JP2010008404A - 製剤における滑沢剤成分の混合状態をモニターする方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】製剤における滑沢剤成分の混合量、混合均一性及び展延状態をリアルタイムもしくはオフラインでモニターする方法であって、前記滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域における吸光度の合計値を測定し、その値を指標として製剤における滑沢剤成分の混合量、混合均一性及び展延状態を評価することを含む前記方法。
【選択図】図11
Description
また、滑沢剤成分の混合工程においても、無線式のNIRを用いた混合状態の解析がなされている(非特許文献4,5)。非特許文献4では、多変量解析手法の一つであるPLS(Partial Least Squares)を用いて、滑沢剤の濃度をリアルタイムに推定している。しかし、PLSを用いる場合は、基本的に、製剤の種類が異なる毎に濃度の推定モデルを構築する必要がある。一方、非特許文献5では、滑沢剤の濃度の変化を単一波長(1800nm)を用いて評価している。本手法では、製剤の種類が異なっても同手法を適用できるメリットがある反面、適用できる滑沢剤濃度が0.84 %以上となり、適用濃度範囲が限定される。また、両手法とも滑沢剤の混合均一性にのみ着目しており、品質に重大な影響を与える滑沢剤の粉末及び顆粒への展延状態の評価については言及していない。
(2)前記滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域が近赤外領域にある(1)記載の方法。
(3)前記滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域における吸光度の合計値を経時的に測定する(1)記載の方法。
(4)滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域における吸光度の合計値がベースライン処理を行ったものである(1)〜(3)のいずれかに記載の方法。
(5)滑沢剤成分がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムに特徴的な吸収波長が1,214 nmである(1)〜(4)のいずれかに記載の方法。
(6)ステアリン酸マグネシウムに特徴的な吸収波長を含む波長領域が、1,125±25nmから1,240 nm±20nmまでの波長領域である(5)記載の方法。
(7)製剤における滑沢剤成分の混合量、混合均一性及び展延状態を(1)〜(6)のいずれかに記載の方法でモニターすることを含む、医薬品の製造方法。
(8)(7)記載の方法で製造された医薬品。
本指標を適用することにより、本指標の値があらかじめ定めた設定値以上になった場合や、本指標の値の経時変化のばらつきがあらかじめ定めた設定値以下になった場合などを混合終点として設定することができる。
尚、滑沢剤混合工程の終点は、一概に数値を設定できるものではなく、対象製剤の1錠、1カプセルもしくは1包分の重量や要求される品質レベル(例えば溶出性)によって個々の製剤に対して適切に設定すればよい。
今回、顆粒中のMg-Stの混合状態をリアルタイムで評価することを目的とした検討を実施した。尚、Mg-Stは混合時にかかるシェアによって物理状態が変化し(展延効果)、品質及び製造適性に影響することが知られているため、単なるMg-Stの混合均一性のみではなく、その展延状態も踏まえ、品質及び製造適性を満足する混合終点を決定する必要がある。
1 Mg-St混合状態評価指標の検討
Mg-St混合状態を評価するには、これを評価するための適切な評価指標を選定する必要がある。そこで、まず本指標を決定するための検討を実施した。
混合状態をリアルタイムで評価するために、インライン型NIR分析装置(Coronaシリーズなど)を使用する。本装置の測定条件は、以下の通りである。
波長範囲 :1,050-1,680 nm
分解能 :2 nm
測定回数 :1回/混合機1回転
測定波長の上限(1,680 nm)と下限(1,050 nm)の差が630 nmであり、分解能が2 nmであることから、1測定にて316個のデータが得られる。また、1回転毎に1個のデータが得られるため、n回転では、下に示すように316×nのデータ行列(A)となる。
