CN118679158A

CN118679158A - 抗糖尿病化合物和组合物

Info

Publication number: CN118679158A
Application number: CN202380016997.7A
Authority: CN
Inventors: 熊豫生; 关洪平
Original assignee: Ningkang Ruizhu Biopharmaceutical Zhuhai Co ltd
Current assignee: Ningkang Ruizhu Biopharmaceutical Zhuhai Co ltd
Priority date: 2022-01-14
Filing date: 2023-01-12
Publication date: 2024-09-20
Also published as: WO2023134712A1; KR20240134933A

Abstract

本文提供了与GPR40相关的新化合物(例如，式I、II、II‑B、III或III‑B)、药物组合物和使用方法。本文所述的化合物通常是GPR40激动剂，所述激动剂可用于治疗多种紊乱、病状或疾病，例如2型糖尿病。

Description

抗糖尿病化合物和组合物

相关申请案交叉申请

本申请要求于2022年1月14日递交的申请号为

PCT/CN2022/071974的国际申请案的优先权，其全部内容通过引用结合在本文中。

在各种实施例中，本发明大体涉及新抗糖尿病化合物、药物组合物及其使用方法，例如用于治疗2型糖尿病。

背景技术

2型糖尿病是糖尿病的一种亚型，其特征表现为高血糖、胰岛素抵抗和相对缺乏胰岛素。现有多种可用于治疗2型糖尿病的方法，这些方法中的每一种都有其自身的局限性和潜在的风险。糖尿病的药理学治疗主要集中在以下机理：(1)肝葡萄糖异生(双胍类，例如苯乙双胍和二甲双胍)，(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂，例如罗格列酮、曲格列酮、恩格列酮、巴格列酮、MCC-555、奈格列酮、T-131、LY-300512、LY-818和吡格列酮)，(3)胰岛素分泌(磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和格列美脲)；(4)肠促胰岛素激素模拟物(GLP-1/GIP衍生物和类似物，例如艾塞那肽(exenatide)、利拉鲁肽(liraglutide)、杜拉鲁肽(dulaglutide)、司美格鲁肽(semaglutide)、利西拉肽(lixisenatide)、阿必鲁肽(albiglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)和替尔泊肽(tirzepatide))；(5)肠促胰岛素激素降解抑制剂(DPP-4抑制剂，例如西他列汀(sitagliptin)、阿格列汀(alogliptin)、维格列汀(vildagliptin)、利格列汀(linaglipti)、地格列汀(denagliptin)和沙格列汀(saxagliptin))；和(6)SGLT2抑制剂(卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)和埃格列净(ertugliflozin))。

G蛋白偶联受体40(GPR40)是一种细胞表面GPCR，在人类(和啮齿动物)胰岛以及胰岛素分泌细胞系中高度表达。人G蛋白偶联受体hGPR40主要表达于胰腺β细胞和肠道内分泌细胞中。据报道，GPR40也在大脑(海马体和下丘脑)、肝细胞和巨噬细胞中表达。中链至长链脂肪酸(FFA)是GPR40的内源性配体。在与GPR40结合时，FFA触发信号转导，导致β细胞中的[Ca²⁺]水平增加，并随后刺激胰岛素分泌。在肠道中，FFA还刺激肠促胰岛素的分泌，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胆囊收缩素(CCK)和肽YY(PYY)。最近对GPR40调节胰岛素分泌功能的认识，为脊椎动物体中碳水化合物和脂质代谢的调节提供了新的见解，并进一步为开发治疗肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂异常等代谢性疾病的药物提供了靶点。

已有报道显示G蛋白偶联受体40(GPR40)激动剂可用于治疗2型糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、癌症和代谢综合征以及心血管疾病，例如心肌梗死和中风。亟需新型的、具备药代动力学和药效学性质的GPR40激动剂供供人类使用使用。

发明内容

本文提供了与GPR40相关的化合物、药物组合物和使用方法。本文所述的化合物通常是GPR40激动剂，所述激动剂可用于治疗紊乱、病状或疾病，例如1型或2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、心肌梗死、中风、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、糖尿病肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪营养不良、普瑞德威利综合征、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、短肠综合征、淋巴细胞性结肠炎、罕见的微观结肠炎和/或神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症。

本发明的一些实施例涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中变量如本文所定义。在一些实施例中，所述式I化合物可具有根据本文定义的式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10的子式。

本发明的一些实施例涉及式II化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中变量如本文所定义。在一些实施例中，所述式II化合物可具有根据本文定义的式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1的子式。

本发明的一些实施例涉及式II-B化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中变量如本文所定义。在一些实施例中，所述式II-B化合物可具有根据本文定义的式II-B-1、II-B-2或II-B-3的子式。

在一些实施例中，本发明提供了一种式III化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中变量如本文所定义。在一些实施例中，所述式III化合物可具有根据本文定义的式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1的子式。

在一些实施例中，本发明提供了一种式III-B化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中变量如本文所定义。在一些实施例中，所述式III-B化合物可具有根据本文定义的式III-B-1、III-B-2或III-B-3的子式。

在一些实施例中，本发明还提供了一种选自本文表1的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

在一些实施例中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发明提供的化合物以及任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，所述药物组合物包含式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物，或这些化合物药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的赋形剂。所述药物组合物通常可以配制用于口服施用。在一些实施例中，将所述药物组合物施用于需要在胃肠道中递送有效量的GPR40激动剂且在体循环中对GPR40激动剂具有最小或无吸收的患者。

在一些实施例中，本发明提供了一种在有需要的患者体中治疗或预防可能响应于GPR40激活的紊乱、病状或疾病的方法。在一些实施例中，所述方法包括对所述患者施用有效量的一种或多种本发明提供的化合物或本文所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法包括对所述患者施用有效量的式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物，或这些化合物药学上可接受的盐或酯，或包含这些化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述施用是口服施用。

在一些实施例中，本发明提供了一种在有需要的患者体中治疗2型糖尿病的方法。在一些实施例中，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或本文所述的药物组合物。在一些实施例中，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物，或这些化合物药学上可接受的盐或酯，或包含这些化合物的药物组合物。在一些实施例中，所述施用是口服施用。

在一些实施例中，本文所述的方法还包括对所述患者施用另外的治疗剂。在一些实施例中，所述另外的治疗剂可以是：PPARγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺酰脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质水平的药剂，所述药剂选自由以下制剂组成的组：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(vi)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(vii)CETP抑制剂，(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂(肽和小分子)；GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；GIP受体抗体；GLP-1类似物/GIP受体抗体；PYY类似物；胰淀素类似物；GPR119激动剂；TGR5激动剂；SSTR3和/或SSTR5拮抗剂或反向激动剂；THRβ激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂和降解剂；PNPLA3抑制剂和降解剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；肠溶α-葡萄糖苷酶抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19和类似物；FGF21和类似物；GDF15和类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素；(xi)抗淀粉样蛋白β抗体；(xii)抗炎剂，包括但不限于PDE4抑制剂、JAK抑制剂、TYK2抑制剂、S1P受体调节剂、NLRP3抑制剂、BTK抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK4抑制剂、糖皮质激素、抗TNFα抗体、抗IL-12/IL-23抗体，(xiii)抗整合素抗体，包括抗α4β7、抗α4、抗β7、抗MAdCAM-1。

应当理解，前面的发明内容和下面的具体实施方式仅是示例性的和解释性的，而不是对本发明的限制。

具体实施方式

在各种实施例中，本发明提供了用于调节GPR40的化合物。此处所述的化合物通常不具有或具有减少的全身暴露，因此预期由于此类全身暴露而具有减少的副作用。在一些实施例中，本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物及其使用方法，例如用于治疗2型糖尿病。

化合物

2021年7月30日递交的申请号为PCT/CN2021/109496的国际申请案描述了与载体共价连接的GPR40激动剂的各种偶联物，其全部内容通过引用结合在本文中。如'496申请案中所述且不希望受理论束缚，据信当施用时，GPR40激动剂的偶联物可具有调节GPR40而没有副作用或由于减少的全身暴露而具有减少的副作用的优点。

本发明部分地基于以下发现：某些GPR40激动剂如果通过具有足够链长的连接子共价连接至极性基团，则所得化合物，例如本文所述的式I、II、II-B、III或III-B化合物可以是高活性的GPR40激动剂，当根据本文的生物学示例1进行测试时，其EC50值小于50nM、小于10nM或低于1nM。

从广义上讲从广义上讲，本文所述的化合物(例如，式I、II、II-B、III或III-B)可被视为具有一种或多种通过连接子共价连接至亲水性基团的GPR40激动剂。通常，本文所述的化合物具有一种通过连接子共价连接至亲水性基团的GPR40激动剂：(GPR40激动剂)-连接子-亲水性基团。在一些更具体的实施例中，所述化合物通常可被视为通过连接子L^A将以下

GPR40激动剂的残基与亲水性基团T^A连接，其中变量包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。需要说明的是，将所述化合物分解为GPR40激动剂的残基、连接子和亲水性基团仅仅是为了本文讨论的方便，而不是以任何方式限制本文所述的化合物。例如，对于所述化合物，可以有不同的方式将某些结构片段归属于GPR40激动剂的残基、L^A或T^A的一部分。出于本文的目的，在此类情况下，如果在一种归属方式下，化合物的GPR40激动剂的残基、L^A或T^A均在本文所述化合物的属的相应定义之内，则可以说所述化合物在所述属的范围内。通常，GPR-1-R、GPR-2-R、GPR-2-R’、GPR-2B-R、GPR-2B-R’、GPR-3-R、GPR-3-R’、GPR-3B-R或GPR-3B-R’中的变量使得根据式GPR-1、GPR-2、GPR-2B、GPR-3或GPR-3B的相应化合物中的至少一种是GPR40激动剂，优选地，其具有根据本文的生物学示例1测量的小于100nM的EC50：

其中E²是E^2A或L^N-E^2A，其中E¹或E^2A是氢、C_1-4烷基、N3、

N3其中E³是E^3A或L^N-E^3A，其中E^3A是氢、C_1-4烷基、N3、并且L^N如本文所定义(例如为空或为C_1-6亚烷基)。在优选实施例中，与相应的式GPR-1、GPR-2、GPR-2B、GPR-3或GPR-3B化合物中的至少一种(优选全部)相比，具有共价连接至亲水性基团T^A的残基GPR-1-R、GPR-2-R、GPR-2B-R、GPR-3-R或GPR-3B-R的本文所述化合物具有类似的EC50值(例如，在3倍以内)或更低的EC50值。使用下文所述的式I-1或II-1作为例证，在优选实施例中，用N3或代替式I-1或II-1中的L^A-T^A会产生相当或较低活性的GPR40激动剂。换言之，在此类实施例中，式I-1或II-1化合物具有与相应的式GPR-1或GPR-2(其中E¹或E²是N₃或)化合物相当或更小的EC50，其中所述EC50根据本文的生物学示例1测量。

式I

在一些实施例中，本发明提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

L¹⁰为亚烷基(例如，C_1-6亚烷基)，所述亚烷基任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6杂烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_3-6环烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个取代基连接形成任选取代的环结构；

R^A在每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基或任选取代的C_3-6环烷氧基，或两个R^A连接形成任选取代的环结构；p1为0、1或2；

R^B在每次出现时独立地为卤素、羟基、氨基、取代的氨基、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基或任选取代的C_3-6环烷氧基，或两个R^B连接形成任选取代的环结构；p2为0、1、2、3或4；

J¹为键、任选取代的芳基或杂芳基环、—C_1-6亚烷基-N(R¹⁰⁰)—、含有至少一个环氮原子的3-14元任选取代的亚杂环基或-C_1-6亚烷基-(含有至少一个环氮原子的3-14元任选取代的亚杂环基)-，其中R¹⁰⁰为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；

J²为键或亚烷基，所述亚烷基任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6杂烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_3-6环烷氧基，或两个取代基连接形成任选取代的环结构；

J³为任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，并且

其中：

q为1-10的整数，优选地为1或2，并且

T^A为亲水性基团且L^A为连接子。在优选实施例中，

T^A为具有选自N、O、S或C的终端原子的亲水性基团，所述终端原子与L^A的第一末端原子共价键合，其中：(1)当所述终端原子为碱性胺基的N时，则相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于1，其中所述-C(O)-CH₃与所述终端N原子键合；(2)当所述终端原子为C(O)基团的C时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端C原子键合；(3)当所述终端原子为SO₂基团的S时，则T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端S原子键合；或(4)当(1)至(3)不适用时，则T^A-H_q的cLogP值小于1；并且

L^A是连接子，L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度，其中：(1)当L^A的两个末端原子均为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物HO-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中每个-OH与所述末端C(O)或SO2基团键合；(2)当L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合；或(3)当(1)和(2)都不适用时，则相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3。

本文中结合结构，例如本文中式I、II或III的L^A或T^A使用的术语“末端原子”、“终端原子”等，应理解为所述结构与分子其余部分的连接点(原子)，因此根据此定义，这些末端原子是非氢原子。例如，-(CH₂)₁₀-的亚烷基链应理解为具有两个末端碳原子。

在一些实施例中，式I中的q为1，且式I化合物的特征可以在于具有式I-1：

其中变量T^A、L^A、L¹⁰、J¹、J²、J³、R^A、R^B、p1和p2包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合，即，这些变量中的每一个的定义和优选定义可以是本文针对相应变量描述的任何定义，其可以以任何和所有可能的方式与本文中任何一个或多个其他变量的定义(例如，优选定义)组合。

连接子L^A

如本文所示，发明人发现几个因素对于式I化合物成为有效的GPR40激动剂很重要。可以确定式I化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的一个因素是连接子(例如L^A)的长度，而不是连接子的确切化学结构。如本文示例部分所示，当连接子的长度低于特定阈值时，EC50值会显著增加。因此，本发明的发明人设想式I中连接子L^A的两个末端原子之间的最大长度应至少为亚烷基链-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度。换言之，L^A的最长链长度应等于或大于亚烷基链-(CH₂)₁₀-的最长链长度。为了进一步解释，连接子L^A可被视为具有以下带有两个末端原子的结构：其中Q¹表示与T^A中的终端原子键合的L^A的第一末端非氢原子，并且Q²表示与J³中的连接点键合的L^A的第二末端非氢原子，并且Q¹和Q²通过链或环/链结构连接。因此，连接子L^A的两个末端原子之间的最大距离应理解为L^A中的两个连接点Q¹和Q²之间的最大距离，根据上方定义，该距离应等于或大于亚烷基链-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度。换言之，L^A中的两个连接点Q¹和Q²之间的最大距离应等于或大于L^A为-(CH₂)₁₀-时其两个末端碳原子之间的最大距离。除非另有说明或与上下文明显相反，否则本文中的亚烷基链(例如-(CH₂)₁₀-等)不处于环状结构。-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度可以通过计算机建模来估计，测量当亚烷基链在一个方向上完全拉伸时两个末端碳原子之间的距离。类似地，L^A中Q¹和Q²之间的最大长度可以通过计算机建模来估计，测量当L^A中的链在一个方向上完全拉伸时Q¹和Q²之间的距离。使用该方法，显然链中具有超过10个碳原子的线性亚烷基链的最大长度将比-(CH₂)₁₀-的最大长度长。类似地，链中具有超过10个非氢原子的线性饱和链结构的最大长度也将比-(CH₂)₁₀-的最大长度长。在一些实施例中，L^A的特征可以在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度，优选地，至少为-(CH₂)₁₄-的两个末端碳原子之间的最大长度，更优选地，至少为-(CH₂)₁₆-的两个末端碳原子之间的最大长度。在一些实施例中，L^A的特征可以在于L^A的两个末端原子之间的最大长度介于(i)-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度与(ii)-(CH₂)₅₀-的两个末端碳原子之间的最大长度之间。

在一些实施例中，在式I(例如，式I-1)中，L^A可以由式(X)_m表示，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等。为清楚起见，式(X)_m应理解为线性结构，其中每个X连接至除两个末端X基团(直接连接至T^A或J³的两个X基团)之外的另外两个X基团，即，-X-X-X-…-X-，其中X的总数为m。在其中X是环结构(优选3-10元环结构)的情况下，应当理解，所述环结构通过一个或两个环原子连接至两个相邻的X单元，例如，X可以具有如下结构：等。本文中使用的“环结构”或“3-10元环结构”等不限于任何特定的环系统，并且可以包括碳环、杂环、芳香环、杂芳基环或其组合，其可以是经取代的或未经取代的。例如，“3-10元环结构”可以是单环、双环或三环，其可以包括稠环系统、螺环系统或桥环系统。为了清楚起见，通过单键连接的两个环系统应被视为单独的环系统，并且在本文中每个环系统可占一个X单元。例如，对于类似的结构，可以将其视为连接的两个X单元，其中一个X是亚环己基且另一个X是亚苯基。通常，在L^A中，X的0、1或2个实例表示环结构，优选3-10元环结构(例如C_3-6环烷基，例如环丙基、5或6元杂芳基，例如三唑环)。在一些实施例中，两个连续的X可以是-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个实例可以是环丙烷、环丁烷或双环丁烷[1.1]环。在一些实施例中，X的一个实例可以是5或6元杂芳基，例如三唑环。在一些实施例中，X的一个实例可以是环戊烷、环己烷或环庚烷环。通常，末端X基团中的一个通过碳原子连接至T^A。L^A的非氢原子的总数通常可以在10-100之间，例如12-30、14-50、16-50、18-100等。

可以确定式I化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的另一个因素是连接子(例如L^A)的疏水性，而不是连接子的确切化学结构。通常，L^A应该是疏水性部分。在一些实施例中，L^A的两个末端原子均为C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性的特征通常可以在于相应的化合物HO-L^A-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中每个-OH与末端C(O)或SO2基团键合。在一些实施例中，L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性的特征通常可以在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中-OH与末端C(O)或SO2基团键合。在一些实施例中，L^A的两个末端原子均不是C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。

例如，在一些实施例中，L^A为(X)_m-1-C(O)-，其中C(O)末端与T^A键合，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是末端X基团(即，L^A中距离C(O)末端最远的X基团)不是C(O)或SO₂，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等，并且-(X)_m-1-C(O)-的疏水性特征在于相应的化合物H-(X)_m-1-COOH的cLogP值有至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。“m-1”应理解为整数m减1，而不应被误解为不同的指定变量。

在一些实施例中，L^A为(X)_m，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是两个末端X基团均不是C(O)或SO₂，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等，然后相应的化合物H-(X)_m-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。

对于本领域技术人员来说显而易见的是，术语cLogP(或CLogP)是指计算的LogP。为了本申请的目的，可以使用PerkinElmer的ChemDraw Professional软件20.0.0.41版或使用相同计算方法的等效软件来获得cLogP值。下面显示了使用上述ChemDrawProfessional软件获得的一些化合物的示例性cLogP值：

因此，cLogP至少为3的化合物应具有与辛酸大致相同或更高的疏水性。cLogP至少为4的化合物应具有与癸酸大致相同或更高的疏水性。cLogP至少为5的化合物应具有与月桂酸大致相同或更高的疏水性。

在一些实施例中，L^A为-X_12-30-(例如，-X₁₄-、-X₁₆-、-X₁₈-、-X₂₀-、-X₂₄-、-X₁₄-30-、-X₁₆-30-、-X_18-30-等)，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是两个末端X基团均不是C(O)或SO2；其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在12-100之间，例如为12、14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如12-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，两个连续的X可以表示-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1或2个)实例可以是选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1个)实例可以是选自苯基或者5或6元杂芳基，例如三唑的环结构。在一些实施例中，R为氢。

在一些实施例中，L^A为-X_12-30-C(O)-，其中C(O)与T^A直接键合，并且其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是末端X基团不是C(O)或SO2；其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-X_12-30-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，两个连续的X可以是-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1或2个)实例可以是选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1个)实例可以是选自苯基或者5或6元杂芳基，例如三唑的环结构。在一些实施例中，R为氢。

在一些优选实施例中，L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中-C_12-30亚烷基-任选地被取代，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构(通常为3-10元环结构)，其中-C_12-30亚烷基-的末端碳原子未经氧代(＝O)取代，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-C_12-30亚烷基-H或H-C_12-30亚烷基-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A为未经取代的-C_12-30亚烷基-，例如直链或支链C_12-30亚烷基。在一些实施例中，L^A为未经取代的-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中C_12-30亚烷基可以是直链或支链的。在一些优选实施例中，L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中C_12-30亚烷基是直链、未经取代的-C_12-30亚烷基-。

在一些实施例中，L^A为12-30元杂亚烷基或-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中12-30元杂亚烷基任选地被取代并且含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构(通常为3-10元环结构)，其中12-30元杂亚烷基的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-(12-30元杂亚烷基)-H或H-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A为未经取代的12-30元杂亚烷基，例如直链或支链12-30元杂亚烷基。在一些实施例中，L^A为未经取代的-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中12-30元杂亚烷基可以是直链或支链的。在一些优选实施例中，L^A为12-30元杂亚烷基或-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中12-30元杂亚烷基是直链、未经取代的。在一些实施例中，12-30元杂亚烷基包括1、2、3、4或5个独立地选自O、S和N的杂原子。

在一些优选实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中羰基直接与T^A键合，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、任选取代的-C_1-30亚烷基-或任选取代的-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，其中与T^A或J³键合如果适用的L^A1和L^A2的末端原子，如果适用，不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与T^A或J³键合(如果适用)的L^A1和L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A1为键(即不存在，三唑氮原子直接与J³或T^A键合)。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与J³键合的L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A1为键。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与J³键合的L^A1的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A1为键。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

亲水性基团T^A

可以确定式I化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的另一个因素是T^A的亲水性或极性，而T^A的确切化学结构并不那么重要。在式I中，T^A为具有选自N、O、S或C的终端原子的亲水性基团，所述终端原子与L^A的末端原子(例如碳或氮原子)共价键合，其中：(1)当所述终端原子为碱性胺基的N时，则相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于1，其中所述-C(O)-CH₃与所述终端N原子键合；(2)当所述终端原子为C(O)基团的C时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端C原子键合；(3)当所述终端原子为SO₂基团的S时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端S原子键合；或(4)当(1)至(3)不适用时，则T^A-H_q的cLogP值小于1。在一些实施例中，所述终端原子是碱性胺基的N，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。本文中使用的碱性胺基是指其水溶液中pKa值(基于其在室温下的共轭酸)至少为5的任何胺基。换言之，在T^A的所述终端原子为碱性伯胺或仲胺基团的N的实施例中，[T^A-H₂]⁺的水溶液pKa值为5或更高。在一些实施例中，所述终端原子是C(O)基团的C，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子是SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值有小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子不是碱性胺基的N、C(O)基团的C或SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-H_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

在一些优选实施例中，T^A可以含有带电基团，包括带正电荷，例如含有季氮原子、带负电荷，例如SO₃ ^-，或含有两性离子结构。当T^A含有带电基团时，应当理解，存在平衡电荷的抗衡离子，优选药学上可接受的阴离子或阳离子，如果需要，使得式I化合物整体上呈中性。药学上可接受的阴离子是本领域已知的，其通常衍生自药学上可接受的酸根，例如Cl^-等。药学上可接受的阳离子也是本领域已知的，例如碱金属阳离子，例如Na⁺等。

在一些实施例中，T^A的特征在于具有带电基团(包括两性离子结构)或在pH值为7时可带电的基团，例如伯胺、仲胺、叔胺、季胺、羧酸等。

在一些实施例中，T^A的特征在于具有至少两个氢键供体。

在一些实施例中，T^A的特征在于具有至少两个氢键受体。

在一些实施例中，T^A是T^A1、T^A1-L^B-、T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，其中L^B在每次出现时独立地为-SO₂-、-C(＝O)-或选自以下项的部分：

其中R¹⁰⁰、R¹⁰¹和R¹⁰²在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，其中T^A1的特征在于具有以下结构：

其中G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

G²在每次出现时独立地为氢、G¹⁰、C(O)-G¹⁰、SO₂G¹⁰、C(O)-NH-G¹⁰或SO₂NHG¹⁰、C(O)-O-G¹⁰或SO₂OG¹⁰，其中G¹⁰在每次出现时独立地为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或任选取代的3-10元环结构，所述环结构可以是碳环、杂环、芳香环、杂芳香环或其组合，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

或者两个G²或一个G²与一个G¹或一个G¹与G³可以连接形成环结构，例如3-10元环结构，

其中片段的特征还在于：(i)当所述NG³旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NG³旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)，并且

其中片段的特征还在于：(i)当所述氮是碱性氮时，相应的化合物(G²)₂N-C(O)-CH₃的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述氮是非碱性氮时，相应的化合物(G²)₂N-H的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在优选实施例中，G³为氢。在一些优选实施例中，T^A是T^A1或T^A1-L^B-。在一些实施例中，T^A是T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，其中所述杂亚烷基可以是乙二醇链，例如聚乙二醇链。

在一些实施例中，T^A是T^A1。在一些实施例中，T^A是T^A1-C(＝O)-。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：在一些实施例中，G²在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G²的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A1可以是或在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是

根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡，即根据维持化合物整体上呈电子中性的需要，其中G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C_1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

G⁴在每次出现时独立地为氢或G¹⁰，其中G¹⁰在每次出现时独立地为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或任选取代的3-10元环结构，所述环结构可以是碳环、杂环、芳香环、杂芳香环或其组合，或者两个G⁴或一个G⁴与一个G¹或一个G¹与G³可以连接形成任选取代的3-10元环结构，

其中片段的特征在于：(i)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在优选实施例中，G³为氢。在一些优选实施例中，T^A是T^A1或T^A1-L^B-。在一些实施例中，T^A是T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，其中所述杂亚烷基可以是乙二醇链，例如聚乙二醇链。

在一些实施例中，T^A是T^A1。在一些实施例中，T^A是T^A1-C(＝O)-。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，G⁴在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是

在一些优选实施例中，T^A是T^A1或T^A1-L^B-，其中T^A1为

并且

其中L^B为-SO₂-、-C(＝O)-或选自以下项的部分：

其中R¹⁰⁰、R¹⁰¹和R¹⁰²在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基，

其中T^A根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。

L^A-T^A的示例

L^A和T^A之间形成的共价键没有特别限制。例如，在一些实施例中，T^A的终端原子和L^A的末端碳或氮原子之间的共价键是酰胺键。在一些实施例中，T^A的终端原子和L^A的末端原子之间的共价键是非酰胺碳-氮键、酯键、非酯碳-氧键、碳-碳键或碳-硫键。

在一些优选实施例中，式I化合物的特征可以在于具有式I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8或I-9：

其中：

X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，

整数m1至少为12，例如12-50(例如，12、14、16、18、20、22、24、30、40、50，或所列举值之间的任何范围或值)，

其中(X)_m1的疏水性特征在于：(i)当两个末端X基团均不是C(O)或SO₂时，则H-(X)_m1-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等；(ii)当一个末端X基团是C(O)或SO₂，而另一个不是C(O)或SO₂时，则相应的化合物H-(X)_m1-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中OH与C(O)或SO₂键合；或(iii)当两个末端X基团均是C(O)或SO₂时，则相应的化合物HO-(X)_m1-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中OH与C(O)或SO₂键合；

G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

G⁴在每次出现时独立地为氢或G¹⁰，其中G¹⁰在每次出现时独立地为任选取代的烷基、任选取代的杂烷基或任选取代的3-10元环结构，所述环结构可以是碳环、杂环、芳香环、杂芳香环或其组合，

或者两个G⁴或一个G⁴与一个G¹或一个G¹与G³可以连接形成任选取代的3-10元环结构，

是平衡化合物的总电荷所必需的抗衡离子，优选药学上可接受的阴离子，

其中片段的特征还在于：(i)当所述NG³旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NG³旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)，

其中片段的特征在于：(i)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)，并且

其中变量T^A、L¹⁰、J¹、J²、J³、R^A、R^B、p1和p2包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。在一些实施例中，G¹在每次出现时为氢。在一些实施例中，G¹的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，整数r为1、2、3、4或5。在一些实施例中，G²的一个或多个实例可以具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，G⁴在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在优选实施例中，G³为氢。在一些实施例中，X在每次出现时独立地为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，X在每次出现时为CH2。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)为O，并且剩余的X为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，X的至多10个实例为-CH＝CH-，并且剩余的X为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，(X)_m1部分具有一个或多个选自以下项的结构特征：(i)两个连续的X一起形成-C(O)O-或-C(O)NR-(例如，C(O)NH或C(O)NCH3)；(ii)X的一个或多个实例可以具有选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构；并且(iii)X的一个或多个实例可以具有选自苯基或者5或6元杂芳基(例如三唑)的环结构。在一些实施例中，在(X)_m1部分内，可以存在0、1或2个实例的环结构，优选3-10元环结构。在一些实施例中，在(X)_m1部分内，存在一个三唑环。例如，在一些实施例中，(X)_m1部分可以具有根据本文所定义和优选的的结构。例如，在一些实施例中，L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中(X)_m1的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些实施例中，L^A1为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。L^A1和L^A2中的任一个可以连接至上述式I-2至I-9中的J³。

GPR40激动剂的残基

式I中的变量L¹⁰、J¹、J²、J³、R^A、R^B、p1和p2没有特别限制。然而，在优选实施例中，式I中的变量使得根据式GPR-1其中E¹是氢、C_1-4烷基、N3、的至少一种相应的化合物是GPR40激动剂，优选地，其具有根据本文的生物学示例1测量的小于100nM的EC50。

通常，式I中的p1为0。

在一些实施例中，式I中的p1为1，且R^A为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

通常，式I中的p2为0。

在一些实施例中，式I中的p2为1或2，且R^B在每次出现时独立地为F、OH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

在一些优选实施例中，L¹⁰为任选取代的亚乙基。当经取代时，所述亚乙基通常经一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地为C_1-4烷基或C_3-6环烷基。例如，在一些实施例中，L¹⁰为其中R¹⁰为氢或C_1-4烷基。在一些优选实施例中，式I-1化合物的特征可以在于具有式：

其中R¹⁰为氢或C_1-4烷基(优选甲基)，其中J¹、J²、J³、L^A和T^A包括本文所述的任何这些变量的任何组合。

在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J¹为—C_1-6亚烷基-N(R¹⁰⁰)—，例如—CH₂-N(C_1-4烷基)—。通常，在式I中，J¹是具有一个或两个环氮原子的4-12元任选取代的杂环。在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J¹是具有一个或两个环氮原子的4-12元任选取代的杂环。例如，在一些实施例中，J¹是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的4-8(例如，4、5、6或7)元任选取代的单环饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。在一些实施例中，J¹选自以下结构(包括J²是为了显示连接方向)：

上方结构中的每一个任选地经1-2个独立地选自以下项的取代基取代：F、OH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基和任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J¹还可以是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的双环或多环6-12元任选取代的饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。例如，在一些实施例中，J¹选自以下结构(包括J²是为了显示连接方向)：

在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J²是任选地经1-3个氟取代的直链或支链C_1-4亚烷基。例如，在一些实施例中，J²是CH₂或-CH(CH₃)-。

式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J³通常是芳基(例如，苯基)或杂芳基环(例如，吡啶基)，所述芳基或杂芳基环中的每一个未经取代或经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：1)卤素、CN、-CF₃、OH、氨基、取代的氨基、酯、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯；和2)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、芳基、杂芳基、具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-8元杂环烷基，上述基团中的每一个任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、受保护的羟基、氧代(如适用)、NH₂、受保护的氨基、NH(C_1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地经1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代。

在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J³是苯环，所述苯环经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。例如，在一些实施例中，所述苯环可以经一个或两个独立地选自任选地经氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)和任选地经氟取代的C_1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或O-CF₃的取代基取代。

在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J³是5-10元单环或双环杂芳基环，所述杂芳基环经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。

例如，在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J³选自：

其中：环表示芳香或非芳香环结构，

其中所述苯基、吡啶基或稠环结构中的每一个任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。例如，在一些实施例中，所述苯基、吡啶基或稠环结构可以经一个或两个独立地选自任选地经氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)和任选地经氟取代的C_1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或O-CF₃的取代基取代。

在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J³选自：

其中上方结构中的每一个任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。

在一些实施例中，式I(例如，式I-1或I-1-A)中的J³选自：

其中上方结构中的每一个任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、任选地经F取代的C_1-6烷基(例如，CF₃)、环丙基、环丁基、任选地经F取代的C_1-6烷氧基(例如，-O-CF₃)或C_3-6环烷氧基。例如，在一些实施例中，所述苯基、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑或苯并噻唑环可以经一个或两个独立地选自任选地经氟取代的C1-4烷基(例如，CF₃)和任选地经氟取代的C_1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基或O-CF₃的取代基取代。优选地，所述一个取代基在J²的邻位。

在一些实施例中，式I化合物的特征在于具有式I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4或I-1-A-5：

其中：

R²⁰为C_1-6烷基或氟取代的C_1-6烷基，R²¹为氢或C_1-6烷基，并且R²²为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或氟取代的C_1-6烷基或C_3-6环烷基，其中L^A和T^A包括本文所述的任何这些变量的任何组合。在一些实施例中，R²⁰是甲基、乙基、正丙基、异丙基或CF₃。在一些实施例中，R²¹是氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施例中，R²⁰是CF₃并且R²¹是氢或甲基。在一些实施例中，R²⁰是CH₃并且R²¹是氢或甲基。在一些实施例中，R²²是氢。在一些实施例中，R²²是甲基。在一些实施例中，R²²是环丙基。

在一些实施例中，式I化合物的特征在于具有式I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10：

其中：

在优选实施例中，式I-1-A-1至I-1-A-10中的L^A可以是-X_12-30-C(O)-，其中C(O)与T^A直接键合，并且其中X在每次出现时独立地为CR2、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、C(O)、O、NR、S、SO2或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-X_12-30-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。优选地，末端X基团不是C(＝O)或SO2。优选地，L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些优选实施例中，X基团中没有一个是环结构。在一些优选实施例中，X的一个实例是环结构，优选3-10元环结构。例如，在一些实施例中，X的一个实例是三唑，并且剩余的X基团各自独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X基团中没有一个是环结构，并且每个X独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的所有实例都是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)可以是O。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，一个X是三唑，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，R为氢。

在一些优选实施例中，式I-1-A-1至I-1-A-10中的T^A可以是其中G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C_1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

G²在每次出现时独立地为氢、G¹⁰、C(O)-G¹⁰、SO₂G¹⁰、C(O)-NH-G¹⁰或SO₂NHG¹⁰、C(O)-O-G¹⁰或SO₂OG¹⁰，其中G¹⁰在每次出现时独立地为任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6杂烷基或任选取代的3-10元环结构，所述环结构可以是碳环、杂环、芳香环、杂芳香环或其组合，其中所述片段的特征还在于：(i)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

在一些优选实施例中，式I-1-A-1至I-1-A-10中的T^A的特征可以在于具有以下结构：在一些实施例中，G²的一个或两个实例可以具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G²的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是例如，在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是

在一些优选实施例中，式I-1-A-1至I-1-A-10中的T^A的特征可以在于具有以下结构：

根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡，其中G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C_1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

G⁴在每次出现时独立地为氢或G¹⁰，其中G¹⁰在每次出现时独立地为任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6杂烷基或任选取代的3-10元环结构，所述环结构可以是碳环、杂环、芳香环、杂芳香环或其组合，其中片段的特征在于：(i)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

在一些优选实施例中，式I-1-A-1至I-1-A-10中的T^A的特征可以在于具有以下结构：在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例可以具有结构n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是

在一些优选实施例中，本发明还提供了一种式I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B或I-5-C化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中X、m1、G¹、G²、G⁴、r和包括本文描述和优选的任何这些变量，例如，结合式I-4或I-5描述和优选的任何这些变量的任何组合。例如，X在每次出现时可独立地为CR2、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、C(O)、O、NR、S、SO2或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，优选地，(X)_m1部分的末端X基团不是C(＝O)或SO2。在一些实施例中，整数m1可以为12-50，例如14-50、16-30等。优选地，(X)_m1部分的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些优选实施例中，X基团中没有一个是环结构。在一些优选实施例中，X的一个实例是环结构，优选3-10元环结构。例如，在一些实施例中，X的一个实例是三唑，并且剩余的X基团各自独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，更优选地，是CR2或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X基团中没有一个是环结构，并且每个X独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，更优选地，是CR2或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)可以是O。在一些实施例中，X的所有实例都是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，一个X是三唑，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，R为氢。本文还描述了G¹、G²、G⁴、r和的定义和优选定义，包括根据本文表1中列出的化合物或示例1-221提供的任何化合物的化合物中所示的任何那些相应定义。

式II和II-B

在一些实施例中，本发明提供了一种式II或II-B化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

Y为CH、CR^A或N；

Z为O、S、NH或N(C_1-4烷基)；

HET环代表任选取代的杂芳基环(例如，5或6元杂芳基，例如三唑环)；

R¹¹和R¹²各自独立地是氢或C_1-4烷基；

L^N为空、任选取代的C_1-6亚烷基或任选取代的具有1-3个杂原子的C_1-6杂亚烷基；

R^C在每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基或任选取代的C_3-6环烷氧基，或两个R^C连接形成任选取代的环结构；p2为0、1、2或3；

R¹³为氢、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，并且

其中：

q为1-10的整数，优选地为1或2，并且

T^A为亲水性基团且L^A为连接子。在优选实施例中，

T^A为具有选自N、O、S或C的终端原子的亲水性基团，所述终端原子与L^A的第一末端原子共价键合，其中：(1)当所述终端原子为碱性胺基的N时，则相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值LogP值小于1，其中所述-C(O)-CH₃与所述终端N原子键合；(2)当所述终端原子为C(O)基团的C时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端C原子键合；(3)当所述终端原子为SO₂基团的S时，则T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端S原子键合；或(4)当(1)至(3)不适用时，则T^A-H_q的cLogP值小于1；并且

L^A是连接子，L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度，其中：(1)当L^A的两个末端原子均为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物HO-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中每个-OH与所述末端C(O)或SO2基团键合；(2)当L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO2基团键合；或(3)当(1)和(2)都不适用时，则相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3。

在一些实施例中，所述化合物具有根据式II的结构。

在一些实施例中，所述化合物具有根据式II-B的结构。

在根据式II或II-B的一些实施例中，L^N为空，即，L^A直接连接至式II中所示的苯环或式II-B中的HET环。为清楚起见，出于本文的目的，L^N为空的定义不应被解释为使得在此类实施例中，L^A不能包含适合本文所述的L^N的一个或多个定义的片段。相反，在一些实施例中，当L^N被定义为空时，变量L^A可以具有本文针对L^N不为空的实施例中的L^N-L^A描述的任何定义。

在根据式II或II-B的一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出L^A是为了显示连接方向)。在根据式II或II-B的一些实施例中，L^N是(示出L^A是为了显示连接方向)，其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。

在根据式II或II-B的一些实施例中，L^N是具有一个或两个氧原子的支链或直链C_1-6杂亚烷基，例如 (示出L^A是为了显示连接方向)。在根据式II或II-B的一些实施例中，L^N是(示出L^A是为了显示连接方向)，其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^B在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^B或一个G^A与一个G^B连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^C为氢、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如，C_1-4烷氧基)。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。在一些优选实施例中，G^B在每次出现时为氢。在一些优选实施例中，G^C为氢或C_1-4烷氧基，例如甲氧基。

在一些实施例中，式II中的q为1，且式II化合物的特征可以在于具有式II-1：

其中变量T^A、L^A、L^N、L¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^A、R^C、Y、Z、p1和p2如本文所定义，包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。

在一些实施例中，式II-B中的q为1，且式II-B化合物的特征可以在于具有式II-B-1：

其中本文中定义了变量T^A、L^A、L^N、L¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^A、Y、p1和Z。

连接子L^A

如本文所示，发明人发现几个因素对于式II或II-B化合物成为有效的GPR40激动剂很重要。可以确定式II或II-B化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的一个因素是连接子(例如L^A)的长度，而不是连接子的确切化学结构。如本文示例部分所示，当连接子的长度低于特定阈值时，EC50值会显著增加。因此，本发明的发明人设想式II或II-B中连接子L^A的两个末端原子之间的最大长度应至少为亚烷基链-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度，类似于上文结合式I所描述的那些。换言之，L^A的最长链长度应等于或大于亚烷基链-(CH₂)₁₀-的最长链长度。上文针对式I所讨论的连接子L^A的两个末端非氢原子之间的最大距离的含义和确定也适用于式II或II-B。在一些实施例中，L^A的特征可以在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度，优选地，至少为-(CH₂)₁₄-的两个末端碳原子之间的最大长度，更优选地，至少为-(CH₂)₁₆-的两个末端碳原子之间的最大长度。在一些实施例中，L^A的特征可以在于L^A的两个末端原子之间的最大长度介于(i)-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度与(ii)-(CH₂)₅₀-的两个末端碳原子之间的最大长度之间。

在一些实施例中，在式II(例如，式II-1)或II-B(例如，式II-B-1)中，L^A可以由式(X)_m表示，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等。式II的合适X基团还包括本文结合式I描述和优选的任何X基团。通常，在L^A中，X的0、1或2个实例表示环结构，优选3-10元环结构(例如C_3-6环烷基，例如环丙基、5或6元杂芳基，例如三唑环)。在一些实施例中，两个连续的X可以是-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个实例可以是环丙烷、环丁烷或双环丁烷[1.1]环。在一些实施例中，X的一个实例可以是5或6元杂芳基，例如三唑环。在一些实施例中，X的一个实例可以是环戊烷、环己烷或环庚烷环。通常，末端X基团中的一个通过碳原子连接至T^A。L^A的非氢原子的总数通常可以在10-100之间，例如12-30、14-50、16-50、18-100等。

可以确定式II或II-B化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的另一个因素是连接子(例如L^A)的疏水性，而不是连接子的确切化学结构。通常，L^A应该是疏水性部分。在一些实施例中，L^A的两个末端原子均为C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性的特征通常可以在于相应的化合物HO-L^A-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中每个-OH与末端C(O)或SO2基团键合。在一些实施例中，L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性的特征通常可以在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中-OH与末端C(O)或SO2基团键合。在一些实施例中，L^A的两个末端原子均不是C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。

例如，在一些实施例中，L^A为(X)_m-1-C(O)-，其中C(O)末端与T^A键合，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是末端X基团(即，L^A中距离C(O)末端最远的X基团)不是C(O)或SO₂，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等，并且-(X)_m-1-C(O)-的疏水性特征在于相应的化合物H-(X)_m-1-COOH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。“m-1”应理解为整数m减1，而不应被误解为不同的指定变量。

在一些实施例中，L^A为-X_12-30-C(O)-，其中C(O)与T^A直接键合，并且其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是末端X基团(即，L^A中距离C(O)末端最远的X基团)不是C(O)或SO2；其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-X_12-30-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，LA的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，两个连续的X可以是-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1或2个)实例可以是选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1个)实例可以是选自苯基或者5或6元杂芳基，例如三唑的环结构。在一些实施例中，R为氢。

在一些优选实施例中，L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中-C_12-30亚烷基-任选地被取代，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构(通常为3-10元环结构)，其中-C_12-30亚烷基-的末端碳原子未经氧代(＝O)取代，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-C_12-30亚烷基-H或H-C_12-30亚烷基-C(O)-OH相应的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A为未经取代的-C_12-30亚烷基-，例如直链或支链C_12-30亚烷基。在一些实施例中，L^A为未经取代的-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中C_12-30亚烷基可以是直链或支链的。在一些优选实施例中，L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中C_12-30亚烷基是直链、未经取代的-C_12-30亚烷基-。

在一些优选实施例中，式II(例如，式II-1)或II-B(例如，式II-B-1)中的L^A或L^N-L^A可以选自以下结构：其中所述C_10-26亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。在一些实施例中，所述C_10-26亚烷基未经取代，例如直链或支链C_10-26亚烷基。在一些优选实施例中，所述C_10-26亚烷基是直链、未经取代的C_10-26亚烷基。

在一些优选实施例中，式II(例如，式II-1)或II-B(例如，式II-B-1)中的L^A或L^N-L^A可以选自以下结构：

其中所述C_10-26亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^B在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^B或一个G^A与一个G^B连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。在一些优选实施例中，G^B在每次出现时为氢。在一些优选实施例中，式II(例如，式II-1)或II-B(例如，式II-B-1)中的L^A或L^N-L^A可以选自以下结构：

在一些实施例中，所述C_10-26亚烷基未经取代，例如直链或支链C_10-26亚烷基。在一些优选实施例中，所述C_10-26亚烷基是直链、未经取代的C_10-26亚烷基。

在一些优选实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中羰基直接与T^A键合，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、任选取代的-C_1-30亚烷基-或任选取代的-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，其中与T^A或L^N键合(如果适用)的L^A1和L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与T^A或L^N键合(应当理解，当LN为空时，则适用的末端原子直接键合至式II中R¹³邻位的苯环或式II-B中的HET)(如果适用)的L^A1和L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A1为键(即不存在，三唑氮原子直接与T^A或L^N键合)。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与L^N键合的L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A1为键。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与L^N键合的L^A1的末端基团不是C(O)基团的C或SO2基团的S，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A1为键。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

其中所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^B在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^B或一个G^A与一个G^B连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^C为氢、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如，C_1-4烷氧基)。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。在一些优选实施例中，G^B在每次出现时为氢。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基未经取代，其是直链或支链亚烷基。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基是直链、未经取代的亚烷基。为清楚起见，本文中使用的C₀亚烷基应理解为不存在。例如，在结构中，当所述C_0-26亚烷基是C₀亚烷基时，该结构应理解为

其中所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基未经取代，其是直链或支链亚烷基。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基是直链、未经取代的亚烷基。

其中所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^B在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^B或一个G^A与一个G^B连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。在一些优选实施例中，G^B在每次出现时为氢。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基未经取代，其是直链或支链亚烷基。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基是直链、未经取代的亚烷基。

亲水性基团T^A

与式I化合物一样，可以确定式II或II-B化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的另一个因素是T^A的亲水性或极性，而T^A的确切化学结构并不那么重要。式II或II-B的合适和优选的T^A包括结合式I描述和优选的那些中的任一种。在式II或II-B中，T^A为具有选自N、O、S或C的终端原子的亲水性基团，所述终端原子与L^A的末端原子(例如碳或氮原子)共价键合，其中：(1)当所述终端原子为碱性胺基的N时，则相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于1，其中所述-C(O)-CH₃与所述终端N原子键合；(2)当所述终端原子为C(O)基团的C时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端C原子键合；(3)当所述终端原子为SO₂基团的S时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端S原子键合；或(4)当(1)至(3)不适用时，则T^A-H_q的cLogP值小于1。在一些实施例中，所述终端原子是碱性胺基的N，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子是C(O)基团的C，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子是SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子不是碱性胺基的N、C(O)基团的C或SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-H_q具有小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

在一些优选实施例中，T^A可以含有带电基团，包括带正电荷，例如含有季氮原子、带负电荷，例如SO₃ ^-，或含有两性离子结构。当T^A含有带电基团时，应当理解，存在平衡电荷的抗衡离子，优选药学上可接受的阴离子或阳离子，如果需要，使得式II或II-B化合物整体上呈中性。

在一些实施例中，T^A的特征在于具有至少两个氢键供体。

在一些实施例中，T^A的特征在于具有至少两个氢键受体。

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

在一些实施例中，T^A是T^A1。在一些实施例中，T^A是T^A1-C(＝O)-。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：在一些实施例中，G²在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G²的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

在一些实施例中，T^A是T^A1。在一些实施例中，T^A是T^A1-C(＝O)-。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，G⁴在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是，根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是

在一些优选实施例中，T^A是T^A1或T^A1-L^B-，其中T^A1为

并且

其中L^B为-SO₂-、-C(＝O)-或选自以下项的部分：

L^A-T^A的示例

在一些优选实施例中，式II化合物的特征可以在于具有式II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8或II-9：

其中：

G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

其中变量T^A、L^N、L¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^A、R^C、Y、Z、p1和p2如本文所定义，包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。在一些实施例中，L^N为空。在一些实施例中，L^N为空，并且连接至苯环的X的两个实例可以是(示出X是为了显示连接方向)，并且X的剩余实例如本文所定义。在一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出X是为了显示连接方向)。在一些实施例中，G¹在每次出现时为氢。在一些实施例中，G¹的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，整数r为1、2、3、4或5。在一些实施例中，G²的一个或多个实例可以具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，G⁴在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在优选实施例中，G³为氢。在一些实施例中，X在每次出现时独立地为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，X在每次出现时为CH2。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)为O，并且剩余的X为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，X的至多10个实例为-CH＝CH-，并且剩余的X为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，(X)_m1部分具有一个或多个选自以下项的结构特征：(i)两个连续的X一起形成-C(O)O-或-C(O)NR-(例如，C(O)NH或C(O)NCH3)；(ii)X的一个或多个实例可以具有选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构；并且(iii)X的一个或多个实例可以具有选自苯基或者5或6元杂芳基(例如三唑)的环结构。在一些实施例中，在(X)_m1部分内，可以存在0、1或2个实例的环结构，优选3-10元环结构。在一些实施例中，在(X)_m1部分内，存在一个三唑环。例如，在一些实施例中，(X)_m1部分可以具有根据本文所定义和优选的的结构。例如，在一些实施例中，L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中(X)_m1的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些实施例中，L^A1为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。L^A1和L^A2中的任一个可以连接至上方式II-2至II-9中的L^N(应当清楚，这不要求L^N实际存在，并且当L^N为空时，应当理解，L^A1或L^A2可以直接连接至上方式II-2至II-9中R¹³邻位的苯环)。

GPR40激动剂的残基

式II或II-B中的变量L¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R^A、R^C、Y、Z、HET、p1和p2没有特别限制。然而，在优选实施例中，式II或II-B中的变量使得根据式GPR-2或式GPR-2B其中E²是E^2A或L^N-E^2A，其中E^2A是氢、N₃、C_1-4烷基、并且L^N如本文所定义(例如为空或C_1-6亚烷基)的至少一种相应的化合物是GPR40激动剂，优选地，其具有根据本文的生物学示例1测量的小于100nM的EC50。

通常，式II或II-B中的p1为0。

在一些实施例中，式II或II-B中的p1为1。

通常，R^A在每次出现时独立地为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

通常，式II或II-B中的p2为0。

在一些实施例中，式II或II-B中的p2为1，且R^C为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

在式II或II-B中，Y通常为CH。

优选地，式II或II-B中的Z为O。

在一些实施例中，R¹¹和R¹²均为氢。

在一些优选实施例中，L¹⁰的特征在于具有结构其中CR¹⁶R¹⁷与COOH基团键合，并且其中：

R¹⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5或6元杂芳基或3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地经1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代，且

R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢或C_1-4烷基；或

R¹⁴和R¹⁵连接形成具有0、1或2个选自O、N或S的杂原子的3-7元环。在一些实施例中，R¹⁶和R¹⁷均为氢，或者R¹⁶和R¹⁷中的一个为氢且R¹⁶和R¹⁷中的另一个为甲基。在一些实施例中，R¹⁴和R¹⁵中的一个为氢且R¹⁴和R¹⁵中的另一个为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-6环烷基。在一些实施例中，R¹⁴和R¹⁵连接形成C_3-6环烷基。

例如，在一些实施例中，L¹⁰为其中R¹⁰为氢或C_1-4烷基，例如甲基。

式II或II-B中的R¹³通常为任选取代的苯基或任选取代的具有1-4个环杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施例中，式II或II-B中的R¹³也可以为氢。

在一些实施例中，R¹³为任选取代的苯基。在一些实施例中，R¹³为苯环，其未经取代。在一些实施例中，R¹³为苯环，其经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)和任选地经F取代的C_1-4烷基。

在一些实施例中，R¹³为任选取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R¹³为6元杂芳基环，例如吡啶基环其任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)和任选地经F取代的C_1-4烷基。

在一些优选实施例中，式II或II-B化合物的特征可以分别在于具有式II-1-A或II-B-2：

其中：

R¹⁴为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-6环烷基、苯基、5或6元杂芳基或3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地经1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代，且R¹⁵、R¹⁶和R¹⁷各自独立地是氢或C_1-4烷基；或

R¹⁴和R¹⁵连接形成具有0、1或2个选自O、N或S的杂原子的3-7元环；

R^D在每次出现时独立地为F、Cl、任选地经1-3个F取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个F取代的C_1-4烷氧基，并且

其中p3为0、1、2或3，

并且变量T^A、L^N和L^A包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。例如，在一些实施例中，L^N为空。在一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出L^A是为了显示连接方向)。在一些实施例中，R¹⁶和R¹⁷均为氢。在一些实施例中，R¹⁶和R¹⁷中的一个为氢且R¹⁶和R¹⁷中的另一个为甲基。在一些实施例中，R¹⁴和R¹⁵中的一个为氢且R¹⁴和R¹⁵中的另一个为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-6环烷基。在一些实施例中，R¹⁴和R¹⁵连接形成C_3-6环烷基。

在一些优选实施例中，式II或II-B化合物的特征可以分别在于具有式II-1-A-1或II-B-3：

其中变量T^A、L^N和L^A包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。例如，在一些实施例中，L^N为空。在一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出L^A是为了显示连接方向)。

在优选实施例中，式II-1-A(例如，II-1-A-1)、II-B-2或II-B-3中的L^A可以是-X_12-30-C(O)-，其中C(O)与T^A直接键合，并且其中X在每次出现时独立地为CR2、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、C(O)、O、NR、S、SO2或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-X_12-30-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。优选地，末端X基团(即，L^A中距离C(O)末端最远的X基团)不是C(＝O)或SO2。优选地，L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些优选实施例中，X基团中没有一个是环结构。在一些优选实施例中，X的一个实例是环结构，优选3-10元环结构。例如，在一些实施例中，X的一个实例是三唑，并且剩余的X基团各自独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X基团中没有一个是环结构，并且每个X独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的所有实例都是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)可以是O。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，一个X是三唑，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，R为氢。

在一些优选实施例中，式II-1-A(例如，II-1-A-1)、II-B-2或II-B-3中的T^A可以是其中G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C_1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

G²在每次出现时独立地为氢、G¹⁰、C(O)-G¹⁰、SO₂G¹⁰、C(O)-NH-G¹⁰或SO₂NHG¹⁰、C(O)-O-G¹⁰或SO₂OG¹⁰，其中G¹⁰在每次出现时独立地为任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_1-6杂烷基或任选取代的3-10元环结构，所述环结构可以是碳环、杂环、芳香环、杂芳香环或其组合，其中所述片段的特征还在于：(i)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值具有小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

在一些优选实施例中，式II-1-A(例如，II-1-A-1)、II-B-2或II-B-3中的T^A的特征可以在于具有以下结构：在一些实施例中，G²的一个或两个实例可以具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G²的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是

在一些优选实施例中，式II-1-A(例如，II-1-A-1)、II-B-2或II-B-3中的T^A的特征可以在于具有以下结构：

其中G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C_1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

在一些优选实施例中，式II-1-A(例如，II-1-A-1)、II-B-2或II-B-3中的T^A的特征可以在于具有以下结构：在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例可以具有结构n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是

在一些优选实施例中，本发明还提供了一种式II-4-A或II-5-A化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中X、m1、L^N、G¹、G²、G⁴、r和如本文所定义，包括本文结合式II(例如，II-1、II-4、II-5、II-1-A、II-1-A-1等)描述和优选的任何这些变量的任何组合。例如，在一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6烷基，例如(示出X是为了显示连接方向)。在一些实施例中，L^N为空。在一些实施例中，X在每次出现时可独立地为CR2、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、C(O)、O、NR、S、SO2或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，优选地，(X)_m1部分的末端X基团不是C(＝O)或SO2。在一些实施例中，整数m1可以为12-50，例如14-50、16-30等。优选地，(X)_m1部分的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些优选实施例中，X基团中没有一个是环结构。在一些优选实施例中，X的一个实例是环结构，优选3-10元环结构。例如，在一些实施例中，X的一个实例是三唑，并且剩余的X基团各自独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，更优选地，是CR2或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X基团中没有一个是环结构，并且每个X独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，更优选地，是CR2或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)可以是O。在一些实施例中，X的所有实例都是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，一个X是三唑，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，R为氢。本文还描述了G¹、G²、G⁴、r和的定义和优选定义，包括根据本文表1中列出的任何化合物或示例1-221提供的任何化合物的化合物中所示的任何那些相应定义。

