ES2899113T3

ES2899113T3 - Derivados de 2-fenilimidazo[4,5-b]piridin-7-amina útiles como inhibidores de la actividad tirosina quinasa ROR1 de mamíferos

Info

Publication number: ES2899113T3
Application number: ES17735582T
Authority: ES
Inventors: Håkan Mellstedt; Styrbjörn Byström; Jan Vågberg; Elisabeth Olsson
Original assignee: Kancera AB
Current assignee: Kancera AB
Priority date: 2016-07-11
Filing date: 2017-07-10
Publication date: 2022-03-10
Anticipated expiration: 2037-07-10
Also published as: JP6891262B2; EP3481824B1; EP3481824A1; CN109563092A; JP2019520412A; WO2018011138A1; KR20190026006A; CN109563092B; KR102466810B1; US11008318B2; US20200024272A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I') o (I") **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde x es un número entero de 0 a 4; cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3; m es 1 o 2; R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II) **(Ver fórmula)** el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; g es un número entero de 0 a 3; cada R1a se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R1bO y R1cR1dN; cada R1b se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; cada R1c se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; cada R1d se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6; o dos R1a, unidos a átomos adyacentes del anillo A forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos; R2 es Cl o Br; p es un número entero de 0 a 3; cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6; y es un número entero de 0 a 3; Rb se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; Z es N o CH; W es >Q-R4, -O- o -N(R5)C(O)-; Q es N o CH; n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4 u -O-; n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)-; R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2, R4cC(O), ciano-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** cada q se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4; r es 1 o 2; h es un número entero de 0 a 3; Y es un enlace directo o C(O); L es un enlace directo, alquileno C1-C4 o -L1-L2-; L1 es un enlace directo o alquileno C1-C4; L2 es C(O) o NH; R4a es H o alquilo C1-C6; R4b es alquilo C1-C6; R4c es alquilo C1-C6; R4d es alquilo C1-C6; el anillo B se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; R5 es H, alquilo C1-C6, R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** R5a es H o alquilo C1-C6; cada u se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4; v es 1 o 2; M es un enlace directo o alquileno C1-C4; el anillo C se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; R5b es alquilo C1-C6 y j es un número entero de 0 a 3.

Description

DESCRIPCIÓN

Derivados de 2-feml¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na útiles como inhibidores de la actividad tirosina quinasa ROR1 de mamíferos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos derivados de 2-fen¡l¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na que son útiles como inhibidores de la actividad de la enzima quinasa de mamíferos, incluyendo la actividad tirosina quinasa ROR1. La invención se refiere además a ciertos derivados de 2-fen¡l¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na para su uso en terapia, por ejemplo, para el tratamiento de afecciones médicas en las que la modulación de la actividad de la enzima quinasa humana es beneficiosa. Algunos ejemplos de una afección tal incluyen diversas enfermedades hiperproliferativas, por ejemplo, tumores hematológicos tales como leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) o linfoma de células del manto, y también tumores sólidos tales como tumores de pulmón, de ovario, de mama o pancreáticos. Otros ejemplos de una afección tal incluyen complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad, enfermedades autoinmunitarias y afecciones inflamatorias.

Antecedentes de la invención

La leucemia linfocítica crónica (CLL) se origina a partir de linfocitos B que difieren en la fase de activación y maduración y derivan de células B experimentadas con antígenos con diferentes mutaciones en el gen variable de cadena pesada de inmunoglobulinas (IgVH) (Chiorazzi N et al., N. Engl. J. Med., 2005, 352, 804-15). Los pacientes con genes IgVH mutados tienen un mejor pronóstico en comparación con los pacientes con genes no mutados (Damle RN et al., Blood 1999, 94, 1840-7; Hamblin TJ et al., Blood, 1999, 94, 1848-54). Los estudios de perfilado de expresión génica global han revelado perfiles de expresión parcialmente distintivos pero en general superpuestos en células B leucémicas mutadas y no mutadas, sugiriendo un fenotipo común (Klein U et al., J. Exp. Med., 2001, 194, 1625-38; Rosenwald A et al., J. Exp. Med., 2001, 194, 1639-47).

Los estudios de perfilado de expresión génica mostraron un aumento de 43,8 veces del receptor huérfano de tirosina quinasa (RTK) ROR1 en las células de CLL (Klein U et al., J. Exp. Med., 2001, 194, 1625-38). ROR1 es un miembro de la familia RTK de receptores huérfanos relacionados con la quinasa específica de músculo (MUSK) y los receptores de neurotrofina Trk (Glass DJ, et al., Cell, 1996, 85, 513-23; Masiakowski P et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, 26181-90; Valenzuela ^dM et al., Neuron, 1995, 15, 573-84). Los receptores ROR son receptores de la superficie celular que participan en la transducción de señales, interacción célula-célula, regulación de la proliferación celular, diferenciación, metabolismo celular y supervivencia (Masiakowski P et al., Biol. Chem., 1992, 267, 26181-90; Yoda A et al., J. Recept. Signal Transduct. Res., 2003, 23, 1-15). Están altamente conservados evolutivamente entre diferentes especies, por ejemplo, humano, ratón, Drosophila y C. elegans, sugiriendo importantes funciones biológicas.

El gen ROR1 humano tiene una región codificante de 2814 pb con una secuencia predicha de 937 aminoácidos y un tamaño de proteína de 105 kDa que incluye un dominio similar a Ig, dominio rico en cisterna, dominio Kringle, dominio tirosina quinasa y dominio rico en prolina (Yoda A et al., J. Recept. Signal Transduct. Res., 2003, 23, 1-15). ROR1 está ubicado en la región cromosómica 1p31.3 (http://www.ensembl.org), una región donde las aberraciones cromosómicas no se observan con frecuencia en las neoplasias malignas hematológicas. El ROR1 humano se expresa a nivel genético en corazón, pulmón y riñón, pero menos en la placenta, páncreas y músculos esqueléticos (Reddy UR et al., Oncogene, 1996, 13, 1555-9). Notablemente, existe una ausencia casi completa de expresión de la proteína ROR1 en tejidos y órganos adultos humanos normales. ROR1 se clonó originalmente a partir de una línea celular de neuroblastoma (Masiakowski P et al., J. Biol. Chem., 1992, 267, 26181-90) y posteriormente una forma más corta que carecía del dominio extracelular completo pero que contenía el dominio transmembrana se aisló de una biblioteca de cerebro fetal. Se ha informado sobre el gen ROR1 truncado (t-Ror1) en el sistema nervioso central humano fetal y adulto, en leucemias humanas, líneas celulares de linfoma y en una diversidad de cánceres humanos derivados del neuroectodermo (Reddy UR et al., Oncogene, 1996, 13, 1555-9). También se ha descrito una transcripción más corta de los exones 1-7 que incluye una parte corta del intrón 7 con una longitud predicha de 393 aminoácidos y un peso molecular de 44 kDa (Ensembl ID; ENSG00000185483).

Los estudios de perfilado genético y expresión de proteínas de pacientes con leucemia linfocítica crónica (CLL) han revelado una expresión aumentada de ROR1, mientras que los leucocitos maduros de donantes sanos no expresan esta proteína (DaneshManesh, A H et al., Int. J. Cancer, 2008, 123, 1190-5). El silenciamiento de ROR1 con ARNip en células de CLL dio como resultado apoptosis, mientras que el tratamiento con ARNip de células B de donantes normales no lo hizo (Choudhury, A et al., Brit. J. Haematol., 2010, 151, 327-35).

Las células madre leucémicas mieloides agudas (AML) (CD34+) puede potencialmente explicar la resistencia de muchos fármacos citotóxicos. En un ensayo in vitro, un anticuerpo quimérico contra ROR1 (UC99961) inhibió de una manera dependiente de la dosis la formación de colonias de células madre AML ROR1 pero no células AML ROR' y no células madre CD34+ normales. Los resultados sugieren que dirigirse a ROR puede representar un componente importante para erradicar las células madre malignas en la ^aM^ly potencialmente también otras neoplasias malignas refractarias impulsadas por células madre cancerosas (Balaian L et al, Blood, ASH Annual Meeting) 2012, Resumen 2560). En la leucemia linfoblástica aguda (LLA), ROR1 se regula positivamente modulando de una manera con contrapeso con las rutas de señalización pre-BCR que conducen a la activación de AKT, ERK y MEK. La transfección de ARNip indujo un crecimiento deficiente de las células de ALL y apoptosis (Bicocca V et al, Cancer Cell, 22, 656-667, 2012).

Las células de cáncer de mama humano, pero no las células del epitelio mamario normales también expresan ROR1. La intensidad de la expresión de ROR1 fue mayor en pacientes con tumores negativos a receptores hormonales así como en aquellos con un bajo grado de diferenciación celular, es decir, en pacientes con mal pronóstico. El silenciamiento de ROR1 alteró el crecimiento in vitro de células de cáncer de mama humano y en ratones inmunodeficientes. Los resultados apoyan la noción de que ROR1 tiene importancia biológica y clínica en el cáncer de mama y puede ser una diana potencial para la terapia (Zang S et al, PLoS One, 7(3): e31127, 2012). En células de adenocarcinoma de pulmón humano, ROR1 estaba sobreexpresado. La actividad ROR1 quinasa mantuvo un equilibrio favorable prosupervivencia entre la señalización PI3K/AKT proliferativa y la de p38 apoptótica, en parte a través de la activación de src dependiente de la ROR1 quinasa, así como el mantenimiento de la fosforilación de EGFR/ERBB3 y la activación de PI3K independientes de quinasa. La atenuación génica de ROR1 inhibió eficazmente el crecimiento de células cancerosas de pulmón in vitro e in vivo independientemente del estado de EGFR incluyendo aquellas células resistentes al inhibidor de la EGFR tirosina quinasa, gefitinib. Estos datos también indican un papel biológico importante de ROR1 en el cáncer de pulmón y una estructura para la terapia dirigida (Yamaguchi et al, Cancer Cell, 21, 348-361, 2012). Inesperadamente, las células de CLL mostraron una sobreexpresión de ERBB2 y fosforilación de src/PI3K, AKT/mTOR/CREB. Los inhibidores de ROR1 tirosina quinasa descritos en este trabajo (véase más abajo) desfosforilaron ROR1/src/PI3K/AKT/mTOR/CREB que precedió a la apoptosis de las células CLL (observaciones propias no publicadas).

