BR102016019770A2 - Metodologia de identificação de materiais através de métodos de comparação entre espectro de uma amostra contra biblioteca de referência de espectros de materiais - Google Patents

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Abstract

metodologia de identificação de materiais através de métodos de comparação entre espectro de uma amostra contra biblioteca de referência de espectros de materiais. a presente invenção aborda um método de comparação entre espectros a partir do espectro de uma amostra e de ao menos um espectro de uma biblioteca de referência (pref1, pref2, pref3) o método compreendendo as etapas de: obter ao menos um pico espectral relevante (p1, p2, p3 e p4) a partir do espectro da amostra, e comparar cada um dos picos espectrais relevantes (p1, p2, p3 e p4) obtidos com os espectros da biblioteca de referência (pref1, pref2, pref3). aborda-se ainda um método de comparação entre espectros a partir da segunda derivada do espectro da amostra e da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência. descreve-se ainda um método de comparação entre espectros com a prévia identificação do componente majoritário de uma amostra, o método compreendendo a etapa de correlacionar triangularmente os espectros da amostra, da referência e do componente majoritário. por fim, descrevem-se dispositivos para garantir a uniformidade das leituras entre diversos aparelhos e compatibilidade com as bibliotecas de espectros, pela fixação e posicionamento uniforme das amostras e padronização com auxílio de calibradores.

Description

(54) Título: METODOLOGIA DE
IDENTIFICAÇÃO DE MATERIAIS ATRAVÉS DE MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE ESPECTRO DE UMA AMOSTRA CONTRA BIBLIOTECA DE REFERÊNCIA DE ESPECTROS DE MATERIAIS (51) Int. Cl.: G01J 3/28; G01N 21/35 (73) Titular(es): OPTIONLINE LLC,
OPTIONLINE EDITORA EIRELI (72) Inventor(es): LUIZ GROSSMANN; MARCO ANTONIO BORGES (74) Procurador(es): DANNEMANN, SIEMSEN, BIGLER & IPANEMA MOREIRA (57) Resumo: METODOLOGIA DE
IDENTIFICAÇÃO DE MATERIAIS ATRAVÉS DE MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE ESPECTRO DE UMA AMOSTRA CONTRA BIBLIOTECA DE REFERÊNCIA DE ESPECTROS DE MATERIAIS. A presente invenção aborda um método de comparação entre espectros a partir do espectro de uma amostra e de ao menos um espectro de uma biblioteca de referência (Prefl, Pref2, Pref3) o método compreendendo as etapas de: obter ao menos um pico espectral relevante (Pl, P2, P3 e P4) a partir do espectro da amostra, e comparar cada um dos picos espectrais relevantes (Pl,
P2, P3 e P4) obtidos com os espectros da biblioteca de referência (Prefl, Pref2, Pref3). Aborda-se ainda um método de comparação entre espectros a partir da segunda derivada do espectro da amostra e da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência. Descrevese ainda um método de comparação entre espectros com a prévia identificação do componente majoritário de uma amostra, o método compreendendo a etapa de correlacionar triangularmente os espectros da amostra, da referência e do componente majoritário. Por fim, descrevem-se dispositivos para garantir a uniformidade das leituras entre diversos apare(...)
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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para METODOLOGIA DE IDENTIFICAÇÃO DE MATERIAIS ATRAVÉS DE MÉTODOS DE COMPARAÇÃO ENTRE ESPECTRO DE UMA AMOSTRA CONTRA BIBLIOTECA DE REFERÊNCIA DE ESPECTROS DE MATERIAIS.
[001] A presente invenção refere-se a uma metodologia para identificação de materiais através da comparação entre espectros produzidos na faixa do infravermelho próximo (Near Infrared spectroscopy - NIR) envolvendo diversas etapas descritas a seguir como métodos. [002] A técnica se inicia pelo método que toma como base os principais picos do espectro da amostra e da referência, denominado Método dos Principais Picos, que produz resultados muito satisfatórios com tempo mínimo de processamento computacional.
[003] Uma segunda etapa envolve a técnica para comparar o espectro da amostra e da referência em regiões mais sutis deste espectro, por meio da segunda derivada do espectro, principalmente nos casos onde os principais picos não sejam aparentes ou representativos, ou onde um aprofundamento seja necessário para incrementar a primeira etapa, método este denominado Método das Variâncias.
[004] A presente invenção refere-se ainda a uma terceira etapa que envolve um método para identificação de componente não majoritário numa amostra a partir da comparação entre espectros efetuada com a neutralização do efeito de um componente majoritário previamente identificado na amostra, método este denominado de Método da Triangulação.
[005] Descrevem-se ainda suportes de fixação para uniformizar as leituras efetuadas em diferentes aparelhos, dispositivos esses que garantem o correto posicionamento das amostras, e dispositivo de calibração para padronizar as leituras. Desta forma pode-se promover a compatibilidade entre diferentes aparelhos e bibliotecas, em um dispoPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 12/66
2/35 sitivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra em harmonia com a metodologia proposta na presente invenção, e efetivamente produzir resultados satisfatórios para a correta identificação dos materiais desconhecidos nas amostras.
Descrição do estado da técnica [006] A presente invenção tem aplicação preferencial na análise de produtos farmacêuticos, pois a falsificação e a venda de medicamentos fora das especificações tornaram-se pragas endêmicas na sociedade moderna.
[007] O alto preço dos produtos, a dificuldade de acesso pela população mais carente, a dificuldade de fiscalização e outros estímulos, fazem com que muitas vezes produtos farmacêuticos sejam comercializados sem que contenham o princípio ativo, ou contenham princípios ativos inadequados ou mesmo proibidos, como no caso da inclusão de compostos não autorizados para obter uma propriedade funcional desejada.
[008] Diversos métodos analíticos são comumente recomendados nas farmacopeias para identificação de fármacos (princípios ativos), tais como cromatografia de camada delgada, cromatografia gasosa, infravermelho, ultravioleta, reações colorimétricas, etc. No entanto, praticamente todos os métodos atualmente existentes são caros, demorados e usualmente demandam a preparação prévia de amostras, aquisição de padrões de alto custo e com prazo de validade limitado e a necessidade de um laboratório analítico convencional de suporte para realização dos ensaios. Adicionalmente, praticamente todos os métodos demandam a destruição das amostras a serem analisadas.
[009] Devido a estas dificuldades, a busca de produtos falsificados e fora de padrão por parte das autoridades geralmente envolve apenas a checagem das embalagens, o rastreamento da cadeia logísPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 13/66
3/35 tica e a análise da documentação que possam levar a suspeitas de adulteração ou de falsificação e, dessa forma, reter amostras suspeitas para posterior análise.
[0010] Não é provável que uma amostra seja retida nesses casos pela sua composição e sim por outros indícios que não o produto químico em si. Assim, a presente invenção visa, entre outros aspectos, superar esta lacuna.
[0011] O estado da técnica revela técnicas de quimiometria e espectrometria NIR (Espectroscopia de Infravermelho Próximo) para análise de composição química e controle de qualidade em medicamentos. O NIR corresponde à faixa de espectro eletromagnético na região de 800 a 2500 nm (nanômetros). Nesta faixa, as absorbâncias correspondem a overtones e combinações de vibrações moleculares secundárias, cujas vibrações fundamentais ocorrem na faixa do infravermelho médio do espectro eletromagnético.
[0012] As absorbâncias produzidas tendem a ser mais fracas no NIR do que as correspondentes na faixa do infravermelho médio. No caso do NIR, as amostras podem ser analisadas sem necessidade de preparo ou diluição prévio, porém possuem espectros consideravelmente mais complexos para analisar quando comparado ao infravermelho médio, contendo muitos picos coincidentes e muito mais quantidade de informação, bem como ruído.
[0013] A força do NIR reside na facilidade de utilizar amostras sem preparo prévio e frascos de vidro como recipientes, já que muitos materiais, tais como o borossilicato, por exemplo, são transparentes à radiação NIR, não interferindo nas leituras.
[0014] A intensidade da radiação refletida pela amostra é medida em cada comprimento de onda e comparada com a intensidade da radiação refletida no mesmo comprimento de onda por um material de referência como, por exemplo, a um disco de cerâmica ou espectralon,
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4/35 que tenha alta taxa de reflexão difusa. Espectros são dependentes da referência escolhida e a reprodutibilidade dos mesmos pode ser um problema quando necessita realizar a transferência do espectro de um aparelho para outro.
[0015] A habilidade da espectroscopia NIR para detectar tanto aspectos físicos como químicos implica que o método pode ser usado para reconhecimento de padrões autênticos e falsificações, e métodos como PCA (Principal Component Analysis) ou Maximum Wavelength Distance são usualmente empregados para esse fim.