式III和III-B

在一些实施例中，本发明提供了一种式III或III-B化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

Y为CH、CR^A或N；

Z为O、S、NH或N(C_1-4烷基)；

R¹¹和R¹²各自独立地是氢或C_1-4烷基；

环A为任选取代的4-12元含氮环；

环B为任选取代的单环杂芳基或双环芳基或杂芳基环，例如苯并呋喃环；

R¹⁸为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，并且

其中：

q为1-10的整数，优选地为1或2，并且

T^A为亲水性基团且L^A为连接子。在优选实施例中，

L^A是连接子，L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度，其中：(1)L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S，所述仅一个末端原子与T^A键合，并且相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO2基团键合；或(2)L^A的两个末端原子都不为C(O)基团的C或SO2基团的S，并且相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3。

在一些实施例中，所述化合物具有根据式III的结构。

在一些实施例中，所述化合物具有根据式III-B的结构。

在根据式III或III-B的一些实施例中，L^N为空，即，L^A直接连接至式III或III-B中所示的酰胺氮原子。为清楚起见，出于本文的目的，L^N为空的定义不应被解释为使得在此类实施例中，L^A不能包含适合本文所述的L^N的一个或多个定义的片段。相反，在实施例中，当L^N被定义为空时，变量L^A可以具有本文针对L^N不为空的实施例中的L^N-L^A描述的任何定义。

在根据式III或III-B的一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出L^A是为了显示连接方向)。在根据式III或III-B的一些实施例中，L^N是(示出L^A是为了显示连接方向)，其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。

在一些实施例中，式III或III-B中的q为1，且式III化合物的特征可以在于具有式III-1或III-B-1：

其中变量T^A、L^A、L^N、L¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁸、R^A、R^C、环A、Y、Z、p1和p2如本文所定义，包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。

连接子L^A

与本文讨论的式I和II一样，可以确定式III或III-B化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的一个因素是连接子(例如L^A)的长度，而不是连接子的确切化学结构。如本文示例部分所示，当连接子的长度低于特定阈值时，EC₅0值会显著增加。因此，本发明的发明人设想式III或III-B中连接子L^A的两个末端原子之间的最大长度应至少为亚烷基链-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度，类似于上文结合式I所描述的那些。换言之，L^A的最长链长度应等于或大于亚烷基链-(CH₂)₁₀-的最长链长度。上文针对式I或II所讨论的连接子L^A的两个末端非氢原子之间的最大距离的含义和确定也适用于式III。在一些实施例中，L^A的特征可以在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度，优选地，至少为-(CH₂)₁₄-的两个末端碳原子之间的最大长度，更优选地，至少为-(CH₂)₁₆-的两个末端碳原子之间的最大长度。在一些实施例中，L^A的特征可以在于L^A的两个末端原子之间的最大长度介于(i)-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度与(ii)-(CH₂)₅₀-的两个末端碳原子之间的最大长度之间。

在一些实施例中，在式III(例如，式III-1)或III-B(例如，式III-B-1)中，L^A可以由式(X)_m表示，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等。由于一个末端X基团与L^N键合(当L^N为空时，应理解为，与式III或III-B中的酰胺氮原子形成共价键)，所述末端X基团优选为CR₂或环结构，优选本文所述的3-10元环结构，更优选地为CR2，例如CH2。因此，在本文结合式III或III-B描述的任何实施例中，除非另有说明或与上下文相反，与L^N键合的末端X基团(当L^N为空时，应理解为，与式III(例如，式III-1)或III-B(例如，式III-B-1)中的酰胺氮原子形成共价键)可以为CR2，例如CH2。式III或III-B(例如，式III-B-1)中L^A的合适X基团还包括本文结合式I或II描述和优选的任何X基团。通常，在L^A中，X的0、1或2个实例表示环结构，优选3-10元环结构(例如C_3-6环烷基，例如环丙基、5或6元杂芳基，例如三唑环)。在一些实施例中，两个连续的X可以是-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个实例可以是环丙烷、环丁烷或双环丁烷[1.1]环。在一些实施例中，X的一个实例可以是5或6元杂芳基，例如三唑环。在一些实施例中，X的一个实例可以是环戊烷、环己烷或环庚烷环。通常，末端X基团中的一个通过碳原子连接至T^A。L^A的非氢原子的总数通常可以在10-100之间，例如12-30、14-50、16-50、18-100等。

可以确定式III或III-B化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的另一个因素是连接子(例如L^A)的疏水性，而不是连接子的确切化学结构。通常，L^A应该是疏水性部分。在一些实施例中，L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性的特征通常可以在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中-OH与末端C(O)或SO2基团键合。在一些实施例中，L^A的两个末端原子均不是C(O)基团的C或SO2基团的S，在此类实施例中，L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。

在一些实施例中，L^A为-X_12-30-(例如，-X₁₄-、-X₁₆-、-X₁₈-、-X₂₀-、-X₂₄-、-X₁₄-30-、-X₁₆-30-、-X_18-30-等)，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是两个末端X基团均不是C(O)或SO2；其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在12-100之间，例如为12、14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如12-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，两个连续的X可以表示-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1或2个)实例可以是选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1个)实例可以是选自苯基或者5或6元杂芳基(例如三唑)的环结构。在一些实施例中，R为氢。

在一些实施例中，L^A为-X_12-30-C(O)-，其中C(O)与T^A直接键合，并且其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是末端X基团(即，L^A中距离C(O)末端最远的X基团)是CR₂或环结构，优选3-10元环结构；其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-X_12-30-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，两个连续的X可以是-C(O)O-或-C(O)NR-。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1或2个)实例可以是选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构。在一些实施例中，X的一个或多个(例如，1个)实例可以是选自苯基或者5或6元杂芳基(例如三唑)的环结构。在一些实施例中，R为氢。

在一些优选实施例中，L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中-C_12-30亚烷基-任选地被取代，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构(通常为3-10元环结构)，其中-C_12-30亚烷基-的末端碳原子未经氧代(＝O)取代，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-C_12-30亚烷基-H或H-C_12-30亚烷基-C(O)-OH的cLogP值少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A为未经取代的-C_12-30亚烷基-，例如直链或支链C_12-30亚烷基。在一些实施例中，L^A为未经取代的-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中C_12-30亚烷基可以是直链或支链的。在一些优选实施例中，L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中C_12-30亚烷基是直链、未经取代的-C_12-30亚烷基-。

在一些优选实施例中，式III(例如，式III-1)或III-B(例如，式III-B-1)中的L^A或L^N-L^A可以选自以下结构：其中所述C_10-26亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。在一些实施例中，所述C_10-26亚烷基未经取代，例如直链或支链C_10-26亚烷基。在一些优选实施例中，所述C_10-26亚烷基是直链、未经取代的C_10-26亚烷基。

在一些实施例中，L^A为12-30元杂亚烷基或-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中12-30元杂亚烷基任选地被取代并且含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构(通常为3-10元环结构)，其中与L^N形成共价键的12-30元杂亚烷基的末端原子(当L^N为空时，应理解为，所述共价键与式III或III-B中的酰胺氮原子形成)是非羰基的碳原子，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-(12-30元杂亚烷基)-H或H-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A为未经取代的12-30元杂亚烷基，例如直链或支链12-30元杂亚烷基。在一些实施例中，L^A为未经取代的-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中12-30元杂亚烷基可以是直链或支链的。在一些优选实施例中，L^A为12-30元杂亚烷基或-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中12-30元杂亚烷基是直链、未经取代的。在一些实施例中，12-30元杂亚烷基包括1、2、3、4或5个独立地选自O、S和N的杂原子。

在一些优选实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中羰基直接与T^A键合，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、任选取代的-C_1-30亚烷基-或任选取代的-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，其中与T^A形成共价键的L^A1或L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，且与L^N形成共价键的L^A1或L^A2的末端原子(当L^N为空时，应理解为，与式III或III-B中的酰胺氮原子形成共价键)是非羰基的碳原子，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。在一些实施例中，L^A的非氢原子的总数在14-100之间，例如为14、16、18、20、24、30、40、50、100，或在所列举值之间的任何范围内，例如14-30、14-50、16-50、18-100等。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与T^A形成共价键的L^A1或L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，且与L^N形成共价键的L^A1或L^A2的末端原子(当L^N为空时，应理解为，所述共价键与式III或III-B中的酰胺氮原子形成)是非羰基的碳原子，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。优选地，L^A1不为键。然而，当L^A1为键时，三唑氮原子直接与T^A键合。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与L^N形成键的L^A2的末端原子(当L^N为空时，应理解为，所述共价键是与酰胺氮原子形成的)是非羰基的碳原子，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。优选地，L^A1不为键。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基等。

在一些实施例中，L^A的特征可以在于具有根据的结构，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中与L^N形成键的L^A1的末端原子(当L^N为空时，应理解为，所述共价键与酰胺氮原子形成)是非羰基的碳原子，其中L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。优选地，L^A1不为键。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。

在一些优选实施例中，式III(例如，式III-1)或III-B(例如，式III-B-1)中的L^A或L^N-L^A可以选自以下结构：

说明书

其中所述C_0-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。在一些优选实施例中，G^A在每次出现时为甲基。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基或C_1-30亚烷基未经取代，其是直链或支链亚烷基。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基或C_1-30亚烷基是直链、未经取代的亚烷基。

其中所述C_0-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基或C_1-30亚烷基未经取代，其是直链或支链亚烷基。在一些实施例中，所述C_0-26亚烷基或C_1-30亚烷基是直链、未经取代的亚烷基。

亲水性基团T^A

与式I和II化合物一样，可以确定式III或III-B化合物是否可以是有效的GPR40激动剂的另一个因素是T^A的亲水性或极性，而T^A的确切化学结构并不那么重要。式III或III-B的合适和优选的T^A包括结合式I或II描述和优选的那些中的任一种。在式III或III-B中，T^A为具有选自N、O、S或C的终端原子的亲水性基团，所述终端原子与L^A的末端原子(例如碳或氮原子)共价键合，其中：(1)当所述终端原子为碱性胺基的N时，则相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于1，其中所述-C(O)-CH₃与所述终端N原子键合；(2)当所述终端原子为C(O)基团的C时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端C原子键合；(3)当所述终端原子为SO₂基团的S时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端S原子键合；或(4)当(1)至(3)不适用时，则T^A-H_q的cLogP值小于1。在一些实施例中，所述终端原子是碱性胺基的N，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子是C(O)基团的C，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子是SO₂中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。在一些实施例中，所述终端原子不是碱性胺基的N、C(O)基团的C或SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-H_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

在一些优选实施例中，T^A可以含有带电基团，包括带正电荷(例如含有季氮原子)、带负电荷(例如SO₃ ^-)，或含有两性离子结构。当T^A含有带电基团时，应当理解，存在平衡电荷的抗衡离子，优选药学上可接受的阴离子或阳离子(如果需要)，使得式III或III-B化合物整体上呈中性。

在一些实施例中，T^A的特征在于具有至少两个氢键供体。

在一些实施例中，T^A的特征在于具有至少两个氢键受体。

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

在一些实施例中，T^A是T^A1。在一些实施例中，T^A是T^A1-C(＝O)-。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：或根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1的特征在于具有以下结构：根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，G⁴在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A1可以是

在一些优选实施例中，T^A是T^A1或T^A1-L^B-，其中T^A1为

并且

其中L^B为-SO₂-、-C(＝O)-或选自以下项的部分：

L^A-T^A的示例

在一些优选实施例中，式III化合物的特征可以在于具有式III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9：

其中：

其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，条件是与L^N直接键合的X基团(当L^N为空时，应理解为，与式III-2至III-9中的酰胺氮原子形成共价键)是CR₂或环结构，优选3-10元环结构；

其中(X)_m1的疏水性特征在于：(i)当一个末端X基团是C(O)或SO₂时，相应的化合物H-(X)_m1-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等，其中OH与C(O)或SO₂键合；或(ii)相应的化合物H-(X)_m1-H的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等；

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

其中变量T^A、L¹⁰、L^N、R¹¹、R¹²、R¹⁸、R^A、R^C、环A、Y、Z、p1和p2如本文所定义，包括本文描述和优选的任何这些变量的任何组合。在一些实施例中，L^N为空。在一些实施例中，L^N为空，并且连接至式III-2至III-9中酰胺氮原子的X的两个实例可以是C_1-6烷基，例如(示出X是为了显示连接方向)，并且X的剩余实例如本文所定义。在一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出X是为了显示连接方向)。在一些实施例中，G¹在每次出现时为氢。在一些实施例中，G¹的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，整数r为1、2、3、4或5。在一些实施例中，G²的一个或多个实例可以具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，G⁴在每次出现时可独立地具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在优选实施例中，G³为氢。在一些实施例中，X在每次出现时独立地为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，X在每次出现时为CH2。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)为O，并且剩余的X为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，X的至多10个实例为-CH＝CH-，并且剩余的X为CH2、CHCH3或C(CH3)2。在一些实施例中，(X)_m1部分具有一个或多个选自以下项的结构特征：(i)两个连续的X一起形成-C(O)O-或-C(O)NR-(例如，C(O)NH或C(O)NCH3)；(ii)X的一个或多个实例可以具有选自环丙烷、环丁烷、双环丁烷[1.1]、环戊烷、环己烷或环庚烷的环结构；并且(iii)X的一个或多个实例可以具有选自苯基或者5或6元杂芳基(例如三唑)的环结构。在一些实施例中，在(X)_m1部分内，可以存在0、1或2个实例的环结构，优选3-10元环结构。在一些实施例中，在(X)_m1部分内，存在一个三唑环。例如，在一些实施例中，(X)_m1部分可以具有根据本文所定义和优选的的结构。例如，在一些实施例中，L^A1和L^A2各自独立地为键、-C_1-30亚烷基-或-C_1-30杂亚烷基-，-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中(X)_m1的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些实施例中，L^A1为键。在一些实施例中，L^A1为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A1为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基。在一些实施例中，L^A2为键。在一些实施例中，L^A2为C_1-20亚烷基，例如直链亚烷基(CH₂)_1-20。在一些实施例中，L^A2为具有1-3个氧原子的C_1-10杂亚烷基，例如-O-(C_1-10亚烷基)-等。L^A1和L^A2中的任一个可以连接至L^N(当L^N为空时，应理解为，所述共价键与上述式III-2至III-9中的酰胺氮原子形成)。

GPR40激动剂的残基

式III或III-B中的变量L¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹⁸、R^A、R^C、环A、环B、Y、Z、p1和p2没有特别限制。然而，在优选实施例中，式III或III-B中的变量使得根据式GPR-3( )或式GPR-3B()(其中E³是E^3A或L^N-E^3A，其中E^3A是氢、N3、C_1-4烷基、

并且L^N如本文所定义(例如为空或C_1-6亚烷基))的至少一种相应的化合物是GPR40激动剂，优选地，其具有根据本文的生物学示例1测量的小于100nM的EC50。

通常，式III或III-B中的p1为0。

在一些实施例中，式III或III-B中的p1为1。

通常，式III或III-B中的p2为0。

在一些实施例中，式III或III-B中的p2为1，且R^C为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

在式III中，Y通常为N。

优选地，式III中的Z为O。

在一些实施例中，R¹¹和R¹²均为氢。

式III或III-B中的R¹⁸通常为任选取代的苯基或任选取代的具有1-4个环杂原子的5或6元杂芳基。

在一些实施例中，R¹⁸为任选取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R¹⁸为6元杂芳基环，例如吡啶基环其任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)和任选地经F取代的C_1-4烷基。在一些实施例中，R¹⁸为上述环中的每一个任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)和任选地经F取代的C_1-4烷基。

式III或III-B中的环A是含氮杂环结构，具有至少一个与式III或III-B中所示的苯环键合的氮。

在一些实施例中，式III或III-B中的环A是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的4-8元任选取代的单环饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。例如，在一些实施例中，环A选自：

上方结构中的每一个任选地经1-2个独立地选自以下项的取代基取代：F、OH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

在一些实施例中，式III或III-B中的环A还可以是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的双环或多环6-12元任选取代的饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。

在一些优选实施例中，式III或III-B化合物的特征可以分别在于具有式III-1-A或III-B-2：

其中：

其中p3为0、1、2或3，

在一些优选实施例中，式III或III-B化合物的特征可以分别在于具有式III-1-A-1或III-B-3：

在优选实施例中，式III-1-A(例如，III-1-A-1)、III-B-2或III-B-3中的L^A可以是-X_12-30-C(O)-，其中C(O)与T^A直接键合，并且其中X在每次出现时独立地为CR2、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、C(O)、O、NR、S、SO2或环结构，优选3-10元环结构，条件是末端X基团(即，与L^N直接键合的X基团，当L^N为空时，应理解为，所述X与式III或III-B中的酰胺氮原子直接键合)是CR₂或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基，其中L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，并且其中L^A的疏水性的特征可以在于相应的化合物H-X_12-30-C(O)-OH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，例如3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等。优选地，末端X基团是CR2，例如CH2。优选地，L^A的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些优选实施例中，X基团中没有一个是环结构。在一些优选实施例中，X的一个实例是环结构，优选3-10元环结构。例如，在一些实施例中，X的一个实例是三唑，并且剩余的X基团各自独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X基团中没有一个是环结构，并且每个X独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的所有实例都是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)可以是O。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，一个X是三唑，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，R为氢。

在一些优选实施例中，式III-1-A(例如，III-1-A-1)、III-B-2或III-B-3中的T^A可以是其中G¹在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4杂烷基(例如任选取代的C_1-4烷氧基)，或者两个偕G¹基团可以连接形成＝O、＝NH或＝N(C_1-4烷基)，或者两个或更多个G¹基团可以连接形成环结构，

整数r为1-10，例如1或2，

在一些优选实施例中，式III-1-A(例如，III-1-A-1)、III-B-2或III-B-3中的T^A的特征可以在于具有以下结构：在一些实施例中，G²的一个或两个实例可以具有结构其中n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO、SO₂、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个或多个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，直接连接至Z³的Z²是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，G²在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)和SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G²的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G²的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G²的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是

在一些优选实施例中，式III-1-A(例如，III-1-A-1)、III-B-2或III-B-3中的T^A的特征可以在于具有以下结构：

整数r为1-10，例如1或2，

在一些优选实施例中，式III-1-A(例如，III-1-A-1)、III-B-2或III-B-3中的T^A的特征可以在于具有以下结构：在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例可以具有结构n为0-100的整数，优选0-10(例如，0-4、1-5或2-6等)，Z¹为CH₂、C(O)、SO₂、CH(C_1-4烷基)或C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，Z²在每次出现时独立地为CH₂、O、S、SO、SO₂、C(O)、CH(C_1-4烷基)、C(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、NH、N(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺或3-10元环结构，并且Z³为H、C_1-4烷基、OH、SO₃H、COOH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、SO₂NH₂、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)或SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。优选地，Z²的至多2个实例是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²中没有一个是3-10元环结构。在一些实施例中，Z²的一个实例是3-10元环结构，例如含氮环，例如等。在一些实施例中，G⁴在每次出现时独立地为氢、任选取代的C_1-6烷基或任选取代的C_1-6杂烷基，例如，当被取代时，所述C_1-6烷基可以经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、_SO2NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO₂NH(C_1-4烷基)和SO₂N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²⁰基团取代。本文中的G²⁰基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构，其中所述C_1-4烷基中的每一个独立地选择并且任选地经例如1-3个本文定义的G²¹基团取代。本文中的G²¹基团在每次出现时可独立地选自OH、NH₂、氧代(＝O)、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺、C(O)NH₂、C(O)OH、SO₂NH₂、SO₃H、CONH(C_1-4烷基)、CON(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、SO2NH(C_1-4烷基)、SO2N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)或3-10元环结构。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，例如甲基。在一些实施例中，G⁴的一个或多个实例是C_1-4烷基，其任选地经COOH或酰胺衍生物取代，例如CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂或CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺。例如，在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-COOH，例如-CH₂COOH，并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-NH₂，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，G⁴的一个或两个实例是-(C_1-4亚烷基)-CONH-(C_1-4亚烷基)-[N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)]⁺，例如并且G⁴的任何剩余实例是C_1-4烷基。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。例如，在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡。在一些实施例中，T^A可以是

在一些优选实施例中，本发明还提供了一种式III-4-A或III-5-A化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中X、m1、L^N、G¹、G²、G⁴、r和如本文所定义，包括本文结合式III(例如，III-1、III-4、III-5、III-1-A、III-1-A-1等)描述和优选的任何这些变量的任何组合。例如，在一些实施例中，L^N是支链或直链C_1-6烷基，例如(示出X是为了显示连接方向)。在一些实施例中，L^N为空。在一些实施例中，X在每次出现时可独立地为CR2、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、C(O)、O、NR、S、SO2或环结构，优选3-10元环结构，条件是与L^N直接键合的X基团(当L^N为空时，应理解为，所述共价键与式III-4-A或III-5-A中的酰胺氮原子形成)是CR₂或环结构，优选3-10元环结构，更优选CR2，例如CH2，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常为氢或C_1-4烷基。在一些实施例中，整数m1可以为12-50，例如14-50、16-30等。优选地，(X)_m1部分的非氢原子的总数在15-50之间，例如为18、20、25、30、35、40、45或50，或在所列举值之间的任何范围内。在一些优选实施例中，X基团中没有一个是环结构。在一些优选实施例中，X的一个实例是环结构，优选3-10元环结构。例如，在一些实施例中，X的一个实例是三唑，并且剩余的X基团各自独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，更优选地，是CR2或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X基团中没有一个是环结构，并且每个X独立地是CR2、-C(R)＝C(R)-、或O，更优选地，是CR2或O，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基。在一些实施例中，X的至多6个实例(例如，1、2、3、4、5或6个)可以是O。在一些实施例中，X的所有实例都是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，X的一个或两个实例是O，一个X是三唑，并且X的所有其他实例是CR2，其中R在每次出现时独立地是氢或C1-4烷基(优选甲基)。在一些实施例中，R为氢。本文还描述了G¹、G²、G⁴、r和的定义和优选定义，包括根据本文表1中列出的任何化合物或示例1-221提供的任何化合物的化合物中所示的任何那些相应定义。

在一些实施例中，本发明还提供了一种选自下方表1的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中A^-表示抗衡离子，优选药学上可接受的阴离子，例如Cl^-等。应当清楚的是，在某些条件下，表1中所示的化合物可以作为内盐即，两性离子结构存在，在这种情况下，可能不需要A^-来平衡所示的电荷。如本文中使用的，可衍生自表1中所示化合物(含或不含A^-)的内盐在表1中所示化合物或其药学上可接受的盐的定义内。

表1.示例性化合物列表

在一些实施例中，根据表1中的化合物中的任一项的化合物可以以药学上可接受的盐的形式存在。

在一些实施例中，根据表1中的化合物中的任一项的化合物可以以药学上可接受的酯或其药学上可接受的盐的形式存在。

在一些实施例中，本发明还提供了一种根据示例1至221中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。根据示例1至221中任一项的化合物应理解为与示例1至221中描绘的化合物相同，而不考虑其盐形式和/或任何抗衡离子；所述化合物可以以不同的盐形式存在和/或含有不同的抗衡离子。

在一些实施例中，本发明还提供了一种根据GPR-1、GPR-2、GPR-2B、GPR-3或GPR-3B中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

如本文所讨论的，本发明的发明人相信L^A和T^A的cLogP及L^A的长度而不是它们的确切结构对于实现有效的GPR40激动剂活性是重要的。下方表A-1a、A-1b、A-2a、A-2b、A-3a、A-3b、A-4a、A-4b、A-5a、A-5b、A-6a、A-6b、A-7和A-8进一步支持L^A和T^A的cLogP对于本发明的代表性化合物的作用。例如，当L^A的cLogP下降到某一点以下时，GPR40活性显著下降(如EC50值大幅度增加所示)。表中的EC50值是采用生物学示例1中描述的方法获得的。

表A-1a根据A-1a的示例的结构-性质关系

n	17	15	14	13	11	9
							示例号	6	39	71	5	36	77
EC50(nM)	1.21	0.83	6.71	15.2	403	>10000
							H-L^A-OH cLogP	6.52	5.46	4.93	4.40	3.32	2.29
T^A-Ac cLogP	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84

表A-1b根据A-1b的示例的结构-性质关系

表A-2a根据A-2a的示例的结构-性质关系*

*需要注意的是，L^N的指定仅是剖析分子的一种方式，而不具有限制性，在本文中具有L^N指定的其他表中应秉持相同的理解。当L^N作为L^A的一部分包含时，很明显cLogP值可能会发生改变，但是观察到的趋势将保持不变。

n	17	15	14	13	11	9
							示例号	23	89	52	21	92	135
EC50(nM)	0.96	2.19	26	49	212	>3700
							H-L^A-OH cLogP	6.79	5.73	5.20	4.67	3.61	2.55
T^A-Ac cLogP	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84

表A-2b根据A-2b的示例的结构-性质关系

表A-3a根据A-3a的示例的结构-性质关系

n	17	15	14	13	12	10	9	8
									示例号	3	185	183	78	1	79	193	80
EC50(nM)	1.1	0.05	0.16	1.40	5.46	183	413	>5000
									H-L^A-OH cLogP	7.13	6.07	5.54	5.01	4.49	3.43	2.90	2.37
T^A-Ac cLogP	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84	-1.84

表A-3b根据A-3b的示例的结构-性质关系

表A-4a根据A-4a的示例的结构-性质关系

表A-4b根据A-4b的示例的结构-性质关系

表A-5a根据A-5a的示例的结构-性质关系

表A-5b根据A-5b的示例的结构-性质关系

表A-6a根据A-6a的示例的结构-性质关系

表A-6b根据A-6b的示例的结构-性质关系

表A-7a根据A-7a的示例的结构-性质关系

表A-7b根据A-7b的示例的结构-性质关系

表A-8附加示例的结构-性质关系

本文中的化合物可以由本领域技术人员鉴于本发明内容制备。示例部分中示出了示例性合成，例如示例部分中的方案中示出的那些，本领域技术人员可以采用其来合成本发明的其他化合物。

如本文所示例的，本发明的化合物通常可以通过偶联反应以将GPR40激动剂的残基与亲水性分子连接来制备。合适的偶联反应没有特别限制，这将取决于化合物的结构特征。

例如，在一些实施例中，所述化合物含有三唑，并且可以通过在点击化学条件下将含叠氮化物的化合物与含炔化合物偶联来合成。点击化学是本领域众所周知的，并且合适的反应条件包括本领域已知的那些和本文示例的那些。以式II-5或III-5化合物为例，当X的一个实例是三唑时，所述化合物可以通过在点击化学条件下偶联适当的炔和叠氮化物以形成式II-5或III-5的目标化合物来合成，参见下面的方案A-1或B-1。例如，在方案A-1中，S-1化合物可以在点击化学条件下与S-2化合物偶联，其中J10是炔并且J11是N₃或J10是N₃并且J11是炔，以形成式II-5化合物，其中X的一个实例是三唑，并且其中a+b+1等于m1。方案A-1中的变量L¹⁰、L^N、R¹¹、R¹²、R¹³、R^A、R^C、X、Y、Z、G¹、G³、G⁴、A^-、r、m1、p1和p2包括本文结合式II描述和优选的任何这些变量的任何组合，条件是式II-5中X的一个实例是通过偶联J¹⁰和J¹¹形成的三唑。类似地，在方案B-1中，S-3化合物可以在点击化学条件下与S-2化合物偶联，其中J¹⁰是炔并且J¹¹是N₃或J¹⁰是N₃并且J11是炔，以形成式III-5化合物，其中X的一个实例是三唑，并且其中a+b+1等于m1。方案B-1中的变量L¹⁰、L^N、R¹¹、R¹²、R¹⁸、R^A、R^C、环A、X、Y、Z、G¹、G³、G⁴、A^-、r、m1、p1和p2包括本文结合式III描述和优选的任何这些变量的任何组合，条件是式III-5中X的一个实例是通过偶联J¹⁰和J¹¹形成的三唑。

方案A-1

方案B-1

在一些实施例中，酰胺偶联可用于连接GPR40激动剂的残基与亲水性分子。例如，式II-4化合物可以根据方案A-2所示的合成顺序来制备，其可以在酰胺偶联条件下将S-4的酸与S-5的胺转化，然后可以进行脱保护以提供式II-4化合物。S-4中的Pg¹是指羧酸保护基团，例如叔丁基。类似地，如方案A-3所示，式II-5化合物可以通过在酰胺偶联条件下将S-4的酸与S-6的胺偶联来制备，然后可以进行脱保护以提供式II-5化合物。方案A-2或A-3中的变量L¹⁰、L^N、R¹¹、R¹²、R¹³、R^A、R^C、X、Y、Z、G¹、G²、G³、G⁴、A^-、r、m1、p1和p2包括本文结合式II描述和优选的任何这些变量的任何组合。

方案A-2

方案A-3

类似地，式III-4化合物可以根据方案B-2所示的合成顺序来制备，其可以在酰胺偶联条件下将S-7的酸与S-5的胺转化，然后可以进行脱保护以提供式III-4化合物。S-7中的Pg¹是指羧酸保护基，例如叔丁基。类似地，如方案B-3所示，式III-5化合物可以通过在酰胺偶联条件下将S-8的酸与S-6的胺偶联来制备，然后可以进行脱保护以提供式III-5化合物。方案B-2或B-3中的变量L¹⁰、L^N、R¹¹、R¹²、R¹⁸、R^A、R^C、环A、X、Y、Z、G¹、G²、G³、G⁴、A^-、r、m1、p1和p2包括本文结合式III描述和优选的任何这些变量的任何组合。

方案B-2

方案B-3

类似地，式I化合物可以通过点击化学或酰胺偶联反应制备。例如，如方案C-1所示，式I-5化合物可以通过在点击化学条件下将S-2化合物与S-9化合物偶联来制备，其中J10是炔并且J11是N3或J10是N3并且J11是炔，其中式I-5中X的一个实例是三唑，并且其中a+b+1等于m1。方案C-1中的变量L¹⁰、J¹、J²、J³、R^A、R^B、G¹、G³、G⁴、A^-、r、m1、p1和p2包括本文结合式I描述和优选的任何这些变量的任何组合，条件是式I-5中X的一个实例是通过偶联J10和J11形成的三唑。如方案C-2所示，在一些实施例中，式I-5化合物可以通过在酰胺偶联条件下将S-10的酸与S-6的胺偶联来制备，然后可以进行脱保护以提供式I-5化合物，其中S-10中的Pg¹是指羧酸保护基团，例如叔丁基。方案C-2中的变量L¹⁰、J¹、J²、J³、R^A、R^B、G¹、G³、G⁴、A^-、r、m1、p1和p2包括本文结合式I描述和优选的任何这些变量的任何组合。

方案C-1

方案C-2

其他式I、II、II-B、III或III-B化合物可以按照方案A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、C-1和C-2所示以类似方式来制备。示例性程序也在本文的示例部分中示出。

在一些实施例中，本发明还提供了根据本文所述的任何合成中间体和方法，例如方案A-1、A-2、A-3、B-1、B-2、B-3、C-1和C-2所示的那些以及示例部分中的方案所示的那些。需要说明的是，示例部分中所示的不同盐形式和/或具有不同抗衡离子的合成中间体在本发明的范围内。在一些实施例中，本发明提供了本文示例部分中所示的新型合成中间体，其在适用时可以以任何盐形式存在和/或具有与本文示例部分中所示的抗衡离子不同的抗衡离子。

对于本领域技术人员来说显而易见的是，可能需要常规保护基团来防止某些官能团经历不期望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的条件是本领域熟知的。例如，《Protective Groups in Organic Synthesis》第4版(P.G.M.Wuts；T.W.Greene，John Wiley，2007年)以及其中引用的参考文献中描述了许多保护基团。用于本文所述的反应的试剂是通常已知的化合物或可以通过已知的程序或其明显的修改来制备。例如，许多试剂可从商业供应商获得，例如Aldrich Chemical Co.(美国威斯康辛州密尔沃基)、Sigma(美国密苏里州圣路易斯)。其他试剂可以通过标准参考文献中描述的程序或其明显的修改来制备，例如Fieser与Fieser的《Reagents for OrganicSynthesis》第1-15卷(John Wiley&Sons，1991年)、Rodd的《Chemistry of CarbonCompounds》第1-5卷及增补(Elsevier Science Publishers，1989年)、《OrganicReactions》第1-40卷(John Wiley&Sons，1991年)、March的《Advanced OrganicChemistry》(Wiley，第7版)及Larock的《Comprehensive Organic Transformations》(Wiley-VCH，1999年)，以及本申请的任何可用更新。

药物组合物

某些实施例涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种本发明提供的化合物。

所述药物组合物可任选地含有药学上可接受的赋形剂。在一些实施例中，所述药物组合物包含本发明提供的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物，或这些化合物药学上可接受的盐或酯)以及药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如包封材料或添加剂，例如抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、包衣剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、保润剂、润滑剂、香料、防腐剂、抛射剂、脱模剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及其混合物。另请参见Remington的《The Science and Practice of Pharmacy》第21版，A.R.Gennaro(Lippincott,Williams&Wilkins，Baltimore,Md.，2005年；通过引用结合在本文中)，其公开了用于配制药物组合物的各种赋形剂及其已知的制备技术。

所述药物组合物可以包含任何一种或多种本发明提供的化合物。例如，在一些实施例中，所述药物组合物包含例如治疗有效量的式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物，或这些化合物药学上可接受的盐或酯。在本文所述的任何实施例中，所述药物组合物可以包含治疗有效量的选自本文表1中列出的化合物的化合物或其药学上可接受的盐或酯。在本文所述的任何实施例中，所述药物组合物可以包含治疗有效量的本文示例1-221提供的化合物或其药学上可接受的盐。

在一些实施例中，所述药物组合物可以配制用于口服施用。通常，将所述药物组合物施用于需要在胃肠道中递送有效量的GPR40激动剂且在体循环中对GPR40激动剂具有最小或无吸收的患者。所述口服制剂可以以离散单位存在，例如胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，各自含有预定量的活性化合物；例如粉剂或颗粒剂；例如水性或非水性液体中的溶液或悬浮液；或例如水包油或油包水乳剂。用于制备口服施用组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括例如琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生油(groundnut oil)、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、单甘酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、十二烷基硫酸钠、山梨糖醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂富马酸、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄蓍胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及其混合物。

本发明提供的化合物可以单独使用、相互组合使用或与一种或多种另外的治疗剂组合使用，所述另外的治疗剂例如是：PPARγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺酰脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质水平的药剂，所述药剂选自由以下制剂组成的组：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(vi)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(vii)CETP抑制剂，(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂(肽和小分子)；GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；GIP受体抗体；GLP-1类似物/GIP受体抗体；PYY类似物；胰淀素类似物；GPR119激动剂；TGR5激动剂；SSTR3和/或SSTR5拮抗剂或反向激动剂；THRβ激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂和降解剂；PNPLA3抑制剂和降解剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；肠溶α-葡萄糖苷酶抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19和类似物；FGF21和类似物；GDF15和类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素；(xi)抗淀粉样蛋白β抗体；(xii)抗炎剂，包括但不限于PDE4抑制剂、JAK抑制剂、TYK2抑制剂、S1P受体调节剂、NLRP3抑制剂、BTK抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK4抑制剂、糖皮质激素、抗TNFα抗体、抗IL-12/IL-23抗体，(xiii)抗整合素抗体，包括抗α4β7、抗α4、抗β7、抗MAdCAM-1。这些另外的治疗剂是本领域已知的，其中一些在背景部分中举例说明。另外的示例可以在各种专利文献中找到，例如，如第20190367495号美国公开申请中所描述的，其内容通过引用结合在本文中。

当与一种或多种另外的治疗剂组合使用时，本发明提供的化合物或本文所述的药物组合物可以与此类另外的治疗剂同时或以任何顺序依次施用于患者。在一些实施例中，所述药物组合物可以在单一组合物中包含一种或多种本发明提供的化合物和所述一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，包含一种或多种本发明提供的化合物的所述药物组合物可以包含在试剂盒中，所述试剂盒还包含单独的药物组合物，所述单独的药物组合物包含所述一种或多种另外的治疗剂。

所述药物组合物可以包含各种量的本发明提供的化合物，这取决于各种因素，例如化合物的预期用途以及活性和选择性。在一些实施例中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明提供的化合物。在一些实施例中，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明提供的化合物以及药学上可接受的赋形剂。如本文中使用的，本发明提供的化合物的治疗有效量是有效治疗本文所述的紊乱、病状或疾病，例如2型糖尿病＝的量，其可以取决于治疗的接受者、所治疗的紊乱、病状或疾病及其严重性、含有所述化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、所述化合物的活性、其清除率以及是否共同施用另一种药物。

治疗/使用方法

本发明提供的化合物具有多种用途。例如，本发明提供的化合物可以用作治疗和/或预防与G蛋白偶联受体40(“GPR40”)相关的紊乱、病状或疾病的治疗活性物质。因此，本发明的一些实施例还涉及使用一种或多种本发明提供的化合物或本文所述的药物组合物来在有需要的患者体中治疗或预防可能响应于G蛋白偶联受体40(“GPR40”)激动的紊乱、病状或疾病的方法，例如用于在有需要的患者体中治疗2型糖尿病。

在一些实施例中，本发明提供了一种在有需要的患者体中治疗或预防可能响应于G蛋白偶联受体40(“GPR40”)激动的紊乱、病状或疾病的方法。在一些实施例中，所述方法包括施用有效量的本发明提供的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物，或这些化合物药学上可接受的盐或酯)或有效量的本文所述的药物组合物。在一些实施例中，所述可能响应于GPR40激动的紊乱、病状或疾病为：1型或2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、心肌梗死、中风、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、糖尿病肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪营养不良、普瑞德威利综合征、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、短肠综合征、淋巴细胞性结肠炎、罕见的微观结肠炎和/或神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症。

在一些实施例中，本发明还提供了一种在有需要的患者体中治疗2型糖尿病的方法。在一些实施例中，所述方法包括施用有效量的本发明提供的化合物(例如，式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物，或这些化合物药学上可接受的盐或酯)或有效量的本文所述的药物组合物。

本文所述方法中的施用不受限制。在一些实施例中，施用是口服。

如本文所讨论的，本发明提供的化合物可以用作单药疗法或联合疗法。在根据本文所述方法的一些实施例中，本发明提供的化合物可以作为唯一的活性成分施用。

在根据本文所述方法的一些实施例中，本发明提供的化合物还可以与另外的治疗剂同时或以任何顺序依次共同施用于有需要的患者。在一些实施例中，所述另外的治疗剂可以是：PPARγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺酰脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质水平的药剂，所述药剂选自由以下制剂组成的组：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(vi)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(vii)CETP抑制剂，(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂(肽和小分子)；GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；GIP受体抗体；GLP-1类似物/GIP受体抗体；PYY类似物；胰淀素类似物；GPR119激动剂；TGR5激动剂；SSTR3和/或SSTR5拮抗剂或反向激动剂；THRβ激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂和降解剂；PNPLA3抑制剂和降解剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；肠溶α-葡萄糖苷酶抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19和类似物；FGF21和类似物；GDF15和类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素；(xi)抗淀粉样蛋白β抗体；(xii)抗炎剂，包括但不限于PDE4抑制剂、JAK抑制剂、TYK2抑制剂、S1P受体调节剂、NLRP3抑制剂、BTK抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK4抑制剂、糖皮质激素、抗TNFα抗体、抗IL-12/IL-23抗体，(xiii)抗整合素抗体，包括抗α4β7、抗α4、抗β7、抗MAdCAM-1。

包括本文所述方法的剂量的给药方案可以变化和调整，其可以取决于治疗的接受者、所治疗的紊乱、病状或疾病及其严重性、含有所述化合物的组合物、施用时间、施用途径、治疗持续时间、所述化合物的活性、清除率以及是否同时施用另一种药物。

定义

应当理解，所有部分及其组合都保持适当的化合价。

当本文中的变量或结构定义为含有带电基团，例如含有季氮原子的那些时，应理解为含有此类变量或结构的化合物整体上呈中性；换言之，与变量或结构相关的任何电荷根据需要用抗衡离子进行平衡以维持化合物的整体电子中性，无论抗衡离子是否被明确地绘制或描述。合适的抗衡离子没有特别限制，然而，优选地，本文的抗衡离子是药学上可接受的抗衡离子，例如药学上可接受的阴离子，其可以是单价的(例如，包括一个形式负电荷)或多价的(例如，包括一个以上形式负电荷)，例如二价或三价的。非限制性示例性合适的抗衡离子包括：卤离子(例如，F^-、Cl^-、Br^-、I^-)、NO₃ ^-、ClO₄ ^-、OH^-、H₂PO₄ ^-、HSO₄ ^-、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如，乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根、葡萄糖酸根、酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡萄糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)、BF₄ ^-、PF₄ ^-、PF₆ ^-、AsF₆ ^-、SbF₆ ^-、B[3,5-(CF₃)₂C₆H₃]₄]^-、BPh₄ ^-、Al(OC(CF₃)₃)₄ ^-、碳硼烷阴离子(例如，CB₁₁H₁₂ ^-或(HCB₁₁Me₅Br₆)^-)、CO₃ ^2-、HPO₄ ^2-、PO₄ ^3-、B₄O₇ ^2-、SO₄ ^2-、S₂O₃ ^2-等。

还应当理解，本文可变部分的具体实施例可以与具有相同标识符的另一具体实施例相同或不同。

式I、II、II-B、III、III-B、GPR-1、GPR-2、GPR-2B、GPR-3或GPR-3B或其子式(如果适用)化合物中的合适基团是独立选择的。所描述的本发明的实施例可以相组合。此类组合是预期的并且在本发明的范围内。例如，预期式I的q、T^A、L^A、L¹⁰、J¹、J²、J³、R^A、R^B、p1和p2中的任何一个或多个的定义可以与q、T^A、L^A、L¹⁰、J¹、J²、J³、R^A、R^B、p1和p2中其余变量中的任何一个或多个的定义相组合(如果适用)，并且根据所述组合得到的化合物在本发明的范围内。其他式的其他变量的组合应当类似地理解。需要说明的是，应当理解，对于本文中的任何式，除非另有说明或与上下文相反，式中出现的变量的定义和优选定义可以是本文中结合母式(或母式的任何子式)或任何其他适用的式针对所述变量所示的那些相应定义和优选定义中的任何一个。例如，除非另有说明或与上下文相反，否则式I-1-A中出现的变量可以具有如结合式I或其任何其他子式(例如，I-1、I-2等)针对所述变量所定义的定义。又例如，除非另有说明或与上下文相反，与本文中的任何式相关的L^A和/或T^A的定义和优选定义通常适用于本文中的所有其他式。

垂直于键(或以其他方式与键交叉)显示的符号表示所显示的部分与分子的其余部分连接的点。需要注意的是，在本文的一些化学附图中，直接连接的一个或多个基团显示在符号之外，以指示连接的方向，如本领域技术人员将理解的。

下面更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素根据《Handbook ofChemistry and Physics》第75版内封面的元素周期表(CAS版)进行鉴定，并且特定官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原理以及特定的官能部分和反应性在以下文献中描述：Thomas Sorrell的《Organic Chemistry》(University Science Books，索萨利托，1999年)；Smith与March的《March’s Advanced Organic Chemistry》第5版(JohnWiley&Sons,Inc.，纽约，2001年)；Larock的《Comprehensive Organic Transformations》(VCH Publishers,Inc.，纽约，1989年)；Carruthers的《Some Modern Methods of OrganicSynthesis》第3版(Cambridge University Press，剑桥，1987年)。本文描述的取代基的示例性列表无意以任何方式限制本发明内容。

本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种异构形式存在，例如对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以呈单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以呈立体异构体的混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，包括手性高效液相色谱法(HPLC)及手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如：Jacques等人的《Enantiomers,Racemates,and Resolutions》(Wiley Interscience，纽约，1981年)；Wilen等人的《Tetrahedron》33:2725(1977年)；Eliel的《Stereochemistry of Carbon Compounds》(McGraw-Hill，纽约，1962年)；和Wilen的《Tables of Resolving Agents and OpticalResolutions》第268页(E.L.Eliel,Ed.，Univ.of Notre Dame Press，印第安纳州诺特里达姆，1972年)。本发明另外涵盖本文所述的呈基本上不含其他异构体的单独异构体形式及可选地呈包括外消旋混合物的各种异构体的混合物形式的化合物。当具体绘制立体化学时，除非与上下文相反，否则应当理解，对于特定手性中心或轴向手性，所述化合物可以主要以所绘制的立体异构体的形式存在，例如具有重量和/或HPLC面积小于20％、小于10％、小于5％、小于1％或具有不可检测量的其他立体异构体。在一些优选实施例中，本文所述的化合物可以主要以所绘制的立体异构体的形式存在，对映体过量值(“ee”)为至少70％，例如ee为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％，或其他对映异构体是不可检测的。本领域技术人员可以根据本发明内容确定立体异构体的存在和/或量，包括通过使用手性HPLC或其他方法。

当列出值范围时，意欲涵盖所述范围内的每个值和子范围。例如，“C_1-6”意欲涵盖C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C_1-6、C_1-5、C_1-4、C_1-3、C_1-2、C_2-6、C_2-5、C_2-4、C_2-3、C_3-6、C_3-5、C_3-4、C_4-6、C_4-5和C_5-6。

如本文中使用的，术语“本发明提供的化合物”是指本文中根据式I(例如，式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9、I-1-A、I-4-A、I-4-B、I-4-C、I-5-A、I-5-B、I-5-C、I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4、I-1-A-5、I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10)、式II(例如，式II-1、II-2、II-3、II-4、II-5、II-6、II-7、II-8、II-9、II-1-A、II-4-A、II-5-A或II-1-A-1)、式II-B(例如，式II-B-1、II-B-2或II-B-3)、式III(例如，式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8、III-9、III-1-A、III-4-A、III-5-A或III-1-A-1)、式III-B(例如，式III-B-1、III-B-2或III-B-3)描述的任何化合物，或本文表1中列出的任何化合物、本文示例1-221提供的任何化合物、GPR-1、GPR-2、GPR-2B、GPR-3或GPR-3B、其同位素标记化合物(例如氘代类似物，其中至少一个氢原子被丰度高于其天然丰度的氘原子取代)、可能的位置异构体、其可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、其互变异构体、其构象异构体、其药学上可接受的酯、其两性离子结构和/或其可能的药学上可接受的盐(例如，酸加成盐(例如HCl盐)或碱加成盐(例如Na盐))。本发明提供的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本发明的组合物，其中所述化合物分别与水或溶剂结合。需要说明的是，如本文中使用的，本文示例1-221提供的化合物或其药学上可接受的盐应理解为涵盖具有如本文示例部分中所示的示例1-221中任一个的结构的任何化合物或其药学上可接受的盐，除了抗衡离子和/或盐形式可以有所不同。例如，示例1提供的化合物或其药学上可接受的盐应理解为涵盖示例1的碱形式、其药学上可接受的盐(不限于4HCl加成盐)，或其任何组合。类似地，示例2提供的化合物或其药学上可接受的盐应理解为涵盖示例2的碱形式(其中季氮的抗衡离子为Cl^-或任何其他药学上可接受的抗衡离子或内部抗衡离子)、其药学上可接受的盐(不限于3HCl加成盐的盐形式和季氮的抗衡离子Cl^-)，或其任何组合。

本发明提供的化合物可以以同位素标记或富集的形式存在，其含有一个或多个原子质量或质量数不同于自然界中最大量发现的原子质量或质量数的原子。同位素可以是放射性或非放射性同位素。氢、碳、磷、硫、氟、氯和碘等原子的同位素包括但不限于²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl和¹²⁵I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。

如本文中使用的，短语化合物“施用”、“施用”化合物或其其他变体是指向需要治疗的个体提供所述化合物或所述化合物的前药。

如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“烷基”是指直链或支链脂族饱和烃。在一些实施例中，烷基可包含1至12个碳原子(即，C_1-12烷基)或指定的碳原子数。在一个实施例中，烷基是直链C_1-10烷基。在另一个实施例中，烷基是支链C_3-10烷基。在另一个实施例中，烷基是直链C_1-6烷基。在另一个实施例中，烷基是支链C_3-6烷基。在另一个实施例中，烷基是直链C_1-4烷基。例如，C_1-4烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基和异丁基。如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“亚烷基”是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性直链亚烷基包括-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-等。

如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“烯基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)碳-碳双键的直链或支链脂族烃。在一个实施例中，烯基是C_2-6烯基。在另一个实施例中，烯基是C_2-4烯基。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。

如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“炔基”是指含有一个或多个(例如，一至三个)碳-碳三键的直链或支链脂族烃。在一个实施例中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施例中，炔基是C_2-6炔基。在另一个实施例中，炔基是C_2-4炔基。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。

如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“烷氧基”是指式OR^a1的基团，其中R^a1是烷基。

如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“环烷氧基”是指式OR^a1的基团，其中R^a1是环烷基。

如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“卤代烷基”是指经一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选实施例中，卤代烷基是经一个、两个或三个氟原子取代的烷基。在一个实施例中，卤代烷基是C_1-10卤代烷基。在一个实施例中，卤代烷基是C_1-6卤代烷基。在一个实施例中，卤代烷基是C_1-4卤代烷基。

如本文中使用的，除非另有说明，单独或与另一术语结合使用时，术语“杂烷基”是指稳定的直链或支链烷基，例如在链中具有2至14个碳，例如2至10个碳，这些碳中的一个或多个已经被选自S、O、P和N的杂原子取代，并且其中氮、膦和硫原子可以任选地被氧化且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子S、O、P和N可以位于杂烷基的任何内部位置处或位于烷基与分子的其余部分连接的位置处。例如，C_1-4杂烷基包括但不限于C₄杂烷基(例如-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃)、C₃杂烷基(例如-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃和-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃)、C₂杂烷基(例如-O-CH₂-CH₃)和C₁杂烷基(例如O-CH₃)等。需要说明的是，当杂烷基被称为xx元时，形成杂烷基的碳和杂原子的数目应一起计算，但不包括潜在的氧化，例如，硫氧化物或N-氧化物不应计为一员。例如，-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃或-CH₂-[N(CH₃)₃]⁺可被认为是五元杂烷基。此外，作为示例，四元杂烷基包括-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃和-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃，三元杂烷基包括-O-CH₂-CH₃，并且两元杂烷基包括O-CH₃。类似地，出于本文的目的，当计算杂烷基中的杂原子数目时，不计算来自潜在氧化的氧原子，因此，-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)-CH₃和-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃均应被视为具有一个杂原子S的4元C₃杂烷基，其中S任选地被氧化。类似地，单独或作为另一取代基的一部分使用时，术语“杂亚烷基”是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-和-O-CH₂-CH₂-NH-CH₂-。对于杂亚烷基，杂原子还可以占据链末端中的一个或两个(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。再进一步的，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团的式所书写的方向并不暗示连接基团的方向。当列举“杂烷基”，接着列举特定的杂烷基，例如-NR'R”等时，应当理解，术语杂烷基和-NR'R”不是冗余的或相互排斥的。相反，列举具体的杂烷基是为了增加清晰度。因此，术语“杂烷基”在本文中不应被解释为排除特定的杂烷基，例如-NR'R”等。

单独或作为另一基团的一部分使用时，“碳环基”或“碳环”是指具有至少3个碳原子，例如3至10个环碳原子(“C_3-10碳环基”)，并且在非芳族环系统中具有零个杂原子的非芳香环烃基的基团。碳环基可以是单环系统(“单环碳环基”)或含有稠环系统、桥环系统或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上所定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合、其中连接点在碳环上的环系统，并且在这种情况下，碳的数目继续表示碳环系统中碳的数目。非限制性示例性碳环基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、十氢化萘、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“亚碳环基”是指衍生自本文定义的碳环基的二价基团。

在一些实施例中，“碳环基”是完全饱和的，其也称为环烷基。在一些实施例中，环烷基可具有3至10个环碳原子(“C_3-10环烷基”)。在优选实施例中，环烷基是单环。如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“亚环烷基”是指衍生自环烷基的二价基团，例如等。

单独或作为另一基团的一部分使用时，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和至少一个环杂原子(例如1至4个环杂原子)的3元或更多元(例如3至14元)非芳族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环系统(“单环杂环基”)或稠环系统、桥环系统或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环与一个或多个碳环基稠合、其中连接点在杂环上的环系统，或其中如上所定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合、其中连接点在杂环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂环系统中环成员的数目。如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“亚杂环基”是指衍生自本文定义的杂环基的二价基团。例如，亚哌啶基包括哌啶环的两个连接点：杂环基或亚杂环基可以任选地通过碳或氮原子连接至分子的其余部分。

示例性的含有一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷-2-酮。示例性的含有三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、恶二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的含有一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己烷基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基和二噁烷基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于六氢三嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的含有一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C₆芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称为5,6-双环杂环)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并恶唑啉酮基等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(在本文中也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

单独或作为另一基团的一部分使用时，“芳基”是指在芳族环系统中提供有6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳族环系统(例如，在环阵列中共享有6、10或14个π电子)的基团(“C_6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基具有六个环碳原子(“C₆芳基”；例如，苯基)。在一些实施例中，芳基具有十个环碳原子(“C₁₀芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有十四个环碳原子(“C₁₄芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括其中如上所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合、其中连接基团或连接点在芳基环上的环系统，并且在这种情况下，碳原子的数目继续表示芳基环系统中碳原子的数目。如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“亚芳基”是指衍生自本文定义的芳基的二价基团。例如，亚苯基包括苯环的两个连接点，例如1,3-亚苯基、1,4-亚苯基：等。

单独或作为另一基团的一部分使用时，“芳烷基”是指被一个或多个芳基取代的烷基，优选地被一个芳基取代。芳烷基的示例包括苄基、苯乙基等。当芳烷基被称为任选地被取代时，所述芳烷基的烷基部分或芳基部分可以任选地被取代。

单独或作为另一基团的一部分使用时，“杂芳基”是指在芳族环系统中提供有环碳原子和至少一个(优选1-4个)环杂原子的5-14元单环、双环或三环4n+2芳族环系统(例如，在环阵列中共享有6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氮，氧和硫(“5-14元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合、其中连接点在杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环系统中环成员的数目。“杂芳基”还包括其中如上所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合、其中连接点在芳基或杂芳基环上的环系统，并且在这种情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中环成员的数目。其中一个环不含有杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基等)，连接点可以在任一环上，即带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)或不含有杂原子的环(例如，5-吲哚基)。如本文中使用的，单独或作为另一基团的一部分使用时，术语“亚杂芳基”是指衍生自本文定义的杂芳基的二价基团。例如，亚吡啶基包括吡啶环的两个连接点，例如2,4-亚吡啶基、2,5-亚吡啶基：等。

示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌琳基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。

单独或作为另一基团的一部分使用时，“杂芳烷基”是指被一个或多个杂芳基取代的烷基，优选地被一个杂芳基取代。当杂芳烷基被称为任选地被取代时，所述杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可以任选地被取代。

