CN116472273A - 抗糖尿病化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供与GPR40相关的新型化合物(例如，通式I)、药物组合复方和使用方法。本文的化合物通常是GPR40激动剂，可用于治疗多种紊乱、病症或疾病，例如，2型糖尿病。

Description

抗糖尿病化合物和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年8月5日提交的国际专利申请PCT/CN2020/107047的优先权，其全部内容通过引用并入本申请中。
在各种实施方案中，本申请总体上涉及新颖的抗糖尿病化合物、药物组合复方及其使用方法，例如治疗2型糖尿病。
背景技术
2型糖尿病是糖尿病的一种类型，其特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素的相对缺乏。2型糖尿病有几种可行的治疗方法，每种治疗方法都有其自身的局限性和潜在风险。糖尿病的药物治疗方法主要集中在针对：(1)肝脏葡萄糖异生(双胍类，如苯乙双胍和二甲双胍)；(2)胰岛素抵抗(PPAR激动剂，如罗格列酮、曲格列酮、恩格列酮、巴格列酮、MCC-555、萘格列酮(netoglitazone)、T-131、LY-300512、LY-818和吡格列酮)；(3)胰岛素分泌(磺脲类，如甲苯磺丁脲、格列吡嗪和格列美脲)；(4)肠道降糖素类似物(GLP-1衍生物和类似物，如艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、司美格鲁肽、利西拉肽、阿必鲁肽和他司鲁肽(taspoglutide)；(5)肠道降糖素降解抑制剂(DPP-4抑制剂，如西格列汀、阿格列汀、维格列汀、利格列汀、地格列汀和沙格列汀)；(6)SGLT2抑制剂(卡格列净、达格列净、恩格列净和埃格列净)。
G蛋白偶联受体40(GPR40)是一种细胞表面的GPCR，其在人类和啮齿动物胰岛以及胰岛素分泌细胞系中高度表达。人G蛋白偶联受体hGPR40主要表达在胰岛β细胞和肠内分泌细胞中。其他表达GPR40的器官包括大脑(海马体和下丘脑)和肝脏。中长链脂肪酸(FFA)是GPR40的内源性配体。与GPR40结合后，FFA触发信号级联，导致β细胞中[Ca2+]水平升高，随后刺激胰岛素分泌。在肠道中，FFA还刺激肠道降糖素的分泌，包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)、胆囊收缩素(CCK)和肽YY(PYY)。最近对GPR40在调节胰岛素分泌中功能的认识提供了对脊椎动物中碳水化合物和脂质代谢调节的见解，并进一步为肥胖、糖尿病、心血管疾病和血脂异常等代谢紊乱的治疗药物的开发提供了药物靶点。
G蛋白偶联受体40(GPR40)的激动剂已被证明可用于治疗2型糖尿病、肥胖、高血压、血脂异常、癌症和代谢综合征，以及心血管疾病，如心肌梗塞和中风。需要具有适合用作人用药物的药代动力学和药效学特性的新型GPR40激动剂。
发明内容
本申请提供了与GPR40相关的化合物、药物组合复方和使用方法。本申请的化合物通常是GPR40激动剂，其可用于治疗下述紊乱、病症或疾病：2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良,胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、心肌梗塞、中风、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病性神经病变、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪代谢障碍、普拉德威利综合征和/或神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症。
本申请的一些实施方案涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中变量Q、L1、L2、L3、D和n在本文中定义。例如，Q通常是亲水性载体，D是GPR40激动剂的残基，L1、L2和L3一起作为连接D和Q的连接基团。在一些实施方案中，通式I化合物可以具有如本文所定义的子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3。
本申请的一些实施方案涉及通式II化合物或其药学上可接受的盐或酯：
其中变量L10、RA、RB、J1、J2、J3、T1、p1和p2在本文中定义。在一些实施方案中，通式II化合物可以具有如本文所定义的子通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5。
在一些实施方案中，本申请提供了如本文所定义的通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9所示的化合物，或其他药学上可接受的盐或酯。在一些实施方案中，本申请还提供了选自化合物No.1-237的化合物或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，本申请提供了一种药物组合复方，其包含本申请的一种或多种化合物以及任选的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合复方包含通式I(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5)、通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9、或化合物No.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，以及药学上可接受的赋形剂。药物组合复方通常可以配制用于口服给药。在一些实施方案中，药物组合复方被用于需要在胃肠道中递送有效量的GPR40激动剂的受试者，而GPR40激动剂在系统循环中的吸收极少或没有吸收。
在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗或预防可能对有需要的受试者中的GPR40激活有反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用有效量的本申请的一种或多种化合物或本申请所述的药物组合复方。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者给予有效量的通式I(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5)、通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9、或化合物No.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物的药物组合复方。在一些实施方案中，所述施用是口服给药。
在一些实施方案中，本申请提供了一种在有需要的受试者中治疗2型糖尿病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本申请的一种或多种化合物或本申请所述药物组合复方。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者给予治疗有效量的通式I(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5)、通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9、或化合物No.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或包含所述化合物的药物组合复方。在一些实施方案中，所述使用方法是口服给药。
在一些实施方案中，本申请的方法进一步包括向受试者加入一种额外的治疗药物。在一些实施方案中，所述额外的治疗药物可以是PPARγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质分布的治疗药物，所述治疗药物包括：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)胆固醇吸收抑制剂、(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；(vii)CETP抑制剂；(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；以及(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂；GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19及其类似物；FGF21及其类似物；GDF15及其类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素。
应当理解，以上发明内容和以下详细描述均仅是示例性和解释性的，而不是对本文的发明的限制。
具体实施方式
在各种实施方案中，本申请提供了可用于调节GPR40的化合物。本申请的化合物通常没有或具有减少的全身暴露量，因此预计会减少因这种全身暴露引起的副作用。在一些实施方案中，本申请还提供了包含所述化合物的药物组合复方及其使用方法，例如治疗2型糖尿病。
化合物
在各种实施方案中，本申请提供了与载体共价连接的GPR40激动剂的偶联物，参见例如本申请所描述的通式I。通常地，GPR40激动剂通过连接基团共价连接至载体，所述连接基团含有最大链长为至少10个碳(例如，10-50个碳)的脂肪族基团。脂肪族基团可以是完全饱和的或部分不饱和的。对GPR40激动剂和载体没有特别限制，并在本申请中举例说明。正如本申请显而易见的是，用于与本申请的GPR40激动剂相连接的载体通常是指可以与本文的GPR40激动剂形成共价键的任何分子/部分(例如，通过通式I中示出的L1-L2-L3)。通常地，载体具有亲水部分，例如醇，例如二醇(例如乙二醇)或多元醇(例如甘油、糖醇等)、糖、单糖、二糖或多糖、胺、酰胺、氨基醇、氨基醚、水溶性醚、聚乙二醇(PEG)链、羧酸、氨基酸、肽、带电基团或可在pH 7下可带电的基团，或它们的任何组合。在一些实施方案中，载体可以是树枝状聚合物、低聚物或聚合物，其具有本文所述的一个或多个亲水部分。每个载体分子可以具有一个或多个可用的连接点(通常是官能团，例如，衍生自OH、NH2或羰基部分的那些官能团)，所述连接点适合共价连接一个或多个GPR40激动剂分子。尽管没有被禁止，但应该理解的是，载体的所有可用连接点并不需要都与GPR40激动剂形成共价连接。例如，在一些实施方案中，载体可以有五个末端伯胺官能团，这五个胺官能团中的每一个都可以独立地与或不与GPR40激动剂形成共价连接，但需要至少要一个GPR40激动剂共价连接至载体。偶联物(例如本文通式I化合物)可以作为基本上纯的单一化合物或化合物的混合物而存在，例如，相关化合物的混合物，所述混合物具有相同载体核心结构和相同GPR40激动剂但GPR40激动剂与载体摩尔比不同。
不希望受理论的束缚，人们认为，由于载体分子的亲水性和/或分子量的关系，当被服用时，偶联物可以停留在胃肠道中而不会有任何显著的药量被吸收进入体循环中而引起副作用。另外，由于偶联物的脂肪族连接基团足够长，偶联物可以使GPR40激动剂结合在GPR40蛋白的跨膜结构域中，从而能够继续发挥激动剂的作用。除其他优势以外，预计本申请的偶联物可用于调节GPR40而无副作用或减少因全身暴露引起的副作用。
通式I
在一些实施方案中，本申请提供了化合物I，或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
Q是与L1共价结合的载体；
n为1-500的整数；
L1在每次出现时独立地为通式L-1所示的结构：
其中：X为键、-CR103R104-、N(R100)-、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)–N(R100)-、-S(＝O)2–N(R100)-、-P(＝O)(OR102)–N(R100)-、-C(＝O)–O-、-S(＝O)2–O-、或-P(＝O)(OR102)–O-；R1为饱和或部分不饱和的脂肪族基团，或芳香族基团，其中脂肪族基团的最大链长为至少10个碳，例如C10-50烷基(例如，直链或支链C10-30烷基)、C10-50烯基或C10-50炔基；
L2在每次出现时独立地为–N(R100)-、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)-、或选自以下的部分：
L3在每次出现时独立地为键,任选取代的亚烷基,任选取代的亚杂烷基,任选取代的亚碳环基,任选取代的亚杂环基,任选取代的亚芳基，或任选取代的亚杂芳基，以及
D是GPR40激动剂的残基；
其中R100、R101和R102在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基，其中R103和R104独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；或R103和R104连接形成C(＝O)或任选取代的环结构。
如本文所使用，除非另有说明，否则二价结构可以从左到右或从右到左的任一方向连接到化合物的其余部分。例如，如通式L-1所示，“Q”添加在左端，越过波浪线，这意味着通式L-1中的“X”应与“Q”形成键，则R1将必然连接到L2(尽管未在通式L-1中示出)。另一方面，作为“X”的一个定义，-C(＝O)-N(R100)-的二价结构的方向没有特别限制。因此，当X是-C(＝O)–N(R100)-时，其可以从任一方向连接到分子的其余部分，从而产生Q-C(＝O)–N(R100)-R1或R1-C(＝O)–N(R100)-Q。其他二价结构应作类似理解。
如本文所讨论的，对载体Q不做特别限制。不希望受理论束缚，Q的一个功能，通过其自身或与化合物的其他特征一起，是防止通式I化合物或相关GPR40激动剂(例如，防止降解或水解)进入体内循环，或降低通式I化合物或相关GPR40激动剂进入体内循环的程度。因此，在一些实施方案中，载体Q可以被表征为能够实现这种功能的载体。人们认为，亲水性载体更适合本申请的目的。
在一些优选实施方案中，Q是亲水性载体。如本文所使用，亲水性载体是指具有一个或多个亲水性部分的载体，例如醇，例如二醇(例如乙二醇)或多元醇(例如甘油、糖醇等)，糖、单糖、二糖或多糖、胺、氨基醇、氨基醚、水溶性醚、羧酸、氨基酸、肽、带电基团或pH值在7下可带电的基团，或它们的任何组合。
Q通常具有一个或多个可用的连接点(通常衍生自官能团，例如OH、NH2、COOH等)，该连接点适合与一个或多个D，GPR40激动剂的残基形成一个或多个共价键。对Q中可用的连接点的数量没有特别限制，但显然需要等于或大于通式I中的整数“n”。在一些实施方案中，Q中可用的连接点的数量等于整数“n”，其中每个可用的连接点(通过L1-L2-L3)与D形成共价键。在一些实施方案中，Q中可用的连接点的数量大于整数“n”，其中一些可用的连接点与D形成共价键，而另一些则不形成。对本领域技术人员而言显而易见的是，在某些情况下，通式I化合物及其子通式可以具有几何异构体和/或立体异构体。例如，即使对于对称的Q，由于D的部分附着，几何异构体和/或立体异构体也可能存在。虽然不予排除，但是本申请不需要分离此类几何异构体和/或立体异构体。并且本申请不限于特定的几何异构体和/或立体异构体。在本文所述的任一个实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，本申请的化合物(例如，通式I(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2、或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5),通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9所示的化合物，或Nos.1-237的任一个化合物)可以包括任何潜在的几何异构体和/或立体异构体，其中包括单独的异构体或任何比例的异构体混合物，例如，作为外消旋混合物(如适用)。
式I中的各个L1-L2-L3-D单元可以相同或不同。然而，在一些优选实施方案中，每个L1-L2-L3-D单元通常是相同的。
在一些实施方案中，Q包含二醇或多元醇单元。例如，在一些实施方案中，Q可以有以下通式：
其中一个或两个末端氧原子与L1-L2-L3-D单元连接，
其中R100A在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R103A和R104A独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；或R103A和R104A连接形成C(＝O)或任选取代的环结构；
m1为0-100的整数，例如0-10，例如，1-5(例如，1、2、3、4或5)、10-50、或50-
100等；
每个m2为0-10的整数，例如，1-5(例如，1、2、3、4或5)；以及
每个m3独立地为0-10的整数，例如，0-5(例如，0、1、2、3、4或5)。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7或I-8，
其中，
R10在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、氧保护基团、或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
R100A在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R103A和R104A独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；或R103和R104连接形成C(＝O)或任选取代的环结构；
m1为0-100的整数，例如0-10，例如，1-5(例如，1、2、3、4或5)、10-50、或50-100等；
每个m2为0-10的整数，例如，1-5(例如，1、2、3、4或5)；以及
每个m3独立地为0-10的整数，例如，0-5(例如，0、1、2、3、4或5)。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-1，其中一个R10为氢，另一个R10为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-1，其中R10为–L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-1中的m1为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，通式I-1中的m1大于5，如6-8。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-2，其中一个R10为氢，另一个R10为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-2，其中两个R10都是–L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-2中的每个m2为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，通式I-2中的两个m2是相同的。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-3，其中一个R10为氢，另一个R10为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-3，其中两个R10都是–L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-3中的m3为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，通式I-3中的两个m3是相同的。在一些实施方案中，R103A和R104A都是氢。在一些实施方案中，R103A和R104A独立地为氢或任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基、C1-6杂烷基、–L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D和-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R103A和R104A连接形成C(＝O)或C3-6环烷基或具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-7元杂环结构，例如
其中所述环烷基或杂环结构可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自C1-4烷基、羟基、氨基，C1-6杂烷基，–L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D和-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代，其中C1-4烷基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基、C1-6杂烷基、–L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D和-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-4，其中一个R10为氢，另一个R10为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-4，其中两个R10都为–L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-4中的m2为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，通式I-4中的两个m2是相同的。在一些实施方案中，R100A是氢。在一些实施方案中，R100A是任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基、C1-6杂烷基、–L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D和-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-5，其中一个R10为氢，另一个R10为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-5，其中三个R10都是–L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-5中的m3为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，通式I-5中的三个m3是相同的。在一些实施方案中，R103A是氢。在一些实施方案中，R103A是任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基、C1-6杂烷基、–L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D和-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-6，其中一个R10为氢，另一个R10为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-6，其中四个R10都是–L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-6中的m3为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，通式I-6中的所有m3是相同的。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-7，其中一个R10为氢，另一个R10为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-7，其中三个R10都是–L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-7中的m2为1、2、3、4或5。在一些实施方案中，通式I-2中的所有m2是相同的。
在一些实施方案中，通式I化合物具有通式I-8，其中R10中的一个或两个是氢，另一个R10是–L1-L2-L3-D，如通式I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D。在一些实施方案中，所述化合物具有通式I-8，其中所有三个R10均为-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基。如本领域技术人员所理解的，树枝状聚合物通常具有核心、多个分支或重复单元以及末端基团或终端基团。下面显示的是G-1聚(酰胺胺)树枝状聚合物的示例，其具有乙二胺核，其分支可以通过迈克尔加成到丙烯酸甲酯，然后用乙二胺氨解来形成，末端包含伯NH2基。显示出的G-1树枝状聚合物具有8个伯NH2末端基团。
对通式I化合物有用的树枝状聚合物没有特别限制，其包括本领域已知的具有一个或多个可以与L1形成共价键的末端基团的那些树枝状聚合物中的任一种。例如，在一些实施方案中，Q是聚(酰胺胺)树枝状聚合物、聚(丙烯胺)树枝状聚合物或聚(酰胺胺)-聚(丙烯胺)树枝状聚合物的残基。在一些实施方案中，Q是树枝状聚合物的残基，它在每个末端都有一个羟基、胺基或羰基部分。这种树枝状聚合物可以通过各种化学反应在其末端的一个或多个与-L1-L2-L3-D形成共价键偶联，例如形成醚、形成酯、形成酰胺、形成碳酸酯、形成尿素、形成氨基甲酸酯、形成亚胺、形成胺等。
具有各种核心结构的树枝状聚合物可用于通式I化合物。例如，在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其具有二胺或多胺(例如，三胺、四胺等)的核心。例如C2-8亚烷基二胺、C2-8亚杂烷基二胺、C3-6亚环烷基二胺、3-8元亚杂环基二胺、C2-8亚烷基-C3-6亚环烷基二胺、C2-8亚烷基-3-8元亚杂环基二胺、C2-8亚杂烷基-C3-6亚环烷基二胺、C2-8亚杂烷基-3-8元亚杂环基二胺、C2-8亚烷基-C3-6亚环烷基-C2-8亚烷基二胺、C2-8亚烷基-3-8元亚杂环基-C2-8亚烷基二胺、C2-8亚杂烷基-C3-6亚环烷基-C2-8亚杂环基二胺、C2-8亚杂烷基-3-8元亚杂环基-C2-8亚杂烷基二胺等，其中亚烷基、亚杂烷基、亚环烷基、亚环烷基、亚杂环基各自任选地被例如C1-4烷基、羟基和/或胺基取代。在一些实施方案中，Q可以是一个树枝状聚合物的残基，其核心是乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、环己二胺、环丁二胺、NH2-CH2CH2-哌嗪-CH2CH2-NH2等。
在一些实施方案中，Q可以是一个树枝状聚合物的残基，它的核心是通式Q：
其中：
Z1为键、NR100B、或O；
Z2为键、NR100B、或O；
Z3为键、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-R2-C(＝O)-、-C(＝O)-R2-、-S(O)2-R2-S(O)2-、-S(O)2-R2-、聚乙二醇链、任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基、其中R2为任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基,任选取代的亚芳基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，前提是当Z1和Z2不同时为键时，则Z3不是键，而当Z3为聚乙二醇(PEG)链时，则Z1和Z2均为键；
每个m独立地为0-10的整数，例如，1-5；以及其中R100B在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
在一些实施方案中，在通式Q中，Z1和Z2中的一个为键。在一些实施方案中，在通式Q中，Z1和Z2中的两个均为键。在一些实施方案中，在通式Q中，Z1和Z2中的任何一个都不是键。本领域技术人员应当清楚，当可变基团被称为键时，与该变量相连的两个基团/原子直接彼此相连，就好像该可变基团不存在一样。例如，在通式Q中的Z1-Z3-Z2的单元中，当Z3是键时，Z1和Z2不是键，则通式Q中的Z1-Z3-Z2的单元与Z1-Z2相同，因为Z3不存在。其他表达方式应做类似理解。
例如，在一些实施方案中，在通式Q中，Z1和Z2均为键，Z3为-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-R2-C(＝O)-、-C(＝O)-R2-、-S(O)2-R2-S(O)2-,或-S(O)2-R2-，其中R2为C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基、C3-10亚碳环基、3-10元亚杂环基、亚苯基或5-10元亚杂芳基，其中亚杂烷基具有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，其中亚杂环基或亚杂芳基具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。例如，在一些实施方案中，Z3可以是-C(＝O)-。在一些实施方案中，Z3可以是-C(＝O)-(C1-10亚烷基)-或-C(＝O)-(C1-10亚杂烷基)-。
在一些实施方案中，在通式Q中，Z1和Z2均为键，Z3为C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基、C3-10亚碳环基、3-10元亚杂环基、亚苯基或5-10元亚杂芳基，其中亚杂烷基具有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，其中亚杂环基或亚杂芳基具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。在一些实施方案中，Z3可以是C1-10亚烷基或C1-10亚杂烷基。
在一些实施方案中，在通式Q中，Z1和Z2均为键，Z3为具有各种合适的分子量的PEG链。例如，在一些实施方案中，PEG可以是数均分子量(Mn)或重均分子量(Mw)为约200至约5000g/mol的低分子量PEG。在一些实施方案中，PEG可以具有约5000至约20000g/mol的数均分子量或重均分子量。在一些实施方案中，PEG可以具有约20000至约100000g/mol的数均分子量或重均分子量。在一些实施方案中，PEG还可以具有约100,000至约500,000g/mol的数均分子量或重均分子量。如本领域技术人员将理解的，PEG链通常具有两个可用于偶联的末端羟基。在通式Q中，当Z3为PEG链时，PEG链末端羟基的两个氧原子可以与分子的其余部分共价连接。
例如，在一些实施方案中，在通式Q中，Z1为NR100BO；Z2为键，Z3为-C(＝O)-、-S(O)2-、-C(＝O)-R2-C(＝O)-、-C(＝O)-R2-、-S(O)2-R2-S(O)2-,或-S(O)2-R2-，其中R2为C1-10亚烷基，C1-10亚杂烷基、C3-10亚碳环基、3-10元亚杂环基、亚苯基或5-10元亚杂芳基，其中亚杂烷基具有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，其中亚杂环基或亚杂芳基具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。例如，在一些实施方案中，Z3可以是-C(＝O)-。在一些实施方案中，Z3可以是-C(＝O)-(C1-10亚烷基)-或-C(＝O)-(C1-10亚杂烷基)-，其中羰基连接到Z1上。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢、任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代的C1-4烷基、或树枝状聚合物的树枝化基元(dendron)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。
在一些实施方案中，在通式Q中，Z1为NR100B或O；Z2为键，Z3为C2-10亚烷基、C2-10亚杂烷基、C3-10亚碳环基、3-10元亚杂环基、亚苯基或5-10元亚杂芳基，其中亚杂烷基具有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，其中亚杂环基或亚杂芳基具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。在一些实施方案中，Z3可以是C2-10亚烷基或C2-10亚杂烷基。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢、任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代的C1-4烷基、或树枝状聚合物的树枝化基元(dendron)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。
例如，在一些实施方案中，在通式Q中，Z1为NR100B或O；Z2为NR100B或O，Z3为-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-R2-C(＝O)-、-C(＝O)-R2-、-S(O)2-R2-S(O)2-,或-S(O)2-R2-，其中R2为C1-10亚烷基、C1-10亚杂烷基、C3-10亚碳环基、3-10元亚杂环基、亚苯基或5-10元亚杂芳基，其中亚杂烷基具有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，其中亚杂环基或亚杂芳基具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。例如，在一些实施方案中，Z3可以是-C(＝O)-。在一些实施方案中，Z3可以是-C(＝O)-(C1-10亚烷基)-或-C(＝O)-(C1-10亚杂烷基)-。在一些实施方案中，Z3可以是-C(＝O)-(C1-10亚烷基)-C(＝O)-或-C(＝O)-(C1-10亚杂烷基)-C(＝O)-。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢、任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代的C1-4烷基、或树枝状聚合物的树枝化基元(dendron)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。
在一些实施方案中，在通式Q中，Z1为NR100B或O；Z2为NR100B或O，Z3为C2-10亚烷基、C2-10亚杂烷基、C3-10亚碳环基、3-10元亚杂环基、亚苯基或5-10元亚杂芳基，其中亚杂烷基具有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，其中亚杂环基或亚杂芳基具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子。在一些实施方案中，Z3可以是C1-10亚烷基或C1-10亚杂烷基。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢、任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代的C1-4烷基、或树枝状聚合物的树枝化基元(dendron)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。
在本申请的任一个实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，通式Q中的m在每次出现时可以独立地为0、1、2、3、4或5。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心选自：
其中：
Z1在每次出现时独立地为键、NR100B或O；
Z2为键、NNR100B、或O；
Z4在每次出现时独立地为键、NR100B或O；
Z5为键、NR100B或O；
NR100B在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R103B和R104B独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；或
R103A和R104A连接形成C(＝O)或任选取代的环结构；
所述环为任选具有杂原子的任选取代的环结构，其中所述环结构为芳香族的或非芳香族的；
m1为0-100的整数，例如，1-10，例如，1-5；
每m2为0-10的整数，例如，1-5；以及
每个m3独立地为0-10的整数，例如0-5。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中m2是1-10，例如，1、2、3、4或5。例如，所述核心可以是乙二胺或丙二胺核心，即m2分别为1或2。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中m2为1-10，例如，1、2、3、4或5，NR100B为氢、任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代的C1–4烷基，或树枝状聚合物的树枝化基元(dendron)。在一些实施方案中，R100B是氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中m2是1-10，例如，1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m2为1或2。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中每个m3为0-10，例如，0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，R103B和R104B均为氢。在一些实施方案中，R103B和R104B独立地为氢或任选地被一个或者多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代的C1–4烷基。在一些实施方案中，R103A和R104A连接形成C(＝O)或C3-6环烷基或具有1或2个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-7元杂环结构，例如
其中所述环烷基或杂环结构可以任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自C1-4烷基、羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代，其中所述C1-4烷基任选地被独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中每个m2独立地为1-10，例如，1、2、3、4或5，m3为0-10，例如，0、1、2、3、4或5，且R100B每次出现时独立地为氢、任选地被独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时都是氢。在一些实施方案中，中心R100B是C1-4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)，其他R100B是氢。在一些实施方案中，每个m2为1。在一些实施方案中，每个m2为2。在一些实施方案中，每个m3为0。在一些实施方案中，每个m3为1。在一些实施方案中，每个m3为2。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其具有氮原子的核心或
其中每m2独立地为1-10，例如，1、2、3、4或5，m3为0-10，例如，0、1、2、3、4或5，且R100B在每次出现时独立地为氢，任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自羟基、氨基和C1-6杂烷基的取代基取代的C1–4烷基。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时都是氢。在一些实施方案中，每个m2为1。在一些实施方案中，每个m2为2。在一些实施方案中，每个m3为0。在一些实施方案中，每个m3为1。在一些实施方案中，每个m3为2。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中m1为0-100，例如，0-10，例如，0、1、2、3、4、5、6、7或8，每个m2为0-10，例如，1、2、3、4,或5，Z4在每次出现时独立地为NR100B或O，Z5为NR100B或O。在一些实施方案中，Z4每次出现时为O，Z5为NR100B或O。在一些实施中方案中，Z4每次出现时为O，Z5为O。在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时都是氢。在一些实施方案中，每个m2为1。在一些实施方案中，每个m2为2。在一些实施方案中，m1为3、4、5或6。在一些实施方案中，m1为0、1或2。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中：m1为0-100的整数，例如，0-10(例如，1、2、3、4、5、6、7或8)；并且每个m2独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)。例如，在一些实施方案中，每个m2为1。在一些实施方案中，每个m2为2。在一些实施方案中，m1为3、4、5或6。在一些实施方案中，m1为1或2。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中每个m2为1、2、3、4或5，Z1为键、NR100B或O，Z2为键、NR100B或O。在一些实施方案中，环为C3-6环烷基，例如，1,4-亚环己基。在一些实施方案中，环是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-10元杂环。例如，在一些实施方案中，Z1和Z2为键，环可选自：
例如，核心可以是
在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时都是氢。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中m1为0、1、2、3、4、5、6、7或8，每个m2为1、2、3、4或5，Z4在每次出现时独立地为键、NR100B或O，Z5为键、NR100B或O。在一些实施方案中，Z4在每次出现时为O，Z5为NR100B或O。在一些实施方案中，Z4在每次出现均为O，Z5为O。在一些实施方案中，环是C3-6环烷基，例如，1,4-亚环己基。在一些实施方案中，环是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-10元杂环。例如，在一些实施方案中，直接连接到所述环的Z4和Z5是键，且所述环可以选自：
在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时都是氢。在一些实施方案中，每个m2为1。在一些实施方案中，每个m2为2。在一些实施方案中，m1为3、4、5或6。在一些实施方案中，m1为0、1或2。
在一些实施方案中，Q可以是树枝状聚合物的残基，其核心是：
其中每个m1为0、1、2、3、4、5、6、7或8，每个m2为1、2、3、4或5，Z4在每次出现时独立地为键、NR100B或O，Z5为键、NR100B或O。在一些实施方案中，Z4在每次出现时均为O，Z5为NR100B或O。在一些实施方案中，Z4在每次出现时为O，且Z5为O。在一些实施方案中，所述环为C3-6环烷基,例如，1,4-亚环己基。在一些实施方案中，环是具有1-3个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-10元杂环。例如，在一些实施方案中，直接连接至环的Z4均为键，环可以选自：
在一些实施方案中，R100B在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，R100B在每次出现时都是氢。在一些实施方案中，每个m2为1。在一些实施方案中，每个m2为2。在一些实施方案中，每个m1为1。在一些实施方案中，每个m1为2。在一些实施方案中，每个m1为3。在一些实施方案中，每个m1为4。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有本申请描述的、具有任何合适的分支和末端(例如，本文描述的)任何核心。例如，在一些实施方案中，Q具有一个或多个末端，每个末端能够与L1形成共价键，例如，每个末端都有羟基、胺或羰基部分，例如OH、NH2或COOH。在一些实施方案中，Q可以具有一个或多个分支(包括分支点)，其特征是具有如下结构部分：
或其组合，其中m2为0-10的整数，例如，1、2或3，m3为0-10的整数，例如，0、1、2或3。在一些实施方案中，Q可以具有一个或多个分支，所述分支具有如下结构部分：
在一些实施方案中，Q可以具有一个或多个分支，所述分支具有如下结构部分：
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式Q-1：
其中：m1为0-100的整数，如0-10、10-50、50-100等，每个m2独立地为0-5的整数，每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基，
其中通式Q-1的至少一个末端NR100C与L1形成共价键。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-9A或I-9B：
其中：
L1、L2、L3和D在本文中定义；
m1为0-100的整数，例如0-10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)或10-50、50-100等；
每个m2独立地为0-5(例如，1、2或3)；以及
每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，通式I-9A或I-9B中的m1为1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，通式I-9A或I-9B中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-9A或I-9B中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-9A或I-9B中的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-9B中的每个R100C均为氢。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式Q-1-P：
其中：PEG为聚乙二醇链或PEG链的残基，每个m2独立地为0-5的整数，每个R100C独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基，
其中通式Q-1-P的至少一个末端NR100C与L1形成共价键。在一些实施方案中，PEG可以是数均分子量(Mn)或重均分子量(Mw)为约200至约5000g/mol的低分子量PEG。在一些实施方案中，PEG还可以具有约5000至约20000g/mol的数均分子量或重均分子量。在一些实施方案中，PEG还可以具有约20000至约100,000g/mol的数均分子量或重均分子量。在一些实施方案中，PEG可以具有约100000至约500000g/mol的数均分子量或重均分子量。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-9A-P或I-9B-P：
其中：
L1、L2、L3和D在本文中定义；
PEG是聚乙二醇链或PEG链的残基；
每个m2独立地为0-5(例如，1、2或3)；以及
每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，通式I-9A-P或I-9B-P中的PEG可以是数均分子量(Mn)或重均分子量(Mw)为约200至约5000g/mol的低分子量PEG。在一些实施方案中，通式I-9A-P或I-9B-P中的PEG可以具有约5000至约20000g/mol的数均分子量或重均分子量。在一些实施方案中，通式I-9A-P或I-9B-P中的PEG可以具有约20000至约100000g/mol的数均分子量或重均分子量。在一些实施方案中，通式I-9A-P或I-9B-P中的PEG可以具有约100000至约500000g/mol的数均分子量或重均分子量。在一些实施方案中，通式I-9A-P或I-9B-P中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-9A-P或I-9B-P中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-9A-P或I-9B-P中的R100C独立地为氢或C1-4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-9B-P中的每个R100C均为氢。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式Q-2：
其中每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，(如果L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
其中：
m1为0-100的整数，例如0-10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)、10-50或50-100等；
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；且
其中至少一个A1通过末端羰基或-N-R100C基团与L1形成共价键。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-10A：
其中：
R10在每次出现时独立地为-OH、烷氧基(例如，C1-4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1–4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基,或-L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
m1为0-100，例如0-10(例如,0、1、2、3、4、5、6、7或8)、10-50、50-100等；
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-10A中的一个、两个或三个R10是–L1-L2-L3-D，其余R10为-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1-4烷基))、或二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1–4烷基))。在一些实施方案中，通式I-10A中的所有四个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-10B：
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
m1为0-100，例如0-10(例如，0、1、2、3、4、5、6、7或8)、10-50、50-100等，每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-10B中的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-10B中的每个R100C均为氢。在一些实施方案中，通式I-10B中的m1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，通式I-10B中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-10B中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-10B中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-10B中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-10B中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-10B中的一个R10为–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-10B中的两个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-10B中的三个R10为-L1-L2-L3-D，剩余的R10为氢。在一些实施方案中，通式I-10B中的所有四个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-10C：
其中：
每个B1基团独立地为
或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，
其中，
m1是0-100，例如0-10(例如，0、1、2、3、4、5、6、7或8)、10-50、50-100等。
m2在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)，
m3在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)，
R10在每次出现时独立地为氢、-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1-4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，以及
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-10C中的每个B1基团为
在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-10C中的m1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m3为0、1、或2。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的1、2、3、4、5、6或7个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-10C中的所有8个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，I-10C中的每个B1基团为具有至少一个(例如，2、3、4、5、6、7或8个)以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止。例如，具有3个重复单元并以结尾的部分可以用以下结构表示：
在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-10C中的m1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m3为0、1、或2。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的每个m3为2。如本领域技术人员所理解的，当该部分具有以上所示的三(3)个重复单元时，通式I-10C化合物可以具有多达16个R10基团，并且具有七个(7)重复单元，最多可有32个R10基团等。在一些实施方案中，通式I-10C(包括B1)中的一个或多个R10可以是–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-10C中的所有R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式Q-3：
其中每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，(如果
L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
其中：
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；且
其中至少一个A1通过末端羰基或-N-R100C基团与L1形成共价键。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-11A：
其中：
R10在每次出现时独立地为-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1-4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基或-L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，并且
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-11A中的一个、两个或三个R10是–L1-L2-L3-D，其余R10为-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、或二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1–4烷基))。在一些实施方案中，通式I-11A中的所有四个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-11B：
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)，并且
每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-11B中的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-11B中的每个R100C均为氢。在一些实施方案中，通式I-11B中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-11B中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-11B中的每个m3为0、1、或2。在一些实施方案中，通式I-11B中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-11B中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-11B中的一个R10为–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-11B中的两个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-11B中的三个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-11B中的所有四个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-11C：
其中：
每个B1基团独立地为
或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，
其中，
m2在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)，
m3在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)，
R10在每次出现时独立地为氢、-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1-4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，以及
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-11C中的每个B1基团为
