CN104596983A - 一种基于近红外光谱的佐匹克隆片快速鉴别方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种基于近红外光谱的佐匹克隆片快速鉴别方法，首先采集原始图谱并进行预处理，采用2台仪器建模，1台仪器验证，作为建模与验证光谱；利用建立的模型对多批量动态生产样品的近红外漫反射光谱进行合格性测试，以此判断药品是否为仿冒。模型建立以后采用阴性样品与阳性样品分别测试模型的稳健性，结果阳性样品通过率100％，阴性样品未通过，说明模型假阳性率和假阴性率都较低，适于市场快检，结果可靠。本发明建立了适用于齐鲁制药有限公司生产的、采用铝塑板包装的佐匹克隆片的快速鉴别质量评价方法，被测样品不需要进行复杂的预处理，不会损坏和污染样品，可以节省大量的分析时间和花费，是一种方便、快速、无损的绿色分析技术。
Description
技术领域
本发明涉及一种药品分析技术领域，特别是涉及一种基于近红外光谱的佐匹克隆片快速鉴别方法。
背景技术
佐匹克隆于1987年首先在法国上市，目前在世界上80多个国家的地区生产销售，属临床上用于失眠症最多的药物之一。佐匹克隆是第三代镇静催眠药物的代表，动物试验显示该药具有镇静、抗焦虑、抗惊厥和肌肉松弛作用，是一个疗效确切，不良反应较少的较为理想的镇静催眠药物。佐匹克隆在改善睡眠质量方面与长效苯二氮卓类药物相似，在缩短入睡时间上与短效苯二氮卓类药物相近，服药后残余效应比苯二氮卓类药物要少。与苯二氮卓类药物不同的是，该药长期使用无明显的耐药现象。长期使用后停药，本品无明显的反跳现象，偶见焦虑及停药当晚入睡困难，而苯二氮卓类药物撤药症状一般可持续到停药的第三天，且多数苯二氮卓类药物停药后反跳性失眠现象很明显。
佐匹克隆属于国家医保乙类产品，佐匹克隆市场规模从2003年开始增长比较快，到2006年市场规模已经达到0.24亿元，2007年开始市场规模出现16％的下滑，当年市场规模为2千万元。之后2008年1，2季度用药金额有所回升。但2007年和2008年上半年佐匹克隆在安眠药市场用药份额在不断下滑中。2008年上半年，佐匹克隆用药金额比上年同期增长了约20％，国产药已占据了90％的份额。其中天津华津的胶囊青尔齐占41％，齐鲁制药的片剂三辰占39.7％，而吉林恒和的金盟、广东顺峰的思梦还所占份额较小。由于齐鲁制药的佐匹克隆片剂市场销售较好，市场上出现了不少仿冒齐鲁制药的佐匹克隆片的假药或劣药；假药、劣药的销售以及由此带来的问题是世界性的，假药的常见形式主要表现为以非药品冒充药品，或以低值药品冒充高价产品了；劣药则主要表现为药品含量等治标达不到药品质量标准的要求。
为净化药品市场、实现现场快速检测提供一种可行的技术手段。目前常用方法为外观鉴别防伪技术，包括移动终端数据库核查技术，多波段光源实验检测技术，微观数码快速检测技术，通用商品条码及电子监管码来源追踪等。但外观鉴别技术存在无法反映药品内在质量，不能作为法定的处罚依据等缺点。近红外光谱(NIR)是近年迅速发展起来的一种简便有效的分析方法，其最大特点是快速、无损、同时测定。近红外(Near Infrared，NIR)光指可见光(VIS)谱区到中红外光(MIR)谱区之间的电磁波，美国材料检测协会(ASTM)将近红外光谱区定义为780-2526nm的区域。近红外光谱区与有机分子中含氢集团(O-H、N-H、C-H)振动的合频和各级倍频的吸收区一致，通过扫描样品的近红外光谱，可以得到样品中有机分子含氢基团的特征信息。漫反射光是光源出来的光进入样品内部经过多次反射、折射、衍射及吸收后返回样品表面的光，负载了样品的结构和组成信息。利用近红外光谱技术分析样品具有方便、快速、高效、准确和成本较低，不破坏样品，不消耗化学试剂，不污染环境等优点，在打击假劣药领域渐显优势。但目前采用近红外光谱分析技术进行鉴别时，一般结合化学计量学等方法，将化学计量学的分析数据与该样品的NIR光谱相关联，建立校正模型，并用此模型才能对药品进行鉴别。
发明内容
本发明提供了一种基于近红外光谱的佐匹克隆片快速鉴别方法，该检测方法有效解决了对于假、劣药物进行准确、快速、无损识别的问题。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种基于近红外光谱的佐匹克隆片快速鉴别方法，其特征在于包括以下步骤：
1)使用傅立叶变换近红外光谱仪采集不少于6个批次的佐匹克隆片样品的近红外漫反射光谱，每个批次测定6张光谱，分别在3台傅立叶变换近红外光谱仪上测定，测定方式为：隔铝塑包装测；