“任选取代的”基团，例如任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，是指未取代或取代的相应基团。通常，术语“取代的”，无论其前面是否有术语“任选”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基取代，例如取代后产生稳定化合物的取代基，例如不会(如通过重排、环化、消除或其他反应)自发地经历转化的化合物。除非另有说明，否则“取代的”基团在所述基团的一个或多个可取代位置处具有取代基，并且当任何给定结构中的多于一个位置被取代时，各位置处的取代基可以相同或不同。通常，当被取代时，本文中的任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。如果适用，取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基。两个任选的取代基可以连接形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可以形成螺环。通常，本文中的取代不产生O-O、O-N、S-S、S-N(除SO₂-N键之外)、杂原子-卤素或-C(O)-S键或三个或更多个连续的杂原子，除O-SO₂-O、O-SO₂-N和N-SO₂-N之外，但如果在稳定的芳香族系统中，则可以允许某些此类键或连接。

在广泛的方面，本文中允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳香族和非芳香族取代基。对于适当的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且可以相同或不同。为了本发明的目的，杂原子(例如氮)可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述的有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、环烷氧基、磷酰基、磷酸酯、膦酸酯、次膦酸酯、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基，如果合适，上述取代基中的每一个可以被取代。

示例性取代基包括但不限于：烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、—OH、羟烷基、卤代烷基、—O-烷基、—O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、—O-芳基、—O-亚烷基-芳基、酰基、—C(O)-芳基、卤素、—NO₂、—CN、—SF₅、—C(O)OH、—C(O)O-烷基、—C(O)O-芳基、—C(O)O—亚烷基-芳基、—S(O)-烷基、—S(O)₂-烷基、—S(O)-芳基、—S(O)₂-芳基、—S(O)-杂芳基、—S(O)₂-杂芳基、—S-烷基、—S-芳基、—S-杂芳基、—S-亚烷基-芳基、—S-亚烷基-杂芳基、—S(O)₂-亚烷基-芳基、—S(O)₂-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、—O—C(O)-烷基、—O—C(O)-芳基、—O—C(O)-环烷基、—C(═N—CN)—NH₂、—C(═NH)—NH₂、—C(═NH)—NH(烷基)、—N(Y₁)(Y₂)、-亚烷基-N(Y₁)(Y₂)、—C(O)N(Y₁)(Y₂)和—S(O)₂N(Y₁)(Y₂)，其中Y₁和Y₂可以相同或不同并且独立地选自由氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基组成的组。

合适的取代基的一些示例包括但不限于：(C₁-C₈)烷基、(C₂-C₈)烯基、(C₂-C₈)炔基、(C₃-C₁₀)环烷基、卤素(F、Cl、Br或I)、卤代(C₁-C₈)烷基(例如但不限于—CF₃)、—O—(C₁-C₈)烷基、—OH、—S—(C₁-C₈)烷基、—SH、—NH(C₁-C₈)烷基、—N((C₁-C₈)烷基)₂基团、—NH₂、—C(O)NH₂、—C(O)NH(C₁-C₈)烷基、—C(O)N((C₁-C₈)烷基)₂、—NHC(O)H、—NHC(O)(C₁-C₈)烷基、—NHC(O)(C₃-C₈)环烷基、—N((C₁-C₈)烷基)C(O)H、—N((C₁-C₈)烷基)C(O)(C₁-C₈)烷基、—NHC(O)NH₂、—NHC(O)NH(C₁-C₈)烷基、—N((C₁-C₈)烷基)C(O)NH₂基团、—NHC(O)N((C₁-C₈)烷基)₂基团、—N((C₁-C₈)烷基)C(O)N((C₁-C₈)烷基)₂基团、—N((C₁-C₈)烷基)C(O)NH((C₁-C₈)烷基)、—C(O)H、—C(O)(C₁-C₈)烷基、—CN、—NO₂、—S(O)(C₁-C₈)烷基、—S(O)₂(C₁-C₈)烷基、—S(O)₂N((C₁-C₈)烷基)₂基团、—S(O)₂NH(C₁-C₈)烷基、—S(O)₂NH(C₃-C₈)环烷基、—S(O)₂NH₂基团、—NHS(O)₂(C₁-C₈)烷基、—N((C₁-C₈)烷基)S(O)₂(C₁-C₈)烷基、—(C₁-C₈)烷基-O—(C₁-C₈)烷基、—O—(C₁-C₈)烷基-O—(C₁-C₈)烷基、—C(O)OH、—C(O)O(C₁-C₈)烷基、NHOH、NHO(C₁-C₈)烷基、—O-卤代(C₁-C₈)烷基(例如但不限于—OCF₃)、—S(O)₂-卤代(C₁-C₈)烷基(例如但不限于—S(O)₂CF₃)、—S-卤代(C₁-C₈)烷基(例如但不限于—SCF₃)、—(C₁-C₆)杂环(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、—(C₁-C₆)杂芳基(例如但不限于四唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、—NHC(O)O—(C₁-C₆)烷基、—N((C₁-C₆)烷基)C(O)O—(C₁-C₆)烷基、—C(═NH)—(C₁-C₆)烷基、—C(═NOH)—(C₁-C₆)烷基或—C(═N—O—(C₁-C₆)烷基)-(C₁-C₆)烷基。

示例性碳原子取代基包括但不限于：卤素、-CN、-NO₂、-N₃、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、磺酰胺、硫醇、酰基、羧酸、酯、砜、亚砜、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基等。例如，示例性碳原子取代基可包括：F、Cl、-CN、-SO₂H、-SO₃H、-OH、-OC_1-6烷基、-NH₂、-N(C_1-6烷基)₂、-NH(C_1-6烷基)、-SH、-SC_1-6烷基、-C(＝O)(C_1-6烷基)、-CO₂H、-CO₂(C_1-6烷基)、-OC(＝O)(C_1-6烷基)、-OCO₂(C_1-6烷基)、-C(＝O)NH₂、-C(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-OC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)(C_1-6烷基)、-N(C_1-6烷基)C(＝O)(C_1-6烷基)、-NHCO₂(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C_1-6烷基)₂、-NHC(＝O)NH(C_1-6烷基)、-NHC(＝O)NH₂、-NHSO₂(C_1-6烷基)、-SO₂N(C_1-6烷基)₂、-SO₂NH(C_1-6烷基)、-SO₂NH₂、-SO₂C_1-6烷基、-SO₂OC_1-6烷基、-OSO₂C_1-6烷基、-SOC_1-6烷基、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10碳环基、C_6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕取代基可以连接形成＝O。

只要化合价允许，氮原子可以是取代的或未取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于：氢、酰基、酯、砜、亚砜、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，或者连接至氮原子的两个取代基连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本文所定义被进一步取代。在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基团(也称为氨基保护基团)。氮保护基团是本领域熟知的，并且包括《Protective Groups in Organic Synthesis》第3版(T.W.Greene与P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，1999年)中详细描述的那些，所述文献通过引用结合在本文中。示例性氮保护基团包括但不限于：形成氨基甲酸酯的那些基团，例如苄氧羰基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、叔丁氧基羰基(BOC)、Troc、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)等；形成酰胺的那些基团，例如乙酰基、苯甲酰基等；形成苄基胺的那些基团，例如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等；形成磺酰胺的那些基团，例如对甲苯磺酰基、对硝基苯磺酰基等；以及对甲氧基苯基等其他基团。

示例性氧原子取代基包括但不限于：酰基、酯、磺酸酯、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、C_3-10碳环基、3-14元杂环基、C_6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本文所定义被进一步取代。在某些实施例中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基团)。氧保护基团是本领域熟知的，并且包括《Protective Groups in Organic Synthesis》第3版(T.W.Greene与P.G.M.Wuts，John Wiley&Sons，1999年)中详细描述的那些，所述文献通过引用结合在本文中。示例性氧保护基团包括但不限于：形成烷基醚或取代的烷基醚的那些基团，例如甲基、烯丙基、苄基，取代的苄基(例如4-甲氧基苄基)、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)等；形成硅醚的那些基团，例如三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)等；形成缩醛或缩酮的那些基团，例如四氢吡喃基(THP)；形成酯的那些基团，例如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等；形成碳酸酯或磺酸酯的那些基团，例如甲磺酸酯、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)等。

除非另有明确相反的说明，否则取代基和/或变量的组合是允许的，只要此类组合是化学上允许的并产生稳定的化合物。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，并且其结构和性质在足以允许将所述化合物用于本文所述目的(例如，对患者进行治疗性施用)的一段时间内保持或可以使其基本上保持不变。

在一些实施例中，本文中的“任选取代的”烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环、亚碳环基、环烷基、亚环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基或亚杂环基可各自独立地未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、-OH、受保护的羟基、氧代(如适用)、NH₂、受保护的氨基、NH(C_1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地经1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代。在一些实施例中，本文中的“任选取代的”芳基、亚芳基、杂芳基或亚杂芳基可各自独立地未经取代或经1、2、3或4个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、NH₂、受保护的氨基、NH(C_1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、-S(＝O)(C_1-4烷基)、-SO₂(C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地经1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代。

“卤代(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(氟代，-F)、氯(氯代，-Cl)、溴(溴代，-Br)或碘(碘代，-I)。

术语“离去基团”具有合成有机化学领域中的普通含义，并且是指能够被亲核试剂置换的原子或基团。参见，例如Smith的《March Advanced Organic Chemistry》第6版(501-502)。合适的离去基团的示例包括但不限于：卤素(例如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基-羰氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基氧杂蒽基(pixyl)和卤代甲酸酯。

术语“药学上可接受的盐”、“药学上可接受的阴离子”或“药学上可接受的阳离子”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的获益/风险比相称的那些盐、阴离子或阳离子。药学上可接受的盐、阴离子或阳离子是本领域熟知的。

术语“药学上可接受的酯”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，并且与合理的获益/风险比相称的那些酯。药学上可接受的酯是本领域熟知的，例如C_1-4烷基酯，如乙酯。

术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一种正式迁移和化合价的至少一种变化(例如，单键变双键、三键变单键，或反之亦然)产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比率取决于几个因素，包括温度、溶剂和pH值。互变异构(即，提供互变异构对的反应)可以由酸或碱催化。示例性互变异构包括酮至烯醇、酰胺至酰亚胺、内酰胺至内酰亚胺、烯胺至亚胺和烯胺至(不同的烯胺)互变异构。

本文中使用的术语“患者”(或者在本文中称为“患者”)是指已作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。

本文中使用的术语“治疗(treat)”、“进行治疗(treating)”、“给予治疗(treatment)”等是指消除、减少或改善疾病或病状和/或与其相关的症状。尽管不排除，但治疗疾病或病状并不需要完全消除疾病、病状或与其相关的症状。本文中使用的术语“治疗(treat)”、“进行治疗(treating)”、“给予治疗(treatment)”等可包括“预防性治疗”，其指在未患有疾病或病状，但面临再患所述疾病或病状或复发所述疾病或病状的风险或者易患所述疾病或病状或易复发所述疾病或病状的患者体中，降低再患疾病或病状或复发先前得到控制的疾病或病状的概率。术语“治疗”和同义词考虑向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本文所述的化合物。

除非另有明确说明或从上下文明确清楚地看出并非如此，否则本文中使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数含义。

本文中在“A和/或B”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在包括：A和B两者；A或B；A(单独)；以及B(单独)。同样地，在“A、B和/或C”之类的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下实施例中的每一个：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。

标题和子标题仅用于方便和/或正式合规，不限制主题技术，并且不结合对主题技术的描述的解释来引用。在各种实施例中，在本主题发明的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与在其他标题或子标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施例中一起使用。

示例

优选实施例的各种起始材料、中间体和化合物可以在适当的情况下使用沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法等常规技术来分离和纯化。这些化合物的表征可以使用常规方法执行，例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。下文更详细地描述了用于执行本文所述的产物的合成的步骤的示例性实施例。这些示例仅是说明性的，并不以任何方式限制所要求保护的发明。此外，在本文示例部分所示的结构中，可以显示盐形式和/或抗衡离子(可以显示或不显示化学计量，并且可以显示或不显示抗衡离子的电荷)与特定结构相关联。然而，应当理解，本文的示例和/或中间体不限于所绘制的任何特定盐形式和/或抗衡离子，例如，本文的示例和/或中间体可以以具有药学上可接受的抗衡离子的内盐和/或外盐的形式存在。

除非另有明确说明或明显与上下文相反，否则示例部分中使用的缩写应理解为具有其在本领域中的普通含义。下面显示了示例部分中使用的一些缩写及其在本领域中的普通含义的列表：

AIBN 偶氮二异丁腈

ACN 乙腈

Bn 苄基

DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯

DCM 二氯甲烷

DEAD 偶氮二甲酸二乙酯

DHP 3,4-二氢吡喃

DIBAL-H 二异丁基氢化铝

DMF 二甲基甲酰胺

DMP 戴斯-马丁氧化剂

DMSO 二甲基亚砜

DPPA 叠氮磷酸二苯酯

Dppf 1,1′-双(二苯基膦)二茂铁

EA或EtOAc 乙酸乙酯

EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺

HMDS 六甲基二硅氮烷

IPA 异丙醇

LAH 氢化铝锂

LDA 二异丙基氨基锂

MTBE 甲基叔丁基醚

NMP N-甲基吡咯烷酮

NBS N-溴代丁二酰亚胺

NIS N-碘代丁二酰亚胺

O/N 过夜

PCC 氯铬酸吡啶盐

PE 石油醚

PPTS 对甲苯磺酸吡啶盐

Rt保留时间(例如，描述HPLC峰时)

RT 室温(描述反应条件)

TBAF 四正丁基氟化铵

TBS 叔丁基二甲基硅烷(或TBDMS)

TBDPS 叔丁基二苯基硅烷

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

THP 四氢吡喃

TMS 三甲基硅基

TPP 三苯基膦

TLC 薄层色谱法

TsOH 对甲苯磺酸(或PTSA)

Z苄氧羰基(氯甲酸苄酯(Z-Cl))

中间体的合成

(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((R)-2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-丙酸中间体1的合成

步骤1.在室温下，于15分钟内向K₂CO₃(35g，0.253mol)在THF(300mL)中的混合物逐滴添加1-1(18g18g，0.127mol127mol)在THF(30mL30mL)中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后于15分钟内逐滴添加CH₃I(8.8mL，0.139mol)在THF(20mL)中的溶液。将所得混合物在40℃下搅拌48小时。过滤反应混合物，并用EA(每次200mL)洗涤滤饼2次。合并有机相并浓缩。将残余物用EA(250mL)溶解并用盐水(每次100mL)洗涤2次，干燥并浓缩，得到呈淡黄色油状的粗制3-环丙基-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(1-2)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝3.75(s,3H),3.68(q,J＝7.2Hz,1H),2.08-2.03(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.05(m,2H),0.98-0.92(m,2H)。

步骤2.在室温(20℃)下，于20分钟内向粗制1-2(10g，0.064mol)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加NaHMDS(2M，40mL)。在室温下搅拌30分钟后，将所得混合物在室温下于20分钟内逐滴添加至Tos₂O(23g，0.07mol)在THF(200mL)中的溶液中。将所得混合物在30℃下再搅拌16小时。将反应混合物用冰水冷却并用NH₄Cl水溶液(200mL)淬灭。用EA(每次100mL)萃取水相2次。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到黄色残余物，将其用IPA(40mL)处理并冷却至4℃(在冰箱中)。通过过滤收集呈白色固体状的(Z)-3-环丙基-2-甲基-3-(甲苯磺酰氧基)丙烯酸甲酯(1-3)。MS Calcd.:310.1；MS Found:311.1[M+H]⁺。

步骤3.将装有在二氧六环(85mL)和水(12mL)中的1-3(5g，0.0161mol)、(3-(苄氧基)苯基)硼酸(4.76g，0.0209mol)、Pd(PPh₃)₄(920mg，0.0008mol)和K₂CO₃(4.48g，0.0322mol)的烧瓶脱气并用N₂充气。将反应混合物在85℃下加热16小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至95:5)纯化，得到呈白色固体状的(Z)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙烯酸甲酯(1-4)。MS Calcd.:322.2；MS Found:323.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.43-7.31(m,5H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.59-6.55(m,2H),5.03(s,2H),3.34(s,3H),2.13(s,3H),1.84-1.80(m,1H),0.73-0.69(m,2H),0.32-0.28(m,2H)。

步骤4.将1-4(1g，3.105mmol)和雷尼镍(～500mg，50％w.t.)在MeOH(50mL)中的混合物在H₂(使用气球)下45℃氢化20小时。过滤混合物并通过硅胶柱色谱法(5％EA/PE)纯化残余物，得到呈白色胶状的(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1-5)。MSCalcd.:234.1；MS Found:235.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.63(m,3H),4.82(brs,1H),3.72(s,3H),2.81-2.77(m,1H),1.88-1.57(m,1H),1.05-1.00(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,3H),0.57-0.51(m,2H),0.31-0.18(m,1H),0.001--0.003(m,1H)。

步骤5.在室温下，向1-5(1.45g，6.2mmol)在DCM(100mL)中的混合物分批添加NIS(1.68g，7.45mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌14小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至90:10)纯化，得到呈淡黄色固体状的(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯(1-6)。MS Calcd.:360.0；MS Found:360.8[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.50-6.48(m,1H),5.35(brs,1H),3.72(s,3H),2.79-2.75(m,1H),1.87(t,J＝10.0Hz,1H),1.02-0.99(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.57-0.54(m,1H),0.32-0.22(m,2H),-0.001--0.005(m,1H)。

步骤6.将装有在甲苯(100mL)中的1-6(1.55g，4.305mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.02g，5.597mmol)和Pd(PPh₃)₄(301mg，0.43mmol)的烧瓶脱气并用N₂充气。将反应混合物在100℃下加热16小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至90:10)纯化，得到呈褐色胶状的(2S,3R)-3-(4-乙酰基-3-羟基苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯(1-7)。MS Calcd.:276.1；MS Found:277.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝12.29(s,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),6.79(s,1H),6.72-6.70(m,1H),3.73(s,3H),2.85-2.80(m,1H),2.60(s,3H),1.94(t,J＝9.6Hz,1H),1.05-1.02(m,1H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.60-0.58(m,1H),0.35-0.24(m,2H),0.01--0.006(m,1H)。

步骤7.通过手性分离(色谱柱：来自Daicel的ChiralPak IA，流动相：ACN:IPA90％:10％)得到作为峰1的产物1-7-1，Rt＝3.7分钟。作为峰2洗脱另一异构体1-7-2，Rt＝7.6分钟。

步骤8.向1-7-1(250mg，0.9mmol)在MeOH(15mL)中的经搅拌的混合物添加4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，1.08mmol)和吡咯烷(96mg，1.35mmol)。然后将所得混合物在65℃下加热12小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至80:20)纯化，得到呈白色胶状的4-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1-8)。MS Calcd.:471.2；MS Found:494.2[M+Na]⁺。

步骤9.在0℃下，向1-8(400mg，0.85mmol)在MeOH(10mL)中的经搅拌的混合物分数小批添加NaBH₄(48mg，1.27mmol)。将所得混合物搅拌1小时，使温度缓慢升温至室温。去除溶剂，并将残余物用EA(50mL)处理，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈黄色胶状的4-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基苯并二氢吡喃-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1-9)。MS Calcd.:473.3；MS Found:496.3[M+Na]⁺。

步骤10.向粗制1-9(400mg，0.85mmol)在DCM(8mL)中的经搅拌的混合物添加TFA(2mL)并在室温下搅拌20分钟。逐滴添加Et₃SiH(0.6mL，4.25mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌12小时。去除溶剂，并将残余物用NaHCO₃水溶液碱化，直到pH达到8至9，用EA(每次20mL)萃取3次，干燥并浓缩，得到呈黄色胶状的(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-(2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸甲酯(1-10)。MS Calcd.:357.2；MS Found:358.2[M+H]⁺。

步骤11.在室温下，向粗制1-10(400mg，0.85mmol)在DCM(20mL)和MeOH(5mL)中的经搅拌的混合物添加TEA(260mg，2.55mmol)和Boc₂O(280mg，1.27mmol)。将所得混合物在室温下搅拌6小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至80:20)纯化，得到呈无色胶状的4-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)苯并二氢吡喃-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1-11)。MS Calcd.:457.3；MS Found:480.2[M+Na]⁺。

步骤12.将1-11(500mg，1.09mmol)和LiOH·H₂O(470mg，10.9mmol)在MeOH(15mL)/THF(15mL)/水(15mL)中的混合物在50℃下加热48小时。去除挥发物，并将水层用1M HCl酸化直至pH达到3至4，用EA(每次30mL)萃取4次，干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的(2S,3R)-3-(2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(1-12)。MS Calcd.:443.3；MS Found:466.2[M+Na]⁺。

步骤13.通过手性分离(方法信息：色谱柱：ChiralpakAD-H，流动相：Hex:EtOH:TFA＝90:10:0.2)得到作为峰1的产物1-12-1，Rt＝7.9分钟。得到作为峰2的另一异构体1-12-2，Rt＝9.4分钟。

步骤14.在室温下，向1-12-1(150mg，0.337mmol)在DCM(6mL)中的混合物逐滴添加TFA(1.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。在真空中去除挥发物，得到作为TFA盐的(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((R)-2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸，中间体1。MSCalcd.:343.2；MS Found:344.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.17(br,1H),8.76(br,1H),8.40(br,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(s,1H),3.83-3.79(m,1H),3.38-3.33(m,2H),2.92-2.89(m,2H),2.78-2.62(m,3H),2.06-1.95(m,2H),1.88-1.83(m,3H),1.66-1.24(m,3H),1.09-1.03(m,1H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.55-0.45(m,1H),0.30-0.20(m,2H),-0.05--0.15(m,1H)。

中间体2的合成

步骤1.在氮气气氛下，向5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(2-1)(1.0g，3.717mmol)在DMF(20mL20mL)中的溶液添加乙炔基三甲基硅烷(730.0mg，7.434mmol)、CuI(141.0mg，0.744mmol)、TEA(1.88g，18.585mmol)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(261.0mg，0.372mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，并用EA(每次50mL)萃取3次。将合并的有机层用水(2次，每次50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩(35℃)。通过快速色谱法(PE)纯化残余物，得到呈黄色油状的2-(三氟甲氧基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲醛(2-2)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝10.33(s,1H),8.03(d,J＝2Hz,1H),7.70(dd,J＝9Hz,1H),7.29(d,J＝9Hz,1H),0.26(s,9H)。

步骤2.在室温下，向2-2(1.0g，3.493mmol)在MeOH/H₂O(15mL/5mL)中的溶液添加KOH(587.0mg，10.479mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，并用EA(每次50mL)萃取3次。将合并的有机层用水(2次，每次50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩(35℃)。通过快速色谱法(PE)纯化残余物，得到呈黄色油状的5-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(2-3)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝10.34(s,1H),8.06(d,J＝2Hz,1H),7.74(dd,J＝9Hz,1H),7.29(d,J＝9Hz,1H),3.17(s,1H)。

步骤3.向中间体1(20.0mg，0.044mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加化合物2-3(28.0mg，0.131mmol)。将混合物在35℃下搅拌6小时，然后添加NaBH₃CN(8.3mg，0.131mmol)。将所得混合物搅拌过夜。真空中浓缩后，将残余物通过制备型HPLC(0.1％NH₄OAc作为添加剂)纯化，得到呈白色固体状的(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸，中间体2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.63-6.59(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.71-3.59(q,2H),3.12(d,1H),3.07(s,1H),2.99(d,1H),2.84-2.69(m,3H),2.15(m,2H),1.9(m,3H),1.85-1.57(m,5H),1.1(m,1H),0.98(d,J＝7.2Hz,3H),0.60-0.58(m,1H),0.38-0.35(m,1H),0.27-0.23(m,1H),-0.03～-0.05(m,1H)。)。MS:m/z542.3[M+H]⁺。

中间体3的合成

步骤1.在0℃下，在氮气气氛下，向2-(三氟甲氧基)苯甲酸(3-1)(2.55g，12.4mmol)在MeOH(120mL)中的溶液添加SOCl₂(1.32mL，18.6mmol)。将混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物蒸发至干燥(在减压下与甲苯共沸去除残余的SOCl₂)。将残余物用EA(50mL)稀释，用NaHCO₃水溶液(2次，每次30mL)和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈淡黄色液体状的粗制2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(3-2)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.95(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.37(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H)。MS:m/z 221.0(M+H⁺)。

步骤2.将3-2(2.04g，9.3mmol)在浓缩H₂SO₄(32mL)中的溶液在0℃下搅拌15分钟，然后在0℃下逐滴添加HNO₃(4.2mL)/H₂SO₄(15.8mL)。将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入100mL冰水中，并用EA(每次50mL)萃取水相3次。将合并的有机层用NaOH水溶液(1g溶于50mL水中)和盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈橙色液体状的5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(3-3)。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝8.83(d,J＝3Hz,1H),8.44(dd,J＝9,3Hz,1H),7.54(d,J＝9Hz,1H),4.00(s,3H)。

步骤3.将3-3(3.53g，9.25mmol)和Pd/C(530mg)在MeOH(100mL)中的混合物在氢气球气氛下在室温下搅拌16小时。将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化残余物，得到呈淡黄色液体状的5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(3-4)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.19(d,J＝3Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.79(d,J＝9Hz,1H),3.90(s,3H)。MS:m/z 236.0(M+H⁺)。

步骤4.在0℃下，在N₂气氛下，向3-4(490mg，2.085mmol)在无水THF(12mL)中的混合物分数小批添加LiAlH₄(150mg，4.17mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物依次用水(0.15mL)、NaOH水溶液(15％，0.15mL)和水(0.45mL)淬灭。将EA(50mL50mL)和Na₂SO₄(～5g)添加到混合物中并搅拌15分钟。然后，过滤混合物并用EA(每次20mL)洗涤滤饼2次。合并有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝70:30)纯化残余物，得到呈黄色油状的(5-氨基-2-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(3-5)。MS Calcd.:207.0；MS Found:207.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝6.90(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),6.45(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.26(brs,2H),5.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H)。

步骤5.在0℃下，在氮气气氛下，向3-5(300mg，1.45mmol)在乙腈(20mL)中的溶液依次添加亚硝酸叔丁酯(300mg，2.9mmol)和TMSN₃(250mg，2.175mmol)。添加后，使所得混合物升温至室温并搅拌3小时。蒸发挥发物，并将残余物用EA(50mL)处理，用水(每次20mL)洗涤2次，干燥并浓缩，得到呈黄色固体状的(5-叠氮基-2-三氟甲氧基-苯基)-甲醇(3-6)。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.26(s,重叠,1H),7.22-7.20(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.77(s,2H)。

步骤6.向粗制3-6(100mg，0.43mmol)在DCM(8mL)中的混合物分批添加DMP(273mg，0.64mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌6小时。去除溶剂，并通过快速色谱法(PE:EA＝95:5)纯化残余物，得到呈黄色油状的5-叠氮基-2-三氟甲氧基-苯甲醛(3-7)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝10.33(s,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.27-7.25(m,1H)。

步骤7.按照与中间体2相同的方式从3-7和中间体1制备(2S,3R)-3-((S)-2-(1-(5-叠氮基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸，中间体3。MS Calcd.:558.2；MS Found:559.3[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.28(d,1H),7.20(d,1H),6.94-6.92(m,2H),6.62-6.60(m,2H),3.79-3.76(m,1H),3.64-3.55(q,2H),3.04-2.94(m,2H),2.80-2.73(m,3H),2.26-1.88(m,5H),1.80-1.60(m,5H),1.10-1.04(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.62-0.55(m,1H),0.37-0.26(m,2H),-0.01--0.03(m,1H)。

中间体4的合成

步骤1.在-78℃下向((5-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(12.5g，0.032mol)在THF(100mL)中的溶液添加n-BuLi(2.5M，16mL，0.039mmol)反应1.5小时，然后在-78℃下添加DMF(2.6g，0.036mmol)。将混合物在-78℃下搅拌2小时，用饱和NH₄Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EA(每次100mL100mL)萃取2次。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝30/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状的3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(4-2)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝9.93(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.49-7.47(m,1H),4.70(s,2H),0.80(s,9H),0.01(s,6H)。

步骤2.在0℃下向4-2(4g，11.9mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加NaBH₄(906mg，23.9mmol)，将所得混合物搅拌2小时。将反应用饱和NH₄Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EA(每次50mL)萃取2次。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化，得到呈无色油状的(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(4-3)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.20-7.18(m,1H),5.20(s,1H),4.64(s,2H),4.43(s,2H),0.81(s,9H),0.01(s,6H)。

步骤3.在室温下向4-3(500mg，1.49mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加DPPA(491mg，1.79mmol)和DBU(270mg，1.79mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将残余物倒入水(10mL)中，用EA(每次20mL)萃取2次。将有机层用盐水(每次100mL)洗涤2次，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE)纯化，得到呈无色油状的((5-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(4-4)。

步骤4.在室温下，向4-4(170mg，0.47mmol)在THF(100mL)中的溶液添加TBAF(1.0M，1mL，0.94mmol)。将混合物搅拌2小时。将混合物在真空中浓缩，得到呈黄色油状的(5-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(4-5)。

步骤5.在冰浴中向4-5(120mg，0.49mmol)在DCM(6mL)中的溶液添加DMP(412mg，0.97mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1，v/v)纯化残余物，得到呈无色油状的5-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(4-6)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝10.38(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.41-7.38(m,1H),4.45(s,2H)。

步骤6.按照与中间体2相同的方式从4-6和中间体1制备(2S,3R)-3-((R)-2-(1-(5-叠氮基甲基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸，中间体4。¹H NMR(400MHz,CD₃OD):δ＝7.68(s,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(s,1H),4.49(s,2H),3.80(m,3H),3.14(m,2H),2.85-2.72(m,3H),2.33-2.22(m,2H),2.08-2.05(m,3H),1.83-1.60(m,5H),1.11-1.09(m,1H),0.96-0.93(d,3H),0.62-0.60(m,1H),0.39-0.30(m,2H),0.01～-0.02(m,1H)。

(S)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸中间体5的合成

步骤1.将3-羟基苯甲醛(15.0g，122.95mmol)在水(120mL)中的混合物在85℃下加热10分钟，直至混合物变得澄清。然后，分3批添加2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(17.7g7g，122.95mmol)。添加后，将所得混合物在85℃下搅拌1.5小时。停止加热，并在搅拌下将反应混合物自然冷却。通过过滤收集呈黄色固体状的5-(3-羟基亚苄基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮5-1(26.3g，86.3％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.79(s,1H),8.37(s,1H)；7.78(t,J＝1.8Hz,1H)；7.48(d,J＝8.0Hz,1H)；7.38(t,J＝8.0Hz,1H)；7.09-7.07(m,1H)；5.73(s,1H)；1.80(s,6H)。

步骤2.在氮气下，在0℃下向5-1(4.0g，16.13mmol)在THF(60mL)中的溶液逐滴添加环丙基溴化镁(1.0M，80mL，80.65mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，并用1NHCl淬灭直至pH达到5至6。分离混合物，并用EA(每次50mL)萃取水相3次。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的5-(环丙基(3-羟基苯基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮5-2(2.0g，42.7％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.30(s,1H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.69(d,1H),6.70(m,1H),4.56(s,1H),2.69(m,1H),1.75(s,3H),1.74(m,1H),1.44(s,3H),0.60(m,2H),0.37(m,1H),0.13(m,1H)。

步骤3.将5-2(2.0g，6.90mmol)在DMF/水(30mL/3mL)中的混合物在90℃下加热过夜。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸5-3。MS(ESI)m/z＝207.0[M+H]⁺

步骤4.在0℃下，向5-3(1.0g，4.85mmol)在MeOH(30mL)中的经搅拌的溶液逐滴添加浓H₂SO₄(0.5mL，9.2mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌12小时。反应完成后，去除MeOH并将混合物用水(50mL)稀释，用EA(每次30mL)萃取3次并浓缩。通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯5-4(680mg，63.7％)。MS(ESI)m/z＝221.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.72-6.71(m,1H),6.67-6.64(d,1H),6.63(s,1H),3.51(s,3H),2.73-2.62(m,2H),2.21-2.15(m,1H),0.99-0.95(m,1H),0.51-0.45(m,1H),0.40-0.36(m,1H),0.19-0.14(m,1H),0.12-0.08(m,1H)。

步骤5.通过手性分离(色谱柱：ChiralpakOD-H，流动相：Hex:EtOH＝95:5，峰1，Rt＝9.5)得到中间体5。作为峰2在11.2分钟时洗脱出另一对映异构体。

中间体6的合成

步骤1.在室温下，向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g，4.49mmol)在CCl₄(30mL)中的溶液添加NBS(838mg，1.05mmol)、AIBN(74mg，0.449mmol)。将反应混合物在N₂下于80℃搅拌过夜。将反应混合物用DCM和水稀释。用DCM(每次15mL)萃取水相4次。将合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc＝10:1)上进行色谱分离，得到呈白色固体状的化合物6-1。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝2Hz,1H),7.82(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.4Hz,1H),4.62(s,2H),3.93(s,3H)。

步骤2.在N₂下，在0℃下向TMSCN(3861mg，39mmol)在无水THF(30mL)中的溶液添加TBAF(35.8mL8mL，35.8mmol)。1小时后，向反应混合物中添加在ACN(200mL200mL)中的6-1(10g10g，32.5mmol)。将反应混合物在N₂下于80℃搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩以去除THF和ACN。将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc＝20:1至10:1至5:1至3:1)上进行色谱分离，得到呈白色固体状的化合物6-2(6.3g3g，70％)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(s,1H),7.89(d,J＝11.2Hz,1H),7.71(d,J＝10.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.89(s,2H)。

步骤3.在0℃下，在N₂下，向6-2(4.65g，18.3mmol)在THF(120mL)中的溶液经15分钟逐滴添加NaHMDS(2M，36.3mL)。在0℃下搅拌30分钟。然后，在0℃下逐滴添加MeI(10.4g，73.2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌14小时。将反应混合物在0℃下用NH₄Cl水溶液淬灭并分离。用EA(每次100mL)萃取水相2次。合并有机相并用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈黄色固体状的粗制4-溴-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酸6F-3(4.6g，收率：89％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝1.6Hz,1H),8.85-8.83(dd,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),3.94(s,3H),1.93(s,6H)。

步骤4.将6-3(2.3g，8.156mmol)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(2.08g，12.234mmol)、Pd(PPh₃)₄(942mg，0.081mmol)和K₂CO₃(3.4g，24.47mmol)在DMF(100mL)中的混合物用N₂进行3次置换气，并在105℃下加热16小时。去除DMF，并将残余物用水(100mL)稀释，用EA(每次60mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(70EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(氰基-二甲基-甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸6-4(4.1g，收率：76％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(d,J＝1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H),7.27-7.25(dd,1H),7.08-7.03(t,1H),6.95-6.91(m,1H),6.86-6.83(m,1H),3.96(s,3H),3.80(s,3H),1.76(s,3H),1.65(s,3H)。

步骤5.将6-4(3.1g，9.48mmol)和LiOH·H₂O(800mg，18.96mmol96mmol)在MeOH(10mL10mL)、THF(30mL)和水(10mL)中的混合物在室温下搅拌14小时。去除溶剂，并将残余物用1N HCl酸化直至pH达到2至3，用EA(每次50mL)萃取3次，干燥并浓缩，得到呈褐色固体状的粗制2-(氰基-二甲基-甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸6-5，其直接用于下一步骤。

步骤6.在-78℃下，经15分钟向粗制6-5(2.85g，9.1mmol)在甲苯(140mL)中的混合物逐滴添加DIBAL-H(1.0M，己烷溶液，21mL)。添加后，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时，并在室温下再搅拌16小时。将反应混合物在0℃下用NH₄Cl水溶液淬灭并进一步用1N HCl(约50mL)酸化，用EA(每次50mL)萃取4次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(30％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸6-6。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.43(s,1H),8.28(s,1H),8.09-8.06(d,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(t,1H),6.93-6.89(m,1H),6.64-6.62(m,1H),3.80(s,3H),1.413(s,3H),1.407(s,3H)。

步骤7.在室温下，向6-6(1g，3.16mmol)在无水MeOH(60mL)中的混合物添加Bestmann试剂(1.23g，6.33mmol)和K₂CO₃(1.31g，9.48mmol)。在室温下搅拌16小时后，所得混合物变得澄清。去除溶剂并将残余物用水(50mL)稀释，用1N HCl酸化直至pH达到3至5，用EA(每次50mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(25％EA/PE)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸6-7。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.58(s,1H),8.01-7.99(dd,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,1H),6.90-6.81(m,2H),3.79(s,3H),2.20(s,1H),1.60(s 3H),1.54(s,3H)。

步骤8.在0℃下，在N₂下，向6-7(785mg，2.516mmol)在无水THF(40mL)中的溶液分批添加LAH(192mg，5.032mmol)。然后搅拌所得混合物并在60℃下缓慢加热2小时。通过在0℃下添加H₂O(0.192mL)、NaOH(15％，0.192mL)和H₂O(0.576mL)淬灭反应混合物。过滤反应混合物并用EA洗涤滤饼。将合并的有机相经MgSO₄干燥并浓缩。通过快速色谱法(30％ EA/PE)纯化残余物，得到呈白色胶状的[2-(1,1-二甲基-丙-2-炔基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇6-8。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.85(s,1H),7.30-7.27(dd,1H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(t,1H),6.86-6.81(m,2H),4.75(s,2H),3.77(s,3H),2.18(s,1H),1.60(s 3H),1.54(s,3H)。

步骤9.在氮气气氛下，在0℃下，向6-8(50.0mg，0.17mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液添加中间体5(37.0mg，0.17mmol)和PPh₃(88.0mg，0.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后添加DEAD(58.0mg，0.34mmol)。使反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，并用DCM(每次20mL)萃取3次。将合并的有机层用水(2次，每次20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。通过快速色谱法(EA/PE＝0％-30％)纯化残余物，得到呈无色油状的(S)-甲基3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯6-9。MS:m/z 518.1[M+H₂O]⁺。

步骤10.在室温下，向6-9(12.0mg，0.024mmol)在MeOH/H₂O(5mL/2mL)中的溶液添加NaOH(9.6mg，0.240mmol)。将混合物在40℃下加热并搅拌过夜。将反应混合物用1M HCl酸化至pH＝3。将反应混合物用EA(每次20mL)萃取3次。将合并的有机层用水(2次，每次20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并在真空中浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基丁-3-炔-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，中间体6。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.89(s,1H),7.37-7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.26-7.23(d,1H),7.11-7.09(d,J＝6.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.8Hz,1H),6.90-6.81(m,5H),5.10(s,2H),3.78(s,3H),2.80-2.77(m,2H),2.40-2.32(m,1H),2.18(s,1H),1.55(s,3H),1.50(s,3H),1.04-1.02(m,1H),0.60-0.58(m,1H),0.44-0.42(m,1H),0.32-0.28(m,1H),0.18-0.14(m,1H)。MS:m/z 485.3[M+H]^-。

中间体7的合成

步骤1.将2-(氰基-二甲基-甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸(836mg，2.6mmol)和雷尼镍(～200mg，20％wt.)在MeOH(30mL)中的混合物脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将所得混合物在室温下氢化16小时。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(5％ MeOH/DCM)纯化，得到呈淡黄色油状的2-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯7-1(780mg，收率：93％)。MS(ESI)m/z 332.0[M+H]⁺。

步骤2.在0℃下，在N₂气氛下，向7-1(128mg，26mmol)在THF(10mL)中的混合物分3批添加LAH(198mg，5.2mmol)。添加后，将所得混合物在0℃下搅拌15分钟并在室温下再搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用水(0.2mL)、NaOH水溶液(15％，0.2mL)和水(0.6mL)淬灭，用EA(20mL)稀释并过滤。将滤液经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈淡黄色油状的粗制[2-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇7-2(110mg，收率：95％)。MS(ESI)m/z 304.1[M+H]⁺。

步骤3.在室温下，向7-2(420mg，1.386mmol)在DMF(30mL)中的混合物逐滴添加氟磺酰基叠氮化物(～0.5M，5M，MTBE溶液，2.78mL)和KHCO₃(3.0M，1.848mL)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。用水(50mL)稀释，用EA(每次30mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(30％EA/PE)纯化残余物，得到呈白色固体状的[2-(2-叠氮基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇7-3(210mg210mg，收率：46％，经2步)。MS(ESI)m/z325.2[M-27+Na]⁺。

步骤4.将7-3(245mg，0.744mmol)、中间体5(164mg，0.744mmol)和PPh₃(390mg，1.488mmol)在DCM(15mL15mL)中的溶液用N₂进行3次置换气，并冷却至0℃。然后通过注射器逐滴添加DEAD(260mg，1.488mmol)。将所得混合物在N₂下搅拌12小时，使温度缓慢温热至室温。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(20％ EA/PE)纯化，得到呈白色胶状的(R)-3-{3-[2-(2-叠氮基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-苯基}-3-环丙基-丙酸甲酯7-4(140mg，收率：35％)。MS(ESI)m/z532.4[M+18]⁺。

步骤5.将7-4(140mg，0.263mmol)和LiOH·H₂O(111mg，2.63mmol)在水(5mL)、MeOH(5mL)和THF(10mL)中的混合物在50℃下搅拌14小时。去除MeOH，并将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3，并用EtOAc(每次15mL)萃取3次。将合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到呈白色固体状的中间体7。MS(ESI)m/z 535.4[M+18]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.01(br,1H),7.64(s,1H),7.38-7.36(d,1H),7.24-7.19(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.96(s,1H),6.91-6.82(m,3H),5.14(s,2H),3.77(s,3H),3.46(s,2H),2.70-2.61(m,2H),2.31-2.25(m,1H),1.23(s,3H),1.15(s,3H),1.04-0.99(m,1H),0.53-0.49(m,1H),0.34-0.23(m,2H),0.13-0.10(m,1H)。

中间体8的合成

步骤1.经15分钟向冷却至0℃的2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-氧代丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(3.2g，0.010mol)在MeOH(50mL)中的混合物添加NaBH₄(0.77g，0.020mol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用NH₄Cl水溶液淬灭并用HCl(2N)调节至pH＝2。将所得混合物用EA萃取，并将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈黄色油状的2'-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸8-1(3.0g，收率：93.2％)。

步骤2.向8-1(3.0g，9.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液添加K₂CO₃(2.61g，18.9mmol)和MeI(2.68g，18.9mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到呈黄色固体状的2'-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯8-2(1.5g5g，收率：47.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.14(s,1H),7.79(dd,J＝1.2Hz,J＝7.6Hz,1H),7.19(t,J＝9.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.88-6.86(m,1H),4.70(t,J＝5.4Hz,1H),3.88(s,3H),3.75(s,3H),3.47-3.43(m,1H),3.36-3.31(m,1H),1.18(s,3H),1.00(s,3H)。

步骤3.向冷却至0℃的8-2(1.5g，4.5mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加NaH(0.36g，9.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后添加3-溴丙-1-炔(1.08g08g，9.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用NH₄Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈黄色油状的2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯8-3。

步骤4.经30分钟向冷却至0℃的甲基8-3(450mg，1.22mmol)在THF(10mL)中的溶液添加LiAlH₄(92.4mg，2.43mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物在0℃下用水(0.1mL)淬灭。然后添加15％的NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)。将所得混合物用EA稀释，经MgSO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈无色油状的(2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇8-4。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):7.45(s,1H),7.19-7.13(m,2H),6.98-6.94(m,1H),6.91(d,J＝10.8Hz,1H),6.78-6.76(m,1H),5.19(t,J＝5.8Hz,1H),4.52(d,J＝6.0Hz,2H),4.01(d,J＝2.0Hz,2H),3.75(m,3H),3.42-3.35(m,3H),1.18(s,3H),1.07(s,3H)。

步骤5.在0℃下，向8-4(300mg，0.88mmol)、中间体5(193.0mg，0.88mmol)和TPP(344.7mg，1.32mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加DEAD(228.9mg，1.32mmol)，并将混合物在室温下在N₂下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈无色油状的(S)-甲基3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯8-5。

步骤6.向8-5(310mg，0.57mmol)在MeOH(5mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液添加LiOH(239.3mg，5.70mmol)，并将混合物在45℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝3。将所得混合物用EA萃取，并将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈白色固体状的(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(丙-2-炔-1-基氧基)丙-2-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸，中间体H8。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.96(s,1H),7.60(s,1H),7.33-7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),7.00-6.94(m,3H),6.89-6.79(m,3H),5.11(s,2H),4.01(s,2H),3.75(s,3H),3.45-3.31(m,3H),2.69-2.63(m,2H),2.29-2.23(m,1H),1.19(s,3H),1.08(s,3H),1.02-0.98(m,1H),0.52-0.47(m,1H),0.32-0.22(m,2H),0.13-0.09(m,1H)。MS(ESI)m/z 529.5[M-H]^-。

中间体9的合成

步骤1.向冷却至0℃的2'-氟-4-(羟甲基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(13.5g，0.047mol)在DCM(200mL)中的溶液添加DHP(7.82g，0.093mol)和TsOH(1.77g，0.0093mol)。将混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈黄色油状的2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯9-1。

步骤2.经30分钟向冷却至0℃的9-1(15.5g，0.041mol)在THF(150mL150mL)中的溶液添加LiAlH₄(2.36g，0.062mol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下用水(2.4mL)淬灭，然后添加15％NaOH水溶液(2.4mL)和水(7.2mL)。将所得混合物用EA稀释，经MgSO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈黄色油状的(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)甲醇9-2。

步骤3.向9-2(14.0g，0.041mol)在DCM(200mL200mL)中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(25.7g，0.061mol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到呈黄色油状的2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-甲醛9-3。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):9.84(d,J＝3.6Hz,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(t,J＝9.2Hz,1H),7.08-7.00(m,；2H),4.82-4.74(m,2H),4.60(d,J＝12.4Hz,1H),3.84-3.80(m,4H)3.5；4-3.49(m,1H)1.78-1.67(m,2H),1.59-1.48(m,4H)。

步骤4.经20分钟向冷却至-70℃的9-3(5g，0.015mol)在THF(50mL50mL)中的溶液添加tBuMgCl(21.4mL，0.036mol)。然后使混合物温热至室温并在N₂下搅拌12小时。将反应混合物用NH₄Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到呈黄色油状的1-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇9-4。

步骤5.在N₂下经10分钟向冷却至0℃的9-4(1g，2.49mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加NaHMDS(5.0mL，9.95mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用NH₄Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈黄色油状的叔丁基((5-(1-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙氧基)戊基)氧基)二甲基硅烷9-5。

步骤6.向冷却至0℃的9-5(1g，1.66mmol)在THF(10mL)中的溶液添加TBAF(4.98mL，4.98mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到呈无色油状的5-(1-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙氧基)戊-1-醇9-6。

步骤7.向9-6(420mg，0.86mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加DBU(261.6mg，1.72mmol)和DPPA(473.4mg，1.72mmol)，并将混合物在90℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈无色油状的2-((2-(1-((5-叠氮戊基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃9-7。

步骤8.向9-7(100mg，0.19mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加TsOH(111.1mg，0.58mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝25％)纯化，得到呈黄色油状的(2-(1-((5-叠氮戊基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇9-8。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.45(d,J＝16.4Hz,1H),7.32-7.11(m,3H),6.99-6.95(m,1H),6.77-6.71(m,1H),5.23(t,J＝5.6Hz,1H),4.55(d,J＝5.2Hz,2H),4.19-3.95(m,1H),3.75(s,3H),3.42-3.19(m,4H),1.55-1.40(m,6H),0.66(s,9H)。

步骤9.在0℃下，向9-8(60mg，0.14mmol)、中间体5(36.9mg，0.17mmol)和TPP(73.3mg，0.28mmol)在DCM(1mL)中的混合物添加DEAD(48.7mg，0.28mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈无色胶状的(3S)-甲基3-(3-((2-(1-((5-叠氮戊基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸酯9-9。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):7.60(d,J＝12.0Hz,1H),7.41(t,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.07-6.99(m,1H),6.87-6.83(m,4H),6.74-6.69(m,1H),5.11(s,2H),4.24 4.01(s,1H),3.78(s,3H),3.61(s,3H),3.43-3.38(m,1H),3.30-3.25(m,3H),2.79-2.68(m,2H),2.38-2.32(m,1H),1.64-1.44(m,4H),1.03-0.98(m,1H),0.70(s,9H),0.59-0.56(m,1H),0.43-0.39(m,1H)；0.27-0.23(m,1H),0.15-0.12(m,1H)。

步骤10.向9-9(50mg，0.079mmol)在MeOH(2mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液添加LiOH(33.3mg，0.792mmol)，并将混合物在50℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应混合物浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的(3S)-3-(3-((2-(1-(4-叠氮基丁氧基)-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸，中间体9。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.96(s,1H),7.58(d,1H),7.46-7.41(m,1H),7.27-7.17(m,3H),7.00-6.96(m,1H),6.89(s,1H),6.86-6.83(m,2H),6.80-6.73(m,1H),5.17(s,2H),4.20-3.96(s,s,两个异构体,1H),3.75(s,3H),3.38-3.19(m,4H),2.68-2.57(m,2H),2.28-2.22(m,1H),1.53-1.37(m,6H),1.00-0.96(m,1H),0.64(s,9H),0.50-0.45(m,1H),0.30-0.19(m,2H),0.09-0.06(m,1H)。MS(ESI)m/z 616.5[M-H]^-。

中间体10的合成

步骤1.在-78℃下经20分钟向异丁腈(281mg，4.07mmol)在无水THF(15mL)中的溶液逐滴添加LDA(2.0M，己烷溶液，2.14mL)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。然后经20分钟逐滴添加2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-甲醛9-3在THF(15mL)中的混合物。然后将反应混合物搅拌16小时，使温度缓慢温热至室温。将混合物在0℃下用NH₄Cl水溶液淬灭并用EA(每次30mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基]-3-羟基-2,2-二甲基-丙腈10-1。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88-7.79(m,1H),7.37-7.33(m,1H),7.27-7.17(m,2H),7.10-6.97(m,1H),6.90-6.84(m,1H),6.17-6.15(m,1H),4.75-4.72(m,2H),4.54-4.36(m,2H),3.85-3.80(m,1H),3.76-3.75(m,3H),3.52-3.48(m,1H),1.77-1.64(m,2H),1.57-1.44(m,4H),1.25-1.15(m,6H)。

步骤2.在0℃下在N₂下，向10-1(500mg，1.453mmol)在DMF(8mL)中的混合物分批添加NaH(116mg，60％，2.905mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟。然后添加MeI(412mg，2.905mmol)。在室温下再搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用NH₄Cl水溶液淬灭并用EA(每次40mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(10％ EA/PE)纯化残余物，得到呈无色油状的3-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙腈，10-2。

步骤3.将10-2(311mg，0.7mmol)和雷尼镍(～60mg，20％wt)在MeOH(30mL)中的混合物用气球在25℃下氢化16小时。将混合物经硅藻土过滤并浓缩。通过快速色谱法(5％至10％ MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的3-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基-丙胺10-3。MS(ESI)m/z 432.1[M+H]⁺。

步骤4.在室温下，向10-3(280mg，0.648mmol)在DMF(30mL)中的混合物逐滴添加氟磺酰基叠氮化物(～0.5M，MTBE溶液，1.4mL)和KHCO₃(3.0M，0.9mL)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用水(50mL)稀释，用EA(每次30mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20％ EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色油状的2-[2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-四氢-吡喃10-4。

步骤5.向10-4(300mg，0.656mmol)在MeOH(6mL)中的混合物添加TsOH·H₂O(374mg，1.969mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EA(每次30mL)萃取4次并浓缩。通过快速色谱法(25％ EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色油状的[2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇10-5。

步骤6.将10-5(210mg，0.563mmol)、中间体5(160mg，0.76mmol)和PPh₃(295mg，1.126mmol)在DCM(8mL)中的溶液用N₂进行3次置换气，并冷却至0℃。然后通过注射器逐滴添加DEAD(196mg，1.126mmol)。然后将所得混合物在N₂下搅拌12小时，使温度缓慢温热至室温。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(10％ EA/PE)纯化，得到呈无色油状的3-{3-[2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-苯基}-3-环丙基-丙酸甲酯10-6。注意：弱MS。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.55-7.48(m,2H),7.25-7.17(m,3H),7.02-6.99(m,1H),6.91(s,1H),6.86-6.81(m,3H),5.20(s,2H),4.41-4.16(m,1H),3.75(s,3H),3.51(s,3H),3.35-3.32(m,1H),3.22-3.14(m,3H),2.95-2.92(m,1H),2.76-2.68(m,2H),2.26-2.22(m,1H),1.01-0.98(m,1H),0.65(s,3H),0.49-0.46(m,1H),0.38(s,3H),0.29-0.26(m,1H),0.20-0.15(m,1H),0.10-0.05(m,1H)。

步骤7.将10-6(180mg，0.31mmol)和LiOH·H₂O(128mg，3.13mmol)在水(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)中的混合物在55℃下搅拌14小时。去除MeOH和THF，并将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3，并用EtOAc(每次15mL)萃取3次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩，得到呈黄色油状的粗制(3S)-3-(3-((2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸，中间体10，将其用制备型HPLC纯化，得到白色固体。MS(ESI)m/z 560.4[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝11.98(br,1H),7.56-7.48(m,2H),7.27-7.17(m,3H),7.02-6.99(m,1H),6.90-6.82(m,4H),5.20(s,2H),4.42,4.16(s,s,异构体,1H),3.75(s,3H),3.36-3.30(d,J＝23Hz,1H),3.23,3.15(s,s,异构体,3H),2.96-2.93(d,J＝23Hz,1H),2.65-2.61(m,2H),2.26-2.22(m,1H),1.00-0.97(m,1H),0.67,0.38(s,s,异构体,6H),0.50-0.45(m,1H),0.29-0.20(m,2H),0.09-0.07(m,1H)。

中间体11的合成

步骤1.将4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(19g，83.2mol)、苯基硼酸2(21.2g，124mol)、Pd(124mol)、PPh₃)₄(4.8g，4.16mmol)和K2CO3(22.96g，166.4mol)在DMF(200mL)中的混合物用N₂进行3次置换气，并在100℃下加热16小时。去除DMF，并将残余物用水(100mL)稀释，用EA(每次60mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(10％ EA/PE)纯化残余物，得到呈红色油状的2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯11-1(20g20g，收率：88％)。MS(ESI)m/z 275.0[M+H]+。

步骤2.在室温下，向11-1(20g，72.99mol)和AIBN(2.38g，14.52mol)在CCl₄(250mL)中的混合物分数小批添加NBS(10.3g，58.08mol)。将所得混合物加热至回流(85℃)20小时。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(5％至10％ EA/PE)纯化，得到呈黄色油状的2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯11-2。MS(ESI)m/z 352.9[M+H]+。

步骤3.在0℃下经30分钟向11-2(27g，约73mol)在甲苯(300mL)中的混合物逐滴添加DIBAL-H(1.0M，己烷溶液，150mL)。将所得混合物搅拌16小时，使温度缓慢温热至室温。将混合物在0℃下用NH₄Cl水溶液淬灭并通过过滤去除沉淀物。分离有机相并用EA(每次100mL)萃取水相3次。合并有机相，干燥并浓缩，得到呈橙色油状的粗制(2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基)-甲醇11-3。MS(ESI)m/z 342.1[M+18]⁺。

步骤4.在室温下，向11-3(13.6g，41.9mmol)和TsOH·H₂O(796mg，4.19mmol)在DCM(150mL)中的混合物逐滴添加DHP(5.28g，62.85mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，并用水(100mL)淬灭。分离有机层，用DCM(每次50mL)萃取3次。合并有机相，干燥并浓缩。通过快速色谱法(5％至10％ EA/PE)纯化残余物，得到呈白色油状的2-(2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基)-四氢-吡喃11-4。