在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的1、2、3、4、5、6或7个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-11C中的所有8个R10均为-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，I-11C中的每个B1基团为具有至少一个(例如，2、3、4、5、6、7或8个)以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m3为0、1、或2。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的每个m3为2。如本领域技术人员所理解的，当该部分具有以上所示的三(3)个重复单元时，通式I-11C化合物可以具有多达16个R10基团，并且具有七个(7)重复单元，最多可有32个R10基团等。在一些实施方案中，通式I-11C(包括B1)中的一个或多个R10可以是–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-11C中的所有R10均为-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式Q-4：
其中：
Z6是O,NR100D,聚乙二醇(PEG)链,任选取代的亚烷基,任选取代的亚杂烷基,任选取代的亚碳环基,任选取代的亚杂环基,任选取代的亚芳基,或任选取代的亚杂芳基,
每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，(如果L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
每个m2和m3独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)；
R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R100D为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；以及
其中至少一个A1通过末端羰基或-N-R100C基团与L1形成共价键。
在一些实施方案中，Z6是O。在一些实施方案中，Z6是NR100D，其中R100D是氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，Z6是C1-10亚烷基，具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，C3-8碳亚环基，具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的3-10元亚杂环基，亚苯基，或具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-10元亚杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C1–4烷基和C1–4烷氧基的取代基取代在一些实施方案中，Z6是PEG链(本申请所描述的那些中的任一种)。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-12A：
其中：
Z6是O、NR100D、PEG链(例如本申请所述的那些中的任一种)、任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，
R10在每次出现时独立地为-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1-4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基或-L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，并且
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，Z6是O。在一些实施方案中，Z6是NR100D，其中R100D是氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，Z6是C1-10亚烷基，具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，C3-8碳亚环基，具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的3-10元亚杂环基，亚苯基，或具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-10元亚杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C1–4烷基和C1–4烷氧基的取代基取代在一些实施方案中，Z6是PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量(Mn)或重均分子量(Mw)为约200至约5000g/mol的低分子量PEG。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约5000至约20000g/mol的PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约20000至约100000g/mol的PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约100000至约500000g/mol的PEG链。在一些实施方案中，通式I-12A中的一个、两个或三个R10是–L1-L2-L3-D，其余R10为-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、或二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1–4烷基))。在一些实施方案中，通式I-12A中的所有四个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-12B：
其中：
Z6是O、NR100D、PEG链(例如本申请所述的那些中的任一种)、任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，
R10在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的亚杂环基、或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)，并且
每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-12B中的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-12B中的每个R100C均为氢。在一些实施方案中，通式I-12B中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-12B中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-12B中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-12B中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-12B中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-12B中的一个R10为–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-12B中的两个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-12B中的三个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-12B中的所有四个R10均为-L1-L2-L3-D。在一些实施方案中，通式I-12B中的Z6是O。在一些实施方案中，通式I-12B中的Z6是NR100D，其中R100D是氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，通式I-12B中的Z6是C1-10亚烷基、具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基、C3-8碳亚环基、具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的3-10元亚杂环基、亚苯基、或具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-10元亚杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C1–4烷基和C1–4烷氧基的取代基取代在一些实施方案中，Z6是PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量(Mn)或重均分子量(Mw)为约200至约5000g/mol的低分子量PEG。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约5000至约20000g/mol的PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约20000至约100000g/mol的PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约100000至约500000g/mol的PEG链。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-12C：
其中：
Z6是O、NR100D、PEG链(例如本申请所述的那些中的任一种)、任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，
每个B1基团独立地为
或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，
其中，
m2在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)，
m3在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)，
R10在每次出现时独立地为氢、-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1-4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，以及
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-12C中的Z6是O。在一些实施方案中，通式I-12C中的Z6是NR100D，其中R100D为氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，通式I-12C中的Z6是C1-10亚烷基，具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基、C3-8碳亚环基、具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的3-10元亚杂环基、亚苯基、或具有1-3个独立地选自O、N和S的环杂原子的5-10元亚杂芳基，它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自F、C1–4烷基和C1–4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，Z6是PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量(Mn)或重均分子量(Mw)为约200至约5000g/mol的低分子量PEG。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约5000至约20000g/mol的PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约20000至约100000g/mol的PEG链。在一些实施方案中，Z6是数均分子量或重均分子量为约100000至约500000g/mol的PEG链。
在一些实施方案中，通式I-12C中的每个B1基团为
在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的1、2、3、4、5、6或7个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-12C中的所有8个R10均为-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，I-12C中的每个B1基团为具有至少一个(例如，2、3、4、5、6、7或8个)以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m3为0、1、或2。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的每个m3为2。如本领域技术人员所理解的，当该部分具有以上所示的三(3)个重复单元时，通式I-10C化合物可以具有多达16个R10基团，并且具有七个(7)重复单元，最多可有32个R10基团等。在一些实施方案中，通式I-12C(包括B1)中的一个或多个R10可以是–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-12C中的所有R10均为-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式Q-5A：
其中：每个m2独立地为0-10的整数(例如，1、2、3、4或5)，并且每个m3独立地为0-10的整数(例如0、1或2)，并且每个R100C独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基，
其中通式Q-5A的至少一个末端NR100C与L1形成共价键。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-13A或I-13B：
其中：
L1、L2、L3和D在本文中定义；
每个m2独立地为0-5(例如，1、2或3)；
每个m3独立地为0-5(例如，0、1、2或3)；以及
每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，通式I-13A或I-13B中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-13A或I-13B中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-13A或I-13B中的每个m3为0。在一些实施方案中，通式I-13A或I-13B中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-13A或I-13B中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-13A或I-13B的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-13B中的每个R100C均为氢。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式Q-5B：
其中每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，(如果L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
每个m2独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)；
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)；
R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R100D为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；以及
其中至少一个A1通过末端羰基或-N-R100C基团与L1形成共价键。
例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-14A：
其中：
R10在每次出现时独立地为-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1-4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基或-L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基，且每个R100D为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-14A中的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14A中的每个R100C均为氢。在一些实施方案中，通式I-14A中的R100D独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14A中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-14A中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-14A中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-14A中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-14A中的一个、两个或三个R10是–L1-L2-L3-D，其余R10为-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、或二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1–4烷基))。在一些实施方案中，通式I-14A中的所有四个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-14B：
其中：
R10在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂环基、或–L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含–L1-L2-L3-D，
L1、L2、L3和D在本文中定义，
每个m2是0-5的整数(例如，1、2或3)，
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)。
每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基,并且
每个R100D独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-14B中的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14B中的每个R100C均为氢。在一些实施方案中，通式I-14B中的R100D为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14B中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-14B中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-14B中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-14B中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-14B中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-14B中的一个R10为–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-14B中的两个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-14B中的三个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-14B中的所有四个R10都是-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，通式I中的Q可以具有通式I-14C：
其中：
每个B1基团独立地为
或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，
其中，
m2在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)，
m3在每次出现时独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)，
R10在每次出现时独立地为氢、-OH、烷氧基(例如，C1–4烷氧基)、NH2、单烷基胺(例如，NH(C1–4烷基))、二烷基胺(例如，N(C1–4烷基)(C1–4烷基)),任选取代的烷基,任选取代的环烷基,任选取代的杂烷基,任选取代的杂环基或-L1-L2-L3-D，前提是R10中至少有一个包含L1-L2-L3-D，
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基，且每个R100D为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，所述任选取代的烷基，任选取代的环烷基，任选取代的杂烷基，或任选取代的杂环基独立地且任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自OH、胺、卤素、C1-6烷氧基、C1-6杂烷基、-L1-L2-L3-D、-O–L1-L2-L3-D、-N(H)-L1-L2-L3-D、或-N(-L1-L2-L3-D)2的取代基取代。
在一些实施方案中，通式I-14C中的R100C独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14C中的每个R100C均为氢。在一些实施方案中，通式I-14C中的R100D为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14C中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-14C中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-14C中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-14C中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-14C中的每个m3为2。
在一些实施方案中，通式I-14C中的每个B1基团为
在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-14C中的R100D为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m3为0、1或2。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m3为2。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的1、2、3、4、5、6或7个R10为-L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-14C中的所有8个R10均为-L1-L2-L3-D。
在一些实施方案中，I-14C中的每个B1基团为具有至少一个(例如，2、3、4、5、6、7或8个)以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的R100C在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的R100C在每次出现时均为氢。在一些实施方案中，通式I-14C中的R100D为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基)。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m2为1。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m2为2。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m3为0、1、或2。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m3为1。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的每个m3为2。如本领域技术人员所理解的，当该部分具有以上所示的三(3)个重复单元时，通式I-14C化合物可以具有多达16个R10基团，并且具有七个(7)重复单元，最多可有32个R10基团等。在一些实施方案中，通式I-14C(包括B1)中的一个或多个R10可以是–L1-L2-L3-D，其余R10为氢。在一些实施方案中，通式I-14C中的所有四个R10均为-L1-L2-L3-D。
Q与通式I中的D的连接通常可以归类为三个部分：L1、L2和L3。应当理解，这样归类是为了便于讨论。应当理解，在与含有残基-L1-L2-L3-D、L2-L3-D或-L3-D的Q偶联之前的前体通常也是GPR40的激动剂。这样的前体也是本申请的新颖的组合物。
在一些实施方案中，通式I(例如，子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)中的L1可以具有通式L-1的结构，
其中：X是键，-CR103R104-、N(R100)-、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)–N(R100)-、-SO2-、或-C(＝O)–O-；R1为C10-50烷基(例如C10-30烷基)或C10-50烯基(例如，C10-30烯基)。X的身份可取决于在Q上的各自的连接点。例如，在一些实施方案中，Q通过-C(＝O)-基团与X形成共价键，Q的羰基的碳是连接点，则X通常是N(R100)-或-O-，从而形成酰胺键或酯键，其中R100可以是例如氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，Q通过-NR100-基团与X形成共价键，以N原子为结合点，则X可以是-C(＝O)-、-C(＝O)–N(R100)-、-SO2-或-C(＝O)–O-，优选X为-C(＝O)-，从而形成酰胺、脲、磺酰胺或氨基甲酸酯键，其中每次出现的R100可以是例如氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，Q通过-NR100-基团与X形成共价键，以N原子为连接点，X也可以是键或-CR103R104-，其中R100、R103和R104在每次出现时可以独立地为例如氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，Q通过氧原子与X形成共价键，即氧原子为连接点，则X可为键，-CR103R104-、-C(＝O)-、-C(＝O)–N(R100)-、-SO2-或-C(＝O)–O-，优选地，X为-C(＝O)-，从而形成醚键、酯键、氨基甲酸酯键、磺酸酯键或碳酸酯键，其中R100、R103和R104在每次出现时可以独立地为例如氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，L1可以从以下基团中选择(L2和Q的连接点/基团(左端)被包括在内以显示连接性):
在一些实施方案中，通式I(例如，子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2、或I-S-3的任一个)中的L2在每次出现时可以独立地为–N(R100)-、-O-或选自以下的部分：
在一些实施方案中，R100和R101独立地为氢或C1–4烷基。在一些实施方案中，L2在每次出现时都可以独立地为：
在一些实施方案中，通式I(例如，子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3的任一个)中的L3在每次出现时可以独立地为键、任选取代的C1-10亚烷基，或具有独立地选自O和N的1-5个杂原子的任选择地取代的C1-10亚杂烷基。在一些实施方案中，L3在每次出现时都可以独立地选自键，或选自以下的部分：
对于通式I化合物有用的GPR40激动剂(例如，子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3中的任一个)没有特别限制。例如，可用于通过L1-L2-L3连接至Q的GPR40激动剂包括美国专利号7442808、7456218、7465804、7517910、7553867、7572934、7582803、7585880、7649110、7687526、7714008、7759493、7786165、7820837、8030354、8039484、8153694、8399507、8450522、8575166、8748462、9181186、9278965、9382188、9527875、9776962、9834563、9840512、9932311、10000454、10059667、10100042、10131651和美国公布的申请号20190367495中的那些激动剂，其中的内容均通过引用并入本申请中。
在一些实施方案中，D在每次出现时均独立地为GPR40完全激动剂的残基。
在一些实施方案中，D在每次出现时独立地选自：
其中：R20为C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基；R21为氢或C1-6烷基；R22为氢、卤素、CN、C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20为甲基、乙基、正丙基、异丙基或CF3。在一些实施方案中，R21为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R20为CF3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R20为CH3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R22为氢。在一些实施方案中，R22是甲基。在一些实施方案中，R22是环丙基。
在一些实施方案中，D可以是选自以下的GPR40激动剂的残基：
在一些实施方案中，D可以是以下残基：
在一些实施方案中，D可以选自：
在一些实施方案中，D可以选自：
在一些实施方案中，D可以选自：
。通式I(例如，子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3中的任一个)的中的整数“n”通常为1-64，例如，2、3、4、5、6、7、8或更多，例如，1-64，例如，1-4、2-8、4-16等。当n大于1时，L1-L2-L3-D的各单元通常是相同的。式I中的整数“n”通常取决于Q中可用连接点的数量。如上所述，在一些实施方案中，Q可以是一个树枝状聚合物的残基，它可以有多个连接点，具体取决于关于树枝状聚合物的产生。例如，典型的G-0至G-4聚(酰胺胺)树枝状聚合物可以具有4、8、16、32、64个适合与L1-L2-L3-D形成键的末端基团(例如，伯胺、羧酸等)。在一些实施方案中，n为1-4。在一些实施方案中，“n”为2-8。在一些实施方案中，“n”为4-16。
在一些实施方案中，通式I(例如，子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、-10B、I-10C、-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3的任一个)中的每个L1-L2-L3-D单元可以是相同的。例如，在一些实施方案中，当Q中的连接点为NR100时，L1-L2-L3-D可以例如选自：
其中D在本申请进行了定义，并且PEG可以是本申请所描述的任何PEG链。应当理解，当在本文的式中列举两个或更多个范围时，每个范围包括该范围内的任何整数或子范围，并且一个范围的每个整数或子范围可以与每个整数或另一个范围的子范围进行组合。例如，式中的“7-27”可以是7-27范围内的任意整数，即，7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26或27，范围“0-3”可以是0、1、2或3等。当通式包括“7-27”和“0-3”这两个范围时，通式可以具有7-27范围内的任何单个整数和0、1、2或3单个值的每一个组合。具有这种范围的其他通式应作类似地理解。在一些实施方案中，D选自：
其中：R20为C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基；R21为氢或C1-6烷基；R22为氢、卤素、CN、C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20为甲基、乙基、正丙基、异丙基或CF3。在一些实施方案中，R21为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R20为CF3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R20为CH3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R22为氢。在一些实施方案中，R22是甲基。在一些实施方案中，R22是环丙基。
在一些实施方案中，当Q中的连接点为O时，例如，在任一个子通式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D中，每个L1-L2-L3-D单元可以相同且选自：
其中D在本申请进行了定义，并且PEG可以是本申请所描述的任何PEG链。例如，在一些实施方案中，D选自：
其中：R20为C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基；R21为氢或C1-6烷基；R22为氢、卤素、CN、C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20为甲基、乙基、正丙基、异丙基或CF3。在一些实施方案中，R21为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R20为CF3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R20为CH3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R22为氢。在一些实施方案中，R22是甲基。在一些实施方案中，R22是环丙基。
在一些实施方案中，通式I化合物可以具有通式I-S-1、I-S-2或I-S-3，其中每个R10是氢或-L1-L2-L3-D，典型地，O-L1键是醚键。式I-S-1、I-S-2或I-S-3中糖醇或糖的立体化学可包括任何已知的那些立体化学。例如，在一些实施方案中，I-S-1中的糖醇可以基于肌醇。
在一些实施方案中，通式I-S-1、I-S-2、或I-S-3中的每个L1-L2-L3-D单元可以相同且可以选自以下选项：
其中D在本申请中进行了定义且PEG可以是本申请描述的任何PEG链。如本文所讨论的，任何潜在的几何异构体和/或立体异构体都包括在本申请中，无论是作为单独的异构体还是作为任何比例的异构体的混合物。在一些实施方案中，D选自：
其中：R20为C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基；R21为氢或C1-6烷基；R22为氢、卤素、CN、C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20为甲基、乙基、正丙基、异丙基或CF3。在一些实施方案中，R21为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R20为CF3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R20为CH3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R22为氢。在一些实施方案中，R22是甲基。在一些实施方案中，R22是环丙基。
式II
在一些实施方案中，本申请提供了化合物II，或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
L10为亚烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个取代基取代：卤素、任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–6炔基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个取代基连接以形成任选取代的环结构；
RA在每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、或任选取代的C3-6环烷氧基、或两个RA连接以形成任选取代的环结构；p1为0、1或2；
RB在每次出现时独立地为卤素、羟基、氨基、取代的氨基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、或任选取代的C3-6环烷氧基、或两个RB连接以形成任选取代的环结构；p2为0、1、2、3或4；
J1为键、任选取代的芳基或杂芳基环、-C1-6亚烷基-N(R100)-、任选取代的含有至少一个氮原子的3-14元亚杂环基、或-C1-6亚烷基-(任选取代的含有至少一个氮原子的3-14元亚杂环基)-；
J2是键或亚烷基，任选地被独立地选自以下的1-3个取代基取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–6炔基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，或两个取代基连接以形成任选取代的环结构；
J3为任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，
T1选自：
1)-C5-50亚烷基-TA，其中TA为氢或具有亲水部分(例如具有一个或多个乙二醇单元、一个或多个乙二胺单元、一个或多个亚乙基氨基醚或醇单元、一个或多个在pH约7时带电或可带电的基团等的部分)的结构，或TA是这样的基团：其包括一个或多个适合于偶联反应的官能团，例如形成碳-碳键、碳-杂原子键或杂原子-杂原子键的偶联反应，例如形成酰胺、醚、硫醚、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、磷酸酯、磺酸酯、磺胺或脲键的那些偶联反应，例如，TA为OH、SH、SO3H、NH2、NHR100、COOH、COOR102、CONR100R101或离去基团；
2)–TB-C5-50亚烷基-TA；其中TA如上所定义，TB为–N(R100)-、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)-、或选自以下的部分：
3)具有通式TC-TB-TD-C5-50亚烷基-TA的部分，其中TC和TD独立地为键，任选取代的亚烷基，任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或者任选取代的亚杂芳基，且TA和TB定义如上，或
4)具有式-TC-G的部分，其中TC如上定义，G为氢、OH、N3或乙炔。
其中R100、R101和R102在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基，或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，通式II化合物可以具有通式II-1：
式II或II-1中的苯环通常未被进一步取代，即，p1为0。然而，在一些实施方案中，通式II或II-1中的p1也可以是1，且在这样的实施方案中，RA可以是例如，F、Cl、CN、任选地被1-3个氟取代的C1–4烷基、或任选地被1-3个氟取代的C1–4烷氧基。
在一些实施方案中，通式II或II-1中的p2为0。在一些实施方案中，通式II或II-1中的p2也可以是1或2，且在这样的实施方案中，RB在每次出现时可以独立地为F、OH、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1-4烷基)、任选地被1-3个氟取代的C1–4烷基、或任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基。如本文所使用，N(C1–4烷基)(C1–4烷基)中的两个C1-4烷基可以相同或不同。
在一些实施方案中，通式II化合物可以具有通式II-1-A：
在一些实施方案中，通式II(例如通式II-1或II-1-A)中的J1为-C1-6亚烷基
-N(R100)-，例如-CH2-N(C1–4烷基)-。在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J1是具有一个或两个氮原子的4-12元任选取代的杂环。例如，在一些实施方案中，J1是4-8(例如，4、5、6或7)元单环的、任选取代的饱和杂环，其具有独立地选自S、O和N的一个或两个环杂原子，前提是至少一个环杂原子是氮。在一些实施方案中，J1选自以下(包括J2以显示连接方向)：
它们中的每个任选地被独立地选自以下的1-2个取代基取代：F、OH、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1-4烷基)、任选地被1-3个氟取代的C1–4烷基和任选地被1-3个氟取代的C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J1也可以是双环或多环的6-12元任选取代的饱和杂环，其具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的杂原子，前提是至少一个环杂原子为氮。在一些实施方案中，J1选自以下(包括J2以显示连接方向)基团：
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J2是直链或支链的C1–4亚烷基、任选地被1-3个氟取代。例如，在一些实施方案中，J2是CH2或–CH(CH3)-。
式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J3通常是芳基(例如，苯基)或杂芳环(例如，吡啶基)，它们中的每一个是未被取代的或被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自如下基团取代：1)卤素、CN、-CF3、OH、氨基、取代氨基、酯、酰胺、碳酸酯或氨基甲酸酯；以及2)C1-6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基、具有一个或两个独立地选自N、O和S的环杂原子的3-8元杂环烷基，其中每个任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、-OH，受保护羟基、氧代(如适用)、NH2、受保护氨基、NH(C1–4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1–4烷基)(C1-4烷基)、C1–4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立地选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基，含有1或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基苯基、杂芳基和杂环基中的每一个是任选地被独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C1–4烷基，氟取代的C1–4烷基(例如，CF3)、C1–4烷氧基和氟取代的C1–4烷氧基的1、2或3个取代基取代。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J3为苯环，其被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基，或C3-6环烷氧基，其中烷基、杂烷基、环烷基，烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1-4烷氧基、氧代(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1–4烷基)、任选地被F取代的C1–4烷基。例如，在一些实施方案中，苯环可以被一个或两个独立地选自任选地被氟取代的C1–4烷基(例如，CF3)和任选地被氟取代的C1-6烷氧基(例如甲氧基，乙氧基、异丙氧基或O-CF3)的取代基取代。
在一些实施方案中，通式II(例如通式II-1或II-1-A)中的J3为5-10元单环或双环杂芳环，其被独立地选自以下的1-3个取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷氧基，其中烷基、杂烷基、环烷基，烷氧基或环烷氧基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1–4烷氧基、氧代(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1–4烷基)、任选地被F取代的C1–4烷基。
例如，在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J3选自：
其中：环表示芳香环或非芳香环结构，
其中每个苯基、吡啶基或稠环结构任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，或C3-6环烷氧基，其中烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1–4烷氧基、氧代(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1-4烷基)、任选地被F取代的C1-4烷基。例如，在一些实施中方案中，苯基、吡啶基或稠环结构可以被一个或两个独立地选自任选地被氟取代的C1-4烷基(例如，CF3)和任选地被氟取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基或O-CF3)的取代基取代。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J3选自：
其中，它们中的每一个任选地被独立地选自以下的1-3个取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷氧基，其中烷基、杂烷基、环烷基，烷氧基或环烷氧基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1–4烷氧基、氧代(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1–4烷基)、任选地被F取代的C1–4烷基。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1或II-1-A)中的J3选自：
其中，它们中的每一个任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、任选地被F取代的C1-6烷基(例如，CF3)、环丙基、环丁基、任选地被F取代的C1-6烷氧基(例如，-O-CF3)、或C3-6环烷氧基。例如，在一些实施方案中，苯基、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并恶唑或苯并噻唑环可以被一个或两个独立地选自任选地被氟取代的C1–4烷基(例如CF3)、任选地被氟取代的C1-6烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基或O-CF3)的取代基取代。优选地，一个取代基在J2的邻位。
在一些实施方案中，通式II化合物被表征为具有通式II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5：
其中：
T1在本申请中进行定义，
R20为C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基，
R21为氢或C1-6烷基，以及
R22为氢、卤素、CN、C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。在一些实施方案中，R20为甲基、乙基、正丙基、异丙基或CF3。在一些实施方案中，R21为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基。在一些实施方案中，R20为CF3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R20为CH3，R21为氢或甲基。在一些实施方案中，R22为氢。在一些实施方案中，R22是甲基。在一些实施方案中，R22是环丙基。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5)中的T1可以为-C10-30亚烷基-TA，其中TA在本文中定义。在一些实施方案中，C10-30亚烷基可以是直链C12-24亚烷基，例如直链C14、C16、C18、C20、C22、或C24亚烷基。在一些实施方案中，TA为氢。在一些实施方案中，TA包含聚乙二醇(PEG)链，例如本申请所述的那些PEG链的任一个。在一些实施方案中，TA是-OH、胺、脒、胍、磷酸酯、硫酸酯、羧酸、多元醇(例如糖醇)、氨基醇、短肽、单糖、二糖、多糖或基本的杂环或杂芳基。例如，在一些实施方案中，TA为OH、NH2或COOH。在一些实施方案中，TA为COOH。在一些实施方案中，TA为选自以下的多元醇残基：
虽然上面示出的多元醇示出了经由一个羟基基团与分子的其余部分连接，但本申请还设想了通过不同羟基的所有其他可能的连接。如上所示，对于甘油，连接点可以通过伯羟基或仲羟基。类似地，对于上面示出的其他多元醇，可以通过任何可用的羟基进行连接。在一些实施方案中，TA是一种具有亲水部分的共价键合载体。例如，在一些实施方案中，TA也可以是-X-Q，其中X和Q如上文通式I所定义。在一些实施方案中，TA是一种共价结合的载体，具有一个或多个乙二醇单元、一个或多个乙二胺单元、一个或多个亚乙基氨基醚或醇单元和/或一个或多个在pH大约7下带电或可带电的基团。在一些实施方案中，TA包含树枝状聚合物的残基(例如，本文所述的任何残基)。在一些实施方案中，TA包含聚(酰胺胺)树枝状聚合物、聚(丙烯胺)树枝状聚合物或聚(酰胺胺)-聚(丙烯胺)树枝状聚合物的残基。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5)中的T1可以为–TB-C10-30亚烷基-TA，其中TA和TB在本文中定义。在一些实施方案中，TB是–N(R100)-、-O-、-C(＝O)-，或选自以下的部分：
在一些实施方案中，R100和R101在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，等)。在一些实施方案中，TB为–N(R100)-、-O-或选自以下的部分：
其中R100为氢或C1–4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)。在一些实施方案中，C10-30亚烷基可以是直链C12-24亚烷基，例如直链C14、C16、C18、C20、C22、或C24亚烷基。在一些实施方案中，TA为氢。在一些实施方案中，TA包含聚乙二醇(PEG)链，例如本申请所述的那些PEG链的任一个。在一些实施方案中，TA是-OH、胺、脒、胍、磷酸酯、硫酸酯、羧酸、多元醇(例如糖醇)、氨基醇、短肽、单糖、二糖、多糖或基本的杂环或杂芳基。例如，在一些实施方案中，TA为OH、NH2或COOH。在一些实施方案中，TA为COOH。在一些实施方案中，TA为选自以下的多元醇：
虽然上面示出的多元醇示出了经由一个羟基基团与分子的其余部分连接，但本申请还设想了通过不同羟基的所有其他可能的连接。如上所示，对于甘油，连接点可以通过伯羟基或仲羟基。类似地，对于上面示出的其他多元醇，可以通过任何可用的羟基进行连接。在一些实施方案中，TA是一种具有亲水部分的共价键合载体。例如，在一些实施方案中，TA也可以是-X-Q，其中X和Q如上文通式I所定义。在一些实施方案中，TA是一种共价结合的载体，具有一个或多个乙二醇单元、一个或多个乙二胺单元、一个或多个亚乙基氨基醚或醇单元和/或一个或多个在pH大约7下带电或可带电的基团。在一些实施方案中，TA包含树枝状聚合物的残基(例如，本文所述的任何残基)。在一些实施方案中，TA包含聚(酰胺胺)树枝状聚合物、聚(丙烯胺)树枝状聚合物或聚(酰胺胺)-聚(丙烯胺)树枝状聚合物的残基。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5)中的T1可以是–TC-TB-TD-C10-30亚烷基-TA，其中TA、TB、TC和TD在本文中定义。在一些实施方案中，TB是–N(R100)-、-O-、-C(＝O)-，或选自以下的部分：
在一些实施方案中，R100和R101在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，等)。在一些实施方案中，TB为–N(R100)-、-O-或选自以下的部分：
其中R100为氢或C1–4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)。在一些实施方案中，C10-30亚烷基可以是直链C12-24亚烷基，例如直链C14、C16、C18、C20、C22、或C24亚烷基。在一些实施方案中，TC和TD独立地为键、任选取代的C1-10亚烷基、具有独立地选自O和N的1-5个杂原子的任选取代的C1-10亚杂烷基，例如，-CH2-O-CH2-。例如，在一些实施方案中，TC为键。在一些实施方案中，TD为键。在一些实施方案中，TC为键，TD为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，TD为键，TC为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，TC和TD独立地为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。
在一些实施方案中，TA为氢。在一些实施方案中，TA包含聚乙二醇(PEG)链，例如本申请所述的那些PEG链的任一个。在一些实施方案中，TA是-OH、胺、脒、胍、磷酸酯、硫酸酯、羧酸、多元醇(例如糖醇)、氨基醇、短肽、单糖、二糖、多糖或基本的杂环或杂芳基。例如，在一些实施方案中，TA为OH、NH2或COOH。在一些实施方案中，TA为COOH。在一些实施方案中，TA为选自以下的多元醇：
虽然上面示出的多元醇示出了经由一个羟基基团与分子的其余部分连接，但本申请还设想了通过不同羟基的所有其他可能的连接。如上所示，对于甘油，连接点可以通过伯羟基或仲羟基。类似地，对于上面示出的其他多元醇，可以通过任何可用的羟基进行连接。在一些实施方案中，TA是一种具有亲水部分的共价键合载体。例如，在一些实施方案中，TA也可以是-X-Q，其中X和Q如上文通式I所定义。在一些实施方案中，TA是一种共价结合的载体，具有一个或多个乙二醇单元、一个或多个乙二胺单元、一个或多个亚乙基氨基醚或醇单元和/或一个或多个在pH大约7下带电或可带电的基团。在一些实施方案中，TA包含树枝状聚合物的残基(例如，本文所述的任何残基)。在一些实施方案中，TA包含聚(酰胺胺)树枝状聚合物、聚(丙烯胺)树枝状聚合物或聚(酰胺胺)-聚(丙烯胺)树枝状聚合物的残基。
在一些实施方案中，通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5)中的T1可以是-TC-G，其中TC和G在本文中定义。在一些实施方案中，G为OH。在一些实施方案中，G为氢。在一些实施方案中，G为N3。在一些实施方案中，G为在一些实例中，TC为键，任选取代的C1-10亚烷基，具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的任选取代的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。例如，在一些实施方案中，TC为键。在一些实施方案中，TC为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如，-CH2-O-、或-CH2-O-CH2-。
在一些实施方案中，本申请还提供了下式所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯：
其中T1是本文中关于通式II或其子式所定义的那些基团中的任一个。
在一些实施方案中，本申请还提供了下通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9所示的化合物、或其药学上可接受的盐或酯：
其中T2选自：
1)–C5-50亚烷基-TA1，其中TA1为氢或包含适合于偶联反应的一个或多个官能团的部分，例如形成碳-碳键、碳-杂原子键或杂原子-杂原子键的偶联反应，例如形成酰胺、醚、硫醚、氨基甲酸酯、碳酸酯、酯、磷酸酯、磺酸酯、磺酰胺，或脲键的偶联反应，例如，TA1为OH、SH、SO3H、NH2、NHR100、COOH、COOR102、CONR100R101或离去基团；
2)–TB-C5-50亚烷基-TA1；其中TA1定义如上，TB为–N(R100)-、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)-或选自以下的部分：
3)分子式为–TC-TB-TD-C5-50亚烷基-TA1，其中TC和TD独立地为键，任选取代的亚烷基，任选取代的亚杂烷基，任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，且TA和TB定义如上，或
4)具有式-TC-G的部分，其中TC定义如上，G为氢、OH、N3或乙炔基，其中R100、R101和R102在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基，或任选取代的环烷基。在一些优选实施方案中，TA1为OH、NH2或COOH。在一些具体实施方案中，TA1为COOH。
在一些实施方案中，通式III-1至III-9中的T2可以为-C10-30亚烷基-TA1，其中TA1如本文所定义。在一些实施方案中，C10-30亚烷基可以是直链C12-24亚烷基，例如直链C14、C16、C18、C20、C22、或C24亚烷基。在一些实施方案中，TA1为氢。在一些优选实施方案中，TA1为OH、NH2或COOH。在一些具体实施方案中，TA1为COOH。
在一些实施方案中，通式III-1至III-9中的T2可以是-TB-C10-30亚烷基-TA1，其中TA1和TB如本文所定义。在一些实施方案中，TB是–N(R100)-、-O-、-C(＝O)-，或选自以下的部分：
在一些实施方案中，R100和R101在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，等)。在一些实施方案中，TB为–N(R100)-、-O-或选自以下的部分：
其中R100为氢或C1–4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)。在一些实施方案中，C10-30亚烷基可以是直链C12-24亚烷基，例如直链C14、C16、C18、C20、C22、或C24亚烷基。在一些实施方案中，TA1为氢。在一些优选实施方案中，TA1为OH、NH2或COOH。在一些具体实施方案中，TA1为COOH。
在一些实施方案中，通式III-1到III-9中的T2可以是-TC-TB-TD-C10-30亚烷基-TA1，其中TA1、TB、TC和TD在本文中进行定义。在一些实施方案中，TB是–N(R100)-、-O-、-C(＝O)-，或选自以下的部分：