[0016] A instrumentação corriqueiramente utilizada para medições NIR é semelhante à empregada em espectrometria de UV ou luz visível, baseada em leituras de comprimentos de onda fixos, varredura ou sistema de matriz de diodos. Os instrumentos utilizados fazem uso de Lâmpadas de Tungstênio/Halogênio que servem como fonte de energia. Detectores de Sulfito de chumbo (lead sulfide), silício e/ou índium gallium arsenide (InGaAs - índio - Gálio - Arsênio) são utilizados. Os instrumentos contêm controladores e/ou microprocessadores que permitem uma leitura em poucos segundos.
[0017] O estado da técnica revela documentos que cobrem o uso da técnica NIR para análise de medicamentos e insumos químicos, tal como o Pl 0205413-2.
[0018] Neste documento, é descrita uma metodologia para quantificação de aditivos em hidrocarbonetos por espectroscopia no infravermelho próximo que se utiliza de resultados de tratamentos matemáticos e modelos de regressão multivariada aplicados sobre dados numéricos extraídos de espectros de adsorção adquiridos de amostras de hidrocarbonetos com e sem aditivos, na faixa de comprimento de ondas na área do infravermelho próximo (NIR). O método, baseado em análise multivariada, leva em conta a influência de todas as variáveis, ou seja, o espectro como um todo.
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5/35 [0019] Adicionalmente, o PI 0504496-0 descreve um método de determinação direta de paracetamol em amostras farmacêuticas pulverizadas por espectroscopia de fluorescência que se refere à demonstração da fluorescência do paracetamol (PA) no estado sólido e ao desenvolvimento e otimização de uma metodologia para a determinação deste composto em matriz sólida por espectroscopia de fluorescência, sem pré-tratamento da amostra.
[0020] Para tal, emprega-se fibra óptica como condutor de radiação e as medidas são realizadas diretamente sobre a amostra pulverizada, contendo a substância ativa (PA) diluída com os excipientes lactose, amido de milho, talco, polivinilpirrolidona e ácido esteárico. Nesse método se faz necessária a preparação da amostra e criação de modelo estatístico anterior à análise (calibração).
[0021] Já o documento EP 0.563.998 apresenta um método para detecção de biomoléculas, substâncias tóxicas, polímeros e fármacos usando espectroscopia de fluorescência, através de marcadores corantes e tempos de ciclo de vida. Nesse sentido, destaca-se que a presente invenção não utiliza marcadores de qualquer tipo para identificar a amostra.
[0022] Adicionalmente, o documento GB 2.321.104 sugere um método para detecção de apenas uma substância numa biblioteca de compostos, através de substâncias de apoio, denominadas de receptoras, que possam se ligar quimicamente à substância desejada formando um complexo. Uma análise baseada em massa molecular é realizada na identificação do complexo formado. Diferentemente, o proposto na presente invenção não depende de outras substâncias de apoio, nem de análise de massa molecular.
[0023] O pedido de patente US2006/249680 trata de um instrumento e método para identificação de um fármaco através de NIR. O método emprega técnicas conhecidas de redução de dimensionalidaPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 16/66
6/35 de, ditas Principal Component Analysis (PCA) e técnicas de reconhecimento de padrões não supervisionadas tais como clustering.
[0024] Diversas leituras são feitas (nominalmente são sugeridas entre 4 e 5 amostras), para vários tipos de droga, ditas de referência, e uma droga desconhecida é comparada às demais, através da distância euclidiana entre os espectros conhecidos e o espectro da amostra da droga desconhecida.
[0025] A menor aproximação dentre os pares de espectros indica qual seria a droga mais provável. Nesse método há uma limitação inerente ao número de drogas contra as quais se deseja comparar a amostra desconhecida, que dificilmente poderia ultrapassar o número de dez. O processo também envolve grande esforço computacional e consumo de tempo, o que acaba por definir um obstáculo em sua utilização.
[0026] Adicionalmente, a anterioridade US 2014/0231626 apresenta um sistema de detecção de material alvo específico numa amostra submetida a um feixe de luz visível e NIR, através de detector e uma imagem hiperespectral da amostra, comparando-a com imagens hiperespectrais anteriores de amostras que tinham material alvo previamente identificado. A presente invenção difere do método citado, pois não obriga um treinamento prévio da amostra, nem o conhecimento da amostra com um dado teor de material alvo. Adicionalmente, o processamento se dá com auxílio de um filtro sintonizador (tunable filter) para gerar os diversos comprimentos de onda desejados, o que também difere da matéria revelada na presente invenção.
[0027] A metodologia e o dispositivo propostos na presente invenção, tal como será melhor abordado a seguir, se baseiam em NIR (espectroscopia de Infravermelho próximo) e permitem uma checagem rápida sobre a identidade de uma amostra, utilizando um dispositivo portátil de baixo custo, sem o necessário preparo nem sua destruição
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7/35 e possibilidade de confrontação online em tempo real com bibliotecas existentes de espectros de substâncias de referência (biblioteca de referência).
Objetivos da Invenção [0028] A presente invenção tem por objetivo a identificação do componente majoritário, numa amostra de material responsivo ao estímulo eletromagnético na faixa de comprimento de onda do Infravermelho Próximo (NIR) através da provisão de um método de comparação entre espectros a partir da identificação e comparação de ao menos um pico espectral relevante na amostra contra uma biblioteca de referência de espectros.
[0029] É também objetivo da presente invenção prover a identificação de um componente majoritário numa amostra de material responsivo ao estímulo energético na faixa do NIR através da provisão de um método de comparação entre espectros a partir da comparação da segunda derivada do espectro de uma biblioteca de referência principalmente quando a identificação dos principais picos na amostra não seja possível ou quando se deseja ampliar a precisão da identificação. [0030] Um objetivo adicional da presente invenção é a provisão de um método para identificação de um componente não majoritário numa amostra dado a prévia identificação de um componente majoritário presente na amostra, cujo efeito no espectro da amostra se deseja neutralizar. A comparação entre espectros da amostra e da biblioteca de referência é realizada através de uma correlação triangular entre o espectro da amostra, os espectros de referência e o espectro do componente majoritário.
[0031] A presente invenção também tem como objetivo a provisão de um método de comparação entre espectros com prévia identificação do componente majoritário de uma amostra que compreenda a etapa de subtrair o valor da correlação entre amostra e referência do
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8/35 valor da correlação entre referência e componente majoritário.
[0032] Um objetivo adicional da presente invenção é a provisão de um método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário a partir da análise da segunda derivada do espectro de referência.
[0033] A presente invenção também tem como objetivo a provisão de mecanismos de padronização aliados a um dispositivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra, sendo o referido dispositivo apto a realizar a metodologia proposta na presente invenção.
[0034] Um objetivo adicional da presente invenção é a provisão de um dispositivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra em que a referida amostra seja sempre disposta em uma mesma distância e posicionamento em relação ao elemento de leitura espectral em todas as avaliações realizadas pelo dispositivo.
[0035] É um objetivo adicional da presente invenção prover um dispositivo calibrador associável a um dispositivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra, sendo o dispositivo calibrador configurado de modo a garantir um padrão em todas as avaliações realizadas pelo dispositivo portátil.
[0036] Um objetivo adicional da presente invenção consiste na aplicação da metodologia proposta para identificação de uma amostra em análise.
Breve descrição da invenção [0037] A presente invenção aborda um método rápido de comparação entre espectros a partir do espectro de uma amostra e de ao menos um espectro de uma biblioteca de referência Prefi, Pref2, Pref3, o método compreendendo etapas de: obter ao menos um pico espectral relevante P1; P2, P3 e P4 a partir do espectro da amostra, e comparar cada um dos picos espectrais relevantes P-ι, P2, P3 e P4 obtidos com os espectros da biblioteca de referência Pref1, Pref2, Pref3.
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9/35 [0038] Aborda-se ainda um método rápido de comparação entre espectros a partir do espectro de uma amostra e de ao menos um espectro de uma biblioteca de referência Prefi, Pref2, Pref3 o método compreendendo as etapas de: obter uma segunda derivada do espectro da amostra e do espectro da biblioteca de referência e correlacionar a segunda derivada do espectro da amostra com a segunda derivada do espectro da biblioteca de referência.
[0039] Os objetivos da presente invenção são alcançados ainda através de um método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra, o método compreendendo as etapas de: obter um espectro de uma amostra e de uma referência, dado a prévia identificação de um componente majoritário presente na amostra, correlacionar o espectro da amostra com o espectro de referência, e correlacionar o espectro da referência com o espectro do componente majoritário.