步骤5.在N₂下向冷却至-70℃的异丁腈(5.06g，0.073mol)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加LDA(36.7mL，0.073mol)，并将混合物在-70℃下搅拌2小时。然后在-70℃下添加11-4(15.0g，0.037mmol)在THF(50mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用NH₄Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝25％)纯化，得到呈黄色固体状的3-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙腈11-5。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.51(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.01-6.98(m,1H),6.88-6.86(m,1H),4.72(dd,J＝4.4Hz,J＝7.6Hz,1H),4.51(d,J＝12.4Hz,1H),3.85-3.79(m,1H),3.75(s,3H),3.52-3.48(m,1H),2.96-2.93(m,1H),2.75-2.72(m,1H),1.80-1.65(m,2H),1.58-1.48(m,4H),1.12(s,3H),1.03(s,3H)。

步骤6.向11-5(5.0g，12.6mmol)在MeOH(150mL)中的溶液添加雷尼镍(5g)，并将混合物在45℃下在H₂下搅拌12小时。反应完成后，过滤反应混合物，浓缩滤液，得到呈黄色油状的3-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙-1-胺11-6。MS(ESI)m/z 402.3[M+H]⁺。

步骤7.向冷却至0℃的11-6(2g，4.99mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加KHCO₃水溶液(6.65mL，19.95mmol)和N-重氮基氨基磺酰基氟化物的MTBE溶液(11.0mL，5.49mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈黄色油状的2-((2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃11-7。MS(ESI)m/z 450.2[M+Na]⁺。

步骤8.向11-7(2.0g，4.68mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加TsOH(1.78g，9.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水稀释并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到呈黄色油状的(2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇11-8。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.26-7.14(m,4H),6.98-6.94(m,1H),6.83-6.80(m,1H),5.22(t,J＝5.8Hz,1H),4.53(d,J＝5.2Hz,2H),3.75(s,3H),3.02(d,J＝3.2Hz,2H),2.66-2.50(m,2H),0.62(s,6H)。MS(ESI)m/z 366.2[M+Na]+。

步骤9.在N₂下向冷却至0℃的11-8(1.4g，4.08mmol)、中间体5(1.35g，6.12mmol)和TPP(1.60g，6.12mmol)在DCM(15mL)中的混合物添加DEAD(1.07g，6.12mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈无色油状的(S)-甲基3-(3-((2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸酯11-9。MS(ESI)m/z 546.2[M+H]⁺。

步骤10.向11-9(1.2g，2.20mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液添加LiOH(0.92g，22.02mmol)和H₂O(1mL)，并将混合物在45℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝5。将所得混合物用EA萃取，并将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈白色固体状的(S)-3-(3-((2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸，中间体11。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.97(br,1H),7.40-7.36(m,2H),7.24-7.18(m,3H),6.99-6.96(m,1H),6.91(s,1H),6.87-6.83(m,3H),5.14(s,2H),3.75(s,3H),2.99(d,J＝2.4Hz,2H),2.69-2.58(m,4H),2.29-2.23(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.59(s,6H),0.52-0.46(m,1H),0.32-0.20(m,2H),0.12-0.08(m,1H)。)。MS(ESI)m/z 530.1[M-H]^-。

中间体12的合成

步骤1.在-78℃下，在氮气气氛下，向2-((2-(溴甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(11-4)(5.00g，12.22mmol)在无水THF(50mL)中的溶液逐滴添加LDA(18.3mL，36.66mmol，2M)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后向混合物中逐滴添加异丁酸乙酯(2.80g，12.22mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，并温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用NH₄Cl溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用EA(每次30mL30mL)萃取3次，经MgSO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(EA/PE＝0％-30％)纯化残余物，得到呈无色油状的3-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙酸乙酯(12-1)(2.0g，收率：36.8％)。MS(ESI)m/z 467.2[M+Na]⁺。

步骤2.在0℃下向12-1(1.75g，3.94mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加LAH(0.18g，4.73mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(0.18mL+0.54mL)和氢氧化钠水溶液(0.18mL，15％)淬灭。将所得混合物经MgSO₄干燥并过滤。浓缩滤液，得到呈黄色油状的3-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(12-2)(1.6g)。MS(ESI)m/z 425.2[M+Na]⁺。

步骤3.向12-2(0.90g，2.24mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加戴斯-马丁氧化剂(1.42g，3.36mmol)，并将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到呈黄色油状的3-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基丙醛(12-3)(0.72g，收率：80.4％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):9.28(s,1H),7.28-7.17(m,4H),7.00-6.97(m,1H),6.80-6.78(m,1H),4.70-4.67(m,2H),4.47(d,J＝12.4Hz,1H),3.83-3.76(m,4H),3.52-3.47(m,1H),1.79-1.64(m,2H),1.56-1.48(m,4H)。

步骤4.在N₂下向冷却至-70℃的氯(甲氧基甲基)三苯基正膦(1.29g，3.75mmol)在THF(10mL)中的溶液添加NaHMDS(1.9mL，3.75mmol)，并将混合物在-70℃下搅拌30分钟。然后添加在THF(2mL)中的12-3(1.0g0g，2.50mmol)，并将混合物温热至室温并搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用NH₄Cl水溶液淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到呈无色油状的(E)-2-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(4-甲氧基-2,2-二甲基丁-3-烯-1-基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(12-4)(0.61g61g，收率：57.0％)。MS(ESI)m/z 451.3[M+Na]⁺。

步骤5.向12-4(610mg，1.43mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加TsOH(1.08g，5.70mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩并溶于THF(5mL)。向混合物中添加HCl(2N，5mL)，并将混合物在70℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝25％)纯化，得到呈无色油状的4-(2'-氟-4-(羟甲基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-3,3-二甲基丁醛(12-5)(380mg，收率：80.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):9.49(t,J＝2.8Hz,1H),7.27-7.14(m,4H),6.98-6.94(m,1H),6.82-6.79(m,1H),5.22-5.18(m,1H),4.52(t,J＝4.8Hz,2H),3.75(s,3H),2.76-2.57(m,2H),2.04(s,2H),0.77(s,6H)。

步骤6.向12-5(350mg，1.06mmol)在MeOH(200mL)中的溶液添加K₂CO₃(292.7mg，2.12mmol)和1-重氮-2-氧代丙基膦酸二甲酯(308.6mg，1.59mmol)。将混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝25％)纯化，得到呈无色油状的(2-(2,2-二甲基戊-4-炔-1-基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(12-6)(280mgg，收率：81.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.27-7.14(m,4H),6.97-6.93(m,1H),6.81-6.78(m,1H),5.20(t,J＝5.8Hz,1H),4.53(d,J＝5.6Hz,2H),3.75(s,3H),2.73-2.50(m,3H),1.89(s,2H),0.66(s,6H)。

步骤7.在0℃下，向(2-(2,2-二甲基戊-4-炔-1-基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(12-6)(250mg，0.77mmol)、(S)-甲基3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸酯(253.1mg，1.15mmol)和TPP(401.9mg，1.53mmol)在DCM(5mL)中的混合物添加DEAD(266.9mg，1.53mmol)，并将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到呈无色油状的(S)-甲基3-环丙基-3-(3-((2-(2,2-二甲基戊-4-炔-1-基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸酯(12-7)(300mg，收率：74.1％)。

步骤8.向12-7(300mg，0.57mmol)在MeOH(5mL)、THF(5mL)和H₂O(1mL)中的溶液添加LiOH(238.6mg，5.68mmol)，并将混合物在50℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝4。将所得混合物用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈白色固体状的(S)-3-环丙基-3-(3-((2-(2,2-二甲基戊-4-炔-1-基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(中间体12)(250mg，收率：85.6％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.41(s,1H),7.40-7.36(d,1H),7.23-7.16(m,3H),6.98-6.94(m,1H),6.92(s,1H),6.87-6.81(m,3H),5.13(s,2H),3.75(s,3H),2.73(t,J＝2Hz,1H),2.69-2.56(m,4H),2.29-2.23(m,1H),1.87(brs,2H),1.02-0.95(m,1H),0.64(s,6H),0.51-0.46(m,1H),0.32-0.20(m,2H),0.12-0.08(m,1H)。)。MS(ESI)m/z 513.1[M-H]^-。

中间体13的合成

步骤1.在N₂气氛下，将4-溴-3-羟基-苯甲酸乙酯13-1(4.0g，16.32mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(4.4g，24.48mmol)和Cs₂CO₃(10.6g，32.64mmol)在DMF(100mL)中的混合物在105℃下加热16小时。将混合物用水(150mL)稀释，用EA(每次150mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(15％至30％ EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色胶状的4-溴-3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸乙酯13-2(3g，收率：53％)。MS(ESI)m/z 345.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),7.33(s,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),1.58(s,6H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。

步骤2.将13-2(3g，8.69mmol)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(2.22g，13.0mmol)、Pd(PPh₃)₄(502mg，0.434mmol)和K₂CO₃(2.41g41g，17.38mmol)在DMF(80mL)中的混合物用N₂进行3次置换气，在105℃下加热16小时。将混合物用水(100mL)稀释，用EA(每次80mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(5％至8％ EA/PE)纯化残余物，得到呈白色固体状的2'-氟-5'-甲氧基-2-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-联苯-4-羧酸乙酯13-3(2.4g，收率：70.8％)。MS(ESI)m/z 408.2[M+18]⁺。

步骤3.在0℃下，在N₂气氛下，向13-3(1.0g，2.56mmol)在THF(60mL)中的混合物分批添加LAH(292mg，7.69mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。TLC指示反应完成。将混合物在0℃下依次通过水(0.29mL)、NaOH水溶液(15％，0.29mL)、水(0.87mL)淬灭并过滤。用EA(每次20mL)洗涤滤饼3次。将合并的有机相干燥并浓缩，得到呈白色胶状的粗制2-(2'-氟-4-羟甲基-5'-甲氧基-联苯-2-基氧基)-2-甲基-丙-1-醇13-4(790mg，收率：96％)。MS(ESI)m/z 338.2[M+18]⁺。

步骤4.将13-4(780mg，2.437mmol)和活性MnO₂(1.7g7g，19.5mmol)在DCM(100mL)中的混合物在空气中在室温下搅拌14小时。将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。通过快速色谱法(25％ EA/PE)纯化残余物，得到呈淡黄色胶状的2'-氟-2-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氧基)-5'-甲氧基-联苯-4-甲醛13-5(720mg，收率：93％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.03(s,1H),7.76(s,1H),7.68-7.66(m,1H),7.53(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),4.91(t,J＝4.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.28(d,J＝4.2Hz,2H),1.04(s,6H)。

步骤5.在0℃下，在N₂气氛下，向13-5(700mg，2.2mmol)和咪唑(224mg，3.3mmol)在THF(15mL)中的混合物分批添加TBS-Cl(400mg，2.64mmol)。将所得混合物在室温下搅拌14小时。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(12％ EA/PE)纯化，得到呈黄色胶状的2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1-甲基-乙氧基]-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-甲醛13-6(550mg，收率：58％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.00(s,1H),7.72(s,1H),7.63-7.60(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.92-6.85(m,2H),3.79(s,3H),3.38(s,2H),1.10(s,6H),0.89(s,9H),0.00(s,6H)。

步骤6.在0℃下，在N₂气氛下，向13-6(650mg，1.51mmol)在MeOH(30mL)中的混合物分批添加NaBH₄(63mg，1.65mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟。TLC(PE/EA＝5:1)指示反应完成。去除MeOH，并将残余物用水(30mL)稀释，用EA(每次30mL)萃取3次，干燥并浓缩，得到粗制{2-[2-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-1,1-二甲基-乙氧基]-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基}-甲醇，将其溶于DCM(40mL)。添加pTSA(24mg，0.124mmol)和DHP(209mg，2.488mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。TLC(PE/EA＝5:1)指示反应完成。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(15％EA/PE)纯化，得到呈黄色胶状的叔丁基-{2-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基氧基]-2-甲基-丙氧基}-二甲基-硅烷13-7(495mg，收率：63.7％，经2步)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.26(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.10(m,3H),6.97-6.92(m,1H),6.88-6.85(m,1H),4.70-4.65(m,2H),4.49-4.44(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.73(s,3H),3.52-3.46(m,1H),1.79-1.63(m,2H),1.56-1.44(m,4H),0.98(s,6H),0.83(s,9H),-0.02(s,6H)。

步骤7.向叔丁基-{2-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基氧基]-2-甲基-丙氧基}-二甲基-硅烷13-7(495mg，0.955mmol)在THF(5mL)中的混合物添加TBAF(1.0M，在THF中，1.91mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。TLC指示反应完成。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(30％EA/PE)纯化，得到呈白色油状的2-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢-吡喃-2-基氧基甲基)-联苯-2-基氧基]-2-甲基-丙-1-醇13-8(300mg，收率：78％)。MS(ESI)m/z 422.2[M+18]⁺。

步骤8.在0℃下，在N₂下，向13-18(250mg，0.619mmol)在THF(6mL)中的混合物添加NaH(60％，50mg，1.238mmol)，并在0℃下搅拌20分钟。然后通过注射器添加3-溴丙炔(140mg，80％，在甲苯中，0.928mmol)。将所得混合物搅拌3小时，使温度缓慢温热至室温。用NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭，用EA(每次20mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色胶状的2-[2-(1,1-二甲基-2-丙-2-炔基氧基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-四氢-吡喃13-9(190mg，收率：69.3％)。MS(ESI)m/z 460.2[M+18]⁺。

步骤9.向13-9(190mg，0.43mmol)在MeOH(5mL)中的混合物添加TsOH·H₂O(204mg，1.07mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。TLC(PE/EA＝2:1)指示反应完成。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(30％EA/PE)纯化，得到呈淡黄色固体状的[2-(1,1-二甲基-2-丙-2-炔基氧基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇13-10(100mg，收率：65％)。MS(ESI)m/z 376.2[M+18]⁺。

步骤10.将13-10(100mg，0.279mmol)、中间体5(61mg，0.279mmol)和PPh₃(146mg，0.558mmol)在DCM(4mL)中的溶液脱气并用N₂进行3次充气，并冷却至0℃。然后通过注射器逐滴添加DEAD(97mg，0.558mmol)。然后将所得混合物在N₂下搅拌12小时，使温度缓慢温热至室温。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(25％EA/PE)纯化，得到呈白色胶状的(R)-3-环丙基-3-{3-[2-(1,1-二甲基-2-丙-2-炔基氧基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-苯基}-丙酸甲酯13-11(110mg，收率：70.5％)。MS(ESI)m/z 578.3[M+18]⁺。

步骤11.将13-11(110mg，0.196mmol)和LiOH·H₂O(82mg，1.96mmol)在水(4mL)、MeOH(4mL)和THF(8mL)中的混合物在50℃下搅拌14小时。TLC指示反应完成。去除MeOH，并将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3，并用EtOAc(每次15mL)萃取3次。将合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到呈白色固体状的中间体13(92mg，收率：86％)。MS(ESI)m/z 545.1[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.32-7.14(m,5H),6.95-6.83(m,5H),5.13(s,2H),4.07(d,J＝2Hz,2H),3.75(s,3H),3.38(br,1H),3.27(s,2H),2.68-2.60(m,2H),2.28-2.23(m,1H),1.02-0.95(m,1H),1.00(s,6H),0.51-0.46(m,1H),0.32-0.20(m,2H),0.12-0.08(m,1H)。MS(ESI)m/z 545.1[M-H]^-。

中间体14的合成

步骤1.在N₂气氛下，将4-溴-3-羟基-苯甲酸乙酯14-1(3.0g，12.99mmol)、2-溴-2-甲基-丙酸叔丁酯(4.34g，19.48mmol)和Cs₂CO₃(8.47g，25.98mmol)在DMF(100mL)中的混合物在105℃下加热16小时。将混合物用水(150mL)稀释，用EA(每次150mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(15％至30％EA/PE)纯化残余物，得到呈白色油状的4-溴-3-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯14-2(2g，收率：41％)。MS(ESI)m/z 390.1[M+18]⁺。

步骤2.将14-2(2g，5.17mmol)、2-氟-5-甲氧基苯基硼酸(1.37g，8.06mmol)、(PPh₃)₄(372mg，0.322mmol)和K₂CO₃(1.49g，10.75mmol)在DMF(60mL)中的混合物脱气并用N₂进行3次充气，并在100℃下加热16小时。将混合物用水(100mL)稀释，用EA(每次80mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(4％至6％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色胶状的2-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯14-3(1.0g，收率：46.3％)。MS(ESI)m/z 436.2[M+18]⁺。

步骤3.在0℃下，向14-3(1.5g，3.58mmol)在DCM(20mL)中的混合物逐滴添加TFA(10mL)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。TLC(PE/EA＝5:1)指示反应完成。将混合物用DCM稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈白色固体状的粗制2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯14-4(1.2g，收率：92％)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 361.1[M-H]^-。

步骤4.在0℃下，在N₂下，向14-4(1.2g，3.315mmol)在无水THF(40mL)中的混合物分批添加CDI(805mg，4.97mmol)。将所得混合物搅拌1小时，使温度缓慢升温至室温。向反应混合物中添加NH₃.H₂O(0.74mL，13.26mmol)并在室温下再搅拌3小时。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(10％至50％ EA/PE)，得到呈白色固体状的2-(1-氨基甲酰基-1-甲基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯14-5(900mg，收率：75.6％)。MS(ESI)m/z 362.1[M+H]⁺。

步骤5.在0℃下，在N₂气氛下，向14-5(850mg，2.354mmol)和TEA(1.2g，11.77mmol)在DCM(80mL)中的混合物逐滴添加TFAA(1.98g，9.418mmol)。将所得混合物在室温下搅拌14小时。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(18％EA/PE)纯化，得到呈黄色固体的2-(氰基-二甲基-甲氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯14-6(700mg，收率：86％)。MS(ESI)m/z 361.2[M+18]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.98(s,1H),7.86-7.83(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝9.2Hz,1H),7.03-6.99(m,1H),6.93-6.92(m,1H),3.90(s,3H),3.77(s,3H),1.56(s,6H)。

步骤6.在0℃下，在N₂气氛下，向14-6(400mg，1.16mmol)在THF(30mL)中的混合物分批添加LAH(350mg，9.2mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。TLC(PE/EA＝2:1)指示反应完成。将反应混合物冷却至0℃，并依次用水(0.35mL)、NaOH水溶液(15％，0.35mL)和水(1.05mL)淬灭。过滤混合物并用EA(每次20mL)洗涤滤饼3次。将合并的有机相干燥并浓缩，得到呈黄色胶状的粗制[2-(2-氨基-1,1-二甲基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇14-7(380mg)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 320.2[M+H]⁺。

步骤7.向14-7(380mg，1.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物添加氟磺酰基叠氮化物(～0.5M，MTBE溶液，1.58mmol)和KHCO₃(3.0M，1.32mL，3.948mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(40mL)稀释，用EA(每次30mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20％EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色胶状的[2-(2-叠氮基-1,1-二甲基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇14-8(280mg，收率：68％)。MS(ESI)m/z 363.2[M+18]⁺。

步骤8.将14-8(98mg，0.284mmol)、(R)-3-环丙基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯(62mg，0.284mmol)和PPh₃(149mg，0.568mmol)在DCM(4mL)中的溶液脱气并用N₂进行3次充气，并冷却至0℃。然后通过注射器逐滴添加DEAD(98mg，0.568mmol)。然后将所得混合物在N₂下搅拌12小时，使温度缓慢温热至室温。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(8％EA/PE)纯化，得到呈无色油状的(R)-3-{3-[2-(2-叠氮基-1,1-二甲基-乙氧基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-苯基}-3-环丙基-丙酸甲酯14-9(55mg，收率：35％)。MS(ESI)m/z565.3[M+18]⁺。

步骤9.将14-9(165mg，0.302mmol)和LiOH·H₂O(126mg，3.02mmol)在水(5mL)、MeOH(5mL)和THF(10mL)中的混合物在50℃下搅拌5小时。TLC指示反应完成。去除MeOH，并将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3，并用EtOAc(每次15mL)萃取3次。将合并的有机层干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到呈黄色固体状的中间体14(130mg，收率：81％)。MS(ESI)m/z 532.1[M-H]^-。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):12(br,1H),7.33-7.14(m,5H),6.96-6.83(m,5H),5.15(s,2H),3.75(s,3H),3.23(s,2H),2.70-2.60(m,2H),2.27-2.22(m,1H),1.01(s,6H),1.01-0.97(m,1H),0.52-0.47(m,1H),0.30-0.21(m,2H),0.12-0.08(m,1H)。MS(ESI)m/z 532.1[M-H]^-。

中间体15的合成

步骤1.在室温下向十八烷二酸(10g，0.032mol)在DMF(150mL)中的溶液添加BnBr(5.5g，0.032mol)和K₂CO₃(6.6g，0.048mol)。将混合物在8℃下搅拌过夜。添加0.5N HCl将pH调节至2。将所得溶液用EA(每次200mL)萃取3次。将有机层用盐水(每次200mL)洗涤3次，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的18-(苄氧基)-18-氧代十八烷酸15-1。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝11.94(s,1H),7.38-7.31(m,5H),5.08(s,2H),2.34(t,2H),2.18(t,2H),1.54-1.46(m,4H),1.23(s,24H)。

步骤2.在0℃下向15-1(6.0g，0.015mol)在THF(50mL)中的溶液添加BH₃/THF(1.0M，45mL，0.045mmol)。将所得反应混合物搅拌过夜。然后将反应用MeOH(50mL)淬灭并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的18-羟基十八烷酸苄酯15-2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.37-7.32(m,5H),5.08(s,2H),4.30(t,1H),3.39-3.34(m,2H),2.34(t,2H),1.54-1.51(m,2H),1.41 -1.37(m,2H),1.23(s,26H)。

步骤3.在室温下向15-2(7.4g，0.019mol)在DMF(100mL)中的溶液添加DPPA(7.8g，0.028mol)和DBU(4.3g，0.028mol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将残余物倒入水(100mL)中，用EA(每次200mL)萃取2次。将有机层用盐水(每次100mL)洗涤2次，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE)纯化，得到呈白色固体状的18-叠氮基十八烷酸苄酯15-3。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝7.37-7.32(m,5H),5.11(s,2H),3.25(t,2H),2.35(t,2H),1.66-1.56(m,4H),1.38-1.25(m,26H)。

步骤4.在0℃下向15-3(1.0g，2.41mmol)在MeOH/H₂O(10mL/5mL)中的溶液添加KOH(675mg，12.05mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应在真空中浓缩，用1N HCl酸化至pH＝1并用EA萃取。合并有机层，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的18-叠氮基十八烷酸15-4(550mg，收率：70.2％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝11.99(s,1H),3.30(t,2H),2.18(t,2H),1.54-1.46(m,4H),1.25-1.20(m,26H)。

步骤5.在室温(15℃)下，向18-叠氮基十八烷酸15-4(1g，3.07mmol)和1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(372mg，3.23mmol)在DCM(50mL)中的混合物分批添加EDCI(650mg，3.383mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(50％至100％ DCM/PE)纯化，得到呈白色固体状的18-叠氮基-十八烷酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯15-5。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝3.25(t,2H),2.83(brs,4H),2.60(t,2H),1.76-1.72(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.41-1.30(m,2H),1.25-1.3(m,24H)。

步骤6.在0℃下，经5分钟向(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(8g，0.005mol)和TEA(15.3g，0.15mol)在DCM(120mL)中的混合物添加丙烯酰氯(6.787g，0.075mol，小心：流泪！)。添加后，将所得混合物搅拌16小时，使温度缓慢升温至室温。将反应混合物用NaHCO₃水溶液淬灭并分离，用DCM(每次50mL)萃取2次。将合并的有机相干燥并浓缩。通过快速色谱法(60％EA/PE)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(2-丙烯酰氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯15-6(5.5g，收率：51％)。MS(ESI)m/z 158.9[M-55]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝6.46(br,1H),6.28-6.24(d,J＝16.8Hz,1H),6.13-6.07(dd,J＝16.8Hz,10.4Hz,1H),5.65-5.62(d,J＝10.4Hz,1H),4.98(br,1H),3.46-3.42(m,2H),3.33-3.29(m,2H),1.43(s,9H)。

步骤7.将装有在饱和HBO₃水溶液(5mL)中的(2-氨基-乙基)-氨基甲酸苄酯(500mg，2.577mmol)和(2-丙烯酰氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯15-6(2.76g，12.886mmol)的压力管密封，并在100℃下加热2天。将反应混合物用水(10mL)稀释，用DCM(每次30mL)萃取4次并浓缩。通过快速色谱法(10％MeOH/DCM，@214nm)纯化残余物，得到呈白色固体状的(2-{双-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基}-乙基)-氨基甲酸苄酯15-7(550mg，收率：35％)。MS(ESI)m/z 623.1[M+H]⁺。

步骤8.将装有在MeOH(50mL)中的15-7(550mg，0.884mmol)和Pd/C(～270mg，50％w.t.)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将所得混合物在25℃下氢化16小时。将反应经硅藻土过滤并浓缩。通过快速色谱法(28％MeOH/DCM，0.5％NH₃·H₂O)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的[2-(3-{(2-氨基-乙基)-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基}-丙酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯15-8(330mg，收率：76)。MS(ESI)m/z 489.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.99(br,NH,2H),6.86(br,NH,2H),3.11-3.07(m,4H),3.03-2.99(m,4H),2.66-2.62(m,6H),2.45-2.40(m,2H),2.24-2.20(m,4H),1.42(s,18H)。

步骤9.向15-8(250mg，0.506mmol)和TEA(78mg，0.759mmol)在THF(15mL)中的混合物添加15-5(235mg，0.556mmol)。添加后，将所得混合物在40℃下搅拌16小时。去除溶剂，并将残余物(在MeOH中)通过制备型HPLC(NH₄HCO₃方法)纯化，得到呈淡黄色固体状的[2-(3-{[2-(18-叠氮基-十八烷酰基氨基)-乙基]-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基}-丙酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，中间体15。MS(ESI)m/z 796.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.92(t,N|H,2H),7.61(t,NH,1H),6.80(t,NH,2H),3.30(t,2H),3.11-3.05(m,6H),3.04-2.97(m,4H),2.69-2.64(m,4H),2.46-2.41(m,2H),2.22-2.17(m,4H),2.06(t,2H),1.60-1.49(m,4H),1.48(s,18H),1.46-1.25(m,26H)。

中间体16的合成

将装有在MeCN(6mL)中的中间体15(500mg，0.63mmol)和MeI(1mL，16mmol)的压力管(20mL)密封，并在60℃下加热14小时。去除溶剂，并将残余物(在MeOH中)通过制备型HPLC(C8色谱柱，TFA方法)纯化，得到呈无色胶状的[2-(18-叠氮基-十八烷酰基氨基)-乙基]-双-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)乙基]-甲基-铵，中间体16(320mg，收率：62％)。MS(ESI)m/z 810.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝8.18(t,NH,2H),8.11(t,NH,1H),6.85(t,NH,2H),3.60-3.55(m,4H),3.47-3.40(m,2H),3.35-3.28(m,4H),3.12-3.08(m,4H),3.05-2.98(m,7H),2.66-2.61(m,4H),2.10(t,2H),1.56-1.51(m,4H),1.40(s,18H),1.30-1.20(m,26H)。

中间体17的合成

步骤1.在室温下向十九烷二酸(23.0g，70.2mmol)在DMF(400mL)中的溶液添加K₂CO₃(19.4g，140.4mmol)、BnBr(12.0g，70.2mmol)。将反应混合物在N₂下于80℃搅拌过夜。将反应混合物用溶剂稀释并倒入水中。将混合物用HCl水溶液酸化至pH为3-4，并将混合物用EA(每次20mL)萃取4次将合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc 10:1→5:1→0:1→MeOH/EtOAc 1:10)上进行色谱分离，得到呈白色固体状的化合物17-1(15.8g，54％)。MS(ESI)m/z 417.2[M-H]^-。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ7.42-7.35(m,5H),5.12(s,2H),2.35(m,4H),1.73-1.62(m,4H),1.31-1.17(m,26H)。

步骤2.在N₂下向冷却至0℃的化合物17-1(2.22g，5.3mmol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加BH₃(5.3mL，10.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过在0℃下添加MeOH淬灭反应混合物。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc 10:1→7:1→4:1)上进行色谱分离，得到呈白色固体状的化合物17-2(1515mg，71％)。MS(ESI)m/z405.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-7.32(m,5H),5.11(s,2H),4.31(t,1H),3.35(dt,2H),2.34(t,2H),1.53(m,2H),1.39(m,2H),1.55-1.25(m,26H)。

步骤3.在N₂下向化合物17-2(15.2g，3.7mmol)在无水DCM(30mL)中的混合物添加PCC(16.0g，7.4mmol)。将反应混合物在N₂下在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc 1:0→10:1)上进行色谱分离，得到呈淡黄色固体状的化合物17-3(587mg，39％)。MS(ESI)m/z 403.2[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.76(t,J＝2.4Hz,1H),7.36-7.31(m,5H),5.11(s,2H),2.41(dt,J＝9.6Hz,2.4Hz,2H),2.35(t,J＝10Hz,2H),1.64-1.55(m,4H),1.32-1.24(m,26H)。

步骤4.在N₂下向冷却至0℃的化合物17-3(587mg，1.5mmol)在MeOH(10mL)中的混合物添加大平-贝斯特曼试剂(437mg，2.25mmol)、K₂CO₃(311mg，2.25mmol)。将反应混合物在N₂下在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc1:0→20:1)上进行色谱分离，得到呈淡黄色固体状的化合物17-4(373mg，79％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ3.66(s,3H),2.30(t,J＝10.2Hz,2H),2.18(dt,J＝9.4,3.6Hz,2H),1.93(t,J＝3.4Hz,1H),1.64-1.59(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.40-1.36(m,2H),1.36-1.25(m,24H)。

步骤5.在室温下，向化合物17-4(373mg，1.2mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)、H₂O(10mL)中的溶液添加KOH(202mg，3.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用溶剂稀释并倒入水中。将水相用HCl水溶液酸化并用EtOAc(每次15mL)萃取4次。将合并的有机层经MgSO₄干燥并浓缩。将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc 1:0→10:1)上进行色谱分离，得到呈白色固体状的17-5(368mg，100％)。MS(ESI)m/z 307.2[M-H]^-。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ2.35(t,2H),2.20-2.15(m,2H),1.93(t,J＝2.6Hz,1H),1.66-1.50(m,4H),1.40-1.25(m,26H)。

步骤6.在室温下，向17-5(2.0g，6.5mmol)和1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(1.5g，12.9mmol)在DCM(40mL)中的溶液分批添加EDCI(2.5g，12.945mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(40mL)淬灭，并用DCM(每次30mL)萃取3次。将合并的有机层用水(2次，每次40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0％-10％)纯化，得到呈白色固体状的2,5-二氧代吡咯烷-1-基二十碳-19-炔酸酯17-6(1.4g，收率：79.1％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ＝2.83(brs,4H),2.60(t,2H),2.18(td,J＝7Hz,2.5Hz,2H),1.93(t,J＝2.5Hz,1H),1.77-1.72(m,2H),1.45-1.50(m,2H),1.35-1.40(m,4H),1.25-1.30(22H)。

步骤7.将17-6(280mg，0.691mmol)和15-8(340mg，0.69mmol)和TEA(106mg，1.036mmol)在THF(10mL)中的混合物在40℃下搅拌16小时。去除溶剂，并将残余物(在MeOH中)通过制备型HPLC(NH₄HCO₃方法)纯化，得到呈淡黄色固体状的(2-{3-[[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-(2-二十碳-19-炔酰基氨基-乙基)-氨基]-丙酰基氨基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，中间体17(280mg，收率：52％)。MS(ESI)m/z 779.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.88(t,NH,2H),7.56(t,NH,1H),6.75(t,NH,2H),3.10-3.03(m,6H),2.99-2.92(m,4H),2.72(t,J＝2.8Hz,1H),2.67-2.61(m,4H),2.43-2.39(m,2H),2.19-2.11(m,6H),2.03(t,2H),1.49-1.30(m,4H),1.37(s,18H),1.30-1.19(m,26H)。

中间体18的合成

将装有在MeCN(2mL)中的中间体17(200mg，0.256mmol)和MeI(0.5mL，8mmol)的压力管(8mL)密封，并在60℃下加热14小时。去除溶剂，并将残余物(在MeOH中)通过制备型HPLC(C8柱，TFA方法)纯化，得到呈无色胶状的双-[2-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-(2-二十碳-19-炔酰基氨基-乙基)-甲基-铵，中间体18(120mg，收率：59％)。MS(ESI)m/z 793.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝8.15(t,NH,2H),8.08(t,NH,1H),6.83(t,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3.40-3.25(m,4H),3.12-3.06(m,4H),3.05-2.96(m,7H),2.73(t,1H),2.64-2.59(m 4H),2.16-2.06(m,4H),1.52-1.31(m,4H),1.37(s,18H),1.30-1.17(m,26H)。

使用烷基链长度不同的试剂，按照与中间体15、16、17、18相同的程序合成以下中间体。

中间体19的合成

MS(ESI)m/z 712.4[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(t,NH,2H),7.58(t,NH,1H),6.76(t,NH,2H),3.37-3.29(t,2H),3.10-3.03(m,6H),2.99-2.94(m,4H),2.66-2.59(m,4H),2.43-2.2.38(m,2H),2.19-2.14(m,4H),2.05-2.01(t,2H),1.54-1.45(m,4H),1.37(s,18H,1.30-1.17(m,14H)。

中间体20的合成

MS(ESI)m/z 740.5[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.88(t,NH,2H),7.57(t,NH,1H),6.76(t,NH,2H),3.37-3.29(t,2H),3.10-3.03(m,6H),2.99-2.94(m,4H),2.66-2.59(m,4H),2.43-2.2.38(m,2H),2.19-2.14(m,4H),2.05-2.01(t,2H),1.54-1.45(m,4H),1.37(s,18H,1.30-1.17(m,18H)。

中间体21的合成

MS(ESI)m/z 768.6[M+H]⁺。+]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.88(t,NH,2H),7.57(t,NH,1H),6.75(t,NH,,2H),3.30(t,2H),3.10-3.03(m,6H),2.99-2.94(m,4H),2.66-2.59(m,4H),2.43-2.39(m,2H),2.19-2.15(m,4H),2.05-2.00(t,2H),1.55-1.34(m,4H),1.37(s,18H),1.32-1.15(m,22H)。

中间体22的合成

MS(ESI)m/z 709.4[M+H]⁺。+]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.25(br,NH,2H),6.90(br,NH,1H),5.47(br,NH,2H),3.34-3.30(m,6H),3.25-3.24(m,4H),2.70-2.69(m,4H),2.53-2.50(m,2H),2.35-2.32(m,4H),2.19-2.16(m 4H),1.61-1.59(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.43(s,18H),1.25(br,16H)。

中间体23的合成

MS(ESI)m/z 723.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.14(t,NH,2H),8.07(t,NH,1H),6.82(t,NH,2H),3.57-3.52(m,4H),3.45-3.41(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.10-3.06(m,4H),3.00(s,3H),3.00-2.96(m,4H),2.73-2.72(t,1H),2.64-2.59(m,4H),2.16-2.07(m,4H),1.50-1.30(m,4H),1.38(s,18H),1.30-1.20(m,16H)。

中间体24的合成

MS(ESI)m/z 754.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.14(t,NH,2H),8.06(t,t,NH,1H),6.82(t,NH,2H),3.57-3.52(m,4H),3.44-3.41(m,2H),3.33-3.25(m,4H),3.11-3.06(m,4H),3.02-2.96(m,7H),2.63-2.59(m,4H),2.08(t,2H),1.53-1.39(m,4H),1.38(s,18H),1.35-1.20(m,18H)。

中间体25的合成

将2,5-二氧代吡咯烷-1-基18-叠氮基十八烷酸酯(15-5，300mg，0.71mmol)、2-氨基-N,N,N-三甲基乙-1-氯化铵氯化氢(100mg，0.72mmol)和TEA(360mg，3.55mmol)在DMF(10mL)中的混合物在40℃下加热14小时。混合物变澄清。在真空中去除溶剂，将残余物用MeOH(3mL)和DMF(1mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的2-(18-叠氮基-十八酰胺基)-N,N,N-三甲基乙-1-三氟乙酸铵(中间体25，240mg，收率：65.7％)。MS(ESI)m/z 410.4[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝8.11(s,1H),3.41-3.28(m,6H),3.08(s,9H),2.11-2.06(t,2H),1.52-1.48(m,4H),1.37-1.17(m,26H)。

中间体26的合成

按照与中间体25相同的方式由化合物17-6和2-氨基-N,N,N-三甲基乙-1-氯化铵氯化氢制备中间体26。MS(ESI)m/z 393.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.12-8.09(t,NH,1H),3.47-3.42(m,2H),3.35-3.31(t,2H),3.08(s,9H),2.74-2.72(t,1H),2.15-2.07(m,4H),1.51-1.37(m,4H),1.35-1.17(m,26H)。

中间体27的合成

将化合物15-5(149mg，0.35mmol)、3-((2-氨基乙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸盐盐酸盐(100mg，0.35mmol)和TEA(179mg，1.77mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃下加热14小时。将白色悬浮液在真空中浓缩，将残余物用MeOH(3mL)和DMF(0.5mL)稀释，过滤，并将滤液通过制备型HPLC(TFA方法，通过MS触发收集)纯化，得到呈白色固体状的3-((2-(18-叠氮基-十八酰胺基)乙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸酯，中间体27，60mg，收率：32.8％。MS(ESI)m/z 518.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ3.65-3.62(m,2H),3.58-3.54(m,2H),3.44-3.40(t,2H),3.30-3.24(t,2H),3.15(s,9H),2.87-2.82(t,2H),2.24-2.18(m,4H),1.65-1.56(m,4H),1.40-1.25(m,26H)。

中间体28的合成

按照与中间体27相同的方式由化合物17-6和3-((2-氨基乙基)二甲基铵基)丙烷-1-磺酸盐盐酸盐制备中间体28。MS(ESI)m/z 501.4[M]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.10(t,NH,1H),3.46-3.41(m,4H),3.31-3.27(m,2H),3.04(s,6H),3.73(t,1H),2.50-2.44(t,2H),2.15-2.07(m,4H),2.00-1.95(m,2H),1.50-1.34(m,4H),1.30-1.15(m,26H)。

中间体29的合成

步骤1.在氮气气氛下，在0℃下，向2-甲氧基异烟醛(4.0g，29.2mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加环丙基溴化镁(0.5M，70mL，35mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下搅拌30分钟。在0℃下将饱和氯化铵水溶液添加到反应混合物中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。用水和饱和盐水洗涤萃取物，并经无水硫酸镁干燥。硅胶过滤后，在减压下蒸发溶剂，得到呈褐色油状的环丙基(2-甲氧基吡啶-4-基)甲醇(29-2)(5.3g，粗制)。MS(ESI)m/z＝180.2[M+H]⁺。

步骤2.在0℃下，向29-2(5.3g，29.2mmol)在DCM(200mL)中的混合物分批添加DMP(13.85g，32.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌14小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(5％EA/PE)纯化，得到呈黄色油状的环丙基(2-甲氧基吡啶-4-基)甲酮(29-3)(3.9g，收率：75％，经2步)。MS(ESI)m/z＝178.1[M+H]⁺。

步骤3.在0℃下向二乙基膦酰基乙酸乙酯(9.81g，53.82mmol)在THF(100mL)中的溶液逐滴添加NaHMDS(2.0M，22mL)并在0℃下搅拌30分钟。然后在0℃下向上述混合物逐滴添加在THF(20mL)中的29-3(3.9g，21.91mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并在回流下加热1小时。用NH₄Cl水溶液淬灭并分离，用EA(每次50mL)萃取2次。合并有机相并用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈黄色油状的粗制(E)-3-环丙基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(29-4)(10g，粗制，与膦酰基乙酸酯混合)。MS(ESI)m/z＝248.1[M+H]⁺

步骤4.向29-4(10g，粗制，19.7mmol)在乙酸(100mL)中的溶液添加锌粉(12.8g，197mmol，10当量)。将混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。然后将反应混合物过滤，并将滤液在减压下蒸发。通过硅胶柱色谱法(3％至5％ EA/PE)纯化残余物，得到呈无色油状的3-环丙基-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)丙酸乙酯(29-5)(4.5g，收率：91％，经2步)。MS(ESI)m/z＝250.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.04(d,1H),6.92-6.91(m,1H),6.70(s,1H),4.02-3.92(m,2H),3.81(s,3H),2.74(d,2H),2.27-2.21(m,1H),1.08(t,3H),1.03-0.97(m,1H),0.58-0.45(m,1H),0.39-0.28(m,1H),0.29-0.20(m,1H),0.20-0.10(m,1H)。

步骤5.向29.5(4.3g，17.27mmol)在DMF(12mL)中的溶液添加氯化吡啶(19.95g，172mmol)，并将混合物在130℃下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至0℃，添加乙酸乙酯(2次，每次50mL)。滤出所得白色沉淀。将滤液在减压下蒸发，并将残余物通过硅胶柱色谱法(EA至含5％甲醇的EA溶液)纯化，得到呈淡黄色油状的3-环丙基-3-(2-羟基吡啶-4-基)丙酸乙酯(29-6)(2.5g，收率：61.6％)。MS(ESI)m/z＝236.1[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.40(br,1H),7.26(d,J＝6.8Hz,1H),6.17-6.14(m,2H),4.05-3.98(m,2H),2.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.08-2.02(m,1H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),1.03-0.86(m,1H),0.58-0.43(m,1H),0.28-0.10(m,2H)。

步骤6.通过手性分离(方法信息：柱：Chiralpak IH，流动相：Hex:EtOH＝60:40，峰2，Rt＝11.193)得到所需产物(S)-3-环丙基-3-(2-羟基吡啶-4-基)丙酸乙酯(中间体29)；首先洗脱出另一对映异构体(峰1，Rt＝9.703)。

中间体30的合成

步骤1.在-70℃下，在N₂气氛下，向异丁酸乙酯(200mg，1.72mmol)在THF(2mL)中的溶液逐滴添加LDA(1.29mL，2.59mmol，2M)。将反应混合物在-70℃下搅拌1小时。然后向混合物中逐滴添加(((6-溴己基)氧基)甲基)苯(700.9mg，2.59mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。反应完成后，将反应混合物用NH4Cl水溶液(10mL)淬灭。将所得混合物用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(EA/PE＝0％-10％)纯化残余物，得到呈无色油状的8-(苄氧基)-2,2-二甲基辛酸乙酯(30-1)(410mg，收率：77.7％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.36-7.25(m,5H),4.42(s,2H),4.07-4.01(m,2H),3.40(t,2H),1.54-1.42(m,4H),1.34-1.13(m,9H),1.09(s,6H)。

步骤2.向30-1(410mg，1.34mmol)在MeOH(5mL)和H₂O(1mL)中的溶液添加NaOH(160.8mg，4.02mmol)，并将混合物在70℃下搅拌6小时。将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝5。将所得混合物用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈无色油状的8-(苄氧基)-2,2-二甲基辛酸(30-2)(250mg，收率：67.1％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):11.96(br,1H),7.36-7.25(m,5H),4.43(s,2H),3.40(t,2H),1.55-1.16(m,10H),1.06(s,6H)。

步骤3.在0℃下，在氮气气氛下，向30-2(250mg，0.90mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液逐滴添加(COCl)₂(171mg，1.35mmol)和DMF(1滴)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状的8-(苄氧基)-2,2-二甲基辛酰氯(30-3)(250mg，收率：93.8％)。

步骤4.在0℃下，在氮气气氛下，向6-甲基吡啶-2-胺(91.1mg，0.84mmol)和TEA(170.3mg，1.69mmol)在THF(5mL)中的溶液逐滴添加30-3(250mg，0.84mmol)在THF(2mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取，经MgSO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈黄色油状的8-(苄氧基)-2,2-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)辛酰胺(30-4)(300mg，收率：96.7％)。MS(ESI)m/z 369.3[M+H]⁺。

步骤5.在0℃下，向30-4(1g，2.72mmol)在THF(10mL)中的溶液分批添加LAH(420mg，10.88mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物在0℃下用水(0.5mL)淬灭。然后添加15％的NaOH水溶液(0.5mL)和水(1.5mL)。将所得混合物用EA稀释，经MgSO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈黄色油状的N-(8-(苄氧基)-2,2-二甲基辛基)-6-甲基吡啶-2-胺(30-5)(0.90g，收率：93.8％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.36-7.25(m,5H),7.21-7.17(t,1H),6.33-6.31(d,1H),6.27-6.25(d,1H),6.10-6.07(t,1H),4.43(s,2H),3.41-3.38(t,2H),3.08(d,2H),2.21(s,3H),1.54-1.47(m,2H),1.36-1.16(m,8H),0.85(s,6H)。MS(ESI)m/z 355.3[M+H]⁺。

步骤6.在0℃下，在氮气气氛下，向30-5(4.7g，1.33mol)和TEA(2.69g，2.66mol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯(2.75g，1.46mol)在THF(25mL)中的溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌8小时。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0％-20％)纯化，得到呈黄色油状的N-(8-(苄氧基)-2,2-二甲基辛基)-2-氟-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(30-6)(4.1g，收率：61.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.36-7.25(m,5H),7.10-7.05(t,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.67-6.62(m,2H),4.43(s,2H),3.99(s,2H),3.70(s,3H),3.37(t,2H),2.34(s,3H),1.49-1.42(m,2H),1.23-1.13(m,2H),1.12-0.93(m,6H),0.78(s,6H)。MS(ESI)m/z 507.3[M+H]⁺。

步骤7.向30-6(2.0g，3.95mmol)在MeOH(20mL)中的溶液添加Pd(OH)₂(0.3g)和Pd/C(0.3g)。将混合物在室温下在H₂下搅拌12小时。反应完成后，过滤反应混合物，浓缩滤液，得到呈无色油状的2-氟-N-(8-羟基-2,2-二甲基辛基)-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(30-7)(1.55g，收率：94.5％)。MS(ESI)m/z 417.3[M+H]⁺。

步骤8.向30-7(1.6g，3.85mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加DBU(1.17g，7.69mmol)和DPPA(2.1g，7.69mmol)。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0％-10％)纯化，得到呈无色油状的N-(8-叠氮基-2,2-二甲基辛基)-2-氟-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(30-8)(1.5g，收率：88.2％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.46(t,1H),7.08(t,1H),6.98(d,1H),6.74(d,1H),6.67-6.62(m,2H),3.99(s,2H),3.71(s,3H),3.27(t,2H),2.35(s,3H),1.47-1.40(m,2H),1.23-1.00(m,8H),0.78(s,6H)。MS(ESI)m/z 442.2[M+H]⁺。

步骤9.向30-8(1.5g，3.40mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加哌啶-4-基甲醇(1.56g，13.61mmol)、Cs₂CO₃(2.22g，6.80mmol)和Bu₄NI(0.25g，0.68mmol)。将混合物在110℃下搅拌24小时。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0％-35％)纯化，得到呈无色油状的N-(8-叠氮基-2,2-二甲基辛基)-2-(4-(羟甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺(30-9)(1.0g，收率：54.9％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.26(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝7.6Hz,1H),6.51-6.49(m,1H),6.40(br,1H),6.20(s,1H),4.46(br,1H),4.18-3.98(m,2H),3.68(s,3H),3.32-3.25(m,6H),2.52-2.44(m,2H),2.40-2.28(m,1H),2.37(s,3H),1.60-1.52(m,2H),1.50-1.40(m,2H),1.38-1.30(m,2H),1.25-0.89(m,8H),0.75(s,6H)。MS(ESI)m/z 537.4[M+H]⁺。

步骤10.在氮气气氛下，在0℃下，向30-9(250mg，0.47mmol)、中间体29(131.5mg，0.56mmol)和TPP(244.4mg，0.93mmol)在DCM(2mL)中的混合物逐滴添加DEAD(162.3mg，0.93mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0％-25％)纯化，得到呈无色油状的(R)-乙基3-(2-((1-(2-((8-叠氮基-2,2-二甲基辛基))(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸酯(30-10)(90mg，收率：25.6％)。MS(ESI)m/z 754.5[M+H]⁺。

步骤11.向30-10(90mg，0.12mmol)在MeOH(2mL)和H₂O(0.4mL)中的溶液添加NaOH(14.3mg，0.36mmol)，并将混合物在45℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝5。将所得混合物用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈无色胶状的(R)-3-(2-((1-(2-((8-叠氮基-2,2-二甲基辛基)(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸(中间体30)(85mg，收率：98.0％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.05-8.04(d,1H),7.28(br,1H),7.12-7.10(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.87-6.86(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.44(br,1H),6.23(s,1H),4.14-4.10(m,4H),3.69(s,3H),3.28-3.24(t,3H),2.69-2.68(d,2H),2.37(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.81-1.69(br,1H),1.69-1.61(m,2H),1.45-1.38(m,2H),1.25-1.08(m,6H),1.06-0.90(m,5H),0.76(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.35-0.27(m,2H),0.18-0.17(m,1H)。MS(ESI)m/z 726.6[M+H]⁺。

中间体31的合成

MS(ESI)m/z 754.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.93(brs,2H),7.62(br,1H),6.81(br,2H),3.36-3.32(t,2H),3.12-3.06(m,6H),3.02-2.97(m,4H),2.70-2.64(m,4H),2.45-2.40(m,2H),2.23-2.18(m,4H),2.10-2.04(t,2H),1.60-1.42(m,4H),1.40(s,18H),1.35-1.20(m,20H)。

中间体32的合成

MS(ESI)m/z 684.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.90(br,NH,2H),7.69(br,NH,1H),6.77(br,NH,2H),3.35-3.30(t,2H),3.08-3.04(m,6H),3.00-2.96(m,4H),2.64-2.58(m,4H),2.45-2.40(m,2H),2.20-2.15(m,4H),2.07-2.00(t,2H),1.54-1.48(m,4H),1.37(s,18H),1.30-1.20(m,10H)。

中间体33的合成

MS(ESI)m/z 782.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.16(br,NH,2H),8.09(br,NH,1H),6.83(br,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3.45-3.43(m,2H),3.32-3.27(m,4H),3.10-3.06(m,4H),3.01(s,3H),2.99-2.97(m,4H),2.64-2.55(m,4H),2.10-2.06(t,2H),1.53-1.47(m,4H),1.38(s,18H),1.30-1.20(m,22H)。

中间体34的合成

MS(ESI)m/z 768.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.19(br,NH,2H),8.12(br,NH,1H),6.86(br,NH,2H),3.60-3.54(m,4H),3.45-3.42(m,2H),3.32-3.27(m,4H),3.12-3.06(m,4H),3.04(s,3H),3.02-2.97(m,4H),2.64-2.58(m,4H),2.13-2.09(t,2H),1.54-1.47(m,4H),1.41(s,18H),1.30-1.20(m,20H)。

中间体35的合成

MS(ESI)m/z 726.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.16(br,NH,2H),8.10(br,NH,1H),6.82(br,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3.45-3.43(m,2H),3.33-3.29(m,4H),3.10-3.06(m,4H),3.01(s,3H),3.01-2.95(m,4H),2.64-2.60(m,4H),2.11-2.06(t,2H),1.54-1.48(m,4H),1.38(s,18H),1.28-1.23(m,14H)。

中间体36的合成

MS(ESI)m/z 698.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.15(br,NH,2H),8.08(br,NH,1H),6.82(br,NH,2H),3.58-3.53(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.35-3.30(m,4H),3.10-3.04(m,4H),3.00(s,3H),3.02-2.95(m,4H),2.64-2.58(m,4H),2.11-2.06(t,2H),1.54-1.48(m,4H),1.41(s,18H),1.30-1.20(m,10H)。

中间体37的合成

MS(ESI)m/z 737.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.92(t,NH,2H),7.61(t,NH,1H),6.79(t,NH,2H),3.10-3.05(m,6H),3.00-2.94(m,4H),2.76-2.74(t,1H),2.69-2.64(m,4H),2.46-2.42(m,2H),2.20-2.12(m,6H),2.09-2.04(t,2H),1.49-1.30(m,4H),1.37(s,18H),1.30-1.20(m,20H)。

中间体38的合成

MS(ESI)m/z 723.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.88(t,NH,2H),7.57(t,NH,1H),6.75(t,NH,2H),3.10-3.03(m,6H),2.98-2.95(m,4H),2.72-2.71(t,1H),2.64-2.59(m,4H),2.43-2.39(m,2H),2.19-2.11(m,6H),2.05-2.01(t,2H),1.48-1.30(m,4H),1.38(s,18H),1.30-1.20(m,18H)。

中间体39的合成

MS(ESI)m/z 681.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.90(t,NH,2H),7.58(t,NH,1H),6.77(t,NH,2H),3.12-3.04(m,6H),3.00-2.94(m,4H),2.72-2.70(t,1H),2.63-2.57(m,4H),2.42-2.39(m,2H),2.16-2.10(m,6H),2.06-2.00(m,2H),1.44-1.32(m,4H),1.37(s,18H),1.30-1.20(m,12H)。

中间体40的合成

MS(ESI)m/z 653.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.90(t,NH,2H),7.59(t,NH,1H),6.77(t,NH,2H),3.10-3.05(m,6H),3.00-2.94(m,4H),2.73-2.71(t,1H),2.63-2.57(m,4H),2.42-2.39(m,2H),2.17-2.10(m,6H),2.06-2.01(t,2H),1.49-1.32(m,4H),1.37(s,18H),1.28-1.20(m,8H)。

中间体41的合成

MS(ESI)m/z 751.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.18(t,NH,2H),8.12(t,NH,1H),6.82(t,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.11-3.07(m,4H),3.01(s,3H),3.01-2.97(m,4H),2.72-2.70(t,1H),2.65-2.60(m,4H),2.16-2.07(m,4H),1.50-1.30(m,4H),1.38(s,18H),1.30-1,20(m,20H)。

中间体42的合成

MS(ESI)m/z 737.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.19(t,NH,2H),8.12(t,NH,1H),6.86(t,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3.50-3.46(m,2H),3.33-3.29(m,2H),3.13-3.09(m,4H),3.04(s,3H),3.04-2.98(m,4H),2.77-2.75(t,1H),2.67-2.62(m,4H),2.19-2.10(m,4H),1.46-1.30(m,4H),1.42(s,18H),1.30-1,20(m,18H)。

中间体43的合成

MS(ESI)m/z 695.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.22(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),6.84(t,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3.50-3.46(m,2H),3.30-3.25(m,2H),3.12-3.09(m,4H),3.04(s,3H),3.04-2.98(m,4H),2.77-2.75(t,1H),2.67-2.62(m,4H),2.19-2.10(m,4H),1.46-1.30(m,4H),1.42(s,18H),1.30-1,20(m,12H)。

中间体44的合成

MS(ESI)m/z 667.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.34(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),6.83(t,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3.50-3.46(m,2H),3.32-3.28(m,2H),3.12-3.09(m,4H),3.01(s,3H),3.01-2.97(m,4H),2.74-2.72(t,1H),2.65-2.60(m,4H),2.14-2.06(m,4H),1.49-1.30(m,4H),1.39(s,18H),1.30-1,20(m,8H)。

中间体45的合成

MS(ESI)m/z 681.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。¹HNMR(400MHz,)δ:7.52(t,NH,2H),6.85(t,NH,1H),5.31(t,NH,2H),3.39(br,4H),3.30(br,6H),3.21(br,4H),2.64(br,2H),2.27-2.23(t,2H),2.20-2.16(dt,2H),1.94-1.93(t,1H),1.56-1.48(m,2H),1.41(s,18H),1.40-1.30(m,18H)。

中间体46的合成

MS(ESI)m/z 695.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,)δ:8.63-8.61(t,NH,2H),8.11-8.08(t,NH,1H),6.86-6.83(t,NH,2H),4.28(s,4H),3.74-3.70(m,2H),3.53-3.48(m,2H),3.38(s,3H),3.17-3.11(m,4H),3.04-3.00(m,4H),2.73-2.71(t,1H),2.16-2.11(m,2H),2.10-2.06(t,2H),1.48-1.30(m,4H),1.40(s,18H),1.28-1.19(m,16H)。

中间体47的合成

将装有在异丙醇(40mL)(含有TFA(200mg))中的48-3(700mg，1.178mmol)和Pd/C(湿的，～150mg)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将所得混合物在室温下氢化1.5小时。将混合物经硅藻土过滤，用EA和IPA洗涤。合并滤液并浓缩，得到呈白色胶状的粗制(((2,2'-((2-氨基乙基)氮杂二基)双(乙酰基))双(氮杂二基))双(乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二叔丁酯，中间体47，(550mg，收率：100％)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z461.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.84(s,1H),7.75(s,1H),6.81(s,1H),6.73(s,1H),3.30-3.17(m,2H),3.14-3.08(m,2H),3.04-2.98(m,6H),2.95-2.89(m,2H),2.58(t,J＝5.6Hz,2H),2.53(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(s,18H)。

中间体48的合成

步骤1.在0℃下，向(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.125mol)和TEA(18.95g，0.187mol)在DCM(200mL)中的混合物逐滴添加在DCM(30mL)中的2-溴乙酰溴(30g，0.15mol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后添加水(100mL)并用DCM萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5:1至2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(2-(2-溴乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，48-2，(9.5g，收率：27％)。MS(ESI)m/z303.1[M+Na]⁺]。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.26(s,1H),6.80(s,1H),3.83(s,2H),3.12-3.07(m,2H),3.00-2.96(m,2H),1.38(s,9H)。

步骤2.将48-2(9.1g，32.5mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯(2.4g，12.3mmol)和DIEA(6.68g，51.3mmol)在MeCN(100mL)中的混合物在70℃下加热16小时。通过过滤收集呈白色固体状的产物(11-(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,8,11-三氮杂十三烷-13-基)氨基甲酸苄酯，48-3，(5.6g，收率：76％)。MS(ESI)m/z 595.4[M+H]⁺]。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.03(s,2H),7.35-7.30(m,5H),7.21(s,1H),6.80(s,2H),5.01(s,2H),3.18(s,4H),3.11-3.08(m,4H),3.01-2.98(m,4H),2.55-2.53(m,2H),1.37(s,18H)。

步骤3.将装有在ACN(7mL)中的通过过滤收集的呈白色固体状的48-3(600mg，1.01mmol)和MeI(2mL，32mmol)的压力管密封并在60℃下加热20小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到冷冻干燥后呈白色固体状的N-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)-2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-N-(2-((2-((叔丁氧基羰基))氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-氧代乙-1-2,2,2-三氟乙酸铵，48-4，(490mg，收率：81％)。MS(ESI)m/z 609.3[M]⁺+]。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.64(t,2H),7.58(s,tH),7.39-7.32(m,5H),6.84(mt,2H),5.05(s,2H),4.29(s,4H),3.79-3.75(m,2H),3.51-3.46(m,2H),3.34(s,3H),3.13-3.10(m,4H),3.03-3.00(m,4H),1.37(s,18H)。

步骤4.将装有在异丙醇(25mL)中的48-4(520mg，0.85mmol)和Pd/C(湿的，～100mg)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将所得混合物在室温下氢化1.5小时。将混合物经硅藻土过滤，用EA和IPA洗涤。合并滤液并浓缩，得到呈淡黄色胶状的粗制N-(2-氨基乙基)-2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-N-(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基-2-氧代乙-1-2,2,2-三氟乙酸铵，中间体48，(490mg，粗制)，其直接用于下一步骤。注意：在氢化之前添加TFA(200mg，1.75mmol)以稳定产物。

中间体49的合成

中间体49是制备中间体15中的中间体15-8。

中间体50的合成

步骤1.将装有(12-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,8,12-三氮杂十四烷-14-基)氨基甲酸苄酯(500mg，0.80mmol)和MeI(2mL，32mmol)在ACN(5mL)中的悬浮液的压力管密封，并在60℃下加热20小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到呈白色固体状的N-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙基)-3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-N-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基-3-氧代丙-1-2,2,2-三氟乙酸铵，50-1，(450mg，97％收率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.15(t,1H),7.60-7.55(t,1H),7.39-7.31(m,5H),6.83-6.80(t,2H),5.06(s,2H),3.58-3.54(m,4H),3.44-3.42(m,2H),3.35-3.33(m,2H),3.10-3.07(m,4H),3.01(s,3H),3.01-2.98(m,4H),2.63-2.60(m,4H),1.37(s,18H)。MS(ESI)m/z 637.4[M]⁺+]。

步骤2.将装有在MeOH(25mL)中的50-1(450mg，0.71mmol)和Pd/C(湿的，～100mg)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将所得混合物在室温下氢化2小时。将混合物经硅藻土过滤，用EA和MeOH洗涤。合并滤液并浓缩，得到呈黄色油状的粗制N-(2-氨基乙基)-3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-N-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基-3-氧代丙-1-2,2,2-三氟乙酸铵，中间体50，(300mg，84％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.18(t,2H),6.82(t,2H),3.58-3.54(m,4H),3.36-3.30(m,2H),3.16-3.10(m,2H),3.09-3.06(m,4H),3.03(s,3H),3.01-2.97(m,4H),2.64-2.61(m,4H),1.37(m,18H)。MS(ESI)m/z 503.4[M]⁺.