在一些实施方案中，R100和R101在每次出现时独立地为氢或C1–4烷基(例如，甲基、乙基或异丙基，等)。在一些实施方案中，TB为–N(R100)-、-O-或选自以下的部分：
其中R100为氢或C1–4烷基(例如甲基、乙基、异丙基等)。在一些实施方案中，C10-30亚烷基可以是直链C12-24亚烷基，例如直链C14、C16、C18、C20、C22、或C24亚烷基。在一些实施方案中，TC和TD独立地为键、任选取代的C1-10亚烷基、具有独立地选自O和N的1-5个杂原子的任选取代的C1-10亚杂烷基，例如，-CH2-O-CH2-。例如，在一些实施方案中，TC为键。在一些实施方案中，TD为键。在一些实施方案中，TC为键，TD为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，TD为键，TC为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，TC和TD独立地为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。在一些实施方案中，TA1为氢。在一些优选实施方案中，TA1为OH、NH2或COOH。在一些具体实施方案中，TA1为COOH。
在一些实施方案中，通式III-1至III-9中的T2可以是-TC-G，其中TC和G在本文中进行定义。在一些实施方案中，G为OH。在一些实施方案中，G为氢。在一些实施方案中，G为N3。在一些实施方案中，G为在一些实例中，TC为键，任选取代的C1-10亚烷基，具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的任选取代的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-CH2-。例如，在一些实施方案中，TC为键。在一些实施方案中，TC为C1-10亚烷基或具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基，例如，-CH2-O-、或-CH2-O-CH2-。
在一些实施方案中，通式III-1至III-9所示的化合物或其药学上可接受的盐或酯可用作GPR40激动剂。
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.1-7，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.8-14，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.15-42，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.43-70，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.71-98，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.99-126，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.127-154，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物No.155-182，其通式如下：
在一些实施方案中，本申请还提供了化合物183-237：
(D的---表示连接点/键，197-200号化合物同此)，
在一些实施方案中，化合物No.1-237中任一个化合物可以以药学上可接受的盐或酯的形式存在。
对于本申请，本领域技术人员可以制备本申请的化合物。通常，对于通式I化合物的合成，GPR40激动剂残基可以通过各种不同的化学偶联反应连接到载体上，例如酰胺形成、点击化学等。以下图式(图式1)显示了示例性合成过程，其可适用于制备本申请所述的其他化合物。例如，在一些实施方案中，通式I化合物可以由S-1和S-2制备，形成L2连接。对用于形成L2连接的合适的G1和G2没有特别限制。例如，在一些实施方案中，S-1中的G1可以是乙炔、S-2中的G2可以是叠氮化物(-N3)；或者S-2中的G2可以是乙炔、S-1中的G1可以是叠氮化物(-N3)，S-1和S-2可以在点击化学条件下反应生成L2：
其他偶联搭档(例如那些形成酰胺、醚、胺等的偶联搭档)，也可用于产生通式I中不同的L2连接。S-1和S-2的化合物可以由本领域技术人员根据本申请容易地制备，其显示了化合物S-1和/或S-2的一些实例。S-1的化合物一个实例示于实施例3，参见化合物No.201。虽然图式1显示了通式I中L2连接的形成，但本领域技术人员会知道，类似的策略也可用于通过形成L1或L3连接来合成通式I化合物。图式1中的变量D、L1、L2、L3、Q和n包括本申请所述的任何组合的任何变量。需要说明的是，化合物S-1或S-2也是新颖的化合物/中间体。例如，在一些实施方案中，本申请还提供了化合物S-1，或其盐或酯，其中D，L3和G1包括任何本申请所描述的那些基团的任何组合。通常地，L3可以是键、任选取代的C1-10亚烷基、任选取代的具有独立地选自O和N的1-5个杂原子的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-、-CH2-O-CH2-。通常地，G1可以是或叠氮化物(-N3)。在一些实施方案中，G1也可以是OH。D可以是本申请所述的那些基团中的任何一个。
额外合成的示例在实施例部分中示出，另见图式2-50。
在一些实施方案中，本申请提供了一种制备GPR40激动剂偶联物的方法。该方法通常包括使经过适当衍生化/功能化的GPR40激动剂与亲水性分子反应，以形成一个或多个共价键而形成该偶联物。例如，在一些实施方案中，该方法包括提供根据申请通式III-1至III-9中任一个所示的化合物，并使该化合物与具有一个或多个官能团的亲水性分子反应，所述官能团适合于与通式III-1至III-9中任一种的化合物形成一个或多个共价键，从而形成偶联物。例如，在一些实施方案中，根据通式III-1至III-9中任一种所述的化合物可以具有一个或多个叠氮基(N3)基团，例如，当T2为-TC-G，G为N3，亲水性分子可具有一个或多个乙炔基团，该方法可包括在点击化学条件下将通式III-1至III-9任一项所述的化合物与亲水性分子偶联，以形成一个或多个三唑环。或者，在一些实施方案中，根据通式III-1至III-9中任一个所述的化合物可以具有一个多个乙炔基团，例如，当T2为–TC-G时，G为乙炔，且亲水分子可以具有一个或多个叠氮基(N3)基团，并且该方法可以包括将根据通式III-1至III-9任一个所示的化合物与该亲水性分子在点击化学条件下形成一个或多个三唑环。点击化学是本领域众所周知的并且合适的反应条件包括本领域已知的和本申请示例的那些反应条件。在一些实施方案中，根据通式III-1至III-9任一个所示的化合物可以具有一个或多个羧酸基团，例如，T2是具有TA1的部分，其中TA1为COOH，亲水性分子可以具有一个或多个官能团，所述官能团可与TA1反应形成酰胺键而形成偶联物。在一些实施方案中，根据通式III-1至III-9任一个所示的化合物可以具有一个或多个氨基，例如，T2是具有TA1的部分，其中TA1为NH2，亲水性分子可以具有一个或多个官能团，所述官能团可与以TA1反应形成酰胺键而形成偶联物。对适用于该方法的亲水分子没有特别限制。通常地，除了反应性官能团之外，亲水性分子还包括一个或多个亲水性部分，例如醇，例如，二醇(例如乙二醇)或多元醇(例如甘油、糖醇等)、糖、单糖、二糖或多糖、胺、酰胺、氨基醇、氨基醚、水溶性醚、聚乙二醇(PEG)链、羧酸、氨基酸、肽、带电基团，或可在pH 7下带电的基团，或它们的任何组合。
对本领域技术人员而言显而易见的是，常规的保护基团可能是必要的，以防止某些官能团发生不希望的反应。用于各种官能团的合适的保护基团以及保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域众所周知的。例如，在“Protective Groups in OrganicSynthesis”,4th ed.P.G.M.Wuts；T.W.Greene,John Wiley,2007”以及本申请引用的参考文献中描述了许多的保护基团。用于本申请描述的反应的试剂是通常已知的化合物或可以通过已知方法或其明显修改来制备。例如，许多试剂可以从商业供应商处获得，例如AldrichChemical Co.(美国威斯康星州密尔沃基市)、Sigma(美国密苏里州圣路易斯市)。其他试剂可以通过以以标准参考文本中描述的方法或其明显修改来制备，例如，Fieser andFieser's Reagents for Organic Synthesis,Volumes 1-15(John Wiley and Sons,1991),Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Volumes 1-5and Supplemental(Elsevier Science Publishers,1989),Organic Reactions,Volumes 1-40(John Wileyand Sons,1991),March's Advanced Organic Chemistry,(Wiley,7th Edition),andLarock's Comprehensive Organic Transformations(Wiley-VCH,1999)，以及自本申请提交日起的任何可用更新。
药物组合复方
某些实施方案涉及包含本申请的一种或多种化合物的药物组合复方。
该药物组合复方可以选择性地包含药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述药物组合复方包含本申请公开的化合物(例如：通式I的化合物(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B或I-14C)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5)、通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9、或化合物No.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯)，以及药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂在本领域中是已知的。非限制的适当赋形剂包括，例如，封装材料或添加剂如抗氧化剂，粘合剂，缓冲液，载体，包衣剂，着色剂，稀释剂，崩解剂，乳化剂、增量剂、填料，调味剂，保湿剂，润滑剂、香味剂，防腐剂、推进剂、释放剂、灭菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂及它们的混合物。另请参见Remington“The Science and Practice ofPharmacy”，第21版，A.R.Gennaro(Lippincott，Williams&Wilkins，Baltimore，医学博士，2005年；通过引用纳入本申请中)，其披露了各种赋形剂在药物组合复方以及采用已知的技术制备这些药物组合复方中的应用。
药物组合复方可以包括本申请所述的任何一个或多个化合物。在一些实施方案中，所述药物组合复方包含通式I的化合物(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5)、通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9、或化合物No.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯，例如以治疗有效量。在本申请的任何一个实施方案中，所述药物组合复方可包含治疗有效量的选自化合物No.1-237的化合物，或其药学上可接受的盐或酯。
在一些实施方案中，药物组合复方可以配制为用于口服给药。通常地，将所述药物组合复方施用于需要在胃肠道中递送有效量的GPR40激动剂的受试者，而GPR40激动剂在体循环中的吸收极少或没有吸收。口服制剂可以以多个离散单元(例如，胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，每个单元含有预定量的活性化合物)、作为粉末或颗粒、作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油或油包水乳液而存在。用于制备口服给药组合物的赋形剂是本领域已知的。非限制性合适的赋形剂包括，例如，琼脂、海藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、乙酸纤维素、可可脂、玉米淀粉、玉米油、棉籽油、交联聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、落花生(groundnut oil)油、羟丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露醇、甘油单酯、橄榄油、花生油(peanut oil)、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格氏溶液、红花籽油、芝麻油、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨醇钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄芪胶、四氢糠醇、甘油三酯、水及它们的混合物。
本申请的化合物可以单独使用，彼此组合，或者与如下一种或多种额外的治疗药物联合使用，例如，PPARγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质分布的治疗药物，所述治疗药物包括：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)胆固醇吸收抑制剂、(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；(vii)CETP抑制剂；(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；以及(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂；GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19及其类似物；FGF21及其类似物；GDF15及其类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素。这些额外的治疗药物在本领域中是已知的，其中一些在背景部分中举例说明。额外的实例可以在各种专利文献中找到，例如，如美国公开申请号20190367495中所描述的，其内容通过引用并入本文。
当与一种或多种额外的治疗药物联合使用时，本申请的化合物或药物组合复方可以与此类额外的治疗药物同时或以任何顺序相继施用于受试者。在一些实施方案中，所述药物组合复方可以在一个单一的组合物中包含本申请的一个或多个化合物和一个或多个额外的治疗药物。在一些实施方案中，包含本申请的一个或多个化合物的药物组合复方可以被包含在试剂盒中，该试剂盒还包含单独的药物组合复方，该单独的药物组合复方包含一种或多种额外的治疗药物。
所述药物组合复方可以包括各种量的本申请所述的化合物，这取决于各种因素，例如化合物的预定用途、效力和选择性。在一些实施方案中，所述药物组合复方包含治疗有效量的本申请的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合复方包含治疗有效量的本申请的化合物以及药学上可接受的赋形剂。如本文所使用，本申请化合物的治疗有效量是有效治疗如本申请所述的紊乱、病症或疾病(例如，2型糖尿病)的量，其可取决于治疗的接受者、正在被治疗的紊乱、病症或疾病及其严重程度、含有该化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、其清除率以及是否同时给予另一种药物。
治疗/使用方法
本申请的化合物具有各种效用。例如，本申请的化合物可以用作治疗性活性物质，用于治疗和/或预防与G蛋白偶联受体40(“GPR40”)相关的紊乱、病症或疾病。因此，本申请的一些实施方案还涉及在有需要的受试者中使用本申请的一种或多种化合物或本申请的药物组合复方来治疗或预防可能对G蛋白偶联受体40(“GPR40”)的激动有反应的紊乱、病症或疾病的方法，例如用于在有需要的受试者中治疗2型糖尿病。
在一些实施方案中，本申请提供了一种治疗或预防可能对有需要的受试者中的G蛋白偶联受体40(“GPR40”)的激动作用有反应的紊乱、病症或疾病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向给予有效量的本申请公开的化合物(例如通式I的化合物(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5)、通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9、或化合物No.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯)，或本文所述的有效量的药物组合复方。在一些实施方案中，可能对GPR40的激动作用有反应的紊乱、病症或疾病是2型糖尿病、肥胖、高血糖、葡萄糖耐受不良、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、血脂异常、代谢综合征、X综合征、心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、酮症酸中毒、血栓性疾病、肾病、糖尿病神经病变、糖尿病视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖、癌症、水肿、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪代谢障碍、普拉德威利综合征和/或神经退行性疾病，包括但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症。
在一些实施方案中，本申请还提供了一种治疗有需要的受试者中的2型糖尿病的方法。在一些实施方案中，所述方法包括向给予有效量的本申请公开的化合物(例如通式I的化合物(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5)、通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9、或化合物No.1-237中的任一个所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯)，或本文所述的有效量的药物组合复方。
本文的方法中的给药方式不受限制。在一些实施方案中，给药是口服给经。
如本文所讨论的，本申请的化合物可以用作单一疗法或组合疗法。在根据本文描述的方法的一些实施方案中，本申请的化合物可以作为唯一的活性成分来给药。
在根据本文描述的方法的一些实施方案中，本申请的化合物也可以与额外的治疗药物同时或以任何顺序依次共同给予有需要的受试者。在一些实施方案中，所述额外的治疗药物可以是PPARγ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质分布的治疗药物，所述治疗药物包括：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)胆固醇吸收抑制剂、(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；(vii)CETP抑制剂；(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；以及(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂；GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19及其类似物；FGF21及其类似物；GDF15及其类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素。
给药方案包括用于本文所述方法的剂量，可以变化和调整，这可能取决于治疗的受试者、被治疗的紊乱、病症或疾病及其严重程度、含有所述化合物的组合物、给药时间、给药途径、治疗持续时间、化合物效力、清除率以及是否与另一种药物联合给药。
定义
应当理解，所有基团及其组合都保持适当的化合价。
还应理解，本申请中的可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一个具体实施方案相同或不同。
式I、II、III-1至III-9或其子式的化合物中的合适基团视情况而独立地选择。本申请所描述的实施方案可以进行组合。这种组合是可预期的，并且在本申请的范围内。例如，可预期通式I中Q、D、L1、L2、L3的和n中任何一个或多个的定义可以与其他的Q、D、L1、L2、L3和n中任意一个或多个的定义组合(如适用)，且通过组合产生的化合物落在本申请的范围内。其他通式的其他变量的组合应该做类似地理解。
符号，无论用作键还是显示为垂直于(或以其他方式交叉)键，均表示所显示的部分与分子的其余部分相连接的点。应当注意，在本文的一些化学绘图中，直接连接的一个或多个基团显示超出符号之外是指示连接性，如本领域技术人员所理解的。
具体官能团和化学术语的定义在下文进行更详细的描述。化学元素根据元素周期表、CAS版本、《化学和物理手册》第75版(Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.)内封面，如其中所述，对具体官能团进行一般的定义。此外，在Thomas Sorrell的著作(《Organic Chemistry》,University Science Books出版社,Sausalito,1999)、Smith和March的著作(March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001)、Larock的著作(Comprehensive Organic Transformations,VCHPublishers,Inc.,New York,1989)以及Carruthers的著作(Some Modern Methods ofOrganic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987.)中描述了有机化学的一般原理，以及具体的功能部分和反应性。本申请不旨在以任何方式受本文所述的示例性取代基列表的限制。
本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一个或多个立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出来，包括手性高效液相色谱法(HPLC)和手性盐的形成和结晶；或优势异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen et al.,Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本申请还包括本文所述的化合物，作为基本上不含其他异构体的单个异构体，或者作为包括外消旋混合物在内的各种异构体的混合物s。当具体地绘制立体化学时，除非与上下文相反，否则应当理解，关于该特定手性中心或轴向手性，该化合物可以主要作为绘制的立体异构体而存在，例如，少于20％，少于10％、少于5％、少于1％(按重量、按HPLC面积、或按两者计)，或具有不可检测量的其他立体异构体。就本申请而言的本领域技术人员可以确定立体异构体的存在和/或量，包括通过使用手性HPLC。
当列出一个值范围时，旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1–5、C1–4、C1–3、C1-2、C2-6、C2-5、C2–4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6。
如本文所使用，术语“本申请的化合物”是指本文中根据通式I(例如，I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6、I-7、I-8、I-8-A、I-8-B、I-8-C、I-8-D、I-9A、I-9B、I-9A-P、I-9B-P、I-10A、I-10B、I-10C、I-11A、I-11B、I-11C、I-12A、I-12B、I-12C、I-13A、I-13B、I-14A、I-14B、I-14C、I-S-1、I-S-2或I-S-3)、通式II(例如，通式II-1、II-1-A、II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4或II-1-A-5),通式III-1、III-2、III-3、III-4、III-5、III-6、III-7、III-8或III-9所描述的任一化合物、或化合物No.1-237的任一个化合物、其同位素标记的化合物(例如其中至少一个氢原子被丰度高于其天然丰度的氘原子取代的氘代类似物)、可能的几何异构体、可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消混合物)、其互变异构体、其构象异构体、其药学上可接受的酯、和/或其可能的药学上可接受的盐(例如，添加酸的盐如盐酸盐、或添加碱的盐如钠盐)。为避免疑义，化合物No.或化合物1-237是指本文描述的化合物，标记为整数1、2、3、...、237，显示在化合物部分的下方。为了便于描述，合成原料或中间体可以用整数(化合物编号)附带“-”和额外的数字来标记，例如193-1、193-2等，详见实施例。此类合成原料或中间体的标记不应与仅用整数标记的化合物混淆。本申请的化合物的水合物和溶剂化物被认为是本申请的组合物，其中化合物分别与水或溶剂结合。
本申请的化合物可以以同位素标记或同位素富集的形式存在，其中包含一个或多个原子，其原子质量或质量数不同于自然界中最丰富的原子质量或质量数。同位素可以是放射性或非放射性同位素。氢、碳、磷、硫、氟、氯、碘等原子的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、32P、35S，18F、36Cl和125I。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本发明的范围内。
如本文所使用，短语化合物的“给药”、“给予”化合物或其其他变体是指向需要治疗的个体提供化合物或化合物的前药。
如本文所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指直链或支链脂肪族饱和烃。在一些实施方案中，烷基可以包括一到十二个碳原子(即C1-12烷基)或指定的碳原子数。在一个实施方案中，烷基是直链C1-10烷基。在一个实施方案中，烷基是支链C3-10烷基。在一个实施方案中，烷基是直链C1-6烷基。在一个实施方案中，烷基是支链C3-6烷基。在一个实施方案中，烷基是直链C1–4烷基。例如，C1–4烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基)、异丙基、丁基(正丁基)、仲丁基、叔丁基、异丁基。在本文中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“亚烷基”是指衍生自烷基的二价基团。例如，非限制性直链亚烷基包括-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-等。
在本文中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个或多个(例如，一个、两个或三个)碳碳双键的直链或支链脂肪烃。在一实施方案中，烯基为C2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基是C2–4烯基。非限制性示例性烯基包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本文中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个或多个(例如，一到三个)碳碳三键的直链或支链脂肪烃。在一实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在另一个实施方案中，炔基是C2-6烯基。在另一个实施方案中，炔基是C2–4烯基。非限制性示例性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。
在本文中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指通式ORa1的基团，其中Ra1是烷基。
在本文中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“环烷氧基”是指通式ORa1的基团，其中Ra1是环烷基。
在本文中，单独使用或作为另一个基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在优选的实施方案中，卤代烷基是被一个、两个或三个氟原子取代的烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是C1-10卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是C1-6卤代烷基。在一个实施方案中，卤代烷基是C1–4卤代烷基。
在本文中，除非另有说明，术语“杂烷基”本身或与另一术语组合是指稳定的直链或支链烷基，链中例如具有2至14个碳，例如2至10个碳，其中的一个或多个被选自S、O、P和N的杂原子取代，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化以及氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子S、O、P和N可以位于杂烷基的任何内部位置，或位于烷基与分子的其余部分连接的位置。例如，C1–4杂烷基包括但不限于C4杂烷基，例如-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、C3杂烷基如-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、和-CH2-CH2-S(O)2-CH3、C2杂烷基如-O-CH2-CH3以及C1杂烷基如O-CH3等。类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指衍生自杂烷基的二价基团，例如但不限于，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-和-O-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。更进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团的通式的书写方向并不暗指连接基团的取向。当引述“杂烷基”，然后引述具体的杂烷基(例如-NR'R”等)时，应理解术语“杂烷基”和-NR'R”不是多余的或相互排斥的。相反，引述具体的杂烷基是为了更加清楚。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除具体的杂烷基，例如-NR'R”等。
单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“碳环基”或“碳环”是指具有至少3个碳原子例如3至10个环碳原子的非芳族环状烃基的基团(“C3-10碳环基”)，以及非芳香环系统中的零个杂原子。碳环基可以是单环的(“单环碳环基”)或包含稠合、桥接或螺环系统例如双环系统(“双环碳环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。“碳环基”还包括环系统，其中如上定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环上，且在这种情况下，碳数继续表示碳环系统中的碳数。非限制性示例性碳环基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷基、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。在本文中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚碳环基”是指衍生自本文定义的碳环基的二价基团。
在一些实施方案中，“碳环基”是完全饱和的，也称为环烷基。在一些实施方案中，环烷基可以具有3到10个环碳原子(“C3-10环烷基”)。在优选的实施方案中，环烷基是单环。在本文中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚环烷基”是指衍生自环烷基的二价基团，例如等。
单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“杂环基”或“杂环”是指3元或更多元(例如3至14元)、非芳香环体系的基团，所述非芳香环体系具有环碳原子和至少一个环杂原子，例如1至4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅。在包含一个或多个氮原子的杂环基中，连接点可以是碳原子或氮原子，只要化合价允许。杂环基可以是单环的(“单环杂环基”)或包含稠合、桥接或螺环系统例如双环体系(“双环杂环基”)并且可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基双环体系可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括这样的环体系：其中如上定义的杂环与一个或多个碳环基稠合，其中连接点位于杂环上；或在所述环体系中，如上定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点位于杂环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂环体系中的环成员的数目。如本文所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂环基”是指衍生自本文定义的杂环基的二价基团。例如，亚哌啶基包括两个来自以下哌啶环的连接点：杂环基或亚杂环基可以任选地通过碳原子或氮原子连接到分子的其余部分。
示例性的包含一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基。示例性的包含一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。示例性的包含一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的包含两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧杂戊烷基、氧硫杂戊烷基、二硫杂戊烷基和恶唑烷-2-酮基。示例性的包含三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。示例性的包含一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻吩基和二噁烷基。示例性的包含两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。示例性的包含一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环(本文也称为5,6-双环杂环)稠合的5元杂环基包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉基等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(本文也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳基”是指具有在芳香环体系中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳香环体系(例如，在环状排列中共享6、10或14个π电子)(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基，例如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基有十四个环碳原子(“芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环系统，在该环体系中，如上定义的芳环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中基团或连接点在芳环上，并且在这种情况下，碳原子数继续表示芳环体系中的碳原子数。如本文所使用，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚芳基”是指衍生自本文定义的芳基的二价基团。例如，亚苯基包括苯环上的两个连接点，例如，1,3-亚苯基、1,4-亚苯基：等。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的“芳烷基”是指被一个或多个芳基取代，优选被一个芳基取代的烷基。芳烷基的例子包括苄基、苯乙基等。当芳烷基被称为任选取代的时，芳烷基的烷基部分或芳基部分可以是任选地被取代。
单独使用或作为另一个基团的一部分使用的“杂芳基”是指5-14元单环、双环、或三环4n+2芳环体系(例如，具有在环状排列中共享的6或10个π电子)的基团(“5-14元杂芳基”)，具有在芳香环体系统中提供的环碳原子和至少一个，优选1-4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，只要化合价允许，连接点可以是碳原子或氮原子。杂芳基双环环体系可在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括多个环体系，其中，如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目继续表示杂芳基环体系中的环成员的数目。“杂芳基”还包括多个环体系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基环或杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环体系中的环成员的数目。一个环上不含杂原子的环杂芳基(例如，吲哚基、喹啉基等)，连接点可以在任一环上，即，或者在带有杂原子的环(例如，2-吲哚基)上或在不含杂原子的环(例如，5-吲哚基)上。在本文中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“亚杂芳基”是指衍生自本文定义的杂芳基的二价基团。例如，亚吡啶基包括吡啶环上的两个连接点，例如，2,4-亚吡啶基、2,5-亚吡啶基：等。
示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的包含一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。示例性的6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。
单独使用或作为另一基团的一部分使用的“杂芳烷基”是指被一个或多个芳基取代，优选被一个芳基取代的烷基。当杂芳烷基被称为任选地被取代时，杂芳烷基的烷基部分或杂芳基部分可以是任选地被取代的。
一个“任选取代的”基团，例如取任地取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基，任选取代的取代的芳基和任选取代的杂芳基是指未取代或取代的相应基团。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被替换为允许的取代基，例如，取代基在取代后产生稳定的化合物，例如，化合物不会自发地例如通过重排、环化、消除或其他反应而发生转化。除非另有说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被取代时，取代基在每个位置可以相同或不同。通常地，当被取代时，本文的任选取代的基团可以被1-5个取代基取代。取代基可以是碳原子取代基、氮原子取代基、氧原子取代基或硫原子取代基，视情况而定。两个任选的取代基可以连接形成任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。取代可以发生在任何可用的碳、氧或氮原子上，并且可以形成螺环。通常地，此处的取代不会产生O-O、O-N、S-S、S-N(SO2-N键除外)、杂原子-卤素、或-C(O)-S键或三个或更多个连续杂原子，但O-SO2-O、O-SO2-N和N-SO2-N除外，例外是，如果在稳定的芳族体系中，可以允许一些这样的键或连接。
在广泛的方面，本文中允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和非支链、碳环和杂环、芳族和非芳族有机化合物的取代基。对于适宜的有机化合物，允许的取代基可以是一个或多个并且相同或不同。出于本申请的目的，氮等杂原子可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(例如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(例如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、环烷氧基、磷酰基、磷酸酯基、膦酸酯、次磷酸酯、氨基、酰氨基、脒基、亚胺基、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨基磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基、芳基或杂芳基，如果合适，它们中的每一个都可以是被取代的。
示例性的取代基包括但不限于烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、-亚烷基-芳基、-亚芳基-烷基、-亚烷基-杂芳基、-亚烯基-杂芳基、-亚炔基-杂芳基、-OH、羟烷基、卤代烷基、-O-烷基、-O-卤代烷基、-亚烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-亚烷基-芳基、酰基、-C(O)-芳基、卤素、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-亚烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)2-杂芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-亚烷基-芳基、-S-亚烷基-杂芳基、-S(O)2-亚烷基-芳基、-S(O)2-亚烷基-杂芳基、环烷基、杂环烷基、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基、-OC(O)-环烷基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-亚烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)和-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1和Y2R可以相同或不同并且独立地选自氢、烷基、芳基、环烷基和-亚烷基-芳基。
合适的取代基的一些例子包括但不限于(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C10)环烷基、卤素(F、Cl、Br或I)、卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-CF3)、-O-(C1-C8)烷基、-OH、-S-(C1-C8)烷基、-SH、-NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)2基团、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C8)烷基、-C(O)N((C1-C8)烷基)2、-NHC(O)H、-NHC(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)(C3-C8)环烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)H、-N((C1-C8)烷基)C(O)(C1-C8)烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH2基团、-NHC(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)N((C1-C8)烷基)2基团、-N((C1-C8)烷基)C(O)NH((C1-C8)烷基)、-C(O)H、-C(O)(C1-C8)烷基、-CN、-NO2、-S(O)(C1-C8)烷基、-S(O)2(C1-C8)烷基、-S(O)2N((C1-C8)烷基)2基团、-S(O)2NH(C1-C8)烷基、-S(O)2NH(C3-C8)环烷基、-S(O)2NH2基团、-NHS(O)2(C1-C8)烷基、-N((C1-C8)烷基)S(O)2(C1-C8)烷基、-(C1-C8)烷基-O-(CC1-C8)烷基、-O-(C1-C8)烷基-O-(C1-C8)烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C8)烷基、NHOH、NHO(C1-C8)烷基、-O-卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-OCF3)、-S(O)2-卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-S(O)2CF3)、-S-卤代(C1-C8)烷基(例如但不限于-SCF3)、-(C1-C6)杂环(例如但不限于吡咯烷、四氢呋喃、吡喃或吗啉)、-(C1-C6)杂芳基(例如但不限于四氮唑、咪唑、呋喃、吡嗪或吡唑)、-苯基、-NHC(O)O-(C1-C6)烷基、-N((C1-C6)烷基)C(O)O-(C1-C6)烷基、-C(＝NH)-(C1-C6)烷基、-C(＝NOH)-(C1-C6)烷基、或-C(＝N-O-(C1-C6)烷基)-(C1-C6)烷基。
示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、羟基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、酰胺、磺酰胺、硫醇、酰基、羧酸、酯、砜、亚砜、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、C3-10碳环基、C6–10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基等。例如，示例性的碳原子取代基可以包括F、Cl、-CN、–SO2H、–SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-NH2、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-SH、-SC1-6烷基、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或者两个偕取代基可以连接形成＝O。
在化合价允许的情况下，氮原子可以是被取代的或未被取代的，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性的氮原子取代基包括但不限于氢、酰基、酯、砜、亚砜、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6–14芳基和5-14元杂芳基、或两个与氮原子相连的取代基连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本文所定义进一步被取代。在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基是本领域众所周知的，包括在《Protective Groups in Organic Synthesis》，TW Greene和PGM Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些,通过引用并入本申请中。示例性的氮保护基包括但不限于形成氨基甲酸酯的那些，例如苄氧羰基(Cbz)基团、对甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)基团、叔丁氧基羰基(BOC)基团、Troc、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团等；形成酰胺的氮保护基，如乙酰基、苯甲酰基等；形成苄胺的氮保护基，如苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基等，形成磺酰胺的氮保护基，如甲苯磺酰基、Nosyl等；以及其他氮保护基，如对甲氧基苯基等。
示例性的氧原子取代基包括但不限于酰基、酯、磺酸酯、C1-10烷基、C1-10卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6–14芳基和5-14元杂芳基、其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基可以如本文所定义进一步被取代。在某些实施方案中，存在于氧原子上的氧原子取代基是氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基是本领域众所周知的，包括在《Protective Groups in Organic Synthesis》，TW Greene和PGMWuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详细描述的那些,通过引用并入本申请中。示例性的氧保护基包括但不限于形成烷基醚或取代的烷基醚的那些，例如甲基、烯丙基、苄基、取代的苄基(例如4-甲氧基苄基)、甲氧基甲基(MOM)、苄氧基甲基(BOM)、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)等；形成甲硅烷基醚的氧保护基，如三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)等；形成缩醛或缩酮的氧保护基，如四氢吡喃基(THP))；形成酯类的氧保护基，如甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯等；形成碳酸酯或磺酸酯的氧保护基，如甲磺酸酯(甲磺酸酯)、苄基磺酸酯、甲苯磺酸酯(Ts)等。
除非有相反的明确说明，否则取代基和/或变量的组合仅在此类组合在化学上是允许的并且产生稳定的化合物时才被允许。“稳定的”化合物是可以制备和分离的化合物，且其结构和性质在一段时间内保持或能够被保持基本不变，足以允许将该化合物用于本文所述目的(例如，向受试者进行治疗性给药)。
在一些实施方案中，本文中的“任选取代的”烷基、亚烷基、烯基、炔基、碳环、亚碳环基、环烷基、亚环烷基、烷氧基、环烷氧基、杂环基或亚杂环基可各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、受保护的羟基、氧代(如适用)、NH2、受保护的氨基、NH(C1–4烷基)或其保护衍生物、N(C1–4烷基((C1–4烷基)、C1–4烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C1–4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基、其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C1–4烷基、氟取代的C1–4烷基(例如，CF3)、C1–4烷氧基和氟取代的C1–4烷氧基的取代基取代。在一些实施方案中，本文中的“任选取代的”芳基、亚芳基、杂芳基或亚杂芳基可各自独立地未被取代或被1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、-OH、-CN、NH2、保护氨基、NH(C1–4烷基)或其保护衍生物、N(C1–4烷基)(C1–4烷基)、-S(＝O)(C1–4烷基)、-SO2(C1–4烷基)、C1–4烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C1–4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子的5或6元杂芳基、含有1个或2个独立地选自O、S和N的环杂原子的3-7元杂环基、其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立地选自F、-OH、氧代(如适用)、C1–4烷基、氟取代的C1–4烷基、C1–4烷氧基和氟取代的C1–4烷氧基的取代基取代。
“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”是指氟(fluoro，-F)、氯(chloro，-Cl)、溴(bromo，-Br)或碘(iodo，-I)。
术语“离去基团”在合成有机化学领域中被赋予其普通含义并且指能够被亲核试剂取代的原子或基团。参见，例如，《Smith，March Advanced Organic Chemistry》第6版.(501-502)。合适的离去基团的例子包括但不限于卤素(例如，F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、烷磺酰氧基、芳磺酰氧基、烷基-羰氧基(例如，乙酰氧基)、芳基羰氧基、芳基氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基氧杂蒽基(pixyl)和卤代甲酸酯。
“药学上可接受的盐”，是指在合理的医学判断范围内，适用于与人体和低等动物组织接触，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的收益/风险比相称的盐类。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。
术语“药学上可接受的酯”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应等且与合理的收益/风险比相称的那些酯类。药学上可接受的酯是本领域公知的，例如，C1–4烷基酯，例如乙酯。
术语“互变异构体(tautomers)”或“互变异构体(tautomeric)”是指由氢原子的至少一次正式迁移和至少一次化合价变化(例如，单键变为双键，三键到单键，或反之亦然)而产生的两种或更多种可相互转化的化合物。互变异构体的确切比例取决于数个因素，包括温度、溶剂和pH值。互变异构化(即，提供互变异构对的反应)可由酸或碱催化。示例性的互变异构包括酮基到烯醇、酰胺到酰亚胺、内酰胺到内酰亚胺、烯胺到亚胺和烯胺到(一种不同的烯胺)的互变异构。
如本文所使用，术语“受试者”(在本文中或者称为“患者”)是指作为治疗、观察或实验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等是指消除、减少或改善疾病或病症和/或与其相关的症状。尽管不被排除，但是治疗疾病或病症不需要完全消除与其相关的疾病、病症或症状。如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”等可包括“预防性治疗”，其指的是降低在没有但有风险或易患疾病或病症再发展或疾病或病症复发的受试者中的疾病或病症再发展，或先前-受控的疾病或病症复发的可能性。术语“治疗”和同义词考虑将治疗有效量的本文所述的化合物给予需要这种治疗的受试者。
如本文所使用，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数引用，除非明确说明或从上下文中明确表明并非如此。
此处“A和/或B”等短语中使用的术语“和/或”旨在包括A和B；A或B；A(单独)；以及B(单独)。同样，在诸如“A、B和/或C”的短语中使用的术语“和/或”旨在涵盖以下每个实施方案：A、B和C；A、B或C；A或C；A或B；B或C；A和C；A和B；B和C；A(单独)；B(单独)；以及C(单独)。
标题和子标题仅出于方便和/或形式上的合规性，不限制主题技术，并且不与主题技术的描述的解释相关联。在各种实施方案中，本主题公开方案的一个标题或一个子标题下描述的特征可以与其他标题或子标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个子标题下的所有特征不一定在实施方案中一起使用。
实施例
优选实施方案的各种起始材料、中间体和化合物可以在合适的情况下使用常规技术分离和纯化，例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法。这些化合物的表征可以使用常规方法进行，例如通过熔点、质谱、核磁共振和各种其他光谱分析。用于执行本文所述产物合成的步骤的示例性实施方案在下文更详细地描述。
实施例部分中使用的缩写应被理解为具有它们在本领域中的普通含义，除非另有明确说明或明显与上下文相反。以下显示了实施例部分中使用的一些缩写及其在本领域中的普通含义的列表：
AIBN 偶氮二异丁腈
ACN 乙腈
Bn 苄基
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二甲酸二乙酯
DHP 3,4-二氢吡喃
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DMF 二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷
DMSO 二甲基亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
Dppf 1,1'-双(二苯基膦)二茂铁
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EDCI N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺
HMDS 六甲基二硅烷胺
IPA 异丙醇
LAH 氢化铝锂
LDA 二异丙基氨基锂
MTBE 甲基叔丁基醚
NMP N-甲基吡咯烷酮
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
O/N 过夜
PCC 氯铬酸吡啶
PE 石油醚
PPTS 吡啶对甲苯磺酸盐
Rt 保留时间(例如，描述HPLC峰时)
RT 室温(描述反应条件)
TBAF 四正丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基硅基(或TBDMS)
TBDPS 叔丁基二苯基硅基
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TMS 三甲基硅基
TPP 三苯基膦
TLC 薄层层析
TsOH 对甲苯磺酸(或PTSA)
Z 苄氧基羰基(氯甲酸苄酯(Z-Cl))
实施例A.(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((R)-2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-丙酸(中间体A)的合成
图式2
第1步在室温下向K2CO3(35g，0.253mol)与THF(300mL)的混合物中加入A-1(18g，0.127mol)的THF(30mL)溶液，在15min内滴加。将所得混合物在室温下搅拌30min，随后在15min内滴加MeI(8.8mL，0.139mol)的THF(20mL)溶液。将所得混合物在40℃下搅拌48小时。过滤反应混合物，并用EA(200mL x2)洗涤滤饼。合并有机相并浓缩。将残余物用EA(250mL)溶解并用盐水(100mL x2)洗涤，干燥并浓缩，得到粗品3-环丙基-2-甲基-3-氧代丙酸甲酯(A-2)的淡黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.75(s,3H),3.68(q,J＝7.2Hz,1H),2.08-2.03(m,1H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.12-1.05(m,2H),0.98-0.92(m,2H).