今回は、Mg-Stの混合状態を評価することが目的であるため、まず、Mg-St混合量の差がNIRスペクトルに与える影響を評価するために、表 1(Sample for inspection)に示すMg-St混合量の異なる10 種類の混合顆粒を調製した。尚、各混合顆粒は、ボーレ混合機(PM50;5 L)にて1 kgスケールで、回転速度20.4 rpm、混合時間60 minの条件にて調製した。
ボーレ混合機の蓋にCoronaを取り付け、各混合顆粒(10種類)のNIRスペクトルをCoronaで繰り返し静置測定し(n=5)、316×50のデータ行列を得た。次に、各波長に対する吸光度の相対標準偏差(RSD)を計算した。本結果を図 1に示す。合わせて、図 2に純品Mg-St(Mallinckrodt製)のスペクトルを示す。
(1)1,214 nmの吸光度
選定理由:1,214 nmがMg-Stに特徴的な吸収波長
(2)1,128-1,240 nmの吸光度合計値
選定理由:Mg-Stに特徴的な吸収波長を含み、Mg-St混合量の差異による吸光度変動値が大きい波長範囲
(3)PLSによるMg-St濃度推定値
選定理由:NIRスペクトルの解析手法として汎用されるPLS(Partial Least Squares)手法
造粒顆粒(PG)及びMg-Stを用いて、以下に示す仕込順序の異なる3回の混合実験及びその対照として造粒顆粒のみの混合実験の合計4回の混合実験を行った。各成分の仕込量は表 3(Batch amounts and formulation rate)に示す通りであり、混合条件は、缶体容量20L、回転速度20.4rpm、混合時間は60 minとした。
*混合実験条件
混合実験(1):(仕込順序)PG(約半量)⇒ Mg-St ⇒ PG(約半量)
混合実験(2):(仕込順序)Mg-St ⇒ PG(全量)
混合実験(3):(仕込順序)PG(全量)⇒ Mg-St
混合実験(4):(仕込順序)PGのみ(対照)
1 サンプリング品のアットライン評価結果
アットライン型NIR(MPA)を用いて各混合実験終了後(混合60 min)のサンプリング品のMg-St混合量を推定した結果を表 5(Prediction of Mg-St ratio (MPA))に示す。本結果より、どの仕込順序においてもRSDは5 %以下であり、混合均一性の標準的なクライテリアを確保できていることが確認できたが、Mg-Stを最初に仕込んだ場合の平均混合比率の推定値は0.67 %であり、他の仕込順序による混合実験の平均混合比率である0.75 %と比較して若干低い傾向が認められた。
これは、Mg-Stを最初に仕込んだ場合は、凹凸のある缶体の排出口への付着が多くなるためであると推測された。
2.1 1,214 nmの吸光度の経時変化
各混合実験で得られたデータを図 5に示す。尚、本結果は、1分間に得られる20データの移動平均の推移を表している。
本結果より、PGのみを混合した場合とMg-Stを加えた場合を比較すると、最終混合時点で0.005程度の明らかな吸光度の増加が認められた。これは、Mg-Stを添加した場合は、混合によりMg-Stが系内で均一に分布することにより、本波長での吸光度が増加したためであると推察された。しかし、仕込順序の違いによる平均混合比率の微妙な差異は検出することはできなかった。
また、PGのみを混合した場合は、混合初期と終了時点で0.004程度の大きな吸光度の低下が確認された(本現象については、2.4にて詳述)。
各混合実験で得られたデータを図 6に示す。尚、本結果は、1分間に得られる20データの移動平均の推移を表している。
本結果より、PGのみを混合した場合とMg-Stを加えた場合を比較すると、最終混合時点で0.16程度の明らかな吸光度の差異が認められた。これは、Mg-Stを添加した場合は、1,124 nmでの吸光度の経時変化と同様に、Mg-Stの分布均一化による吸光度増加が起こったためである。また、本評価指標を用いた場合は、仕込順序の違いによる平均混合比率の微妙な差異が0.01程度の吸光度差で検出することができた。これは、多波長を用いた評価を行ったために、その差異を検出する感度が増加したためであると考えられた。
また、PGのみを混合した場合は、1,124 nmの経時変化と同様に、混合初期と終了時点で0.16程度の大きな吸光度の低下が確認された(本現象については、2.4にて詳述)。