En otro estudio, varios tejidos tumorales sólidos (pulmón, ovárico, pancreático) expresaron ROR1 pero no el homólogo de células normales. La expresión de ROR1 se asoció a histología de alto grado y activación de AKT y CREB. El silenciamiento de ROR1 usando ARNhc indujo apoptosis de líneas celulares de cáncer pancreático y ovárico y regulación negativa de la proteína ROR1, así como de AKT y CREB activados (Zhan S et al, American Journal of Pathology, 181:1903-1910, 2012).

Se ha demostrado que las células de melanoma expresan ROR1. El ARNip de ROR1 indujo regulación negativa de ROR1 tanto a nivel de ARNm como de proteína, que precedió a la apoptosis. El direccionamiento a ROR1 de las células de melanoma mediante anticuerpos monoclonales dirigidos a ROR1 indujo una apoptosis significativa que no requirió células inmunitarias o complemento. El grado de apoptosis inducida por los anticuerpos varió entre las líneas celulares (Hodjat-Farsangi M et al, PLoS One, 8, e61167, 2013). Adicionalmente, se ha demostrado recientemente que ROR1 juega un papel importante en la adipogénesis y la homeostasis de la glucosa en las células 3T3-L1 (Sanchez-Solana, B, Laborda, J y Baladron, V, Molecular Endocrinology 26: 110-127, 2012). Por tanto, manipular la ruta WNT, por ejemplo, mediante la modulación de ROR1, para alterar la composición celular adiposa puede constituir una diana atractiva para el desarrollo de fármacos para combatir las complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad (Christodoulides, C, Lagathu, C, Sethi, J K y Vidal-Puig, A, Trends Endocrinol. Metab., ene de 2009; 20(1):16-24).

Los datos descritos anteriormente sirven para ilustrar la validez de la modulación de la actividad de ROR1 para el tratamiento de trastornos y enfermedades que incluyen no solo leucemia linfocítica crónica (CLL) sino también otras neoplasias malignas hematológicas, así como tumores sólidos y complicaciones metabólicas asociadas a la obesidad.

Se han descrito en la bibliografía inhibidores de anticuerpos de ROR1; por ejemplo, Sol. Int. PCT WO2011079902. Sin embargo, no hay inhibidores de molécula pequeña de ROR1 conocidos en la técnica. Los compuestos de imidazo[4,5-£)]piridina sustituidos son bien conocidos en la técnica, por ejemplo, Sol. Int. PCT WO2003045929, WO2004016270, WO2004016611, WO2006066913, WO2006066914, WO2006080821, WO2006125958, WO2007028135, WO2007072017, WO2007083978, WO2008121063, WO2008121064, W02009001021, WO2009111277, WO2011066211, WO2013116291, Wang, T. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22(5), 2063 2069, Bavetsias, V. et al. J. Med. Chem., 2010, 53, 5213-5228 y Bavetsias, V. et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 8721 8734. Sin embargo, no se ha demostrado previamente que tales compuestos sean capaces de modular la actividad de ROR1.

Un primer aspecto es un compuesto de fórmula (I') o (I")

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

x es un número entero de 0 a 4;

cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3;

m es 1 o 2;

R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II)

el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

g es un número entero de 0 a 3;

cada R-ia se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R^O y R-icR-idN;

cada Rib se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

cada Ric se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

cada Rid se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

o dos R1a, unidos a átomos adyacentes del anillo A forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos;

R2 es Cl o Br;

p es un número entero de 0 a 3;

cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6;

y es un número entero de 0 a 3;

Rb se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;

Z es N o CH;

W es >Q-R4, -O- o -N(R5)C(O)-;

Q es N o CH;

n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4 u -O-;

n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)-;

R4 es alquilo C1-C6, R4a[o(cH2)q]r-Y, R4bS(O)2, R4cC(O), ciano-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (III)

cada q se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4;

r es 1 o 2;

h es un número entero de 0 a 3;

Y es un enlace directo o C(O);

L es un enlace directo, alquileno C1-C4 o -L1-L2-;

L1 es un enlace directo o alquileno C1-C4;

L2 es C(O) o NH;

R4a es H o alquilo C1-C6;

R4b es alquilo C1-C6;

R4c es alquilo C1-C6;

R4d es alquilo C1-C6;

el anillo B se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; R5 es H, alquilo C1-C6, R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV)

R5a es H o alquilo C1-C6;

cada u se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4;

v es 1 o 2;

M es un enlace directo o alquileno C1-C4;

el anillo C se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;

R5b es alquilo C1-C6; y

j es un número entero de 0 a 3.

Un aspecto más es un compuesto de fórmula (I') o (I") para su uso en terapia.

Otro aspecto más es un compuesto de fórmula (I') o (I") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un inhibidor de la actividad de la tirosina cinasa ROR1 en un mamífero; preferentemente un ser humano.

Otro aspecto más es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula ((I') o (I") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y opcionalmente un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Otro aspecto más es un compuesto de fórmula (I') o (I") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno en el cual es beneficioso la modulación de la actividad de la tirosina cinasa ROR1 de mamífero, por ejemplo, de ser humano, por ejemplo un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria.

Un aspecto es un compuesto de fórmula (I') o (I") o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria.

Un aspecto más es el uso de un compuesto de fórmula (I') o (I") en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una afección o trastorno en el que es beneficiosa la modulación de la actividad de la tirosina cinasa ROR1 de mamífero, por ejemplo, de ser humano, por ejemplo un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria.

Los ejemplos de trastornos hiperproliferativos malignos incluyen, pero no se limitan a, tumores hematológicos tales como leucemia linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia linfoblástica aguda (ALL) o linfoma de células del mato y también tumores sólidos tales como tumores de pulmón, ovario, mama o pancreáticos.

Un aspecto más es un método de tratamiento de una afección o trastorno en el que es beneficiosa la modulación de la actividad de la tirosina cinasa ROR1 de mamífero, por ejemplo, de ser humano, por ejemplo un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, una enfermedad autoinmune o una afección inflamatoria, administrando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I') o (I") a un mamífero, preferentemente un ser humano, que necesita dicho tratamiento.

Descripción detallada de la invención

A menos que se especifique de otro modo, cualquier término usado en el presente documento debe recibir su significado convencional. Por ejemplo, el término "alquilo", ya sea solo o como parte de un radical, incluye alquilo de cadena lineal o ramificada de fórmula general CnH2n+i.

El término "alquilo C1-C6" se refiere a un resto alquilo que tiene 1,2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.

El término "alquileno" se refiere a un radical bivalente saturado derivado del alcano correspondiente. Por ejemplo, metileno es un alquileno C1.

El término "cicloalquilo C3-C6" se refiere a un resto cicloalquilo que tiene 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono en el anillo, es decir ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

El término "cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6" se refiere a un alquilo C1-C6 sustituido con un cicloalquilo C3-C6. Un ejemplo de dichos restos es ciclopropilmetilo de fórmula:

El término "alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6" se refiere a un cicloalquilo C3-C6 sustituido con un alquilo C1-C6. Un ejemplo de dicho resto es 4-metilciclohexilo.

El término "alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6" se refiere a un alquilo C1-C6 sustituido con un alcoxi C1-C6. Un ejemplo es 2-metoxietilo, de fórmula:

El término "ciano-alquilo C1-C6" se refiere a un alquilo C1-C6 sustituido con un grupo ciano. Un ejemplo es 2-cianoetilo, de fórmula:

La expresión "enlace directo" se refiere a un enlace covalente entre dos restos de un compuesto. El término "heteroátomo" preferentemente se refiere a N, O o S.

El término "heteroarilo de 5 o 6 miembros" se refiere a un heteroarilo que contiene o 5 o 6 átomos en el anillo.

El término "fenilo" se refiere a un resto de fórmula

El término "bencilo" se refiere a un resto de fórmula

El término "halógeno" se refiere a F, Cl, Br o I, en particular a F, Cl o Br. El término "hidroxi" se refiere a un radical de fórmula -OH.

Un resto del tipo RO es un resto de fórmula

Un resto del tipo R[O(CH2)q]r es un resto de fórmula

Un resto del tipo R[O(CH2)q]r-Y es un resto de fórmula

Un resto del tipo NR es un resto de fórmula

Un resto del tipo NRC(O) es un resto de fórmula

vVO

Un resto del tipo RS(O)2 es un resto de fórmula

Un resto del tipo N(R)(R') (el cual se puede escribir también RR'N o NRR') es un resto de fórmula

Un resto del tipo RC(O) es un resto de fórmula

"Opcional" u "opcionalmente" significa que el hecho o circunstancia descrita a continuación puede, aunque no necesariamente, suceder y que la descripción incluye casos en los que el hecho o la circunstancia sucede y casos en los que no.

"Farmacéuticamente aceptable" significa que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otro modo no deseada e incluye que es aceptable para uso farmacéutico veterinario y también humano.

El término "excipiente" se refiere a productos químicos farmacéuticamente aceptables, tales como los conocidos por los expertos habituales en la técnica de la farmacia para ayudar a la administración del agente medicinal. Es un compuesto que es útil para preparar una composición farmacéutica, generalmente seguro, no tóxico y ni biológicamente ni de otro modo indeseable e incluye excipientes que son aceptables para su uso veterinario así como para su uso farmacéutico humano. Los excipientes a modo de ejemplo incluyen aglutinantes, tensioactivos, diluyentes, disgregantes, antiadherentes y lubricantes.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar un cuadro patológico, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para el cuadro patológico. La "cantidad terapéuticamente eficaz" variará dependiendo del compuesto, de la enfermedad que se está tratando, la gravedad de la enfermedad tratada, la edad y salud relativa del sujeto, la vía y forma de administración, el criterio de médico a cargo o el veterinario facultativo, etc.

Como se usa en el presente documento los términos "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados beneficiosos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, alivio o mejora de uno o más síntomas o afecciones, disminución del alcance de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeoramiento) del cuadro patológico, prevención de la transmisión de la enfermedad, retraso o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del cuadro patológico y remisión (ya sea total o parcial) tanto detectable como indetectable. El término también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada sin el tratamiento.