第2步在室温(20℃)下，向粗品A-2(10g,0.064mol)的THF(100mL)溶液中加入NaHMDS(2M,40mL)，在20min内滴加。在室温下搅拌30min后，将所得混合物在室温下在20min内滴加到Tos2O(23g，0.07mol)的THF(200mL)的溶液中。将所得混合物在30℃下再搅拌16小时。将反应混合物用冰水冷却并用NH4Cl(200mL)水溶液淬灭。水相用EA(100mL x2)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩得到黄色残余物，将残余物用IPA(40mL)处理并冷却至4℃(在冰箱里)。通过过滤收集的白色固体为(Z)-3-环丙基-2-甲基-3-(甲苯磺酰氧基)丙烯酸甲酯(A-3)。MS计算值：310.1；质谱实测值：311.1[M+H]+。
第3步将装有A-3(5g，0.0161moL)、A-4(4.76g，0.0209moL)、Pd(PPh3)4(920mg,0.0008moL)和K2CO3(4.48g,0.0322moL)和二氧六环(85mL)和水(12mL)的烧瓶脱气并充注N2。将反应混合物在85℃下加热16小时。除去溶剂并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至95:5)纯化残余物，得到(Z)-3-(3-(苄氧基)苯基)-3-环丙基-2-甲基丙烯酸甲酯(A-5)的白色固体。MS计算值：322.2；质谱实测值：323.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.43-7.31(m,5H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.85-6.83(m,1H),6.59-6.55(m,2H),5.03(s,2H),3.34(s,3H),2.13(s,3H),1.84-1.80(m,1H),0.73-0.69(m,2H),0.32-0.28(m,2H).
第4步A-5(1g，3.105mmol)和雷尼镍(～500mg，50％wt)与MeOH(50mL)的混合物在H2气氛下(使用气球)在45℃下氢化20小时。过滤混合物，残余物通过硅胶柱色谱法(5％ EA的PE溶液)纯化，得到(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)-2-甲基丙酸甲酯(A-6)的白色胶状物。MS计算值：234.1；质谱实测值：235.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.16(t,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.63(m,3H),4.82(brs,1H),3.72(s,3H),2.81-2.77(m,1H),1.88-1.57(m,1H),1.05-1.00(m,1H),0.94(d,J＝7.2Hz,3H),0.57-0.51(m,2H),0.31-0.18(m,1H),0.001--0.003(m,1H).
第5步在室温下向A-6(1.45g，6.2mmol)与DCM(100mL)的混合物中分批加入NIS(1.68g，7.45mmoL)。添加完后，将所得混合物在室温下搅拌14小时。除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至90:10)纯化，得到(2S,3R)-3-环丙基-3-(3-羟基-4-碘苯基)-2-甲基丙酸甲酯(A-7)的淡黄色固体。MS计算值：360.0；质谱实测值：360.8[M+H]+.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),6.50-6.48(m,1H),5.35(brs,1H),3.72(s,3H),2.79-2.75(m,1H),1.87(t,J＝10.0Hz,1H),1.02-0.99(m,1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H),0.57-0.54(m,1H),0.32-0.22(m,2H),-0.001--0.005(m,1H).
第6步将装有A-7(1.55g，4.305mmoL)、A-8(2.02g，5.597mmoL)和Pd(PPh3)4(301mg,0.43mmoL)在甲苯(100mL)中的溶液的烧瓶脱气并充注N2。将反应混合物在100℃下加热16小时。除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至90:10)纯化，得到(2S,3R)-3-(4-乙酰基-3-羟基苯基)-3-环丙基-2-甲基丙酸甲酯(A-9)的棕色胶状物。MS计算值：276.1；质谱实测值：277.1[M+H]+.
第7步产物A-9-1通过手性分离得到(色谱柱：来自Daicel的ChiralPak IA，流动相：ACN:IPA,90％:10％)，得到峰1，Rt＝3.7min；另一种异构体9-2对应峰2，Rt＝7.6min。
第8步向搅拌中的A-9-1(250mg,0.9mmol)和MeOH(15mL)的混合物中加入A-10(230mg,1.08mmol)和吡咯烷(96mg，1.35mmol)。然后将所得混合物在65℃下加热12小时。除去溶剂并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至80:20)纯化残余物，得到4-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基)-2-甲基-3-氧代丙基)-4-氧代苯并二氢吡喃-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(A-11)的白色胶状物。MS计算值：471.2；质谱实测值：494.2[M+Na]+。
第9步在0℃下，向搅拌中的A-11(400mg，0.85mmol)与MeOH(10
mL)混合物中，分成小份加入NaBH4(48mg，1.27mmol)。将所得混合物搅拌1小时，使温度缓慢升温至室温。除去溶剂并将残余物用EA(50mL)处理，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到4-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基-2-甲基)-3-氧代丙基)-4-羟基苯并二氢吡喃-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(A-12)的黄色胶状物。MS计算值：473.3；质谱实测值：496.3[M+Na]+.
第10步向搅拌中的粗品A-12(400mg，0.85mmol)与DCM(8mL)的混合物中加入TFA(2mL)并在室温下搅拌20min。.滴加Et3SiH(0.6mL,4.25mmol)。将所得混合物在室温下再搅拌12小时。除去溶剂并将残余物用NaHCO3水溶液碱化，直至pH达到8至9，用EA(20mL x3)萃取，干燥并浓缩得到(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-(2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸甲酯(A-13)的黄色胶状物。MS计算值：357.2；质谱实测值：358.2[M+H]+.
第11步在室温下，向搅拌中的粗品A-13(400mg，0.85mmol)与DCM(20mL)和MeOH(5mL)的混合物加入TEA(260mg，2.55mmol))和Boc2O(280mg，1.27mmol)。然后将所得混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至80:20)纯化残余物，得到4-(7-((1R,2S)-1-环丙基-3-甲氧基)-2-甲基-3-氧代丙基)苯并二氢吡喃-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(A-14)的无色胶状物。MS计算值：457.3；质谱实测值：480.2[M+Na]+.
第12步将A-14(500mg，1.09mmol)和LiOH.H2O(470mg，10.9mmol)与MeOH(15mL)/THF(15mL)/水(15mL)的混合物在50℃下加热48小时。除去挥发物并将水层用1M HCl酸化，直至pH达到3至4，用EA(30mL x4)萃取，干燥并浓缩。残余物通过色谱纯化，得到(2S,3R)-3-(2-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(A-15)的白色固体。MS计算值：443.3；质谱实测值：466.2[M+Na]+.
第13步产物A-15-1通过手性分离得到(方法信息：色谱柱：ChiralpakAD-H，流动相：正己烷：乙醇：三氟乙酸＝90:10:0.2)，得到出峰1，Rt＝7.9min。另一种异构体A-15-2出峰2，Rt＝9.4min。
第14步在室温下向A-15-1(150mg，0.337mmol)与DCM(6mL)的混合物中滴加TFA(1.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。真空除去挥发物，得到(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((R)-2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸的TFA盐(中间体A)。MS计算值：343.2；质谱实测值：344.1[M+H]+.]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.17(br,1H)；8.76(br,1H)；8.40(br,1H)；6.97(d,J＝8.0Hz,1H)；6.66(d,J＝8.0Hz,1H)；6.53(s,1H)；3.83-3.79(m,1H)；3.38-3.33(m,2H)；2.92-2.89(m,2H)；2.78-2.62(m,3H)；2.06-1.95(m,2H)；1.88-1.83(m,3H)；1.66-1.24(m,3H)；1.09-1.03(m,1H)；0.82(d,J＝6.8Hz,3H)；0.55-0.45(m,1H)；0.30-0.20(m,2H)；-0.05-0.15(m 1H).
实施例B.(S)-3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸(中间体B)的合成
图式3
第1步将3-羟基苯甲醛(15.0g,122.95mmol)与水(120mL)的混合物在85℃下加热10min，直至混合物变澄清。然后分3份添加2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(17.7g,122.95mmol)。添加完后，将所得混合物在85℃下搅拌1.5小时。停止加热并将反应混合物在搅拌下自然冷却。通过过滤收集5-(3-羟基苯亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(B-1)(26.3g,86.3％)的黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.79(s,1H)；8.37(s,1H)；7.78(t,J＝1.8Hz,1H)；7.48(d,J＝8.0Hz,1H)；7.38(t,J＝8.0Hz,1H)；7.09-7.07(m,1H)；5.73(s,1H)；1.80(s,6H).
第2步在0℃下，在氮气气氛下向B-1(4.0g，16.13mmol)的THF(60mL)溶液中滴加环丙基溴化镁(1.0M，80mL，80.65mmol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1.5小时。将反应混合物冷却至0℃，并用1N HCl淬灭，直至pH值达到5至6。分离混合物并用EA(50ml x3)萃取水相。合并有机层，用无水硫酸钠干燥并蒸发。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到5-(环丙基(3-羟基苯基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(B-2)(2.0g,42.7％)的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.30(s,1H)；7.18(t,J＝7.8Hz,1H)；6.75(s,1H)；6.69(d,1H)；6.70(m,1H)；4.56(s,1H)；2.69(m,1H)；1.75(s,3H)；1.74(m,1H)；1.44(s,3H)；0.60(m,2H)；0.37(m,1H)；0.13(m,1H).
第3步将B-2(2.0g，6.90mmol)与DMF/水(30mL/3mL)的混合物在90℃下加热过夜。反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并蒸发。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸B-3的黄色油状物。质谱(ESI)m/z＝207.0[M+H]+
第4步在0℃下，向搅拌中的B-3(1.0g,4.85mmol)的MeOH(30mL)溶液中滴加入H2SO4(浓，0.5mL,9.2mmol)。将所得混合物在70℃下搅拌12小时。反应完成后，除去MeOH并将混合物用水(50mL)稀释，用EA(30mL x3)萃取并浓缩。残余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到3-环丙基-3-(3-羟基苯基)丙酸甲酯B-4(680mg,63.7％)的白色固体。MS(ESI)m/z＝221.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H)；7.06(t,J＝7.8Hz,1H)；6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.72-6.71(m,1H),6.67-6.64(d,1H)；6.63(s,1H)；3.51(s,3H)；2.73-2.62(m,2H)；2.21-2.15(m,1H)；0.99-0.95(m,1H)；0.51-0.45(m,1H)；0.40-0.36(m,1H)；0.19-0.14(m,1H)；0.12-0.08(m,1H).
第5步中间体B通过手性分离得到(色谱柱：ChiralpakOD-H，流动相：正己烷：乙醇＝95：5，峰1，Rt＝9.5)；另一种对映异构体在11.2min洗脱出峰2。
实施例1化合物No.193的合成
图式4
第1步在氮气气氛下，向5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(193-1)(1.0g，3.717mmol)的DMF(20mL)溶液中加入乙炔基三甲基硅烷(730.0mg，7.434mmol)、CuI(141.0mg,0.744mmol)、TEA(1.88g,18.585mmol)和Pd(PPh3)Cl2(261.0mg,0.372mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应混合物并用EA(50mL x 3)萃取。用水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，并真空浓缩(35℃)。通过快速色谱法(PE)纯化残余物，得到2-(三氟甲氧基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)苯甲醛(193-2)的黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.33(s,1H),8.03(d,J＝2Hz,1H),7.70(dd,J＝2,9Hz,1H),7.29(d,J＝9Hz,1H),0.26(s,9H).
第2步在室温下向193-2(1.0g,3.493mmol)的MeOH/H2O(15/5mL)溶液中加入KOH(587.0mg,10.479mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并用EA(50mL x3)萃取。用水(50mL x 2)、盐水(50mL)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩(35℃)。通过快速色谱法(PE)纯化残余物，得到呈5-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(193-3)的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.34(s,1H),8.06(d,J＝2Hz,1H),7.74(dd,J＝2,9Hz,1H),7.29(d,J＝9Hz,1H),3.17(s,1H).
第3步向中间体A(20.0mg，0.044mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入化合物193-3(28.0mg，0.131mmol)。将混合物在35℃下搅拌6小时，然后加入NaBH3CN(8.3mg,0.131mmol)。将所得混合物搅拌过夜。真空浓缩后，通过制备型HPLC(0.1％ NH4OAc作为添加剂)纯化残余物，得到(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)-苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(化合物No.193)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),6.63-6.59(m,2H),3.81-3.78(m,1H),3.71-3.59(q,2H),3.12(d,1H),3.07(s,1H),2.99(d,1H),2.84-2.69(m,3H),2.15(m,2H),1.9(m,3H),1.85-1.57(m,5H),1.1(m,1H),0.98(d,J＝7.2Hz,3H),0.60-0.58(m,1H),0.38-0.35(m,1H),0.27-0.23(m,1H),-0.03--0.05(m,1H).MS:m/z 542.3(M+H+).
实施例2化合物No.194的合成
图式5
第1步在0℃下，在氮气气氛下，向2-(三氟甲氧基)苯甲酸(194-1)(2.55g,12.4mmol)的MeOH(120mL)溶液中加入SOCl2(1.32mL,18.6mmol)。将混合物在65℃下加热过夜。将反应混合物蒸干(在减压下与甲苯共沸去除残余的SOCl2)。残余物用EA(50mL)稀释，用NaHCO3(30mL x2)水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(194-2)的浅黄色液体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.95(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.55(dt,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.37(dt,J＝7.6,0.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.93(s,3H).MS:m/z 221.0(M+H+).
第2步将194-2(2.04g,9.3mmol)的浓H2SO4(32mL)溶液在0℃下，搅拌15min，然后在0℃下加入HNO3(4.2mL)/H2SO4(15.8mL)。将混合物搅拌2小时。将反应混合物倒入100mL冰水中，并用EA(50mL x3)萃取水相。合并的有机层用NaOH(1g溶于50mL水)水溶液和盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到5-硝基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(194-3)的橙色液体。粗品不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.83(d,J＝3Hz,1H),8.44(dd,J＝9,3Hz,1H),7.54(d,J＝9Hz,1H),4.00(s,3H).
第3步将194-3(3.53g，9.25mmol)和Pd/C(530mg)与MeOH(100mL)的混合物在氢气球气氛下于室温搅拌16小时。反应混合物经硅藻土过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝3:1)纯化，得到5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(194-4)的浅黄色液体。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.19(d,J＝3Hz,1H),7.09(dd,J＝9,3Hz,1H),6.79(d,J＝9Hz,1H),3.90(s,3H).MS:m/z 236.0(M+H+).
第4步在0℃和N2气氛下，向194-4(490mg，2.085mmol)与干燥的THF(12mL)的混合物中分小批次加入LiAlH4(150mg，4.17mmol)。加完后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物依次用水(0.15mL)、NaOH(15％,0.15mL)水溶液和水(0.45mL)淬灭。向混合物中加入EA(50mL)和Na2SO4(～5g)并搅拌15min。然后将混合物过滤并用EA(20mL x2)洗涤滤饼。合并有机相并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝70:30)纯化残余物，得到(5-氨基-2-三氟甲氧基-苯基)甲醇(194-5)的黄色油状物。MS计算值：207.0；质谱实测值：207.9[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.90(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),6.45(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),5.26(brs,2H),5.17(t,J＝5.6Hz,1H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H).
第5步在0℃和氮气气氛下向194-5(300mg，1.45mmol)的乙腈(20mL)溶液中依次加入亚硝酸叔丁酯(300mg，2.9mmol)和TMSN3(250mg,2.175mmol)。加完后，将所得混合物升温至室温并搅拌3小时。将挥发物蒸干，残余物用EA(50mL)处理，用水(20mL x2)洗涤，干燥并浓缩，得到粗品(5-叠氮基-2-三氟甲氧基-苯基)甲醇(194-6)的黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.26(s,overlap,1H),7.22-7.20(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.77(s,2H).
第6步向粗194-6(100mg，0.43mmol)与DCM(8mL)的混合物中分批加入DMP(273mg，0.64mmol)。加完后，将所得混合物在室温下搅拌6小时。除去溶剂并通过快速色谱法(PE:EA＝95:5)纯化残余物，得到5-叠氮基-2-三氟甲氧基苯甲醛(194-7)的黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.33(s,1H),7.62(d,J＝2.8Hz,1H),7.37-7.35(m,1H),7.27-7.25(m,1H).
第7步采用与化合物No.193相同的方式由194-7和中间体A制备(2S,3R)-3-((S)-2-(1-(5-叠氮基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(化合物No.194)。MS计算值：558.2；质谱实测值：559.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.28(d,1H),7.20(d,1H),6.94-6.92(m,2H),6.62-6.60(m,2H),3.79-3.76(m,1H),3.64-3.55(q,2H),3.04-2.94(m,2H),2.80-2.73(m,3H),2.26-1.88(m,5H),1.80-1.60(m,5H),1.10-1.04(m,1H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.62-0.55(m,1H),0.37-0.26(m,2H),-0.01--0.03(m,1H).
实施例3化合物201的合成
图式6
第1步在-78℃下，向((5-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(12.5g，0.032mol)的THF(100mL)的溶液中加入n-BuLi(2.5M，16mL，0.039mmol)，持续1.5小时，然后在-78℃下加入DMF(2.6g,0.036mmol)。混合物在-78℃下搅拌2小时，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EA(100mL x2)萃取。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝30/1，v/v)纯化，得到3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯甲醛(201-2)的黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.93(s,1H),7.99-7.98(m,1H),7.89-7.87(m,1H),7.49-7.47(m,1H),4.70(s,2H),0.80(s,9H),0.01(s,6H).
第2步在0℃下向201-2(4g，11.9mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaBH4(906mg，23.9mmol)，将所得混合物搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭反应并用EA(50mLx2)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE/EA＝5/1,v/v)得到(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(201-3)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.26-7.23(m,1H),7.20-7.18(m,1H),5.20(s,1H),4.64(s,2H),4.43(s,2H),0.81(s,9H),0.01(s,6H).
第3步在室温下向201-3(500mg，1.49mmol)的DMF(10mL)溶液中加入DPPA(491mg，1.79mmol)和DBU(270mg，1.79mmol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将残余物倒入水(10mL)中，用EA(20mL x2)萃取。将有机层用盐水(100mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物通过硅胶柱层析(PE)纯化，得到((5-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(201-4)的无色油状物。
第4步在室温下向201-4(170mg，0.47mmol)的THF(100mL)溶液中加入TBAF(1.0M，1mL，0.94mmol)。将混合物搅拌2小时。将混合物真空浓缩，得到(5-(叠氮基甲基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(201-5)的黄色油状物。
第5步在冰浴下向201-5(120mg，0.49mmol)在DCM(6mL)溶液中加入DMP(412mg，0.97mmol)并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应真空浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1,v/v)纯化，得到5-(叠氮甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(201-6)的无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.38(s,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.41-7.38(m,1H),4.45(s,2H).
第6步采用与化合物No.193相同的方式由201-6和中间体A制备(2S,3R)-3-((S)-2-(1-(5-叠氮基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(化合物No.201)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝7.68(s,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),6.67(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(s,1H),4.49(s,2H),3.80(m,3H),3.14(m,2H),2.85-2.72(m,3H),2.33-2.22(m,2H),2.08-2.05(m,3H),1.83-1.60(m,5H),1.11-1.09(m,1H),0.96-0.93(d,3H),0.62-0.60(m,1H),0.39-0.30(m,2H),0.01--0.02(m,1H).
实施例4化合物202的合成
图式7
第1步在N2气氛下，向2-羟基-3-碘-6-甲氧基苯甲醛(300mg,1.07mmol)、2-丙炔-1-醇(90.6mg,1.62mmol)、TEA(324mg,3.21mmol)的DMF(5mL)溶液中加入CuI(20mg，0.107mmol)和Pd(PPh3)Cl2(75mg，0.107mmol)。在75℃下，将混合物在密封管中搅拌过夜。向混合物中加入H2O(30mL)并用EA(20mL x 3)萃取。油层用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物用色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到2-(羟甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.49(s,1H)；7.87(d,1H)；7.14(d,1H)；6.75(s,1H)；5.49(s,1H)；4.56(s,2H)；3.96(s,3H).MS:m/z 207.1(MH+).
第2步采用与化合物193相同的方式由202-3和中间体A制备化合物202。MS:m/z534.3(MH+).
实施例5化合物No.187的合成
图式8
第1步在室温下，向1-溴己烷(100.0mg,0.606mmol)的EtOH/H2O(5/5mL)溶液中加入NaN3(43.0mg,0.666mmol)。将混合物加热至60℃，过夜，得到1-叠氮己烷(187-2)的～0.06mmol/mL的溶液。反应混合物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
第2步向193-3(300.0mg，1.401mmol)的EtOH/H2O(10/10mL)溶液中加入187-2(1.75mL，1.401mmol，0.8M的EtOH/H2O溶液)、L-抗坏血酸钠盐(或“L-AASS”，111.0mg，0.560mmol)和五水硫酸铜(II)(70.0mg,0.280mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并用EA(50mL x 3)萃取。合并的有机层用水(50mL x 2)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱(EA/PE＝0-5％)纯化残余物，得到5-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(187-3)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.40(s,1H),8.31(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.44(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),4.42(t,J＝7.2Hz,2H),1.96(m,2H),1.39-1.30(m,6H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z 342.1(M+H+).
第3步采用与193化合物相同的方式由中间体A和187-3制备(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(化合物No.187)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.99(d,J＝1.6Hz,1H),7.85(dd,1H),7.79(s,1H),7.30(dd,1H),6.91(d,1H),6.61(s,1H),6.60(d,1H),4.38(t,2H),3.79-3.68(m,3H),3.17(d,1H),3.05(d,1H),2.81-2.72(m,3H),2.24-1.59(m,12H),1.36-1.20(m,6H),1.10-1.03(m,1H),0.95(d,3H),0.89-0.85(m,3H),0.59-0.54(m,1H),0.38-0.32(m,1H),0.28-0.21(m,1H),-0.02--0.06(m,1H).MS:m/z 669.4(M+H+).
实施例6化合物No.188的合成
图式9
第1步在0℃和氮气气氛下，向5-氨基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(1.94g,7.1mmol)的乙腈(100mL)溶液中依次加入亚硝酸叔丁酯(1100mg,10.7mmol)和TMSN3(990mg,8.6mmol)。加完后，将所得混合物升温至室温并搅拌1小时。得到粗的5-叠氮基-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(188-1)溶液(0.07M，溶于MeCN中)
直接用于下一步。
第2步在室温和氮气气氛下,向粗品188-1(1.85g，7.1mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入1-辛炔(780mg，7.1mmol)、CuI(270mg，1.42mmol)和Et3N(0.72mL,8.52mmol),将混合物搅拌过夜。将反应混合物蒸干。通过快速色谱法(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到5-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(188-2)的棕褐色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.27(d,J＝2.8Hz,1H),8.04(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.77(s,1H),7.50(dd,J＝8.8,0.8Hz,1H),3.98(s,3H),2.81(t,J＝8.0Hz,2H),1.78-1.70(m,2H),1.43-1.26(m,6H),0.90(t,J＝7.2Hz,3H).MS:m/z 372.0(M+H+).
第3步在0℃和氮气气氛下，向188-2(480mg，1.2mmol)的THF(40mL)溶液中加入LiAlH4(256mg，6.7mmol)。移除冷浴并将反应混合物搅拌过夜。通过缓慢加入0.256mL的15％ NaOH(aq)和0.768mL的H2O来淬灭反应混合物。将所得白色固体过滤，滤液用Na2SO4干燥。通过旋转蒸发仪去除溶剂，并通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝5:1)纯化残余物，得到(5-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(188-3)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.98(d,J＝2.8Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.36(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),4.88(s,2H),2.89(br,1H),2.78(t,J＝8.0Hz,2H),1.75-1.68(m,2H),1.43-1.26(m,6H),0.89(t,J＝7.0Hz,3H).MS:m/z 344.0(M+H+).
第4步在0℃、氮气气氛下，向188-3(100.0mg，0.28mmol)的DCM
(15mL)溶液中加入氯铬酸吡啶鎓(121mg，0.56mmol)。将混合物搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并用DCM(20mL x 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干。通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1)纯化残余物，得到5-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(188-4)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.41(s,1H),8.24(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.55(dd,J＝9.0,1.4Hz,1H),2.81(t,J＝7.6,2H),1.78-1.70(m,2H),1.44-1.25(m,6H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H).MS:m/z 342.0(M+H+).