[0040] Adicionalmente, propõe-se dispositivos de fixação e posicionamento das amostras e um dispositivo calibrador para uso em um dispositivo portátil de avaliação do espectro de uma amostra. O dispositivo calibrador é associável a uma janela de medição do dispositivo portátil através de meios de fixação dispostos na janela de medição, em que o dispositivo calibrador é configurado como uma chapa metálica opaca tratada com uma tinta à base de pigmento dióxido de titânio, adicionalmente, o dispositivo calibrador é configurado para estabelecer uma completa vedação da janela de medição. Os dispositivos de fixação e posicionamento das amostras também devem estar tratados com tinta à base de pigmento dióxido de titânio.
[0041] Propõe-se ainda dispositivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra, o dispositivo compreendendo um elemento de leitura espectral associado a uma carcaça do dispositivo portátil, em que o elemento de leitura espectral é direcionado a uma janela de mePetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 20/66
10/35 dição do dispositivo portátil, a janela de medição compreendendo meios de fixação configurados para dispor a amostra em uma distância fixa em relação ao elemento de leitura espectral em todas as avaliações realizadas pelo dispositivo portátil.
Descrição Resumida dos Desenhos [0042] A presente invenção será, a seguir, mais detalhadamente descrita com base em um exemplo de execução representado nos desenhos. As figuras mostram:
Figura 1 - é uma representação do espectro de uma amostra em análise destacando os picos espectrais relevantes da amostra;
Figura 2 - é uma representação esquemática dos espectros de referência de três materiais hipotéticos contidos em uma biblioteca de referência;
Figura 3 - é uma representação da realização da etapa de comparação e análise de equivalência entre os picos espectrais relevantes da amostra com os espectros da biblioteca de referência;
Figura 4 - é uma representação gráfica da realização da etapa de correlação entre o pico espectral relevante da amostra com o pico espectral de referência;
Figura 5 - é uma representação da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência (espectro de referência);
Figura 6 - é uma representação esquemática da região de dispersão da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência;
Figura 7 - é uma representação da etapa de correlação das segundas derivadas do espectro da amostra e do espectro da referência;
Figura 8 - é uma representação da etapa de correlação triangular proposta na presente invenção;
Figura 9 - é uma representação da região de dispersão obPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 21/66
11/35 tida a partir da segunda derivada do espectro de referência;
Figura 10 - é uma representação dos limites da região de dispersão nos espectros da amostra, referência e componente majoritário;
Figura 11 - é uma representação da realização da etapa de correlação entre as segundas derivadas dos espectros da amostra, referência e componente majoritário;
Figura 12 - é uma representação preferencial do dispositivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra conforme proposto na presente invenção;
Figura 13 - é uma representação preferencial do suporte de fixação de amostras utilizado no dispositivo portátil proposto na presente invenção, em que a figura 13 (a) representa um suporte para armazenagem de amostra líquida ou em pó e as figuras 13 (b) e 13 (c) revelam suportes para amostras sólidas; e
Figura 14 - é uma representação preferencial do dispositivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra, em que o dito dispositivo compreende um dispositivo calibrador, em que a figura 14 (a) revela o dispositivo calibrador durante seu posicionamento no dispositivo portátil e a figura 14 (b) revela o dispositivo calibrador já disposto no dispositivo portátil.
Descrição detalhada das figuras [0043] A presente invenção refere-se à identificação de um material responsivo ao estímulo eletromagnético na faixa do NIR, inicialmente a um método de comparação entre espectros a partir do espectro de uma amostra e de ao menos um espectro de uma biblioteca de referência.
[0044] Por biblioteca de referência, entende-se sendo uma base de dados que agrupa uma determinada quantidade de espectros de materiais puros conhecidos.
Petição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 22/66
12/35 [0045] O método de comparação entre espectros inicialmente proposto na presente invenção toma como base a identificação dos principais picos de absorbância da amostra em análise, por tal razão, este será também referenciado como método dos principais picos.
[0046] De modo apenas preferencial, o método de comparação entre espectros inicialmente proposto na presente invenção será descrito para a comparação entre espectros de medicamentos ou insumos farmacêuticos, apresentados em comprimidos, pós ou líquidos.
[0047] Assim, a partir da comparação entre o espectro da amostra com os espectros da biblioteca de referência, será possível identificar, por exemplo, qual a amostra (medicamento) em análise.
[0048] De qualquer maneira, destaca-se que tal aplicação deve ser entendida apenas como uma aplicação preferencial da invenção, não acarretando em qualquer limitação desta. Em modalidades alternativas, o mesmo método de comparação entre espectros proposto na presente invenção poderia ser utilizado na comparação de espectros de outros materiais não relacionados a medicamentos ou insumos farmacêuticos.
[0049] Em uma etapa inicial, e em referência à figura 1, o método de comparação entre espectros proposto na presente invenção denominado Método dos Principais Picos compreende a etapa de obter ao menos um pico espectral relevante Ρ-ι, P2, P3 e P4...Pn a partir do espectro de uma amostra.
[0050] Por principais picos espectrais Ρ-ι, P2, P3 e P4...Pn do espectro da amostra, entende-se os picos de maior relevância da amostra, ou, em outras palavras, os picos de maior altura (maior valor de absorbância) do espectro da amostra. Preferencialmente, os picos espectrais considerados como relevantes podem ser obtidos a partir da primeira derivada do espectro da amostra.
[0051] Para determinação automática dos picos espectrais relePetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 23/66
13/35 vantes da amostra Ρ-ι, P2, P3 e P4, determina-se se um determinado valor de absorbância da amostra está acima de um limite predeterminado. Nesta configuração preferencial da presente invenção, os picos espectrais P1; P2, P3 e P4 foram considerados relevantes quando apresentaram altura (valor) igual ou superior a 5% de um parâmetro de variação PVar[0052] Obviamente, entende-se que o limite de 5% em relação ao parâmetro de variação Pvar pode ser definido pelo usuário do método de comparação entre espectros proposto na presente invenção.
[0053] De modo ainda preferencial, o referido parâmetro de variação Pvar θ calculado como a amplitude máxima do espectro, ou seja, diferença entre um valor de absorbância máximo e um valor de absorbância mínimo do espectro da amostra.
[0054] Adicionalmente, para uma otimização do método de comparação entre espectros proposto na presente invenção, deve-se delimitar uma região de interesse do espectro da amostra para determinação dos picos espectrais relevantes P-ι, P2, P3 e P4.
[0055] Com a determinação da referida região de interesse, evitase que todo o espectro da amostra seja avaliado, poupando assim recursos de hardware, software e tempo para a comparação entre os espectros.
[0056] Nesta configuração preferencial do método proposto, e em referência à figura 1, a região de interesse é delimitada respectivamente por seus limites inferior e superior L, e Ls, limites estes equivalentes a valores de comprimento de onda existentes dentro da região referente à espectrometria de infravermelho próximo (NIR).
[0057] Assim, entende-se que a região de interesse ilustrada na figura 1 compreende espectros entre 1000 nm (L,) até 1400 nm (Ls). De modo ainda mais preferencial, o usuário do método de comparação entre espectros proposto na presente invenção tem a liberdade de resPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 24/66
14/35 tringir os valores da região de interesse dependendo das propriedades da amostra a ser comparada. Ou seja, ainda que seja possível obter um espectro em quase toda a extensão do NIR, é possível apenas delimitar a região de interesse onde os materiais da biblioteca sejam mais responsivos, reduzindo assim recursos de processamento e tempo.
[0058] Tal como se observa na figura 1, nesta representação preferencial do método de comparação entre espectros proposto na presente invenção, os picos espectrais relevantes P2, P3 e P4 foram respectivamente identificados nos seguintes comprimentos de onda: 1020 nm, 1120 nm, 1230 nm e 1310 nm.
[0059] Definidos os picos espectrais considerados relevantes P-i, P2, P3 e P4 da amostra em seus respectivos comprimentos de onda, deve-se comparar cada um dos picos espectrais relevantes P1; P2, P3 e P4 com os espectros da biblioteca de referência Prefi, Pref2, Pref3. [0060] Tal como já abordado anteriormente, a biblioteca de referência armazena ao menos um espectro de uma substância conhecida, em que o dito espectro da substância conhecida compreende um pico espectral, ou seja, um pico de maior valor.
[0061] Assim, entende-se que cada um dos espectros da biblioteca de referência Pref1, Pref2, Pref3 compreende um determinado pico espectral. A figura 2 ilustra uma representação preferencial em que a biblioteca de referência compreende o espectro de três componentes conhecidos Prefi, Pref2, Pref3, cada um deles compreendendo respectivamente um pico espectral de referência Pref1', Pref2', Pref3'.