El término mamífero se refiere a un ser humano o cualquier animal mamífero, por ejemplo, un primate, un animal de granja, un animal de compañía o un animal de laboratorio. Son ejemplos de dichos animales monos, vacas, ovejas, caballos, cerdos, perros, gatos, conejos, ratones, ratas, etc. Preferentemente, el mamífero es un ser humano.

La expresión "trastorno hiperproliferativo maligno" se refiere a cualquier tumor o crecimiento maligno causado por una división de células anormal e incontrolada; se puede extender a otras partes del cuerpo a través del sistema linfático o el torrente sanguíneo e incluye tanto tumores sólidos como tumores de transmisión sanguínea. Los cánceres a modo de ejemplo incluyen carcinoma adrenocortical, cánceres relacionados con SIDA, linfoma relacionado con SIDA, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer del apéndice, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, carcinoma de células basales, cáncer biliar, cáncer del conducto biliar extrahepático, cáncer del conducto biliar intrahepático, cáncer de vejiga urinaria, cáncer óseo y articular, osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno, tumor cerebral, glioma del tronco cerebral, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, ependimoma, meduloblastoma, glioma de la vía óptica e hipotalámico, cáncer de mama, adenomas bronquiales/carcinoides, cáncer del sistema nervioso, linfoma del sistema nervioso, cáncer del sistema nervioso central, linfoma del sistema nervioso central, cáncer cervical, cánceres en la infancia, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica, trastornos crónicos mieloproliferativos, cáncer de colon, cáncer colorrectal, linfoma cutáneo de linfocitos T, neoplasia linfoide, micosis fungoide, síndrome de Sezary, cáncer de endometrio, cáncer de esófago, tumor de células germinales extracraneales, tumor de células germinales extragonadales, cáncer de ojo, retinoblastoma, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico (estómago), tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), tumor de células germinales, tumor de células germinales ováricas, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer de cabeza y cuello, cáncer hepatocelular (hígado), linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, cáncer ocular, sarcoma de Kaposi, cáncer renal, cáncer laríngeo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, leucemia de células pilosas, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de pulmón, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, linfoma no de Hodgkin, linfoma primario del sistema nervioso central, macroglobulinemia de Waldenstrom, melanoma intraocular (ojo), carcinoma de células de Merkel, mesotelioma maligno, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de lengua, síndrome múltiple de neoplasia endocrina, síndromes mielodisplásicos, enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas, cáncer nasofaríngeo, neuroblastoma, cáncer oral, cáncer de la cavidad oral, cáncer orofaríngeo, cáncer de ovario, cáncer epitelial de ovario, tumor ovárico de bajo potencial maligno, cáncer pancreático, cáncer pancreático de células de los islotes, cáncer del seno paranasal y de la cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, feocromocitoma, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, tumor de la pituitaria, neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, blastoma pleuropulmonar, cáncer de próstata, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, familia de tumores del sarcoma de Ewing, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de útero, sarcoma de útero, cáncer de piel (no melanoma), cáncer de piel (melanoma), cáncer de intestino delgado, carcinoma de células escamosas, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células transicionales de la pelvis renal y uréter y otros órganos urinarios, tumor trofoblástico gestacional, cáncer de uretra, cáncer de vagina, cáncer de vulva y tumor de Wilm.

La expresión "trastorno autoinmune" se refiere a cualquier trastorno consecuencia de una respuesta inmunitaria inapropiada del cuerpo frente a sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo (autoinmunidad). Dicha respuesta puede estar restringida a ciertos órganos o implicar un tejido particular en diferentes sitios. Los ejemplos de trastornos autoinmunes son encefalomietilis diseminada aguda (ADEM), enfermedad de Addison, agammaglobulinemia, alopecia areata, esclerosis lateral amiotrófica, espondilitis anquilosante, síndrome antifosfolípido, síndrome antisintetasa, alergia atópica, dermatitis atópica, anemia aplásica autoinmunitaria, miocardiopatía autoinmunitaria, enteropatía autoinmunitaria, anemia hemolítica autoinmunitaria, hepatitis autoinmunitaria, enfermedad autoinmunitaria del oído interno, síndrome linfoproliferativo autoinmunitario, neuropatía periférica autoinmunitaria, pancreatitis autoinmunitaria, síndrome poliendocrino autoinmunitario, dermatitis autoinmunitaria por progesterona, púrpura trombocitopénica autoinmunitaria, urticaria autoinmunitaria, uveítis autoinmunitaria, enfermedad de Balo/esclerosis concéntrica de Balo, enfermedad de Beh^et, enfermedad de Berger, encefalitis de Bickerstaff, síndrome de Blau, penfigoide ampolloso, enfermedad de Castleman, enfermedad celíaca, enfermedad de Chagas, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, osteomielitis multifocal recurrente crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de Churg-Strauss, penfigoide cicatricial, Síndrome de Cogan, enfermedad por crioaglutininas, deficiencia del componente 2 del complemento, dermatitis de contacto, arteritis craneal, síndrome CREST, enfermedad de Crohn (uno de dos tipos de enfermedad idiopática inflamatoria del intestino "IBD"), Síndrome de Cushing, vasculitis leucocitoclástica cutánea, Enfermedad de Dego, Enfermedad de Dercum, dermatitis herpetiforme, dermatomiositis, diabetes mellitus tipo 1, esclerosis sistémica cutánea difusa, síndrome de Dressler, lupus inducido por fármacos, lupus eritematoso discoide, eccema, endometriosis, artritis relacionada con entesitis, fascitis eosinofílica, gastroenteritis eosinofílica, epidermólisis ampollosa adquirida, eritema nodoso, eritroblastosis fetal, crioglobulinemia mixta esencial, síndrome de Evan, fibrodisplasia osificante progresiva, alveolitis fibrosante (o fibrosis pulmonar idiopática), gastritis, penfigoide gastrointestinal, glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, Síndrome de Guillain-Barré (GBS), encefalopatía de Hashimoto, tiroiditis de Hashimoto, púrpura de Henoch-Schonlein, herpes gestacional (también conocido como penfigoide gestacional), hidradenitis supurativa, Síndrome de Hughes-Stovin, hipogammaglobulinemia, enfermedades desmielinizantes inflamatorias idiopáticas, fibrosis pulmonar idiopática, púrpura trombocitopénica idiopática, nefropatía por IgA, miositis por cuerpos de inclusión, polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica, cistitis intersticial, artritis idiopática juvenil (también conocida como artritis reumatoide juvenil), enfermedad de Kawasaki, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, vasculitis leucocitoclástica, liquen plano, liquen escleroso, enfermedad de IgA lineal (LAD), hepatitis lupoide (también conocida como hepatitis autoinmune), lupus eritematoso, Síndrome de Majeed, enfermedad de Meniere, poliangitis microscópica, enfermedad mixta del tejido conjuntivo, morfea, enfermedad de Mucha-Habermann (también conocida como pitiriasis liquenoide y varioliforme aguda), esclerosis múltiple, miastenia grave, miositis, narcolepsia, neuromielitis óptica (también enfermedad de Devic), neuromiotonía, penfigoide cicatricial ocular, síndrome de opsoclono-mioclono, tiroiditis de Ord, reumatismo palindrómico, PANDAS (trastornos neuropsiquiátricos pediátricos autoinmunitarios asociados con estreptococos), degeneración cerebelosa paraneoplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH), síndrome de Parry Romberg, síndrome de Parsonnage-Turner, pars planitis, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, encefalomielitis perivenosa, síndrome POEMS, poliarteritis nodosa, polimialgia reumática, polimiositis, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, neuropatía inflamatoria progresiva, psoriasis, artritis psoriásica, pioderma gangrenoso, aplasia pura de la serie roja, encefalitis de Rasmussen, fenómeno de Raynaud, policondritis recidivante, síndrome de Reiter, síndrome de las piernas inquietas, fibrosis retroperitoneal, artritis reumatoide, fiebre reumática, sarcoidosis, esquizofrenia, síndrome de Schmidt otra forma de APS, síndrome de Schnitzler, escleritis, esclerodermia, enfermedad del suero, síndrome de Sjogren, espondiloartropatía, síndrome de la persona rígida, endocarditis bacteriana subaguda (SBE), síndrome de Susac, Síndrome de Sweet, oftalmia simpática, lupus sistémico eritematoso, arteritis de Takayasu, arteritis temporal (también conocida como "arteritis de células gigantes"), trombocitopenia, síndrome de Tolosa-Hunt, mielitis transversa, colitis ulcerosa (uno de dos tipos de enfermedad idiopática inflamatoria del intestino "IBD"), enfermedad indiferenciada del tejido conjuntivo diferente de la enfermedad mixta del tejido conjuntivo, espondiloartropatía indiferenciada, vasculitis urticarial, vasculitis, vitíligo y granulomatosis de Wegener.

La expresión "trastorno inflamatorio" se refiere a un estado patológico asociado con inflamación, habitualmente causado por infiltración leucocitaria. El trastorno inflamatorio puede ser agudo o crónico. Los trastornos inflamatorios a modo de ejemplo incluyen enfermedades inflamatorias de la piel, que incluyen, sin limitación, psoriasis y dermatitis atópica, esclerodermia y esclerosis sistémicas, respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria del intestino (IBD) (tal como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), trastornos por reperfusión isquémica que incluyen lesión quirúrgica por reperfusión de tejido, afecciones isquémicas del miocardio tales como infarto de miocardio, paro cardíaco, reperfusión después de cirugía cardíaca y constricción después de angioplastia coronaria transluminal percutánea, accidente cerebrovascular y aneurismas aórticos abdominales, edema cerebral secundario a accidente cerebrovascular, trauma craneal, choque hipovolémico, asfixia, síndrome de dificultad respiratoria en adultos, lesión pulmonar aguda, enfermedad de Behcet, dermatomiositis, polimiositis, esclerosis múltiple (MS), dermatitis, meningitis, encefalitis, uveítis, osteoartritis, nefritis por lupus, enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide (RA), síndrome de Sjogren, vasculitis, enfermedades que implican la diapédesis leucocitaria, trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (CNS), síndrome de lesión multiorgánica secundario a septicemia o trauma, hepatitis alcohólica, neumonía bacteriana, enfermedades mediadas por complejo antígeno-anticuerpo que incluyen glomerulonefritis, septicemia, sarcoidosis, respuestas inmunopatológicas a trasplante de tejido u órgano, inflamaciones de pulmón, que incluyen pleuresía, alveolitis, vasculitis, neumonía, bronquitis crónica, bronquiectasia, panbronquiolitis difusa, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar idiopática (IPF) y fibrosis quística, etc.