第5步采用与193化合物相同的方式由中间体A和188-4制备(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(化合物No.188)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.99(s,1H)；7.75-7.71(m,2H)；7.38(d,1H)；6.93(d,1H)；6.62-6.60(m,2H)；3.78(m,1H)；3.72-3.67(q,2H)；3.09(d,1H)；3.01(d,1H)；2.83-2.74(m,5H)；2.24-2.14(m,2H)；1.94-1.89(m,3H)；1.79-1.62(m,7H)；1.4(m,2H)；1.32-1.27(m,4H)；1.12-1.03(m,1H)；0.96(d,3H)；0.88(t,3H)；0.59-0.54(m,1H)；0.38-0.21(m,2H)；-0.02～-0.06(m,1H).MS:m/z 669.4(M+H+).
实施例7化合物No.195的合成
图式10
第1步5-(叠氮甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(201-6)(240mg,0.98mmol)、1-辛炔(540mg,4.90mmol)、抗坏血酸钠(388mg,1.96mmol)和CuSO4.5H2O(245mg,0.98mmol)与EtOH(5mL)和水(5mL)的混合物在室温下搅拌过夜。将残余物倒入水(10mL)中并用EA(20mL x2)萃取水相。将有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝5/1,v/v)纯化，得到5-((4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(195-1)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.36(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.54-7.52(m,1H),7.38-7.35(m,1H),7.27(s,1H),5.55(s,2H),2.72-2.68(m,2H),1.67-1.62(m,2H),1.36-1.26(m,6H),0.89-0.85(m,3H).
第2步采用与193化合物相同的方式由中间体A和195-1制备(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(化合物No.195)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.47(s,1H)；7.(m,2H)；7.09(d,1H)；6.88(d,1H)；6.58(m,2H)；5.43(s,2H)；3.73-23.71(m,1H)；3.61-3.55(m,2H)；2.93-2.84(m,2H)；2.78-2.64(m,3H)；2.65-2.60(m,2H)；2.13-1.80(m,5H)；1.65-1.50(m,7H)；1.30-1.15(m,6H)；1.10-1.02(m,1H)；0.94(d,3H)；0.83-0.76(m,3H)；0.54-0.52(m,1H)；0.29-0.24(m,2H)；-0.01-0.11(m,1H).
实施例8化合物No.189的合成
图式11
第1步向((5-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(3g,7.81mmol)与1,4-二氧六环(100mL)和H2O(5mL)的混合物中加入三氟(乙烯基)硼酸钾(1.57g,11.72mmol)、K2CO3(2.17g,15.62mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.57g,0.781mmol)。将混合物在N2气氛下在95℃搅拌过夜。将反应混合物浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1)纯化残余物，得到产物叔丁基二甲基((2-(三氟甲氧基)-5-乙烯基苄基)氧基)硅烷(189-1)(2.1g,收率：80％)的无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.64(s,1H),7.30-7.27(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.70(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.73(d,J＝17.6Hz,1H),5.27(d,J＝11.2Hz,1H),4.71(s,2H),0.95(s,12H),0.11(s,6H).
第2步在0℃下，向189-1(1g，3.01mmol)的THF(20mL)溶液中滴加BH3.THF(4.5ml,4.52mmol)。将混合物搅拌2小时。然后在0℃下滴加NaOH水溶液(2M,3mL)和H2O2(0.68g,6.02mmol,30％wt.)。在室温下将混合物搅拌过夜。反应混合物用水(40mL)稀释并用EA(40mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝20/1)纯化，得到产物2-(3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-乙醇(189-2)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.31(s,1H),7.16(d,J＝2.0Hz,2H),4.63(s,2H),4.58(t,J＝5.0Hz,1H),3.55-3.50(m,2H),2.66(t,J＝7.0Hz,2H),0.82(s,9H),0.01(s,6H).
第3步向189-2(0.7g，2.00mmol)与DMF(10mL)的混合物中加入DPPA(0.66g，2.40mmol)和DBU(0.4g，2.60mmol)。在90℃下将混合物搅拌过夜。反应混合物用水(50mL)稀释并用EA(50mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100/1)纯化，得到((5-(2-叠氮基乙基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(189-3)的无色油状物。
第4步将189-3(140mg，0.373mmol)和TBAF(1M，0.75mL)与THF(5mL)的混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(20mL)萃取。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物(5-(2-叠氮基乙基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(189-4)。
第5步向189-4(50mg，0.192mmol)与DCM(5mL)的混合物中加入戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(162.5mg，0.383mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10/1)纯化，得到产物5-(2-叠氮基乙基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(189-5)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.23(s,1H),7.87(d,J＝2.4Hz,1H),7.78-7.75(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.52(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),3.65-3.60(m,2H),2.97(t,J＝6.8Hz,2H).
第6步将189-5(100mg,0.386mmol)与MeOH/H2O(10mL/2mL)的混合物、1-辛炔(42.5mg,0.386mmol),CuSO4.5H2O(19.3mg,0.077mmol)和抗坏血酸钠(30.6mg,0.154mmol)在N2气氛下室温搅拌过夜。反应混合物用水(20mL)稀释并用EA(20mL)萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝4/1至2/1)纯化，得到产物5-(2-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(189-6)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝10.20(s,1H),7.74(s,s,2H),7.62-7.59(dd,J＝8.4Hz,J＝2.0Hz,1H),7.48-7.45(dd,J＝8.0Hz,J＝1.2Hz,1H),4.60(t,J＝7.0Hz,2H),3.27-3.22(m,2H),2.54(t,J＝7.4Hz,2H),1.51(t,J＝7.0Hz,2H),1.24(s,6H),0.85(t,J＝7.8Hz,3H).MS计算值：669；质谱实测值：670[M+H]+.
第7步采用与193化合物相同的方式由中间体A和189-6制备(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-(2-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)乙基)-2-甲基丙酸(化合物No.189)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.39(s,1H)；7.15(d,1H)；7.04(s,1H)；6.99(d,1H)；6.92(d,1H)；6.65(s,1H)；6.63(d,1H)；4.55(t,2H)；3.79(d,1H)；3.58-3.54(m,2H)；3.20(t,2H)；2.98-2.85(m,2H)；2.85-70(m,3H)；2.63(t,2H)；2.1-1.4(m,12H,与H2O峰重叠)；1.27(m,6H)；1.12-1.06(m,1H)；0.97(d,3H)；0.86(t,3H)；0.58(s,1H)；0.37-0.27(m,2H)；-0.01-0.03(m,1H).MS计算值：696；质谱实测值：697[M+H]+.
实施例9化合物No.190的合成
图式12
第1步将装有((5-溴-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(201-1)(2.5g,6.51moL)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼戊环)(2.48g,9.76mmoL)、Pd(dppf)Cl2(476mg,0.651mmoL)和KOAc(1.275g,13.02mmoL)的二氧六环(100mL)溶液脱气并充注N2。将反应混合物在95℃下加热16小时。除去溶剂，残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝100:0至90:10)纯化，得到产物叔丁基二甲基((5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)氧基)硅烷(190-1)的淡黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.89(s,1H),7.62-7.60(m,1H),7.09-7.06(m,1H),4.66(s,2H),1.23(s,12H),0.99(s,9H),0.02(s,6H).
第2步向0℃下搅拌中的190-1(500mg,1.16mmol)的THF(20mL)溶液中加入1N NaOH水溶液(5.8mL)，随后缓慢加入30％ H2O2水溶液(1.2mL，11.6mmol)。加完后，将所得混合物搅拌12小时，使温度缓慢升至室温。将混合物用NH4Cl(20mL)水溶液淬灭并分层。水相用EA(20mLx2)萃取。合并有机相、干燥并浓缩。通过快速色谱法(PE/EA＝100:0至80:10)纯化残余物，得到3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯酚(190-2)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.74(s,1H),7.11-7.08(m,1H),6.93(s,1H),6.72-6.69(m,1H),4.65(s,2H),0.89(s,9H),0.07(s,6H).
第3步向190-2(490mg,1.52mmol)和K2CO3(422mg,3.04mmol)与MeCN(在室温下向20mL)的混合物中滴加3-溴丙炔(272mg,2.28mmol)。加完后，将所得混合物在80℃下搅拌14小时。除去溶剂并通过快速色谱法(PE/EA＝100:0至98:2)纯化残余物，得到叔丁基二甲基((5-(2-丙炔-1-基氧基)-2-(三氟甲氧基)苄基)氧基)硅烷(190-3)的白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.23(d,J＝3.2Hz,1H),7.12-7.10(m,1H),6.85-6.82(m,1H),4.76(s,2H),4.68(d,J＝2.4Hz,2H),2.51(t,J＝2.4Hz,1H),0.95(s,9H),0.11(s,6H).
第4步190-3(450mg，1.25mmol)与EtOH(2mL)、1-叠氮己烷(～2当量，9mL 1:1EtOH:H2O)、CuSO4.5H2O(31mg，0.125mmol)和AscNa(99mg，0.5mmol)的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EA(20mL x3)萃取，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品4-((3-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯氧基)甲基)-1-己基-1H-1,2,3-三唑(190-4)的黄色胶状物。MS计算值：471.2；质谱实测值：494.2[M+Na]+。
第5步将190-4(600mg，1.232mmol)和TBAF(1M，6.12mL)与THF(10mL)的混合物在室温下搅拌12小时。除去溶剂并通过快速色谱法(PE/EA＝10:90至40:60)纯化残余物，得到(5-((1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(190-5)的黄色固体。MS计算值：373.2；质谱实测值：374.3[M+H]+.
第6步在室温下向搅拌中的190-5(160mg，0.428mmol)与DCM(10mL)的混合物中分次加入DMP(272mg，0.642mmol)。加完后，将所得混合物搅拌4小时。除去溶剂并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝10:90至50:50)纯化残余物，得到5-((1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(190-6)的黄色固体。MS计算值：371.2；质谱实测值：372.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝10.3(s,1H),7.60(s,1H),7.52(s,1H),7.28-7.25(m,2H),5.24(s,2H),4.36(t,J＝7.2Hz,2H),1.93-1.88(m,2H),1.34-1.25(m,6H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
第7步采用与化合物No.193相同的方式由190-6和中间体A制备(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-(1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(化合物No.190)。MS计算值：698.4；质谱实测值：699.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.60(s,1H)；7.25(s,1H)；7.15(d,1H)；6.92-6.90(m,2H)；6.61-6.59(m,2H)；5.20(s,2H)；4.34(t,2H)；3.91-3.64(m,3H)；3.17-3.15(m,1H)；3.03-3.01(m,1H)；2.80-2.70(m,3H)；2.22-2.15(m,2H)；2.03-1.84(m,5H)；1.81-1.55(m,5H)；1.29-1.26(m,6H)；1.09-1.03(m,1H)；0.95(d,3H)；0.89-0.83(t,3H)；0.61-0.53(m,1H)；0.39-0.32(m,1H)；0.27-0.22(m,1H)；-0.01-0.11(m,1H).
实施例10化合物No.130的合成
图式13
第1步在室温下向十八烷二酸(10g,0.032mol)的DMF(150mL)溶液中加入BnBr(5.5g,0.032mol)和K2CO3(6.6g，0.048摩尔)。将混合物在8℃下搅拌过夜。加入0.5N HCl，调节pH＝2。所得溶液用EA(200mL x3)萃取。将有机层用盐水(200mL x3)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE/EA＝3/1，v/v)纯化，得到18-(苄氧基)-18-氧代十八烷酸(130-1)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.94(s,1H)；7.38-7.31(m,5H)；5.08(s,2H)；2.35-2.32(m,2H)；2.19-2.16(m,2H)；1.54-1.46(m,4H)；1.23(s,24H).
第2步向130-1(6.0g，0.015mol)的THF(50mL)溶液中加入BH3/THF(1.0M，45mL，0.045mmol)，在0℃下过夜。然后用MeOH(50mL)将反应淬灭并在真空中浓缩，即得。残余物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1,v/v)纯化，得到18-羟基十八烷酸苄酯(130-2)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝7.37-7.32(m,5H)；5.08(s,2H)；4.32-4.30(m,1H)；3.39-3.32(m,2H)；2.36-2.32(m,2H)；1.54-1.51(m,2H)；1.4 -1.37(m,2H)；1.23(s,26H).
第3步在室温下，向130-2(7.4g，0.019mol)的DMF(100mL)溶液中加入DPPA(7.8g，0.028mol)和DBU(4.3g，0.028mol)。将混合物在90℃下搅拌过夜。将残余物倒入水(100mL)中，用EA(200mL x2)萃取。将有机层用盐水(100mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE)纯化，得到18-叠氮基十八烷酸苄酯(130-3)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.37-7.32(m,5H)；5.11(s,2H)；3.27-3.23(m,2H)；2.37-2.33(m,2H)；1.66-1.56(m,4H)；1.38-1.25(m,26H).
第4步在℃下向130-3(1.0g，2.41mmol)的MeOH/H2O(10mL/5mL)溶液中加入KOH(675mg，12.05mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。然后将反应在真空中浓缩，通过1N HCl酸化至pH＝1并通过EA萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到18-叠氮基十八烷酸(130-4)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.99(s,1H)；3.32-3.29(m,2H)；2.20-2.16(m,2H)；1.54-1.46(m,4H)；1.25-1.20(m,26H).
第5步在氮气气氛下，在冰浴中向130-4(700.0mg，2.15mmol)的干燥DCM(10mL)溶液中滴加草酰氯(0.9mL，10.75mmol)和DMF(2滴)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到18-叠氮基十八烷酰氯(130-5)的黄色油状物，无需进一步纯化即可用于下一步。
第6步在0℃，向130-5(700.0mg，粗品)的干燥的DCM(10mL)溶液中加入TEA(652.0mg，6.45mmol)和3,6,9,12-四氧杂十四烷溶液-1,14-二胺(203.0mg，0.86mmol)的干燥的DCM(5mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。残余物用甲醇重结晶，得到N,N'-(3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二基)双(18-叠氮基十八酰胺)(130-7)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.38(s,2H)；3.66-3.61(m,12H)；3.55(t,J＝4.8Hz,4H)；3.45(q,J＝5.2Hz,4H)；3.25(t,J＝6.8Hz,4H)；2.17(t,J＝7.6Hz,4H)；1.63-1.56(m,8H)；1.41-1.25(m,52H).MS:m/z 851.7(M+H+).
第7步向130-7(30.0mg，0.035mmol)的EtOH/H2O/DCM(1/1/1mL)溶液中加入193(42.0mg，0.077mmol)、L-抗坏血酸钠盐(2.8mg,0.014mmol)和五水硫酸铜(II)(1.7mg,0.007mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。用水淬灭反应混合物并用DCM(10mL x 3)萃取。合并的有机层用水(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1)和制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-((R)-2-(1-(5-(1-(52-(4-(2-((4-((R)-7-((1R,2S)-2-羧基-1-环丙基丙基)苯并二氢吡喃-2-基)哌啶-1-基)甲基)-4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-18,35-二氧代-22,25,28,31-四氧杂-19,34-二氮杂五十烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(130)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.25(d,2H)；8.16(s,2H)；8.00(s,2H)；7.41(d,2H)；6.94(d；2H)；6.64(d,2H)；6.58(brs,4H)；4.39-4.40(t,4H)；4.30(br,4H)；3.80(brs,2H)；3.66(s,4H)；3.63(s,8H)；3.57-3.55(m,4H)；3.47-3.43(m,4H)；2.80-2.75(m,6H)；2.24-2.16(m,8H)；2.13-1.72(m,16H)；1.67-1.52(m,8H)；1.33-1.23(m,52H),1.23-1.12(m,2H)；0.97-0.96(d,6H)；0.92-0.87(m,2H)；0.63-0.52(m,2H)；0.38-0.32(m,4H)；0.0(m,2H).MS:m/2z 967.9(M/2+H+).
实施例11化合物No.203的合成
图式14
第1步在0℃下向(2-氨基乙基)氨基甲酸苄酯(25.0g，0.108mol)和TEA(32.7g，0.324mol)与DCM(120mL)混合物中在10min内滴加丙烯酰氯(13.2mL，0.162mol)。加完后，将所得混合物搅拌16小时，使温度缓慢升温至室温。将反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭并分离，用DCM(50mL x2)萃取。将合并的有机相干燥并浓缩。通过快速色谱法(PE中的60％ EA)纯化残余物，得到(2-丙烯酰氨基乙基)氨基甲酸苄酯(203-1)的淡黄色固体。MS(ESI)m/z249.1[M+1]+.
第2步在装有(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g,12.48mmol)和203-1(12.4g,49.94mmol)的HBO3(10mL)饱和水溶液的封管密封并在100℃下加热2天。反应混合物用水(10mL)稀释，用DCM(30mL x4)萃取并浓缩。通过快速色谱法(10％ MeOH的DCM溶液，@214nm)纯化残余物，得到化合物203-2(2.0g，收率：24.7％)的黄色胶状物。MS(ESI)m/z 657.1[M+H]+.
第3步在室温下向203-2(2.0g，3.05mmol)的DCM(10mL)溶液中逐滴加入TFA(10mL)。所得混合物变为浅黄色且澄清。在室温下搅拌12小时。将反应混合物在真空中浓缩。将粗产物溶解在甲醇(10mL)中，然后向溶液中加入NaOH水溶液(2M，10mL)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用DCM(30mL x3)萃取并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(((3,3'-((2-氨基乙基)氮杂二基)双(丙酰基))双(氮杂二基))双(乙烷-2,1-二基))二氨基甲酸二苄酯203-3(1.0g,收率：58.8％)的无色胶状物。MS(ESI)m/z 557.0[M+H]+.
第4步在装有203-3(500mg，0.899mmol)和(2-丙烯酰氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(960mg，4.496mmol)的HBO3(5mL)饱和水溶液的封管密封并在100℃下加热2天。反应混合物用水(10mL)稀释，用DCM(30mL x4)萃取并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到203-4(200mg，收率：22.6％)的无色胶状物。MS(ESI)m/z 985.2[M+H]+.
第5步将装有203-4(200mg，0.203mmol)和Pd/C(100mg，50％重量)的MeOH(10mL)的烧瓶脱气并使用气球充满氢气。然后将所得混合物在25℃下氢化16小时。反应物经硅藻土过滤并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到203-5(150mg，收率：57.7％)的无色油状物。MS(ESI)m/z 717.6[M+H]+.
第6步向203-5(140mg,0.195mmol)和TEA(98mg,0.975mmol)与THF(10mL)的混合物中加入1-1(331mg，0.781mmol)。加完后，将所得混合物在45℃下搅拌16小时。除去溶剂并通过制备型HPLC(NH4HCO3方法)将残余物(溶于MeOH中)纯化得到203-6(60mg，收率：23.1％)的白色固体。MS(ESI)m/z 666.7[M/2+H]+.
第7步向193(16.3mg，0.030mmol)的THF(2mL)溶液中加入203-6(20.0mg，0.015mmol)、L-抗坏血酸钠盐(0.2M，150uL，H2O溶液)和五水硫酸铜(II)(0.1M，150uL，H2O溶液)。将反应混合物加热至50℃并搅拌16小时。浓缩合并的反应混合物。通过制备型HPLC(TFA方法，C8柱)纯化残余物，得到(2S,2'S,3R,3'R)-3,3'-((2R,2'R)-2,2'-(1,1'-(((1,1'-(26-(12-(3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基)氨基)-3-氧代丙基)-2,2-二甲基-4,9-二氧代-3-氧杂-5,8,12-三氮杂十四烷-14-基)-18,23,29,34-四氧代-19,22,26,30,33-五氮杂五十一烷-1,51-二基)双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(2-(三氟甲氧基)-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-4,1-二基))双(苯并二氢吡喃-7,2-二基))双(3-环丙基-2-甲基丙酸)(203-7)(20mg,粗品)的白色固体。
第8步向203-7(10mg，粗品)的DCM(5mL)溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过LCMS检测混合物反应完成。将反应混合物真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(2S,2'S,3R,3'R)-3,3'-((2R,2'R)-2,2'-(1,1'-(((1,1'-(26-(2-(双(3-((2-氨基乙基)氨基)-3-氧代丙基)氨基)乙基)-18,23,29,34-四氧代-19,22,26,30,33-五氮杂五十一烷-1,51-二基)双(1H-1,2,3-三唑-4,1-二基))双(2-(三氟甲氧基)-5,1-亚苯基))双(亚甲基))双(哌啶-4,1-二基))双(苯并二氢吡喃-7,2-二基))双(3-环丙基-2-甲基丙酸)(化合物No.203)的白色固体。MS:m/2z1108.8(M/2+H+).
实施例12化合物No.1的合成
图式15
第1步在室温(15℃)下，向18-叠氮基十八烷酸、130-4、(1g，3.07mmol)和1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(372mg，3.23mmol)与DCM的混合物(50mL)分批加入EDCI(650mg，3.383mmol)。加完后，将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(50％至100％ DCM的PE溶液)纯化，得到18-叠氮基十八烷酸2,5-二氧代-1-吡咯烷基酯(1-1)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.25(t,J＝7.2Hz,2H)；2.83(brs,4H)；2.60(t,J＝7.6Hz,2H)；1.76-1.72(m,2H)；1.62-1.56(m,2H)；1.41-1.30(m,2H)；1.25-1.3(m,24H).
第2步向N-(2-氨基-乙基)-3-[[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-(2-{双-[2-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基}-乙基)氨基]-丙酰胺(191mg,0.369mmol)和TEA(226mg,2.217mmol)的DMF(15mL)溶液中分批加入1-1(780mg,1.848mmol)。加完后，将所得混合物在50℃下搅拌16小时。反应混合物用水(30mL)稀释并过滤。滤饼依次用水(10mLx1)、MeOH(10mL x2)和EA(10mL x2)洗涤，晾干过夜，得到18-叠氮基十八烷酸[2-(3-{{2-[2-(18-叠氮基十八酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-[2-(双-{2-[2-(18-叠氮基十八酰基氨基)-乙基氨基甲酰基]-乙基}-氨基)乙基]-氨基}-丙酰氨基)乙基]甲酰胺(1-2)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CF3CO2D):δ＝4.20(br s,4H)；3.75(m,16H)；3.63(m,8H)；3.44(t,8H)；3.13-3.11(m,8H)；2.67-2.63(m,8H)；1.80-1.75(m,16H)；1.47-1.36(m,104H).
第3步向193(6.3mg,12.0mmol)和1-2(5.5mg,3.15mmol)与THF(1.8mL)和水(0.6mL)的混合物中加入了CuSO4.5H2O(0.1M，60uL)和L-AASS(0.2M，60uL)。然后将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩。残余物用DMSO(4mL)/TFA(0.8mL)处理，在室温下搅拌2小时并过滤。然后通过制备型HPLC(TFA方法，C8柱)纯化滤液，得到化合物1(TFA盐，43mg，收率20％)的浅黄色胶状物。m/z:1305.4(m/3+1),979.4(m/4+1),783.7(m/5+1),653.1(m/6+1).1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝9.75(br,4H)；8.64(s,4H)；8.34(s,4H)；8.16(s,4H)；8.00-7.98(d,4H)；7.83(s,4H)；7.59-7.57(d,4H)；6.97-6.94(d,4H)；6.65-6.63(d,4H)；6.51(s,4H)；4.43-4.39(m,16H)；3.81-3.80(m,4H)；3.65-3.45(m,8H)；3.5(br,4H)；3.25-3.05(m,8H)；3.1(br,16H)；3.05(br,8H)；2.76-2.59(m,12H)；2.44-2.40(m,8H)；2.1-2.0(m,12H)；1.95-1.81(m,24H)；1.75-1.56(m,12H)；1.50-1.41(m,8H)；1.31-1.15(m,104H)；1.07-1.00(m,4H)；0.80(d,12H)；0.53-0.47(m,4H)；0.26-0.20(m,8H)；-0.09～-0.11(m,4H).
实施例13化合物No.8的合成
图式16
第1步在室温下向十九烷二酸(23.0g，70.2mmol)的DMF(400mL)溶液中加入K2CO3(19.4g，140.4mmol)、BnBr(12.0克，70.2mmol)。在N2气氛下，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物用溶剂稀释并倒入水中。混合物用HCl水溶液酸化至pH 3-4，混合物用EA(20mL×4)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶层析(石油醚/EtOAc 10:1→5:1→0:1→MeOH/EtOAc 1:10)得到化合物8-1(15.8g，54％)的白色固体。MS(ESI)m/z417.2[M-H]-.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42-7.35(m,5H)；5.12(s,2H)；2.35(t,J＝6.8Hz,4H)；1.73-1.62(m,4H)；1.31-1.17(m,26H).
第2步在N2气氛下，向冷却至0℃的化合物8-1(2.22g，5.3mmol)的THF(25mL)溶液中滴加BH3(5.3mL，10.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过在0℃下加入MeOH来淬灭反应混合物。减压浓缩反应混合物。将粗产物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/EtOAc10:1→7:1→4:1)，得到化合物8-2(1515mg，71％)的为白色固体。MS(ESI)m/z 405.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,5H)；5.11(s,2H)；4.31(t,1H)；3.35(dt,2H)；2.34(t,2H),1.53(m,2H)；1.39(m,2H),1.55-1.25(m,26H).
第3步在N2气氛下，向化合物8-2(15.2g，3.7mmol)与干燥的DCM(30mL)的混合物中加入PCC(16.0g，7.4mmol)。将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。粗产物经硅胶层析(石油醚/EtOAc 1:0→10:1)，得到化合物8-3(587mg，39％)的淡黄色固体。MS(ESI)m/z 403.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(t,J＝2.4Hz,1H)；7.36-7.31(m,5H)；5.11(s,2H)；2.41(dt,J＝9.6Hz,2.4Hz,2H)；2.35(t,J＝10Hz,2H)；1.64-1.60(m,4H)；1.28-1.24(m,26H).
第4步在N2气氛下，向冷却至0℃的化合物8-3(587mg，1.5mmol)与MeOH(10mL)的混合物中加入Ohira-Bestmann试剂(437mg，2.25mmol)，K2CO3(311mg,2.25mmol)。将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。粗产物经硅胶层析(石油醚/EtOAc1:0→20:1)，得到化合物8-4(373mg，79％)的淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.66(s,3H)；2.30(t,J＝10.2Hz,2H)；2.18(dt,J＝9.4,3.6Hz,2H)；1.93(t,J＝3.4Hz,1H)；1.64-1.59(m,2H)；1.52-1.47(m,2H)；1.40-1.36(m,2H)；1.36-1.25(m,24H).
第5步在室温下，向化合物8-4(373mg,1.2mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)、H2O(10mL)的溶液中加入KOH(202mg，3.6mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物用溶剂稀释并倒入水中。水相用HCl水溶液酸化并用EtOAc(15mL×4)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。粗产物经硅胶层板(石油醚/EtOAc 1:0→10:1)，得到化合物8-5(368mg，100％)的白色固体。MS(ESI)m/z 307.2[M-H]-.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(t,J＝7.4Hz,2H)；2.20-2.15(m,2H)；1.93(t,J＝2.6Hz,1H)；1.66-1.50(m,4H)；1.40-1.25(m,26H).
第6步在室温下，向19-二十炔酸(8-5)(2.0g，6.5mmol)和1-羟基-吡咯烷-2,5-二酮(1.5g，12.9mmol)的DCM溶液中分批加入(40mL)EDCI(2.5g,12.945mmol)。将反应混合物搅拌16小时。用水(40mL)淬灭反应混合物并用DCM(30mL x 3)萃取。合并的有机层用水(40mL x 2)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶色谱法(EA/PE＝0-10％)纯化残余物，得到2,5-二氧代吡咯烷-1-基19-二十炔酸酯(8-6)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.83(brs,4H)；2.60(t,2H)；2.18(td,2H)；1.93(t,1H)；1.74(m,2H)；1.45-1.50(m,2H)；1.35-1.40(m,4H)；1.25-1.30(22H).
第7步向3,3',3”,3”'-(乙烷-1,2-二基双(氮杂三基))四(N-(2-氨基乙基)丙酰胺)(200.0mg,0.109mmol，由商业化原料纯化而得)和TEA(220.0mg，1.09mmol)的DMF(10mL)溶液中分批加入8-6(266.0mg，0.655mmol)。将所得混合物加热至60℃并搅拌16小时。反应混合物用水(30mL)稀释并过滤。滤饼依次用水(10mL x1)、MeOH(10mLx2)和EA(10mLx2)洗涤，风干过夜，得到8-7(150mg，收率:82.0％)的白色固体。1H NMR(400MHz,CF3COOD):δ＝4.23(brs,4H)；3.83(m,8H)；3.76(m,8H)；3.66(m,8H)；3.15(m,8H)；2.68(t,8H)；2.29-2.25(m,8H)；2.11(s,4H)；1.81(br,8H)；1.62(br,8H)；1.50(br,8H)；1.39(br,96H).
第8步向194(1.7mg，0.003mmol)的DCM/EtOH/H2O(0.2/0.1/0.1mL)溶液中加入8-7(1.9mg，0.001mmol)、L-抗坏血酸钠盐(0.2M，30uL，H2O溶液)和五水硫酸铜(II)(0.1M，30uL，H2O溶液)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩合并的反应混合物。残余物用DMSO(2mL)/TFA(0.8mL)处理，在室温下搅拌2小时并过滤。然后通过制备型HPLC(TFA方法，C8柱)纯化滤液，得到化合物No.8(TFA盐，1.5mg，收率：3.4％)的白色固体。MS:m/3z 1305.1(M/3+H+).
实施例14化合物No.204的合成
图式17
化合物204含有两个米格列醇(miglitol)残基。米格列醇是一种已知的α-葡萄糖苷酶抑制剂。
第1步向冷却至0℃的3,6,9,12-四氧杂十四烷-1,14-二醇(100g，0.42mol)和咪唑(42g，0.63mol)的DCM(1L)溶液中加入TBSCl(63g,0.42mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(1L)，然后混合物用DCM(1Lx 3)萃取，有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝1/1)纯化，得到2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16-五氧杂-3-硅十八烷-18-醇(204-1)(50g，34％收率)的黄色油状物。
第2步在0℃下向204-1(50g，0.14mmol)的DCM(500mL)溶液中加入Dess-Martin(89g，0.21mol)试剂。将反应混合物在室温下搅拌过夜。混合物通过加入饱和Na2S2O4水溶液淬灭并过滤。滤液用DCM(1L×3)萃取，有机层用Na2SO4干燥，浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝2/1)纯化，得到2,2,3,3-四甲基-4,7,10,13,16-五氧杂-3-硅十八烷-18-醛(204-2)的黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3):9.67(s,1H)；4.09(s,2H)；3.71-3.57(m,14H)；3.51-3.48(m,2H)；0.83(s,9H)；0.10(6H).
第3步向204-2(29g，0.08mol)和(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(2.6g，0.015mol)的MeOH(50mL)溶液中加入NaBH3CN(2.8克，0.045摩尔)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用H2O淬灭并浓缩得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到204-3的黄色油状物。MS(ESI)m/z836.6[M+H]+
第4步将204-3(15g，0.018mol)的DCM/TFA(150mL/15mL)的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过快速纯化得到204-4的黄色油状物。MS(ESI)m/z 608.4[M+H]+
第5步在-78℃下向草酰氯(6.5g，0.05mol)的DCM(50mL)溶液中滴加DMSO(4.7g，0.06mol)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌1小时。然后将204-4(5.2g，8.5mmol)的DCM(10mL)溶液缓慢加到上述混合物中。在-78℃下搅拌50min后，加入TEA(8.5g，85mmol)并将反应混合物在-78℃搅拌1小时。混合物用水(200mL)淬灭并分层。水相用DCM(3×300mL)萃取。然后合并有机相并用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩得到204-5的黄色油状物。MS(ESI)m/z 604.2[M+H]+
第6步向204-5(2.5g，4.1mmol)的MeOH溶液中加入(2R，3R，4R，5S)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇(2.6g,16.4mmol)和NaBH3CN(1.03g,16.4mmol)和ZnCl2(2.2g,16.4mmol)。将所得反应混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用H2O淬灭并浓缩得到粗产物。粗产物通过快速纯化得到(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-1,1'-(15-(2,4-二甲氧基苄基)-3,6,9,12,18,21,24,27-八氧杂-15-氮杂二十九烷-1,29-二基)双(2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇)(204-6)的黄色油状物。MS(ESI)m/z 449.9[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.22(d,J＝8.0Hz,1H)；6.50(s,1H)；6.47(d,J＝8.04Hz,1H)；4.68-4.63(m,6H)；4.08-4.06(m,2H)；3.75(s,3H)；3.74(s,3H)；3.73-3.71(m,1H)；3.56-3.43(m,36H)；3.17-3.16(m,3H)；3.01-2.89(m,8H)；2.60-2.58(m,5H)；2.08-1.97(m,5H).