中间体51的合成

步骤1.在0℃下，向二十烷二酸(6.9g，20.2mmol)在THF(300mL)中的溶液分批添加LiAlH4(3.07g，80.8mmol)。将混合物在N2下于80℃搅拌过夜。在0℃下将水(3.1mL)添加到反应中，随后添加NaOH(15％溶液，3.1mL)和更多的水(9.3mL)。将所得混合物用THF稀释，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈白色固体状的1,20-二十烷二醇，51-2，(10.2g，81％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,4H),1.57(br,4H),1.43-1.25(m,32H)。

步骤2.向51-2(8.38g，26.7mmol)在甲苯(60mL)中的溶液添加HBr(9.01g，53.4mmol)。将反应混合物在N₂下于110℃搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以去除过量的试剂和溶剂。通过柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的20-溴二十烷-1-醇，51-3，(4.4g，44％收率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,2H),3.41(t,2H),1.85(m,2H),1.44-1.40(m,2H),1.40-1.26(m,32H)。

步骤3.在0℃下，向51-3(4.4g，11.75mmol)在THF(20mL)中的溶液添加NaH(338.8mg，23.49mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后逐滴添加BnBr(4.01g，23.4mmol)。将反应混合物在室温下进一步搅拌过夜。将反应混合物在0℃下用饱和NH₄Cl水溶液(1mL)淬灭。将所得溶液用EA(每次20mL)萃取3次，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并通过硅胶柱(PE/EA＝10/1)纯化粗产物，得到呈橙黄色固体状的(((20-溴二十烷基)氧基)甲基)-苯，51-4，(3.6g，66％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.26(m,4H),7.30-7.25(m,1H),4.50(s,2H),3.46(t,2H),3.41(t,2H),1.85(m,2H),1.61(m,2H),1.41-1.26(m,32H)。

步骤4.在-78℃下，在N₂下，向异丁酸乙酯(2.02g，17.47mmol)在THF(50mL)中的溶液逐滴添加LDA(8.7mL，17.47mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃下，向混合物中逐滴添加51-4(3.6g，13.3mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物在0℃下通过饱和NH₄Cl水溶液(10mL)淬灭。将所得溶液用EA(每次50mL)萃取3次，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并将粗产物在硅胶(PE/EA＝10/1)上进行色谱分离，得到呈淡黄色固体状的22-(苄氧基)-2,2-二甲基二十二烷酸乙酯，51-5，(4.3g，97％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34-7.26(m,4H),7.30-7.25(m,1H),4.50(s,2H),4.11(q,2H),3.46(t,2H),1.63-1.57(m,2H),1.51-1.47(m,2H),1.37-1.22(m,37H),1.15(s,6H)。

步骤5.向51-5 22-(苄氧基)-2,2-二甲基二十二烷酸乙酯(4.3g，7.56mmol)在THF/MeOH/H2O(20mL/20mL/10mL)中的溶液添加NaOH(7.84g，196mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以去除MeOH和THF。将残余物用溶剂稀释并倒入水中。将水相用HCl水溶液酸化并用EA(每次50mL)萃取4次。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物在硅胶(PE/EA＝1/1)上进行色谱分离，得到呈白色固体状的(7)22-(苄氧基)-2,2-二甲基二十二烷酸，51-6，(2.55g，71％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.34-7.29(m,4H),7.30-7.25(m,1H),4.50(s,2H),3.46(t,2H),1.61-1.49(m,4H),1.31-1.25(m,34H),1.19(s,6H)。

步骤6.在0℃下，在N₂气氛下，向51-6(2.55g，5.4mmol)在无水DCM(15mL)中的溶液添加(COCl)2(1.02g，8.1mmol)和DMF(0.5mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，得到呈黄色油状的粗制22-(苄氧基)-2,2-二甲基二十二烷酰氯，51-7，(5.72g，粗制)。

步骤7.向6-甲基吡啶-2-胺(2.5g，23.2mmol)和TEA(3.55g，34.8mmol)在THF(25mL)中的溶液逐滴添加51-7(5.72g，11.6mmol)在THF(25mL)中的溶液。将反应混合物在N2下在室温下搅拌过夜。将反应混合物用EA(每次50mL)萃取4次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物在硅胶(PE/EA＝10/1)上进行色谱分离，得到呈橙色固体状的22-(苄氧基)-2,2-二甲基-N-(6-甲基吡啶-2-基)二十二烷酰胺，51-8，(6.3g，97％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.06(d,J＝11.2Hz,1H),7.90(brs,1H),7.58(t,J＝10.4Hz,1H),7.35-7.26(m,5H),6.88(d,J＝10.0Hz,1H),4.50(s,2H),3.46(t,J＝8.8Hz,2H),2.45(s,3H),1.63-1.57(m,6H),1.28(s,6H),1.28-1.24(m,32H)。

步骤8.在室温下，向51-8(1.23mg，2.2mmol)在THF(10mL)中的溶液分批添加LiAlH4(836mg，22mmol)。将混合物在N2下于60℃搅拌过夜。通过TLC检测反应完成。在0℃下向反应混合物添加H₂O(0.8mL)。然后添加15％的NaOH水溶液(0.8mL)和水(2.4mL)。将所得混合物用THF稀释，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈淡绿色油状的N-(22-(苄氧基)-2,2-二甲基二十二烷基)-6-甲基吡啶-2-胺，51-9，(1.2g，粗制)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.36-7.26(m,6H),6.41(d,J＝9.6Hz,1H),6.21(d,J＝11.2Hz,1H),4.50(s,2H),3.46(t,J＝8.8Hz,2H),2.98(d,J＝8.0Hz,2H),2.36(s,3H),1.69-1.57(m,6H),1.43-1.25(m,32H),0.94(s,6H)。

步骤9.向51-9(1.2g，2.1mmol)和TEA(636.3mg，6.3mmol)在THF(10mL)中的溶液添加2-氟-4-甲氧基苯甲酰氯在THF(10mL)中的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌4小时。将反应混合物用H₂O(40mL)淬灭并通过EA(每次50mL)萃取2次。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物在硅胶(PE/EA＝10/1)上进行色谱分离，得到呈白色固体状的(13)N-(22-(苄氧基)-2,2-二甲基二十二烷基)-2-氟-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺，51-10，(1.2g，70％收率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.35-7.31(m,4H),7.29-7.25(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.11(t,1H),6.85-6.83(d,1H),6.60-6.58(d,1H),6.54-6.51(dd,1H),6.40-6.36(dd,1H),4.50(s,2H),4.13(s,2H),3.73(s,3H),3.48-3.46(t,2H),2.47(s,3H),1.62-1.57(m,2H),1.41-0.97(m,36H),0.83(s,6H)。

步骤10.向51-10(1.2g，1.7mmol)在MeOH(12mL)中的溶液添加Pd/C(120mg)和Pd(OH)₂(120mg)。将反应混合物在H2下在室温下搅拌过夜。过滤混合物，浓缩滤液，得到呈黄色油状的2-氟-N-(22-羟基-2,2-二甲基二十二烷基)-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺，51-11，(930mg，89％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.67-6.62(m,2H),4.30(br,1H),3.98(s,2H),3.70(s,3H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,2H),1.29-0.87(m,36H),0.77(m,6H)。930mg，89％收率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝7.2Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.67-6.62(m,2H),4.30(br,1H),3.98(s,2H),3.70(s,3H),3.36(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.39(t,J＝6.8Hz,2H),1.29-0.87(m,36H),0.77(m,6H)。MS(ESI)m/z613.5[M+1]+。

步骤11.在0℃下，向51-11(930mg，1.51mmol)在丙酮(10mL)中的溶液逐滴添加琼斯试剂(3.7mL，7.55mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物通过H₂O(30mL)淬灭，并通过EA(每次50mL)萃取3次。将合并的有机层干燥，浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱(PE/EA＝3/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的22-(2-氟-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-21,21-二甲基二十二烷酸，51-12，(750mg，78％收率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d₆)δ:11.94(s,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.10(t,J＝8.1Hz,1H),6.98-6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.74-6.72(d,J＝7.8Hz,1H),6.70-6.66(m,2H),3.98(s,2H),3.70(s,3H),2.34(s,3H),2.18(t,J＝7.2Hz,1H),1.50-1.45(m,2H),1.26-0.99(m,34H),0.77(m,6H)。MS(ESI)m/z 627.3[M+H]⁺.

步骤12.向51-12(550mg，0.88mmol)和中间体53(622mg，1.75mmol)在DMF(1mL)中的溶液添加Cs₂CO₃(860mg，2.64mmol)and TBAI(64mmol)和TBA(65mg，0.076mmol)。将反应混合物在110℃下搅拌3天。将反应混合物酸化至pH＝5，并通过EA(每次30mL)萃取3次。将合并的有机层干燥，浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱(PE/EA/HOAc＝10/1/0.001)纯化粗产物，得到呈黄色油状的(S)-22-(2-(4-(((4-(3-(叔丁氧基)-1-环丙基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-21,21-二甲基二十二烷酸，中间体51，(210mg，24％收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d₆):11.90(s,1H),8.05-8.03(d,1H),7.31-7.25(t,1H),7.10-7.08(d,1H),6.91-6.89(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.69(s,1H),6.52-6.49(d,1H),6.50-6.49(m,1H),6.39-6.38(br,1H),6.22(s,1H),4.20-4.10(m,4H),3.68(s,2H),2.65-2.61(m,2H),2.36(s,3H),2.36-2.34(m,1H),2.19-2.15(t,2H),1.72(br,1H),1.68-1.61(m,2H),1.50-1.82(m,4H),1.29-1.05(m,39H),1.02-0.85(m,4H),0.80-0.68(m,6H),0.57-0.48(m,1H),0.36-0.23(m,2H),0.18-0.12(m,1H)。MS(ESI)m/z484.2[M/2+H]⁺.

中间体52的合成

步骤1.向冷却至0℃的3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇(20g，84mmol)和咪唑(8.5g，126mmol)在DCM(300mL)中的溶液添加TBSCl(12.66g，84mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中添加水(300mL)，通过DCM(每次500mL)萃取3次，并将有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16-五氧杂-3-硅杂十八烷-18-醇，52-2，(15g，75％收率)。

步骤2.在0℃下向52-2(4g，14mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加TEA(3.45g，34.2mmol)和TsCl(4.3g，22.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物通过DCM(每次100mL)萃取3次，并将有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗产物。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16-五氧杂-3-硅杂十八烷-18-基4-甲基苯磺酸酯，52-3，(5.2g，91.2％)。

步骤3.向52-3(5g，9.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加K2CO3(2.7g，19.6mmol)和1-(2,4-二甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(1.79g，9.8mmol)。将所得反应混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到呈黄色油状的N-(2,4-二甲氧基苄基)-N,2,2,3,3-五甲基-4,7,10,13,16-五氧杂-3-硅杂十八烷-18-胺，52-4，(3g，60％收率)。MS(ESI)m/z 516.4[M+H]+

步骤4.将52-4(3g，5.8mmol)在DCM/TFA(15mL/1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过快速色谱法纯化，得到呈黄色油状的1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-醇，52-5，(1.89g，78％收率)。MS(ESI)m/z 402.3[M+H]+

步骤5.在-78℃下向草酰氯(1.1mL，0.013mol)在DCM(15mL)中的溶液逐滴添加DMSO(1.56g，0.02mol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后将52-5(1.8g，0.004mol)在DCM(5mL)中的溶液缓慢添加至上述混合物中。在-78℃下搅拌50分钟后，添加TEA(2.8g，0.028mol)并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭并分离。用DCM(每次50mL)萃取水相3次。然后合并有机相，用盐水(50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，在真空中浓缩，得到呈黄色油状的1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-醛，52-6，(700mg，46.7％收率)。MS(ESI)m/z 401.2[M+H]+

步骤6.向52-6(700mg，1.75mmol)在MeOH(10mL)中的溶液添加(2R,3R,4R,5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇(571mg，3.5mmol)和NaBH3CN(220g，3.5mmol)和ZnCl2(476mg，3.5mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用水淬灭并浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化粗产物，得到呈黄色油状的(2R,3R,4R,5S)-1-(1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-甲基-5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-基)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，52-7，(210mg，21％收率)。MS(ESI)m/z 547.3[M+H]+。

步骤7.向52-7在EtOH(10mL)中的溶液添加Pd/C(20mg，10％)。将混合物在H2下在室温下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈黄色油状的(2R,3R,4R,5S)-1-(5,8,11,14-四氧杂-2-氮杂十六烷-16-基)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，52-8，(150mg，95％收率)。MS(ESI)m/z 397.3[M+H]+。

步骤8.向52-8(110mg，0.28mmol)和18-叠氮基十八烷醛(171.78mg，0.55mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaBH₃CN(52.08mg，0.84mmol)和ZnCl₂(152.3mg，1.12mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用H₂O淬灭并浓缩，得到粗产物。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到呈黄色油状的(2R,3R,4R,5S)-1-(33-叠氮基-15-甲基-3,6,9,12-四氧杂-15-氮杂三十三烷基)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇，中间体52，(40mg，21％收率)。MS(ESI)m/z 690.6[M+H]+。

中间体53的合成

步骤1.在0℃下，向(S)-3-(2-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸(11g，27.2mmol)在DCM(100mL)中的混合物逐滴添加TFA(25mL)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌1.5小时。去除溶剂，并将残余物与甲苯共蒸发两次，得到呈淡黄色胶状的粗制(S)-3-环丙基-3-(2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-4-基)丙酸，53-2，(TFA盐，20g粗品)。MS(ESI)m/z 305.2[M+H]+。

步骤2.在0℃下，向53-2(TFA盐，20g粗品20g粗制，0.0272mmol)和TEA(13.9g，0.136mol)在THF(150mL)中的混合物分批添加CbzOsu(8.13g，0.0326mol)。添加后，将所得悬浮液在室温下搅拌12小时。反应混合物变得澄清。去除溶剂，并将残余物用水(100mL)稀释，用EA(每次60mL)萃取3次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20％至35％EA/PE)纯化残余物，得到呈无色胶状的(S)-3-(2-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸，53-3，(10.2g，收率：85％)。MS(ESI)m/z 439.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.01(s,1H),8.02-8.01(d,1H),7.39-7.29(m,5H),6.91-6.89(d,1H),6.69(s,1H),5.07(s,2H),4.09-4.00(m,2H),2.90-2.76(m,2H),2.68-2.65(m,2H),2.25-2.21(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.24-1.12(m,2H),1.04-0.94(m,1H),0.54-0.47(m,1H),0.35-0.23(m,2H),0.18-0.13(m,1H)。

步骤3.向53-3(10.2g，0.0233mol)在tBuOH(110mL)中的混合物添加Boc2O(10.1g，0.0466mol)和DMAP(850mg，6.98mmol)。添加后，将所得混合物在35℃下搅拌2小时。LCMS指示反应完成。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(10％EA/PE)纯化，得到呈无色胶状的(S)-4-(((4-(3-(叔丁氧基)-1-环丙基-3-氧代丙基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，53-4，(7.5g，收率：65％)。MS(ESI)m/z＝439.1[M+H]+。

步骤4.将装有在异丙醇(120mL)中的53-4(7.5g，15.15mmol)和Pd/C(湿的，～1.4g)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将所得混合物在室温下氢化1.5小时。LCMS指示反应完成。将混合物经硅藻土过滤，并将滤饼用EA/MeOH洗涤。合并滤液并浓缩，得到呈无色胶状的(S)-3-环丙基-3-(2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-4-基)丙酸叔丁酯，中间体53，(5.5g，100％收率)。MS(ESI)m/z 361.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.02-8.01(d,1H),6.90-6.88(d,1H),6.67(s,1H),4.06-4.04(d,2H),2.96-2.92(m,2H),2.69-2.62(m,2H),2.45-2.41(m,2H),2.25-2.15(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.66-1.63(m,2H),1.26(s,9H),1.17-1.07(m,2H),1.02-0.96(m,1H),0.54-0.48(m,1H),0.37-0.22(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

中间体54

步骤1.在0℃下，向(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(20g，0.125mol)和TEA(18.95g，0.187mol)在DCM(200mL)中的混合物逐滴添加在DCM(30mL)中的2-溴乙酰溴(30g，0.15mol)。将混合物在室温下搅拌12小时，用水(100mL)淬灭并用DCM萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5:1至2:1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的(2-(2-溴乙酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，54-1，(9.5g，收率：27％)。MS(ESI)m/z 181.1[M+H-100]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.26(s,1H),6.80(s,1H),3.83(s,2H),3.12-3.07(m,2H),3.00-2.96(m,2H),1.37(s,9H)。

步骤2.将54-1(5g，17.79mmol)、(3-氨基-丙基)-氨基甲酸苄酯(1.5g，6.15mmol)和DIEA(4.0g，30.7mmol)在MeCN(100mL)中的混合物在70℃下加热16小时。将反应冷却至室温，并通过过滤收集呈淡黄色固体状的产物(3-{双-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基}-丙基)-氨基甲酸苄酯，54-2，(2.3g，收率：61％)。MS(ESI)m/z 609.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.06(t,J＝5.6Hz,2H),7.37-7.28(m,5H),7.23-7.20(m,1H),6.79(t,J＝5.2Hz,2H),4.99(s,2H),3.12-3.09(m,4H),3.03-2.98(m,10H),2.49-2.43(m,2H),1.55-1.51(m,2H),1.36(s,18H)。

步骤3.将装有在异丙醇(30mL)中的54-2(500mg，0.821mmol)和Pd/C(湿的，～100mg)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将混合物在25℃下氢化2小时。将混合物经硅藻土过滤，用EA和IPA洗涤。合并滤液并浓缩，得到呈白色胶状的粗制[2-(4-{(2-氨基-乙基)-[3-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基氨基甲酰基)-丙基]-氨基}-丁酰氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，中间体54，(390mg，收率：～100％)。MS(ESI)m/z 475.3[M+H]⁺。

中间体55

步骤1.将装有在ACN(7mL)中的54-2(600mg，0.985mmol)和MeI(2mL，32mmol)的压力管密封，并加热至60℃持续20小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到冷冻干燥后呈白色胶状的3-(((苄氧基)羰基)氨基)-N,N-双(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基丙-1-铵，55-1，(450mg，收率：73％收率)。MS(ESI)m/z 623.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.65(t,J＝5.6Hz,2H),7.41-7.31(m,5H),6.84(t,J＝5.6Hz,2H),5.02(s,2H),4.23(s,4H),3.68-3.63(m,2H),3.29(s,3H),3.13-2.91(m,10H),1.89-1.85(m,2H),1.37(s,18H)。

步骤2.将装有在异丙醇(20mL)中的55-1(250mg，0.21mmol)和Pd/C(湿的，～50mg)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将混合物在30℃下氢化2小时。将混合物经硅藻土过滤，用EA和IPA洗涤。合并滤液并浓缩，得到呈白色胶状的粗制3-氨基-N,N-双(2-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-2-氧代乙基)-N-甲基丙-1-铵，中间体55，(190mg，收率：97％)。MS(ESI)m/z 489.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):8.75(t,J＝5.6Hz,2H),8.00(brs,2H),6.87-6.82(m,2H),4.29-4.22(m,4H),3.76-3.72(m,2H),3.35(s,3H),3.14-3.11(m,4H),3.04-3.00(m,4H),2.90-2.85(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.37(s,18H)。

中间体56

步骤1.在室温下，向(3-氨基-丙基)-氨基甲酸苄酯(HCl盐，500mg，2.409mmol)和DIEA(1.05g，8mmol)在MeCN(40mL)中的混合物逐滴添加溴乙酸叔丁酯(1.0g，5.12mmol)。添加后，将所得混合物在75℃下加热16小时。去除溶剂并将残余物用EA(20mL)稀释，用水和盐水洗涤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝8:1至4:1)纯化残余物，得到呈褐色胶状的[(3-苄氧基羰基氨基-丙基)-叔丁氧基羰基甲基-氨基]-乙酸叔丁酯，56-1，(700mg，收率：78.4)。MS(ESI)m/z 437.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)7.35-7.29(m,5H),7.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.99(s,2H),3.33(s,4H),3.05-3.01(m,2H),2.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.53-1.49(m,2H),1.39(s,18H)。

步骤2.将装有在异丙醇(50mL)中的56-1(790mg，0.821mmol)和Pd/C(湿的，～200mg)的烧瓶脱气并使用气球用氢气进行充气。然后将混合物在25℃下氢化2小时。将混合物经硅藻土过滤，用EA和IPA洗涤。合并滤液并浓缩，得到呈淡黄色胶状的粗制[(3-氨基-丙基)-叔丁氧基羰基甲基-氨基]-乙酸叔丁酯，中间体56，(540mg，收率：98％)。MS(ESI)m/z303.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)3.32(s,4H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.54-2.50(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.40(s,18H)。

中间体57

向中间体56(220mg，0.726mmol)和TEA(111mg，1.089mmol)在THF(20mL)中的混合物逐滴添加二十碳-19-炔酸2,5-二氧代-吡咯烷-1-基酯，17-6，(212mg，0.727mmol)。添加后，将所得混合物在45℃下加热16小时。去除溶剂，将残余物用EA(20mL)稀释，用水和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈淡黄色固体状的粗制[叔丁氧基羰基甲基-(3-二十碳-19-炔酰基氨基-丙基)-氨基]-乙酸叔丁酯，中间体57，(435mg，收率～100％)。MS(ESI)m/z 593.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)7.70(t,J＝5.6Hz,1H),3.33(s,4H),3.05-3.02(m,2H),2.71(t,J＝2.8Hz,1H),2.58(t,J＝7.2Hz,2H),2.15-2.12(m,2H),2.03-1.99(m,2H),1.56-1.40(m,24H),1.35-1.23(m,26H)。

中间体58

将装有在ACN(3mL)中的中间体57(300mg，0.506mmol)和MeI(1.5mL，24mmol)的压力管密封，并在60℃下加热20小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到冷冻干燥后呈白色胶状的N,N-双(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)-3-(二十碳-19-炔酰胺基)-N-甲基丙-1-胺，中间体58，(170mg，收率：55％收率)。MS(ESI)m/z607.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.89(t,J＝5.6Hz,1H),4.45(s,4H),3.59-3.55(m,2H),3.28(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.71(t,J＝2.8Hz,1H),2.15-2.11(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.62-1.42(m,22H),1.40-1.25(m,26H)。

中间体59

步骤1.按照与中间体30-8相同的方式制备中间体59-1。向59-1(1.7g，4.42mmol)在DMF(4mL)中的溶液添加(S)-3-环丙基-3-(2-(哌啶-4-基甲氧基)吡啶-4-基)丙酸乙酯(59-2)(2.20g，6.62mmol)、Cs₂CO₃(4.32g，13.25mmol)和Bu₄NI(0.49g，1.32mmol)。将混合物在110℃下搅拌72小时。将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝0％-10％)纯化，得到呈黄色油状的(S)-乙基3-(2-((1-(2-((4-叠氮基-2,2-二甲基丁基))(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸酯，中间体59-3，(0.6g，收率：19.5％)。MS(ESI)m/z 698.4[M+H]+。

步骤2.向59-3(600mg，0.86mmol)在MeOH(5mL)中的溶液添加NaOH水溶液(1.29mL，2.58mmol，2M)，并将混合物在45℃下搅拌4小时。将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝5。将所得混合物用EA萃取。将有机相用水和盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈黄色胶状的(S)-3-(2-((1-(2-((4-叠氮基-2,2-二甲基丁基)(6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酰基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)-3-环丙基丙酸，中间体59，(520mg，收率：90.3％)。MS(ESI)m/z 670.2[M+H]⁺。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):8.05-8.04(d,1H),7.31-7.27(t,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.88-6.86(d,1H),6.73(s,1H),6.55-6.52(dd,1H),6.45(br,1H),6.23-6.22(d,1H),4.14-4.13(m,4H),3.69(s,3H),3.29(br,2H),2.70-2.68(d,2H),2.33(s,3H),2.27-2.20(m,1H),1.78-1.74(br,1H),1.74-1.69(m,2H),1.45-1.31(m,4H),1.02-0.99(m,1H),0.78(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.37-0.23(m,2H),0.19-0.16(m,1H)。

中间体60

步骤1.向(2S,3R)-3-(4-乙酰基-3-羟基苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯(60-1)(2.5g，9.8mmol)、3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.2g，11.76mmol)在MeOH(30mL)中的溶液添加吡咯烷(1.0g，14.7mmol)。将所得反应混合物在70℃下搅拌10小时。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1)纯化，得到呈黄色油状的3-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，60-2，(3.6g，69％收率)。MS(ESI)m/z 467.2[M+Na]+。

步骤2.在0℃下，向60-2(3.6g，8mmol)在MeOH(50mL)中的混合物分批添加NaBH₄(470mg，12mmol)。将所得反应混合物搅拌1小时，使温度升至室温。将混合物用NH₄Cl水溶液(～2mL)淬灭并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3/1)纯化，得到呈黄色胶状的3-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)-4-羟基苯并二氢吡喃-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，60-3，(3.4g，95.5％收率)。MS(ESI)m/z 446.3[M+H]+。

步骤3.向60-3(3.4g，7.4mol)在DCM(30mL)中的溶液添加TFA(7mL)。将所得反应混合物在室温下搅拌1小时。然后向混合物中添加Et₃SiH(7mL)并在室温下搅拌12小时。去除溶剂，并将残余物用NaHCO₃水溶液碱化，直到pH达到8至9，用EA(每次80mL)萃取3次，干燥并浓缩，得到呈黄色胶状的粗制(2S,3R)-3-(2-(氮杂环丁烷-3-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯，60-4，(3g，粗制)。MS(ESI)m/z330.2[M+H]+。

步骤4.在0℃下，向60-4(3g，粗制，9.1mmol)和TEA(2.76g，27.3mmol)在DCM(50mL)中的混合物逐滴添加Boc₂O(2.3g，10.92mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到呈黄色胶状的3-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基)苯并二氢吡喃-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，60-5，(1.7g，42％收率)。MS(ESI)m/z 452.3[M+Na]+。

步骤5.向60-5(1.2g，2.8mmol)在THF/MeOH/H₂O(12mL/6mL/6mL)中的混合物添加LiOH·H₂O(1.11g，28mmol)。将所得反应混合物搅拌并在55℃下加热16小时。去除挥发物，并将水层用1M HCl酸化直至pH达到3至4，用EA(每次50mL)萃取4次，干燥并浓缩。将残余物通过RP快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的(2S,3R)-3-(2-(1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸，60-6，(850mg，68％收率)。MS(ESI)m/z 316.2[M-100]+。

步骤6.手性分离。通过在SFC-IG柱上手性分离获得产物60-7(较快洗脱的异构体)，用80％的CO₂和含有0.2％的TFA的20％的IPA洗脱。

步骤7.将60-7(592mg，1.42mmol)在DCM(5mL)和TFA(1mL)中的混合物在室温下搅拌2小时。然后将混合物浓缩，得到呈黄色油状的(2S,3R)-3-((R)-2-(氮杂环丁烷-3-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸，60-8，(449mg，粗制)，其直接用于下一步骤。

步骤8.将60-8(100mg，0.317mmol)和5-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(203mg，0.95mmol)在MeOH(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。然后添加NaBH₃CN(60mg，0.95mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌16小时。通过添加饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应混合物并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到呈白色固体状的(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苄基)氮杂环丁烷-3-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸，中间体60，(12mg，7.5％收率，经2步)，将其冻干并作为HCl盐交换。1HNMR(400MHz,DMSO-d₆):7.79(s,1H),7.71-7.69(d,1H),7.53-7.51(d,1H),7.01-6.99(d,1H),6.71-6.69(d,1H),6.64(s,1H),4.52-4.49(m,2H),4.41(s,1H),4.25(br,2H),4.18-4.16(m,3H),3.18-3.08(m,1H),2.88-2.63(m,3H),2.00 -1.83(m,2H),1.62-1.43(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.83-0.81(d,3H),0.57-0.50(m,1H),0.28-0.22(m,2H),-0.05--0.10(m,1H)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):7.79(s,1H),7.71-7.69(d,1H),7.53-7.51(d,1H),7.01-6.99(d,1H),6.71-6.69(d,1H),6.64(s,1H),4.52-4.49(m,2H),4.41(s,1H),4.25(br,2H),4.18-4.16(m,3H),3.18-3.08(m,1H),2.88-2.63(m,3H),2.00 -1.83(m,2H),1.62-1.43(m,1H),1.10-1.02(m,1H),0.83-0.81(d,3H),0.57-0.50(m,1H),0.28-0.22(m,2H),-0.05--0.10(m,1H)。MS(ESI)m/z 514.3[M+H]+。

中间体61

步骤1.在0℃下，向3-环丙基-3-(3-羟基-苯基)-丙酸甲酯，5-4，(2.02g，9.182mmol)在DCM中的混合物分批添加NIS(2.16g，9.64mmol)。将所得混合物搅拌12小时，使温度缓慢温热至室温。去除溶剂，并将残余物通过快速色谱法(10％EA/PE)纯化，得到呈黄色固体状的3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘-苯基)-丙酸甲酯，61-1，(2.4g，收率：75％)。MS(ESI)m/z 347.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.15(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.53-6.51(m,1H),3.51(s,3H),2.74-2.62(m,2H),2.20-2.15(m,1H),0.98-0.92(m,1H),0.53-0.46(m,1H),0.35-0.29(m,1H),0.22-0.17(m,1H),0.11-0.05(m,1H)。

步骤2.将装有在DMF中的61-1(1.0g，2.88mmol)、4-乙炔基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(903mg，4.32mmol)、Pd(PPh₃)₂Cl₂(202mg，0.288mmol)、CuI(55mg，0.288mmol)和TEA(1.45g，14.4mmol)的烧瓶脱气并用N2进行充气。然后将所得混合物在75℃下加热16小时。用水稀释并用EA萃取3次。合并有机相，干燥并浓缩。通过快速色谱法(15％ EA/PE)纯化残余物，得到呈黄色胶状的4-[6-(1-环丙基-2-甲氧基羰基-乙基)-苯并呋喃-2-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯，61-2，(600mg，收率：48％)。MS(ESI)m/z372.1[M-55]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.43-7.41(m,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),6.55(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.48(s,3H),2.81-2.73(m,2H),2.38-2.33(m,1H),2.02-1.96(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.40(s,9H),1.09-1.01(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.32-0.19(m,2H),0.14-0.09(m,1H)。

步骤3.向61-2(1.0g，2.34mmol)在DCM(12mL)中的混合物逐滴添加TFA(3mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。去除溶剂，并将残余物用NaHCO₃水溶液碱化，直至pH达到9至10，并用EA萃取3次。合并有机相，干燥并浓缩，得到呈褐色胶状的甲基(S)-3-环丙基-3-(2-(哌啶-4-基)苯并呋喃-6-基)，61-3，(650mg，收率：86％)。MS(ESI)m/z 328.2[M+H]+。

步骤4.将61-3(560mg，1.715mmol)和NaOH(137mg，3.425mmol)在MeOH/THF/H₂O(5mL/5mL/5mL)中的混合物在40℃下搅拌3小时。将反应混合物用1M HCl酸化至pH为2，干燥并浓缩，得到粗制3-环丙基-3-(2-哌啶-4-基-苯并呋喃-6-基)-丙酸，61-4，(550mg粗制)，其直接用于下一步骤。MS(ESI)m/z 314.2[M+H]+。

步骤5.向61-4(550mg，1.715mmol)在EtOH(20mL)中的混合物逐滴添加浓H₂SO₄(0.5mL)。添加后，将所得混合物加热至80℃持续4小时。去除溶剂，并将残余物用NaHCO₃水溶液碱化，直至pH达到8，用EA(每次30mL)萃取4次，干燥并浓缩。通过快速色谱法(8％DCM/MeOH)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的3-环丙基-3-(2-哌啶-4-基-苯并呋喃-6-基)-丙酸乙酯，61-5，(300mg，收率：51％，经2步)。MS(ESI)m/z 342.2[M+H]+。

步骤6.将装有在无水DMF(1.2mL)中的59-1(160mg，0.418mmol)、61-5(200mg，0.585mmol)、Cs₂CO₃(410mg，1.254mmol)和TBAI(20mg，催化剂)的小瓶在N2气氛下在110℃下加热40小时。将混合物用水稀释并用EA萃取3次。合并有机相，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝2:1)纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-(1-{2-[(4-叠氮基-2,2-二甲基-丁基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯基}-哌啶-4-基)-苯并呋喃-6-基]-3-环丙基-丙酸乙酯，61-6，(60mg，收率：19.4％)。MS(ESI)m/z 707.3[M+H]+。

步骤7.将61-6(60mg，0.085mmol)和LiOH·H₂O(10mg，0.25mmol)在水/MeOH/THF(2mL/2mL/2mL)中的混合物在40℃下搅拌2小时。去除过量的溶剂，并将残余物用HCl(1M)酸化至pH为3～4，并用EA萃取，干燥并浓缩。将残余物通过制备型TLC(PE:EA＝1:1)纯化，得到呈黄色固体状的3-[2-(1-{2-[(4-叠氮基-2,2-二甲基-丁基)-(6-甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酰基]-5-甲氧基-苯基}-哌啶-4-基)-苯并呋喃-6-基]-3-环丙基-丙酸，中间体61。MS(ESI)m/z 679.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.96(brs,1H),7.48-7.46(d,1H),7.41(s,1H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.17(d,1H),7.13-7.11(d,1H),6.89-6.87(d,1H),6.58-6.55(m,2H)，6.44(br,1H),6.26(s,1H),4.24-4.00(m,2H),3.70(s,3H),2.80-2.65(m,4H),2.40-2.32(m,1H),2.37(s,3H),2.00-1.90(m,5H),1.63-1.52(m,1H),1.45-1.26(m,1H),1.10-1.03(m,1H),0.84-0.71(m,6H),0.54-0.49(m,1H),0.32-0.24(m,2H),0.15-0.10(m,1H)。

中间体62

MS(ESI)m/z 523.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.53-7.37(t,1H),7.37-7.35(m,1H),7.26-7.22(m,2H),6.96(s,1H),6.96-6.93(m,1H),6.89-6.87(m,1H),5.17(s,2H),3.81(s,3H),3.13(s,2H),2.77(s,2H),2.70-2.60(m,2H),2.32-2.07(m,1H),1.04-0.99(m,1H),0.67(s,6H),0.52-0.48(m,1H),0.34-0.24(m,2H),0.15-0.12(m,1H)。

中间体63

MS(ESI)m/z 625.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.90(t,NH,2H),7.59(t,NH,1H),6.76(t,NH,2H),3.10-3.03(m,6H),2.98-2.95(m,4H),2.72-2.71(t,1H),2.67-2.62(t,4H),2.41-2.39(m,2H),2.19-2.10(m,6H),2.02-1.99(t,2H),1.50-1.25(m,8H),1.37(s,18H)。

中间体64

MS(ESI)m/z 597.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.88(t,NH,2H),7.61(t,NH,1H),6.76(t,NH,2H),3.10-3.03(m,6H),2.98-2.95(m,4H),2.72-2.71(t,1H),2.72-2.64(t,4H),2.44-2.40(m,2H),2.19-2.12(m,6H),2.08-2.04(t,2H),1.58-1.53(m,2H),1.45-1.31((m,2H),1.37(s,18H)。

中间体65

MS(ESI)m/z 639.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.17(t,NH,2H),8.10(t,NH,1H),6.82(t,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3,46-3.40(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.10-3.07(m,4H),3.02-2.98(m,7H),2.74-2.72(t,1H),2.68-2.60(m,4H),2.16-2.08(m,4H),1.58-1.30(m,6H),1.37(s,18H),1.27-1.22((m,2H)。

中间体66

MS(ESI)m/z 611.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.15(t,NH,2H),8.12(t,NH,1H),6.82(t,NH,2H),3.57-3.53(m,4H),3,46-3.42(m,2H),3.31-3.28(m,2H),3.10-3.07(m,4H),3.02-2.98(m,7H),2.76-2.75(t,1H),2.66-2.60(m,4H),2.17-2.10(m,4H),1.60-1.56(m,2H),1.46-1.37((m,2H),1.37(s,18H)。

中间体67

MS(ESI)m/z 289.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.85(t,NH,1H),6.83(t,NH,1H),3.14-3.10(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.86(s,2H),2.58-2.55(m,2H),2.38-2.34(m,2H),2.16(s,3H),1.50-1.46(m,2H),1.38(s,9H)。

中间体68

MS(ESI)m/z 303.2[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.67(t,NH,1H),6.88(t,NH,1H),4.01(s,2H),3.54-3.51(m,2H),3.18(s,6H),317-3.13(m,2H),3.06-3.01(m,2H),2.86-2.82(t,2H),1.98-1.94(m,2H),1.38(s,9H)。

中间体69

MS(ESI)m/z 579.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ3.13-3.07(m,4H),3.01-2.98(m,2H),2.85(s,2H),2.73-2.71(t,1H),2.35-2.31(m,2H),2.14(s,3H),2.14-2.11(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.54-1.30(m,6H),1.38(s,9H),1.31-1.29(br,26H)。

中间体70

MS(ESI)m/z 593.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.58(t,NH,1H),7.90(t,NH,1H),6.88(t,NH,1H),3.97(s,2H),3.15(s,6H),3.15-3.01(m,4H),2.51-2.50(t,1H),2.15-2.11(m,2H),2.06-2.03(m,2H),1.84-1.79(m,2H),1.49-1.27(m,4H),1.38(s,9),1.31-1.29(m,26H)。

中间体71

MS(ESI)m/z 481.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.71(t,NH,1H),3.33(s,4H),3.07-3.03(m,2H),2.72-2.71(t,1H),2.60-2.57(t,2H),2.15-2.11(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.49-1.44(m,6H),1.41(s,18H),1.25-1.17(br,10H)。

中间体72

MS(ESI)m/z 509.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.71(t,NH,1H),3.50(s,4H),3.07-3.03(m,2H),2.84-2.80(br,2H),2.73-2.71(t,1H),2.15-2.11(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.49-1.44(m,6H),1.41(s,18H),1.25-1.17(br,14H)。

中间体73

MS(ESI)m/z 537.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.72(t,NH,1H),3.32(s,4H),3.06-3.04(m,2H),2.72-2.71(t,1H),2.59-2.56(m,2H),2.17-2.13(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.47-1.30(m,6H),1.41(s,18H),1.25-1.17(br,18H)。

中间体74

MS(ESI)m/z 551.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.72(t,NH,1H),3.56(s,4H),3.07-3.03(m,2H),2.73-2.71(t,1H),2.59-2.56(m,2H),2.15-2.11(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.49-1.44(m,6H),1.41(s,18H),1.25-1.17(br,20H)。

中间体75

MS(ESI)m/z 565.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.76(t,NH,1H),3.56(s,4H),3.08-3.03(m,2H),2.73-2.71(t,1H),2.74-3.71(m,2H),2.15-2.11(m,2H),2.04-2.00(m,2H),1.55-1.50(m,2H),1.49-1.44(m,4H),1.41(s,18H),1.25-1.17(br,22H)。

中间体76

MS(ESI)m/z 579.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.55(t,NH,1H),3.41-3.38(m,2H),(m,2H),3.36(s,4H),2.73-2.70(t,2H),2.21-2.15(m,4H),1.94-1.92(t,1H),1.62-1.49(m,6H),1.44(s,18H),1.25-1.17(br,24H)。

中间体77

MS(ESI)m/z 495.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.88(t,NH,1H),4.45(s,4H),3.30(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.73-2.72(t,1H),2.16-2.12(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.86-1.80(m,4H),1.83(s,18H),1.30-1.20(br,10H)。

中间体78

MS(ESI)m/z 523.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.88(t,NH,1H),4.43(s,4H),3.59-3.55(m,2H),3.28(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.73-2.71(t,1H),2.16-1.96(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.50-1.38(m,4H),1.45(s,18H),1.31-1.20(m,14H)。

中间体79

MS(ESI)m/z 551.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(t,NH,1H),4.45(s,4H),3.59-3.55(m,2H),3.29(s,3H),3.12-3.05(m,2H),2.74-2.71(t,1H),2.17-2.13(m,2H),2.07-1.99(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.45(s,18H),1.31-1.20(m,18H)。

中间体80

MS(ESI)m/z 565.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(t,NH,1H),4.45(s,4H),3.56-3.53(m,2H),3.29(s,3H),3.11-3.05(m,2H),2.73-2.71(t,1H),2.15-2.11(m,2H),2.05-2.02(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.45(s,18H),1.31-1.20(m,20H)。

中间体81

MS(ESI)m/z 579.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(t,NH,1H),4.45(s,4H),3.59-3.55(m,2H),3.28(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.73-2.72(t,1H),2.16-2.11(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.45(s,18H),1.31-1.20(m,22H)。

中间体82

MS(ESI)m/z 593.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.90(t,NH,1H),4.45(s,4H),3.59-3.55(m,2H),3.28(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.73-2.72(t,1H),2.15-2.11(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.50-1.40(m,4H),1.45(s,18H),1.31-1.20(m,24H)。

中间体83

MS(ESI)m/z 467.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.72(t,NH,1H),3.34(s,4H),3.08-3.03(m,2H),2.72-2.71(t,1H),2.61-2.57(t,2H),2.16-2.12(m,2H),2.04-2.01(m,2H),1.49-1.43(m,6H),1.41(s,18H),1.35-1.20(br,8H)。

中间体84

MS(ESI)m/z 439.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.76(t,NH,1H),3.34(s,4H),3.08-3.03(m,2H),2.72-2.71(t,1H),2.61-2.57(t,2H),2.15-2.11(m,2H),2.05-2.01(m,2H),1.58-1.38(m,6H),1.41(s,18H),1.35-1.20(br,4H)。

中间体85

MS(ESI)m/z 411.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.84(t,NH,1H),3.34(s,4H),3.09-3.04(m,2H),2.75-2.73(t,1H),2.61-2.57(t,2H),2.15-2.13(m,2H),2.08-2.04(m,2H),1.70-1.55(m,6H),1.41(s,18H)。

中间体86

MS(ESI)m/z 481.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.88(t,NH,1H),4.46(s,4H),3.60-3.52(m,2H),3.29(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.74(t,1H),2.14-2.11(m,2H),2.06-1.99(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.56-1.38(m,4H),1.48(s,18H),1.37-1.20(m,8H)。

中间体87

MS(ESI)m/z 453.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.92(t,NH,1H),4.46(s,4H),3.60-3.52(m,2H),3.29(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.73-3.72(t,1H),2.15-2.12(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.56-1.38(m,4H),1.48(s,18H),1.37-1.20(m,4H)。

中间体88

MS(ESI)m/z 425.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.99(t,NH,1H),4.49(s,4H),3.65-3.56(m,2H),3.32(s,3H),3.14-3.10(m,2H),2.78-3.77(t,1H),2.20-2.15(m,2H),2.12-2.06(m,2H),1.88-1.84(m,2H),1.60-1.40(m,4H),1.48(s,18H)。

中间体89

步骤1.在0℃下，向2,2'-氧联二乙醇(16.5g，155.7mmol)在THF(150mL)中的溶液分批添加NaH(4.48g，311.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后逐滴添加3-溴丙-1-炔(18.5g，155.7mmol)。将反应混合物在N₂下在室温下搅拌过夜。在0℃下通过添加饱和NH₄Cl水溶液淬灭反应混合物。将所得溶液用DCM(每次20mL)萃取3次，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc 4:1→2:1→0:1→二氯甲烷/甲醇10:1)上进行色谱分离，得到呈橙色液体状的2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙醇，89-1，(8.67g，收率：39％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(d,J＝3.2Hz,2H),3.74-3.71(m,6H),3.63-3.60(m,2H),2.45(t,J＝3.2Hz,1H),2.34(br,1H)。

步骤2.在室温下，向89-1(8.67g，60.2mmol)在t-BuOH(80mL)中的溶液分批添加t-BuOK(6742mg，60.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加2-溴乙酸叔丁酯(11.74g，60.2mmol)。将反应混合物在N₂下在室温下搅拌过夜。去除溶剂，并将残余物用DCM(每次20mL)萃取3次，经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液，并将粗产物在硅胶(石油醚/EtOAc10:1→4:1→0:1)上进行色谱分离，得到呈淡黄色液体状的2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯，89-2，(9.32g，收率：60％)。¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.20(d,J＝2.8Hz,2H),4.02(s,2H),3.73-3.70(m,8H),2.42(t,J＝2.8Hz,1H),1.47(s,9H)。

步骤3.向89-2(11.3g，44.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液逐滴添加三氟乙酸(30mL)。添加后，将所得混合物在N₂下在室温下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩以去除DCM和TFA，得到呈紫色液体状的粗制2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸，89-3，(8.9g，粗制)。MS(ESI)m/z 201.1[M-H]-。

步骤4.在0℃下，向粗制89-3(8.9g，44.0mmol)在DCM(40mL)中的溶液添加1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(10.12g，88.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在0℃下分批添加EDCI(16.9g，88.0mmol)。将反应混合物在N₂下在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用DCM(每次30mL)萃取3次。将合并的有机层用盐水(2次，每次20mL)和水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物在硅胶(石油醚/EtOAc 2:1→1:1→0:1→二氯甲烷/甲醇10:1)上进行色谱分离，得到呈橙色液体状的2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(2-(2-(丙-2-炔-1-基氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸酯，89-4，(12659mg，收率：96％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ4.52(s,2H),4.20(d,J＝1.2Hz,2H),3.81-3.79(m,2H),3.72-3.69(m,6H),2.88-2.84(m,4H),2.43(t,J＝2.4Hz,1H)。

步骤5.向中间体49(3.23g，6.6mmol)和TEA(1.576g，9.9mmol)在THF(40mL)中的混合物添加89-4(2.18g，7.3mmol)。添加后，将所得混合物在N₂下在40℃下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用EA(每次20mL)萃取3次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物在硅胶(石油醚/EtOAc 0:1→二氯甲烷/甲醇20:1→10:1)上进行色谱分离，并通过制备型HPLC(NH₄HCO₃方法)纯化，得到呈淡黄色胶状的中间体89。MS(ESI)m/z 673.4[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.87(s,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(s,2H),4.14(d,J＝2.0Hz,2H),3.86(s,2H),3.56-3.49(m,8H),3.43-3.41(t,1H),3.19-3.15(m,2H),3.08-3.04(m,4H),2.98-2.94(m,4H),2.65(t,J＝8.6Hz,4H),2.46-2.42(m,2H),2.17(t,J＝8.6Hz,4H),1.37(s,18H)。将反应混合物用水(20mL)淬灭，并用EA(每次20mL)萃取3次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将残余物在硅胶(石油醚/EtOAc 0:1→二氯甲烷/甲醇20:1→10:1)上进行色谱分离，并通过制备型HPLC(NH₄HCO₃方法)纯化，得到呈淡黄色胶状的中间体89。MS(ESI)m/z 673.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝7.87(s,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),6.76(s,2H),4.14(d,J＝2.0Hz,2H),3.86(s,2H),3.56-3.49(m,8H),3.43-3.41(t,1H),3.19-3.15(m,2H),3.08-3.04(m,4H),2.98-2.94(m,4H),2.65(t,J＝8.6Hz,4H),2.46-2.42(m,2H),2.17(t,J＝8.6Hz,4H),1.37(s,18H)。MS(ESI)m/z 709.5[M+H]⁺。

中间体90

从乙二醇三聚体开始，按照与中间体89相同的方式制备中间体90。MS(ESI)m/z717.5[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.87(t,J＝6.8Hz,2H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H),6.76(t,J＝6.8Hz,2H),4.13(d,J＝3.2Hz,2H),3.86(s,2H),3.56-3.52(m,12H),3.41(t,J＝3.2Hz,1H),3.16-3.12(m,2H),3.06-3.02(m,4H),2.98-2.94(m,4H),2.65(t,J＝9.0Hz,4H),2.45(t,J＝8.8Hz,2H),2.17(t,J＝9.2Hz,4H),1.37(s,18H)。

中间体91

从乙二醇三聚体开始，按照与中间体89相同的方式制备中间体91。MS(ESI)m/z761.5[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.88(t,J＝6.0Hz,2H),7.54(t,J＝7.2Hz,1H),6.77(t,J＝6.4Hz,2H),4.15(d,J＝3.2Hz,2H),3.86(s,2H),3.57-3.52(m,16H),3.42(t,J＝3.2Hz,1H),3.19-3.13(m,2H),3.07-3.03(m,4H),2.98-2.90(m,4H),2.67-2.62(m,4H),2.46-2.42(m,2H),2.19-2.15(m,4H),1.38(s,18H)。

中间体92

将装有在MeCN(6mL)中的中间体89(983mg，1.5mmol)和MeI(1.5mL，24mmol)的压力管(20mL)密封，并在60℃下加热过夜。去除溶剂，并将残余物(在MeOH中)通过制备型HPLC(C8柱，TFA方法)纯化，得到呈淡黄色胶状的N,N-双(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-甲基-4-氧代-6,9,12-三氧杂-3-氮杂十五烷-14-炔-1-三氟乙酸铵，中间体92，(591mg，收率：59％)。MS(ESI)m/z 687.5[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.23(t,J＝7.2Hz,2H),8.08(t,J＝7.2Hz,1H),6.83(t,J＝7.0Hz,2H),4.14(d,J＝3.2Hz,2H),3.92(m,J＝5.2Hz,2H),3.57-3.50(m,12H),3.46-3.32(m,5H),3.13-2.89(m,11H),2.66-2.55(m,4H),1.36(s,18H)。

中间体93

按照与中间体92相同的方式由中间体90制备中间体93。MS(ESI)m/z 731.5[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.19(t,J＝6.2Hz,2H),8.08(t,J＝6.6Hz,1H),6.83(t,J＝4.8Hz,2H),4.14(d,J＝3.2Hz,2H),3.91(m,J＝8.4Hz,2H),3.60-3.50(m,16H),3.45-3.30(m,5H),3.27-2.97(m,11H),2.73-2.61(m,4H),1.37(s,18H)。

中间体94

按照与中间体92相同的方式由中间体91制备中间体94。MS(ESI)m/z 775.9[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.19(t,J＝6.2Hz,2H),8.08(t,J＝6.6Hz,1H),6.83(t,J＝4.8Hz,2H),4.14(d,J＝3.2Hz,2H),3.91(m,J＝8.4Hz,2H),3.60-3.50(m,20H),3.45-3.30(m,5H),3.27-2.97(m,11H),2.73-2.61(m,4H),1.37(s,18H)。

中间体95

MS(ESI)m/z 709.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.07(t,NH,2H),7.73(t,NH,1H),6.81(t,NH,2H),3.18-3.11(m,4H),3.06(s,4H),3.03-2.98(m,6H),2.72-2.71(t,1H),2.45-2.42(m,2H),2.18-2.11(td,2H),2.04-2.00(t,2H),1.52-1.30(m,6H),1.37(s,18H),1.25-1.20(m,18H)。