[0062] De modo mais específico, o método de comparação entre espectros proposto na presente invenção compara cada um dos picos espectrais relevantes da amostra P1; P2, P3 e P4 com os picos espectrais de referência ΡΓθπ·, Pref2', Pref3'.
[0063] Assim, entende-se que os picos relevantes da amostra P1;
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Ρ2, Ρ3 θ Ρ4 são comparados com os picos espectrais de referência Prefis Pref2’> Pref3’ dos componentes existentes na biblioteca de referência.
[0064] Em referência às figuras 1 a 3, inicialmente compara-se os picos espectrais relevantes da amostra Ρ-ι, P2, P3 e P4 com o espectro da primeira referência Prefi. De modo mais específico, tal comparação irá verificar se há uma equivalência de um dos picos relevantes da amostra Ρ-ι, P2, P3 e P4 com o pico espectral de referência Prefi’ da primeira referência.
[0065] Em outras palavras, deve-se verificar se o comprimento de onda de um dos picos relevantes da amostra P1; P2, P3 e P4 é equivalente ao pico espectral de referência Prefi’.
[0066] Neste caso, e em referência às figuras 1 a 3, tem-se uma equivalência entre o pico espectral relevante P3 da amostra (terceiro pico espectral relevante) e o pico espectral de referência Prefi’, uma vez que tanto o terceiro pico espectral relevante P3 quanto o pico espectral de referência Pref1' foram obtidos em 1230 nm. Assim, o componente dotado do espectro de referência 1 deve ser considerado como um potencial candidato a representar a amostra em análise.
[0067] Posteriormente, é realizada a mesma etapa de comparação e análise de equivalência entre o espectro das referências 2 e 3 com os picos espectrais relevantes Ρ-ι, P2, P3 e P4 da amostra, tal como representado na figura 3.
[0068] Nesta representação preferencial do método de comparação entre espectros ilustrada nas figuras 1 a 3, a única equivalência identificada entre amostra e referência ocorreu entre a substância de referência 1 e o terceiro o pico espectral relevante P3 da amostra (terceiro pico espectral relevante), uma vez que nenhum dos demais picos espectrais relevantes P-ι, P2 e P4 foi detectado nos comprimentos de onda de 1200 nm (referência 2) ou 1400 nm (referência 3).
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16/35 [0069] Destaca-se que não se faz necessário que a equivalência entre o espectro de referência e os picos relevantes da amostra P1; P2, P3 e P4 ocorra para o pico relevante da amostra dotado de maior altura (maior valor). Em outras palavras, não necessariamente o principal pico da referência deve ser o maior pico da amostra, pois a amostra pode envolver a mistura de vários compostos.
[0070] Porém, os picos espectrais de referência Pref1', Pref2’, Pref3’ devem ser equivalentes (no mesmo comprimento de onda) a um dos picos considerados como relevantes P1; P2, P3 e P4 da amostra.
[0071] Desta maneira, entende-se que pode existir equivalência entre uma determinada amostra e mais de uma substância da biblioteca de referência, caso isto ocorra, as substâncias da biblioteca de referência devem ser identificadas como potenciais candidatas a representar a amostra em análise e as próximas etapas do método proposto devem ser realizadas, tal como melhor descrito adiante.
[0072] Ainda, entende-se como viável a verificação de equivalência entre os picos relevantes Ρ-ι, P2, P3 e P4 da amostra com os picos espectrais de referência (Prefi', Pref2’, Pref3’) cujos comprimentos de onda não coincidam de forma exata, ou seja, é aceitável a aplicação de uma tolerância parametrizável para esta pesquisa, assim, considera-se que possa existir um deslocamento entre um dos picos relevantes P1; P2, P3 e P4 da amostra com o pico espectral de referência Prefi’, Pref2’, Pref3’ considerado, de modo a garantir uma tolerância, que é necessária em virtude da utilização de equipamentos distintos para medição de amostras daqueles onde os espectros de referência foram construídos bem como distorções relacionadas ao tempo de uso de cada equipamento. [0073] Nesta configuração preferencial, é aceitável uma tolerância de 5 nm para mais ou para menos. Obviamente, tal valor pode ser ajustado de acordo com as características da amostra considerada. [0074] Ainda, não se faz necessário que o valor da absorbância
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17/35 entre os picos da amostra e da referência no qual a equivalência foi detectada sejam iguais, dado que os valores absolutos podem variar entre aparelhos, tempo de uso, etc., ou seja, em relação às figuras 1 e 2, não necessariamente o terceiro pico espectral relevante P3 da amostra deve ter o mesmo valor de absorbância do pico espectral de referência Prefi’, no entanto, entende-se que tais picos devem ser detectados no mesmo comprimento de onda, considerando a tolerância definida.
[0075] Detectada equivalência entre o espectro da amostra e ao menos um espectro da biblioteca de referência, o método de comparação entre espectros proposto na presente invenção é configurado de modo a analisar a forma de tais espectros ao redor do comprimento de onda no qual a equivalência foi detectada.
[0076] Assim, e considerando esta representação preferencial do método proposto, deve-se correlacionar o pico espectral relevante P3 da amostra (terceiro pico espectral relevante) com o pico espectral de referência Prefi’ ao redor do comprimento de onda de 1230 nm.
[0077] Em referência à figura 4, a referida etapa de correlação é realizada em uma janela espectral JeSpec definida ao redor do comprimento de onda coincidente entre elas.
[0078] A largura da janela espectral JeSpec em torno do comprimento de onda em que a equivalência foi detectada é parametrizável, de modo que, nesta configuração preferencial utilizou-se um valor de 25 nm à direita e à esquerda, totalizando uma largura total de 50 nm. Assim, esta representação preferencial da janela espectral JeSpec considerou valores de 1205 nm até 1255 nm.
[0079] Assim, e em referência à figura 4, deve-se correlacionar o valor de absorbância de cada um dos pontos espectrais da amostra ao redor do pico espectral relevante considerado (terceiro pico relevante P3) com os valores de absorbância ao redor do pico espectral de refePetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 28/66
18/35 rência Prefi’.
[0080] Nesta representação preferencial, e conforme representação da figura 4, a correlação é realizada a partir dos pontos χΊ, x2, X3... xn ao redor do terceiro pico relevante P3 e dos pontos γ1; y2, y3 ...yn 30 redor do pico espectral de referência Prefi’.
[0081] A quantidade de pontos ao redor do comprimento de onda de equivalência utilizados na correlação pode ser predefinida pelo usuário, não devendo a ilustração da figura 4 ser considerada como uma limitação da presente invenção.
[0082] De modo preferencial, a correlação entre os espectros da amostra e da referência é realizada utilizando-se a fórmula de correlação de Pearson (coeficiente de correlação produto-momento), tal como exposta abaixo:
,/í=i&í-xF [0083] Em que x, e y, representam respectivamente a absorbância da amostra e da referência para os pontos da janela espectral JeSpec de mesmos comprimentos de onda, tal como revelado na figura 4, já u e ·? representam a média da absorbância estabelecida dentro da janela espectral JeSpec para a amostra e para a referência, respectivamente. [0084] Destaca-se que a utilização da fórmula de correlação de Pearson na etapa de correlação deve ser considerada apenas como uma descrição preferencial da presente invenção, sendo vantajosa por não depender das escalas verticais dos espectros em comparação. [0085] De qualquer maneira, em modalidades alternativas, outras metodologias, tais como a semelhança de cosseno ou coeficiente de correlação de Spearman poderíam ser utilizadas.
[0086] Ainda de modo preferencial, concluída a etapa de correlação os resultados obtidos podem ser submetidos a um teste de hipótese para verificar a significância estatística da correlação. Preferencialmente, utiliza-se o teste de hipótese de t - Student.
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19/35 [0087] Em adição ao método de comparação entre espectros anteriormente descrito e que toma como base os principais picos de absorção do espectro da amostra e da referência (método dos principais picos), a presente invenção aborda ainda um método de comparação entre espectros que agora foca na análise da segunda derivada do espectro da amostra e da segunda derivada do espectro da substância de referência. Esse método assume conotação mais relevante nos casos onde um principal pico não possa ser identificado de acordo com os critérios estabelecidos acima.
[0088] Esta configuração proposta, também referenciada como Método das Variâncias, tem o objetivo de capturar feições de absorção mais sutis entre os espectros, feições estas que não correspondam a um pico de absorbância significativo conforme descrito anteriormente (Método dos Principais Picos).
[0089] Estas feições de absorção sutis têm seu efeito amplificado quando se calcula (observa) a segunda derivada do espectro da amostra e da referência, formando regiões de grande variância.
[0090] Assim, esta configuração do método de comparação entre espectros proposta na presente invenção, referenciada como Método das Variâncias, deve obter uma segunda derivada do espectro da amostra e do espectro da biblioteca de referência.