2)运用二阶导数和矢量归一化法(SNV)对原始光谱进行预处理，13点平滑法消除各种干扰因素引起的光谱偏差，采用平滑后的光谱作为建模与验证光谱；
3)采用两台仪器采集光谱作为建模光谱集、第三台仪器采集光谱作为验证光谱集，建立佐匹克隆片样品的近红外漫反射光谱合格性测试模型；
4)利用建立的模型对多批量动态生产样品的近红外漫反射光谱进行合格性测试，对模型的专属性进一步验证；
5)应用所建模型，对市面上标示齐鲁制药有限公司生产的7.5mg铝塑包装的佐匹克隆片样品光谱进行合格性测试，以此判断药品是否为仿冒。
优选的，所述傅立叶变换近红外光谱仪的仪器型号为Matrix-F型；所述光谱测试条件：分辨率：8cm-1；样品累积扫描次数：32Scans；背景累积扫描次数：32Scans；交互式谱段选择范围：9006.6-7494.5cm-1、6904.3-5592.9cm-1、5006.6-4292.9cm-1；备注项：无；环境条件为：温度15～21℃，湿度45％。
本发明是基于美国Bruker公司生产Matrix-F系列型号近红外漫反射光谱仪，综合运用了中国食品药品检定研究院开发统一测样程序、Bruker公司OPUS软件，针对山东本省企业齐鲁制药有限公司生产佐匹克隆片而量身定制市场仿冒鉴别技术。该技术核心内容为首先在实验室建立模型，该模型采用2台仪器建模，1台仪器验证，确保了模型的可传递性，可以推广应用到美国Bruker公司生产Matrix-F系列型号。模型建立以后采用阴性样品与阳性样品分别测试模型的稳健性，结果阳性样品通过率100％，阴性样品未通过，说明模型假阳性率和假阴性率都较低，适于市场快检，结果可靠，经过相应程序其结论应授予一定的法律效力。
相对于现有技术，本发明的有益效果是：
1)目前市场上对于佐匹克隆片的现场快速真伪鉴别局限于包装及外观性状，未有对药物内在信息进行检测的技术手段，本发明第一次采用基于近红外光谱建立专属性模型的真伪鉴别方法，可以达到快速、无损的效果，且准确、可靠。该近红外光谱快速鉴别佐匹克隆片的方法，利用傅立叶变换近红外光谱仪即可完成药品的快速质量评价，克服了常规检验标准样品用量多、检验周期长等缺点，被测样品不需要进行复杂的预处理，不会损坏和污染样品，可以节省大量的分析时间和花费，是一种方便、快速、无损的绿色分析技术。
2)本方法针对齐鲁制药有限公司生产的佐匹克隆片，建立了一种只适用于齐鲁制药有限公司生产的、规格为7.5mg的、采用铝塑板包装的佐匹克隆片的近红外光谱快速鉴别模型，模型既包含了药品API、辅料信息，亦包含生产工艺、药品包装等信息，其光谱特征具有企业、规格、内包装、品种等四种要素的唯一性，因此，对于与参比模型不一致的市面标示为同一企业、同一品种、同一规格、同一包装的药品，即可判定为仿冒产品，可以作为法定的药品技术监管手段。
附图说明
下面结合附图对本发明进一步说明。
附图1为本发明的佐匹克隆片样品(齐鲁制药有限公司)的近红外漫反射的原始光谱。
附图2为本发明的佐匹克隆片样品(齐鲁制药有限公司)的建模参数设置图。
附图3为本发明的验证结果图。
附图4为本发明的佐匹克隆片样品(齐鲁制药有限公司)的近红外漫反射的平滑光谱。
附图5为本发明建立模型检验通过的待测样品光谱图。
附图6为本发明建立模型检验通过的待测样品合规性检测报告图。
附图7为本发明建立模型检验未通过的待测样品合规性检测报告图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步说明。
实施例：
一、样品信息
(一)合格性测试通过样品
药品名称：佐匹克隆片
剂型和包装：片剂、铝塑板
生产厂家：齐鲁制药有限公司
规格：7.5mg
批号：4040051KN、4070111KN、4080171KN、4030021KN、4060081KN、4080151KN
(二)合格性测试失败样品
药品名称：卡维地洛片
来源：齐鲁制药有限公司提供
二、光谱测定条件
仪器型号：Matrix-F型傅立叶变换近红外光谱仪，仪器号分别为2I106606、1001、0266。
测试条件：分辨率：8cm-1；样品累积扫描次数：32Scans；背景累积扫描次数：32Scans；光谱范围：12000cm-1～4000cm-1。
光谱测定：为保证模型的稳健性及可传递性，需要厂家提供经过检验符合规定的6批药品，每批药品先后在3台仪器上测定，每批药品每台仪器测定6张光谱，共108张原始光谱，示例光谱见图1。测试方式为：隔铝塑测；备注项：无；环境条件为：温度15～25℃，湿度45％。
四、建模与验证
1.光谱采集及预处理