各混合実験で得られたデータを図 7に示す。本結果より、各仕込順序による混合実験において、最終混合時点で理論混合比率である0.8 %程度になることが確認された。しかし、本評価指標では、仕込順序の違いによる平均混合比率の微妙な差異を検出することはできなかった。
2.1及び2.2の結果において、Mg-Stを添加していないPGで大きな吸光度変化が確認された。今回の解析に使用した波長範囲である1,128-1,214 nmは、C-H伸縮振動の2倍音に相当する領域であるが、NIRスペクトルの吸収は、このような化学的情報に加え、粒度及び密度のような物理的情報も反映するため、今回のPGの吸光度変化は、粒度及び密度の物理的情報の変化にあると推測された。そこで、PGを約250 μm(60メッシュ)以上の粒度を有する分画と100 μm(150メッシュ)以下の粒度を有する分画に篩分けし、粒度(見掛け密度)の差異がNIRスペクトルの吸光度に与える影響を評価した結果、図 8に示す差異が確認された。これを2.2の評価指標にて算出すると、250 μm以上の粒度の大きい分画は1.34、60 μm以下の粒度の小さい分画では1.14であり、粒度が粗いほうが0.2程度大きくなることを確認した。また、同一の化学構造を有する粒度違いの2種類の乳糖(メーカー:DMV international, 品名:Respitose, グレード:SV003(X50 :60μm), ML006(X50 :17μm))についても同様の確認をした結果、図 9に示すように、粒度の粗いSV003の方が評価指標が大きくなることが確認できた。以上の結果より、今回確認された混合中のPGの吸光度変化は、粒度もしくは見掛け密度の変化に起因すると考えられた。
今回検討した3つの評価指標において、1,128-1,240 nmの吸光度合計値の経時変化を追跡することが最も効果的であると判断した。また、本指標は、Mg-St混合量変化に加え、混合顆粒の物理状態の変化(粒度(見掛け密度)変化)を加味した指標であることが示唆された。以上の結果より、本指標を用いて混合状態を評価することで、Mg-Stの混合均一性のみならず、混合顆粒の物理状態の変化であるMg-Stの顆粒への展延状態も測定できる可能性が示唆された。本結果より、インライン型NIR分析装置を用いた測定を行うことで、品質及び製造適性を満足する最適な混合終点をロット毎にリアルタイムで決定できる見通しが得られた。
実施例1に示す通り、顆粒とMg-Stの混合操作をNIRを用いて解析することで、混合顆粒中のMg-St混合量の微量変化(対混合量0.1 %)を評価できるNIRスペクトルの解析方法を構築することができた。また、本解析方法を適用することで、NIRスペクトルから製剤の品質及び製造適性に大きな影響を及ぼすMg-Stの顆粒への展延状態を推定できる可能性が示唆された。しかし、実施例1の顆粒は混合操作中に密度の変化が認められることから、NIRによってMg-Stの展延状態を評価できるかどうかを正確に判断することは困難であった。
1.1 試料
・ノンパレル108(平均粒径:約200 μm)
Lot No.070901 (フロイント産業製)
・Mg-St
Lot No.E01676 (Mallinckrodt製)
1.2 処方及び仕込量
ノンパレル108を顆粒と想定し、表6に示す処方比率で検討を行った。
1.3.1 混合顆粒の作製
ボーレ混合機(PM50)に20 L容量の混合機缶体(MC20)を取付け、ノンパレル108を全量投入したあとにMg-Stを全量投入した。その後、混合機蓋にインライン方式のNIR(Corona)を取付け、混合中のNIRスペクトルを測定しながら、回転速度20.4 rpm、混合時間120 minの条件で混合した。サンプリングは、混合終了後(120 min)に加え、12, 15, 45, 60, 90 minで混合機を一時停止し、約100 gを秤取した。
*NIR測定条件(インライン方式)
使用機器 :Corona(Carl Zeiss製)
測定方法 :拡散反射測定(混合機蓋が下の状態で測定)
Scan回数 :3回
測定波長(波数)領域:1,050-1,680 nm
分解能 :2 nm
1.3.2 混合顆粒の評価
今回の検討で評価するサンプルは、混合時間の延長に伴う密度変化を認めないこと、かつ混合時間の延長に伴うMg-Stの顆粒への展延状態が変化していることが前提であるため、まずその前提条件を確認するために以下の評価を実施した。尚、評価に使用した機器は、表7に示す通りである。