[0091] Adicionalmente, para avaliação das regiões de absorção mais sutis, deve-se determinar uma região de dispersão Rdisp da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência.
[0092] A região de dispersão Rdisp é determinada a partir do cálculo da variância dos valores de absorbância para cada comprimento de onda dentro do espectro da referência, ou dentro da região de interesse delimitada por seus limites inferior e superior (L, e Ls).
[0093] A figura 5 é uma representação preferencial da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência, delimitada pela regiPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 30/66
20/35 ão de interesse entre os limites L, e Ls. Para determinação da região de dispersão Rdisp, deve-se preferencialmente calcular o desvio padrão da segunda derivada da absorbância de cada ponto (cada comprimento de onda) existente na região de interesse em uma região de 20 nm acima e abaixo de cada ponto.
[0094] O valor de 20nm, referenciado como uma faixa de dispersão, pode obviamente ser ajustado dependendo das propriedades da amostra em consideração.
[0095] Assim, entende-se que a região de dispersão Rdisp é obtida a partir do cálculo de ao menos um parâmetro de dispersão relacionado aos comprimentos de onda do espectro da biblioteca de referência, e mais especificamente de sua segunda derivada.
[0096] Desta maneira, em referência ao comprimento de onda ilustrado pelo ponto A na figura 5, calcula-se o desvio padrão sobre os valores da segunda derivada da absorbância nos comprimentos de onda 20 nm inferiores e 20 nm superiores ao ponto A.
[0097] A mesma metodologia é realizada para o próximo comprimento de onda da região de interesse, neste caso, conforme ilustração da figura 5, o comprimento de onda representado pelos pontos B e C. Desta maneira, calcula-se o desvio padrão dos valores de absorbância nos comprimentos de onda 20 nm inferiores e superiores aos pontos B e C, respectivamente.
[0098] Desta maneira, entende-se que um mesmo comprimento de onda pode ser computado no cálculo de mais de um desvio padrão, adicionalmente, a representação dos comprimentos de onda referenciados pelos pontos A, B e C na figura 5 deve ser considerada como uma representação apenas preferencial da presente invenção.
[0099] Determinado o desvio padrão para cada ponto dentro da região de interesse, a região de dispersão Rdisp é preferencialmente delimitada pelos pontos cujo desvio padrão esteja entre os 50% de
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21/35 pontos de maior desvio padrão (valores iguais ou superiores à mediana dos desvios padrão).
[00100] A figura 6 ilustra uma representação preferencial da região de dispersão Rdisp, neste caso delimitada pelos comprimentos de onda representados pelos pontos B’ e C’.
[00101] Obtida a região de dispersão Rdisp no espectro da biblioteca de referência, os limites da referida região, ou seja, os comprimentos de onda B’ e C’, devem ser considerados também como os limites da região de dispersão Rdisp do espectro da amostra. Em outras palavras, apesar de obtida a partir da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência, a região de dispersão Rdisp é transportada ao espectro da amostra, e mais especificamente à segunda derivada do espectro da amostra.
[00102] Delimita-se assim os limites, tanto da amostra quanto da referência, para realização da correlação entre os valores da segunda derivada da absorbância da amostra (x1; x2, x3, X4, x5, Χβ—Xn) θ da segunda derivada da absorbância dos espectros da biblioteca de referência (γ1; y2, y3, y4, y5, y6··· yn), tal como ilustrado na figura 7.
[00103] Assim como na descrição referente ao Método dos Principais Picos, o método de comparação entre espectros proposto e referenciado como Método das Variâncias correlaciona os espectros preferencialmente a partir da fórmula de correlação de Pearson, exposta abaixo:
ZT=iUi -x)(yt-y) P 7ΣΓ=ι(££-*)2 “Ϋ)2.
[00104] No entanto, e tal como já citado anteriormente, no Método das Variâncias, a correlação é realizada a partir da segunda derivada tanto do espectro da amostra quanto do espectro da biblioteca de referência. Assim, X| (xd, x2, x3, X4, x5, x6... xn) e y (y-,, y2, y3, y4, y5, y6- Yn) representam respectivamente os valores da segunda derivada da abPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 32/66
22/35 sorbância do espectro da amostra e da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência dentro da região de dispersão Rdisp, conforme representação da figura 7.
[00105] Obviamente, a utilização da fórmula de correlação de Pearson para a correlação entre as segundas derivadas deve ser considerada como uma descrição preferencial do método proposto (método de variâncias), alternativamente, outros meios de se obter a correlação poderíam ser utilizados.
[00106] Correlacionadas as segundas derivadas, preferencialmente submete-se os resultados obtidos a um teste de hipótese para verificar a significância estatística da correlação. Preferencialmente, utiliza-se o teste de hipótese de t - Student.
[00107] Tal como descrito acima, a presente invenção propõe um método de comparação entre espectros que toma como base o comportamento da segunda derivada dos espectros de uma amostra e de uma biblioteca de referência, especialmente útil quando o primeiro método, o Método dos Principais Picos, não pode ser implementado. [00108] Desta maneira, pode-se avaliar comportamentos mais específicos (sutis, leves) dos espectros, permitindo aferir se o espectro da amostra em análise é equivalente a um espectro de uma biblioteca de referência e, consequentemente, se a amostra em análise corresponde à substância da qual o espectro está armazenado na biblioteca de referência.
[00109] Adicionalmente, destaca-se que o método de comparação entre espectros referenciado como Método das Variâncias pode ser utilizado de maneira independente para comparação de espectros, bem como pode representar uma etapa mais específica (detalhamento) do método de comparação entre espectros proposto na presente invenção e referenciado como Método dos Principais Picos.
[00110] Desta maneira, e em referência às figuras 1 a 4 bem como
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23/35 à suas respectivas descrições, caso não seja detectada equivalência de um dos picos espectrais relevantes P1; P2, P3 e P4 com os picos espectrais de referência Prefi’, Pref2’, Pref3’, pode-se determinar a segunda derivada do espectro da amostra e do espectro da biblioteca de referência e em seguida correlacioná-las na região de dispersão RdiSp. [00111] Assim, mesmo que não detectada semelhança entre os espectros quando se considera apenas seus picos mais relevantes, pode-se analisar a segunda derivada destes de modo a avaliar semelhanças mais sutis entre os espectros e consequentemente avaliar se a amostra em análise equivale à substância cujo espectro está armazenado na biblioteca de referência.
[00112] Comparados os espectros da amostra e da biblioteca de referência, seja através da metodologia referenciada como Método dos Principais Picos, Método das Variâncias ou a combinação destes, deve-se expor os resultados obtidos.
[00113] De modo apenas preferencial, propõe-se que o resultado final da comparação seja exibido em uma lista de componentes cujos espectros estão salvos na biblioteca de referência listados em ordem decrescente de semelhança (valores de correlação) com o espectro da amostra.
[00114] Preferencialmente, de início são listados os componentes cuja equivalência entre um dos picos espectrais relevantes P-ι, P2, P3 e P4 da amostra tenha sido detectada com os picos espectrais de referência Prefi·, Pref2’, Pref3’ da biblioteca de referência. Para uma melhor visualização do usuário, preferencialmente tal listagem ocorre em ordem decrescente do coeficiente de correlação de Pearson calculado. [00115] Em seguida, são listados os componentes cujos picos espectrais de referência Pref1', Pref2', Pref3' não estejam presentes no espectro da amostra, em ordem decrescente do coeficiente de correlação entre as segundas derivadas dos espectros.
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24/35 [00116] Pode-se listar ainda os componentes da biblioteca de referência obtidos exclusivamente a partir da correlação entre as segundas derivadas dos espectros da amostra e da biblioteca de referência. [00117] Obviamente, o modo de exibição dos resultados obtidos não representa o aspecto preferencial da presente invenção, devendo a presente descrição ser considerada apenas como uma descrição preferencial.
[00118] Em adição ao método de comparação entre espectros descrito na presente invenção e referenciado como Método dos Principais Picos e Método das Variâncias, descreve-se ainda um método de comparação entre espectros com identificação prévia do componente majoritário de uma amostra, o Método de Triangulação.
[00119] Neste caso, sabe-se que o componente que se deseja identificar está presente em proporção minoritária na amostra, e o componente majoritário é conhecido.
[00120] Na aplicação do Método de Triangulação usualmente se faz necessário identificar componente não majoritário relevante, dado o conhecimento de um componente majoritário. No campo de medicamentos, sabe-se qual é o componente majoritário da amostra, por exemplo, a partir das informações fornecidas na própria bula ou no rótulo do medicamento ou em informações publicamente disponibilizadas sobre este.