La expresión "complicación metabólica asociada a obesidad" en general se refiere a las complicaciones metabólicas debidas a la obesidad, a menudo denominadas síndrome metabólico, cuyo síndrome se caracteriza por trastornos lipídicos en plasma (dislipidemia aterogénica), presión arterial elevada, glucosa en plasma elevada y estado protrombótico. Las consecuencias clínicas del síndrome metabólico son, por ejemplo, cardiopatía coronaria y accidente cerebrovascular, diabetes tipo 2 y sus complicaciones, hígado graso y cálculos biliares de colesterol.

Los compuestos de fórmula (I') y (I") son isómeros posicionales (regioisómeros), los cuales en el presente documento a continuación estarán representados por una fórmula (I) común

en donde el anillo que contiene Z y W está o en la posición para (formula (I')) o en la posición meta (formula (I")). En consecuencia, a menos que se indique otra cosa o sea evidente a partir del contexto, cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I) se debe interpretar que se refiere por igual a ambos regioisómeros (I') y (I"). En algunas realizaciones, sin embargo, el compuesto es como se representa por la fórmula (I'). En algunas realizaciones más, el compuesto es como se representa por la fórmula (I").

Se debe tener en cuenta que existen tres tautómeros del compuesto de fórmula (I). Se debe interpretar que el compuesto de fórmula (I) abarca no solamente la forma 3H-imidazo[4,5-£)]piridina, son también la forma tautomérica 1H-imidazo[4,5-6]piridina

y la forma tautomérica 4H-im¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na

Por lo tanto, cualquier referencia explícita a 3H-im¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na también incluye los tautómeros 1H-imidazo[4,5-b]p¡r¡d¡na y 4H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡na correspondientes.

Además, cualquier referencia a un compuesto de fórmula (I) se debe interpretar que se refiere por igual a cualquiera de las realizaciones de los mismos descritas a continuación, a menos que se indique otra cosa o sea evidente a partir del contexto.

En un compuesto de fórmula (I), m es 1 o 2. En algunas realizaciones, m es 1. En algunas realizaciones más, m es 2, es decir, el compuesto de fórmula (I) se puede representar por la fórmula (la)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, n, p, x e y son como se definen en el presente documento.

En un compuesto de fórmula (I), x es un número entero seleccionado entre 0, 1,2, 3 o 4, que representa el número de restos Ra. En algunas realizaciones x es 0, 1 o 2. En algunas realizaciones más, x es 0 o 1. En otras realizaciones más, x es 0 o 4. En algunas realizaciones particulares, x es 0. En algunas otras realizaciones particulares, x es 4.

Cuando x es distinto de 0, cada resto Ra se selecciona entre alquilo C1-C3, por ejemplo entre alquilo C1-C2. En algunas realizaciones, cada resto Ra es metilo.

El resto R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II)

en donde el anillo A, Ría y g son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, alquil C1-C6-cidoalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, ciano-C6 alquilo C1-o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento.

En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, ciano-C6 alquilo C1-o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, ciano-C6 alquilo C1-o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, ciano-C6 alquilo C1-o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6 o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 o ciano-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 o ciano-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6 o ciano-alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6 o alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, por ejemplo R1 es alquilo C1-C5 o cicloalquilo C3-C5; o R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3-C4; o R1 es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3 (es decir ciclopropilo).

En algunas realizaciones, R1 es alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones más, R1 es alquilo C1-C6.

Cuando R1 es alquilo C1-C6, este más en particular se puede seleccionar entre alquilo C1-C5 o entre C1-C4 o entre alquilo C1-C3; por ejemplo, entre metilo y etilo. En algunas realizaciones particulares, R1 es metilo, etilo o isopropilo. En algunas otras realizaciones particulares, R1 es metilo. En algunas otras realizaciones particulares, R1 es etilo. Cuando R1 es cicloalquilo C3-C6, este puede ser, por ejemplo, cicloalquilo C3-C5 o cicloalquilo C3-C4, por ejemplo, ciclopropilo.

Cuando R1 es cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, este, por ejemplo, puede ser cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C3, tal como cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C2, por ejemplo, cicloalquil C3-C6-metilo. En algunas realizaciones, cuando R1 es cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, este más en particular es cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C6 o cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C3, tal como cicloalquil C3-C4-alquilo C1-C2, por ejemplo cicloalquil C3-C4-metilo. En algunas realizaciones, cuando R1 es cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, el cicloalquilo C3-C6 más en particular es ciclopropilo.

Para disipar cualquier duda, se observa que cuando R1 es cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, R1 está unido al anillo que contiene nitrógeno del compuesto de fórmula (I) a través del resto alquilo.

Cuando R1 es alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, este, por ejemplo, puede ser alquil C1-C3-cicloalquilo C3-C6, por ejemplo, metil-cicloalquilo C3-C6. Para disipar cualquier duda, se observa que cuando R1 es alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, R1 está unido al anillo que contiene nitrógeno del compuesto de fórmula (I) a través del resto cicloalquilo. Cuando R1 es alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, este, por ejemplo, puede ser alcoxi C1-C3-alquilo C1-C6, tal como metoxi-alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cuando R1 es alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, este más en particular es alcoxi C1-C6-alquilo C1-C3, por ejemplo alcoxi C1-C3-alquilo C1-C3.

Cuando R1 es ciano-alquilo C1-C6, este, por ejemplo, puede ser ciano-alquilo C1-C4 o ciano-alquilo C1-C3, tal como ciano-alquilo C1-C2.

En algunas realizaciones, Ri es un resto de fórmula (II)

en donde el anillo A, R1a y g son como se definen en el presente documento.

En el resto de fórmula (II), el anillo A es fenilo, heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones más, el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo. En algunas realizaciones más, el anillo A es heteroarilo de 5 miembros.

Cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, el anillo heteroarílico contiene uno o más heteroátomos, preferentemente independientemente seleccionados entre N, O y S y al menos un átomo de carbono. En algunas realizaciones, el anillo heterocíclico contiene 1-4 heteroátomos, por ejemplo 1-3 heteroátomos o 1-2 heteroátomos o 1 heteroátomo, estando seleccionado dicho heteroátomo o heteroátomos entre N, O y S. En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, este es más particularmente heteroarilo de 5 miembros que contiene 1-4 o 1-3, en particular 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En algunas realizaciones, el anillo A es tienilo. En algunas realizaciones más, el anillo A es pirazolilo. En algunas realizaciones, el anillo A se selecciona entre fenilo, tienilo y pirazolilo. por ejemplo fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo y pirazol-4-ilo, por ejemplo 1H-pirazol-4-ilo.

En el resto de fórmula (II), g es un número entero de 0 a 4, indicando el número los restos R1a unidos al anillo A. En algunas realizaciones, g es un número entero de 0 a 3. En algunas realizaciones más, g es un número entero de 0 a 2. En otras realizaciones más, g es un número entero de 1 a 4. En otras realizaciones más, g es un número entero de 1 a 3, por ejemplo g es 1 o 2. En algunas realizaciones, g es 1.

En algunas realizaciones, cuando el anillo A es fenilo, g es un número entero de 1 a 4 o de 1 a 3, por ejemplo g es 1 o 2 o g es 1; y cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, g es un número entero de 0 a 3 o de 0 a 2, por ejemplo g es 0 o 1, por ejemplo g es 0 o g es un número entero de 1 a 3, por ejemplo g es 3.

En algunas realizaciones, el anillo A es fenilo y g es un número entero de 1 a 4 o de 1 a 3, por ejemplo g es 1 o 2 o g es 1; es decir el resto de fórmula (II) es como se representa por la fórmula (IIa)

en donde R1a y g son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones, el anillo fenilo del resto de fórmula (IIa) está sustituido en la posición para, es decir dicho resto está más específicamente representado por la fórmula (IIb)

en donde R1a es como se define en el presente documento y g es 1,2 o 3, por ejemplo g es 1 o 2 o g es 1.

Por lo tanto, en algunas realizaciones, el compuesto de la presente invención puede estar representado por la fórmula (Ib)

en donde cada R-u R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, m, n, p, x e y son como se def documento y g es 1, 2 o 3, por ejemplo g es 1 o 2 o g es 1.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ib), si g es 2, el otro R-ia está en posición meta en el anillo

fenilo (anillo A). En algunas de estas realizaciones, el R-ia en la posición meta y el R-ia en la posición para, junto con

los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ib), en donde g es 1, 2 o 3, por ejemplo g es 1 o 2 o g es 1 y un R-ia es R-ibO, el compuesto es como se representa por la fórmula (Ib1)

en donde cada R-ia, R-ib, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, m, n, p, x e y son como documento, por ejemplo R-ib es alquilo C1-C3, en particular metilo.

En algunas realizaciones más, el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, en particular heteroarilo de 5 miembros y g es un número entero de 0 a 3. En algunas de estas realizaciones, g es un número entero de 0 a 2, por ejemplo, 0 o

1, por ejemplo g es 0. En algunas otras de estas realizaciones, g es un número entero de 1 a 3, por ejemplo g es 3.

En el resto de fórmula (II), cualquier R-u cuando está presente, se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R-ibO y R-icR-idN y, cuando g es al menos 2, dos R-ia, unidos a átomos adyacentes del anillo A pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos.

En algunas realizaciones, cada R-ia se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R-ibO y R-icR-idN. En algunas realizaciones, cada R-ia se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y R-ibO. En algunas realizaciones, cada R-ia es R-ibO.

En algunas realizaciones, cada R-ia se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6 y R-ibO y, cuando g es al menos 2, dos R-ia, unidos a átomos adyacentes del anillo A pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos.

En algunas realizaciones, cada R-ia es R-ibO y cuando g es al menos 2, dos R-ia, unidos a átomos adyacentes del anillo A pueden formar, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos.

En algunas realizaciones, g es al menos 2, por ejemplo, g es 2 y dos R-u unidos a átomos adyacentes del anillo A

forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos.