中间体96

MS(ESI)m/z 737.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.07(t,NH,2H),7.73(t,NH,1H),6.80(t,NH,2H),3.15-3.11(m,4H),3.06(s,4H),3.03-2.98(m,6H),2.72-2.71(t,1H),2.45-2.42(m,2H),2.18-2.11(td,2H),2.04-2.00(t,2H),1.52-1.30(m,6H),1.37(s,18H),1.25-1.20(m,22H)。

中间体97

MS(ESI)m/z 765.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.07(t,NH,2H),7.73(t,NH,1H),6.80(t,NH,2H),3.14-3.09(m,4H),3.06(s,4H),3.03-2.98(m,6H),2.72-2.71(t,1H),2.45-2.42(m,2H),2.18-2.11(td,2H),2.04-1.99(t,2H),1.52-1.30(m,6H),1.37(s,18H),1.25-1.20(m,26H)。

中间体98

MS(ESI)m/z 723.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.63(t,NH,2H),7.91(t,NH,1H),6.86(t,NH,2H),4.21(s,4H),3.64-3.60(m,2H),3.28(s,3H),3.13-3.08(m,6H),3.04-3.00(m,4H),2.72-2.71(t,1H),2.15-2.11(td,2H),2.06-2.02(t,2H),1.86-1.82(m,2H),1.49-1.27(m,4H),1.37(s,18H),1.25-1.20(m,18H)。

中间体99

MS(ESI)m/z 751.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64(t,NH,2H),7.92(t,NH,1H),6.86(t,NH,2H),4.21(s,4H),3.64-3.60(m,2H),3.28(s,3H),3.13-3.08(m,6H),3.06-3.03(m,4H),2.73-2.72(t,1H),2.15-2.11(td,2H),2.06-2.02(t,2H),1.85-1.81(m,2H),1.49-1.30(m,4H),1.37(s,18H),1.25-1.20(m,22H)。

中间体100

MS(ESI)m/z 779.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.63(t,NH,2H),7.92(t,NH,1H),6.86(t,NH,2H),4.21(s,4H),3.64-3.60(m,2H),3.28(s,3H),3.13-3.08(m,6H),3.06-3.03(m,4H),2.73-2.72(t,1H),2.15-2.11(td,2H),2.06-2.02(t,2H),1.85-1.81(m,2H),1.49-1.30(m,4H),1.37(s,18H),1.25-1.20(m,26H)。

中间体101

MS(ESI)m/z 751.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.91-7.87(t,NH,2H),7.60-7.56(t,NH,1H),6.79-6.76(t,NH,2H),3.08-3.02(m,6H),2.98-2.94(m,4H),2.74-2.72(t,1H),2.66-2.61(m,4H),2.43-2.39(m,2H),2.19-2.10(m,6H),2.05-1.98(t,2H),1.48-1.38(m,4H),1.37(s,18H),1.30-1.17(m,22H)。

中间体102

MS(ESI)m/z 765.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.16(t,NH,2H),8.10(t,NH,1H),6.83(t,NH,2H),3.69-3.55(m,4H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.11-3.07(m,4H),3.01(s,3H),3.01-2.97(m,4H),2.72-2.70(t,1H),2.65-2.60(m,4H),2.16-2.07(m,4H),1.50-1.30(m,4H),1.38(s,18H),1.30-1.20(m,20H)。

中间体103

MS(ESI)m/z 667.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.90-7.88(t,NH,2H),7.60-7.57(t,NH,1H),6.79-6.76(t,NH,2H),3.08-3.03(m,6H),2.98-2.93(m,4H),2.74-2.72(t,1H),2.66-2.61(m,4H),2.43-2.39(m,2H),2.19-2.11(m,6H),2.06-1.99(t,2H),1.46-1.33(m,4H),1.33(s,18H),1.28-1.17(m,10H)。

中间体104

MS(ESI)m/z 681.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.16(t,NH,2H),8.10(t,NH,1H),6.84(t,NH,2H),3.69-3.55(m,4H),3.48-3.42(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.10-3.06(m,4H),3.01(s,3H),3.01-2.93(m,4H),2.74-2.73(t,1H),2.64-2.60(m,4H),2.16-2.07(m,4H),1.50-1.30(m,4H),1.38(s,18H),1.30-1,20(m,10H)。

中间体105

步骤1.将装有在甲苯(200mL)中的10-十一烯酸甲酯(10.0g，50.5mmol)和Grubbs催化剂(第二代)(1.0g，1.18mmol)的烧瓶脱气3次并用N₂进行充气。然后将所得混合物在80℃下加热16小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝40:1至10:1至5:1)纯化，得到呈淡黄色固体状的10-二十碳烯二酸二甲酯，105-1，(6.2g，收率：66.7％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.36-5.30(m,2H),3.57(s,6H),2.27(t,J＝7.2Hz,4H),1.98-1.91(m,4H),1.51-1.48(m,4H),1.29-1.18(m,20H)。

步骤2.在N₂气氛下，在0℃下，向105-1(1.0g，2.82mmol)在无水THF(40mL)中的混合物分批添加LAH(430mg，11.3mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌30分钟，并在50℃下再加热12小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地用水(0.43mL)、NaOH水溶液(15％，0.43mL)和水(1.29mL)淬灭，并过滤。将滤饼用热THF(每次20mL)洗涤3次，合并有机相，干燥并浓缩，得到呈黄色固体状的粗制二十碳-10-烯-1,20-二醇，105-2，(1.02g)，其直接用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ5.36-5.31(m,2H),4.29(t,J＝4.8Hz,2H),3.38-3.34(m,4H),1.99-1.91(m,4H),1.44-1.35(m,4H),1.29-1.22(m,24H)。

步骤3.在室温下，向105-2(1.02g，2.82mmol)和TEA(430mg，4.23mmol)在无水DCM(20mL)中的混合物逐滴添加苯甲酰氯(200mg，1.41mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌12小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20:1至10:1至1:1)纯化，得到呈白色固体状的20-羟基二十碳-10-烯-1-基苯甲酸酯，105-3，(398mg，收率：33.9％，经2步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),5.39-5.30(m,2H),4.30-4.24(m,2H),3.38-3.31(m,2H),1.98-1.92(m,4H),1.73-1.66(m,2H),1.36-1.32(m,2H),1.20-1.15(m,24H398mg，收率：33.9％，经2步)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)：δ7.95(d,J＝7.2Hz,2H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.6Hz,2H),5.39-5.30(m,2H),4.30-4.24(m,2H),3.38-3.31(m,2H),1.98-1.92(m,4H),1.73-1.66(m,2H),1.36-1.32(m,2H),1.20-1.15(m,24H)。

步骤4.在室温下，向粗制105-3(1.5g，3.6mmol)在DCM(20mL)中的混合物分批添加PCC(1.55g，7.2mmol)。添加后，将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:1)纯化残余物，得到呈白色固体状的20-氧代二十碳-10-烯-1-基苯甲酸酯，105-4，(679mg，收率：45.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.64(s,1H),7.96-7.94(m,2H),7.65(t,J＝7.2Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),5.38-5.30(m,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),2.40-2.37(m,2H),1.98-1.93(m,4H),1.51-1.47(m,2H),1.39-1.23(m,22H)。

步骤5.在室温下，向105-4(150mg，0.362mmol)在MeOH(3mL)中的混合物添加大平-贝斯特曼(OB)试剂(105mg，0.546mmol)和K₂CO₃(75mg，0.546mmol)。然后将反应混合物在30℃下加热12小时。去除溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5:1)纯化，得到呈白色固体状的二十一碳-10-烯-20-炔-1-醇，105-5，(70mg，收率：63％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ5.37-5.31(m,2H),4.30(t,J＝5.2Hz,1H),3.38-3.34(m,2H),2.71(t,J＝2.4Hz,1H),2.15-2.11(m,2H),1.98-1.93(m,4H),1.44-1.37(m,4H),1.35-1.23(m,22H)。

步骤6.在0℃下，向105-5(70mg，0.228mmol)在(2mL)中的混合物中添加琼斯试剂(0.028mL，0.457mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。TLC指示反应完成。去除丙酮，并将混合物用H₂O(10mL)稀释，用EA(每次15mL)萃取3次。合并有机层，干燥并浓缩，得到呈淡黄色固体状的粗制二十一碳-10-烯-20-炔酸，105-6，(66mg，收率：90.3％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.93(s,1H),5.37-5.31(m,2H),2.71(t,J＝2.4Hz,1H),2.15-2.11(m,4H),1.98-1.93(m,4H),1.49-1.38(m,4H),1.29-1.19(m,20H)。

步骤7.向粗制105-6(100mg，0.312mmol)、1-(3-氨基丙基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓(212mg，～70％纯度，0.875mmol)和TEA(64mg，0.625mmol)在DMF(3mL)中的混合物添加HATU(142mg，0.375mmol)。将所得混合物在30℃下搅拌6小时。在减压下去除DMF，并将残余物用EA(15mL)稀释，用水(3次，每次10mL)和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈灰色固体状的粗制1-(3-(二十一碳-10-烯-20-炔酰胺基)丙基)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛-1-鎓，中间体105，(120mg，收率：81.6％)。MS(ESI)m/z 472.5[M]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ7.88(s,1H),5.36-5.31(m,2H),3.27-3.21(m,6H),3.18-3.07(m,4H),3.05-2.98(m,6H),2.70-2.69(m,1H),2.15-2.11(m,2H),2.07-2.03(m,2H),1.99-1.90(m,4H),1.82-1.76(m,2H),1.51-1.38(m,4H),1.36-1.19(m,20H)。

示例的合成

示例1

步骤1.在室温下，向中间体3(18.4mg，0.033mmol)、中间体22(26.5mg，0.037mmol)在EtOH(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的混合物添加CuSO₄·5H₂O(0.1M，在水中，0.187mL)和L-AASS(0.2M，在水中，0.187mL)。然后将所得混合物搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用DCM萃取两次。将有机相用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到呈黄色胶状的(2S,3R)-3-((R)-2-(1-(5-(4-(12-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基))-2,2-二甲基-4,9,16-三氧代-3-氧杂-5,8,12,15-四氮杂二十八烷-28-基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸，E1-1，(25mg，粗制)。MS(ESI)m/z634.5[(M+2H)/2]⁺]。

步骤2.将E1-1(25mg，0.0197mmol)在DCM(2mL)和TFA(0.5mL)中的溶液搅拌2小时。去除溶剂，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到呈黄色胶状的(2S,3R)-3-((R)-2-(1-(5-(4-(13-((2-(双(3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)氨基)-13-氧代十三烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸，示例1，(6mg，收率：28.5％)。MS(ESI)m/z 1067.4[M+H]+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.01(br,1H),9.89(br,1H),8.63(s,1H),8.48(s,1H),8.45-8.42(m,1H),8.17(br,1H),8.12-8.10(d,1H),7.93(br,6H),7.75-7.72(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.47(br,2H),3.81(br,1H),3.5-3.3(m,12H),3.32-3.29(m,4H),3.2(br,4H),2.89-2.87(m,4H),2.73-2.64(m,9H),2.11-2.07(m,3H),1.96-1.81(m,5H),1.68-1.65(m,4H),1.49-1.48(m,2H),1.32-1.24(m,16H),1.07-1.02(m,1H),0.77(d,3H),0.52-0.48(m,1H),0.25-0.21(m,2H),-0.10～-0.14(m,1H)。

其余的具有三唑单元的示例以与示例1相同的程序合成。

示例2

MS(ESI)m/z 1081.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝9.6(br,1H),8.62(s,1H),8.39-8.36(m,1H),8.34(t,NH,2H),8.13(t,NH,1H),8.12-8.10(d,1H),7.81(br,6H),7.75-7.73(d,1H),7.00-6.98(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.51(s,1h),4.51(m,2H),3.80-3.77(m,1H),3.59-3.54(m,4H),3.5-3.12(m,12H),3.03(s,3H),2.89-2.84(m,4H),2.73-2.64(m,9H),2.11-2.07(m,3H),1.95-1.80(m,5H),1.70-160(m,4H),1.50-1.40(,m,2H),1.27-1.23(m,16H),1.10-1.02(m,1H),0.80-0.77(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.24-0.22(m,2H),-0.11～-0.13。

示例3

MS(ESI)m/z 1137.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝10.8(br,1H),10.4(br,1H),8.71(s,2H),8.53(t,NH,2H),8.23(t,NH,1H),8.13(br,7H),7.74-7.72(d,1H),6.98-6.96(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.53(s,1H),4.5(m,2H),3.82-3.79(m,1H),3.5-3.26(m,12H),1.24-1.20(m,4H),2.89-2.86(m,4H),2.75-2.62(m,9H),2.12-2.07(m,3H),2.05-1.92(m,1H),1.85-1.80(m,4H),1.70-1.65(m,4H),1.52-1.42(m,2H),1.4-1.20(m,26H),1.12-1.02(m,1H),1.84-1.81(d,3H),0.53-0.49(m,1H),0.25-0.20(m,2H),-0.11～-0.13(m,1H)。

示例4

MS(ESI)m/z 1151.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝10.9(br,1H),8.71-8.70(br,2H),8.60(t,NH,2H),8.30(t,NH,1H),8.16(br,6H),8.14-8.12(d,1H),7.73-7.71(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.47(br,2h),3.80-3.78(m,1H),3.63-3.60(m,4H),3.58-3.35(m,6H),3.35-3.32(m,4H),3.23-3.09(m,2H),3.08(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.81-2.62(m,9H),2.11-2.03(m,3H),2.01-1.94(m,1H),1.94-1.81(m,4H),1.68-1.65(m,4H),1.51-1.42(m,2H),1.40-1.20(m,26H),1.12-1.02(m,1H),1.84-1.81(d,3H),0.53-0.49(m,1H),0.25-0.20(m,2H),-0.11～-0.13(m,1H)。

示例5

MS(ESI)m/z 1081.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝10.5(br,1H),10.4(br,1H),8.67(s,1H),8.55(s,1H),8.53-8.50(t,2H),8.24-822(m,1H),8.11(br,6H),8.04-8.02(d,1H),7.59-7.57(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.5(m,4H),3.82-3.81(m,1H),3.46-3.43(m,2H),3.38-3.35(m,6H),3.34-3.31(m,4H),3.16-3.11(m,4H),2.89-2.86(m,4H),2.78-2.62(m,7H),2.11-2.05(m,3H),1.97-1.76(m,7H),1.64-1.62(m,1H),1.48(br,3H),1.31-1.12(m,18H),1.09-1.00(m,1H),0.79(d,3H),0.51-0.49(m,1H),0.25-0.23(m,2H),-0.12～-0.14(m,1H)。

示例6

MS(ESI)m/z 569.3[(M+2H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]⁺。¹H NMR(400MHz,)δ:10.74(brs,1H),10.50(brs,1H),8.67(s,1H),8.55(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(t,J＝5.6Hz,2H),8.23(t,J＝5.6Hz,1H),8.11(brs,6H),8.03(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.58(d,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝7.6Hz,1H),6.52(s,1H),4.43(t,J＝6.4Hz,4H),3.80(dd,J＝3.2,9.6Hz,1H),339-3.29(m,12H),3.16-3.11(m,4H),2.88(q,J＝5.6Hz,4H),2.77-2.60(m,7H),2.10(t,J＝7.2Hz,3H),1.97-1.76(m,8H),1.68-1.61(m,1H),1.52-1.46(m,2H),1.27-1.22(m,26H),1.09-1.03(m,1H),0.80(d,J＝6.8Hz,3H),0.52-0.49(m,1H),0.25-0.23(m,2H),-0.08--0.12(m,1H)。

示例7

MS(ESI)m/z 1152.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]⁺。¹HNMR(400MHz,):δ＝9.82(br,1H),8.63(s,1H),8.40-8.37(t,2H),8.31(s,1H),8.16(t,1H),8.01-7.98(d,1H),7.91(brs,4H),7.59(d,1H),6.94(d,1H),6.65(d,1H),6.52(s,1H),4.44-4.41(m,4H),3.84-3.82(m,1H),3.60-3.57(m,4H),3.56-3.36(m,6H),3.35-3.30(m,4H),3.22-3.10(m,2H),3.04(s,3H),2.91-2.87(m,4H),2.75-2.60(m,7H),2.11-2.07(m,3H),1.91-1.81(m,6H),1.70-1.60(m,3H),1.50-1.42(m,2H),1.30-1.18(m,26H),1.06-0.98(m,1H),0.80(d,3H),0.52-0.47(m,1H),0.26-0.19(m,2H),-0.09--0.10(m,1H)。

示例8

MS(ESI)m/z 1027.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝9.55(br,1H),8.38(t,NH,2H),8.13(t,NH,1H),7.85(br,6H),7.69(s,1H),7.35(d,1H),7.30(s,1H),7.25-7.21(t,1H),7.01-6.85(m,5H),6.81-6.77(m,1H),5.96-5.94(m,1H),5.15(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.60(s,3H),3.5-3.3(m,10H),3.22-3.16(m,2H),2.89-2.86(m,4H),2.70-2.62(m,6H),2.30-2.26(m,1H),2.10-2.07(m,2H),1.75-1.73(m,2H),1.60(s,3H),1.47(s,3H),1.48-1.46(m,2H),1.28-1.20(m,18H),1.06-1.00(m,1H),0.51-0.45(m,1H),0.3-0.2(m,2H),0.13-0.10(m,1H)。

示例9

MS(ESI)m/z 1041.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝8.62(t,NH,2H),8.35(t,NH,1H),8.22(br,6H),7.69(s,1H),7.35-7.32(d,1H),7.32(s,1H),7.22(t,1H),7.00-6.85(m,5H),6.81-6.78(m,1H),5.94-5.93(m,1H),5.13(s,2H),4.14-4.01(m,2H),3.64-3.60(m,4H),3.59(s,3H),3.47-3.45(m,2H),3.40-3.33(m,6H),3.07(s,3H),2.89-2.87(m,4H),2.75-2.71(m,4H),2.67-2.60(m,2H),2.29-2.23(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.72-1.69(m,2H),1.59(s,3H),1.49-1.46(m,2H),1.46(s,3H),1.02-1.00(m,1H),0.50-0.48(m,1H),0.3-0.23(m,2H),0.15-0.11(m,1H)。

示例10

MS(ESI)m/z 1282.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝9.59(br,1H),8.41(t,2H),8.15(t,1H),7.89(brs,-NH₃ ⁺,6H),7.69(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(s,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H),7.01-6.96(m,1H),6.96-6.93(m,2H),6.91-6.86(m,2H),6.81-6.77(m,1H),5.97-5.94(m,1H),5.14(s,2H),4.14-4.04(m,2H),3.60(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.29(m,4H),3.19-3.18(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.70-2.61(m,6H),2.29-2.27(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.60(s,3H),1.50-1.47(m,5H),1.35-1.15(m,26H),1.05-1.00(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.34-0.23(m,2H),0.15-0.10(m,1H)。

示例11

MS(ESI)m/z 549[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝8.40(t,2H),8.16(t,1H),7.91(brs,-NH₃ ⁺,6H),7.69(s,1H),7.36-7.34(d,1H),7.30(s,1H),7.25-7.21(t,1H),7.04-6.98(t,1H),6.98-6.95(m,2H),6.93-6.85(m,2H),6.81-6.77(m,1H),5.96-5.93(m,1H),5.14(s,2H),4.13-4.02(m,2H),3.70(s,3H),3.70-3.56(m,4H),3.49-3.43(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.71-2.61(m,6H),2.30-2.24(m,1H),2.11-2.07(t,J＝7.2Hz,2H),1.75-1.70(m,2H),1.60(s,3H),1.49-1.44(m,5H),1.27-1.19(m,26H),1.05-0.99(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.34-0.21(m,2H),0.15-0.10(m,1H)。

示例12

MS(ESI)m/z 1197.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝10.45(br,1H),8.55(t,NH,2H),8.25(t,NH,1H),8.18(brs,6H),7.82(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.34(s,1H),7.24-7.16(m,4H),7.00-6.96(m,1H),6.90(s,1H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.69(m,1H),5.17(s,2H),4.29(t,2H),4.18,3.93(s,s,异构体,1H),3.74(s,3H),3.49-3.46(m,2H),3.39-3.32(m,9H),3.28-3.23(m,3H),2.91-2.87(m,4H),2.69(t,4H),2.62(m,2H),2.56(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10(t,2H),1.81-1.75(m,2H),1.58-1.43(m,6H),1.29-1.19(m,28H),1.01-0.94(m,1H),0.61(s,9H),0.49-0.44(m,1H),0.28-0.19(m,2H),0.09-0.04(m,1H)。

示例13

MS(ESI)m/z 1197.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64(t,NH,2H),8.37(t,NH,1H),8.26(brs,6H),7.84(s,1H),7.55-7.35(m,2H),7.24-7.14(m,3H),6.98-6.94(m,1H),6.88(s,1H),6.84-6.70(m,3H),5.15(s,2H),4.28(t,2H),4.16,3.91(s,s,1H),3.72(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.47-3.42(m,2H),3.37-3.31(m,6H),3.27-3.13(m,2H),3.07(s,3H),2.90-2.81(m,4H),2.75-2.70(m,4H),2.63-2.53(m,4H),2.26-2.19(m,1H),2.09(t,2H),1.80-1.74(m,2H),1.57-1.42(m,6H),1.27-1.16(m,28H),0.99-0.92(m,1H),0.59(s,9H),0.47-0.42(m,1H),0.26-0.17(m,2H),0.07-0.02(m,1H)。

示例14

MS(ESI)m/z 570.9[(M+2H)/2]⁺。

示例15

MS(ESI)m/z 1155.5[M]⁺。

示例16

MS(ESI)m/z 1040.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.90(br,1H),8.42(t,NH,2H),8.16(t,NH,1H),7.92(br,6H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.43-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.14(s,2H),3.94(s,2H),3.73(s,3H),3.45-3.42(m,2H),3.41-3.31(m,4H),3.31-3.28(,4H),3.17-3.3(m,2H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.62(m,7H),2.55(t,2H),2.26-2.22(m,1H),2.09(t,2H),1.60-1.40(m,4H),1.26-1.15(m,26H),1.00-0.96(m,1H),0.55(s,3H),0.52(s,3H),0.52-4.49(m,1H),0.30-0.21(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例17

MS(ESI)m/z 1054.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.31(s,NH,2H),8.11(s,NH,1H),7.79(br,6H),7.61(s,1H),7.43(s,1H),7.42-7.39(d,1H),7.22-7.11(m,3H),6.93-6.88(m,2H),6.86-6.75(m,3H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.73(s,3H),3.59-3.55(m,4H),3.40-3.34(m,2H),3.34-3.23(m,6H),3.02(s,3H),2.90-2.83(m,4H),2.74-2.56(m,7H),2.56-2.44(m,3H),2.26-2.23(m,1H),2.12-2.06(t,2H),1.80-1.70(m,4H),1.26-1.15(m,26H),1.02-0.96(m,1H),0.55(s,3H),0.52(s,3H),0.52-4.49(m,1H),0.32-0.21(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例18

MS(ESI)m/z 1110.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.3(br,1H),8.49(t,NH,2H),8.20(t,NH,1H),8.06(br,6H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(m,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.48-3.43(m,2H),3.38-3.43(m,2H),3.38-3.35(m,4H),3.32-3.30(m,4H),3.16-3.15(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.72-2.65(m,5H),2.62-2.59(m,2H),2.57-2.53(m,3H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.56-1.46(m,4H),1.27-1.22(m,26H),1.00-0.96(m,1H),0.55(s,3H),0.52(s,3H),0.52-4.49(m,1H),0.30-0.21(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例19

MS(ESI)m/z 1125.0[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ＝8.60(t,NH,2H),8.30(t,NH,1H),8.17(br,6H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.50-3.44(m,2H),3.37-3.31(m,6H),3.08(s,3H),2.91-2.85(m,4H),2.76-2.70(m,5H),2.66-2.63(m,2H),2.57-2.53(t,2H),2.53-2.52(m,1H),2.27-2.23(m,1H),2.13-2.07(t,2H),1.57-1.43(m,4H),1.33-1.17(m,26H),1.00-0.96(m,1H),0.55(s,3H),0.52(s,3H),0.52-4.49(m,1H),0.30-0.21(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例20

MS(ESI)m/z 1011.4[M+H]⁺。

示例21

MS(ESI)m/z 527.8[(M+2H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.33(br,1H),8.49(t,NH,2H),8.20(t,NH,1H),8.07(br,6H),7.71(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.37(d,,1H),7.22-7.14(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.12(s,2H),4.25(t,2H),3.73(s,3H),3.45-3.39(m,2H),3.39-3.34(m,4H),3.34-3.31(m,4H),3.18-3.14(m,2H),2.90-2.85(m,4H),2.72-2.66(m,5H),2.66-2.62(m,2H),2.52-2.49(m,1H),2.35(s,2H),2.28-2.24(m,1H),2.11-2.05(t,2H),1.78-1.72(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.26-1.13(m,18H),1.02-0.95(m,1H),0.53-0.50(br,6H),0.51-0.47(m,1H),0.31-0.21(m,2H),0.11-0.07(m,1H)。

示例22

MS(ESI)m/z 534.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.59(t,NH,2H),8.31(t,NH,1H),8.17(br,6H),7.71(s,1H),7.44(s,1H),7.39-7.37(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.12(s,2H),4.25(t,2H),3.74(s,3H),3.65-3.59(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.38-3.31(m,6H),3.08(s,3H),2.91-2.86(m,4H),2.76-2.65(m,5H),2.63-2.58(m,2H),2.54-2.49(m,1H),2.35(s,2H),2.28-2.24(m,1H),2.12-2.08(t,2H),1.78-1.72(m,2H),1.51-1.45(m,2H),1.26-1.13(m,18H),1.02-0.95(m,1H),0.55-0.50(br,6H),0.51-0.47(m,1H),0.31-0.21(m,2H),0.11-0.07(m,1H)。

示例23

MS(ESI)m/z 1110.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.30(br,1H),8.49(t,NH,2H),8.21(t,NH,1H),8.05(br,6H),7.72(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.38(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.92-6.88(m,2H),6.86-6.78(m,3H),5.12(s,2H),4.28(t,2H),3.74(s,3H),3.51-3.44(m,2H),3.40-3.33(m,4H),3.33-3.28(m,4H),3.18-3.14(m,2H),2.91-2.85(m,4H),2.69-2.63(m,5H),2.63-2.58(m,2H),2.51-2.47(m,1H),2.35(s,2H),2.27-2.22(m,1H),2.11-2.06(t,2H),1.78-1.72(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.26-1.13(m,26H),1.02-0.95(m,1H),0.53-0.50(br,6H),0.51-0.46(m,1H),0.31-0.21(m,2H),0.11-0.07(m,1H)。

示例24

MS(ESI)m/z 1125.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.56(t,NH,2H),8.26(t,NH,1H),8.09(br,6H),7.71(s,1H),7.45(s,1H),7.39-3.37(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.85-6.78(m,3H),5.12(s,2H),4.25(t,2H),3.74(s,3H),3.62-3.59(m,4H),3.49-3.44(m,2H),3.35-3.30(m,6H),3.07(s,3H),2.90-2.84(m,4H),2.75-2.66(m,5H),2.66-2.60(m,2H),2.51-2.49(m,1H),2.34(s,2H),2.27-2.22(m,1H),2.11-2.06(t,2H),1.76-1.72(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.26-1.13(m,26H),1.01-0.95(m,1H),0.55-0.50(br,6H),0.51-0.46(m,1H),0.31-0.21(m,2H),0.11-0.07(m,1H)。

示例25

MS(ESI)m/z 1086.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.37(br,1H),8.51(t,NH,2H),8.23(t,NH,1H),8.13(br,6H),7.97(s,1H),7.29-7.27(d,1H),7.25(s,1H),7.21-7.11(m,3H),6.93-6.82(m,5H),5.10(s,2H),4.44(s,2H),4.27(t,2H),3.73(s,3H),3.50-3.44(m,2H),3.41-3.37(m,4H),3.37-3.28(m,4H),3.27(s,2H),3.18-3.14(m,2H),2.90-2.84(m,4H),2.72-2.66(m,4H),2.66-2.58(m,2H),2.27-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.27-1.11(m,18H),1.06-0.94(m,1H),0.96(s,6H),0.50-0.45(m,1H),0.28-0.16(m,2H),0.12-0.06(m,1H)。

示例26

MS(ESI)m/z 1100.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.60(t,NH,2H),8.31(t,NH,1H),8.16(br,6H),7.99(s,1H),7.31-7.29(d,1H),7.26(s,1H),7.23-7.13(m,3H),6.94-6.84(m,5H),5.11(s,2H),4.46(s,2H),4.29(t,2H),3.73(s,3H),3.68-3.61(m 4H),3.38-3.21(m,6H),3.28(s,2H),3.07(s,3H),2.91-2.84(m,4H),2.75-2.66(m,4H),2.66-2.59(m,2H),2.28-2.22(m,1H),2.12-2.08(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.27-1.11(m,18H),1.06-0.94(m,1H),0.96(s,6H),0.51-0.45(m,1H),0.30-0.16(m,2H),0.12-0.06(m,1H)。

示例27

MS(ESI)m/z 1142.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.33(br,1H),8.50(t,NH,2H),8.2 8.25-8.13(t,NH,1H),8.09(br,6H),7.99(s,1H),7.23-7.12(m,5H),6.93-6.84(m,5H),5.11(s,2H),4.46(s,2H),4.29(t,2H),3.73(s,3H),3.47-3.41(m,2H),3.41-3.34(m,4H),3.34-3.28(m,4H),3.27(s,2H),3.15-3.10(m,2H),2.91-2.85(m,4H),2.73-2.63(m,6H),2.26-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.28-1.11(m,26H),1.06-0.94(m,1H),0.96(s,6H),0.51-0.45(m,1H),0.30-0.16(m,2H),0.12-0.06(m,1H)。

示例28

MS(ESI)m/z 1156.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.61(t,NH,2H),8.34(t,NH,1H),8.21(br,6H),7.98(s,1H),7.29-7.27(d,1H),7.25(s,1H),7.22-7.11(m,3H),6.92-6.81(m,5H),5.10(s,2H),4.45(s,2H),4.28(t,2H),3.72(s,3H),6.66-3.59(m,4H),3.52-3.41(m,2H),3.38-3.31(m,6H),3.27(s,2H),3.07(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.68(t,4H),2.63-2.57(m,2H),2.26-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.27-1.11(m,26H),1.06-0.94(m,1H),0.96(s,6H),0.50-0.45(m,1H),0.28-0.16(m,2H),0.12-0.06(m,1H)。

示例29

MS(ESI)m/z 1042.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.07(br,1H),8.46(t,NH,2H),8.45(t,NH,1H),7.97(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.17(m,4H),7.11(s,1H),6.97-6.82(m,5H),5.13(s,2H),4.30(s,2H),3.75(s,3H),3.5-3.3(m,6H),3.3-3.25(m,4H),3.31-3.25(m,2H),2.91-2.85(m,4H),2.69-2.61(m,6H),2.56-2.50(t,2H),2.2-2.21(m,1H),2.09(t,2H),1.53-1.45(m,4H),1.3-1.18(m,26H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.51-0.43(m,1H),0.30-0.20(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例30

MS(ESI)m/z 1057.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.32(t,NH,2H),8.37(t,NH,1H),7.79(br,6H),7.31-7.29(d,1H),7.20-7.15(m,4H),7.10(s,1H),6.94-6.90(m,1H),6.89-6.84(m,2H),6.83-6.80(m,2H),5.11(s,2H),4.29(s,2H),3.74(s,3H),3.58-3.54(t,4H),3.44-3.31(m,2H),3.31-3.25(m,6H),3.01(s,3H),2.89-2.81(m,4H),2.66-2.58(m,6H),2.55-2.48(t,2H),2.25-2.16(m,1H),2.09(t,2H),1.53-1.45(m,4H),1.3-1.18(m,26H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.50-0.43(m,1H),0.30-0.20(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例31

MS(ESI)m/z 1112.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.36(br,1H),8.51(t,NH,2H),8.23(t,NH,1H),8.10(br,6H),7,32-7.30(d,1H),7.24-7.16(m,4H),7.12(s,1H),6.97-6.94(,m,1H),6.91-6.83(m,4H),5.13(s,2H),4.31(s,2H),3.76(s,3H),3.57-3.44(m,2H),3.44-3.37(m,4H),3.37-3.31(m,4H),3.17-3.12(m,2H),2.93-2.81(m,4H),2.72-2.68(t,4H),2.66-2.58(m,2H),2.55-2.50(t,2H),2.26-2.23(m,1H),2.10(t,2H),1.52-1.43(m,4H),1.3-1.18(m,26H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.52-0.43(m,1H),0.30-0.20(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例32

MS(ESI)m/z 1126.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.58(t,NH,2H),8.28(t,NH,1H),8.11(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.23-7.16(m,4H),7.11(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.92-6.88(m 2H),6.86-6.83(m,2H),5.13(s,2H),4.31(s,2H),3.76(s,3H),3.64-3.59(t,4H),3.5-3.4(m,2H),3.38-3.28(m,6H),3.07(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.67(t,4H),2.66-2.60(m,2H),2.55-2.49(t,2H),2.25-2.21(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.52-1.43(m,4H),1.3-1.18(m,26H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.51-0.44(m,1H),0.30-0.20(m,2H),0.10-0.07(m,1H)。

示例33

MS(ESI)m/z 1126.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.30(br,1H),8.48(t,NH,2H),8.19(t,NH,1H),8.03(br,6H),7.78(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.22-16(m,3H),6.99-6.78(m,5H),5.17(s,2H),4.29-4.26(t,2H),4.17,3.93(s,s,旋转异构体,1H)。3.74(s,3H),3.49-3.46(m,2H),3.39-3.32(m,10H),3.17-3.13(m,2H),2.90-2.87(m,4H),2.69-2.63(t,4H),2.62-2.56(m,2H),2.56-2.50(t,2H),2.26-2.20(m,1H),2.10(t,2H),1.81-1.69(m,2H),1.56-1.40(m,6H),1.29-1.19(m,16H),1.01-0.94(m,1H),0.61(s,9H),0.49-0.44(m,1H),0.28-0.19(m,2H),0.09-0.04(m,1H)。

示例34

MS(ESI)m/z 1141.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.54(t,NH,2H),8.25(t,NH,1H),8.07(brs,6H),7.78(s,1H),7.54-7.50(d,1H),7.50-7.45(m,1H),7.44-7.38(m,3H),6.99-6.94(m,1H),6.90(s,1H),6.88-6.70(m,3H),5.17(s,2H),4.29-4.26(t,2H),4.17,3.94(s,s,1H),3.74(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.47-3.42(m,2H),3.37-3.31(m,6H),3.30-3.13(m,2H),3.07(s,3H),2.91-2.84(m,4H),2.72-2.65(m,4H),2.63-2.53(m,4H),2.25-2.20(m,1H),2.11-2.09(t,2H),1.80-1.74(m,2H),1.57-1.42(m,6H),1.30-1.16(m,18H),0.99-0.92(m,1H),0.60(s,9H),0.49-0.42(m,1H),0.26-0.18(m,2H),0.07-0.02(m,1H)。

示例35

MS(ESI)m/z 476.3[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.67(s,1H),8.56(s,1H),8.33(t,NH,1H),8.05-8.02(d,1H),7.58-7.56(d,1H),6.96-6.94(d,1H),6.65-6.63(d,1H),6.51(s,1H),4.44-4.40(m,4H),3.80-3.77(m,1H),3.55-3.20(m,8H),3.10(s,9H),2.77-2.57(m,3H),2.13-2.03(m,3H),2.00-1.70(m,7H),1.69-1.56(m,2H),1.56-1.39(m,3H),1.36-1.14(m,26H),1.10-1.01(m,1H),0.81-0.79(d,3H),0.54-0.46(m,2H),-0.09～-0.17(m,1H)。

示例36

MS(ESI)m/z 1153.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]⁺。¹HNMR(400MHz,)δ:9.88(brs,1H),8.66(s,1H),8.40-8.37(m,2H),8.25(t,NH,1H),8.02-7.99(d,1H),7.90(br,6H),7.60-7.58(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.44-4.40(m,4H),3.82-3.80(m,1H),339-3.29(m,12H),3.16-3.11(m,4H),2.88(m,4H),2.77-2.60(m,7H),2.10(t,3H),1.97-1.76(m,8H),1.74-1.65(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.27-1.22(m,14H),1.09-1.03(m,1H),0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.25-0.23(m,2H),-0.08～-0.12(m,1H)。

示例37

MS(ESI)m/z 998.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]⁺。¹HNMR(400MHz,)δ:9.90(br,1H),8.39(t,NH,2H),8.13(t,NH,1H),7.87(brs,-NH₃ ⁺,6H),7.69(s,1H),7.35(d,1H),7.31(s,1H),7.22(t,1H),7.01-6.89(m,5H),6.87-6.78(m,1H),5.95-5.92(m,1H),5.14(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.60(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.29(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.70-2.62(m,6H),2.29-2.25(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.60(s,3H),1.50-1.47(m,5H),1.35-1.15(m,14H),1.05-1.00(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.34-0.23(m,2H),0.15-0.10(m,1H)。

示例38

MS(ESI)m/z 462.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.33(t,NH,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.38(d,1H),7.23-7.11(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.85-6.76(m,3H),5.13(s,2H),4.16(s,2H),3.73(s,3H),3.48-3.43(m,2H),3.40-3.34(m,2H),3.10(s,9H),2.74-2.60(m,3H),2.60-2.50(m,3H),2.28-2.23(m,1H),2.11-2.05(t,2H),1.60-1.40(m,4H),1.34-1.16(m,26H),1.02-0.97(m,1H),0.55(s,3H),0.52(s,3H),0.51-0.47(m,1H),0.30-0.17(m,2H),0.12-0.07(m,1H)。

示例39

MS(ESI)m/z 1109.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]⁺。¹HNMR(400MHz,)δ:9.88(brs,1H),8.67(s,1H),8.45-8.40(m,3H),8.23(t,NH,1H),8.02-7.99(d,1H),7.99-7.90(br,6H),7.61-7.56(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.44-4.40(m,4H),3.82-3.80(m,1H),3.39-3.29(m,12H),3.16-3.11(m,4H),2.89-2.87(m,4H),2.77-2.60(m,7H),2.11-2.06(t,3H),2.00-1.78(m,8H),1.76-1.65(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.27-1.22(m,22H),1.09-1.03(m,1H),0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.25-0.23(m,2H),-0.08～-0.12(m,1H)。

示例40

MS(ESI)m/z 1054.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]⁺。¹HNMR(400MHz,)δ:10.30(br,1H),8.50(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),8.08(brs,-NH₃ ⁺,6H),7.65(s,1H),7.35(d,1H),7.31(s,1H),7.22(t,1H),7.00-6.78(m,7H),5.13(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.60(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.29(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.70-2.62(m,6H),2.29-2.25(m,1H),2.11-2.07(m,2H),1.75-1.70(m,2H),1.60(s,3H),1.50-1.47(m,5H),1.35-1.15(m,14H),1.05-1.00(m,1H),0.53-0.47(m,1H),0.34-0.23(m,2H),0.15-0.10(m,1H)。

示例41

MS(ESI)m/z 1195.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]⁺。¹HNMR(400MHz,)δ:10.41(br,1H),8.67(s,1H),8.40-8.57(t,2H),8.51(s,1H),8.28(t,1H),8.12(brs,6H),8.04-8.01(d,1H),7.59-7.57(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.44-4.41(m,4H),3.81-3.79(m,1H),3.63-3.60(m,4H),3.50-3.44(m,2H),3.44-3.17(m,8H),3.16-3.07(m,2H),3.07(s,3H),2.90-2.87(m,4H),2.85-2.60(m,7H),2.11-2.07(m,3H),2.06-1.57(m,9H),1.52-1.44(m,2H),1.30-1.18(m,18H),1.06-0.98(m,1H),0.80(d,3H),0.52-0.47(m,1H),0.26-0.19(m,2H),-0.09--0.10(m,1H)。

示例42

MS(ESI)m/z 1318.7[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.62(t,NH,2H),8.34(t,NH,1H),8.20(br,6H),8.11-8.10(d,1H),7.88(s,1H),7.38-7.34(t,1H),7.13-7.11(d,1H),7.05(br,1H),6.91(br,2H),6.56-6.53(m,2H),6.33(s,1H),4.27-4.25(m,2H),4.19-4.17(d,2H),4.08-4.04(br,2H),3.70(s,3H),3.64-3.59(m,4H),3.50-3.45(m,2H),3.37-3.30(m,6H),3.08(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.75-2.68(m,6H),2.60-2.55(t,2H),2.36(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.82-1.75(m,1H),1.73-1.65(m,4H),1.60-1.35(m,7H),1.30-1.15(m,26H),1.12-0.90(m,9H),0.75(s,6H),0.55-0.50(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.21-0.18(m,1H)。

示例43

MS(ESI)m/z 1248.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.61(t,NH,2H),8.31(t,NH,1H),8.19(br,6H),8.11-8.10(d,1H),7.87(s,1H),7.36-7.35(t,1H),7.13-7.11(d,1H),7.04(br,1H),6.91-6.89(br,2H),6.56-6.53(m,2H),6.32(s,1H),4.26-4.25(m,2H),4.19-4.17(d,2H),4.08(br,2H),3.70(s,3H),3.64-3.59(m,4H),3.50-3.45(m,2H),3.37-3.31(m,6H),3.08(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.75-2.68(m,6H),2.60-2.55(t,2H),2.36(s,3H),2.32-2.28(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.82-1.75(m,1H),1.73-1.68(m,4H),1.60-1.35(m,7H),1.30-1.15(m,26H),1.12-0.90(m,9H),0.75(s,6H),0.55-0.50(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.21-0.18(m,1H)。

示例44

MS(ESI)m/z 1118.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.14-8.12(t,NH,2H),8.04-8.03(d,1H),7.79(s,1H),7.27-7.24(br,1H),7.15-7.11(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.84-6.83(d,1H),6.71(s,1H),6.52-6.50(d,1H),6.40(br,1H),6.21(s,1H),4.24-4.20(t,2H),4.13-4.11(d,2H),4.08(br,2H),3.70(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.35-3.31(m,2H),3.08(s,9H),2.67-2.62(d,2H),2.58-2.55(t,2H),2.33(s,3H),2.25-2.20(m,1H),2.12-2.08(t,2H),1.75-1.62(m,5H),1.60-1.30(m,6H),1.30-1.15(m,26H),1.12-0.90(m,9H),0.75(s,6H),0.55-0.50(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.21-0.18(m,1H)。

示例45

MS(ESI)m/z 1125.0[M]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ8.75(s,1H),8.42(t,NH,2H),8.20(s,1H),8.18(t,NH,1H),8.00-7.96(d,1H),7.90(br,6H),7.59-7.57(d,1H),7.01-6.99(d,1H),6.70-6.68(d,1H),6.63(s,1H),4.63(br,1H),4.43-4.40(t,2H),4.29-4.27(m,2H),4.27-4.14(m,3H),3.70-3.50(m,6H),3.34-3.29(m,6H),3.14-3.11(m,1H),3.03(s,3H),2.89-2.82(m,4H),2.80-2.76(m,1H),2.76-65(m,6H),2.10-2.07(t,2H),1.87-1.84(m,4H),1.56-1.47(m,4H),1.30-1.17(m,26H),1.07-1.00(m,1H),0.82-0.79(d,3H),0.55-0.50(m,1H),0.26-0.19(m,2H),-0.87～-0.82(m,1H)。

示例46

1H NMR(400MHz,):δ8.69(s,1H),8.49-8.48(s,1H),8.18-8.16(m,1H),8.05-8.02(d,1H),7.61-7.59(d,1H),6.99-6.97(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.53(s,1H),4.46-4.42(m,4H),3.83-3.81(m,1H),3.5-3.26(m,8H),3.18-3.11(m,2H),3.06(s,6H),2.86-2.63(m,3H),2.55-2.48(m,2H),2.11-1.63(m,14H),1.54-1.48(m,2H),1.35-1.16(m,26H),1.15-1.10(m,1H),0.88-0.85(d,3H),0.54-0.50(m,1H),0.27-0.24(m,2H),-0.07～-0.13(m,1H)。

示例47

MS(ESI)m/z 1040.8[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1H NMR(400MHz,):δ10.2(br,1H),8.48-8.45(t,NH,2H),8.20-8.18(t,NH,1H),8.01(br,6H),7.69(s,1H),7.36-7.34(d,1H),7.31(s,1H),7.25-7.21(t,1H),7.00-6.85(m,5H),6.80-6.78(m,1H),5.94-5.93(m,1H),5.14(s,2H),4.11-4.05(m,2H),3.60(s,3H),3.5(m,2H),3.38-3.36(m,4H),3.34-3.31(m,4H),3.16(br,2H),2.88-2.86(m,4H),2.70-2.64(m,6H),2.28-2.2.25(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.72-1.70(m,2H),1.59(s,3H),1.46(s,3H),1.47-1.44(m,2H),1.36-1.14(m,20H),1.06-1.01(m,1H),0.52-0.49(m,1H),0.35-0.19(m,2H),0.13-0.10(m,1H)。

示例48

MS(ESI)m/z 1032.8[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1H NMR(400MHz,):δ8.12-8.10(t,NH,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.76(m,1H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.73(s,3H),3.45-3.28(m,6H),3.04(s,6H),2.73-2.67(m,1H),2.65-2.62(m,2H),2.60-2.56(t,2H),2.52-2.46(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.10-2.07(t,2H),2.02-1.96(m,2H),1.55-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,26H),1.00-0.90(m,1H),0.55(s,3H),0.52(s,3H),0.52-0.46(m,1H),0.29-0.18(m,2H),0.11-0.07(m,1H)。

示例49

MS(ESI)m/z 1068.9[M+H]⁺。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1H NMR(400MHz,):δ8.42(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),7.91(br,6H),7.60(s,1H),7.43(s,1H),7.42-7.39(d,1H),7.24-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.50-3.37(m,6H),3.32-3.29(m,4H),3.17-3.13(m,2H),2.89-2.86(m,4H),2.73-2.68(m,1H),2.65-2.60(m,6H),2.58-2.55(t,2H),2.55-2.49(m,1H),2.28-2.23(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.54-1.47(m,4H),1.30-1.20(m,20H),1.01-0.97(m,1H),0.55(s,3H),0.52(s,3H),0.51-47(m,1H),0.30-0.19(m,2H),0.11-0.07(m,1H)。

示例50

MS(ESI)m/z 1233.0[M+H]+。

示例51

MS(ESI)m/z 1054.9[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ8.45(t,NH,2H),8.12(t,NH,1H),7.92(br,6H),7.68(s,1H),7.35-7.33(d,1H),7.30(s,1H),7.24-7.20(t,1H),7.01-6.85(m,5H),6.81-6.77(m,1H),5.95-5.93(m,1H),5.14(s,2H),4.10-4.03(m,2H),3.60(s,3H),3.60-3.54(m,4H),3.50-3.44(m,2H),3.35-3.29(m,6H),3.05(s,3H),2.90-2.84(m,4H),2.71-2.64(m,6H),2.30-2.25(m,1H),1.73-1.69(m,2H),1.60(s,3H),1.49-1.44(m,2H),1.44(s,3H),1.30-1.20(m,20H),1.03-1.00(m,1H),0.51-0.48(m,1H),0.34-0.25(m,2H),0.14-0.09(m,1H)。

示例52

MS(ESI)m/z 1069.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ10.22(br,1H),8.50(t,NH,2H),8.22(t,NH,1H),8.07(br,6H),7.71(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.37(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.96-6.92(m,2H),6.87-82(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.13(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.44-3.40(m,2H),3.40-3.36(m,4H),3.36-3.32(m,4H),3.18-3.15(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.71-2.62(m,6H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.50-1.46(m,2H),1.30-1.20(m,20H),1.01-0.98(m,1H),0.55(s,3H),0.53(s,3H),0.51-0.46(m,1H),0.31-0.17(m,2H),0.11-0.07(m,1H)。

示例53

MS(ESI)m/z 1193.0[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.61(t,NH,2H),8.25(t,NH,1H),8.10(br,6H),8.09-8.06(d,1H),7.83(s,1H),7.30(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.98-6.95(br,1H),6.86-6.84(br,1H),6.78-6.74(m,1H),6.53-6.51(d,1H),6.51-6.40(br,1H),6.26-6.22(br,1H),4.24-4.17(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.12-4.08(br,2H),3.70(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.50-3.45(m,2H),3.37-3.31(m,6H),3.08(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.75-2.68(m,6H),2.60-2.55(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.24(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.77-1.73(m,1H),1.69-1.64(m,4H),1.60-1.31(m,6H),1.31-1.15(m,8H),1.12-0.90(m,9H),0.74(s,6H),0.53-0.49(m,1H),0.34-0.29(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例54

MS(ESI)m/z 611.2[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.57(t,NH,2H),8.31(t,NH,1H),8.14(br,6H),8.10-8.07(d,1H),7.83(s,1H),7.33-7.30(t,1H),7.12-7.09(d,1H),6.99(br,1H),6.88-6.85(d,1H),6.81-6.79(s,1H),6.55-6.53(d,1H),6.52-6.48(br,1H),6.26(s,1H),4.26-4.25(m,2H),4.16-4.14(d,2H),4.08(br,2H),3.70(s,3H),3.63-3.59(m,4H),3.48-3.45(m,2H),3.35-3.31(m,6H),3.07(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.74-2.69(m,6H),2.60-2.55(t,2H),2.34(s,3H),2.30-2.24(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.78-1.73(m,1H),1.68-1.63(m,4H),1.56-1.31(m,6H),1.29-1.18(m,12H),1.11-0.90(m,9H),0.72(s,6H),0.54-0.49(m,1H),0.35-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例55

MS(ESI)m/z 1054.9[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.15(br,1H),8.48(t,NH,2H),8.20(t,NH,1H),8.03(br,NH₃,6H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.44-3.38(m,2H),3.37-3.34(m,4H),3.34-3.30(m,4H),3.18-3.16(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.71-2.62(m,7H),2.57-2.53(m,3H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.54-1.46(m,4H),1.30-1.22(m,18H),1.01-0.97(m,1H),0.56(s,3H),0.52(s,3H),0.52-0.49(m,1H),0.32-0.17(m,2H),0.12-0.07(m,1H)。

示例56

MS(ESI)m/z 1013.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ10.07(br,1H),8.43(t,NH,2H),8.19(t,NH,1H),8.00(br,NH₃,6H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.87-6.82(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.45-3.42(m,2H),3.42-3.37(m,4H),3.36-3.30(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.69-2.62(m,7H),2.57-2.51(m,3H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.54-1.46(m,4H),1.30-1.22(m,18H),1.00-0.96(m,1H),0.56(s,3H),0.52(s,3H),0.52-0.49(m,1H),0.32-0.17(m,2H),0.12-0.07(m,1H)。

示例57

MS(ESI)m/z 534.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.57(t,NH,2H),8.27(t,NH,1H),8.12(br,NH₃,6H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.76(m,1H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.76(s,3H),3.63-3.59(m,4H),3.50-3.45(m,2H),3.36-3.31(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.74-2.70(m,5H),2.67-2.63(m,2H),2.61-2.54(m,3H),2.28-2.21(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.55-1.46(m,4H),1.26-1.20(m,18H),1.00-0.97(m,1H),0.56(s,3H),0.52(s,3H),0.52-0.49(m,1H),0.32-0.17(m,2H),0.12-0.07(m,1H)。

示例58

MS(ESI)m/z 1082.9[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.43(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),7.95(br,NH3,6H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.62-3.59(m,4H),3.46-3.45(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.60(m,7H),2.57-2.51(m,3H),2.28-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.56-1.46(m,4H),1.31-1.22(m,20H),1.00-0.97(m,1H),0.56(s,3H),0.52(s,3H),0.52-0.49(m,1H),0.32-0.17(m,2H),0.12-0.07(m,1H)。

示例59

MS(ESI)m/z 1026.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.50(t,NH,2H),8.22(t,NH,1H),8.02(br,NH3,6H),7.63(s,1H),7.43(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.62-3.58(m,4H),3.46-3.45(m,2H),3.35-3.30(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.73-2.67(m,5H),2.65-2.60(m,2H),2.57-2.53(m,3H),2.28-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.55-1.46(m,4H),1.28-1.24(m,12H),1.00-0.97(m,1H),0.56(s,3H),0.52(s,3H),0.52-0.49(m,1H),0.32-0.17(m,2H),0.12-0.07(m,1H)。

示例60

MS(ESI)m/z 1208.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ8.98(t,NH,2H),8.22(t,NH,1H),8.11(br,NH3,6H),8.11-8.10(d,1H),7.87(s,1H),7.40-7.29(br,1H),7.18-7.16(d,1H),7.04-7.03(d,1H),6.91-6.86(m,1H),6.86(s,1H),6.56-6.53(m,2H),6.31(s,1H),4.26-4.23(t,2H),4.21-4.19(d,2H),4.17-4.13(br,2H),4.02(br,2H),3.69(s,3H),3.41-3.38(m,6H),3.32(br,2H),2.93-2.89(m,4H),2.74-2.72(d,2H),2.61-2.57(t,2H),2.35(s,3H),2.30-2.25(m,1H),2.10-2.08(t,2H),1.81-1.78(br,1H),1.72-1.66(m,4H),1.57-1.54(m,2H),1.49-1.40(m,4H),1.31-1.17(m,16H),1.12-0.97(m,5H),0,.75(s,6H),0.55-0.50(m,1H),0.37-0.26(m,2H),0.20-0.14(m,1H)。

示例61

MS(ESI)m/z 1022.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ9.10(t,NH,2H),8.38(t,NH,1H),8.23(br,NH3,6H),8.12-8.10(d,1H),7.88(s,1H),7.36-7.34(br,1H),7.13-7.11(d,1H),7.05-7.04(d,1H),6.92-6.90(m,1H),6.90(s,1H),6.56-6.54(m,2H),6.33(s,1H),4.44(s,4H),4.27-4.23(t,2H),4.18-4.17(d,2H),4.13(br,2H),3.75(br,2H),3.68(s,3H),3.56-3.53(m,2H),3.42(s,3H),3.40-3.38(m,4H),2.94-2.89(m,4H),2.74-2.72(d,2H),2.61-2.57(t,2H),2.35(s,3H),2.33-2.26(m,1H),2.12-2.01(m,2H),1.82(br,1H),1.72-1.67(m,4H),1.58-1.55(m,2H),1.47-1.39(m,4H),1.31-1.17(m,16H),1.12-0.97(m,5H),0.75(s,6H),0.55-0.50(m,1H),0.37-0.26(m,2H),0.20-0.14(m,1H)。

示例62

MS(ESI)m/z 1095.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1H NMR(400MHz,):δ8.69(m,2H),8.57(t,2H),8.28(t,NH,1H),8.13(br,NH3,6H),7.73-7.71(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.49(m,2H),3.81-3.79(m,1H),3.64-3.60(m,4H),3.47(br,2H),3.40-3.30(br,8H),3.20-3.10(br,2H),3.06(s,3H),2.89-2.81(m,4H),2.72-2.63(m,9H),2.15-1.82(m,8H),1.70-1.59(m,4H),1.50-1.40(m,2H),1.35-1.20(m,18H),1.10-1.00(m,1H),0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.25-0.20(m,2H),-0.10～-0.13(m,1H)。