[00121] Assim, o usuário do método proposto deve identificar (indicar) qual é o componente majoritário presente na amostra e comparálo com a amostra e com as informações da biblioteca de referência. [00122] Destaca-se que no presente caso, o componente relevante que se deseja identificar se encontra presente em menor escala na amostra (o componente não majoritário). Este deve ser identificado por comparação contra a biblioteca de referência. No entanto, amostra deve ser entendida como o conjunto formado pela referência (componenPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 35/66
25/35 te não majoritário) e pelo componente majoritário que por sua vez tem muito mais influência no espectro da amostra.
[00123] Assim, no campo de aplicação relacionado a medicamentos, o componente minoritário ou de referência pode ser exemplificado como o princípio ativo do medicamento em situações onde sua dosagem é muito baixa, e o componente majoritário refere-se ao principal excipiente do medicamento. A amostra refere-se ao conjunto princípio ativo e excipiente.
[00124] Desta maneira, o método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário proposto na presente invenção compreende as etapas de obter um espectro de uma amostra e de uma referência e identificar previamente o componente majoritário presente na amostra.
[00125] Posteriormente, deve-se correlacionar não somente o espectro da amostra com o espectro da referência bem como correlacionar o espectro da referência com o espectro do componente majoritário. Destaca-se que o espectro do componente majoritário deve ser previamente conhecido.
[00126] Portanto, e conforme ilustração da figura 8, uma correlação triangular é realizada, onde os vértices do referido triângulo equivalem respectivamente à amostra, à referência e ao componente majoritário. Espera-se que a correlação entre o componente majoritário e a amostra seja maior que a correlação entre a amostra e a referência (componente minoritário). No entanto, espera-se uma melhor correlação entre a amostra e o componente minoritário do que a correlação entre o componente minoritário e o majoritário. A análise proposta se baseia nessa diferença. Quanto maior for, mais significativa será a assinatura do componente minoritário no espectro da amostra.
[00127] De modo preferencial, a correlação triangular é realizada dentro dos limites (comprimentos de onda) definidos por uma região
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26/35 de dispersão Rdisp. Tal como já descrito em referência ao Método das Variâncias, a região de dispersão Rdisp é obtida a partir da segunda derivada do espectro da referência.
[00128] Conforme se observa na figura 9, nesta configuração preferencial do método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra a região de dispersão Rdisp é definida pelos comprimentos de onda equivalentes aos pontos B’ e C’.
[00129] Ainda de modo preferencial, e tal como já descrito em referência ao Método das Variâncias, a região de dispersão é determinada a partir do cálculo da variância dos valores da segunda derivada da absorbância para cada comprimento de onda do espectro da referência, e dentro da região de interesse delimitada por seus limites inferior e superior (L, e Ls).
[00130] Assim, para determinação da região de dispersão Rdisp, deve-se preferencialmente calcular o desvio padrão dos valores da segunda derivada da absorbância em cada ponto (cada comprimento de onda) existente na região de interesse em uma região de 20 nm acima e abaixo de cada comprimento de onda.
[00131] Portanto, entende-se que a região de dispersão Rdisp é obtida a partir do cálculo de ao menos um parâmetro de dispersão relacionado aos comprimentos de onda do espectro da biblioteca de referência, e mais especificamente de sua segunda derivada.
[00132] Determinado o desvio padrão para cada ponto dentro da região de interesse, a região de dispersão Rdisp é preferencialmente delimitada pelos pontos cujo desvio padrão esteja entre os 50% de pontos de maior desvio padrão (valores iguais ou superiores à mediana dos desvios padrão), neste caso, e tal como ilustrado na figura 9, delimitado pelos comprimentos de onda B’ e C’.
[00133] Destaca-se que a metodologia proposta para o cálculo da
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27/35 região de dispersão Rdisp no método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário é a mesma realizada quando da descrição do Método das Variâncias.
[00134] Definida a região de dispersão Rdisp na segunda derivada do espectro de referência, os limites (comprimentos de onda) de tal região são transportados aos espectros da amostra, da referência e do componente majoritário, tal como revelado na figura 10. Posteriormente, é realizada a correlação triangular entre tais espectros, preferencialmente a partir da fórmula de Pearson, já comentada acima.
[00135] Portanto, correlaciona-se o espectro do componente majoritário e da amostra, do componente majoritário e da referência, e da referência e amostra.
[00136] Como a amostra é formada em maior proporção pelo componente majoritário e em uma proporção reduzida pelo componente de referência, espera-se que a correlação entre amostra e componente majoritário retorne um alto valor do coeficiente de Pearson.
[00137] Adicionalmente, a correlação entre a referência e o componente majoritário deve retornar um valor inferior quando comparado ao valor da correlação entre referência e amostra, uma vez que o componente de referência está presente (mesmo que em menor proporção) na amostra e não está presente no componente majoritário.
[00138] Caso o interesse seja detectar comportamentos mais específicos dos espectros (amostra, referência e componente majoritário), pode-se correlacionar a segunda derivada de tais espectros ainda considerando os limites da região de dispersão Rdisp definida pelos comprimentos de onda B’ e C’ e conforme representação da figura 11. [00139] Obtido o valor das correlações, o método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra compreende a etapa de subtrair o valor obtido da correlação entre o espectro da referência com o espectro da amostra do valor obPetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 38/66
28/35 tido da correlação entre o espectro da referência e o espectro do componente majoritário.
[00140] Em outras palavras, e conforme representação da figura 8, atribuindo a referência p1 à correlação entre referência e amostra e p2 a correlação entre referência e componente majoritário e supondo que p1 = 0,3 e p2 = 0,1, deve-se determinar:
tf = Pl - P2[00141] De modo preferencial, aos valores obtidos aplica-se um teste de hipótese, tal como o teste Z de Steiger, visando determinar a significância dos valores obtidos. Ainda, propõe-se a aplicação da transformação Z de Fischer aos valores das correlações, uma vez que estes não necessariamente seguem a distribuição normal de probabilidade.
[00142] Obviamente, a aplicação do teste Z de Steiger como teste de hipótese deve ser considerada como um aspecto apenas preferencial da presente invenção.
[00143] Assim, com a referida etapa de subtração entre as correlações (e não das curvas espectrais), basicamente neutraliza-se os efeitos do componente majoritário dos cálculos e torna-se possível avaliar se a amostra compreende um determinado princípio ativo cujo espectro é previamente armazenado em uma referência.
[00144] De modo preferencial, o resultado obtido da subtração das correlações é exposto ao usuário do Método da Triangulação em ordem decrescente, ou seja, quanto maior a diferença entre as correlações, mais provável é o candidato a componente minoritário.
[00145] Cabe ressaltar que em alguns casos o desafio não é necessariamente identificar os componentes desconhecidos presentes na amostra, mas assegurar-se que itens que constem de listas de produtos restritos ou proibidos não estejam presentes.
[00146] Assim, as bibliotecas de substâncias de referência não são
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29/35 tão extensas, possuindo algo como de 20 a 30 elementos, e o objetivo é apenas identificar as amostras com suspeita quanto à presença de algum componente restrito ou proibido.
[00147] Um uso alternativo da metodologia proposta na presente invenção é testar a presença de um componente conhecido, por exemplo, quando se deseja verificar se um dado medicamento contém ou não um dado princípio ativo presente na biblioteca de referência. [00148] Isso é muito útil na identificação de produtos formulados que contenham ingredientes não permitidos em pequena quantidade junto com outro componente majoritário. A assinatura espectral do componente não autorizado deve estar presente no espectro da amostra do medicamento, mas devido ao componente estar em pequena quantidade, o espectro da amostra não produziria uma correlação significativa com o espectro de referência do componente minoritário. Assim, o espectro da amostra estará mais associado à referência do componente majoritário, e seria necessário neutralizar esse efeito através da triangulação proposta para conseguir identificar as formulações que possam conter o componente minoritário não autorizado. [00149] Em adição aos métodos de comparação entre espectros propostos na presente invenção e referenciados como Método dos Picos Principais e Método das Variâncias bem como ao Método da Triangulação de uma amostra, a presente invenção aborda também um dispositivo portátil apto a realizar as metodologias anteriormente descritas.
[00150] Em referência à figura 12, o dispositivo portátil 1 para avaliação do espectro de uma amostra proposto na presente invenção, e também referenciado como dispositivo 1, é dotado basicamente de uma carcaça 3 e de uma janela de medição 4.
[00151] De forma preferencialmente hexagonal, o dispositivo 1 é dotado de dimensões que permitam seu transporte e manuseio sem
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30/35 grandes inconvenientes, apto a ser utilizado facilmente apenas por uma pessoa.
[00152] Internamente à carcaça 3, o dispositivo 1 compreende um elemento de leitura espectral (não mostrado), este apto a iluminar a amostra por uma fonte de ondas eletromagnéticas e avaliar a radiação refletida por tal amostra em diversos comprimentos de onda.