仪器采集的原始光谱中除包含与样品组成有关的信息外，同时也包含各因素所产生的噪音信号。这些噪音信号会对谱图信息产生干扰，从而影响校正模型的建立和对样品组成或性质的预测。因此，需对采集的样品近红外吸收光谱进行光谱预处理，以消除噪声和基线漂移的影响。经比较，采用二阶导数+矢量归一化(SNV)进行预处理，平滑点数13效果最为理想。
经OPUS光谱分析软件采集、处理原始光谱，得到108张预处理及平滑后的光谱(见光谱文件夹，示例光谱见图4)。
2.建立模型：选择前2台仪器采集原始光谱经过预处理及平滑后的72张光谱作为建模光谱，建立合格性测试模型。
3.模型验证：选择第3台仪器采集原始光谱经过预处理及平滑后的36张光谱作为验证光谱，对上述建立的模型进行验证，验证结果见图5。
建模参数：经过对各种建模参数的验证结论比较，选择以下参数所建模型，模型验证时检验光谱溢出点最少。
A)原始光谱预处理方法：二阶导数+矢量归一化(SNV)法
B)平滑点数：13
C)交互式谱段选择范围：9006.6-7494.5cm-1、6904.3-5592.9cm-1、5006.6-4292.9cm-1
D)合格性测试索引范围：7
本次建模每个品种按6批(要求至少6批次)样品收集，因此每个品种测试了6批次样品，并分别在3台仪器上采集光谱，建模光谱总共108张，所建模型(模型文件夹下有两个模型，一个模型光谱为参考光谱+验证光谱，一个模型光谱全部列为参考光谱)验证结果符合要求(见验证结果)。验证结果见附图3所示。
五、待测样品鉴别
1、测试样品
(1)合格性测试通过样品
药品名称：佐匹克隆片
剂型和包装：片剂、铝塑板
生产厂家：齐鲁制药有限公司
规格：7.5mg
批号：3010021KN、3010031KN、3010041KN、3010051KN、3010061KN、3030071KN、3030081KN、3040091KN、3040111KN、3050121KN、3050131KN、3050141KN、3050151KN、3050161KN、3050171KN、3070191KN、3070211KN、3090221KN、3090241KN、3100271KN
(2)合格性测试失败样品
药品名称：卡维地洛片
2、光谱测定条件
仪器型号：Matrix-F型傅立叶变换近红外光谱仪，仪器号为1001。
测试条件：分辨率：8cm-1；样品累积扫描次数：32Scans；背景累积扫描次数：32Scans；光谱范围：12000cm-1～4000cm-1。
光谱测定：
3、合格性测试
应用所建模型对齐鲁制药有限公司提供本公司生产20批该种样品进行合格性测试，测试方式为：隔铝塑测，备注项为：无，环境条件为：温度15～21℃，湿度45％。每批次测定3张光谱，取其平均光谱，进行合格性测试，20批次样品的通过率为100％，结果见附图6，说明齐鲁制药有限公司佐匹克隆片的生产工艺稳定，模型适用于该公司的市场仿冒技术筛查。
应用同一模型对齐鲁制药有限公司提供本公司生产卡维地洛片进行合格性测试，结果失败，结果见附图7。
Claims (2)
1.一种基于近红外光谱的佐匹克隆片快速鉴别方法，其特征在于包括以下步骤：
1)使用傅立叶变换近红外光谱仪采集不少于6个批次的佐匹克隆片样品的近红外漫反射光谱，每个批次测定6张光谱，分别在3台傅立叶变换近红外光谱仪上测定，测定方式为：隔铝塑包装测；
2)运用二阶导数和矢量归一化法(SNV)对原始光谱进行预处理，13点平滑法消除各种干扰因素引起的光谱偏差，采用平滑后的光谱作为建模与验证光谱；
3)采用两台仪器采集光谱作为建模光谱集、第三台仪器采集光谱作为验证光谱集，建立佐匹克隆片样品的近红外漫反射光谱合格性测试模型；
4)利用建立的模型对多批量动态生产样品的近红外漫反射光谱进行合格性测试，对模型的专属性进一步验证；
5)推广应用所建模型，对市面上标示齐鲁制药有限公司生产的7.5mg铝塑包装的佐匹克隆片样品光谱进行合格性测试，以此判断药品是否为仿冒。
2.根据权利要求1所述的基于近红外光谱的佐匹克隆片快速鉴别方法，其特征在于：所述傅立叶变换近红外光谱仪的仪器型号为Matrix-F型；所述光谱测试条件：分辨率：8cm-1；样品累积扫描次数：32Scans；背景累积扫描次数：32Scans；交互式谱段选择范围：9006.6-7494.5cm-1、6904.3-5592.9cm-1、5006.6-4292.9cm-1；备注项：无；环境条件为：温度15～21℃，湿度45％。
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