Cuando Ría es alquilo C1-C6, este más particularmente puede ser alquilo C1-C5 o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3, por ejemplo metilo o etilo, en particular metilo.

Cuando dos Ría, unidos a átomos adyacentes del anillo A, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, dicho anillo, por ejemplo, puede ser no aromático. En algunas realizaciones, dicho anillo es no aromático y contiene uno o dos heteroátomos, por ejemplo, uno o dos átomos de oxígeno. En algunas realizaciones, cuando dos Ría, unidos a átomos adyacentes del anillo A forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, dicho anillo es de 5 miembros y no aromático. En algunas realizaciones, dicho anillo es de 5 miembros, no aromático y contiene uno o dos heteroátomos, por ejemplo, uno o dos átomos de oxígeno. En algunas realizaciones, dicho anillo es no aromático y contiene un heteroátomo, por ejemplo un átomo de oxígeno, por ejemplo dicho anillo es de 5 miembros, no aromático y contiene un heteroátomo, por ejemplo un átomo de oxígeno. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando dos Ría, unidos a átomos adyacentes del anillo A forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, dichos dos Ría forman un dirradical de fórmula

en donde k es 1 o 2; por ejemplo k es 1.

En algunas realizaciones, cuando dos Ría, unidos a átomos adyacentes del anillo A forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos, el anillo A es fenilo. En algunas de estas realizaciones, el resto de fórmula (II) más específicamente es un resto de fórmula (IIc)

En cualquier resto RíbO, Ríb se selecciona independientemente entre H y alquilo Cí-C6. En algunas realizaciones, Ríb se selecciona entre H y alquilo Cí-C5 o entre H y alquilo Cí-C4 o entre H y alquilo Cí-C3 o entre H y alquilo Cí-C2 o entre H y metilo. En algunas realizaciones, Ríb se selecciona entre alquilo Cí-C6 o entre alquilo Cí-C5 o entre alquilo Cí-C4 o entre alquilo Cí-C3 o entre alquilo Cí-C2, por ejemplo cada Ríb es metilo.

En cualquier resto RícRídN, Ríc y Ríd se seleccionan independientemente entre H y alquilo Cí-C6. En algunas realizaciones, Ríc se selecciona independientemente entre H y alquilo Cí-C5 o entre H y alquilo Cí-C4 o entre H y alquilo Cí-C3 o entre H y alquilo Cí-C2 o entre H y metilo. En algunas realizaciones más, Ríc se selecciona entre alquilo Cí-C6 o entre alquilo Cí-C5 o entre alquilo Cí-C4 o entre alquilo Cí-C3 o entre alquilo Cí-C2, por ejemplo Ríc es metilo. De manera análoga, Ríd se selecciona independientemente entre H y alquilo Cí-C6. En algunas realizaciones, Ríd se selecciona independientemente entre H y alquilo Cí-C5 o entre H y alquilo Cí-C4 o entre H y alquilo Cí-C3 o entre H y alquilo Cí-C2 o entre H y metilo. En algunas realizaciones, Ríd se selecciona entre alquilo Cí-C6 o entre alquilo Cí-C5 o entre alquilo Cí-C4 o entre alquilo Cí-C3 o entre alquilo Cí-C2, por ejemplo Ríd es metilo. En algunas realizaciones, en cualquier RícRídN, ambos Ríd y Ríc son alquilo Cí-C6 o ambos son alquilo C í-C5 o ambos son alquilo Cí-C4 o ambos son alquilo Cí-C3 o ambos son alquilo Cí-C2, por ejemplo ambos son metilo.

En algunas realizaciones, cuando el anillo A es heteroarilo de 5 o 6 miembros, Ría es alquilo Cí-C6, por ejemplo alquilo Cí-C3, tal como metilo.

En algunas realizaciones particulares, Rí es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, cianometilo, cianoetilo, 4-metoxibencilo, (í,3,5-trimetil-íH-pirazol-4-il)metilo, tiofen-2-ilmetilo, 4-(dimetilamino)bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, (2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metilo o tiofen-3-ilmetilo.

En un compuesto de fórmula (I), R2 es Cl o Br. En algunas realizaciones, R2 es Cl. En algunas otras realizaciones, R2 es Br.

En un compuesto de fórmula (I), cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo Cí-C6, por ejemplo entre alquilo Cí-C5 o entre alquilo Cí-C4 o entre alquilo Cí-C3; por ejemplo R3 es metilo o etilo; en particular R3 es metilo. El número de restos R3, indicado por p, es de 0 a 3, por ejemplo de 0 a 2, por ejemplo p es 0 o í . En algunas

í4

realizaciones, p es 0. En algunas realizaciones más, p es 1. Por ejemplo, en algunas realizaciones, cuando el anillo que contiene Z y W es de 7 miembros, p es 0 y cuando el anillo que contiene Z y W es de 6 miembros, p es 0, 1 o 2, por ejemplo p es 0 o 1.

En un compuesto de fórmula (I), y es un número entero 0, 1, 2 o 3 que indica el número de restos Rb. En algunas realizaciones, y es 0, 1 o 2; por ejemplo y es 0 o 1. En algunas realizaciones, y es 0. En algunas otras realizaciones, y es 1.

El resto Rb se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3, por ejemplo entre F, metilo y metoxi. En algunas realizaciones, Rb se selecciona entre halógeno y alcoxi C1-C3, por ejemplo entre F y CH3O. En algunas realizaciones, Rb es halógeno, por ejemplo Rb es F. En algunas realizaciones, y es 1 y Rb se selecciona entre halógeno y alcoxi C1-C3, por ejemplo entre F y CH3O. En algunas realizaciones, cuando y es 1 Rb es F. En algunas otras realizaciones, cuando y es 1, Rb es CH3O.

En algunas realizaciones particulares, x e y son ambas 0, en concreto, ambos Ra y Rb están ausentes. En algunas otras realizaciones particulares, x es 0 e y es 0 o 1. En algunas otras realizaciones, x es un número entero de 0 a 4, por ejemplo x es 0 o 4 e y es 0 o 1, por ejemplo y es 0.

En un compuesto de fórmula (I), Z es N o CH. En algunas realizaciones, Z es CH. En algunas realizaciones más, Z es N, es decir, el compuesto de fórmula (I) es como se representa por la fórmula (Ic)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, W, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En un compuesto de fórmula (I), W es >Q-R4, -O- o -N(R5)C(O)-. En algunas realizaciones, W es >Q-R4 o -N(R5)C(O)-. En algunas realizaciones más, W es >Q-R4 u -O-. En otras realizaciones más, W es >Q-R4.

En el resto >Q-R4, Q es N o CH. En algunas realizaciones, Q es N. En algunas realizaciones, por lo tanto, W es >N-R4, -O- o -N(R5)C(O)-.

En otras realizaciones, W es >N-R4 o -N(R5)C(O)-.

En otras realizaciones más, W es >N-R4 u -O-. En otras realizaciones más, W es >Q-R4, en concreto, el compuesto de fórmula (I) se puede representar por la fórmula (Id)

en donde R1, R2, cada R3, R4, cada Ra, cada Rb, Q, Z, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Id), Q es N, es decir el compuesto se puede representar por la fórmula (Id1)

en donde Ri, R2, cada R3, R4, cada Ra, cada Rb, Z, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (Id), Q es CH, es decir el compuesto se puede representar por la fórmula (Id2)

en donde R1, R2, cada R3, R4, cada Ra, cada Rb, Z, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones, cuando Q es CH, Z es N.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Id),

R1 es alquilo C1-C3;

p es 0 o 1;

R3 es alquilo C1-C3;

R4 es alquilo C1-C3, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2, R4cC(O) o un resto de fórmula (III)

L es un enlace directo o CH2;

h es un número entero de 0 a 3;

R4a es H o alquilo C1-C3;

R4b es alquilo C1-C3;

R4c es alquilo C1-C3;

R4d es alquilo C1-C3; y

el anillo B se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, preferentemente el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros.

Es otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (Id), R1 es alquilo C1-C3;

p es 0 o 1;

R3 es alquilo C1-C3;

R4 es alquilo C1-C3, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o R4cC(O);

R4a es H o alquilo C1-C3;

R4b es alquilo C1-C3; y

R4c es alquilo C1-C3.

En otras realizaciones más, W es -N(R5)C(O)-, es decir el compuesto de fórmula (I) se puede representar por la fórmula (le)

en donde Ri, R2, cada R3, R5, cada Ra, cada Rb, Z, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ie), m es 2 y p es 0. En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (Ie), m es 2, p es 0 y n es 1, es decir el compuesto se representa por la fórmula (Ie1)

en donde R1, R2, R5, cada Ra, cada Rb, Z, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ie) o (Ie1), Z es N. En algunas realizaciones particulares, el compuesto es como se representa por la fórmula (Ie2)

en donde R1, R2, R5, cada Ra, cada Rb, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas otras realizaciones, el compuesto es como se representa por la fórmula (Ie3)

en donde Ri, R2, cada R3, R5, cada Ra, cada Rb, Z, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ie3), Z es N. En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (Ie3), Z es N, m es 2 y ambos p e y son 0. En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (Ie3), Z es N, m es 2 y p, x e y son 0.

En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (Ie), (Ie1), (Ie2) o (Ie3), R5 es H.

En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (Ie), por ejemplo en algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ie3), R5 es alquilo C1-C6, R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV)

en donde M, el anillo C, R5b y j son como se definen en el presente documento; por ejemplo R5 es alquilo C1-C6 o R5a[O(CH2)u]vi o R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV) como se definen en el presente documento; o R5 es R5a[O(CH2)u]v.

El anillo que contiene W y Z es un anillo de 6 o 7 miembros, es decir n en la fórmula (I) es un número entero de 0 a 2, en donde n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4 u -O- y n es 0 o 1 cuando W es - N(R5)C(O)-.

En algunas realizaciones, el anillo que contiene W y Z es de 6 miembros, es decir n en la fórmula (I) es 1 cuando W es >Q-R4 u -O-; y n es 0 cuando W es -N(R5)C(O)-. En algunas de estas realizaciones Q es N.