[00153] De modo preferencial, o elemento de leitura espectral compreende duas lâmpadas de iluminação de tungstênio, conjunto ótico para coleta e decomposição da radiação refletida pela amostra e uma matriz de microespelhos acionados eletronicamente e que direcionam um comprimento de onda por vez para um único sensor InGaAs (sensor de índio, Gálio e Arsênio).
[00154] A janela de medição 4 deve ser entendida como uma leve abertura na carcaça 3 apta a receber a amostra a ser identificada. Preferencialmente, deve-se utilizar um suporte de medição 5 para o correto posicionamento da amostra.
[00155] Dito suporte 5 deve ser preferencialmente fabricado em material plástico, e de modo ainda preferencial, pintado com tinta branca à base de pigmento de dióxido de titânio. Entende-se que dependendo da amostra a ser analisada (sólida, líquida ou pós), dito suporte 5 pode compreender uma determinada forma.
[00156] Algumas configurações preferenciais para o suporte de medição 5 são ilustradas na figura 13, em que a configuração da figura 13 (a) é utilizada como um frasco para armazenagem de amostra líquida ou em pó, e as configurações das figuras 13 (b) e 13 (c) configuram suportes para amostras sólidas.
[00157] A associação do suporte de medição 5 à janela de medição 4 ocorre preferencialmente através do deslizamento do suporte 5 em trilhos existentes na lateral da janela 4. A figura 12 ilustra o dispositivo 1 em que o suporte 5 ilustrado na figura 13 (b) encontra-se associado
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31/35 à janela de medição 4.
[00158] Destaca-se que a utilização de trilhos nas laterais da janela de medição representa apenas uma configuração preferencial da invenção, em modalidades alternativas podería ser utilizado qualquer meio de fixação que permita que a amostra seja disposta, em todas as medições, sempre a uma mesma distância e posição ao elemento de leitura espectral.
[00159] Um dispositivo calibrador 6, tal como preferencialmente representado na figura 14, foi desenvolvido para garantir a mesma base de comparação entre leituras efetuadas entre diferentes dispositivos, ou mesmo num mesmo dispositivo ao longo do tempo e do espaço, considerando-se a necessidade de ajustes na calibração devido às diferenças de temperatura e umidade ambiente entre as diversas leituras.
[00160] Ao calibrar de forma uniforme e padronizada, se torna possível uma comparação entre novas amostras e as informações de amostras previamente lidas e mantidas nas bibliotecas de referência. [00161] De modo preferencial, o dispositivo calibrador 6 é configurado como uma chapa metálica opaca, pintada preferencialmente com tinta branca à base de dióxido de titânio (tal como o suporte de medição 5), que se encaixa (formato cooperante) e corre perfeitamente sobre os trilhos localizados nas laterais da janela de medição 4, não permitindo a entrada de radiação externa, e mantendo uma distância máxima preferencial de 0,5 mm em relação à referida janela 4.
[00162] Quando o dispositivo 1 não está em uso, o dispositivo calibrador 6 também funciona como tampa protetora da janela de medição
4. Observa-se na figura 14 (a) o dispositivo calibrador 6 durante seu posicionamento na janela 4, já na representação da figura 14 (b) o dispositivo calibrador 6 encontra-se totalmente posicionado.
[00163] Para realização efetiva da calibração do dispositivo 1, devePetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 42/66
32/35 se inserir o dispositivo calibrador 6, tal como representação da figura 14 (b), e em seguida acionar o elemento de leitura espectral. Salientase que para calibração do dispositivo 1 nenhuma amostra deve ser inserida em sua janela de medição 4.
[00164] A presente invenção propõe desta maneira um dispositivo portátil para avaliação do espectro de uma amostra dotado de dimensões que permitam o transporte e o manuseio apenas por uma pessoa, podendo desta maneira ser facilmente utilizado em postos de fiscalização ou em qualquer local em que a análise de uma amostra seja requerida.
[00165] Adicionalmente, através da disposição da janela de medição 4, suportes de medição 5 e dispositivo calibrador 6, um mesmo padrão em todas as medições é mantido, garantindo que a amostra seja disposta sempre a uma mesma distância do elemento de leitura espectral.
[00166] Desta maneira, a presente invenção propõe ainda um dispositivo calibrador 6 para uso em um dispositivo portátil 1 de avaliação do espectro de uma amostra.
[00167] O dispositivo calibrador 6, preferencialmente ilustrado na figura 14, é associável a uma janela de medição 4 do dispositivo portátil 1 através de meios de fixação dispostos na janela de medição 4, em que o dispositivo calibrador 6 é configurado como uma chapa metálica opaca tratada com uma tinta à base de pigmento de dióxido de titânio, adicionalmente, o dispositivo calibrador 6 é configurado para estabelecer uma completa vedação da janela de medição 4. Por completa vedação, entende-se que o dispositivo calibrador 6 evita a entrada de radiação externa na janela de medição.
[00168] Em relação à metodologia proposta na presente invenção, e diferentemente das técnicas conhecidas no estado da técnica, que comparam amostras utilizando todo o espectro, a presente invenção
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33/35 concentra-se em poucas feições de absorção neste espectro, aumentando a velocidade do processo e permitindo a comparação com milhares de substâncias em poucos segundos.
[00169] Outra vantagem da presente invenção consiste em permitir identificar componentes de uma mistura, já que o espectro desta mistura irá apresentar influências de todos os seus componentes relevantes e cada componente irá deixar sua marca no espectro da mistura em posições específicas.
[00170] A metodologia proposta, e referenciada como Método dos Principais Picos, simula o comportamento de um ser humano ao comparar a semelhança entre dois espectros, apontando as semelhanças e diferenças apenas nas regiões delimitadas pelos picos de absorção mais relevantes, onde todas as análises de correlação se processam. A metodologia proposta visa ainda aproximar a análise feita pela máquina à forma como é feita por seres humanos, porém em grande velocidade, precisão e repetibilidade.
[00171] O método citado nesta invenção adota a premissa de que, se o pico mais relevante da substância não estiver representado na amostra, dificilmente os demais picos estarão. Ao restringir a análise aos principais picos, ganha-se tempo.
[00172] Além da comparação a partir dos principais picos de absorção da amostra (Método dos Principais Picos) faz-se, para as substâncias de referência cujo principal pico de absorção não esteja presente no espectro da amostra, uma comparação com base nas segundas derivadas dos espectros, limitada à região de maior variância da segunda derivada do espectro da referência (Método das Variâncias). [00173] Isto permite a busca por feições de absorção mais sutis, que não configurem um pico de absorção destacado. O cálculo da correlação entre as segundas derivadas dos espectros fornece uma medida que permite ordenar as substâncias de referência em ordem dePetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 44/66
34/35 crescente de similaridade com a amostra.
[00174] Adicionalmente, a presente invenção aborda um Método de Triangulação, aplicando a comparação entre espectros com identificação prévia do componente majoritário de uma amostra, método este que realiza uma correlação triangular entre os espectros da amostra, referência e componente majoritário. Com esta metodologia proposta, pode-se identificar um componente presente em quantidade minoritária em uma amostra.
[00175] Assim, a presente invenção representa uma alternativa de baixo custo e fácil operação para a comparação entre espectros de uma amostra e de uma referência, mostrando-se bastante eficiente para a identificação, por exemplo, dos prováveis componentes em produtos formulados ou insumos farmacêuticos.
[00176] O desenvolvimento permite a realização da leitura do espectro da amostra e sua comparação com uma biblioteca espectral de referência, composta por milhares de elementos, em poucos segundos. A biblioteca espectral pode ter diversas origens, não necessitando ser construída utilizando-se o mesmo equipamento empregado na leitura da amostra, o que confere alto grau de escalabilidade ao sistema. O uso do dispositivo calibrador e dos dispositivos de fixação da amostra ajuda a mitigar o problema, uniformizando e padronizando as leituras.
[00177] A utilização de um dispositivo portátil miniaturizado de baixo custo e de computação na nuvem permite a ampla utilização desta técnica por um grande número de usuários em localizações geográficas diversas. A comparação online usando bibliotecas digitais além de rápida, não expira e permite o compartilhamento das informações entre milhares de usuários em tempo real.
[00178] Por fim, salienta-se que a abordagem dos conceitos propostos na presente invenção para análise e identificação de produtos
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35/35 farmacêuticos deve ser considerada apenas como uma característica preferencial da presente invenção. Entende-se que a metodologia e os dispositivos propostos podem ser utilizados na comparação e na análise de espectros de diferentes tipos de materiais/componentes.