粒度分布(平均粒径)、比容積
(2)経時サンプリング品のMg-St展延状態の評価
SEM(図12)、排出力(図13)、硬度(図14)、比表面積(図15)、X線CT(図16)
1.3.3 NIRを用いたMg-St展延状態の推定
前項の結果より、Mg-Stの展延状態の代替評価項目(排出力、硬度及び比表面積)のうち、図13〜15の結果より、今回の実験系で最も精度よくMg-Stの展延状態を表していると考えられた代替評価項目として、排出力を選定し、各サンプリング品のNIRスペクトルとの間に相関関係が認められるかを評価した。また、混合操作中にインライン測定方式で得られたNIRスペクトルに対しても同様の評価を実施した。尚、サンプリング品のNIRスペクトルの測定条件は、以下に示す通りである。
*NIR測定条件(サンプリング品)
使用機器 :Corona(Carl Zeiss製)
測定方法 :拡散反射測定(専用治具)
Scan回数 :10回
測定波長(波数)領域:1,050-1,680 nm
分解能 :2 nm
2.1 NIRを用いたMg-St展延状態の推定(サンプリング品)
図17に示すように、Mg-St面積評価指標と排出力の間に負の相関関係が認められた。これは、混合時間の延長に伴い、Mg-St面積評価指標が増加することを示しており、Mg-Stがノンパレル108を被覆するに伴い、見かけ上Mg-Stの表面積が増加するために、NIRスペクトルの吸光度が増加したと考えられた。
以上の結果より、対象の混合顆粒に対して、あらかじめ図17に示す関係を構築しておくことにより、NIRを用いたアットライン測定で混合顆粒のMg-St展延状態を迅速に評価できると考えられた。
図18に示すように、ノンパレル108とMg-Stの混合中にリアルタイムで得られたNIRスペクトルをMg-St面積評価指標を用いて評価した結果、混合時間の延長に伴って、Mg-St面積評価指標が増加する傾向があることが確認できた。
本結果より、混合機に取付けたNIRを用いて、インラインで得られたNIRスペクトルをMg-St面積評価指標を用いて解析することにより、混合中にリアルタイムでMg-Stの展延状態の変化を評価できると考えられた。
ノンパレル108とMg-Stの混合実験を行い、Mg-Stの展延状態のNIRによる評価可能性を検討した。その結果、Mg-St面積評価指標を用いることにより、Mg-Stの微量な混合量差のみならず、Mg-Stの展延状態もアットライン及びインラインで評価できる見通しが得られた。
Claims (8)
- 製剤における滑沢剤成分の混合量、混合均一性及び展延状態をリアルタイムもしくはオフラインでモニターする方法であって、前記滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域における吸光度の合計値を測定し、その値を指標として製剤における滑沢剤成分の混合量、混合均一性及び展延状態を評価することを含む前記方法。
- 前記滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域が近赤外領域にある請求項1記載の方法。
- 前記滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域における吸光度の合計値を経時的に測定する請求項1記載の方法。
- 滑沢剤成分に特徴的な吸収波長を含む波長領域における吸光度の合計値がベースライン処理を行ったものである請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 滑沢剤成分がステアリン酸マグネシウムであり、ステアリン酸マグネシウムに特徴的な吸収波長が1,214 nmである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- ステアリン酸マグネシウムに特徴的な吸収波長を含む波長領域が、1,125±25nmから1,240 nm±20nmまでの波長領域である請求項5記載の方法。
- 製剤における滑沢剤成分の混合量、混合均一性及び展延状態を請求項1〜6のいずれかに記載の方法でモニターすることを含む、医薬品の製造方法。
- 請求項7記載の方法で製造された医薬品。
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