第7步向204-6(1.5g，1.6mmol)的EtOH溶液中加入Pd/C(160mg，10％)。将混合物在室温下在H2气氛下搅拌。过滤混合物并浓缩得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-1,1'-(3,6,9,12,18,21,24,27-八氧杂-15-氮杂二十九烷-1,29-二基)双(2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇)(204-7)的黄色油状物。MS(ESI)m/z374.8[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.46(s,1H)；8.57(s,1H)；5.54(br,5H)；3.91-3.65(m,14H)；3.56-3.47(m,27H)；3.45-3.29(m,11H)；3.18-3.14(m,4H)；3.04-2.98(m,3H).
第8步向204-7(600mg，0.80mmol)和18-叠氮十八醛(297mg，0.96mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NaBH3CN(151mg，2.4mmol)和ZnCl2(326mg，2.4mmol)。将所得反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物用H2O淬灭并浓缩得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(2R,2'R,3R,3'R,4R,4'R,5S,5'S)-1,1'-(15-(18-叠氮十八烷基)-3,6,9,12,18,21,24,27-八氧杂-15-氮杂二十九烷-1,29-二基)双(2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇)(204-8)(160mg，19％收率))的黄色油状物。MS(ESI)m/z 521.4[M/2+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.49(br,2H)；5.75(s,5H)；3.94-3.73(m,24H)；3.57-3.52(m,24H；3.43-3.29(m,11H；3.19-2.93(m,8H；1.70-1.43(m,2H；1.24(s,24H).
第9步向204-8(160mg,0.15mmol)和(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-乙炔基-2)的溶液-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(81mg,0.15mmol)的THF/H2O(2mL/1mL)溶液中加入CuSO4.5H2O(37mg，0.15mmol)和抗坏血酸钠(29.7mg，0.15mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((S)-2-(1-(2-(三氟甲氧基)-4-(1-(1-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶-1-基)-15-(14-((2R,3R,4R,5S)-3,4,5-三羟基-2-(羟甲基)哌啶-1-基)-3,6,9,12-四氧杂(十四烷基)-3,6,9,12-四氧杂-15-氮杂三十三烷-33-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸(化合物No.204)(36mg，15％收率)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.66-9.36(m,3H)；8.65(s,1H)；8.33(s,1H)；8.00(s,1H)；7.60(s,1H)；6.96(d,J＝7.6Hz,1H)；6.65(d,J＝8.8Hz,1H)；6.51(s,1H)；5.73-5.26(m,7H)；4.44-4.40(m,3H)；3.93-3.72(m,11H)；3.56-3.44(m,35H)；3.20-2.98(m,18H)；2.84-2.58(m,3H)；2.35-2.32(m,1H)；2.13-1.53(m,13H)；1.22(s,26H)；1.09-0.99(m,1H)；0.81(d,J＝6.8Hz,1H；0.56-0.45(m,1H)；0.28-0.16(m,2H).MS(ESI)m/z 792.3[M/2+H]+.
实施例15化合物No.205的合成
图式18
第1步向5-溴-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(1.0g,3.72mmol)与DMF(10mL)的混合物中加入1-癸炔(0.77g,5.58mmol)、TEA(0.75g,7.43mmol),CuI(0.14g,0.74mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(0.52g,0.74mmol)。在N2气氛下，将混合物在90℃下搅拌3小时。用水稀释反应混合物并用EA萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE＝100％)纯化残余物，得到5-(1-癸炔-1-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(205-1)(1.0克，收率：83％))的黄色油状物。MS(ESI)m/z 344.1[M+18]+.
第2步向205-1(500mg，1.53mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg)。将混合物在40℃和H2下搅拌12小时。将反应混合物过滤并浓缩得到(5-癸基-2-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(205-2)(410mg，收率：80.5％))的黄色油状物。
第3步向205-2(410mg，1.23mmol)在DCM(10mL)溶液中加入DMP(1.05g，2.47mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法(PE＝100％)纯化，得到5-癸基-2-(三氟甲氧基)苯甲醛(205-3)的无色油状物.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):10.22(s,1H)；7.75(s,1H)；7.66(dd,1H)；7.47(d,1H)；2.68(t,2H)；1.58(m,2H)；1.28-1.19(m,14H)；0.86-0.82(m,3H).
第4步205-3(28.9mg,0.088mmol)和(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((R)-2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸(10mg,0.029mmol)的MeOH(2mL)溶液在室温下搅拌2h。然后加入NaBH3CN(3.7mg,0.058mmol)并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-(5-癸基-2-(三氟甲氧基)苄基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(化合物No.205)的白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3):7.51(s,1H)；7.29-7.21(m,2H)；6.95(d,1H)；6.65(d,1H)；6.58(s,1H)；4.24(s,2H)；3.81(m,1H)；3.66(m,2H)；2.83-2.66(m,3H)；2.60-2.58(t,2H)；2.25-1.63(m,10H)；1.62-1.57(m,2H)；1.30-1.26(m,14H)；1.11-1.07(m,1H)；0.98-0.96(d,3H)；0.89-0.86(t,3H)；0.62-0.58(m,1H)；0.38-0.33(m,2H)；0.05-0.03(m,1H).MS(ESI)m/z658.4[M+H]+.
实施例16化合物No.206的合成
图式19
第1步向203-2(180mg，0.87mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NaOH(87mg，2.17mmol)和3-溴1-丙炔(123mg，1.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物中加入H2O(10mL)并通过EA(10mL x 3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到6-甲氧基-2-((2-丙炔-1-基氧基)甲基)苯并呋喃-7-甲醛(206-1)的黄色油状物。MS(ESI)m/z 207.0[M+H]+.
第2步向206-1(15mg,0.06mmol)和(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((R)-2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸(20.58mg，0.20mmol)的DCM(3mL)溶液中加入硼氢化钠(8.4mg，0.04mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-((6-甲氧基-2-((2-丙炔)-1-基氧基)-甲基)苯并呋喃-7-基)甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-2-甲基丙酸(化合物No.206)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):12.29(s,1H)；7.52-7.50(d,1H)；6.87-6.85(d,2H)；6.65(s,1H)；6.57-6.55(d,1H)；6.48(s,1H)；4.60(s,2H)；4.49(s,2H)；4.15(d,J＝2Hz,2H)；3.84(s,3H)；3.72-3.68(m,3H)；2.78-2.45(m,5H)；2.45(t,J＝2Hz,1H)；2.10-1.75(m,6H)；1.60-1.50(m,2H)；1.05-0.90(m,1H)；0.80(d,3H)；0.55-0.52(m,1H)；0.28-0.26(m,2H)；0.05～-0.05(m,1H)；MS(ESI)m/z 572.3[M+H]+.
实施例17化合物No.207的合成
图式20
第1步向203-2(120mg，0.58mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DPPA(400.48mg，1.45mmol)和DBU(266mg，1.74mmol)。将所得反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。向混合物中加入H2O(10mL)并采用EA(20mL x 3)萃取。将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5/1)纯化，得到2-(叠氮基甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-7-甲醛(207-1)的黄色固体。MS(ESI)m/z 232.0[M+H]+.
第2步向207-1(30mg，0.13mmol)和(2S,3R)-3-环丙基-2-甲基-3-((R)-2-(哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)丙酸(44.5mg,0.19mmol)的DCM(3mL))溶液中加入硼氢化钠(54.6mg,0.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-((R)-2-(1-((2-(叠氮甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-7-基)甲基)-哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(化合物No.207)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):12.46(s,1H)；7.54-7.52(d,1H)；6.90-6.85(d,2H)；6.64(s,1H)；6.57-6.55(d,1H)；6.49(s,1H)；4.49(s,2H)；4.36(s,2H)；3.85(s,3H)；3.75-3.66(m,3H)；2.76-2.56(m,5H)；2.00-1.72(m,6H)；1.62-1.52(m,2H)；1.0-0.90(m,1H)；0.86(d,3H)；0.55-0.50(m,1H)；0.30-0.20(m,2H)；0.05～-0.05(m,1H).MS(ESI)m/z 559.3[M+H]+.
实施例18化合物No.208的合成
图式21
第1步向206(10mg，0.87mmol)和1-叠氮己烷(2.2mg，0.018mmol)的EtOH/H2O(1mL/1mL)溶液中加入CuSO4.5H2O(1mg,0.0017mmol)和抗坏血酸钠(1mg,0.0017mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-((2-(((1-己基-1H-1,2,3-三唑-4基)甲氧基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-7-基)甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)2-甲基丙酸(化合物No.208)的白色固体.1HNMR(400MHz,CDCl3):12.28(s,1H)；7.52-7.50(d,1H)；6.87-6.85(d,2H)；6.64(s,1H)；6.59-6.58(d,1H)；6.49(s,1H)；4.65(s,2H)；4.60(s,2H)；4.50(s,2H)；4.29(t,2H)；3.86(s,3H),3.70-3.65(m,3H),2.80-2.55(m,5H),2.0-1.7(m,6H),1.60-1.50(m,4H),1.30-1.15(m,6H)；1.05-0.95(m,1H)；0.87(d,3H)；0.85-0.75(m,3H)；0.55-0.52(m,1H)；0.28-0.26(m,2H)；0.05～-0.05(m,1H).MS(ESI)m/z 699.6[M+H]+.
实施例19化合物No.209的合成
图式22
第1步向207(25mg，0.04mmol)和1-辛炔的EtOH/H2O(1mL/1mL)溶液中加入CuSO4(5.5mg，0.022mmol)和抗坏血酸钠(4.35mg，0.022mmol)。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-环丙基-3-((R)-2-(1-((2-((4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)-6-甲氧基苯并呋喃-7-基)甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)2-甲基丙酸(化合物No.209)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):12.46(s,1H)；7.51(s,1H)；7.51-7.49(d,1H)；6.88-6.87(d,1H)；6.87-6.82(d,1H)；6.68(s,1H)；6.62-6.60(d,1H),6.49(s,1H),5.58-5.42(q,2H),4.43(s,2H),3.85(s,3H),3.72(m,1H),3.62-3.49(m,2H)；2.76-2.74(m,2H)；2.74-2.60(m,4H)；2.50-1.50(m,10H)；1.37-1.19(m,6H)；1.10-0.99(m,1H)；0.94-0.90(d,3H)；0.82-0.80(m,3H)；0.57-0.47(m,1H)；0.36-0.23(m,2H)；0.02～0.05(m,1H).MS(ESI)m/z 669.4[M+H].
实施例20化合物No.210的合成
图式23
第1步向193(10.0mg，0.018mmol)的EtOH/H2O(1/1mL)溶液中加入18-叠氮十八烷酸苄酯(130-3，7.7mL，0.018mmol)、L-抗坏血酸钠盐(1.4mg，0.007mmol)和五水硫酸铜(II)(1.0mg，0.004mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应混合物并用DCM(5mL x 3)萃取。合并的有机层用水(5mL x 2)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(2S,3R)-3-((R)-2-(1-(5-(1-(18-(苄氧基)-18-氧代十八烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲基)哌啶-4-基)苯并二氢吡喃-7-基)-3-环丙基-2-甲基丙酸(化合物No.210)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.99(s,1H)；7.83-7.79(m,2H)；7.78(s,1H)；7.36-7.29(m,6H)；6.92(d,1H)；6.61(s,1H).6.62-6.60(d,1H),5.11(s,2H),4.38(t,2H),3.81-3.75(m,1H),3.70-3.62(q,2H),3.13-3.01(m,2H)；2.87-2.70(m,3H)；2.35(t,2H)；2.20-1.75(m,10H)；1.70-1.58(m,4H)；1.33-1.23(m,26H)；1.13-1.05(m,1H)；0.96(d,3H)；0.62-0.55(m,1H)；0.36-0.26(m,2H)；-0.02--0.03(m,2H).MS:m/z 957.7(M+H+).
实施例21化合物No.211的合成
图式24
第1步在室温下,向4-溴-3-羟基苯甲酸甲酯(123mg,0.53mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DHP(89mg,1.06mmol)、PPT(13mg,0.053mmol)。将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。用水淬灭反应混合物，用DCM(15mL x 4)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化残余物，得到4-溴-3-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯甲酸甲酯(211-1)(163mg,97％)的淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 338.5[M+Na]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝2.4Hz,1H)；7.59(d,J＝11Hz,1H)；7.52(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H)；5.61(t,J＝3.4Hz,1H)；3.88(s,3H)；3.84(dd,J＝12,4Hz,1H)；3.64-3.47(m,1H)；2.13-1.51(m,9H).
第2步在室温下，向211-1(66mg，0.2mmol)、苯硼酸RG-3(68mg，0.4mmol)和CsF(91mg，0.6mmol)与二氧六环(5mL)混合物中加入Pd(PPh3)4(23mg,0.02mmol)。将反应混合物脱气并用N2充注3次，并在90℃下加热过夜。将反应混合物浓缩并将残余物通过制备型TLC(PE/EA＝5:1)纯化，得到2'-氟-5'-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-二苯基-4-羧酸甲酯(211-2)(70mg，93％))的无色油状物。MS(ESI)m/z 383.3[M+Na]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝0.8Hz,1H)；7.74(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H)；7.36(d,J＝7.6Hz,1H)；7.04(t,J＝8.8Hz,1H)；6.90-6.84(m,2H)；5.52(s,1H)；3.92(s,3H)；3.81(s,3H)；3.72(s,1H)；3.63-3.59(m,1H)；1.77-1.50(m,6H).
第3步在0℃下，向211-2(2.1g，5.86mmol)的THF(80mL)的溶液中分批加入LAH(668mg，17.6mmol)。将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌过夜。在0℃下，通过加入H2O(0.356mL)、NaOH(15％,0.356mL)和H2O(2.025mL)来淬灭反应混合物。过滤反应混合物并用EA洗涤滤饼。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。残余物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/EtOAc 50:10→40:10→30:10)，得到[2'-氟-5'-甲氧基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-二苯基-4-基]-甲醇(211-3)(1885mg,97％)的无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(t,J＝7.6Hz,2H)；7.07(d,J＝7.6Hz,1H)；7.03(t,J＝9Hz,1H)；6.88(t,J＝2.8,1H)；6.87-6.81(m,1H)；5.45(s,1H)；4.72(d,J＝5.6Hz,2H)；3.83(dd,J＝11,2.2Hz,1H)；3.80(s,3H),3.59-3.56(m,1H)；1.82-1.50(m,14H).
第4步将211-3(230mg,0.69mmol)、(R)-3-(3-羟基苯基)-戊酸甲酯(120mg,0.57mmol)和PPh3(228mg,0.865mmol)的DCM(15mL)溶液中脱气并用N2充注3次，冷却至0℃。然后通过注射器滴加DEAD(151mg，0.865mmol)。然后将所得混合物在N2气氛下搅拌过夜，使温度缓慢升至室温。除去溶剂并通过快速色谱法(PE中的18％ EA)纯化残余物，得到(R)-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-丙炔-1-基氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)戊酸(211-4)(220mg,收率：73％)的白色胶状物。MS(ESI)m/z 540.1[M+18]+.
第5步在室温和N2下，向211-4(220mg，0.42mmol)的MeOH(15mL)溶液中逐滴加入HCl水溶液(1M，3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发MeOH，用水稀释残余物，用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，得到粗品(R)-3-(3-((2'-氟-2-羟基-5'-甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)戊酸甲酯(211-5)(200mg粗品))的白色胶状物，用于下一步。
第6步将粗品211-5(200mg，0.42mmol)、3-溴-1-丙炔(100mg，0.84mmol)和K2CO3(117mg，0.84mmol)与ACN(20mL)混合物在80℃和N2下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物，除去ACN。将残余物倒入水中并用EtOAc(15mL×4)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩得到粗品(R)-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-丙炔-1-基氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)戊酸甲酯(211-6)(200mg,粗品)的白色胶。MS(ESI)m/z 494.0[M+18]+.
第7步将211-6(200mg，粗品，0.42mmol)和NaOH(1N，1.7mL)与MeOH(2mL)和THF(4mL)的混合物在室温下搅拌4小时。除去MeOH并将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(TFA方法)纯化残余物，得到化合物No.211(75mg，3步38％)的白色胶状物。MS(ESI)m/z 461.2[M-H]-.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33-7.31(m,1H)；7.25-7.21(t,1H)；7.23(s,1H)；7.06-7.01(t,1H)；6.89-6.80(m,5H)；5.10(s,2H)；4.69(d,J＝2.4Hz,2H)；3.80(s,3H)；2.99-2.94(m,1H)；2.69-2.57(m,2H)；2.44(t,J＝2.4Hz,1H)；1.76-1.69(m,1H)；1.63-1.56(m,1H)；0.80(t,3H).
实施例22化合物No.212的合成
图式25
第1步向211(15mg，0.032mmol)和130-4(16mg，0.018mmol)与EtOH(2mL)和MeCN(1mL)的混合物中加入了CuSO4.5H2O(0.1M，64uL)和L-AASS(0.2M，64uL)。然后将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到化合物No.212(10mg，收率：40％)的白色固体。MS(ESI)m/z 788.6[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(s,1H)；7.30-7.28(d,1H)；7.20(t,1H)；7.08(s,1H)；7.08-7.06(d,1H)；7.03-6.99(t,1H)；6.92(s,1H)；6.87-6.80(m,3H)；6.77-6.74(m,1H)；5.15(s,2H)；5.11(s,2H)；4.27(t,2H)；3.77(s,3H)；3.02-2.99(m,1H)；273-2.62(m,2H)；2.33(t,J＝6.8Hz,2H)；1.87-1.82(m,2H)；1.73-1.58(m,4H)；1.32-1.18(m,26H)；0.83(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例23化合物No.213的合成
图式26
向211(15mg，0.032mmol)和187-2(0.2M，0.24mL，0.048mmol)与EtOH(2mL)和水(0.5mL)的混合物中加入CuSO4.5H2O(0.1M,60uL)和L-AASS(0.2M,60uL)。然后将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，然后将残余物通过制备型HPLC(TFA方法)纯化，得到化合物号213(5mg，收率：26.3％)的黄色固体。MS(ESI)m/z 590.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(s,1H)；7.29-7.26(m,1H)；7.18(t,J＝8.0Hz,1H)；7.05-6.95(m,4H)；6.86-6.80(m,3H)；6.73-6.70(m,1H)；5.20(s,2H)；5.13-5.06(m,2H)；4.26(t,J＝7.2Hz,2H)；3.76(s,3H)；3.05-2.99(m,1H)；272-2.62(m,2H)；1.86-1.82(m,2H)；1.72-1.62(m,2H)；1.32-1.20(m,8H)；0.88-0.81(m,6H).
实施例24化合物No.214的合成
图式27
第1步在0℃下，向211-5(80mg，0.182mmol)的干燥MeCN(5mL)溶液中加入DBU(55mg，0.364mmo)和CuCl2.2H2O(15mg，0.091mmol)。将所得混合物在N2气氛下和0℃下搅拌15min，然后通过注射器加入3-氯-3-甲基-1-丁炔(28mg，0.274mmol)。然后将反应混合物在0℃下搅拌2小时，并在室温下再搅拌2小时。除去溶剂并通过制备型TLC(EA/PE＝1:4)纯化残余物，得到(R)-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-((2-甲基-3-丁炔-2-基)氧基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)戊酸甲酯214-1(65mg,收率：70％)的白色胶状物。MS(ESI)m/z505.3[M+H]+.
第2步将混合物214-1(65mg，0.13mmol)和NaOH(1N，0.5mL)与MeOH(2mL)和THF(2mL)的混合物在室温下搅拌14小时。TLC指示反应完成。除去MeOH并将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。残余物经制备型HPLC(TFA法)纯化，得到化合物No.214(26mg，收率：42％)的白色固体。MS(ESI)m/z489.2[M-H]-.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H)；7.32-7.31(d,J＝8.0Hz,1H)；7.21(t,1H)；7.17-7.16(d,1H)；7.00(t,J＝8.8Hz,1H)；6.89-6.78(m,5H)；5.09(s,2H)；3.79(s,3H)；2.99-2.95(m,1H)；2.63-2.60(m,2H)；2.47(s,1H)；1.73-1.69(m,1H)；1.62-1.57(m,1H)；1.46(s,6H)；0.78(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例25化合物No.215的合成
图式28
第1步向211(15.0mg,0.032mmol)的EtOH/H2O(2/2mL)溶液中加入130-3(13.0mg，0.032mmol)、L-抗坏血酸钠盐(2.5mg，0.013mmol)和五水硫酸铜(II)(1.6mg，0.006mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水淬灭反应混合物并用DCM(5mL x 3)萃取。合并的有机层用水(5mL x 2)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(R)-3-(3-((2-((1-(18-(苄氧基)-18-氧代十八烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2'-氟-5'-甲氧基[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)戊酸(化合物No.215)(5.0mg，收率：17.6％))的无色胶体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.36-7.26(m,7H)；7.17(t,1H)；7.04-6.98(m,4H)；6.86-6.80(m,3H)；6.70(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H)；5.24(s,2H)；5.11(s,2H)；5.06(q,2H)；4.26(t,2H)；3.76(s,3H)；3.05-2.98(m,1H)；2.74-2.60(m,2H)；2.35(t,J＝7.6Hz,2H)；1.87-1.75(m,1H)；1.74-1.60(m,4H)；1.38-1.24(m,26H)；0.90-0.82(m,3H).MS:m/z 878.7(M+H+).
实施例26化合物No.216的合成
图式29
第1步向冷却至0℃的2'-氟-4-(羟甲基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(16.5g,0.057mol)的DCM(200mL)溶液中加入咪唑(5.8g,0.085mol)和TBDPSCl(18.76g,0.068mol)。将混合物在室温搅拌2小时。用水淬灭反应混合物并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝10％)，得到4-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-羧酸甲酯(216-1)的黄色油状物。
第2步在N2气氛下，向冷却至0℃的甲基216-1(29g，0.055mol)的THF(300mL)溶液中滴加MeMgBr(54.9mL，0.165mol)。将混合物在室温搅拌12小时。用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝10％)，得到2-(4-(((叔丁基二苯基硅基)氧基)甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)-2-丙醇(216-2)的黄色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.80(s,1H)；7.68(dd,J＝1.2Hz,J＝7.6Hz,4H)；7.51-7.43(m,6H)；7.23(dd,J＝1.6Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.12(t,1H)；6.98-6.96(d,1H)；6.93-6.90(m,1H)；6.79-6.77(m,1H)；4.82-4.80(d,2H)；,4.82(br,1H)；3.74(s,3H)；1.27(s,3H)；1.24(s,3H)；1.07(s,9H).
第3步向冷却至0℃的216-2(6.0g，0.011mol)和NaN3(1.48g，0.023mol)的DCM(60mL)溶液中滴加TFA(3mL)。将混合物在室温下、在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭并用NaHCO3水溶液调节至pH＝8。所得混合物用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过制备型TLC(EA/PE＝2％)纯化，得到((2-(2-叠氮丙基-2-基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷(216-3)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.69-7.67(m,4H)；7.61(S,1H)；7.51-7.43(m,6H)；7.34-7.32(d,J＝8.0Hz,1H)；7.18(t,1H)；7.08(d,J＝7.6Hz,1H)；6.99-6.94(m,1H)；6.84-6.82(m,1H)；4.87(s,2H)；3.75(s,3H)；1.49(s,3H)；1.44(s,3H)；1.07(s,9H).
第4步向冷却至0℃的216-3(1.4g，2.53mmol)的THF(200mL)溶液中加入TBAF(5.1mL，5.06mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝25％)纯化残余物，得到(2-(2-叠氮基-2-丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(216-4)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.59(s,1H)；7.33(d,1H)；7.20(t,1H)；7.08(d,1H)；7.00-6.97(m,1H)；6.85-6.82(m,1H)；5.32(t,J＝7.6Hz,1H)；4.59(d,J＝7.6Hz,2H)；3.78(s,3H)；1.55(s,3H)；1.51(s,3H).
第5步在N2气氛、0℃下，向216-4(50mg，0.16mmol)、中间体B(34.9mg，0.16mmol)和TPP(83.2mg，0.32mmol)与DCM(2mL)的混合物中加入DEAD(55.2mg,0.32mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化残余物，得到(S)-3-(3-((2-(2-叠氮丙基-2-基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯(216-5)的无色油状物。
第6步向216-5(40mg，0.077mmol)的MeOH(2mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入NaOH(24.8mg，0.619mmol),并将混合物在40℃下搅拌12h。反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝6。所得混合物用EA萃取，有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，将滤液浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到(S)-3-(3-((2-(2-叠氮丙基-2-基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯)]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸(化合物No.216)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.71(s,1H)；7.46-7.44(d,J＝7.6Hz,1H)；7.23-7.12(m,3H)；6.98-6.94(m,2H)；6.89-6.84(m,3H)；5.15(s,2H)；3.75(s,3H)；2.64-2.62(m,2H)；2.28-2.26(m,1H)；1.53(s,3H)；1.49(s,3H)；0.99(br,1H)；0.49-0.48(m,1H)；0.28-0.23(m,2H)；0.11-0.10(m,1H).MS(ESI)m/z 502.3[M-H]-.
实施例27化合物No.217的合成
图式30
第1步在室温下，向4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.0g,4.49mmol)的CCl4(30mL)溶液中加入NBS(838mg,1.05mmol)、AIBN(74mg，0.449mmol)。将反应混合物在80℃下、在N2气氛下搅拌过夜。反应混合物用DCM和水稀释。水相用DCM(15mL×4)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。将粗产物在硅胶上进行色谱分离(石油醚/EtOAc＝10:1)，得到化合物(217-1)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝2Hz,1H)；7.82(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H)；7.67(d,J＝8.4Hz,1H)；4.62(s,2H)；3.93(s,3H).
第2步在N2气氛下，在0℃下，向TMSCN(3861mg，39mmol)的干燥THF(30mL)溶液中加入TBAF(35.8mL，35.8mmol)。1小时后，向反应混合物中加入217-1(10g，32.5mmol)的ACN(200mL)溶液。将反应混合物在80℃下、在N2气氛下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，除去THF和ACN。粗产物经硅胶层析(石油醚/EtOAc＝20:1至10:1至5:1至3:1)，得到化合物217-2(6.3g，70％)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H)；7.89(d,J＝11.2Hz,1H)；7.71(d,J＝10.8Hz,1H)；3.94(s,3H)；3.89(s,2H).
第3步在0℃、N2气氛下，向217-2(4.65g，18.3mmol)的THF(120mL)溶液中在15min内滴加NaHMDS(2M，36.3mL)。在0℃下搅拌30min。然后在0℃滴加MeI(10.4g，73.2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时并在室温下搅拌14小时。在0℃下将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并分层。水相用EA(100mL x2)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩得到粗品4-溴-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酸(217-3)(4.6g，收率：89％)的黄色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝1.6Hz,1H)；8.85-8.83(dd,1H)；7.76(d,J＝8.4Hz,1H)；3.94(s,3H)；1.93(s,6H).
第4步将217-3(2.3g，8.156mmol)、2-氟-5-甲氧基苯硼酸(2.08g，12.234mmol)、(PPh3)4(942mg,0.081mmol)和K2CO3(3.4g,24.47mmol)与DMF(100mL)的混合物脱气并充注N23次并在105℃下加热16小时。除去DMF并将残余物用水(100mL)稀释，用EA(60mL x3)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(70％EA的PE溶液)纯化残余物，得到2-(氰基-二甲基-甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-甲酸(217-4)(4.1g,收率：76％)的黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,J＝1.2Hz,1H)；8.01(dd,J＝8.0Hz,1.6Hz,1H)；7.27-7.25(dd,1H)；7.08-7.03(t,1H)；6.95-6.91(m,1H)；6.86-6.83(m,1H)；3.96(s,3H)；3.80(s,3H)；1.76(s,3H)；1.65(s,3H).
第5步在室温下，将217-4(3.1g,9.48mmol)和LiOH.H2O(800mg,18.96mmol)与MeOH(10mL)、THF(30mL)和水(10mL)搅拌14小时。除去溶剂并用1N HCl酸化残余物，直至pH达到2至3，用EA(50mL x3)萃取，干燥并浓缩，得到粗品2-(氰基-二甲基-甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸(217-5)的棕色固体，直接用于下一步。
第6步在-78℃下，在15min内向粗品217-5(2.85g，9.1mmol)与甲苯(140mL)的混合物中滴加DIBAL-H(1.0M己烷溶液，21mL)。加完后，将所得混合物在-78℃下搅拌1小时并在室温下再搅拌16小时。在0℃下用NH4Cl水溶液将反应混合物淬灭并进一步用1N HCl(约50mL)酸化，用EA(50mL x4)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(30％EA的PE溶液)纯化残余物，得到2-(1,1-二甲基-2-氧代-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸(217-6)的黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43(s,1H)；8.28(s,1H)；8.09-8.06(d,1H)；7.28(d,J＝8.0Hz,1H)；7.03(t,1H)；6.93-6.89(m,1H)；6.64-6.62(m,1H)；3.80(s,3H),1.413(s,3H)；1.407(s,3H).
第7步在室温下，向217-6(1g，3.16mmol)与干燥MeOH(60mL)的混合物中加入Bestmann试剂(1.23g，6.33mmol)和K2CO3(1.31g,9.48mmol)。在室温下搅拌16小时后，所得混合物变澄清。除去溶剂并将残余物用水(50mL)稀释，用1N HCl酸化直至pH达到3至5，用EA(50mL x3)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(25％EA的PE溶液)纯化残余物，得到2-(1,1-二甲基-2-丙炔基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸(217-7)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)；8.01-7.99(dd,1H)；7.21(d,J＝8.0Hz,1H)；7.00(t,1H)；6.90-6.81(m,2H)；3.79(s,3H)；2.20(s,1H)；1.60(s 3H)；1.54(s,3H).
第8步在0℃下，在N2气氛下，向217-7(785mg，2.516mmol)的干燥THF(40mL)溶液中分批加入LAH(192mg，5.032mmol)。然后将所得混合物搅拌并在60℃下缓慢加热持续2小时。通过在0℃下加入H2O(0.192mL)、NaOH(15％,0.192mL)和H2O(0.576mL)来淬灭反应混合物。过滤反应混合物并用EA洗涤滤饼。合并的有机相经MgSO4干燥并浓缩。通过快速色谱法(30％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到[2-(1,1-二甲基-2-丙炔基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯基-4-基]-甲醇(217-8)的白色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H)；7.30-7.27(dd,1H)；7.08(d,J＝7.6Hz,1H)；6.97(t,1H)；6.86-6.81(m,2H)；4.75(s,2H)；3.77(s,3H)；2.18(s,1H)；1.60(s 3H)；1.54(s,3H).
第9步在0℃、氮气气氛下，向217-8(50.0mg，0.17mmol)的干燥DCM(5mL)溶液中加入中间体B(37.0mg，0.17mmol)和PPh3(88.0mg,0.34mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后加入DEAD(58.0mg，0.34mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。用水淬灭反应混合物并用DCM(20mL x 3)萃取。合并的有机层用水(20mL x 2)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过快速色谱法(EA/PE＝0-30％)纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-3-丁炔-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(217-9)的无色油状物。MS:m/z 518.1(M+H2O).
第10步在室温下，向217-9(12.0mg，0.024mmol)的MeOH/H2O(5/2mL)溶液中加入NaOH(9.6mg，0.240mmol)。将混合物在40℃下加热并搅拌过夜。将反应混合物用1M HCl酸化至pH＝3。反应混合物用EA(20mL x 3)萃取。合并的有机层用水(20mL x 2)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-3-丁炔)-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物No.217)的白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.89(s,1H)；7.37-7.35(d,J＝7.2Hz,1H)；7.26-7.23(d,1H)；7.11-7.09(d,J＝6.8Hz,1H)；6.98(t,J＝8.8Hz,1H)；6.90-6.81(m,5H)；5.10(s,2H)；3.78(s,3H)；2.80-2.77(m,2H)；2.40-2.32(m,1H)；2.18(s,1H)；1.55(s,3H)；1.50(s,3H)；1.04-1.02(m,1H)；0.60-0.58(m,1H)；0.44-0.42(m,1H)；0.32-0.28(m,1H)；0.18-0.14(m,1H).MS:m/z 485.3(M-H)+.