En algunas realizaciones, el anillo que contiene W y Z es de 6 miembros y W es >Q-R4 o - N(R5)C(O)-, es decir n es 0 cuando W es -N(R5)C(O)- y n es 1 cuando W es >Q-R4. En algunas de estas realizaciones Q es N.

En algunas realizaciones más, el anillo que contiene W y Z es de 7 miembros, es decir n en la fórmula (I) es 2 cuando W es >Q-R4 u -O-; y n es 1 cuando W es -N(R5)C(O)-. En algunas de estas realizaciones Q es N.

En algunas realizaciones, el anillo que contiene W y Z es de 7 miembros y W es >Q-R4 o - N(R5)C(O)-, es decir n es 1 cuando W es -N(R5)C(O)- y n es 2 cuando W es >Q-R4. En algunas de estas realizaciones Q es N.

En algunas realizaciones, n es 1 y W es >Q-R4 u -O-. En algunas realizaciones más, n es 2 y W es >Q-R4 u -O-. En algunas de estas realizaciones Q es N.

En otras realizaciones más, W es >Q-R4, -O- o -N(R5)C(O)-, en donde n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4; n es 1 cuando W es -O-; y n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)-. En algunas de estas realizaciones Q es N.

En otras realizaciones más, W es >Q-R4 u -O- y n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4; y n es 1 cuando W es -O-.

En otras realizaciones más, W es -O- y n es 1.

En algunas realizaciones, n es 1 y W es >Q-R4, es decir el compuesto es como se representa por la fórmula (Id), en donde n es 1. En algunas de estas realizaciones, Q es N.

En algunas realizaciones más, n es 2 y W es >Q-R4, es decir el compuesto es un compuesto de fórmula (Id) en donde n es 2. En algunas de estas realizaciones, Q es N.

En algunas realizaciones, W es >Q-R4 o -N(R5)C(O)-; y n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)- y n es 1 cuando W es >Q-R4. En algunas de estas realizaciones, Q es N.

En algunas realizaciones más, W es >Q-R4 o -N(R5)C(O)-; y n es 0 o 1 cuando W es - N(R5)C(O)- y n es 2 cuando W es >Q-R4. En algunas de estas realizaciones, Q es N.

En algunas realizaciones, W es >Q-R4 o -N(R5)C(O)-; y n es 0 cuando W es -N(R5)C(O)- y n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4. En algunas de estas realizaciones, Q es N.

En algunas realizaciones más, W es >Q-R4 o -N(R5)C(O)- y n es 1 cuando W es -N(R5)C(O)- y n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4. En algunas de estas realizaciones, Q es N.

En el resto >Q-R4, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2, R4cC(O), ciano-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (III)

en los que L, el anillo B, cada R4d y h son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2, R4cc(O) o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6, R4bS(O)2, R4cC(O) o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones más, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4cC(O) o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y, R4cC(O) o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento. En algunas realizaciones, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y o un resto de fórmula (III) como se define en el presente documento.

En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o R4cC(O). En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y o R4bS(O)2. En algunas realizaciones, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o R4cC(O). En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6, R4bS(O)2 o R4cC(O). En algunas realizaciones, R4 es alquilo C1-C6 o R4a[O(CH2)q]r-Y. En algunas realizaciones más, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y o R4cC(O). En algunas realizaciones, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y o R4cC(O). En algunas realizaciones, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y o R4bS(O)2.

En algunas realizaciones, cuando W es >Q-R4, por ejemplo W es >N-R4, R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y.

En algunas realizaciones, W es >Q-R4 y R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y, es decir el compuesto de fórmula (I) se puede representar por la fórmula (If)

en donde R1, R2, cada R3, R4a, cada Ra, cada Rb, Q, Y, Z, m, n, p, q, r, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), Q es N, es decir el compuesto se puede representar por la fórmula (If1)

en donde Ri, R2, cada R3, R4a, cada Ra, cada Rb, Y, Z, m, n, p, q, r, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If),

m es 1 o 2, preferentemente m es 2;

R1 es alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II)

el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

g es un número entero de 0 a 3;

cada R1a se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, R^O y R1cR1dN;

cada R1b se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3;

cada R1c se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3;

cada R1d se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3;

R2 es Cl o Br, preferentemente R2 es Br;

p es 0 o 1;

R3 es alquilo C1-C3;

Z es N o CH;

preferentemente Z es N;

n es 1 o 2;

cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3;

r es 1 o 2;

Y es un enlace directo o C(O), preferentemente Y es un enlace directo; y

R4a es H o alquilo C1-C3.

En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (If), por ejemplo de fórmula (If1),

m es 1 o 2, preferentemente m es 2;

R1 es alquilo C1-C6, preferentemente R1 es alquilo C1-C3;

R2 es Cl o Br, preferentemente R2 es Br;

p es 0 o 1;

R3 es alquilo C1-C3; por ejemplo R3 es metilo;

Z es N o CH; preferentemente Z es N;

n es 1 o 2, preferentemente n es 1;

cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3;

r es 1 o 2;

Y es un enlace directo o C(O), preferentemente Y es un enlace directo; y

R4a es H o alquilo C1-C3.

En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (If), por ejemplo de fórmula (If1), m es 2; R1 es alquilo C1-C3; p es 0 o 1; R3 es metilo; Z es N; n es 1; cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3; r es 1 o 2; Y es un enlace directo; y R4a es H o alquilo C1-C3.

En algunas realizaciones más, cuando W es >Q-R4, por ejemplo W es >N-R4, R4 es un resto de fórmula (III)

en los que L, el anillo B, h y cada R4d son como se definen en el presente documento.

En algunas de las realizaciones, W es >Q-R4 y R4 es un resto de fórmula (III), es decir el compuesto de fórmula (I), puede estar representado por la fórmula (Ig)

en donde R1, R2, cada R3, cada R4d, cada Ra, cada Rb, L, Q, Z, el anillo B, h, m, n, p, r, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), Q es N, es decir el compuesto es un compuesto de fórmula (Ig1)

en donde R1, R2, cada R3, cada R4d, cada Ra, cada Rb, L, Z, el anillo B, h, m, n, p, r, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (Ig), R1 es alquilo C1-C6, en particular alquilo C1-C3. En algunas realizaciones más particulares de un compuesto de fórmula (Ig), n es 1. En otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (Ig), p es 0. En otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (Ig), n es 1 y p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), R1 es alquilo C1-C6, en particular alquilo C1-C3, n es 1 y p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), m es 2; por ejemplo m es 2, n es 1 y p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), m es 2, n es 1, p es 0 y R1 es alquilo C1-C6, en particular alquilo C1-C3. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), m es 1; por ejemplo m es 1, n es 1 y p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), m es 1, n es 1, p es 0 y R1 es alquilo C1-C6, en particular alquilo C1-C3.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), L es metileno. En algunas de estas realizaciones, el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros, en particular heteroarilo 6 miembros. En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (Ig), por ejemplo en donde el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros, en particular heteroarilo de 6 miembros, L es metileno, m es 2, n es 1 y p es 0. En algunas realizaciones, L es metileno, m es 2, n es 1, p es 0 y R1 es alquilo C1-C6, por ejemplo alquilo C1-C3. En otras realizaciones más, L es metileno, m es 1, n es 1, p es 0 y Ri es alquilo C1-C6, por ejemplo alquilo C1-C3.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ig), L es un enlace directo. En algunas de estas realizaciones, el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en particular heteroarilo 6 miembros. Por ejemplo, en algunas realizaciones, por ejemplo en donde el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en particular heteroarilo de 6 miembros, L es un enlace directo, m es 2, n es 1 y p es 0. En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (Ig), por ejemplo en donde el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, en particular heteroarilo de 6 miembros, L es un enlace directo, m es 2, n es 1, p es 0 y R1 es alquilo C1-C6, por ejemplo alquilo C1-C3. En otras realizaciones más en donde el anillo B es fenilo o heteroarilo de 6 miembros, es anillo B más particularmente es fenilo.

Cuando R4 es alquilo C1-C6, este más particularmente puede ser alquilo C1-C5 o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 o alquilo C1-C2, por ejemplo CH3. En algunas realizaciones, W es >Q-R4 y R4 es alquilo C1-C3, por ejemplo metilo o etilo, en particular metilo.

En el resto R4a[O(CH2)q]r-Y, cada q se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4; r es 1 o 2, R4a es H o alquilo C1-C6 e Y es un enlace directo o C(O).

En algunas realizaciones, Y es un enlace directo, es decir el resto R4a[O(CH2)q]r-Y tiene la fórmula R4a[O(CH2)q]r-. En algunas realizaciones más, Y es C(O), es decir el resto tiene la fórmula R4a[O(CH2)q]rC(O).

En algunas realizaciones, r es 2, es decir el resto R4a[O(CH2)q]r-Y tiene la fórmula R4a[O(CH2)q]2-Y. En algunas realizaciones, cuando r es 2, cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3. En algunas realizaciones, cuando r es 2, cada q es 2 o cada q es 3. En algunas realizaciones, cuando r es 2, cada q es 2.

En algunas realizaciones más, r es 1, es decir el resto es uno que tiene la fórmula R4aO(CH2)q-Y, en donde q es 1, 2, 3 o 4, por ejemplo q es 2, 3 o 4 o q es 2 o 3. En algunas realizaciones, q es 3. En algunas realizaciones, r es 1 y q es 1, 2 o 3. En algunas realizaciones más, r es 1 y q es 3 o 4. En algunas realizaciones particulares, r es 1 y q es 3. En algunas realizaciones, cada q es 2, es decir el resto es uno que tiene la fórmula R4a[O(CH2)2]r-Y, en donde r es 1 o 2.

En algunas realizaciones, q es 2 y r es 1, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)-Y. En algunas de estas realizaciones, Y es un enlace directo, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)2-. En algunas otras de estas realizaciones, Y es C(O), es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)2C(O)-.

En algunas realizaciones, cuando q es 2 y r es 2, Y es un enlace directo, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)2O(CH2)2-.

En algunas realizaciones, cada q es 3, es decir el resto es uno que tiene la fórmula R4a[O(CH2)3]r-Y, donde r es 1 o 2. En algunas de estas realizaciones, Y es un enlace directo.

En algunas realizaciones, cuando q es 3, r es 1, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)3-Y. En algunas de estas realizaciones, Y es un enlace directo, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)3-.