示例63

MS(ESI)m/z 1183.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ8.36(t,NH,2H),8.12(t,NH,1H),8.04-8.03(d,1H),7.81(br,NH3,6H),7.29-7.26(m,1H),7.11-7.08(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.52-6.50(d,1H),6.44(br,1H),6.28(br,1H),4.12(m,4H),3.69(s,3H),3.41-3.37(m,6H),3.33-3.28(m,4H),3.20-3.16(m,2H),2.89-2.85(m,4H),2.62-2.60(d,2H),2.59-2.56(m,4H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.75(br,1H),1.68-1.66(m,2H),1.49-1.46(m,4H),1.30-1.12(m,30H),1.02-1.97(m,5H),0.75(s,6H),0.54-0.49(m,1H),0.35-0.25(m,2H),0.18-0.15(m,1H)。

示例64

MS(ESI)m/z 1155.0[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ8.39(t,NH,2H),8.04-8.03(d,1H),7.93(br,NH,1H),7.82(br,NH3,6H),7.26-7.24(br,1H),7.10-7.08(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.70(s,1H),6.52-6.50(d,1H),6.44-6.43(br,1H),6.22(s,1H),4.13-4.11(m,4H),3.68(s,3H),3.53-3.50(s,4H),3.36-3.31(m,6H),3.26-3.20(m,2H),2.90-2.88(m,4H),2.69-2.67(d,2H),2.36(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.08-2.04(t,2H),1.76-1.74(m,1H),1.68-1.65(m,2H),1.46-1.40(m,4H),1.30-1.12(m,30H),1.02-0.97(m,5H),0.75(s,6H),0.52-0.49(m,1H),0.35-0.25(m,2H),0.18-0.15(m,1H)。

示例65

步骤1.向中间体51(100mg，0.103mmol)和中间体50(104mg，0.21mmol)在THF(4mL)中的混合物添加HATU(79.8mg，0.21mmol)和TEA(31mg，0.309mmol)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。将溶剂浓缩并将残余物用DCM/TFA(4mL/2mL)稀释。将所得混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(C8柱)纯化，得到呈白色固体状的(S)-3-((2-氨基乙基)氨基)-N-(3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代丙基)-N-(2-(22-(2-(4-(((4-(2-羧基-1-环丙基乙基)吡啶-2-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-4-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-2-基)苯甲酰胺基)-21,21-二甲基二十二烷酰胺基)乙基)-N-甲基-3-氧代丙-1-氯化铵，示例65，(10mg，0.8％收率)。MS(ESI)m/z 1198.1[M]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.38(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),8.04-8.03(d,1H),7.89(br,NH3,6H),7.27(br,1H),7.10-7.08(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.52-6.51(d,1H),6.50(br,1H),6.22(s,1H),4.14-4.12(m,4H),3.68(s,3H),3.59-3.56(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.33-3.24(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.69-2.67(m,6H),2.36(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.75(br,1H),1.68-1.65(m,2H),1.49-1.46(m,4H),1.35-1.14(m,30H),1.02-0.97(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.49(m,1H),0.35-0.25(m,2H),0.18-0.15(m,1H)。

按照与示例65类似的程序由酸和胺中间体合成示例63、64、67。

示例66

MS(ESI)m/z 1059.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1H NMR(400MHz,):δ8.68(t,NH,2H),8.59(s,1H),8.16-8.10(m,2H),7.74-7.72(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.47(m,2H),3.50-3.39(br,7H),3.37-3.30(m,2H),3.20-3.10(m,2H),3.05(s,3H),2.79-2.60(m,5H),2.50-2.46(m,4H),2.11-2.07(m,3H),2.02-1.96(m,3H),1.94-1.60(m,8H),1.47-1.37(m,2H),1.31-1.15(m,26H),1.08-1.10(m,1H),0.81(s,3H),0.52-0.49(m,1H),0.25-0.20(m,2H),-0.10～-0.13(m,1H)。

示例67

MS(ESI)m/z 1026.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1H NMR(400MHz,):δ8.92(t,NH,2H),8.21(t,NH,1H),8.04-8.03(d,1H),7.93(br,NH3,6H),7.28-7.25(br,1H),7.11-7.08(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.52-6.50(d,1H),6.44-6.43(br,1H),6.23(s,1H),4.36(s,4H),4.14-4.05(m,4H),3.75-3.70(m,2H),3.69(s,3H),3.53-3.50(m,2H),3.38(s,3H),3.38-3.35(m,4H),2.94-2.89(m,4H),2.71-2.67(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.75(br,1H),1.68-1.65(m,2H),1.49-1.46(m,4H),1.35-1.14(m,30H),1.02-0.97(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.49(m,1H),0.35-0.25(m,2H),0.18-0.15(m,1H)。

示例68

MS(ESI)m/z 1234.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.47(t,NH,2H),8.19(t,NH,1H),8.06-8.05(d,1H),7.99(br,NH3,6H),7.82(s,1H),7.28(br,1H),7.12-7.10(d,1H),6.95-6.94(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.75(s,1H),6.54-6.53(d,1H),6.51(br,1H),6.23(s,1H),4.25-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.69(s,3H),3.45-3.42(t,2H),3.38-3.33(m,4H),3.32-3.29(m,4H),3.16(br,2H),2.90-2.86(m,4H),2.71-2.66(m,6H),2.59-2.56(t,2H),2.34(s,3H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.75-1.67(m,5H),1.57-1.54(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,16H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.49(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例69

MS(ESI)m/z 1025.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.69(s,1H),8.63(s,1H),8.55(t,NH,2H),8.29(t,NH,1H),8.14-8.12(d,1H),8.09(br,6H),7.75-7.73(d,1H),6.99-6.97(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.53(s,1H),4.49(s,2H),3.81-3.79(m,1H),3.62-3.60(m,4H),3.59-3.51(m,4H),3.40-3.34(m,6H),3.23-3.16(br,2H),3.08(s,3H),2.93-2.85(m,4H),2.83-2.62(m,7H),2.14-2.09(m,3H),2.05-1.98(m,1H),1.98-1.84(m,4H),1.70-1.65(m,4H),1.55-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,8H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例70

MS(ESI)m/z 951.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.68(s,1H),8.62(s,1H),8.27(t,NH,1H),8.15-8.12(dd,1H),7.75-7.73(d,1H),6.98-6.96(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.53(s,1H),4.49(s,2H),3.82-3.81(m,1H),3.48-3.46(m,4H),3.38-3.34(m,2H),3.15-3.11(br,2H),3.11(s,9H),2.75-2.62(m,5H),2.12-2.08(t,2H),2.08-1.88(m,2H),1.88-1.75(m,4H),1.75-1.63(m,4H),1.50-1.40(m,2H),1.37-1.24(m,26H),1.11-1.05(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例71

MS(ESI)m/z 1096.4[M+H]⁺。]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.66(s,1H),8.46(t,NH,2H),8.40(s,1H),8.18(t,NH,1H),8.03-8.00(d,1H),7.99(br,6H),7.60-7.57(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.65-6.63(d,1H),6.51(s,1H),4.44-4.40(m,4H),3.81-3.79(m,1H),3.44-3.38(m,2H),3.37-3.30(m,10H),3.20-3.13(m,4H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.60(m,7H),2.10-2.05(t,2H),2.00-1.80(m,8H),1.75-1.62(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.28-1.22(m,20H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例72

MS(ESI)m/z 1110.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.68(s,1H),8.53(t,NH,2H),8.44(s,1H),8.28-8.27(t,NH,1H),8.04-8.02(d,1H),8.07(br,6H),7.61-7.59(d,1H),6.98-6.96(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.53(s,1H),4.45-4.42(m,4H),3.82-3.80(m,1H),3.63-3.59(m,4H),3,.50-3.30(m,8H),3.20-3.12(m,2H),3.11(s,3H),2.90-2.83(m,4H),2.75-2.62(m,7H),2.12-2.08(t,2H),2.01-1.80(m,8H),1.80-1.60(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.28-1.22(m,20H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例73

MS(ESI)m/z 1226.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.10(t,NH,1H),8.06-8.04(d,1H),7.80(s,1H),7.26(br,1H),7.12-7.11(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.74(s,1H),6.53-6.50(d,1H),6.40(br,1H),6.23(s,1H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.08(br,2H),3.69(s,3H),3.46-3.42(m,4H),3.33-3.29(m,2H),3.08(s,3H),2.70-2.68(d,2H),2.59-2.55(t,2H),2.51-2.46(m,2H),2.33(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),2.02-1.96(m,2H),1.77-1.63(m,5H),1.57-1.54(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,26H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.49(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例74

MS(ESI)m/z 1206.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),8.06-8.05(d,1H),7.90(br,NH3,6H),7.81(s,1H),7.28(br,1H),7.12-7.10(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.73(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.42(br,1H),6.23(s,1H),4.25-4.22(t,2H),4.15-4.13(d,2H),4.10(br,2H),3.70(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.30(m,4H),3.20-3.18(m,2H),2.91-2.87(m,4H),2.71-2.69(d,2H),2.67-2.62(m,4H),2.60-2.56(m,2H),2.35(s,3H),2.28-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.74-1.67(m,5H),1.58-1.55(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,12H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例75

MS(ESI)m/z 1178.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),8.06-8.04(d,1H),7.88(br,NH3,6H),7.80(s,1H),7.27(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.43(br,1H),6.23(s,1H),4.25-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.69(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.29(m,4H),3.17(br,2H),2.89-2.86(m,4H),2.70-2.68(d,2H),66-2.62(m,4H),2.60-2.56(m,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.71-1.66(m,5H),1.57-1.55(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,8H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.49(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例76

MS(ESI)m/z 909.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.71(br,NH,1H),7.63(s,1H),7.44-.40(m,2H),7.23-7.12(m,3H),6.91-6.77(m,5H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.01-2.99(m,2H),2.72-2.55(m,6H),2.26-2.23(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.54(br,2H),1.46(br,2H),1.36-1.33(m,2H),1.25-1.13(m,30H),0.99-0.97(m,1H),0.85-0.83(m,3H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例77

MS(ESI)m/z 1025.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.66(s,1H),8.43(t,NH,2H),8.40(s,1H),8.17(t,NH,1H),8.03-7.99(d,1H),7.98(br,6H),7.60-7.58(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.44-4.41(m,4H),3.82-3.79(m,1H),3.44-3.30(m,12H),3.20-3.13(m,4H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.60(m,7H),2.11-2.07(t,2H),2.00-1.80(m,8H),1.75-1.62(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.28-1.22(m,10H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例78

MS(ESI)m/z 1081.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.6(s,1H),8.53(s,1H),8.43(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),8.11-8.09(d,1H),7.95(br,6H),7.73-7.71(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.47(s,2H),3.82-3.80(m,1H),3.50-3.30(m,12H),3.23-3.13(m,4H),2.93-2.87(m,4H),2.80-2.63(m,9H),2.11-2.07(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.98-1.84(m,4H),1.70-1.65(m,4H),1.55-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,18H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例79

MS(ESI)m/z 1039.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.66(s,1H),8.58(s,1H),8.47(t,NH,2H),8.19(t,NH,1H),8.13-8.10(d,1H),8.02(br,6H),7.74-7.71(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.47(s,2H),3.82-3.78(m,1H),3.50-3.30(m,12H),3.23-3.13(m,4H),2.93-2.87(m,4H),2.75-2.63(m,9H),2.12-2.08(t,2H),2.05-1.98(m,2H),1.98-1.84(m,4H),1.70-1.65(m,4H),1.55-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,12H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例80

MS(ESI)m/z 1011.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.66(s,1H),8.60(s,1H),8.48(t,NH,2H),8.20(t,NH,1H),8.12-8.10(d,1H),8.05(br,6H),7.72-7.70(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.65-6.63(d,1H),6.52(s,1H),4.46(s,2H),3.80-3.78(m,1H),3.50-3.30(m,12H),3.33-3.13(m,4H),2.91-2.86(m,4H),2.77-2.65(m,9H),2.12-2.08(t,2H),2.05-1.98(m,2H),1.98-1.84(m,4H),1.70-1.65(m,4H),1.55-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,8H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例81

MS(ESI)m/z 1012.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.80(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.23-7.12(m,3H),6.91-6.77(m,5H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.76(s,4H),3.73(s,3H),3.12-3.05(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.72-2.55(m,6H),2.28-2.23(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.46-1.41(m,2H),1.35-1.13(m,26H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例82

MS(ESI)m/z 1039.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.66(s,1H),8.48(t,NH,2H),8.39(s,1H),8.22(t,NH,1H),8.00(d,1H),8.00-7.94(br,6H),7.59-7.56(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.65-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.44-4.40(m,4H),3.83-3.78(m,1H),3.61-3.58(m,4H),3.50-3.25(m,8H),3.13-3.05(m,2H),3.00(s,3H),2.89-2.86(m,4H),2.73-2.63(m,7H),2.11-2.07(t,2H),2.01-1.80(m,8H),1.80-1.60(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.28-1.22(m,10H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例83

MS(ESI)m/z 1067.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.67(s,1H),8.52(t,NH,2H),8.47(s,1H),8.23(t,NH,1H),8.02(d,1H),8.07-8.02(br,6H),7.61-7.59(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.67-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.44-4.40(m,4H),3.83-3.78(m,1H),3.63-3.59(m,4H),3.47-3.42(m,2H),3.37-3.25(m,6H),3.16-3.10(m,2H),3.05(s,3H),2.89-2.85(m,4H),2.73-2.63(m,7H),2.11-2.06(t,2H),2.01-1.80(m,8H),1.80-1.60(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.28-1.22(m,14H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例84

MS(ESI)m/z 562.4[(M+H)/2]⁺。]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.67(s,1H),8.50(t,NH,2H),8.45(s,1H),8.23-8.20(t,NH,1H),8.00-7.96(d,1H),7.96(br,6H),7.61-7.59(d,1H),6.98-6.96(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.51(s,1H),4.44-4.40(m,4H),3.82-3.78(m,1H),3.62-3.56(m,4H),3,.46-3.44(m,2H),3.37-3.25(m,6H),3.15-3.13(m,2H),3.06(s,H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.67(m,7H),2.11-2.06(t,2H),2.01-1.80(m,8H),1.80-1.60(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.28-1.22(m,22H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例85

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.62(s,1H),7.42(s,1H),7.40-7.38(d,1H),7.23-7.20(d,1H),7.17-7.12(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.83(s,1H),6.81-6.74(m,3H),5.13(s,2H),4.00-3.96(m,4H),3.73(s,3H),2.78-2.67(m,3H),2.75-2.51(m,3H),2.27-2.23(m,1H),2.27-2.24(t,2H),1.55-1.42(m,6H),1.30-1.15(m,30H),1.01-0.97(m,1H),0.87-0.84(t,3H),0.56-0.44m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例86

MS(ESI)m/z 1054.4[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.72(t,NH,2H),8.62(m,2H),8.34(s,1H),8.16(br,6H),8.15-8.13(d,1H),7.75-7.73(d,1H),6.98-6.96(d,1H),6.67-6.65(d,1H),6.54(s,1H),4.49(s,2H),3.81-3.79(m,1H),3.64-3.61(m,4H),358-3.50(m,4H),3.36-3.34(m,6H),3.17-3.15(br,2H),3.09(s,3H),2.90-2.887(m,4H),2.74-2.63(m,9H),2.13-2.07(m,3H),2.07-1.98(m,1H),1.96-1.83(m,4H),1.68-1.62(m,4H),1.55-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,8H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.51(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例87

MS(ESI)m/z 1012.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1HNMR(400MHz,):δ8.54-8.52(t,NH,2H),8.25-8.23(t,1H),8.07(br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.35-7.34(d,1H),7.31(s,1H),7.24-7.21(m,1H),6.90-6.78(m,6H),6.95-5.93(m,1H),5.14(s,3H),4.15-4.00(m,2H),3.63-3.60(m,4H),3.59(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.34-3.30(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.64(m,6H),2.28-2.24(m,1H),2.12-2.08(t,2H),1.73-1.68(m,2H),1.59(s,3H),1.48-1.44(m,2H),1.44(s,3H),1.30-1.19(m,14H),0.99-0.97(m,1H),0.52-0.48(m,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例88

MS(ESI)m/z 1056.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.43-8.41(t,NH,2H),8.16(t,NH,1H),7.94(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.16(m,4H),7.12(s,1H),6.98-6.94(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.85-6.83(m,2H),5.13(s,2H),4.30(s,2H),3.76(s,3H),3.50-3.30(m,10H),3.20-3.13(m,2H),2.89-2.86(m,4H),2.69-2.61(m,6H),2.52-2.48(t,2H),2.26-2.23(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,18H),1.07(s,6H),0.99-0.97(m,1H),0.52-0.48(m,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例89

MS(ESI)m/z 1082.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),7.93-7.85(br s,6H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.37(d,1H),7.22-7.13(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.78(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.45-3.30(m,10H),3.20-3.15(m,2H),2.88-2.86(m,4H),2.70-2.55(m,7H),2.52-2.49(m,1H),2.34(s,2H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.69(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.30-1.13(m,22H),0.99-0.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例90

MS(ESI)m/z 548.9[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆]+。1H NMR(400MHz,):δ8.52(t,NH,2H),8.23(t,NH,1H),8.05-8.00(br,6H),7.71(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.37(d,1H),7.22-7.1(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.78(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.63-3.58(m,4H),3.50-3.45(m,2H),3.34-3.30(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.70(m,5H),2.63-2.60(m,2H),2.52-2.49(m,1H),2.34(s,2H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.78-1.70(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.30-1.13(m,22H),0.99-.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例91

MS(ESI)m/z 1032.4[(M+H)]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.09(t,NH,1H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.37(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.96-6.92(m,2H),6.86-6.78(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.46-3.42(m,4H),3.32-3.3.29(m,2H),3.04(s,6H),2.72-2.60(m,3H),2.54-2.45(m,3H),2.34(s,2H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),2.00-1.95(m,2H),1.78-1.72(m,2H),1.49-1.44(m,2H),1.30-1.13(m,26H),0.99-0.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例92

MS(ESI)m/z 1026.4[(M+H)]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.44(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),8.01-7.93(br s,6H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.40-7.38(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.96-6.92(m,2H),6.86-6.78(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.45-3.30(m,10H),3.18-3.15(m,2H),2.88-2.86(m,4H),2.70-2.55(m,7H),2.52-2.49(m,1H),2.34(s,2H),2.28-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.72(m,2H),1.52-1.47(m,2H),1.30-1.13(m,14H),0.99-0.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例93

MS(ESI)m/z 1027.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.87(t,NH,1H),7.62(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.41-7.39(d,1H),7.24-7.14(m,3H),7.12(s,1H),6.99(s,1H),6.95-6.77(m,5H),5.14(s,2H),4.44(s,4H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.66-3.62(m,2H),3.30(s,3H),3.10-3.06(m,2H),2.72-2.55(m,6H),2.28-2.23(m,1H),2.07-1.97(m,2H),1.65-1.61(m,2H),1.56-1.41(m,2H),1.35-1.13(m,26H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例94

MS(ESI)m/z 956.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.48(t,NH,2H),8.21(t,NH,1H),8.02(br,6H),7.64(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.13(m,3H),6.95-6.77(m,5H),5.14(s,2H),3.99(s,2H),3.73(s,3H),3.48-3.32(m,10H),3.19-3.12(m,2H),2.89-2.85(m,4H),2.73-2.67(m,7H),2.63-2.58(m,3H),2.27-2.23(m,1H),2.13-2.09(t,2H),1.56-1.44(m,4H),1.30-1.20(m,4H),1.01-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例95

MS(ESI)m/z 970.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.60(t,NH,2H),8.32(t,NH,1H),8.18(br,6H),7.65(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.76(m,1H),5.13(s,2H),3.99(s,2H),3.73(s,3H),3.64-3.60(m,4H),3.48-3.46(m,2H),3.34-3.33(m,6H),3.07(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.74-2.70(m,5H),2.67-2.62(t,2H),2.57-2.53(t,3H),2.27-2.22(m,1H),2.13-2.09(t,2H),1.55-1.47(m,4H),1.28-1.23(m,4H),1.00-0.96(m,1H),0.56-0.47(br,7H),0.33-0.23(m,H),0.12-0.10(m,1H)。

示例96

MS(ESI)m/z 1013.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.57(t,NH,2H),8.28(t,NH,1H),8.13(br,6H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.37(d,1H),7.25-7.13(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.63-3.57(m,4H),3.50-3.45(m,2H),3.36-3.31(m,6H),3.07(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.69(m,5H),2.67-2.64(m,2H),2.60-2.54(m,1H),2.34(s,2H),2.28-2.24(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.74(m,2H),1.47(br,2H),1.30-1.17(m,10H),0.99-0.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例97

MS(ESI)m/z 1041.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.52(t,NH,2H),8.49(t,NH,1H),8.07(br,6H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.37(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.63-3.59(m,4H),3.45-3.40(m,2H),3.36-3.31(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.68(m,5H),2.67-2.63(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.34(s,2H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.47(br,2H),1.30-1.17(m,14H),0.99-0.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例98

MS(ESI)m/z 1151.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.39(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),8.04-8.03(d,1H),7.86(br,NH3,6H),7.78(s,1H),7.25(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.71(s,1H),6.52-6.50(d,1H),6.41(br,1H),6.21(s,1H),4.23-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.69(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.29(m,4H),3.12(br,2H),2.89-2.86(m,4H),2.70-2.68(d,2H),2.66-2.62(m,4H),2.60-2.56(m,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.75-1.66(m,5H),1.57-1.55(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,4H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.49(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例99

MS(ESI)m/z 1164.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.38(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),8.05-8.03(d,1H),7.89(br,NH3,6H),7.80(s,1H),7.28-7.25(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(d,1H),6.42(br,1H),6.22(s,1H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.68(s,3H),3.59-3.56(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.34-3.29(m,4H),3.03(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.69-2.65(m,6H),2.59-2.55(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.75-1.66(m,5H),1.57-1.55(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,4H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.52-0.48(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例100

MS(ESI)m/z 561.9[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.38(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.83(br,NH3,6H),7.81(s,1H),7.26(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(d,1H),6.41(br,1H),6.23(s,1H),4.25-4.21(t,2H),4.14-4.10(d,4H),3.69(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.33-3.28(m,4H),3.19-3.16(br,2H),2.90-2.85(m,2H),2.70-2.66(d,6H),2.64-2.57(m,6H),2.35(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.15-2.12(t,2H),1.75-1.66(m,5H),1.57-1.55(m,2H),1.42(br,2H),1.25(br,4H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例101

MS(ESI)m/z 568.9[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.35(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),8.05-8.03(d,1H),7.86(br,NH3,6H),7.80(s,1H),7.28-7.25(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.71(s,1H),6.53-6.50(d,1H),6.42(br,1H),6.22(s,1H),4.24-4.21(t,2H),4.13-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.68(s,3H),3.62-3.58(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.33-3.28(m,4H),3.03(s,3H),2.89-2.83(m,4H),2.69-2.65(m,6H),2.60-2.56(t,2H),2.34(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.15-2.12(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.55-1.47(m,4H),1.28-1.23(m,2H),1.11-0.98(m,9H),0.74(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.32-0.22(m,2H),0.14-0.10(m,1H)。

示例102

MS(ESI)m/z 1083.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.55(t,NH,2H),8.26(t,NH,1H),8.11(br,6H),7.70(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.37(d,1H),7.22-7.14(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.23(t,2H),3.74(s,3H),3.63-3.59(m,4H),3.45-3.40(m,2H),3.36-3.31(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.73-2.68(m,5H),2.65-2.61(m,2H),2.55-2.50(m,1H),2.34(s,2H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.47(br,2H),1.30-1.17(m,20H),0.99-0.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例103

MS(ESI)m/z 1069.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.54-8.51(t,NH,2H),8.26-8.23(t,1H),8.07(br,NH3,6H),7.68(s,1H),7.35-7.33(d,1H),7.30(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.00-6.77(m,6H),5.95-5.92(m,1H),5.14(s,3H),4.12-4.03(m,2H),3.62-3.59(m,4H),3.59(s,3H),3.45-3.42(m,2H),3.35-3.30(m,6H),3.06(s,3H),2.89-2.85(m,4H),2.73-2.64(m,6H),2.30-2.24(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.74-1.69(m,2H),1.59(s,3H),1.48-1.44(m,2H),1.44(s,3H),1.30-1.19(m,22H),0.99-0.97(m,1H),0.52-0.48(m,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例104

MS(ESI)m/z 900.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.81(s,4H),3.73(s,3H),3.09-3.03(m,2H),2.97-2.94(m,2H),2.73-2.50(m,6H),2.27-2.21(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.27-1.23(m,10H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例105

MS(ESI)m/z 915.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.34(s,4H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.65-3.61(m,2H,3.27(s,3H),3.09-3.05(m,2H),2.73-2.50(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.05-1.99(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.56-1.53(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.27-1.23(m,10H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例106

MS(ESI)m/z 478.7[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.79(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.70(s,4H),3.08-3.04(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.73-2.51(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.04-1.99(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.48-1.45(m,2H),1.27-1.23(m,18H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例107

MS(ESI)m/z 485.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.46(s,4H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.73-2.50(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.83-1.80(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.27-1.23(m,18H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例108

MS(ESI)m/z 971.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.77-75(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.48(s,4H),3.08-3.04(m,2H),2.73-2.51(m,8H),2.28-2.22(m,1H),2.04-2.00(m,2H),1.54-1.46(m,6H),1.27-1.23(m,20H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例109

MS(ESI)m/z 492.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.91-7.88(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.42(s,4H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.66-3.62(m,2H),3.30(s,3H),3.09-3.07(m,2H),2.73-2.50(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.06-2.02(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.27-1.23(m,20H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例110

MS(ESI)m/z 561.8[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),8.06-8.04(d,1H),7.89br,NH3,6H),7.70(s,1H),7.27(br,1H),7.17-7.15(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.73(s,1H),6.55-6.52(d,1H),6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.37-4.32(t,2H),4.20(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.30(m,4H),3.21-3.18(br,2H),2.89-2.86(m,4H),2.79-2.77(d,2H),2.72-2.68(m,4H),2.65-2.62(m,2H),2.37(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.77-1.66(m,5H),1.58-1.47(m,6H),1.25(br,8H),1.03-0.96(m,1H),0.75(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例111

MS(ESI)m/z 1137.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(t,NH,2H),8.18(t,NH,1H),8.06-8.04(d,1H),7.96(br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.46-6.45(br,1H),6.21(s,1H),4.32-4.30(t,2H),4.13-4.11(d,2H),4.19(br,2H),3.69(s,3H),3.61-3.57(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.71--2.67(m,6H),2.58-2.54(t,2H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.75-1.66(m,5H),1.57-1.46(m,6H),1.25(br,8H),1.04-0.94(m,1H),0.75(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例112

MS(ESI)m/z 575.9[(M+2H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.43(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.94br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.28(br,1H),7.17-6.14(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.46(br,1H),6.21(s,1H),4.36-4.32(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.43-3.36(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.20-3.17(br,2H),2.90-2.86(m,4H),2.69-2.63(d,6H),2.58-2.54(m,2H),2.35(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.76-1.65(m,5H),1.55-1.47(m,6H),1.25(br,8H),1.00-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例113

MS(ESI)m/z 582.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.45(t,NH,2H),8.20(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.98(br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.47-6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.35-4.31(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.61-3.57(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.34-3.30(m,6H),3.05(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.71-2.67(m,6H),2.58-2.54(t,2H),2.36(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.65(m,5H),1.57-1.46(m,6H),1.25(br,8H),1.04-0.94(m,1H),0.75(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例114

MS(ESI)m/z 589.8[(M+2H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),8.06-8.05(d,1H),7.87br,NH3,6H),7.70(s,1H),7.31-7.27(br,1H),7.17-6.15(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.87-6.85(d,1H),6.73(s,1H),6.54-6.53(d,1H),6.47(br,1H),6.23(s,1H),4.34-4.30(t,2H),4.20(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.70(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.30(m,4H),3.20-3.17(br,2H),2.91-2.87(m,4H),2.70-2.68(d,2H),2.65-2.62(t,2H),2.59-2.57(m,2H),2.37(s,3H),2.28-2.23(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.58-1.47(m,6H),1.25(br,16H),1.02-0.99(m,1H),0.80(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例115

MS(ESI)m/z 596.9[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.53(t,NH,2H),8.25(t,NH,1H),8.08(br,NH3,6H),8.05-8.04(d,1H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.73(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.47-6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.34-4.31(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.70(s,3H),3.63-3.59(m,4H),3.47-3.44(m,2H),3.35-3.31(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.73-2.68(m,6H),2.58-2.54(t,2H),2.35(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.65(m,5H),1.56-1.46(m,6H),1.25(br,16H),1.04-0.94(m,1H),0.80(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例116

MS(ESI)m/z 596.8[(M+2H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.89br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.31-7.27(br,1H),7.16-6.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.52(d,1H),6.47(br,1H),6.22(s,1H),4.35-4.33(t,2H),4.19(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.42-3.37(m,6H),3.34-3.29(m,4H),3.19-3.16(br,2H),2.91-2.86(m,4H),2.70-2.68(d,2H),2.65-2.61(t,2H),2.59-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.58-1.47(m,6H),1.25(br,18H),1.02-0.99(m,1H),0.80(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例117

MS(ESI)m/z 603.9[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.46(t,NH,2H),8.20(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),8.00(br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.18-7.16(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.85(d,1H),6.73(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.47-6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.33-4.31(t,2H),4.19(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.71(s,3H),3.62-3.58(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.35-3.30(m,6H),3.05(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.72-2.68(m,6H),2.58-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.57-1.47(m,6H),1.25(br,18H),1.02-0.98(m,1H),0.80(s,6H),0.53-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例118

MS(ESI)m/z 603.9[(M+2H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.87br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-6.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.52(d,1H),6.47(br,1H),6.22(s,1H),4.35-4.33(t,2H),4.19(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.42-3.37(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.19-3.17(br,2H),2.90-2.86(m,4H),2.70-2.68(d,2H),2.65-2.61(t,2H),2.59-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.58-1.46(m,6H),1.25(br,20H),1.02-0.98(m,1H),0.80(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例119

MS(ESI)m/z 610.9[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.54(t,NH,2H),8.25(t,NH,1H),8.08(br,NH3,6H),8.05-8.04(d,1H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.73(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.47-6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.33-4.31(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.63-3.59(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.34-3.31(m,6H),3.06(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.73-2.67(m,6H),2.58-2.54(m,2H),2.35(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.65(m,5H),1.55-1.47(m,6H),1.25(br,20H),1.02-0.98(m,1H),0.80(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例120

MS(ESI)m/z 928.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81(br,NH,1H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.11(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.85(s,4H),3.74(s,3H),3.08-3.04(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.73-2.51(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.68-1.65(m,2H),1.54-1.46(m,4H),1.27-1.23(m,14H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例121

MS(ESI)m/z 984.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81(br,NH,1H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.25-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.85(s,4H),3.73(s,3H),3.08-3.04(m,2H),3.01-2.96(m,2H),2.73-2.51(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.67-1.64(m,2H),1.54-1.46(m,4H),1.27-1.23(m,22H),1.00-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例122

MS(ESI)m/z 942.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.81(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.33(s,4H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.65-3.61(m,2H),3.27(s,3H),3.09-3.05(m,2H),2.73-2.50(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.27-1.23(m,14H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例123

MS(ESI)m/z 998.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.87(br,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.13(s,2H),4.29(s,4H),3.97(s,2H),3.73(s,3H),3.64-3.61(m,2H),3.25(s,3H),3.08-3.04(m,2H),2.73-2.50(m,6H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.83-1.79(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.27-1.23(m,22H),0.99-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例124

MS(ESI)m/z 1038.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.06-8.05(d,1H),7.86(t,NH,1H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.17-7.15(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.87-6.85(d,1H),6.74(s,1H),6.54-6.52(d,1H),6.48-6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.35-4.31(t,2H),4.19(br,2H),4.14-4.12(d,2H),4.04(s,4H),3.69(s,3H),3.20-3.15(m,B,2H),3.09-3.05(m,2H),2.70-2.68(m,2H),2.59-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.06-2.02(t,2H),1.78-1.74(m,3H),1.68-1.65(m,4H),1.58-1.55(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.36-1.20(br,12H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例125

MS(ESI)m/z 526.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.89(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.48-6.46(br,1H),6.21(s,1H),4.46(s,4H),4.33(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,B,2H),3.31(s,3H),3.09-3.07(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.02(t,2H),1.85-1.73(m,3H),1.70-1.64(m,4H),1.57-1.53(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.36-1.20(br,12H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例126

MS(ESI)m/z 1066.3[M+H]⁺。]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.04-8.03(d,1H),7.83(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.29-7.25(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.47-6.44(br,1H),6.21(s,1H),4.32(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.11(d,2H),4.00(s,4H),3.69(s,3H),3.12-3.04(m,4H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.35(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.07-2.03(t,2H),1.74-1.61(m,7H),1.58-1.55(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.36-1.20(br,16H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例127

MS(ESI)m/z 540.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.03(d,1H),7.89(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.30-7.25(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.46(br,1H),6.21(s,1H),4.46(s,4H),4.33(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,B,2H),3.31(s,3H),3.10-3.07(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.05-2.02(t,2H),1.85-1.68(m,3H),1.68-1.60(m,4H),1.55-1.50(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.36-1.20(br,16H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例128

MS(ESI)m/z 1094.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.85(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.47(br,1H),6.21(s,1H),4.32(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),4.06(s,4H),3.69(s,3H),3.17-3.14(m,2H),3.07-3.04(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.05-2.02(t,2H),1.77-1.73(m,3H),1.74-1.61(m,7H),1.58-1.50(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.36-1.20(br,20H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例129

MS(ESI)m/z 554.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.03(d,1H),7.89(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.29-7.25(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.46(br,1H),6.21(s,1H),4.46(s,4H),4.33(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,B,2H),3.30(s,3H),3.10-3.07(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.35(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.85-1.70(m,3H),1.68-1.58(m,4H),1.55-1.50(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.36-1.20(br,20H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例130

MS(ESI)m/z 1108.4[M+H]⁺。

示例131

MS(ESI)m/z 561.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.03(d,1H),7.89(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.46(br,1H),6.21(s,1H),4.46(s,4H),4.32(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,B,2H),3.31(s,3H),3.10-3.06(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.85-1.68(m,3H),1.68-1.59(m,4H),1.55-1.50(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.36-1.20(br,22H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例132

MS(ESI)m/z 1136.4[M+H]⁺。

示例133

MS(ESI)m/z 1150.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.89(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.29-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.46(br,1H),6.21(s,1H),4.46(s,4H),4.31(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.67-3.62(m,B,2H),3.31(s,3H),3.10-3.06(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.22(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.85-1.68(m,3H),1.68-1.59(m,4H),1.55-1.50(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.36-1.20(br,26H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例134

MS(ESI)m/z 970.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.43-8.40(t,NH,2H),8.16-8.14(t,1H),7.92(br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.35-7.33(d,1H),7.29(s,1H),7.24-7.20(m,1H),7.00-6.77(m,6H),6.94-5.92(m,1H),5.14(s,3H),4.14-4.01(m,2H),3.59(s,3H),3.42-3.36(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.18-3.16(m,2H),2.90-2.85(m,4H),2.67-2.61(m,6H),2.30-2.24(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.73-1.70(m,2H),1.60(s,3H),1.48-1.44(m,2H),1.46(s,3H),1.30-1.19(m,10H),1.04-0.98(m,1H),0.52-0.48(m,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例135

MS(ESI)m/z 998.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),7.90(br s,6H),7.69(s,1H),7.45(s,1H),7.39-7.37(d,1H),7.22-7.13(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.12(s,2H),4.26-4.22(t,2H),3.74(s,3H),3.45-3.36(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.18-3.15(m,2H),2.89-2.86(m,4H),2.71-2.60(m,7H),2.52-2.49(m,1H),2.34(s,2H),2.28-2.22(m,1H),2.09-2.05(t,2H),1.77-1.73(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.30-1.13(m,10H),1.02-0.97(m,1H),0.55-0.50(m,6H),0.52-0.48(br,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例136

MS(ESI)m/z 986.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),7.90(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.16(m,4H),7.12(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.85-6.83(m,2H),5.13(s,2H),4.30(s,2H),3.76(s,3H),3.42-3.38(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.18-3.15(m,2H),2.89-2.87(m,4H),2.69-2.61(m,6H),2.54-2.50(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,8H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.49-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.24-0.20(m,1H)。

示例137

MS(ESI)m/z 1014.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),7.90(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.15(m,4H),7.12(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.85-6.83(m,2H),5.13(s,2H),4.30(s,2H),3.75(s,3H),3.42-3.36(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.18-3.15(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.69-2.61(m,6H),2.54-2.50(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,12H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.49-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.24-0.20(m,1H)。

示例138

MS(ESI)m/z 535.8[(M+2H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.14(t,NH,1H),7.90(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.23-7.15(m,4H),7.12(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.85-6.82(m,2H),5.13(s,2H),4.34(s,2H),3.75(s,3H),3.42-3.36(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.18-3.15(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.69-2.61(m,6H),2.54-2.50(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,20H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.49-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.24-0.20(m,1H)。

示例139

MS(ESI)m/z 1084.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.39(t,NH,2H),8.16(t,NH,1H),7.91(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.15(m,4H),7.12(s,1H),6.96-6.93(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.84-6.82(m,2H),5.13(s,2H),4.30(s,2H),3.75(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.18-3.15(m,2H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.67-2.60(m,6H),2.54-2.50(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,20H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.49-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.24-0.20(m,1H)。

示例140

MS(ESI)m/z 1000.2[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.18(t,NH,1H),7.93(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.16(m,4H),7.12(s,1H),6.98-6.94(m,1H),6.92-6.88(m,2H),6.86-6.83(m,2H),5.13(s,2H),4.31(s,2H),3.76(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.70-2.58(m,6H),2.54-2.50(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,8H),1.07(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.49-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.24-0.20(m,1H)。

示例141

MS(ESI)m/z 1028.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),7.93(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.15(m,4H),7.12(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.84-6.82(m,2H),5.13(s,2H),4.30(s,2H),3.75(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.70-2.58(m,6H),2.54-2.50(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,12H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.49-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.24-0.20(m,1H)。

示例142

MS(ESI)m/z 1070.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),7.93(br,6H),7.32-7.30(d,1H),7.24-7.15(m,4H),7.12(s,1H),6.97-6.93(m,1H),6.91-6.88(m,2H),6.84-6.82(m,2H),5.13(s,2H),4.30(s,2H),3.75(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.44-3.40(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.70-2.58(m,6H),2.54-2.50(t,2H),2.28-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.51-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,18H),1.06(s,6H),1.01-0.96(m,1H),0.49-0.46(m,1H),0.33-0.20(m,2H),0.24-0.20(m,1H)。

示例143

MS(ESI)m/z 985.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42-8.40(t,NH,2H),8.20-8.17(t,1H),7.94(br,NH3,6H),7.70(s,1H),7.36-7.34(d,1H),7.30(s,1H),7.25-7.21(m,1H),7.00-6.78(m,6H),6.95-5.93(m,1H),5.14(s,3H),4.13-4.03(m,2H),3.63-3.60(m,4H),3.59(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.34-3.30(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.70-2.63(m,6H),2.28-2.24(m,1H),2.11-2.08(t,2H),1.73-1.70(m,2H),1.59(s,3H),1.48-1.44(m,2H),1.44(s,3H),1.30-1.19(m,10H),1.04-0.98(m,1H),0.52-0.48(m,1H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例144

MS(ESI)m/z 998.2[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.18(t,NH,1H),7.94(br,6H),7.53(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.12(m,3H),6.95-6.92(m,2H),6.87-6.82(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.34-3.31(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.73-2.61(m,7H),2.57-2.51(t,3H),2.28-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.55-1.47(m,4H),1.28-1.23(m,8H),1.00-0.96(m,1H),0.56-0.47(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例145

MS(ESI)m/z 1038.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.78(t,NH,2H),8.60(s,1H),8.40(s,1H),8.11-8.09(d,1H),7.94(br,4H),7.75-7.73(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.48(s,2H),3.91(br,1H),3.85-3.82(m,2H),3.41-3.37(m,4H),3.15-3.07(m,6H),3.23-3.13(m,4H),2.94-2.89(m,2H),2.80(s,3H),2.73-2.60(m,5H),2.07-2.03(t,2H),2.05-1.65(m,12H),1.52-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,26H),1.06-1.02(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.53-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.04～-0.08(m,1H)。

示例146

MS(ESI)m/z 1051.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.88(t,NH,2H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),8.09-8.08(d,1H),7.94(br,4H),7.73-7.71(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.52(s,1H),4.46(br,2H),4.03(s,2H),3.82-3.79(m,1H),3.47-3.43(m,2H),3.37-3.30(m,4H),3.18(s,6H),3.11-3.03(m,4H),2.94-2.90(s,2H),2.76-2.60(m,5H),2.07-2.03(t,2H),2.05-1.65(m,12H),1.52-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,26H),1.06-1.02(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.53-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.04～-0.08(m,1H)。

示例147

MS(ESI)m/z 1010.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.80(t,NH,2H),7.95(br,NH,4H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.90-3.86(br,2H),3.74(s,3H),3.41-3.37(m,2H),3.10-3.05(m,4H),2.95-2.90(m,2H),2.80(s,3H),2.73-2.54(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.07-2.03(t,2H),1.81-1.76(m,2H),1.55-1.47(m,4H),1.31-1.19(m,26H),1.00-0.96(m,1H),0.56-0.47(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例148

MS(ESI)m/z 1025.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.87(t,NH,2H),7.94(br,NH,4H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.03(s,2H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.47-3.43(m,2H),3.39-3.35(m,2H),3.18(m,6H),3.10-3.06(m,2H),2.95-2.90(m,2H),2.73-2.54(m,4H),2.55-2.50(m,3H),2.28-2.22(m,1H),2.07-2.03(t,2H),1.87-1.79(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.31-1.19(m,26H),1.01-0.96(m,1H),0.56-0.47(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例149

MS(ESI)m/z 1025.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.78(t,NH,1H),7.94(t,NH,1H),7.93(br,NH3,3H),8.05-8.04(d,1H),7.80(s,1H),7.26(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(d,1H),6.41(br,1H),6.22(s,1H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.92-3.86(br,2H),3.69(s,3H),3.41-3.37(m,2H),3.09-3.05(m,4H),2.94-2.90(m,2H),2.80(s,3H),2.70-2.68(d,2H),2.59-2.56(t,2H),2.33(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.07-2.03(t,2H),1.79-1.75(m,3H),1.71-1.66(m,4H),1.56-1.54(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,26H),1.25-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.50(m,1H),0.37-0.20(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

示例150

MS(ESI)m/z 1149.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.78(t,NH,1H),8.06-8.04(d,1H),7.94(t,NH,1H),7.93br,NH3,3H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.17-6.14(d,1H),6.94-6.93(d,1H),6.86-6.85(d,1H),6.74(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.47(br,1H),6.22(s,1H),4.35-4.33(t,2H),4.19(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.92-3.83(br,2H),3.69(s,3H),3.41-3.37(m,2H),3.08-3.07(m,4H),2.94-2.90(m,2H),2.80(s,3H),2.70-2.68(d,2H),2.59-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.03(t,2H),1.97-1.77(m,3H),1.69-1.66(m,5H),1.55-1.30(m,6H),1.25(br,26H),1.02-0.98(m,1H),0.80(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例151

MS(ESI)m/z 1163.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.84(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.94(t,NH,1H),7.93br,NH3,3H),7.68(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-6.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.73(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.33(t,2H),4.18(br,2H),4.14-4.12(d,2H),4.02(br,2H),3.69(s,3H),3.47-3.43(m,2H),3.38-3.36(m,2H),3.18(s,6H),3.09-3.07(m,2H),2.93-2.90(m,2H),2.70-2.68(d,2H),2.58-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.07-2.03(t,2H),1.82-1.72(m,3H),1.69-1.66(m,4H),1.55-1.30(m,6H),1.25(br,26H),1.02-0.98(m,1H),0.80(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例152

MS(ESI)m/z 1040.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.62(t,NH,2H),7.93(br,6H),7.88(t,NH,1H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.16(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.76(m,1H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.73(s,3H),3.80(br,4H),3.39-3.34(m,4H),3.08-3.03(m,2H),2.97-2.88(m,6H),2.73-2.67(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.57-2.51(m,3H),2.28-2.21(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.71-1.65(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.47-1.41(m,2H),1.29-1.21(m,18H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.45(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例153

MS(ESI)m/z 1068.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.64(t,NH,2H),7.94(br,6H),7.88(t,NH,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.11(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.76(m,1H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.73(s,3H),3.80(br,4H),3.39-3.34(m,4H),3.08-3.03(m,2H),2.98(br,2H),2.91-2.88(m,4H),2.73-2.67(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.57-2.51(m,3H),2.28-2.21(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.71-1.65(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.29-1.21(m,22H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.45(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例154

MS(ESI)m/z 1096.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.60(t,NH,2H),7.93(br,6H),7.87(t,NH,1H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.11(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.76(m,1H),5.13(s,2H),3.97(s,2H),3.73(s,3H),3.80(br,4H),3.38-3.34(m,4H),3.08-3.03(m,2H),2.92-2.88(m,6H),2.73-2.67(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.57-2.51(m,3H),2.28-2.21(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.71-1.65(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.29-1.21(m,26H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.45(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例155

MS(ESI)m/z 527.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.96(t,NH,2H),8.06-7.94(br,8H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.92(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.34-4.25(q,4H),3.98(s,2H),3.74(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.40-3.35(m,4H),3.33(s,3H),3.10-3.07(m,2H),2.94-2.90(m,4H),2.74-2.67(m,1H),2.65-2.59(m,2H),2.57-2.51(m,3H),2.28-2.24(m,1H),2.06-2.02(t,2H),1.89-1.83(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.47-1.44(m,2H),1.29-1.21(m,18H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.45(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例156

MS(ESI)m/z 541.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.95(t,NH,2H),8.06-7.94(br,8H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.11(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.13(s,2H),4.33-4.25(q,4H),3.97(s,2H),3.74(s,3H),3.66-3.62(m,2H),3.39-3.34(m,4H),3.32(s,3H),3.10-3.05(m,2H),2.93-2.89(m,4H),2.74-2.68(m,1H),2.67-2.63(m,2H),2.60-2.53(m,3H),2.28-2.21(m,1H),2.06-2.02(t,2H),1.87-1.83(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.29-1.21(m,22H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.45(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例157

MS(ESI)m/z 555.8[(M+H)/2]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.95(t,NH,2H),8.06-7.94(br,8H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.81(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.13(s,2H),4.33-4.25(q,4H),3.97(s,2H),3.73(s,3H),3.66-3.62(m,2H),3.39-3.34(m,4H),3.32(s,3H),3.10-3.06(m,2H),2.93-2.89(m,4H),2.72-2.67(m,1H),2.68-2.60(m,2H),2.58-2.52(m,3H),2.28-2.22(m,1H),2.06-2.02(t,2H),1.87-1.83(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.50-1.47(m,2H),1.29-1.21(m,26H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.45(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例158

MS(ESI)m/z 1111.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.95(t,NH,2H),8.40(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),7.91(br,6H),7.55(s,1H),7.38-7.36(d,1H),7.22-7.15(m,2H),7.12-7.11(d,1H),6.99-6.95(m,1H),6.93(s,1H),6.86-6.84(m,2H),6.73-6.71(m,1H),5.09(s,2H),4.43(s,2H),3.76(s,3H),3.58-3.55(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.70-2.58(m,6H),2.50-2.47(t,2H),2.29-2.25(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.51-1.43(m,4H),1.25-1.13(m,29H),1.06(s,3H),1.05-1.00(m,1H),0.51-0.48(m,1H),0.31-0.17(m,2H),0.13-0.09(m,1H)。

示例159

MS(ESI)m/z 1142.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.07-8.03(m,2H),7.99(s,1H),7.86(br,NH3,6H),7.30-7.26(br,1H),7.17-6.15(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.52(d,1H),6.45(br,1H),6.21(s,1H),4.51(s,2H),4.35-4.30(t,2H),4.20(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.92(s,2H),3.69(s,3H),3.58-3.55(m,8H),3.52-3.47(m,2H),3.41-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,4H),3.24-3.21(br,2H),2.90-2.86(m,4H),2.69-2.67(d,2H),2.64-2.61(m,4H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),1.76-1.65(m,5H),1.37-1.25(m,2H),1.02-0.99(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.49(m,1H),0.36-0.25(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

示例160

MS(ESI)m/z 1186.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(t,NH,2H),8.07-8.04(m,2H),7.97(s,1H),7.86(br,NH3,6H),7.30-7.26(br,1H),7.17-6.15(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.52(d,1H),6.45(br,1H),6.21(s,1H),4.50(s,2H),4.40-4.35(t,2H),4.20(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.92(s,2H),3.69(s,3H),3.58-3.47(m,14H),3.41-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,4H),3.23-3.21(br,2H),2.90-2.86(m,4H),2.69-2.67(d,2H),2.64-2.61(m,4H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.76-1.65(m,5H),1.37-1.25(m,2H),1.02-0.99(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.49(m,1H),0.36-0.25(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

示例161

MS(ESI)m/z 1230.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.07-8.04(m,2H),7.97(s,1H),7.86(br,NH3,6H),7.28-7.26(br,1H),7.17-6.15(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.52(d,1H),6.45(br,1H),6.21(s,1H),4.50(s,2H),4.40-4.35(t,2H),4.20(br,2H),4.13-4.11(d,2H),3.92(s,2H),3.69(s,3H),3.58-3.51(m,18H),3.41-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,4H),3.23-3.21(br,2H),2.90-2.86(m,4H),2.69-2.67(d,2H),2.64-2.61(m,4H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.72-1.65(m,5H),1.37-1.25(m,2H),1.02-0.99(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.49(m,1H),0.36-0.25(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

示例162

MS(ESI)m/z 1156.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.36(t,NH,2H),8.09-8.03(t,2H),7.99(s,1H),7.87(br,NH3,6H),7.29-7.26(br,1H),7.17-7.15(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.45(br,1H),6.20(s,1H),4.51(s,2H),4.40-4.35(t,2H),4.20(br,2H),4.13-4.11(d,2H),3.92(s,2H),3.69(s,3H),3.60-3.52(m,14H),3.35-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.89-2.85(m,4H),2.69-2.65(m,6H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.73-1.65(m,5H),1.37-1.25(m,2H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.49(m,1H),0.33-0.24(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

示例163

MS(ESI)m/z 1200.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.35(t,NH,2H),8.07-8.03(t,2H),7.98(s,1H),7.86(br,NH3,6H),7.29-7.26(br,1H),7.17-7.15(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.45(br,1H),6.21(s,1H),4.50(s,2H),4.39(br,2H),4.20(br,2H),4.13-4.11(d,2H),3.92(s,2H),3.69(s,3H),3.58-3.52(m,18H),3.35-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.89-2.85(m,4H),2.69-2.65(m,6H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.73-1.65(m,5H),1.37-1.25(m,2H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.49(m,1H),0.33-0.24(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

示例164

MS(ESI)m/z 1244.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.35(t,NH,2H),8.07-8.03(t,2H),7.97(s,1H),7.87(br,NH3,6H),7.29-7.26(br,1H),7.17-7.15(d,1H),6.92-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.45(br,1H),6.21(s,1H),4.50(s,2H),4.39(br,2H),4.20(br,2H),4.13-4.11(d,2H),3.93(s,2H),3.69(s,3H),3.58-3.52(m,18H),3.35-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.89-2.85(m,4H),2.69-2.65(m,6H),2.36(s,3H),2.26-2.20(m,1H),1.75-1.65(m,5H),1.37-1.25(m,2H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.49(m,1H),0.33-0.24(m,2H),0.17-0.13(m,1H)。

示例165

MS(ESI)m/z 1004.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(t,NH,2H),8.06(t,NH,1H),7.90(br,6H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.10(s,2H),3.91(s,2H),3.73(s,3H),3.59-3.55(m,8H),3.51-3.48(m,2H),3.40-3.36(m,4H),3.33-3.29(m,4H),3.24-3.21(m,2H),2.89-2.87(m,4H),2.74-2.53(m,8H),2.28-2.24(m,1H),1.02-0.97(m,1H),0.60-0.45(br,7H),0.33-0.20(m,2H),0.12-0.09(m,1H)。

示例166

MS(ESI)m/z 1048.2[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.45(t,NH,2H),8.07(t,NH,1H),7.95(br,6H),7.90(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.13(m,3H),6.96-6.92(m,2H),6.87-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.05(s,2H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),3.59-3.49(m,14H),3.41-3.38(m,4H),3.34-3.24(m,4H),3.24-3.21(m,2H),2.90-2.87(m,4H),2.74-2.53(m,8H),2.28-2.24(m,1H),1.02-0.97(m,1H),0.60-0.45(br,7H),0.31-0.20(m,2H),0.12-0.09(m,1H)。

示例167

MS(ESI)m/z 1092.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.06(t,NH,1H),7.88(br,6H),7.90(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.13(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.87-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.03(s,2H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),3.60-3.49(m,18H),3.40-3.38(m,4H),3.34-3.29(m,4H),3.23-3.19(m,2H),2.90-2.87(m,4H),2.74-2.57(m,8H),2.27-2.24(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.57-0.46(br,7H),0.31-0.20(m,2H),0.12-0.09(m,1H)。

示例168

MS(ESI)m/z 1019.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.38(t,NH,2H),8.08(t,NH,1H),7.92(br,6H),7.91(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.04(s,2H),3.92(s,2H),3.73(s,3H),3.63-3.55(m,14H),3.35-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.57(m,8H),2.28-2.22(m,1H),1.01-0.95(m,1H),0.57-0.46(br,7H),0.31-0.20(m,2H),0.12-0.09(m,1H)。

示例169

MS(ESI)m/z 1062.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.39(t,NH,2H),8.08(t,NH,1H),7.92(br,6H),7.90(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.12(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.04(s,2H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),3.63-3.55(m,18H),3.36-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.53(m,8H),2.28-2.21(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.46(br,7H),0.30-0.20(m,2H),0.12-0.09(m,1H)。

示例170

MS(ESI)m/z 1106.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.39(t,NH,2H),8.09(t,NH,1H),7.92(br,6H),7.90(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.12(m,3H),6.96-6.91(m,2H),6.87-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.03(s,2H),3.93(s,2H),3.74(s,3H),3.61-3.51(m,22H),3.36-3.30(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.51(m,8H),2.28-2.22(m,1H),1.01-0.97(m,1H),0.58-0.46(br,7H),0.31-0.21(m,2H),0.12-0.09(m,1H)。

示例171

MS(ESI)m/z 1031.1[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.86(s,1H),8.41(br,3H),8.14-8.12(d,1H),8.07(t,NH,1H),7.89(br,6H),7.76-7.74(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.66(s,2H),4.47(s,2H),3.92(s,2H),3.82-3.80(m,1H),3.66-3.59(m,8H),3.50-3.45(m,2H),3.40-3.35(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.20-3.14(m,4H),2.90-2.86(m,4H),2.77-2.62(m,7H),2.10-2.06(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.69-1.60(m,3H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.54-0.50(m,1H),0.30-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例172

MS(ESI)m/z 1075.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41-8.40(br,3H),8.15-8.12(d,1H),8.06(t,NH,1H),7.88(br,6H),7.75-7.74(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.65(s,2H),4.47(s,2H),3.92(s,2H),3.83-3.80(m,1H),3.64-3.54(m,12H),3.50-3.45(m,2H),3.40-3.35(m,6H),3.33-3.28(m,4H),3.20-3.14(m,4H),2.90-2.86(m,4H),2.77-2.60(m,7H),2.10-2.06(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.69-1.60(m,3H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.48(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例173