实施例28化合物No.218的合成
图式31
向216(10mg，0.020mmol)和1-辛炔(4.4mg，0.040mmol)的MeOH(1mL)和H2O(0.1mL)的溶液中加入CuSO4·5H2O(2.5mg,0.010mmol)和L-抗坏血酸钠盐(2.0mg，0.010mmol)。将混合物在50℃下搅拌48小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-2-(2-(4-己基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-丙基)-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物No.218)(2.0mg，收率：16.4％)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.52(s,1H)；7.45-7.43(d,1H)；7.43(s,1H)；7.22-7.18(m,1H)；7.06-7.02(m,2H)；6.93(s,1H),6.86-6.84(d,2H)；6.83-6.79(m,1H)；5.94-5.93(m,1H)；5.13(s,2H)；3.60(s,3H)；2.60-2.38(m,4H)；2.35-2.25(m,1H)；1.85(s,3H)；1.78(s,3H)；1.53-1.44(m,2H)；1.27-1.67(m,6H)；1.00-0.96(m,1H)；0.86-0.84(m,3H)；0.49-0.45(m,1H)；0.26-0.24(m,2H)；0.10-0.07(m,1H).MS(ESI)m/z 612.4[M-H]-.
实施例29化合物No.219的合成
图式32
第1步在室温下，向217(40mg，0.082mmol)和187-2(0.15M的EtOH溶液，1.1mL，0.164mmol)与EtOH(4mL)和水的混合物中加入(1mL)L-AASS(0.2M,0.41mL)和CuSO4.5H2O(0.1M,0.41mL)。然后将所得混合物在室温下搅拌16小时。除去溶剂并通过制备型HPLC(TFA方法)纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-{2'-氟-2-[1-(1-己基-1H-[1,2,3]三唑-4-基)-1-甲基-乙基]-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基}-苯基)-丙酸(化合物No.219)的白色固体。MS(ESI)m/z 614.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.98(br,1H)；7.69(s,1H)；7.36-7.34(d,1H)；7.32(s,1H)；7.25-7.21(t,1H)；7.02-6.94(m,3H)；6.91-6.86(m,2H)；6.82-6.78(m,1H)；5.96-5.93(m,1H)；5.14(s,2H)；4.14-4.05(m,2H)；3.61s,3H)；2.65-2.58(m,2H)；2.34-2.28(m,1H)；1.76-1.69(m,2H)；1.60(s,3H)；1.47(s,3H)；1.37-1.20(m,6H)；1.04-1.00(m,1H)；0.88-0.84(m,3H)；0.52-0.46(m,1H)；0.34-0.22(m,2H)；0.16-0.10(m,1H).
实施例30化合物No.220的合成
图式33
向216(30mg，0.060mmol)和8-5(36.9mg，0.119mmol)的THF(1mL)溶液中加入CuSO4·5H2O(7.5mg,0.030mmol)的H2O(0.5mL)溶液和L-抗坏血酸钠盐(5.9mg，0.030mmol)的H2O(0.5mL)溶液。将混合物在90℃下搅拌2小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-18-(1-(2-(4-((3-(2-羧基-1-环丙基乙基)苯氧基)甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-基)-2-丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)十八烷酸(化合物No.220)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.93(br,2H)；7.51(s,1H)；7.45-7.42(d,1H)；7.42(s,1H)；7.24-7.20(t,1H)；7.06-7.02(t,1H)；7.04-7.02(d,1H)；6.94(s,1H)；6.89-6.85(m,2H)；6.82-6.78(m,1H)；5.96-5.93(m,1H)；5.14(s,2H)；3.60(s,3H)；2.69-2.51(m,2H)；2.33-2.27(m,1H)；2.20-2.11(m,4H)；1.85(s,3H)；1.78(s,3H)；1.49-1.36(m,4H)；1.36-1.24(s,26H)；1.04-0.98(m,1H)；0.51-0.48(m,1H)；0.33-0.24(m,2H)；0.12-0.09(m,1H).MS(ESI)m/z 810.7[M-H]-.
实施例31化合物No.221的合成
图式34
第1步在室温下，向217、50mg、0.103mmol)和130-4(67mg、0.205mmol)与DCM(3mL)和MeOH(1mL)的混合物中加入L-AASS(0.2M水溶液，0.5mL)和CuSO4.5H2O(0.1M，0.5mL)。然后将所得混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物分层，用DCM(2mL x3)萃取水相。合并有机相、干燥并浓缩。通过制备型HPLC(TFA方法)纯化残余物，得到(S)-18-[4-(1-{4-[3-(2-羧基-1-环丙基-乙基)-苯氧基甲基]-2'-氟-5'-甲氧基-联苯基-2-基}-1-甲基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-十八烷酸(化合物No.221)(21mg，收率：25％)的白色固体。MS(ESI)m/z812.6[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.91(br,1H)；7.68(s,1H)；7.35-7.33(d,1H)；7.30(s,1H)；7.24-7.20(t,1H)；7.01-6.93(m,3H)；6.90-6.85(m,2H)；6.81-6.77(m,1H)；5.96-5.93(m,1H)；5.14(s,2H)；4.11-4.05(m,2H)；3.60(s,3H)；2.68-2.62(m,2H)；2.33-2.26(m,1H)；2.19-2.16(m,2H)；1.73-1.69(m,2H)；1.60(s,3H)；1.49(s,3H)；1.28-1.15(m,26H)；1.03-1.00(m,1H)；0.51-0.49(m,1H)；0.35-0.220(m,2H)；0.14-0.08(m,1H).
实施例32化合物No.222的合成
图式35
向216(50mg，0.099mmol)和19-二十炔酸甲酯(64.2mg，0.199mmol)的THF(1mL)溶液中加入CuSO4·5H2O(12.4mg,0.050mmol)的H2O(0.5mL)溶液和L-抗坏血酸钠盐(9.8mg，0.050mmol)的H2O(0.5mL)的溶液。将混合物在90℃下搅拌4小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-(4-(18-甲氧基-18-氧杂十八烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-丙基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物No.222)(4.0mg,收率：4.9％)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.00(br,1H),7.51(s,1H)；7.45-7.42(d,1H)；7.42(s,1H)；7.23-7.201(t,1H)；7.06-7.02(t,1H)；7.04-7.02(d,1H)；6.94(s,1H)；6.88-6.85(m,2H)；6.82-6.78(m,1H)；5.95-5.92(m,1H)；5.13(s,2H)；3.60(s,3H)；3.57(s,3H)；2.50-2.40(m,2H)；2.33-2.26(m,4H)；2.15-2.11(m,1H)；1.85(s,3H)；1.78(s,3H)；1.52-1.49(m,4H)；1.33-1.17(s,26H)；1.03-0.96(m,1H)；0.50-0.46(m,1H)；0.31-0.22(m,2H)；0.13-0.10(m,1H).MS(ESI)m/z 826.6[M+H]+.
实施例33化合物No.223的合成
图式36
第1步在0℃下，向130-4(104mg，0.32mmol)与DCM(4mL)和MeOH(4mL)的混合物中逐滴加入TMSCHN2(2.0M己烷溶液，0.5mL)。将所得混合物在室温下搅拌14小时。除去溶剂，得到粗品18-叠氮基十八酸甲酯223-1(82mg，收率：74％)的白色固体。
第2步在室温下，向217(30mg，0.062mmol)和223-1(42mg，0.123mmol)与DCM(4mL)和MeOH(1mL)的混合物中加入L-AASS(0.2M水溶液，0.3mL)和CuSO4.5H2O(0.1M水溶液，0.3mL)。然后将所得混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物分层并用DCM(2mL x3)萃取水相。合并有机相、干燥并浓缩。通过制备型HPLC(TFA方法)纯化残余物，得到(S)-18-[4-(1-{4-[3-(2-羧基-1-环丙基-乙基)-苯氧基甲基]-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-2-基}-1-甲基-乙基)-[1,2,3]三唑-1-基]-十八烷酸甲酯(化合物No.223,)(12mg,收率：23％)的白色固体。MS(ESI)m/z 826.6[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.97(br,1H)；7.68(s,1H)；7.35-7.33(m,1H)；7.30(s,1H)；7.24-7.20(t,1H)；7.00-6.88(m,3H)；6.88-6.81(m,2H)；6.80-6.77(m,1H)；5.96-5.93(m,1H)；5.13(s,2H)；4.13-4.03(m,2H)；3.60(s,3H)；3.57(s,3H)；2.69-2.64(m,2H)；2.30-2.24(m,3H)；1.75-1.69(m,2H)；1.60(s,3H)；1.52-1.46(m,2H)；1.46(s,3H)；1.28-1.18(m,26H)；1.05-1.00(m,1H)；0.51-0.47(m,1H)；0.34-0.23(m,2H)；0.14-0.09(m,1H).
实施例34化合物No.224的合成
图式37
第1步将2-(氰基-二甲基-甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸(836mg，2.6mmol)和雷尼镍(～200mg，20％wt.)在MeOH(30mL)中的混合物脱气并使用气球充注氢气。然后将所得混合物在室温下氢化16小时。除去溶剂并通过快速色谱法(5％ MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到2-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-二苯基-4-羧酸甲酯(224-1)(780mg,收率：93％)的淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 332.0[M+H]+.
第2步在0℃和N2气氛下，向224-1(128mg 26mmol)与THF(10mL)的混合物中分3次加入LAH(198mg，5.2mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌15min并在室温下再搅拌2小时。将反应混合物在0℃下用水(0.2mL)、NaOH(15％,0.2mL)水溶液和水(0.6mL)淬灭，用EA(20mL)稀释并过滤。滤液经Na2SO4干燥并浓缩得到粗品[2-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇(224-2)(110mg，收率：95％)的淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 304.1[M+H]+.
第3步在室温下，向224-2(420mg，1.386mmol)与DMF(30mL)的混合物中逐滴加入氟代磺酰叠氮化物(～0.5M MTBE溶液，2.78mL)和KHCO3(3.0M,1.848mL)。加完后，将所得混合物在室温下搅拌4小时，用水(50mL)稀释，用EA(30mL x3)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(30％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到[2-(2-叠氮基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯基-4-基]-甲醇(224-3)(210mg，收率：46％，两步)的白色固体。MS(ESI)m/z 325.2[M-27+Na]+.
第4步将224-3(245mg，0.744mmol)、中间体B(164mg，0.744mmol)和PPh3(390mg,1.488mmol)的DCM(15mL)溶液脱气并充入N2 3次并冷却至0℃。然后通过注射器滴加DEAD(260mg，1.488mmol)。将所得混合物在N2气氛下搅拌12小时，使温度缓慢升高至室温。除去溶剂并通过快速色谱法(20％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到(R)-3-{3-[2-(2-叠氮基-1,1-二甲基-乙基)-2'-氟-5'-甲氧基-二苯基-4-基甲氧基]-苯基}-3-环丙基丙酸甲酯(224-4)(140mg，收率：35％)的白色胶状物。MS(ESI)m/z 532.4[M+18]+.
第5步将224-4(140mg,0.263mmol)和LiOH.H2O(111mg,2.63mmol)与水(5mL)、MeOH(5mL)和THF(10mL)的混合物在50℃下搅拌14小时。除去MeOH并将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥并浓缩。通过制备型HPLC(TFA方法)纯化残余物，得到化合物No.224的白色固体。MS(ESI)m/z 535.4[M+18]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(br,1H)；7.64(s,1H)；7.38-7.36(d,1H)；7.24-7.19(m,2H)；7.05-6.99(m,2H)；6.96(s,1H)；6.91-6.82(m,3H)；5.14(s,2H)；3.77(s,3H)；3.46(s,2H)；2.70-2.61(m,2H)；2.31-2.25(m,1H)；1.23(s,3H)；1.15(s,3H)；1.04-0.99(m,1H)；0.53-0.49(m,1H)；0.34-0.23(m,2H)；0.13-0.10(m,1H).
实施例35化合物No.225的合成
图式38
在室温下，向224(32mg，0.062mmol)和1-辛炔(10.2mg，0.0928mmol)与THF(4mL)的混合物中加入L-AASS(0.2M水溶液，60uL)和CuSO4.5H2O(0.1M水溶液，60uL)，将所得混合物在60℃下搅拌16小时。除去溶剂并通过制备型HPLC(TFA方法)纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-{2'-氟-2-[2-(4-己基-[1,2,3]三唑-1-基)-1,1-二甲基-乙基]-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基}-苯基)-丙酸(化合物No.225)的白色固体。MS(ESI)m/z 628.5[M+H]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12(brs,1H)；7.55(s,1H)；7.37(d,J＝8Hz,1H)；7.21(t,J＝8Hz,1H)；7.18(t,9Hz,1H)；7.13(d,J＝2.4Hz,1H)；7.03(d,J＝8Hz,1H)；7.00-6.96(m,1H)；6.93(s,1H)；6.87-6.84(m,2H)；6.75-6.73(m,1H)；5.09(s,2H)；4.43(s,2H)；3.73(s,3H)；2.68-2.58(m,2H)；2.51-2.48(m,2H)；2.29-2.23(m,1H)；1.49-1.45(m,2H)；1.22-1.21(m,9H)；1.05(s,3H)；1.03-0.97(m,1H)；0.85-0.81(m,3H)；0.50-0.47(m,1H)；0.31-0.21(m,2H)；0.12-0.09(m,1H).
实施例36化合物No.226的合成
图式39
向8-5(27.0mg,0.087mmol)的THF/H2O(2/0.5mL)溶液中加入224(30.0mg，0.058mmol)、L-抗坏血酸钠盐(46mg，0.232mmol)和五水硫酸铜(II)(29mg，0.116mmol)。将反应混合物加热至65℃并搅拌16小时。用水淬灭反应混合物并用DCM(10mL x 3)萃取。合并的有机层用水(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝4:1)和制备型HPLC纯化，得到(S)-18-(1-(2-(4-((3-(2-羧基-1-环丙基乙基)苯氧基)甲基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-2-基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)十八烷酸(化合物No.226)的无色胶状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.95(s,2H)；7.55(s,1H)；7.36(d,J＝8Hz,1H)；7.20(t,J＝8Hz,1H)；7.17(t,J＝9Hz,1H)；7.11(d,J＝1Hz,1H)；7.02(d,J＝8Hz,1H)；6.99-6.95(m,1H)；6.93(s,1H)；6.86-6.84(m,2H)；6.74-6.71(m,1H)；5.09(s,2H)；4.42(s,2H)；3.73(s,3H)；2.66-2.62(m,2H)；2.50-2.47(m,2H)；2.27-2.25(m,1H)；2.19-2.16(t,2H)；1.47-1.46(m,4H)；1.29-1.20(m,29H)；1.05(s,3H)；1.01-0.99(m,1H)；0.51-0.47(m,1H)；0.31-0.22(m,2H)；0.12-0.08(m,1H).MS:m/z 826.7(M+H+).
实施例37化合物No.227的合成
图式40
向-19-二十炔酸甲酯(28.0mg,0.087mmol)的THF/H2O(2/0.5mL)溶液中加入224(30.0mg，0.058mmol)、L-抗坏血酸钠盐(46.0mg，0.232mmol)和五水硫酸铜(II)(29.0mg，0.116mmol)。将反应混合物加热至65℃并搅拌16小时。用水淬灭反应混合物并用DCM(10mLx 3)萃取。合并的有机层用水(10mL x 2)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过制备TLC(PE/EA＝4:1)和制备型HPLC纯化，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(1-(4-(18-甲氧基-18-氧杂十八烷基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物No.227)的无色胶状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝11.98(brs,1H)；7.55(s,1H)；7.36(d,J＝7.6Hz,1H)；7.20(t,J＝8Hz,H)；7.17(t,J＝9Hz,1H)；7.11(d,J＝2Hz,1H)；7.02(d,J＝8Hz,1H)；6.99-6.95(m,1H)；6.93(s,1H)；6.86-6.83(m,2H)；6.73-6.71(m,1H)；5.09(s,2H)；4.42(s,2H)；3.72(s,3H)；3.57(s,3H)；2.68-2.58(m,2H)；2.50-2.47(m,2H)；2.29-2.25(m,3H)；1.51-1.44(m,4H)；1.22-1.20(m,29H)；1.05(s,3H)；1.02-0.98(m,1H)；0.50-0.48(m,1H)；0.30-0.22(m,2H)；0.13-0.08(m,1H).MS:m/z 840.6(M+H+).
实施例38化合物No.228的合成
图式41
第1步向冷却至0℃的2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)-[1,1'-二苯基]-4-羧酸(3.2g,0.010mol)与MeOH(50mL)的混合物中在15min内加入NaBH4(0.77g，0.020mol)。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用HCl(2N)调节至pH＝2。所得混合物用EA萃取，有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，将滤液浓缩，得到2'-氟-2-(1-羟基-2-甲基-2-丙基)-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-羧酸(228-1)(3.0g，收率：93.2％))的黄色油状物。
第2步向228-1(3.0g，9.4mmol)的DMF(30mL)溶液中加入K2CO3(2.61g,18.9mmol)和MeI(2.68g,18.9mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。用水淬灭反应混合物并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到2'-氟-2-(1-羟基-2-甲基-2-丙基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-羧酸甲本酯(228-2)(1.5g，收率：47.9％)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):8.14(s,1H)；7.79(dd,J＝1.2Hz,J＝7.6Hz,1H)；7.19(t,J＝9.0Hz,1H)；7.12(d,J＝7.6Hz,1H)；7.01-6.97(m,1H)；6.88-6.86(m,1H)；4.70(t,J＝5.4Hz,1H)；3.88(s,3H)；3.75(s,3H)；3.47-3.43(m,1H)；3.36-3.31(m,1H)；1.18(s,3H)；1.00(s,3H).
第3步向冷却至0℃的228-2(1.5g，4.5mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(0.36g，9.0mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min。然后加入3-溴-1-丙炔(1.08g,9.0mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EA萃取。有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化粗产物，得到2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(2-丙炔-1-基氧基)-2-丙基)-[1,1'-二苯基]-4-羧酸甲酯(228-3)的黄色油状物。
第4步向冷却至0℃的甲基228-3(450mg，1.22mmol)的THF(10mL)溶液中在30min内加入LiAlH4(92.4mg，2.43mmol)。然后将混合物在室温下搅拌1小时。反应完成后，在0℃下用水(0.1mL)淬灭反应混合物。然后加入15％的NaOH水溶液(0.1mL)和水(0.3mL)。所得混合物用EA稀释，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到(2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(2-丙炔-1-基氧基)2-丙基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲醇(228-4)的无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.45(s,1H)；7.19-7.13(m,2H)；6.98-6.94(m,1H)；6.91(d,J＝10.8Hz,1H)；6.78-6.76(m,1H)；5.19(t,J＝5.8Hz,1H)；4.52(d,J＝6.0Hz,2H)；4.01(d,J＝2.0Hz,2H)；3.75(m,3H)；3.42-3.35(m,3H)；1.18(s,3H)；1.07(s,3H).
第5步在0℃下，向228-4(300mg，0.88mmol)、中间体B(193.0mg，0.88mmol)和TPP(344.7mg，1.32mmol)与DCM的混合物加入DEAD(228.9mg,1.32mmol)(5mL)，并将混合物在室温和N2下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(2-丙炔-1-基氧基)2-丙基)-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸甲酯(228-5)的无色油状物。
第6步向228-5(310mg,0.57mmol)的MeOH(5mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入LiOH(239.3mg,5.70mmol),并将混合物在45℃下搅拌4h。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝3。所得混合物用EA萃取，有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(2-甲基-1-(2-丙炔-1-基氧基)2-丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物No.228)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.96(s,1H)；7.60(s,1H)；7.33-7.31(d,J＝8.0Hz,1H)；7.23-7.14(m,2H)；7.00-6.94(m,3H)；6.89-6.79(m,3H)；5.11(s,2H)；4.01(s,2H)；3.75(s,3H)；3.45-3.31(m,3H)；2.69-2.63(m,2H)；2.29-2.23(m,1H)；1.19(s,3H)；1.08(s,3H)；1.02-0.98(m,1H)；0.52-0.47(m,1H)；0.32-0.22(m,2H)；0.13-0.09(m,1H).MS(ESI)m/z 529.5[M-H]-.
实施例39化合物No.229的合成
图式42
向228(30mg，0.057mmol)和1-叠氮己烷(0.75mL，0.113mmol)的THF(1mL)溶液中加入CuSO4·5H2O(7.1mg,0.028mmol)的H2O(0.5mL)溶液和L-抗坏血酸钠盐(5.6mg，0.028mmol)的H2O(0.5mL)溶液。将混合物在90℃下搅拌4小时。反应完成后，过滤反应混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-2-(1-((1-己基-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲氧基)-2-甲基丙烷-2-基)-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物No.229)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.96(br,1H)；7.92(s,1H)；7.55(s,1H)；7.31-7.30(d,J＝7.6Hz,1H)；7.23-7.13(m,2H)；6.98-6.94(m,3H)；6.88-6.84(m,2H)；6.77-6.75(m,1H)；5.08(s,2H)；4.39(s,2H)；4.27(t,J＝9.0Hz,2H)；3.73(s,3H)；3.41-3.33(ABq,2H)；2.67-2.63(m,2H)；2.28-2.25(m,1H)；1.79-1.74(m,2H)；1.23-1.17(m,6H)；1.15(s,3H)；1.05-0.99(m,4H)；0.82(t,J＝6.8Hz,3H)；0.50-0.48(m,1H)；0.31-0.22(m,2H)；0.13-0.11(m,1H).MS(ESI)m/z 658.5[M+H]+.
实施例40化合物No.230的合成
图式43
采用与229相同的方式，使用叠氮酸130-4来制备化合物No.230：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.06(br,1H)；7.92(s,1H)；7.55(s,1H)；7.31-7.30(d,1H)；7.19(t,1H)；7.15(t,1H)；6.98-6.94(m,3H),6.88-6.84(m,2H)；6.76-6.74(m,1H)；5.08(s,2H)；4.39(s,2H)；4.28-4.25(t,2H)；3.73(s,3H)；3.40-3.33(m,2H)；2.67-2.63(m,2H)；2.26-2.20(m,1H)；2.19-2.15(t,2H)；1.77-1.74(m,2H)；1.51-1.48(m,2H)；1.22-1.19(m,26H)；1.15(s,3H)；1.04(s,3H)；1.01-0.97(m,1H)；0.50-0.45(m,1H)；0.32-0.22(m,2H)；0.10-0.06(m,1H).
实施例41化合物No.231的合成
图式44
向228(30mg，0.057mmol)和18-叠氮基十八烷酸甲酯(28.8mg，0.085mmol)的THF(1mL)溶液中加入CuSO4·5H2O(7.1mg,0.028mmol)的H2O(0.5mL)溶液和L-抗坏血酸钠盐(5.6mg，0.028mmol)的H2O(0.5mL)溶液。将混合物在90℃下搅拌4小时。过滤反应混合物并浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(S)-3-环丙基-3-(3-((2'-氟-5'-甲氧基-2-(1-(1-(18-甲氧基-18-氧代十八烷基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基丙基-2-基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲氧基)苯基)丙酸(化合物No.231)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):12.06(br,1H)；7.92(s,1H)；7.53(s,1H)；7.31(d,1H),7.19(t,1H)；7.15(t,1H)；6.98-6.93(m,3H),6.85-6.84(d,2H)；6.76-6.74(m,1H)；5.07(s,2H)；4.39(s,2H)；4.27(t,2H)；3.75(s,3H)；3.57(s,3H)；3.40-3.33(m,2H)；2.63-2.51(m,2H)；2.33-2.30(m,1H)；2.27(t,2H)；1.78-1.71(m,2H)；1.51-1.48(m,2H)；1.22-1.19(m,26H)；1.15(s,3H)；1.04(s,3H)；1.01-0.97(m,1H)；0.47-0.44(m,1H)；0.32-0.22(m,2H)；0.10-0.06(m,1H).MS(ESI)m/z 870.8[M+H]+.
实施例42化合物No.232的合成
图式45
第1步向冷却至0℃的2'-氟-4-(羟甲基)-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-2-羧酸甲酯(13.5g,0.047mol)的DCM(200mL)溶液中加入DHP(7.82g,0.093mol)和TsOH(1.77g,0.0093mol)。将混合物在室温下搅拌5小时。用水淬灭反应混合物并用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-二苯基]-2-羧酸甲酯,232-1)的黄色油状物。
第2步向冷却至0℃的232-1(15.5g，0.041mol)的THF(150mL)溶液中在30min内加入LiAlH4(2.36g，0.062mol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在0℃下用水(2.4mL)淬灭，然后加入15％ NaOH水溶液(2.4mL)和水(7.2mL)。所得混合物用EA稀释，用MgSO4干燥，过滤，浓缩滤液，得到(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-二苯基]-2-基)甲醇(232-2)的黄色油状物。
第3步向232-2(14.0g，0.041mol)的DCM(200mL)溶液中加入戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(25.7g，0.061mol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物浓缩并将残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-二苯基]-2-甲醛(232-3)的黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):9.84(d,J＝3.6Hz,1H)；7.91(d,J＝1.6Hz,1H)；7.75(dd,J＝2.0Hz,J＝8.0Hz,1H)；7.51(d,J＝7.6Hz,1H)；7.27(t,J＝9.2Hz,1H)；7.08-7.00(m,；2H)；4.82-4.74(m,2H)；4.60(d,J＝12.4Hz,1H)；3.84-3.80(m,4H)3.5；4-3.49(m,1H)1.78-1.67(m,2H)；1.59-1.48(m,4H).
第4步在20min内向冷却至-70℃的232-3(5g，0.015mol)的THF(50mL)溶液中加入tBuMgCl(21.4mL，0.036mol)。然后将混合物升温至室温并在N2气氛下搅拌12小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化，得到1-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-二苯基]-2-基)-2,2-二甲基-1-丙醇(232-4)的黄色油状物。
第5步在N2气氛下，向冷却至0℃的232-4(1g，2.49mmol)的DMF(10mL)的溶液中在10min内加入NaHMDS(5.0mL，9.95mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。然后用NH4Cl水溶液淬灭反应混合物并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到叔丁基((5-(1-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-二苯基]-2-基)-2,2-二甲基丙氧基)戊基)氧基)二甲基硅烷(232-5)的黄色油状物。
第6步向冷却至0℃的232-5(1g，1.66mmol)的THF(10mL)溶液中加入TBAF(4.98mL，4.98mmol)，并将混合物在室温下搅拌温度2h。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝20％)纯化残余物，得到5-(1-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-二苯基]-2-基)-2,2-二甲基丙氧基)-1-戊醇(232-6)的无色油状物。
第7步向232-6(420mg，0.86mmol)的DMF(5mL)溶液中加入DBU(261.6mg，1.72mmol)和DPPA(473.4mg，1.72mmol)，并将混合物在90℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝10％)，得到2-((2-(1-((5-叠氮基戊基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(232-7)的无色油状物。
第8步向232-7(100mg，0.19mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入TsOH(111.1mg，0.58mmol)，并将混合物在室温下搅拌2h。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝25％)，得到(2-(1-((5-叠氮基戊基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲醇(232-8)的黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.45(d,J＝16.4Hz,1H)；7.32-7.11(米，3小时)；6.99-6.95(米，1小时)；6.77-6.71(米，1H)；5.23(t,J＝5.6Hz,1H)；4.55(d,J＝5.2Hz,2H)；4.19-3.95(米，1H)；3.75(s,3H)；3.42-3.19(米，4小时)；1.55-1.40(米，6H)；0.66(秒，9H)。
第9步在0℃下，向232-8(60mg，0.14mmol)、中间体B(36.9mg，0.17mmol)和TPP(73.3mg，0.28mmol)与DCM(1mL)的混合物中加入DEAD(48.7mg，0.28mmol)，并将混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水淬灭并用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化残余物，得到(3S)-3-(3-((2-(1-((5-叠氮基戊基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸甲酯(232-9)的无色胶状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.60(d,J＝12.0Hz,1H)；7.41(t,J＝8.2Hz,1H)；7.25-7.16(m,2H)；7.07-6.99(m,1H)；6.87-6.83(m,4H)；6.74-6.69(m,1H)；5.11(s,2H)；4.24 4.01(s,1H)；3.78(s,3H)；3.61(s,3H)；3.43-3.38(m,1H)；3.30-3.25(m,3H)；2.79-2.68(m,2H)；2.38-2.32(m,1H)；1.64-1.44(m,4H)；1.03-0.98(m,1H)；0.70(s,9H)；0.59-0.56(m,1H)；0.43-0.39(m,1H)；0.27-0.23(m,1H)；0.15-0.12(m,1H).
第10步向232-9(50mg，0.079mmol)的MeOH(2mL)和H2O(0.5mL)溶液中加入LiOH(33.3mg，0.792mmol),并将混合物在50℃下搅拌5h。反应完成后，浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化残余物，得到(3S)-3-(3-((2-(1-(4-叠氮基丁氧基)-2,2-二甲基丙基))-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸(化合物No.232)的白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.96(s,1H)；7.58(d,1H)；7.46-7.41(m,1H)；7.27-7.17(m,3H)；7.00-6.96(m,1H)；6.89(s,1H)；6.86-6.83(m,2H)；6.80-6.73(m,1H)；5.17(s,2H)；4.20-3.96(s,s,two旋转异构体,1H)；3.75(s,3H)；3.38-3.19(m,4H)；2.68-2.57(m,2H)；2.28-2.22(m,1H)；1.53-1.37(m,6H)；1.00-0.96(m,1H)；0.64(s,9H)；0.50-0.45(m,1H)；0.30-0.19(m,2H)；0.09-0.06(m,1H).MS(ESI)m/z616.5[M-H]-.
实施例43化合物No.233的合成
图式46
采用与化合物226相同的方法制备化合物No.233，得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.97(br,1H)；7.77(s,1H)；7.54-7.50(d,J＝16.8Hz,1H)；7.45-7.40(m,1H)；7.26-7.16(m,3H)；7.00-6.96(m,1H)；6.90(s,1H):6.86-6.71(m,3H)；5.17(s,2H)；4.29-4.26(t,J＝7.0Hz,2H)；4.17,3.93(s,s,旋转异构体,1H)；3.74(s,3H)；3.29-3.16(m,4H)；2.65-2.52(m,4H)；2.28-2.22(m,1H)；1.79-1.74(m,2H)；1.58-1.44(m,6H)；1.29-1.25(m,6H)；0.99-0.96(m,1H)；0.85-0.82(m,3H)；0.61(s,9H)；0.48-0.44(m,1H)；0.28-0.21(m,2H)；0.09-0.05(m,1H).MS(ESI)m/z 728.7[M+H]+.
实施例44化合物No.234的合成
图式47
采用与化合物226相同的方法制备化合物234，得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.96(br,2H)；7.76(s,1H)；7.54-7.50(d,J＝16.8Hz,1H)；7.46-7.40(m,1H)；7.24-7.16(m,3H)；7.00-6.96(m,1H)；6.90(s,1H)；6.86-6.72(m,3H)；5.17(s,2H)；4.29-4.26(t,J＝6.8Hz,2H)；4.17,3.93(s,s,旋转异构体,1H)；3.74(s,3H)；3.30-3.14(m,2H)；2.64-2.52(m,4H)；2.27-2.21(m,1H)；2.17(t,J＝7.4Hz,1H)；1.79-1.75(m,2H)；1.56-1.47(m,6H)；1.23-1.21(m,28H)；0.99-0.94(m,1H)；0.61(s,9H)；0.49-0.46(m,1H)；0.27-0.20(m,2H)；0.09-0.04(m,1H).MS(ESI)m/z 926.8[M+H]+.
实施例45化合物No.235的合成
图式48
采用与化合物227相同的方法制备化合物No.235，得到白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.96(br,1H)；7.76(s,1H)；7.54-7.50(d,1H)；7.45-7.40(m,1H)；7.24-7.15(m,2H)；7.00-6.96(m,1H)；6.90(s,1H)；6.86-6.71(m,3H),5.17(s,2H)；4.27(t,J＝6.8Hz,2H)；4.17,3.93(s,s,旋转异构体,1H)；3.74(s,3H)；3.57(s,3H)；3.34-3.15(m,2H)；2.64-2.49(m,4H)；2.29-2.21(m,3H)；1.79-1.75(m,2H)；1.56-1.48(m,6H)；1.26-1.17(m,28H)；0.99-0.96(m,1H)；0.61(s,9H)；0.49-0.43(m,1H)；0.28-0.18(m,2H)；0.08-0.04(m,1H).MS(ESI)m/z 940.9[M+H]+.