[00179] Tendo sido descrito um exemplo de concretização preferido, deve ser entendido que o escopo da presente invenção abrange outras possíveis variações, sendo limitado tão somente pelo teor das reivindicações apensas, aí incluídos os possíveis equivalentes.
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Claims (6)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Método de comparação entre espectros a partir do espectro de uma amostra e de ao menos um espectro de uma biblioteca de referência (Prefi, Pref2. Pref3) o método caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
    obter ao menos um pico espectral relevante (Ρ-ι, P2, P3 e P4) a partir do espectro da amostra, e comparar cada um dos picos espectrais relevantes (P-ι, P2, P3 e P4) obtidos com os espectros da biblioteca de referência (Prefi, Pref2, Prefe)2. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 1, o método caracterizado pelo de que os picos espectrais relevantes (P-ι, P2, P3 e P4) são identificados a partir de um parâmetro de variação (Pvar) do espectro da amostra, adicionalmente, os picos espectrais relevantes (P-ι, P2, P3 e P4) são obtidos dentro de uma região de interesse do espectro da amostra.
    3. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 2, o método caracterizado pelo fato de que cada espectro da biblioteca de referência (Prefi, Pref2, Pref3) compreende pelo menos um pico espectral de referência (Prefi’, Pref2’, Pref3’)> o método de comparação entre espectros ainda compreende a etapa de:
    comparar cada um dos picos espectrais relevantes (P-ι, P2, P3 e P4) da amostra com cada um dos picos espectrais de referência (Pref-r, Pref2’, Pref3’) dos espectros de referência (Prefi, Pref2, Pref3).
    4. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de:
    verificar se há uma equivalência de um dos picos espectrais relevantes (P-ι, P2, P3 e P4) da amostra com os picos espectrais de referência (Prefi’, Pref2’, Pref3’) dos espectros de referência (Prefi, Pref2.
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  2. 2/6
    Prefe), θ caso seja detectada uma equivalência, correlacionar o espectro da amostra com o espectro da biblioteca de referência ao redor do pico espectral relevante (Ρ1; P2, P3 e P4) da amostra e do pico espectral de referência (Prefi’, Pref2’, Pref3’) em que a equivalência foi detectada.
    5. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a etapa de correlacionar o espectro da amostra com o espectro da biblioteca de referência ao redor do pico espectral relevante (Ρ-ι, P2, P3 e P4) da amostra e do pico espectral de referência (Pref1', Pref2’, Pref3’) θ realizada dentro de uma janela espectral (JeSpec). adicionalmente, o método ainda compreende a etapa de:
    dentro da janela espectral (JeSpec). considerar valores de absorbância do espectro da amostra e do espectro da biblioteca de referência durante a correlação do espectro da amostra com o espectro da biblioteca de referência.
    6. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que:
    caso não seja detectada equivalência de um dos picos espectrais relevantes (P^ P2, P3 e P4) da amostra com um dos picos espectrais de referência (Prefi’, Pref2’, Pref3’) dos espectros de referência (Pref1, Pref2. Prefs). θ método compreende a etapa de:
    correlacionar uma segunda derivada do espectro da amostra com uma segunda derivada do espectro da biblioteca de referência em uma região de dispersão (Rdisp). θ região de dispersão (Rdisp) obtida a partir da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência.
    7. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a etapa de correlacionar o espectro da amostra com o espectro da biblioteca de referência
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  3. 3/6 e a etapa de correlacionar uma segunda derivada do espectro da amostra com uma segunda derivada do espectro da biblioteca de referência são realizadas através de um entre os seguintes métodos: fórmula de correlação de Pearson, semelhança de cosseno e coeficiente de correlação de Spearman.
    8. Método de comparação entre espectros a partir do espectro de uma amostra e de ao menos um espectro de uma biblioteca de referência (Prefi, Pref2, Pref3) o método caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
    obter uma segunda derivada do espectro da amostra e do espectro da biblioteca de referência, correlacionar a segunda derivada do espectro da amostra com a segunda derivada do espectro da biblioteca de referência.
    9. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a etapa de correlacionar a segunda derivada do espectro da amostra com a segunda derivada do espectro da biblioteca de referência é realizada em uma região de dispersão (RdiSp). θ região de dispersão (Rdisp) obtida a partir da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência.
    10. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a região de dispersão (Rdisp) θ determinada a partir do cálculo de ao menos um parâmetro de dispersão relacionado aos comprimentos de onda da segunda derivada do espectro da biblioteca de referência, o parâmetro de dispersão relacionado a uma faixa de dispersão do espectro da biblioteca de referência.
    11. Método de comparação entre espectros de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que:
    dentro da região de dispersão (Rdisp), considerar valores de absorbância da segunda derivada do espectro da amostra e da sePetição 870160046988, de 26/08/2016, pág. 49/66
  4. 4/6 gunda derivada do espectro da biblioteca de referência durante a correlação entre a segunda derivada do espectro da amostra com a segunda derivada do espectro da biblioteca de referência.
    12. Método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra, o método caracterizado pelo fato de compreender as etapas de:
    obter um espectro de uma amostra e de uma referência, identificar previamente um componente majoritário presente na amostra, e correlacionar o espectro da amostra com o espectro da referência, e correlacionar o espectro da referência com um espectro do componente majoritário.
    13. Método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra de acordo com a reivindicação 12, o método caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de:
    definir uma região de dispersão (RdiSp) θ partir de uma segunda derivada do espectro da referência, em que a região de dispersão (RdiSp) é obtida a partir do cálculo de ao menos um parâmetro de dispersão relacionado aos comprimentos de onda da segunda derivada do espectro da referência, e as etapas de correlacionar o espectro da amostra com o espectro da referência e correlacionar o espectro da referência com um espectro do componente majoritário são realizadas dentro dos limites definidos pela região de dispersão (RdiSp)·
    14. Método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra de acordo com a reivindicação 13, o método caracterizado pelo fato de ainda compreender
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  5. 5/6 a etapa de:
    subtrair o valor obtido da correlação entre o espectro da referência com o espectro da amostra do valor obtido da correlação entre o espectro da referência com o espectro do componente majoritário.
    15. Método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de:
    correlacionar, nos limites definidos pela região de dispersão (Rdisp). θ segunda derivada do espectro da amostra com a segunda derivada do espectro da referência, e correlacionar, nos limites definidos pela região de dispersão (Rdisp). θ segunda derivada do espectro da referência com a segunda derivada do espectro do componente majoritário.
    16. Método de comparação entre espectros com identificação do componente majoritário de uma amostra de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de ainda compreender a etapa de:
    subtrair o valor obtido da correlação entre a segunda derivada do espectro da amostra com a segunda derivada do espectro de referência do valor obtido da correlação entre a segunda derivada do espectro da referência com a segunda derivada do espectro do componente majoritário.
    17. Dispositivo portátil (1) para avaliação do espectro de uma amostra, o dispositivo (1) caracterizado pelo fato de compreender um elemento de leitura espectral associado a uma carcaça (3) do dispositivo portátil (1), em que o elemento de leitura espectral é direcionado a uma janela de medição (4) do dispositivo portátil (1), a janela de medição (4) compreendendo meios de fixação configurados para
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  6. 6/6 dispor a amostra em uma distância fixa e posicionamento uniforme em relação ao elemento de leitura espectral em todas as avaliações realizadas pelo dispositivo portátil (1).
    18. Dispositivo (1) de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que a amostra é disposta em suportes de medição (5) tratados com uma tinta à base de dióxido de titânio, os suportes de medição (5) associáveis à janela de medição (4) através dos meios de fixação dispostos na janela de medição (4).
    19. Dispositivo (1) de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ainda compreender um dispositivo calibrador (6) associável à janela de medição (4) através dos meios de fixação dispostos na janela de medição (4), o dispositivo calibrador (6) é dotado de formato cooperante ao formato da janela de medição (4), em que o dispositivo calibrador (6) é configurado como uma chapa metálica opaca tratada com a mesma tinta que os suportes de medição são tratados.
    20. Dispositivo (1) de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os meios de fixação são configurados como trilhos dispostos nas laterais da janela de medição (4), ditos trilhos permitindo o encaixe e o deslizamento dos suportes de medição (5) e do dispositivo calibrador (6).
    21. Dispositivo calibrador (6) para uso em um dispositivo portátil (1) de avaliação do espectro de uma amostra, o dispositivo calibrador (6) caracterizado pelo fato de ser associável a uma janela de medição (4) do dispositivo portátil através de meios de fixação dispostos na janela de medição (4), em que o dispositivo calibrador (6) é configurado como uma chapa metálica opaca tratada com uma tinta à base de dióxido de titânio, adicionalmente, o dispositivo calibrador (6) é configurado para estabelecer uma completa vedação da janela de medição (4).
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