En algunas realizaciones más, q es 3 y r es 2, es decir el resto tiene la fórmula R4a[O(CH2)3]2-Y, es decir R4aO(CH2)3O(CH2)3-Y. En algunas de estas realizaciones, Y es un enlace directo, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)3O(CH2)3-.

En algunas realizaciones, cada q es 4. En algunas realizaciones, cuando q es 4, r es 1, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)4-Y. En algunas de estas realizaciones, Y es un enlace directo, es decir el resto tiene la fórmula R4aO(CH2)4-.

En algunas realizaciones, cada q es 1. En algunas realizaciones, cuando q es 1, r es 1, es decir el resto tiene la fórmula R4aOCH2-Y. En algunas de estas realizaciones, Y es C(O), es decir el resto tiene la fórmula R4aOCH2C(O)-. El resto R4a es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4a es H o alquilo C1-C5, por ejemplo R4a es H o alquilo C1-C4 o R4a es H o alquilo C1-C3 o R4a es H o alquilo C1-C2 o R4a es H o metilo. En algunas realizaciones más, R4a es alquilo C1-C6 o R4a es alquilo C1-C5, por ejemplo R4a es alquilo C1-C4 o R4a es alquilo C1-C3 o R4a es alquilo C1-C2 o R4a es metilo. En algunas realizaciones, R4a es H, metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R4a es metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo, metilo o etilo. En algunas realizaciones, R4a es metilo. En algunas realizaciones, R4a es etilo. En algunas realizaciones, R4a es isopropilo.

Por ejemplo, en algunas realizaciones, en el resto de fórmula R4a[O(CH2)q]r-Y, R4a es H, metilo, etilo o isopropilo, en particular, metilo, etilo o isopropilo; q es 2, 3 o 4, en particular q es 3; r es 1; e Y es un enlace directo.

En el resto R4bS(O)2, R4b es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4b es alquilo C1-C5; por ejemplo R4b es alquilo C1-C4; o R4b es alquilo C1-C3; o R4b es alquilo C1-C2; por ejemplo R4b es metilo.

En el resto R4cC(O), R4c es alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R4c es alquilo C1-C5; por ejemplo R4c es alquilo C1-C4, por ejemplo R4c es metilo o ferc-butilo; o R4c es alquilo C1-C3; o R4c es alquilo C1-C2; o R4c es metilo.

En el resto de fórmula (III)

L es un enlace directo, alquileno C1-C4 o -L1-L2-;

L1 es un enlace directo o alquileno C1-C4;

L2 es C(O) o NH;

h es un número entero de 0 a 3,

R4d es alquilo C1-C6 y

el anillo B se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros.

En algunas realizaciones, L es un enlace directo o alquileno C1-C4. En algunas realizaciones más, L es alquileno C1-C4 o -L1-L2-. En otras realizaciones más, L es un enlace directo o -L1-L2-.

Cuando L es alquileno C1-C4, L más particularmente puede ser alquileno C1-C3 o alquileno C1-C2 o alquileno C1, es decir metileno. En algunas realizaciones, cuando L es alquileno C2-C4, el resto alquileno está ramificado, por ejemplo este es etileno o metileno sustituido por uno o dos grupos metilo; o metileno sustituido por uno o dos grupos metilo o un grupo metilo y un grupo etilo, o etileno sustituido por un grupo etilo.

En algunas realizaciones, L es un enlace directo, es decir el resto de fórmula (III) es uno que tiene la fórmula (Illa)

en donde h, R4d y el anillo B son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones más, L es metileno, es decir el resto de fórmula (III) es uno que tiene la fórmula (IIIb)

en donde h, R4d y el anillo B son como se definen en el presente documento.

En el resto -LrL2-, L1 es un enlace directo o alquileno C1-C4. En algunas realizaciones, L1 es un enlace directo. En algunas otras realizaciones, L1 es alquileno C1-C4.

Cuando L1 es alquileno C1-C4, este por ejemplo puede ser alquileno C2-C4 o alquileno C2-C3, en particular alquileno C2, es decir etileno. En algunas realizaciones, L2 es etileno, opcionalmente sustituido con uno o 2 grupos metilo o por un grupo etilo.

El resto L2 es NH o C(O). En algunas realizaciones, L2 es NH. En algunas realizaciones más, L2 es C(O).

En algunas realizaciones, cuando L es -L1-L2-, L1 es un enlace directo y L2 es C(O) o L1 es alquileno C1-C4 y L2 es NH.

En algunas realizaciones, cuando L es -L1-L2-, el resto de fórmula (III) más particularmente tiene la fórmula (IIIc)

en donde L1, L2, el anillo B, R4d y h son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones, L es un enlace directo, CH2, C(O) o -alquilen C2-C4-NH-; por ejemplo un enlace directo, CH2, C(O) o -alquilen C2-C3-NH-; o un enlace directo, CH2, C(O) o -(CH2)2NH-.

En el resto de fórmula (III), h es un número entero de 0 a 3. En algunas realizaciones, h es un número entero de 0 a 2. En algunas realizaciones, h es 0 o 1. En algunas realizaciones, h es 0. En otras realizaciones más, h es un número entero de 1 a 3, por ejemplo h es 1 o 2 o h es 1.

Cuando h es 1,2 o 3, cada resto R4d se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, cada R4d se selecciona entre alquilo C1-C5; por ejemplo cada R4d se selecciona entre alquilo C1-C4; o cada R4d se selecciona entre alquilo C1-C3; o cada R4d se selecciona entre alquilo C1-C2; o cada R4d es metilo. Debe advertirse que cualquier R4d puede estar unido bien a un átomo de carbono del anillo B o bien al heteroátomo del anillo B, por ejemplo a un átomo de nitrógeno del anillo B.

El anillo B se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo B es fenilo. En algunas realizaciones, es anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros. En algunas realizaciones, el anillo B es heteroarilo de 5 miembros. En algunas realizaciones, el anillo B es heteroarilo de 6 miembros.

Cuando el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros, dicho heteroarilo contiene uno o más heteroátomos en el anillo, preferentemente seleccionados entre N, O y S. En algunas realizaciones, el heteroarilo contiene 1-4 heteroátomos, por ejemplo 1-3 heteroátomos o 1-2 heteroátomos, seleccionándose dichos heteroátomos entre N, O y S.

En algunas realizaciones, cuando el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros, dicho heteroarilo contiene un átomo de nitrógeno (N) y opcionalmente al menos otro heteroátomo seleccionado entre N, O y S. En algunas realizaciones más, cuando el anillo B es heteroarilo de 5 miembros, dicho anillo contiene un O o un S y opcionalmente también uno o más N.

En algunas realizaciones, cuando el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros, dicho heteroarilo se puede seleccionar entre cualquiera de los anillos

o, más particularmente, entre cualquiera de los anillos

en donde G1 es NH, O o S; por ejemplo G1 es O o S; o G1 es O o NH, o G1 es NH y, cuando G1 es NH, el hidrógeno del NH se puede reemplazar por R4d; y G2 es N o CH y cuando G2 es CH, el hidrógeno del CH se puede reemplazar por R4d.

En algunas realizaciones, cuando el anillo B es heteroarilo de 6 miembros, este más particularmente se selecciona entre cualquiera de los anillos

en donde G2 es como se define en el presente documento anteriormente. En algunas de estas realizaciones, G2 es CH. En algunas otras de estas realizaciones, G2 es N. En algunas realizaciones, cuando el anillo B es heteroarilo de 6 miembros, este más particularmente es

en donde G2 es como se define en el presente documento anteriormente.

En algunas realizaciones más, cuando el anillo B es heteroarilo de 6 miembros, este más particularmente es

en donde G2 es como se define en el presente documento anteriormente.

En algunas realizaciones, cuando el anillo B es heteroarilo de 5 miembros, este más particularmente se selecciona entre cualquiera de los anillos

en donde G1 y G2 son como se definen en el presente documento anteriormente, G1 es NH, O o S; por ejemplo G1 es O o S; o G1 es O o NH, o G1 es NH y, cuando G1 es NH, el hidrógeno del NH se puede reemplazar por R4d; y G2 es N. En algunas realizaciones más, G1 es O o S, por ejemplo G1 es O y G2 es CH o GR4d.

En algunas realizaciones más, cuando el anillo B es heteroarilo de 5 miembros, este más particularmente es

en donde G1 y G2 son como se definen en el presente documento anteriormente.

en donde G1 y G2 son como se definen en el presente documento anteriormente.

En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (I), el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros como se define en el presente documento anteriormente y R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en particular alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6 o R1 es alquilo C1-C3.

En algunas otras realizaciones particulares, el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros como se define en el presente documento anteriormente, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en particular alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6 o R1 es alquilo C1-C3; y n es 1.

En algunas otras realizaciones particulares, el anillo B es heteroarilo de 6 miembros como se define en el presente documento anteriormente, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en particular alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6 o R1 es alquilo C1-C3; y n es 1. En algunas de estas realizaciones, L es un enlace directo. En algunas otras de estas realizaciones, L es metileno o C(O), por ejemplo L es metileno.

En algunas otras realizaciones particulares, el anillo B es heteroarilo de 5 miembros como se define en el presente documento anteriormente, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en particular alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6 o R1 es alquilo C1-C3; y n es 1.

En algunas otras realizaciones particulares, el anillo B es heteroarilo de 5 miembros como se define en el presente documento anteriormente, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en particular alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6 o R1 es alquilo C1-C3; n es 1; y L es alquileno C1-C4 o L1-L2, por ejemplo L es alquileno C1-C4 o L1-L2, L1 es alquileno C1-C4 y L2 es C(O) o NH, en particular NH.

En algunas otras realizaciones particulares, el anillo B es heteroarilo de 5 miembros como se define en el presente documento anteriormente, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en particular alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6 o R1 es alquilo C1-C3; n es 1; y L es metileno.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), R4 es metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 4-metoxibutilo, 2-metoxiacetilo, 3 metoxipropanoílo, acetilo, pivaloílo, metilsulfonilo, cianoetilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, pirazin-2-ilo, pirazin-2-ilo, bencilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo piridin-4-ilmetilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-3-il)metilo, (5-metilpiridin-2-il)metilo, pirimidin-5-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, (5-metilfuran-2-il)metilo, furan-3-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo, 1,3-tiazol-5-ilmetilo, (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilo, (1-metil-1H-imidazol-2-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo o 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)etilo, piridin-4-ilcarbonilo, piridin-3-ilcarbonilo.