实施例46化合物No.236的合成
图式49
第1步在-78℃下，在20min内向异丁腈1(281mg，4.07mmol)的干燥THF(15mL)溶液中逐滴加入LDA(2.0M己烷溶液，2.14mL)。将所得混合物在-78℃下搅拌2小时。然后在20min内滴加2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-二苯基-2-甲醛232-3与THF(15mL)的混合物，然后将反应混合物搅拌16小时，使温度缓慢升温至室温。在0℃下，混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EA(30mL x3)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到3-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-二苯基-2-基]-3-羟基-2,2-二甲基丙腈(236-1)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88-7.79(m,1H)；7.37-7.33(m,1H)；7.27-7.17(m,2H)；7.10-6.97(m,1H)；6.90-6.84(m,1H)；6.17-6.15(m,1H)；4.75-4.72(m,2H)；4.54-4.36(m,2H)；3.85-3.80(m,1H)；3.76-3.75(m,3H)；3.52-3.48(m,1H)；1.77-1.64(m,2H)；1.57-1.44(m,4H)；1.25-1.15(m,6H).
第2步在N2气氛下，向0℃的236-1(500mg，1.453mmol)与DMF(8mL)的混合物中分批加入NaH(116mg，60％，2.905mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30min。然后加入MeI(412mg，2.905mmol)。在室温下再搅拌2小时。反应混合物用在0℃下，混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EA(40mL x3)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(10％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到3-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-二苯基-2-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基丙腈(236-2)的无色油状物。
第3步将236-2(311mg，0.7mmol)和雷尼镍(～60mg，20％wt)与MeOH(30mL)的混合物在25℃下用气球氢化16小时混合物经硅藻土过滤并浓缩。通过快速色谱法(5％至10％的MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到3-[2'-氟-5'-甲氧基-4-(四氢吡喃-2-基氧甲基)-二苯基-2-基]-3-甲氧基-2,2-二甲基丙胺(236-3)的淡黄色油状物。MS(ESI)m/z 432.1[M+H]+.
第4步在室温下，向236-3(280mg，0.648mmol)与DMF(30mL)的混合物中逐滴加入氟代磺酰叠氮化物(～0.5M，MTBE溶液，1.4mL)和KHCO3(3.0M,0.9mL)。加完后，将所得混合物在室温下搅拌4小时。混合物用水(50mL)稀释，用EA(30mL x3)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(20％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到2-[2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-四氢吡喃(236-4)的黄色油状物。
第5步向236-4(300mg，0.656mmol)与MeOH(6mL)的混合物中加入TsOH.H2O(374mg，1.969mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用EA(30mLx4)萃取并浓缩。通过快速色谱法(25％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到[2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基]-甲醇(236-5)的黄色油状物。
第6步将236-5(210mg，0.563mmol)、中间体B(160mg，0.76mmol)和PPh3(295mg,1.126mmol)的DCM(8mL)溶液脱气并用N2充注3次并冷却至0℃。然后通过注射器滴加DEAD(196mg,1.126mmol)。然后将所得混合物在N2气氛下搅拌12小时，使温度缓慢升至室温。除去溶剂并通过快速色谱法(PE中的10％ EA)纯化残余物，得到3-{3-[2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基甲氧基]-苯基}-3-环丙基丙酸甲酯(236-6)的无色油状物。注：弱MS。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.48(m,2H)；7.25-7.17(m,3H)；7.02-6.99(m,1H)；6.91(s,1H)；6.86-6.81(m,3H)；5.20(s,2H)；4.41-4.16(m,1H)；3.75(s,3H)；3.51(s,3H)；3.35-3.32(m,1H)；3.22-3.14(m,3H)；2.95-2.92(m,1H)；2.76-2.68(m,2H)；2.26-2.22(m,1H)；1.01-0.98(m,1H)；0.65(s,3H)；0.49-0.46(m,1H)；0.38(s,3H)；0.29-0.26(m,1H)；0.20-0.15(m,1H)；0.10-0.05(m,1H).
第7步将236-6(180mg,0.31mmol)和LiOH.H2O(128mg,3.13mmol)与水(3mL)、MeOH(3mL)和THF(3mL)的混合物在55℃下搅拌14小时。除去MeOH和THF，将残余物用HCl水溶液酸化直至pH达到3并用EtOAc(15mL×3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品(3S)-3-(3-((2-(3-叠氮基-1-甲氧基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸(化合物No.236)的黄色油状物，用制备型HPLC纯化，得到白色固体。MS(ESI)m/z560.4[M-H]-.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):11.98(br,1H)；7.56-7.48(m,2H)；7.27-7.17(m,3H)；7.02-6.99(m,1H)；6.90-6.82(m,4H)；5.20(s,2H)；4.42,4.16(s,s,旋转异构体,1H)；3.75(s,3H)；3.36-3.30(d,J＝23Hz,1H)；3.23,3.15(s,s,旋转异构体,3H)；2.96-2.93(d,J＝23Hz,1H)；2.65-2.61(m,2H)；2.26-2.22(m,1H)；1.00-0.97(m,1H)；0.67,0.39(s,s,旋转异构体,3H)；0.50-0.45(m,1H)；0.29-0.20(m,2H)；0.09-0.07(m,1H).
实施例47化合物No.237的合成
图式50
第1步将4-溴-3-甲基-苯甲酸甲酯(19g,83.2mol)、苯硼酸2(21.2g,124mol)、Pd(PPh3)4(4.8g,4.16mmol)和K2CO3(22.96g,166.4mol)与DMF(200mL))的混合物脱气并充入N23次，在100℃下加热16小时。除去DMF并将残余物用水(100mL)稀释，用EA(60mL x3)萃取，干燥并浓缩。通过快速色谱法(10％EA的PE溶液)纯化残余物，得到2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯(237-1)(20g,收率：88％)的红色油状物。MS(ESI)m/z 275.0[M+H]+.
第2步在室温下，向237-1(20g，72.99mol)和AIBN(2.38g，14.52mol)与CCl4(250mL)的混合物中分多次加入NBS(10.3g，58.08mol)。将所得混合物加热至回流(85℃)20小时。除去溶剂并通过快速色谱法(5％至10％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-羧酸甲酯(237-2)的黄色油状物。MS(ESI)m/z 352.9[M+H]+.
第3步在0℃下，向237-2(27g，约73mol)与甲苯(300mL)的混合物中，在30min内逐滴加入DIBAL-H(1.0M己烷溶液，150mL)。将所得混合物搅拌16小时，使温度缓慢升温至室温。在0℃下，用NH4Cl水溶液淬灭混合物，过滤除去沉淀物。分离出有机相，用EA(100mL x3)萃取水相。合并有机相，干燥并浓缩得到粗品(2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯-4-基)-甲醇(237-3)的橙色油状物.MS(ESI)m/z 342.1[M+18]+.
第4步在室温下，向237-3(13.6g，41.9mmol)和TsOH.H2O(796mg，
4.19mmol)与DCM(150mL)的混合物中滴加DHP(5.28g,62.85mmol)。将混合物在室温搅拌12小时，并用水(100mL)淬灭。分离出有机层，用DCM(50mL x3)萃取。合并有机相、干燥并浓缩。通过快速色谱法(5％至10％ EA的PE溶液)纯化残余物，得到2-(2-溴甲基-2'-氟-5'-甲氧基-联苯基-4-基甲氧基)-四氢-吡喃(237-4)的白色油状物。
第5步在N2气氛下，向冷却至-70℃的异丁腈(5.06g，0.073mol)的THF(100mL)溶液中滴加LDA(36.7mL，0.073mol)，混合物在-70℃下搅拌2小时。然后在-70℃下加入237-4(15.0g，0.037mmol)的THF(50mL)溶液并将混合物在室温搅拌12h。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝25％)纯化，得到3-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-二苯基]-2-基)-2,2-二甲基丙腈(237-5)的黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.51(s,1H)；7.35(d,J＝8.0Hz,1H)；7.25-7.19(m,2H)；7.01-6.98(m,1H)；6.88-6.86(m,1H)；4.72(dd,J＝4.4Hz,J＝7.6Hz,1H)；4.51(d,J＝12.4Hz,1H)；3.85-3.79(m,1H)；3.75(s,3H)；3.52-3.48(m,1H)；2.96-2.93(m,1H)；2.75-2.72(m,1H)；1.80-1.65(m,2H)；1.58-1.48(m,4H)；1.12(s,3H)；1.03(s,3H).
第6步向237-5(5.0g，12.6mmol)的MeOH(150mL)溶液中加入雷尼镍(5g)并将混合物在45℃和H2气氛下搅拌12小时。反应完全后，过滤反应液，浓缩滤液，得到3-(2'-氟-5'-甲氧基-4-(((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)甲基)-[1,1'-联苯]-2-基)-2,2-二甲基1-丙胺(237-6)的黄色油状物。MS(ESI)m/z 402.3[M+H]+.
第7步向冷却至0℃的237-6(2g，4.99mmol)的DMF(10mL)溶液中加入KHCO3水溶液(6.65mL，19.95mmol)和氟代磺酰叠氮化物(11.0mL,5.49mmol)的MTBE溶液。将混合物在室温下搅拌1小时。用水淬灭反应混合物并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到2-((2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲氧基)四氢-2H-吡喃(237-7)的黄色油状物。MS(ESI)m/z 450.2[M+Na]+.
第8步向237-7(2.0g，4.68mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入TsOH(1.78g，9.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。反应完成后，将反应混合物用水淬灭并用EA萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝20％)，得到(2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲醇(237-8)的黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):7.26-7.14(m,4H)；6.98-6.94(m,1H)；6.83-6.80(m,1H)；5.22(t,J＝5.8Hz,1H)；4.53(d,J＝5.2Hz,2H)；3.75(s,3H)；3.02(d,J＝3.2Hz,2H)；2.66-2.50(m,2H)；0.62(s,6H).MS(ESI)m/z 366.2[M+Na]+.
第9步在N2气氛下，向冷却至0℃的237-8(1.4g，4.08mmol)、中间体B(1.35g，6.12mmol)和TPP(1.60g，6.12mmol)与DCM(15mL)的混合物中加入DEAD(1.07g，6.12mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。用水淬灭反应混合物并用DCM萃取。有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(EA/PE＝10％)，得到(S)-甲基3-(3-((2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-二苯基]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸酯(237-9)的无色油状物。MS(ESI)m/z 546.2[M+H]+.
第10步向237-9(1.2g，2.20mmol)的MeOH(5mL)和THF(5mL)溶液中加入LiOH(0.92g，22.02mmol)和H2O(1mL)，并将混合物在45℃下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用水稀释并用HCl(2N)调节至pH＝5。所得混合物用EA萃取，有机相用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩滤液得到(S)-3-(3-((2-(3-叠氮基-2,2-二甲基丙基)-2'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲氧基)苯基)-3-环丙基丙酸(化合物No.237)的白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):11.97(br,1H)；7.40-7.36(m,2H)；7.24-7.18(m,3H)；6.99-6.96(m,1H)；6.91(s,1H)；6.87-6.83(m,3H)；5.14(s,2H)；3.75(s,3H)；2.99(d,J＝2.4Hz,2H)；2.69-2.58(m,4H)；2.29-2.23(m,1H)；1.01-0.97(m,1H)；0.59(s,6H)；0.52-0.46(m,1H)；0.32-0.20(m,2H)；0.12-0.08(m,1H).MS(ESI)m/z 530.1[M-H]-.
生物学实施例1材料和通用方法
IP1累积测定用于评估化合物的效力。稳定表达GPR40的HEK293细胞在5％ CO2培养箱(ThermoFisher)中在维持培养基(Dulbecco改良的Eagle培养基，含4.5g/L葡萄糖、10％胎牛血清、100μg/mL潮霉素和青霉素(100U/mL)/链霉素(100μg/mL))中培养，直至100％汇合。收获新鲜的细胞，以300×g离心5min，并重悬于来自Cisbio IP-One HTRF检测试剂盒(Cisbio)的预热1×刺激缓冲液中。细胞密度调整为2.0×106个细胞/mL。DMSO用作空白对照，AMG-1638(CAS#:1142214-62-7)用作阳性对照。在DMSO中制备10mM的化合物，并使用ECHO 550(Labcyte)将5nL的3×系列稀释化合物(10个浓度)加入384-LDV测定板(Corning)的每个孔中。使用Multidrop Combi Reagent Dispenser(ThermoFisher)将悬浮的5μL细胞转移到每个孔中。然后将测定板密封并在37℃下孵育2小时。按照手册(Cisbio)制备IP-d2试剂和抗IP1试剂。依次向每个孔中加入5μL IP1-d2，接着5μL抗IP1抗体。将测定板在室温下孵育60min，然后在665nm/615nm处在Envision读板器(PerkinElmer)读取。在665nm和615nm处获得的值的比率用于计算IP1累积：％效应＝(比率样品-比率空白)/(比率AMG-1638-比率空白)×100。对剂量曲线进行拟合并使用XLFit计算每种化合物的EC50。
本申请所选的化合物按照生物实施例1进行测试，EC50值见下表。在下表中，“*”表示1nM≤EC50<50nM；“**”表示50nM≤EC50<250nM；“***”表示250nM≤EC50<1000nM；“****”表示1000nM≤EC50<5000nM；“*****”表示5000nM≤EC50：
发明内容总结和说明书摘要部分可能阐述了几个但不包括所有发明人所设想的本发明示例性实施方案，因此，不旨在以任何方式限制本发明和所附权利要求。
上面已经借助功能性结构基团对本发明进行了描述，这些结构基团对指定的功能及其关系的实施进行了说明。出于描述的方便，本文已经对这些结构基团的边界进行随意的界定。只要指定的功能及其各结构基团的关系描述清晰，其它的界定方式也是可行的。
关于被描述为属类的本发明下的各个方面，所有个别的种类被单个地认为是本发明的单独方面。若本发明各方面被描述为“包含”一种特征，实施方案还被预期“由该特征组成”或“基本上由该特征组成”。
上述对具体实施方案的描述将很充分地揭示本发明的一般性质，以至于其他人在不背离本发明的一般概念的情况下，可以通过应用本领域技术范围内的知识，容易地修改这样的具体实施方案适应于各种用途，而无需过多的实验。因此，基于本文呈现的教导和指导，此类适应和修改依落入所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本文的用语或术语是为了描述而非限定本发明，本说明书的术语或用语有助于解释和指导本领域技术人员理解本发明。
本发明的广度和范围不应受限于上述任一个示例性实施方案。
本文描述的本发明所有各个方面、实施方案和选项可以以各种方式进行各种组合。
在本专利说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本申请中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请都具体且单独地指明通过引用而并入。如果本文件中术语的任何含义或定义与通过引用并入的文件中相同术语的任何含义或定义相冲突，则以本文件中赋予该术语的含义或定义为准。

Claims (61)

1.通式I所示的化合物、或其药学上可接受的盐或酯：
其中：
Q是与L1共价结合的载体；
n为1-500的整数；
L1在每次出现时独立地为通式L-1所示的结构：
其中：X是键、-CR103R104-、N(R100)-、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)-、-C(＝O)-
N(R100)-、-S(＝O)2-N(R100)-、-P(＝O)(OR102)-N(R100)-、-C(＝O)-O-、-S(＝O)2-O-或-
P(＝O)(OR102)-O-；且R1为饱和或部分不饱和的脂肪族基团或芳香族基团，例如C10-50烷基，其中脂肪族基团的最长链长为至少10个碳；
L2在每次出现时独立地为–N(R100)-、-O-、-S-、-SO2-、-C(＝O)-、或选自以下结构：
L3在每次出现时独立地为键,任选取代的亚烷基,任选取代的亚杂烷基,任选取代的亚碳环基,任选取代的亚杂环基,任选取代的亚芳基，或任选取代的亚杂芳基，以及D是GPR40激动剂的残基；
其中R100、R101和R102在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基，其中R103和R104独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；或R103和R104连接形成C(＝O)或任选取代的环结构。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q为亲水性载体。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q是树枝状聚合物的残基，例如聚(酰胺胺)树枝状聚合物、聚(丙烯胺)树枝状聚合物，或聚(酰胺胺)-聚(丙烯胺)树枝状聚合物。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有通式Q
所示的核心：
其中：
Z1为键、NR100B、或O；
Z2为键、NR100B、或O；
Z3为键、-C(＝O)-、-SO2-、-C(＝O)-R2-C(＝O)-、-C(＝O)-R2-、-S(O)2-R2-S(O)2-、-
S(O)2-R2-、聚乙二醇链、任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基、其中R2为任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基,任选取代的亚芳基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或任选取代的亚杂芳基，前提是当Z1和Z2不同时为键时，则Z3不是键，而当Z3为聚乙二醇(PEG)链时，则Z1和Z2均为键；
每个m独立地为0-10的整数，例如，1-5；以及
其中R100B在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基。
5.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有选自以下的核心：
其中：
Z1在每次出现时独立地为键、NR100B或O；
Z2为键、NNR100B、或O；
Z4在每次出现时独立地为键、NR100B或O；
Z5为键、NR100B或O；
NR100B在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R103B和R104B独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；或
R103A和R104A连接形成C(＝O)或任选取代的环结构；
所述环为任选具有杂原子的任选取代的环结构，其中所述环结构为芳香族的或非芳香族的；
m1为0-100的整数，例如0-10，例如1-5；
每m2为0-10的整数，例如，1-5；以及
每个m3独立地为0-10的整数，例如0-5。
6.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有以下核心：
其中：m1为0-100的整数，如0-10；且每个m2独立地为0-5的整数。
7.根据权利要求3-6任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有一个或多个末端，每个末端能够与L1形成共价键，例如，每个末端具有羟基、胺或羰基基团。
8.根据权利要求3-7任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q包含一个或多个支链，所述支链特征在于具有以下结构部分：
或它们的组合，其中m2为0-10的整数，例如，1、2或3；m3为0-10的整数，例如，0、1、2或3。
9.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有通式Q-1：
其中：m1为0-100的整数，每个m2独立地为0-5的整数，每个R100C独立地为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基，
其中通式Q-1的至少一个末端NR100C与L1形成共价键。
10.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有通式Q-2：
其中每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的结构：
其中该部分以包含的结构终止，(如果L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
其中：
m1为0-100的整数，例如，0-10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)、10-
50、50-100等；
每个m2为0-5的整数(例如，1、2或3)；
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)；
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；且
其中至少一个A1通过末端羰基或-N-R100C基团与L1形成共价键。
11.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有通式Q-3：
其中每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，(如果L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
其中：
每个m2为0-5的整数(例如，1、2或3)；
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)；
其中R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；且
其中至少一个A1通过末端羰基或-N-R100C基团与L1形成共价键。
12.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有通式Q-4：
其中：
Z6是O,NR100D,聚乙二醇(PEG)链,任选取代的亚烷基,任选取代的亚杂烷基,任选取代的亚碳环基,任选取代的亚杂环基,任选取代的亚芳基,或任选取代的亚杂芳基,
每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，(如果L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
其中：
每个m2为0-5的整数(例如，1、2或3)；
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)；
R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R100D为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；其中至少一个A1通过末端羰基或-NR100C基团与L1形成共价键。
13.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中Q具有通式Q-5A或Q-5B：
其中通式Q-5A的至少一个末端NR100C与L1形成共价键；或者
其中每个A1独立地为F-1、F-2或F-3，
其中F-3中的每个B1基团独立地为F-1或F-2，或具有至少一个以下重复单元的部分：
其中该部分以包含的结构终止，(如果L1-L2-L3-D是位于终端的键，则L1显示出连接性)；
其中：
每个m2独立地为0-5的整数(例如，1、2或3)；
每个m3独立地为0-5的整数(例如，0、1、2或3)；
R100C在每次出现时独立地为氢，任选取代的烷基，或任选取代的环烷基；
R100D为氢、任选取代的烷基、或任选取代的环烷基；其中至少一个A1通过末端羰基或-NR100C基团与L1形成共价键。
14.根据权利要求1-13任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中n为1-64的整数，例如，1-4、2-8、4-16等。
15.根据权利要求1-14任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中L1在每次出现时独立地为通式L-1所示的残基：
其中：
i)如果Q通过-C(＝O)-基团与X形成共价键，则X为-N(R100)-；或者
ii)如果Q通过-NR100-基团与X形成共价键，则X为-C(＝O)-、-C(＝O)-
N(R100)-、-SO2-或-C(＝O)-O-，优选地，X为-C(＝O)-。
16.根据权利要求1-15任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中R1在每次出现时独立地为C10-50烷基，例如，直链或支链C10-30烷基；或C10-50烯基，例如，直链或支链C10-30烯基。
17.根据权利要求1-16任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中L2在每次出现时独立地为：
18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中L3在每次出现时独立地为键、任选取代的C1-10亚烷基、或任选取代的具有1-5个独立选自O和N的杂原子的C1-10亚杂烷基。
19.根据权利要求1-17任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中D在每次出现时独立地为GPR40全激动剂的残基。
20.根据权利要求1-17任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中D在每次出现时独立地选自：
其中：R20为C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基，R21为氢或C1-6烷基，R22为氢、卤素、CN、C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。
21.通式II所示的化合物、或其他药学上可接受的盐或酯：
其中：
L10为亚烷基，其任选地被独立地选自以下的1-3个取代基取代：卤素、任选取代的C1-6烷基，任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–6炔基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基以及任选取代的杂芳基、或两个取代基连接以形成任选取代的环结构；
RA在每次出现时独立地为卤素、CN、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、或任选取代的C3-6环烷氧基、或两个RA连接以形成任选取代的环结构；p1为0、1或2；
RB在每次出现时独立地为卤素、羟基、氨基、取代的氨基、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、或任选取代的C3-6环烷氧基、或两个RB连接以形成任选取代的环结构；p2为0、1、2、3或4；
J1为键、任选取代的芳基或杂芳基环、-C1-6亚烷基-N(R100)-、任选取代的含有至少一个氮原子的3-14元亚杂环基、或-C1-6亚烷基-(任选取代的含有至少一个氮原子的3-14元亚杂环基)-；
J2是键或亚烷基，任选地被独立地选自以下的1-3个取代基取代：卤素、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2–6烯基、任选取代的C2–6炔基、任选取代的C1-6杂烷基、任选取代的C3-6环烷基、任选取代的C1-6烷氧基、任选取代的C3-6环烷氧基，或两个取代基连接以形成任选取代的环结构；
J3为任选取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，
T1为：
1)-C5-50亚烷基-TA，其中TA为氢或具有亲水部分的结构，例如，具有一个或多个乙二醇单元、一个或多个乙二胺单元、一个或多个亚乙基氨基醚或醇单元、一个或多个在pH约7时带电或可带电的基团等的部分；
2)–TB-C5-50亚烷基-TA；其中TA如上所定义，TB为–N(R100)-、-O-、-S-、-
SO2-、-C(＝O)-、或选自以下的部分：
3)通式为-TC-TB-TD-C5-50亚烷基-TA的部分，其中TC和TD独立为键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚杂烷基、任选取代的亚碳环基、任选取代的亚杂环基、任选取代的亚芳基、或者任选取代的亚杂芳基，TA和TB如上所定义；或
4)具有通式-TC-G的部分，其中TC定义如上，G为氢、OH、N3或
其中R100、R101和R102在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基，或任选取代的环烷基。
22.根据权利要求21所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其具有通式II-1：
23.根据权利要求21或22所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中p1为0。
24.根据权利要求21或22的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中p1为1，RA为F、Cl、CN、任选地被1-3个氟取代的C1–4烷基、或任选地被1-3个氟取代的C1–4烷氧基。
25.根据权利要求21-24任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为0。
26.根据权利要求21-24任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中p2为1或2，且RB在每次出现时独立地为F、OH、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1-4烷基)、任选地被1-3氟取代的C1–4烷基、或任选地被1-3个氟取代的C1–4烷氧基。
27.根据权利要求21或22所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其具有通式II-1-A：
28.根据权利要求21-27任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J1为具有一个或两个氮原子的4-12元任选取代的杂环。
29.根据权利要求28所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J1为具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子的4-8元任选取代的单环饱和杂环，前提是至少一个环杂原子是氮。
30.根据权利要求29所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J1选自：
它们中的每一个是任选地被1-2个独立地选自以下的取代基取代：F、OH、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1–4烷基)(C1–4烷基)、任选地被1-3个氟取代的C1–4烷基、或任选地被1-3个氟取代的C1–4烷氧基。
31.根据权利要求28所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J1为双环或多环6-12元任选取代的饱和杂环，其具有一个或两个独立地选自S、O和N的环杂原子，前提是至少一个环杂原子是氮。
32.根据权利要求21-31任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J2为直链或支链C1–4亚烷基，任选地被1-3个氟取代。
33.根据权利要求21-31任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J2为CH2或–CH(CH3)-。
34.根据权利要求21-33任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J3为芳环或杂芳环，它们中的每一个未被取代或被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：1)卤素、CN、-CF3、OH、氨基、取代氨基、
酯、酰胺、碳酸酯、或氨基甲酸酯；以及2)C1-6烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷氧基、芳基、杂芳基、具有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的3-8元杂环烷基，其中它们中的每一个任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、被保护的羟基，氧(如适用)、NH2、受保护的氨基、NH(C1–4烷基)或其受保护的衍生物、N(C1–4烷基((C1–4烷基)、C1–4烷基、C2–4烯基、C2–4炔基，C1–4烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷氧基、苯基、含有1、2或3个独立选自O、S和N的杂原子的5元或6元杂芳基、含有1或2个独立选自O、S和N的杂原子的3-7元杂环基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烷氧基苯基、杂芳基和杂环基中的每一个任选地被1、2或3个独立选自以下的取代基取代：F、-OH、氧代(如适用)、C1–4烷基、氟取代的C1–4烷基(例如，CF3)、C1–4烷氧基和氟取代的C1–4烷氧基。
35.根据权利要求21-34任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J3为苯环、其被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或C3-6环烷氧基；其中烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1–4烷氧基、氧代(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基((C1–4烷基)、任选地被F取代的C1–4烷基。
36.根据权利要求21-34任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J3为5-10元单环或双环杂芳环，其被1-3个独立地选自F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或C3-6环烷氧基的取代基取代；其中烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基任选地被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1–4烷氧基、氧代(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基((C1–4烷基)、任选地被F取代的C1–4烷基。
37.根据权利要求21-34任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J3选自：
其中：环表示芳香环或非芳香环结构，
其中苯基、吡啶基或稠合环结构中的每一个任选地被1-3个独立选自以下的取代基取代：F、Cl、CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、或C3-6环烷氧基，其中烷基、杂烷基、环烷基、烷氧基或环烷氧基被一个或多个(例如，1、2或3个)独立地选自以下的取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1–4烷氧基、氧代(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基((C1–4烷基)、任选地被F取代的C1–4烷基。
38.根据权利要求21-34任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J3选自：
其中，它们中的每一个任选地被独立地选自以下的1-3个取代基取代：F、Cl、
CN、OH、C1-6烷基、C1-6杂烷基、C3-6的取代基环烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷氧基，其中烷基、杂烷基、环烷基，烷氧基或环烷氧基任选地被独立地选自以下的一个或多个(例如，1、2或3个)取代基取代：F、-OH、任选地被F取代的C1–4烷氧基、氧基(如适用)、NH2、NH(C1–4烷基)、N(C1–4烷基)(C1–4烷基)、任选地被F取代的C1–4烷基。
39.根据权利要求38所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中J3选自：
其中，它们中的每一个任选地被1-3个独立地选自以下的取代基取代：F、Cl、
CN、OH、任选地被F取代的C1-6烷基(例如，CF3)、环丙基、环丁基、任选地被F取代的C1-6烷氧基(例如，-O-CF3)、或C3-6环烷氧基。
40.根据权利要求21所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其具有通式II-1-A-1、II-1-A-2、II-1-A-3、II-1-A-4、或II-1-A-5：
其中：
R20为C1-6烷基或氟取代的C1-6烷基，R21为氢或C1-6烷基，R22为氢、卤素、CN、C1-6烷基、或氟取代的C1-6烷基或C3-6环烷基。
41.根据权利要求21-40任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中T1为-C10-30亚烷基-TA。
42.根据权利要求21-40任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中T1为-TB-C10-30亚烷基-TA。
43.根据权利要求21-40或42任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TB为-N(R100)-、-O-、-C(＝O)-或选自以下的部分：
44.根据权利要求21-40任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中T1为-TC-TB-TD-C10-30亚烷基-TA。
45.根据权利要求21-40或44任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中T1包括-TC-TB-TD-,TB为-N(R100)-、-O-、-C(＝O)-、或选自以下的部分：
46.根据权利要求21-40或44-45任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TC和TD独立地为键、任选取代的C1-10亚烷基、具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的任选取代的C1-10亚杂烷基，例如,-CH2-O-CH2-。
47.根据权利要求21-40或44-46任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TC为键。
48.根据权利要求21-40或44-47任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TD为键。
49.根据权利要求21-48任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TA
为氢。
50.根据权利要求21-48任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TA
是通过共价键连接的具有亲水性的载体。
51.根据权利要求21-48任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TA
是共价键连接的载体，其具有一个或多个乙二醇单元、一个或多个乙二胺单元、一个或多个亚乙基氨基醚或醇单元、和/或一个或多个带电荷或在pH值约为7时可带电荷的基团。
52.根据权利要求21-48任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TA
包含树枝状聚合物的残基。
53.根据权利要求21-48任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TA
包含聚(酰胺胺)树枝状聚合物、聚(丙烯胺)树枝状聚合物、或聚(酰胺胺)-聚(丙烯胺)树枝状聚合物的残基。
54.根据权利要求21-48任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中TA
为-OH、胺、脒、胍、磷酸酯、硫酸酯、羧酸、糖醇、氨基醇、短肽、单糖、二糖、多糖、或基本的任选取代的杂环或杂芳基。
55.根据权利要求21-40任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，其中T1为TC-G，其中TC为键、任选取代的C1-10亚烷基、具有1-5个独立地选自O和N的杂原子的任选取代的C1-10亚杂烷基，例如-CH2-O-,或-CH2-O-CH2-，其中G为氢、OH、N3或
56.一种化合物，其选自化合物No.1-237、或其药学上可接受的盐或酯。
57.一种药物组合复方，其包含权利要求1-56任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐或酯，以及任选的药学上可接受的载体。
58.一种治疗或预防有需要的受试者中可能对G蛋白偶联受体40的激动作用有反应的紊乱、病症或疾病的方法，包括给予治疗有效量的权利要求1-56任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、权利要求57所述的药物组合复方。
59.一种在需要治疗的受试者中治疗2型糖尿病的方法，包括向受试者给予治疗有效量的权利要求1-56任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯、或权利要求57所述的药物组合复方。
60.根据权利要求58或59所述的方法，其进一步包括向所述受试者给予一种或多种额外的治疗药物。
61.根据权利要求60所述的方法，其中所述一种或多种额外的治疗药物包括：PPAR
γ激动剂和部分激动剂；双胍类；蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP-1B)抑制剂；二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素或胰岛素模拟物；磺脲类；α-葡萄糖苷酶抑制剂；改善患者脂质分布的治疗药物，所述治疗药物包括：(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)胆汁酸多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸或其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)胆固醇吸收抑制剂、(vi)酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂；(vii)CETP抑制剂；(viii)PCSK9抑制剂或抗体；(ix)载脂蛋白抑制剂；以及(x)酚类抗氧化剂；PPARα/γ双重激动剂；PPARδ激动剂；PPARα/δ部分激动剂；抗肥胖化合物；回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；抗炎剂；胰高血糖素受体拮抗剂；葡萄糖激酶激活剂；GLP-1和GLP-1类似物；GLP-1受体激动剂；
GLP-1/GIP受体双重激动剂；GLP-1/GIP/胰岛素受体三重激动剂；GLP-1/GIP/胰高血糖素受体三重激动剂；HSD-1抑制剂；HSD-17抑制剂；SGLT-2抑制剂；SGLT-1/SGLT-2抑制剂；FXR激动剂；DGAT1和/或DGAT2抑制剂；FGF19及其类似物；FGF21及其类似物；GDF15及其类似物；ANGPTL3抗体或抑制剂；
ANGPTL3/8抗体；ANGPTL4抑制剂；胃泌酸调节素。
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