MS(ESI)m/z 1118.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41-8.40(br,3H),8.14-8.12(d,1H),8.05(t,NH,1H),7.88(br,6H),7.75-7.73(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.65(s,2H),4.47(s,2H),3.91(s,2H),3.82-3.80(m,1H),3.64-3.52(m,16H),3.50-3.45(m,2H),3.40-3.35(m,6H),3.33-3.28(m,4H),3.20-3.14(m,4H),2.90-2.86(m,4H),2.77-2.62(m,7H),2.08-2.05(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.66-1.60(m,3H),1.06-1.02(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.48(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例174

MS(ESI)m/z 1045.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.85(s,1H),8.40-8.37(br,3H),8.14-8.08(m,2H),7.90(br,6H),7.75-7.73(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.66(s,2H),4.48(s,2H),3.93(s,2H),3.81-3.79(m,1H),3.65-3.59(m,8H),3.60-3.55(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.32-3.29(m,8H),3.14(br,2H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.77-2.58(m,7H),2.08-2.05(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.66-1.60(m,3H),1.06-1.02(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例175

MS(ESI)m/z 1090.2[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.86(s,1H),8.43-8.38(br,1H),8.36-8.31(t,2H),8.15-8.12(br,1H),8.07(t,NH,1H),7.83(br,6H),7.78-7.76(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.65(s,2H),4.48(br,2H),3.93(s,2H),3.82-3.80(m,1H),3.65-3.52(m,12H),3.60-3.55(m,4H),3.55-3.50(m,2H),3.32-3.29(m,8H),3.14(br,2H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.77-2.59(m,7H),2.10-2.09(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.66-1.60(m,3H),1.05-1.00(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例176

MS(ESI)m/z 1133.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.84(s,1H),8.40-8.37(m,3H),8.14-8.12(d,1H),8.09(t,NH,1H),7.90(br,6H),7.75-7.73(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.65(s,2H),4.47(br,2H),3.92(s,2H),3.82-3.80(m,1H),3.64-3.52(m,22H),3.32-3.29(m,8H),3.14(br,2H),3.04(s,3H),2.88-2.86(m,4H),2.77-2.60(m,7H),2.10-2.09(m,1H),1.96-1.81(m,4H),1.66-1.60(m,3H),1.05-1.00(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例177

MS(ESI)m/z 1229.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.18(t,NH,1H),7.92(br,NH3,6H),7.68(s,1H),7.48-7.46(d,1H),7.41(s,1H),7.31-7.27(br,1H),7.19-7.17(d,1H),7.13-7.11(d,1H),6.88-6.86(d,1H),6.57-6.55(d,1H),6.54(s,1H),6.44(br,1H),6.26(s,1H),4.32(br,2H),4.20(br,2H),3.69(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.47-3.44(m,2H),3.34-3.30(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.78-2.63(m,10H),2.57-2.53(m,2H),2.37(s,3H),2.41-2.35(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.96-1.93(m,3H),1.69-1.65(m,2H),1.56-1.45(,m,6H),1.29-1.18(m,20H),1.10-1.06(m,1H),0.78(s,6H),0.53-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例178

MS(ESI)m/z 1253.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.37(t,NH,2H),8.08(t,NH,1H),7.97(s,1H),7.88(br,NH3,6H),7.48-7.46(d,1H),7.41(s,1H),7.31-7.27(br,1H),7.21-7.19(d,1H),7.15-7.11(d,1H),6.88-6.86(d,1H),6.57-6.55(d,1H),6.54(s,1H),6.43(br,1H),6.25(s,1H),4.48(s,2H),3.93(s,2H),4.37(br,2H),4.25(br,2H),3.71(s,3H),3.58-3.57(m,4H),3.55-3.50(m,18H),3.34-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.76-2.66(m,10H),2.37(s,3H),2.41-2.35(m,1H),2.01-1.93(m,3H),1.70-1.66(m,2H),1.50-1.45(,m,2H),1.10-1.06(m,1H),0.78(s,6H),0.53-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例179

MS(ESI)m/z 1073.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.13(t,NH,1H),7.88(br,6H),7.66(s,1H),7.45-7.40(t,1H),7.26-7.16(m,3H),6.92(s,1H),6.91-6.86(m,2H),5.17(s,2H),4.13(s,2H),3.78(s,3H),3.41-336(m,6H),3.33-3.28(m,4H),3.18-3.15(m,2H),2.89-2.85(m,4H),2.70-2.60(m,7H),2.54-2.50(m,3H),2.30-2.25(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.52-1.44(m,4H),1.30-1.20(m,22H),1.02-0.98(m,1H),0.59(br,6H),0.52-0.48(m,1H),0.32-0.23(m,2H),0.13-0.10(m,1H)。

示例180

MS(ESI)m/z 1083.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.06(t,NH,1H),7.93(s,1H),7.88(br,6H),7.46-7.41(t,1H),7.26-7.17(m,3H),6.93(s,1H),6.91-6.87(m,2H),5.18(s,2H),4.47(s,2H),4.18(s,2H),3.92(s,2H),3.78(s,3H),3.68-3.50(m,18H),3.40-3.37(m,4H),3.33-3.28(m,4H),3.22-3.19(m,2H),2.89-2.86(m,4H),2.71-2.60(m,7H),2.52-2.49(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.03-0.97(m,1H),0.61(br,6H),0.53-0.47(m,1H),0.33-0.25(m,2H),0.15-0.10(m,1H)。

示例181

MS(ESI)m/z 1087.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.37(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),7.88(br,6H),7.66(s,1H),7.45-7.40(t,1H),7.27-7.15(m,3H),6.92(s,1H),6.90-6.86(m,2H),5.17(s,2H),4.13(s,2H),3.78(s,3H),3.56-3.50(m,4H),3.47-3.42(m,2H),3.33-3.29(m,6H),3.03(s,3H),2.89-2.86(m,4H),2.69-2.59(m,7H),2.54-2.50(m,3H),2.30-2.25(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.53-1.46(m,4H),1.30-1.22(m,22H),1.02-0.98(m,1H),0.59(br,6H),0.52-0.48(m,1H),0.32-0.23(m,2H),0.13-0.10(m,1H)。

示例182

MS(ESI)m/z 1097.3[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.36(t,NH,2H),8.07(t,NH,1H),7.93(s,1H),7.87(br,6H),7.46-7.41(t,1H),7.26-7.17(m,3H),6.93(s,1H),6.91-6.87(m,2H),5.18(s,2H),4.49(s,2H),4.18(s,2H),3.92(s,2H),3.78(s,3H),3.68-3.50(m,16H),3.62-3.58(m,4H),3.52-3.48(m,2H),3.38-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.69-2.59(m,7H),2.52-2.49(m,1H),2.33-2.24(m,1H),1.02-0.97(m,1H),0.61(br,6H),0.52-0.47(m,1H),0.33-0.24(m,2H),0.15-0.10(m,1H)。

示例183

MS(ESI)m/z 1095.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.6(s,1H),8.39(brs,2H),8.13-8.11(d,1H),8.09-8.08(t,1H),7.87(br,6H),7.74-7.72(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.47(s,2H),3.82-3.80(m,1H),3.50-3.30(m,12H),3.23-3.13(m,4H),2.90-2.87(m,4H),2.75-2.63(m,9H),2.10-2.06(m,2H),2.00-1.78(m,6H),1.70-1.65(m,4H),1.49-1.46(m,2H),1.37-1.26(m,20H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例184

MS(ESI)m/z 1034.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.59(m,1H),8.42(t,NH,2H),8.37(s,1H),8.18(t,NH,1H),8.10-8.08(d,1H),7.85(br,NH3,6H),7.73-7.71(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.65-6.63(d,1H),6.51(s,1H),4.45(s,2H),3.89(br,1H),3.60-3.58(m,4H),3.45-3.36(m,4H),3.36-3.31(m,6H),3.17-3.15(br,2H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.63(m,9H),2.13-2.06(m,2H),2.00-1.78(m,6H),1.70-1.65(m,4H),1.53-1.48(m,2H),1.37-1.26(m,20H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.53-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例185

MS(ESI)m/z 1111.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.59(s,1H),8.44-8.39(brs,3H),8.15(t,NH,1H),8.12-8.09(dd,1H),7.93(br,6H),7.74-7.72(dd,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.47(s,2H),3.82-3.79(m,1H),3.43-3.36(m,6H),3.34-3.29(m,6H),3.20-3.15(m,4H),2.90-2.87(m,4H),2.75-2.63(m,9H),2.10-2.06(m,2H),1.95-1.78(m,6H),1.70-1.65(m,4H),1.49-1.46(m,2H),1.37-1.26(m,22H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例186

MS(ESI)m/z 1123.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.61(m,2H),8.40-8.37(m,3H),8.16(t,NH,1H),8.11-8.09(d,1H),7.90(br,NH3,6H),7.74-7.72(d,1H),6.97-6.95(d,1H),6.65-6.63(d,1H),6.51(s,1H),4.46(s,2H),3.81(br,1H),3.60-3.56(m,4H),3.45-3.36(m,4H),3.35-3.31(m,6H),3.17-3.15(br,2H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.63(m,9H),2.10-2.06(m,2H),2.00-1.78(m,6H),1.70-1.65(m,4H),1.50-1.47(m,2H),1.37-1.26(m,22H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.53-0.49(m,1H),0.28-0.19(m,2H),-0.05～-0.10(m,1H)。

示例187

MS(ESI)m/z 1082.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),7.91(br,6H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.13(m,3H),6.94-6.77(m,5H),5.13(s,2H),3.90(s,2H),3.73(s,3H),3.42-3.36(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.89-2.86(m,4H),2.73-2.67(m,7H),2.63-2.58(m,3H),2.27-2.23(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.55-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,22H),1.00-0.97(m,1H),0.55-0.46(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例188

MS(ESI)m/z 1096.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),7.94(br,6H),7.62(s,1H),7.43(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.11(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.13(s,2H),4.14(s,2H),3.73(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.46-3.43(m,2H),3.34-3.30(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.73-2.59(m,7H),2.56-2.50(t,3H),2.26-2.23(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.55-1.47(m,4H),1.28-1.23(m,22H),1.00-0.97(m,1H),0.55-0.46(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例189

MS(ESI)m/z 1248.6[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.39(t,NH,2H),8.13(t,NH,1H),8.05-8.03(d,1H),7.86(br,NH3,6H),7.79(s,1H),7.28-7.25(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.71(s,1H),6.53-6.50(d,1H),6.42(br,1H),6.22(s,1H),4.24-4.21(t,2H),4.13-4.11(d,2H),4.08(br,2H),3.68(s,3H),3.42-3.36(m,6H),3.33-3.28(m,4H),3.18-3.15(m,2H),2.90-2.85(m,4H),2.69-2.64(d,2H),2.64-2.55(m,6H),2.33(s,3H),2.25-2.22(m,1H),2.10-2.06(t,2H),1.75-1.66(m,5H),1.57-1.55(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,18H),1.20-0.90(m,9H),0.73(s,6H),0.54-0.48(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.20-0.15(m,1H)。

示例190

MS(ESI)m/z 1263.6[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.39(t,NH,2H),8.16(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.89(br,NH3,6H),7.80(s,1H),7.28-7.25(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.85-6.83(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(d,1H),6.41(br,1H),6.22(s,1H),4.24-4.21(t,2H),4.16-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.69(s,3H),3.59-3.56(m,4H),3.46-3.44(m,2H),3.34-3.29(m,4H),3.03(s,3H),2.90-2.85(m,4H),2.69-2.65(m,6H),2.59-2.55(t,2H),2.33(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.75-1.66(m,5H),1.57-1.55(m,2H),1.49-1.46(m,2H),1.39(br,2H),1.25(br,18H),1.11-0.94(m,9H),0.75(s,6H),0.53-0.46(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例191

MS(ESI)m/z 998.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),7.92(br,6H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.2(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.42-3.37(m,6H),3.34-3.29(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.73-2.61(m,7H),2.60-2.53(m,3H),2.27-2.23(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.56-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,10H),1.01-0.97(m,1H),0.55-0.48(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例192

MS(ESI)m/z 1012.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),7.93(br,6H),7.62(s,1H),7.44(s,1H),7.41-7.39(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.77(m,3H),5.14(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.46-3.43(m,2H),3.34-3.30(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.70-2.61(m,7H),2.57-2.53(t,3H),2.28-2.22(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.55-1.47(m,4H),1.28-1.23(m,22H),1.00-0.97(m,1H),0.55-0.46(m,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例193

MS(ESI)m/z 1025.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.59(s,1H),8.43-8.39(m,2H),8.15(t,1H),8.12-8.09(dd,1H),7.91(br,6H),7.74-7.72(dd,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.47(s,2H),3.82-3.81(m,1H),3.45-3.35(m,7H),3.34-3.29(m,4H),3.18-3.15(m,4H),2.90-2.87(m,4H),2.73-2.69(t,2H),2.64-2.61(m,7H),2.11-2.07(m,2H),1.95-1.82(m,6H),1.68-1.63(m,4H),1.52-1.47(m,2H),1.35-1.22(m,10H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.25-0.17(m,2H),-0.08～-0.12(m,1H)。

示例194

MS(ESI)m/z 1039.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.59(m,1H),8.40-8.37(m,2H),8.17(t,NH,1H),8.12-8.09(dd,1H),7.90(br,NH3,6H),7.75-7.72(dd,1H),6.97-6.95(d,1H),6.66-6.64(d,1H),6.51(s,1H),4.47(s,2H),3.82-3.80(m,1H),3.60-3.40(m,4H),3.34-3.29(m,6H),3.18-3.14(br,2H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.71-2.62(m,9H),2.11-2.07(m,2H),1.89-1.82(m,6H),1.68-1.63(m,4H),1.50-1.47(m,2H),1.35-1.22(m,10H),1.09-1.04(m,1H),0.82-0.80(d,3H),0.52-0.49(m,1H),0.25-0.17(m,2H),-0.08～-0.12(m,1H)。

示例195

MS(ESI)m/z 1066.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.19(t,NH,1H),8.06-8.05(d,1H),7.89(br,NH3,6H),7.71(s,1H),7.30-7.27(t,1H),7.18-7.16(d,1H),6.95-6.93(dd,1H),6.87-6.86(d,1H),6.74(s,1H),6.56-6.53(dd,1H),6.47(br,1H),6.22(s,1H),4.37-4.32(t,2H),4.20(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.30(m,4H),3.20-3.18(br,2H),2.91-2.86(m,4H),2.70-2.69(d,2H),2.65-2.57(m,6H),2.37(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.16-2.13(t,2H),1.77-1.66(m,5H),1.58-1.47(m,4H),1.35(br,2H),1.03-0.96(m,1H),0.77(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例196

MS(ESI)m/z 1094.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.16(t,NH,1H),8.06-8.05(d,1H),7.88(br,NH3,6H),7.71(s,1H),7.31-7.27(t,1H),7.18-7.16(d,1H),6.94-6.93(dd,1H),6.87-6.85(d,1H),6.74(s,1H),6.55-6.52(dd,1H),6.47(br,1H),6.22(s,1H),4.37-4.32(t,2H),4.20(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.70(s,3H),3.43-3.37(m,6H),3.34-3.30(m,4H),3.20-3.16(br,2H),2.91-2.86(m,4H),2.70-2.69(d,2H),2.65-2.62(t,4H),2.59-2.56(t,2H),2.37(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.12-2.08(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.58-1.48(m,4H),1.35(br,2H),1.29-1.25(m,4H),1.03-0.96(m,1H),0.77(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例197

MS(ESI)m/z 1037.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.15(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.86(br,NH3,6H),7.70(s,1H),7.30-7.26(t,1H),7.17-7.15(d,1H),6.93-6.92(dd,1H),6.86-6.85(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.52(dd,1H),6.47(br,1H),6.22(s,1H),4.39-4.34(t,2H),4.19(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.70(s,3H),3.42-3.36(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.19-3.15(br,2H),2.90-2.86(m,4H),2.70-2.68(d,2H),2.64-2.61(t,4H),2.59-2.55(t,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.57-1.46(m,4H),1.35(br,2H),1.27-1.24(m,10H),1.01-0.97(m,1H),0.77(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例198

MS(ESI)m/z 1220.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.37(t,NH,2H),8.13(t,NH,1H),8.05-8.03(d,1H),7.82(br,NH3,6H),7.68(s,1H),7.30-7.26(t,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.91(dd,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.54-6.51(dd,1H),6.47(br,1H),6.21(s,1H),4.33(br,2H),4.19(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.70(s,3H),3.42-3.36(m,6H),3.33-3.28(m,4H),3.19-3.15(br,2H),2.90-2.85(m,4H),2.69-2.67(d,2H),2.64-2.60(t,4H),2.58-2.55(t,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.57-1.46(m,4H),1.35(br,2H),1.30-1.18(m,22H),1.02-0.97(m,1H),0.77(s,6H),0.54-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例199

MS(ESI)m/z 1080.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.38(t,NH,2H),8.20(t,NH,1H),8.06-8.05(d,1H),7.89(br,NH3,6H),7.71(s,1H),7.31-7.27(br,1H),7.18-7.16(d,1H),6.94-6.93(dd,1H),6.87-6.85(d,1H),6.73(s,1H),6.55-6.53(dd,1H),6.46-6.45(br,1H),6.22(s,1H),4.32-4.30(t,2H),4.13-4.11(d,2H),4.12(br,2H),3.69(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.92-2.86(m,4H),2.71--2.67(m,6H),2.60-2.57(t,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.16-2.13(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.56-1.53(m,4H),1.35(br,2H),1.04-0.94(m,1H),0.77(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例200

MS(ESI)m/z 1109.4[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.39(t,NH,2H),8.18(t,NH,1H),8.06-8.04(d,1H),7.90(br,NH3,6H),7.71(s,1H),7.31-7.27(br,1H),7.17-7.15(d,1H),6.94-6.93(dd,1H),6.87-6.85(d,1H),6.73(s,1H),6.55-6.52(dd,1H),6.46-6.45(br,1H),6.22(s,1H),4.32-4.30(t,2H),4.12(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.70--2.66(m,6H),2.59-2.55(t,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.12-2.08(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.57-1.48(m,4H),1.32-1.22(m,6H),1.04-0.94(m,1H),0.76(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例201

MS(ESI)m/z 1151.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.38(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.89(br,NH3,6H),7.70(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.17-7.15(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.87-6.85(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(dd,1H),6.45-6.44(br,1H),6.21(s,1H),4.33(br,2H),4.19(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.03(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.70--2.66(m,6H),2.59-2.55(t,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.66(m,5H),1.57-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,12H),1.04-0.94(m,1H),0.76(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例202

MS(ESI)m/z 1234.5[M]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.40(t,NH,2H),8.17(t,NH,1H),8.05-8.04(d,1H),7.91(br,NH3,6H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.17-7.14(d,1H),6.93-6.92(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(dd,1H),6.46(br,1H),6.22(s,1H),4.34(br,2H),4.19(br,2H),4.14-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.60-3.56(m,4H),3.47-3.45(m,2H),3.34-3.29(m,6H),3.04(s,3H),2.90-2.86(m,4H),2.72--2.66(m,6H),2.58-2.55(t,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.11-2.07(t,2H),1.76-1.65(m,5H),1.57-1.46(m,4H),1.30-1.20(m,24H),1.04-0.94(m,1H),0.76(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例203

MS(ESI)m/z 1080.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.84(t,NH,1H),7.80(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.91(dd,1H),6.85-6.83(d,1H),6.71(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.42(br,1H),6.22(br,1H),4.24-4.21(t,2H),4.13-4.12(d,2H),4.08(br,2H),4.03(s,4H),3.69(s,3H),3.15-3.11(m,2H),3.09-3.04(m,2H),2.69-2.68(d,2H),2.59-2.56(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.02(t,2H),1.76-1.66(m,7H),1.58-1.54(t,2H),1.48-1.45(t,2H),1.38-1.20(m,10H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.93(m,5H),0.75(s,6H),0.52-0.47(m,1H),0.33-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例204

MS(ESI)m/z 1094.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.03(d,1H),7.80(s,1H),7.79-7.77(t,NH,1H),7.26-7.24(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.92-6.91(dd,1H),6.85-6.83(d,1H),6.70(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.42(br,1H),6.22(br,1H),4.24-4.21(t,2H),4.13-4.11(d,2H),4.01(br,2H),3.69(s,3H),3.64(s,4H),3.08-3.03(m,2H),2.82(br,2H),2.69-2.67(d,2H),2.59-2.55(t,2H),2.33(s,3H),2.26-2.21(m,1H),2.04-2.01(t,2H),1.76-1.65(m,7H),1.57-1.54(t,2H),1.49-1.44(t,2H),1.36-1.20(m,12H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例205

MS(ESI)m/z 1122.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.04-8.03(d,1H),7.80(br,2H),7.26-7.25(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.92-6.91(dd,1H),6.85-6.83(d,1H),6.70(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.41(br,1H),6.22(br,1H),4.24-4.21(t,2H),4.13-4.11(d,2H),4.04(br,2H),3.76(br,4H),3.69(s,3H),3.08-3.03(m,2H),2.91(br,2H),2.69-2.67(d,2H),2.59-2.55(t,2H),2.33(s,3H),2.26-2.20(m,1H),2.04-2.01(t,2H),1.76-1.61(m,7H),1.57-1.54(t,2H),1.48-1.44(t,2H),1.36-1.20(m,16H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例206

MS(ESI)m/z 1150.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.04-8.04(d,1H),7.85(br,1H),7.80(s,1H),7.25(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(dd,1H),6.85-6.83(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.43(br,1H),6.22(br,1H),4.22-4.21(t,2H),4.13-4.11(d,2H),4.04(br,2H),4.03(br,4H),3.68(s,3H),3.16(br,2H),3.07-3.05(m,2H),2.69-2.67(d,2H),2.59-2.55(t,2H),2.33(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.76-1.61(m,7H),1.57-1.54(t,2H),1.48-1.44(t,2H),1.36-1.20(m,20H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例207

MS(ESI)m/z 1095.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.89(t,1H),7.80(s,1H),7.27-7.26(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(dd,1H),6.85-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.43(br,1H),6.22(br,1H),4.51(s,4H),4.24-4.21(t,2H),4.13-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.70-2.68(d,2H),2.59-2.56(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.06-2.02(t,2H),1.85-1.80(m,2H),1.76-1.66(m,5H),1.58-1.54(t,2H),1.49-1.44(t,2H),1.36-1.20(m,10H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例208

MS(ESI)m/z 1109.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.88(t,1H),7.80(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.94-6.92(dd,1H),6.85-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.43(br,1H),6.23(br,1H),4.50(s,4H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.08(br,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.70-2.68(d,2H),2.59-2.56(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.02(t,2H),1.85-1.80(m,2H),1.76-1.66(m,5H),1.58-1.54(t,2H),1.49-1.44(t,2H),1.36-1.20(m,12H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例209

MS(ESI)m/z 1136.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.88(t,1H),7.80(s,1H),7.28-7.25(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.94-6.92(dd,1H),6.85-6.83(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.43(br,1H),6.22(br,1H),4.46(s,4H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.69-2.67(d,2H),2.59-2.55(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.02(t,2H),1.85-1.80(m,2H),1.76-1.66(m,5H),1.58-1.54(t,2H),1.49-1.44(t,2H),1.36-1.20(m,16H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例210

MS(ESI)m/z 1165.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.89(t,1H),7.80(s,1H),7.26(br,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(dd,1H),6.85-6.83(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.42(br,1H),6.23(br,1H),4.47(s,4H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.09(br,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.70-2.68(d,2H),2.59-2.56(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.06-2.02(t,2H),1.86-1.80(m,2H),1.73-1.66(m,5H),1.58-1.54(t,2H),1.49-1.44(t,2H),1.36-1.20(m,20H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.75(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例211

MS(ESI)m/z 1038.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.92(t,1H),7.81(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.92(dd,1H),6.85-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.43(br,1H),6.22(br,1H),4.47(s,4H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.08(br,2H),3.72(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.70-2.68(d,2H),2.59-2.57(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.10-2.07(t,2H),1.83-1.79(m,2H),1.77-1.66(m,5H),1.56-1.54(m,4H),1.36-1.27(m,2H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.74(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例212

MS(ESI)m/z 1066.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.91(t,1H),7.80(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.11-7.09(d,1H),6.93-6.91(dd,1H),6.85-6.83(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.50(dd,1H),6.43(br,1H),6.22(br,1H),4.46(s,4H),4.24-4.21(t,2H),4.14-4.12(d,2H),4.08(br,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,2H),3.31(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.69-2.68(d,2H),2.60-2.56(t,2H),2.34(s,3H),2.27-2.23(m,1H),2.02-1.99(t,2H),1.83-1.79(m,2H),1.77-1.66(m,5H),1.58-1.45(m,4H),1.36-1.27(m,2H),1.28-1.25(m,4H),1.11-1.05(m,4H),1.03-0.95(m,5H),0.74(s,6H),0.53-0.48(m,1H),0.34-0.26(m,2H),0.18-0.14(m,1H)。

示例213

MS(ESI)m/z 844.3[M+H]⁺。

示例214

MS(ESI)m/z 872.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.89(br,NH,1H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.95-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.77(m,1H),5.14(s,2H),4.46(s,4H),3.91(s,2H),3.74(s,3H),3.67-3.62(m,2H),3.30(s,3H),3.11-3.06(m,2H),2.73-2.50(m,6H),2.28-2.22(m,1H),2.05-2.01(m,2H),1.85-1.81(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.27-1.23(m,4H),1.02-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.33-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例215

MS(ESI)m/z 1024.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.03(d,1H),7.85(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.29-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.91(dd,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.53-6.51(dd,1H),6.47(br,1H),6.21(s,1H),4.35-4.31(t,2H),4.19(br,2H),4.13-4.11(d,2H),4.08(s,4H),3.70(s,3H),3.19-3.15(m,B,2H),3.08-3.04(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(t,2H),2.35(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.77-1.72(m,3H),1.68-1.65(m,4H),1.56-1.53(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.33-1.23(br,10H),1.00-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.51-0.49(m,1H),0.35-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例216

MS(ESI)m/z 1122.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.03(d,1H),7.80(t,NH,1H),7.67(s,1H),7.29-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.92-6.91(dd,1H),6.86-6.84(d,1H),6.71(s,1H),6.54-6.51(dd,1H),6.47(br,1H),6.21(s,1H),4.32-4.28(t,2H),4.18(br,2H),4.13-4.11(d,2H),3.76(br,4H),3.69(s,3H),3.08-3.04(m,B,2H),2.91(br,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(t,2H),2.36(s,3H),2.27-2.20(m,1H),2.05-2.01(t,2H),1.76-1.65(m,7H),1.57-1.53(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.33-1.23(br,24H),1.01-0.97(m,1H),0.79(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.36-0.27(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例217

MS(ESI)m/z 1038.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.88(t,NH,1H),7.69(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(dd,1H),6.46-6.44(br,1H),6.21(s,1H),4.46(s,4H),4.33-4.31(m,2H),4.19(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.67-3.61(m,B,2H),3.31(s,3H),3.10-3.06(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.55(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.06-2.02(t,2H),1.85-1.73(m,3H),1.73-1.42(m,10H),1.36-1.20(br,8H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例218

MS(ESI)m/z 1136.5[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.05-8.04(d,1H),7.88(t,NH,1H),7.68(s,1H),7.30-7.26(br,1H),7.16-7.14(d,1H),6.93-6.91(d,1H),6.86-6.84(d,1H),6.72(s,1H),6.54-6.51(d,1H),6.47(br,1H),6.22(s,1H),4.46(s,4H),4.33-4.25(m,2H),4.19(br,2H),4.13-4.12(d,2H),3.69(s,3H),3.67-3.63(m,B,2H),3.31(s,3H),3.09-3.07(m,2H),2.69-2.67(m,2H),2.58-2.54(m,2H),2.36(s,3H),2.27-2.21(m,1H),2.05-2.02(t,2H),1.85-1.47(m,13H),1.36-1.20(br,22H),1.02-0.98(m,1H),0.78(s,6H),0.52-0.50(m,1H),0.32-0.25(m,2H),0.23-0.18(m,1H)。

示例219

MS(ESI)m/z 928.3[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.42(t,NH,2H),8.19(t,NH,1H),7.89(br,6H),7.64(s,1H),7.45(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.24-7.13(m,3H),6.96-6.92(m,2H),6.87-6.83(m,2H),6.80-6.77(m,1H),5.14(s,2H),3.99(s,2H),3.74(s,3H),3.43-3.35(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.20-3.16(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.74-2.51(m,10H),2.27-2.23(m,1H),2.16-2.12(t,2H),1.56-1.52(m,4H),1.01-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.31-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例220

MS(ESI)m/z 984.4[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.41(t,NH,2H),8.16(t,NH,1H),7.89(br,6H),7.63(s,1H),7.44(s,1H),7.42-7.40(d,1H),7.23-7.12(m,3H),6.94-6.91(m,2H),6.86-6.82(m,2H),6.79-6.78(m,1H),5.13(s,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),3.43-3.35(m,6H),3.33-3.29(m,4H),3.19-3.15(m,2H),2.90-2.86(m,4H),2.73-2.51(m,10H),2.27-2.23(m,1H),2.16-2.12(t,2H),1.55-1.46(m,4H),1.28-1.18(m,8H),1.01-0.97(m,1H),0.52(br,7H),0.31-0.23(m,2H),0.12-0.10(m,1H)。

示例221

MS(ESI)m/z 1142.5[M+H]⁺。

生物学示例1材料和一般方法

使用IP1累积测定来评价化合物的活性。将稳定表达GPR40的HEK293细胞在5％CO₂培养箱(ThermoFisher)中于维持培养基(杜氏改良Eagle培养基，含4.5g/L葡萄糖、10％胎牛血清、100μg/mL潮霉素和青霉素(100U/mL)/链霉素(100μg/mL))中培养直至100％饱和度。新鲜收获细胞，以300×g离心5分钟，然后重悬于Cisbio IP-One HTRF检测试剂盒(Cisbio)的预热1×刺激缓冲液中。将细胞密度调节至2.0×10⁶个细胞/mL。使用DMSO作为空白对照，使用AMG-1638(CAS#:1142214-62-7)作为阳性对照。在DMSO中制备10mM的化合物，并使用ECHO 550(Labcyte)将5nL的3倍连续稀释的化合物(10个浓度)添加到384-LDV检测板(Corning)的每个孔中。使用Multidrop Combi试剂分配器(ThermoFisher)将5μL悬浮细胞转移至每个孔中。然后将检测板密封，并在37℃下孵育2小时。按照使用手册(Cisbio)制备IP-d2试剂和抗IP1试剂。将5μL的IP1-d2和5μL的抗IP1抗体依次添加到每个孔中。将检测板在室温下孵育60分钟，然后在Envision读板器(PerkinElmer)上在665nm/615nm下读版板。在665nm和615nm下获得的值的比率用于IP1累积的计算：％效果＝(比率_样本-比率_空白)/(比率_AMG-1638-比率_空白)×100。使用XLFit拟合剂量曲线并计算每种化合物的EC₅₀。

根据生物学示例1测试所选择的本发明的化合物，并且在下表中示出EC₅₀值。

发明内容和摘要部分可以阐述发明人所设想的本发明的一个或多个但不是所有示例性实施例，因此不意在以任何方式限制本发明和所附权利要求书。

上面已经借助于功能构建块描述了本发明，这些功能构建块示出了特定功能及其关系的实现。为了描述的方便，本文中任意定义了这些功能构建块的边界。只要适当地执行特定功能及其关系，就可以定义替代的边界。

对于被描述为属的本发明的方面，所有单独的物种被单独地认为是本发明的单独的方面。如果本发明的方面被描述为“包括某个特征”，则实施例也被预期为“由所述特征组成”或“主要由所述特征组成”。

前面对具体实施例的描述将充分揭示本发明的一般性质，使得其他人可以在不脱离本发明的一般概念的情况下，通过应用本领域技术范围内的知识，容易地针对各种应用修改和/或改动此类具体实施例，而无需过多的实验。因此，基于本文给出的教导和指导，这样的改动和修改旨在处于所公开的实施例的等同物的含义和范围内。应当理解，本文的措辞或术语是为了描述而不是限制的目的，使得本说明书的术语或措辞可由本领域技术人员根据教导和指导理解。

本发明的广度和范围不应受到任何上述示例性实施例的限制。

本文描述的所有各个方面、实施例和选项可以以任何和所有变化进行组合。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请案通过引用并入到本文中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请案被具体且单独地指出通过引用并入到本文中一样。如果本文件中某个术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中所述术语的任何含义或定义相冲突，应当以本文件中赋予所述术语的含义或定义为准。

Claims

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

J³为任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，并且

其中：

q为1-10的整数，优选地为1或2，

T^A为具有选自N、O、S或C的终端原子的亲水性基团，所述终端原子与L^A的第一末端原子共价键合，其中：(1)当所述终端原子为碱性胺基的N时，则相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于1，其中所述-C(O)-CH₃与所述终端N原子键合；(2)当所述终端原子为C(O)基团的C时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端C原子键合；(3)当所述终端原子为SO₂基团的S时，则相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于1，其中所述-OH与所述终端S原子键合；或(4)当(1)至(3)不适用时，则相应的化合物T^A-H_q的cLogP值小于1；并且

L^A是连接子，L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度，其中：(1)当L^A的两个末端原子均为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物HO-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中每个-OH与所述末端C(O)或SO2基团键合；(2)当L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中所述-OH与所述C(O)或SO2基团键合；或(3)当(1)和(2)都不适用时，则相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3。

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q为1且所述化合物具有式I-1：

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1为0。

4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1为1，且R^A为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为0。

6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为1或2，且R^B在每次出现时独立地为F、OH、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有式I-1-A：

其中R¹⁰为氢或C_1-4烷基(优选甲基)。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J¹是具有一个或两个环氮原子的4-12元任选取代的杂环。

9.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J¹是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的4-8元任选取代的单环饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。

10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J¹选自：

11.根据权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J¹是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的双环或多环6-12元任选取代的饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。

12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J²是任选地经1-3个氟取代的直链或支链C_1-4亚烷基。

13.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J²是CH₂或-CH(CH₃)-。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J³是芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环中的每一个未经取代或经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：1)卤素、CN、-CF₃、OH、氨基、取代的氨基、酯、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯；和2)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基、C_3-6环烷氧基、芳基、杂芳基、具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-8元杂环烷基，其中，上述基团中的每一个任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、受保护的羟基、氧代(如适用)、NH₂、受保护的氨基、NH(C_1-4烷基)或其受保护的衍生物、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、C_3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地经1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基(例如，CF₃)、C_1-4烷氧基和氟取代的C_1-4烷氧基的取代基取代。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J³是苯环，所述苯环经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J³是5-10元单环或双环杂芳基环，所述杂芳基环经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。

17.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J³选自：

其中：环表示芳香或非芳香环结构，

其中，所述苯基、吡啶基或稠环结构中的每一个任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。

18.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J³选自：

上方结构中的每一个任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)、任选地经F取代的C_1-4烷基。

19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中J³选自：

上方结构中的每一个任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、任选地经F取代的C_1-6烷基(例如，CF₃)、环丙基、环丁基、任选地经F取代的C_1-6烷氧基(例如，-O-CF₃)或C_3-6环烷氧基。

20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q为1且所述化合物具有式I-1-A-1、I-1-A-2、I-1-A-3、I-1-A-4或I-1-A-5：

其中：

R²⁰为C_1-6烷基或氟取代的C_1-6烷基，R²¹为氢或C_1-6烷基，并且R²²为氢、卤素、CN、C_1-6烷基或氟取代的C_1-6烷基或C_3-6环烷基。

21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q为1且所述化合物具有式I-1-A-6、I-1-A-7、I-1-A-8、I-1-A-9或I-1-A-10：

其中：

22.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度，优选地，至少为-(CH₂)₁₄-的两个末端碳原子之间的最大长度，更优选地，至少为-(CH₂)₁₆-的两个末端碳原子之间的最大长度。

23.根据权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度介于(i)-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度与(ii)-(CH₂)₅₀-的两个末端碳原子之间的最大长度之间。

24.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO₂基团的S。

25.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为4，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合。

26.根据权利要求24所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值在3-15之间，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合。

27.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：(1)所述终端原子是碱性胺基的N，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；(2)所述终端原子是C(O)基团的C，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；(3)所述终端原子是SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(4)所述终端原子不是碱性胺基的N、C(O)基团的C或SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-H_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

28.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A是T^A1、T^A1-L^B-、T^A1-L^B(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，

其中L^B在每次出现时独立地为-SO₂-、-C(＝O)-或选自以下项的部分：

其中T^A1的特征在于具有以下结构：

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

其中片段的特征还在于：(i)当所述氮是碱性氮时，相应的化合物(G²)₂N-C(O)-CH₃的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述氮是非碱性氮时，相应的化合物(G²)₂N-H的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

29.根据权利要求1至26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A是T^A1、T^A1-L^B-、T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，

其中T^A1的特征在于具有以下结构：

根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡，

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

其中片段的特征在于：(i)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NH旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

30.根据权利要求29或30所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中G³为氢和/或G¹在每次出现时为氢。

31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有带电基团(包括两性离子结构)或在pH值为7时可带电的基团，例如伯胺、仲胺、叔胺、季胺、羧酸等。

32.根据权利要求1至31中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有至少两个氢键供体。

33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有至少两个氢键受体。

34.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的所述终端原子和L^A的所述第一末端原子之间的所述共价键是酰胺键。

35.根据权利要求1至33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的所述终端原子和L^A的所述第一末端原子之间的所述共价键是非酰胺碳-氮键、酯键、非酯碳-氧键、碳-碳键或碳-硫键。

36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为(X)_m，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常R为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等。

37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为-(X)_m-1-C(O)-，其中所述C(O)末端与T^A键合，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是所述末端X基团不是C(O)或SO₂，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常R为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等，并且-(X)_m-1-C(O)-的疏水性特征在于相应的化合物H-(X)_m-1-COOH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地，至少为4。

38.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中所述-C_12-30亚烷基-任选地被取代，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构。

39.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为12-30元杂亚烷基或-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中所述12-30元杂亚烷基任选地被取代并且含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构。

40.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为其中L^A1和L^A2各自独立地为键、任选取代的-C_1-30亚烷基-或任选取代的-C_1-30杂亚烷基-，所述-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，条件是L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度。

41.根据权利要求1至40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A为T^A1或T^A1-C(O)-，其中T^A1为

42.一种式II或II-B化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

Y为CH、CR^A或N；

Z为O、S、NH或N(C_1-4烷基)；

R¹¹和R¹²各自独立地是氢或C_1-4烷基；

L¹⁰为亚烷基，所述亚烷基任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：卤素、任选取代的C_1-6烷基、任选取代的C_2-6烯基、任选取代的C_2-6炔基、任选取代的C_1-6杂烷基、任选取代的C_3-6环烷基、任选取代的C_1-6烷氧基、任选取代的C_3-6环烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个取代基连接形成任选取代的环结构；

R¹³为氢、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，并且

其中：

q为1-10的整数，优选地为1或2，

L^A是连接子，L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₀的两个末端碳原子之间的最大长度，其中：(1)当L^A的两个末端原子均为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物HO-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中每个-OH与所述末端C(O)或SO2基团键合；(2)当L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S时，则相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合；或(3)当(1)和(2)都不适用时，则相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3。

43.根据权利要求42所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q为1且所述化合物具有式II-1或II-B-1：

44.根据权利要求42或43所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^N为：(i)空；(ii)支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出L^A是为了显示连接方向)；或(iii)具有一个或两个氧原子的支链或直链C_1-6杂亚烷基，例如(示出L^A是为了显示连接方向)。

45.根据权利要求42至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1为0，或p1为1。

46.根据权利要求42至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R^A在每次出现时独立地为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

47.根据权利要求42至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为0。

48.根据权利要求42至46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为1，且R^C为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

49.根据权利要求42至48中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中Y为CH。

50.根据权利要求42至49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中Z为O。

51.根据权利要求42至50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹¹和R¹²均为氢。

52.根据权利要求42至51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L¹⁰为其中CR¹⁶R¹⁷与所述COOH基团键合，并且其中：

R¹⁴和R¹⁵连接形成具有0、1或2个选自O、N或S的杂原子的3-7元环。

53.根据权利要求42至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹³是苯环，所述苯环未经取代或经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基)(C_1-4烷基)和任选地经F取代的C_1-4烷基。

54.根据权利要求42至52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹³是6元杂芳基环，例如吡啶基环，所述杂芳基环未经取代或经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)和任选地经F取代的C_1-4烷基。

55.根据权利要求42至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有式II-1-A或式II-B-2：

其中：

其中p3为0、1、2或3。

56.根据权利要求55所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹⁶和R¹⁷均为氢，或者R¹⁶和R¹⁷中的一个为氢且R¹⁶和R¹⁷中的另一个为甲基。

57.根据权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹⁴和R¹⁵中的一个为氢且R¹⁴和R¹⁵中的另一个为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-6环烷基。

58.根据权利要求55或56所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹⁴和R¹⁵连接形成C_3-6环烷基。

59.根据权利要求42至44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q为1且所述化合物具有式II-1-A-1或II-B-3：

60.根据权利要求42至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度，优选地，至少为-(CH₂)₁₄-的两个末端碳原子之间的最大长度，更优选地，至少为-(CH₂)₁₆-的两个末端碳原子之间的最大长度。

61.根据权利要求42至59中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度介于(i)-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度与(ii)-(CH₂)₅₀-的两个末端碳原子之间的最大长度之间。

62.根据权利要求42至61中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S。

63.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为4(例如，至少为4.5、至少为5、至少为5.5、至少为6、至少为6.5、至少为7等)，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合。

64.根据权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于相应的化合物H-L^A-OH具有3-15(例如，3-10、4-12、4.5-9、5-11、5.5-10.5、6-14、6.5-13等)之间的cLogP，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合。

65.根据权利要求42至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：(1)所述终端原子是碱性胺基的N，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；(2)所述终端原子是C(O)基团的C，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；(3)所述终端原子是SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(4)所述终端原子不是碱性胺基的N、C(O)基团的C或SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-H_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

66.根据权利要求42至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A1、T^A1-L^B-、T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，

其中T^A1的特征在于具有以下结构：

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

67.根据权利要求42至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A是T^A1、T^A1-L^B-、T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，

其中T^A1的特征在于具有以下结构：

根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡，

68.根据权利要求66或67所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中G³为氢和/或G¹在每次出现时为氢。

69.根据权利要求42至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有带电基团(包括两性离子结构)或在pH值为7时可带电的基团，例如伯胺、仲胺、叔胺、季胺、羧酸等。

70.根据权利要求42至69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有至少两个氢键供体。

71.根据权利要求42至70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有至少两个氢键受体。

72.根据权利要求42至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的所述终端原子和L^A的所述第一末端原子之间的所述共价键是酰胺键。

73.根据权利要求42至71中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的所述终端原子和L^A的所述第一末端原子之间的所述共价键是非酰胺碳-氮键、酯键、非酯碳-氧键、碳-碳键或碳-硫键。

74.根据权利要求42至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为(X)_m，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常R为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等。

75.根据权利要求42至74中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为-(X)_m-1-C(O)-，其中所述C(O)末端与T^A键合，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是所述末端X基团不是C(O)或SO₂，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常R为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等，并且-(X)_m-1-C(O)-的疏水性特征在于相应的化合物H-(X)_m-1-COOH的cLogP值至少为3的，例如在3-15之间，优选地，至少为4。

76.根据权利要求42至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中所述-C_12-30亚烷基-任选地被取代，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构。

77.根据权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A或L^N-L^A具有以下结构：其中所述C_10-26亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，优选地，G^A在每次出现时为甲基。

78.根据权利要求42至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为12-30元杂亚烷基或-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中所述12-30元杂亚烷基任选地被取代并且含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构。

79.根据权利要求42至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A或L^N-L^A具有以下结构：其中所述C_10-26亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^B在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^B或一个G^A与一个G^B连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。

80.根据权利要求42至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为其中L^A1和L^A2各自独立地为键、任选取代的-C_1-30亚烷基-或任选取代的-C_1-30杂亚烷基-，所述-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，条件是L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度。

81.根据权利要求42至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A或L^N-L^A具有以下结构：

其中所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，其中G^B在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^B或一个G^A与一个G^B连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，优选地，G^A在每次出现时为甲基，优选地，G^B在每次出现时为氢。

82.根据权利要求42至75中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A或L^N-L^A具有以下结构：

其中所述C_0-26亚烷基、C_0-27亚烷基、C_1-25亚烷基、C_1-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代。

83.根据权利要求42至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A为T^A1或T^A1-C(O)-，其中T^A1为

84.一种式III或III-B化合物或其药学上可接受的盐或酯：

其中：

Y为CH、CR^A或N；

Z为O、S、NH或N(C_1-4烷基)；

R¹¹和R¹²各自独立地是氢或C_1-4烷基；

环A为任选取代的4-12元含氮环；

R¹⁸为任选取代的苯基或任选取代的杂芳基，并且

其中：q为1-10的整数，优选地为1或2，

L^A是连接子，L^A的特征在于L^A的两个末端非氢原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₀-的两个末端碳原子之间的最大长度，其中：(1)L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S，所述仅一个末端原子与T^A键合，并且相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为3，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO2基团键合；或(2)L^A的两个末端原子都不为C(O)基团的C或SO2基团的S，并且相应的化合物H-L^A-H的cLogP值至少为3。

85.根据权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q为1且所述化合物具有式III-1或III-B-1：

86.根据权利要求84或85所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^N为(i)空；或(ii)支链或直链C_1-6亚烷基，例如(示出L^A是为了显示连接方向)。

87.根据权利要求84至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p1为0或p1为1。

88.根据权利要求84至87中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R^A在每次出现时独立地为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

89.根据权利要求84至88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为0。

90.根据权利要求84至88中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为1，且R^C为F、Cl、CN、任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷基或任选地经1-3个氟取代的C_1-4烷氧基。

91.根据权利要求84至90中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中Y为N。

92.根据权利要求84至91中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中Z为O。

93.根据权利要求84至92中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹¹和R¹²均为氢。

94.根据权利要求84至93中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L¹⁰为其中CR¹⁶R¹⁷与所述COOH基团键合，并且其中：

95.根据权利要求84至94中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹⁸是6元杂芳基环，例如所述杂芳基环任选地经1-3个独立地选自以下项的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C_1-6烷基、C_1-6杂烷基、C_3-6环烷基、C_1-6烷氧基或C_3-6环烷氧基，其中所述烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地经一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下项的取代基取代：F、-OH、任选地经F取代的C_1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH₂、NH(C_1-4烷基)、N(C_1-4烷基((C_1-4烷基)和任选地经F取代的C_1-4烷基。

96.根据权利要求84至95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中环A是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的4-8元任选取代的单环饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。

97.根据权利要求96所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中环A选自：

98.根据权利要求84至95中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中环A是具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的双环或多环6-12元任选取代的饱和杂环，条件是所述环杂原子中的至少一个是氮。

99.根据权利要求84至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，所述化合物具有式III-1-A或III-B-2：

其中：

其中p3为0、1、2或3。

100.根据权利要求99所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹⁶和R¹⁷均为氢，或者R¹⁶和R¹⁷中的一个为氢且R¹⁶和R¹⁷中的另一个为甲基。

101.根据权利要求99或100所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹⁴和R¹⁵中的一个为氢且R¹⁴和R¹⁵中的另一个为C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基或C_3-6环烷基。

102.根据权利要求99或100所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中R¹⁴和R¹⁵连接形成C_3-6环烷基。

103.根据权利要求84至86中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中q为1且所述化合物具有式III-1-A-1或III-B-3：

104.根据权利要求84至103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度至少为-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度，优选地，至少为-(CH₂)₁₄-的两个末端碳原子之间的最大长度，更优选地，至少为-(CH₂)₁₆-的两个末端碳原子之间的最大长度。

105.根据权利要求84至103中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于L^A的两个末端原子之间的最大长度介于(i)-(CH₂)₁₂-的两个末端碳原子之间的最大长度与(ii)-(CH₂)₅₀-的两个末端碳原子之间的最大长度之间。

106.根据权利要求84至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的仅一个末端原子为C(O)基团的C或SO2基团的S，所述仅一个末端原子与T^A键合。

107.根据权利要求106所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值至少为4，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合。

108.根据权利要求106所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A的特征在于相应的化合物H-L^A-OH的cLogP值在3-15之间，其中所述-OH与所述末端C(O)或SO₂基团键合。

109.根据权利要求84至108中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中：(1)所述终端原子是碱性胺基的N，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(C(O)-CH₃)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；(2)所述终端原子是C(O)基团的C，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；(3)所述终端原子是SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-(OH)_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(4)所述终端原子不是碱性胺基的N、C(O)基团的C或SO₂基团中的S，且T^A的特征在于相应的化合物T^A-H_q的cLogP值小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)。

110.根据权利要求84至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A是T^A1、T^A1-L^B-、T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，

其中T^A1的特征在于具有以下结构：

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

其中片段的特征还在于：(i)当所述NG³旁边的所述CG¹G¹基团不是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)；或(ii)当所述NG³旁边的所述CG¹G¹基团是C(＝O)时，相应的化合物的cLogP值具有小于1，优选地小于0(例如，小于-1、小于-2、小于-3、小于-3.5、小于-4或甚至更低)，并且

111.根据权利要求84至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A是T^A1、T^A1-L^B-、T^A1-L^B-(杂亚烷基)或T^A1-L^B-(杂亚烷基)-L^B-，

其中T^A1的特征在于具有以下结构：

根据需要用(例如，本文所述的)抗衡离子进行电荷平衡，

整数r为1-10，例如1或2，

G³为氢或任选取代的烷基(例如，C_1-4烷基)；

112.根据权利要求110或111所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中G³为氢和/或G¹在每次出现时为氢。

113.根据权利要求84至112中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有带电基团(包括两性离子结构)或在pH值为7时可带电的基团，例如伯胺、仲胺、叔胺、季胺、羧酸等。

114.根据权利要求84至113中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有至少两个氢键供体。

115.根据权利要求84至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的特征在于具有至少两个氢键受体。

116.根据权利要求84至115中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的所述终端原子和L^A的所述第一末端原子之间的所述共价键是酰胺键。

117.根据权利要求84至115中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A的所述终端原子和L^A的所述第一末端原子之间的所述共价键是非酰胺碳-氮键、酯键、非酯碳-氧键、碳-碳键或碳-硫键。

118.根据权利要求84至117中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为(X)_m，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常R为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等，优选地，当L^N为空时，与式III或III-B中的酰胺氮直接键合的所述X基团为CR₂，优选地为CH₂。

119.根据权利要求84至117中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为-(X)_m-1-C(O)-，其中所述C(O)末端与T^A键合，其中X在每次出现时独立地为CR₂、C(＝O)、-C(R)＝C(R)-、SiR₂、O、S、SO₂、NR、[NR₂]⁺或环结构，优选3-10元环结构，条件是所述末端X基团是CR₂或环结构，优选3-10元环结构，其中R在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的C_1-4烷基或任选取代的C_1-4烷氧基，通常R为氢或C_1-4烷基，并且整数m至少为10，例如至少为12、至少为14、至少为16、至少为18、至少为20、至少为50，例如为12-50、16-50等，并且-(X)_m-1-C(O)-的疏水性特征在于相应的化合物H-(X)_m-1-COOH的cLogP值至少为3，例如在3-15之间，优选地至少为4，优选地，当L^N为空时，与式III或III-B中的酰胺氮直接键合的所述X基团为CR₂，优选地为CH₂。

120.根据权利要求84至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为-C_12-30亚烷基-或-C_12-30亚烷基-C(O)-，其中所述-C_12-30亚烷基-任选地被取代，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，优选地，其中所述-C_12-30亚烷基-的末端碳原子未经氧代(＝O)取代。

121.根据权利要求84至120中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A或L^N-L^A具有以下结构：其中所述C_10-26亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环，优选地，G^A在每次出现时为甲基。

122.根据权利要求84至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为12-30元杂亚烷基或-(12-30元杂亚烷基)-C(O)-，其中所述12-30元杂亚烷基任选地被取代并且含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，优选地，与L^N形成共价键的所述12-30元杂亚烷基的末端原子(当L^N为空时，应理解为，所述共价键与式III或III-B中的酰胺氮原子形成)是非羰基的碳原子。

123.根据权利要求84至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A为或或其中所述羰基末端与T^A键合，其中L^A1和L^A2各自独立地为键、任选取代的-C_1-30亚烷基-或任选取代的-C_1-30杂亚烷基-，所述-C_1-30杂亚烷基-含有1-6个独立地选自O、N和S的杂原子，其中所述硫原子(如果存在)任选地被氧化，其中所述任选的取代基可以任选地连接在一起形成双键、三键或环结构，条件是L^A的最长链长度至少为-(CH₂)₁₂-的最长链长度，例如至少为-(CH₂)₁₄-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₆-的最长链长度、至少为-(CH₂)₁₈-的最长链长度，优选地，与T^A形成共价键的所述L^A1或L^A2的末端原子不是C(O)基团的C或SO2基团的S，并且与L^N形成共价键的所述L^A1或L^A2的末端原子(当L^N为空时，应理解为，所述共价键与式III或III-B中的酰胺氮原子形成)是非羰基的碳原子。

124.根据权利要求84至119中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中L^A或L^N-L^A具有以下结构：

其中所述C_0-26亚烷基或C_1-30亚烷基任选地被取代，并且其中G^A在每次出现时独立地为氢或任选取代的C_1-4烷基，或两个G^A连接形成3-6元环，例如环丙基或环丁基环。

125.根据权利要求84至124中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，其中T^A为T^A1或T^A1-C(O)-，其中T^A1为

126.一种化合物，所述化合物选自本文表1中的任何化合物或本文示例1-221提供的化合物或其药学上可接受的盐或酯。

127.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯以及任选的药学上可接受的载体。

128.一种在有需要的患者体中治疗或预防可能响应于G蛋白偶联受体40激动的紊乱、病状或疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的根据权利要求1至126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或根据权利要求127所述的药物组合物。

129.一种在需要治疗的患者体中治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括对所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1至126中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯，或根据权利要求127所述的药物组合物。

130.根据权利要求128或129所述的方法还包括对所述患者施用一种或多种另外的治疗剂。

131.根据权利要求130所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自PPARγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺酰脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质水平的药剂，所述药剂选自由以下制剂组成的组：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂，(ii)胆汁酸螯合剂，(iii)烟醇、烟酸或其盐，(iv)PPARα激动剂，(v)胆固醇吸收抑制剂，(vi)酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，(vii)CETP抑制剂，(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂(肽和小分子)；GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；GIP受体抗体；GLP-1类似物/GIP受体抗体；PYY类似物；胰淀素类似物；GPR119激动剂；TGR5激动剂；SSTR3和/或SSTR5拮抗剂或反向激动剂；THRβ激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂和降解剂；PNPLA3抑制剂和降解剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；肠溶α-葡萄糖苷酶抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19和类似物；FGF21和类似物；GDF15和类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素；(xi)抗淀粉样蛋白β抗体；(xii)抗炎剂，包括但不限于PDE4抑制剂、JAK抑制剂、TYK2抑制剂、S1P受体调节剂、NLRP3抑制剂、BTK抑制剂、IRAK1抑制剂、IRAK4抑制剂、糖皮质激素、抗TNFα抗体、抗IL-12/IL-23抗体，(xiii)抗整合素抗体，包括抗α4β7、抗α4、抗β7、抗MAdCAM-1。

132.本文提供了与GPR40相关的化合物、药物组合物和使用方法。本文所述的化合物通常是GPR40激动剂，所述激动剂可用于治疗紊乱、病状或疾病，例如1型或2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、心肌梗死、中风、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、糖尿病肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪营养不良、普瑞德威利综合征、炎症性肠病(包括克罗恩病和溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、短肠综合征、淋巴细胞性结肠炎、罕见微观结肠炎和/或神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症。