En el resto -N(Rs)C(O)-, R5 es H, alquilo C1-C6, R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV)

en donde M, el anillo C, R5b y j son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones, R5 es H, alquilo C1-C6 o R5a[O(CH2)u]v, por ejemplo R5 es alquilo C1-C6 o R5a[O(CH2)u]v. En algunas realizaciones, R5 es H, R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV), por ejemplo R5 es R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV). En algunas realizaciones, R5 es alquilo C1-C6, R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV). En algunas realizaciones, R5 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R5 es H o R5a[O(CH2)u]v, por ejemplo R5 es R5a[O(CH2)u]v. En otras realizaciones más, R5 es H.

Cuando R5 es alquilo C1-C6, dicho alquilo en particular puede ser alquilo C1-C5 o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C3 o alquilo C1-C2, por ejemplo, metilo.

En algunas realizaciones, R5 es H o alquilo C1-C5, por ejemplo R5 es H o alquilo C1-C4 o R5 es H o alquilo C1-C3 o R5 es H o alquilo C1-C2 o R5 es H o metilo o R5 es H.

En el resto R5a[O(CH2)u]v, R5a es H o alquilo C1-C6, cada u se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4; y v es 1 o 2. En algunas realizaciones, cada u es 2 o 3 y v es 1 o 2. En algunas realizaciones, cada u es 2, es decir, el resto tiene la fórmula R5a[O(CH2)2]v, en la que v es 1 o 2.

En algunas de las realizaciones en donde u es 2, v es 1, es decir el resto R5a[O(CH2)u]v tiene la fórmula R5aO(CH2)2. En alguna otra de las realizaciones en donde un es 2, v es 2, es decir el resto R5a[O(CH2)u]v tiene la fórmula R5a[O(CH2)2]2, es decir R5aO(CH2)2O(CH2)2.

En algunas realizaciones, cada u es 3, es decir el resto R5a[O(CH2)u]v es un que tiene la fórmula R5a[O(CH2)3]v, en donde v es 1 o 2. En algunas de las realizaciones en donde u es 3, v es 1, es decir el resto R5a[O(CH2)u]v tiene la fórmula R5aO(CH2)3. En alguna otra de las realizaciones en donde un es 3, v es 2, es decir el resto R5a[O(CH2)u]v tiene la fórmula R5a[O(CH2)3]2, es decir R5aO(CH2)3O(CH2)3.

En algunas realizaciones, v es 1, es decir el resto es un que tiene la fórmula R5aO(CH2)u, en donde u es 1, 2, 3 o 4, por ejemplo u es 2, 3 o 4, en particular u es 2 o 3.

El resto R5a es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R5a es H o alquilo C1-C5; por ejemplo R5a es H o alquilo C1-C4; o R5a es H o alquilo C1-C3; o R5a es H o alquilo C1-C2; o R5a es H o metilo. En algunas realizaciones más, R5a es alquilo C1-C6 o R5a es alquilo C1-C5; por ejemplo R5a es alquilo C1-C4; o R5a es alquilo C1-C3; o R5a es alquilo C1-C2; o R5a es metilo. En algunas realizaciones, R5a es H, metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R5a es metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones, R5a es metilo. En algunas realizaciones, R5a es etilo. En algunas realizaciones, R5a es isopropilo.

En algunas realizaciones particulares, cuando R5 es R5a[O(CH2)u]v, u es 2 o 3, v es 1 y R5a es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, en particular, metilo, etilo, propilo o isopropilo, más particularmente metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones, R5 es un resto de fórmula (IV)

en donde M, el anillo C, R5b y j son como se definen en el presente documento.

En un resto de fórmula (IV), M es un enlace directo o alquileno C1-C4; el anillo C se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, por ejemplo el anillo C es fenilo; R5b es alquilo C1-C6, por ejemplo R5b es alquilo C1-C3 o R5b es metilo; y j es un número entero de 0 a 3, por ejemplo j es 0, 1 o 2 o j es 0 o 1 o j es 0. En algunas realizaciones, el resto de fórmula (IV) es bencilo.

Debe advertirse que los compuestos de la invención pueden pertenecer al mismo tiempo a más de una de las diferentes realizaciones mencionadas en el presente documento anteriormente y pueden, por lo tanto, estar representadas al mismo tiempo por más de una de las fórmulas anteriores, a menos que se indique otra cosa o sea evidente a partir del contexto o a menos que las realizaciones de las fórmulas sean mutuamente excluyentes. Por lo tanto, en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) también es un compuesto de fórmula (Ic), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Ih)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, W, n, p, x e y son como se definen en el presente documento.

De manera análoga, en algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ia) también es un compuesto de fórmula (Id), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Ij)

en donde R1, R2, cada R3, R4, cada Ra, cada Rb, Q, Z, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En otras realizaciones más, un compuesto de fórmula (Ij) también es un compuesto de fórmula (Ic), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Ik)

en donde R1, R2, cada R3, R4, cada Ra, cada Rb, Q, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En otras realizaciones, un compuesto de fórmula (la) también es un compuesto de fórmula (If), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Im)

en donde Ri, R2, cada R3, R4a, cada Ra, cada Rb, Q, Y, Z, n, p, q, r, z e y son como se definen en el presente documento.

En otras realizaciones, una compuesto de fórmula (Im) también es un compuesto de fórmula (Ic), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (In)

en donde R1, R2, cada R3, R4a, cada Ra, cada Rb, Q, Y, n, p, q, r, z e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (In), Q es N, es decir el compuesto es como se representa por la fórmula (In1)

en donde R1, R2, cada R3, R4a, cada Ra, cada Rb, Y, n, p, q, r, z e y son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones más, un compuesto de fórmula (Ic) también es un compuesto de fórmula (Id), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Io)

en donde Ri, R2, cada R3, R4, cada Ra, cada Rb, Q, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento. En otras realizaciones más, un compuesto de fórmula (Io) también es un compuesto de fórmula (If), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Ip)

en donde R1, R2, cada R3, R4a, cada Ra, cada Rb, Q, m, n, p, q, r, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), x es 0 e y es 0 o 1; o ambos x e y son 0. En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip),

x es 0 e y es 0 o 1 o ambos x e y son 0; y

R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 o ciano-alquilo C1-C6; en particular R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6 o ciano-alquilo C1-C6; o R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6; por ejemplo R1 es alquilo C1-C6.

En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip),

x es 0; y es 0 o 1; y

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) más particularmente es como se representa por la fórmula (If) o por la fórmula (Im) o por la fórmula (In) o por la fórmula (Ip), en donde R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo c3-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, ciano-alquilo C1-C6; por ejemplo R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6; o R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C6, en particular R1 alquilo C1-C6;

p es un número entero de 0 a 3; por ejemplo p es 0-2 o p es 0 o 1; en particular p es 0;

cuando p no es 0, cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6; por ejemplo cada uno es metilo;

n es 1 o 2, por ejemplo n es 1;

cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3, por ejemplo cada q es 2 o cada q es 3;

r es 1 o 2, por ejemplo r es 1; y

R4a es H o alquilo C1-C6, por ejemplo R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) más particularmente es como se representa por la fórmula (If) o por la fórmula (Im) o por la fórmula (In) o por la fórmula (Ip), en donde q es 2, 3 o 4, por ejemplo q es 2 o 3, en particular q es 3;

r es 1; y

R4a es H o alquilo C1-C6, por ejemplo R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), Y es un enlace directo. En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), Y es C(O).

Por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) más particularmente es como se representa por la fórmula (If) o por la fórmula (Im) o por la fórmula (In) o por la fórmula (Ip), en donde q es 2, 3 o 4, por ejemplo q es 2 o 3, en particular q es 3; r es 1; Y es un enlace directo; y R4a es H o alquilo C1-C6, por ejemplo R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), Ri es alquilo C1-C3 o cicloalquilo C3, en particular alquilo C1-C3; p es 0 o 1, en particular p es 0; R3 es alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo; n es 1 o 2, por ejemplo n es 1; cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3; por ejemplo cada q es 2; r es 1 o 2, por ejemplo r es 1; y R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es alquilo C1-C3; n es 1; p es 0; q es 2; r es 1; y R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es metilo o etilo; n es 1; p es 0; q es 2; r es 1; y R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es como se define en el presente documento; p es 0 o 1, en particular p es 0; R3 es alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo; n es 1 o 2, por ejemplo n es 1; cada q es 2; r es 2; y R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es como se define en el presente documento, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6 o alquilo C1-C3; p es 0 o 1, en particular p es 0; R3 es alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo; n es 1 o 2, por ejemplo n es 1; q es 3; r es 1; y R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es alquilo C1-C6, por ejemplo alquilo C1-C3; p es 0 o 1, en particular p es 0; R3 es alquilo C1-C3, por ejemplo, metilo; n es 1; q es 3; r es 1; y R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es alquilo C1-C3; R2 es Br; R3 es alquilo C1-C3, más preferentemente R3 es metilo; Y es un enlace directo; y p es 0 o 1, preferentemente p es 0. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), m es 2; R1 es alquilo C1-C3; R2 es Br; R3 es alquilo C1-C3, preferentemente R3 es metilo; Y es un enlace directo; n es 1; p es 0 o 1; q es 2; y r es 1.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), m es 2; R1 es alquilo C1-C3; R2 es Br; R3 es alquilo C1-C3, preferentemente R3 es metilo; Y es un enlace directo; n es 1; p es 0 o 1; preferentemente p es 0; q es 3; y r es 1.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es alquilo C1-C6, preferentemente R1 es alquilo C1-C3; R2 es Cl o Br, preferentemente R2 es Br; R3 es alquilo C1-C3, preferentemente R3 es metilo; Y es un enlace directo; n es 1 o 2, preferentemente n es 1; p es 0 o 1, preferentemente p es 0; cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3, preferentemente cada q es 2; y r es 1 o 2, preferentemente r es 1.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es alquilo C1-C6, preferentemente R1 es alquilo C1-C3; R2 es Cl o Br, preferentemente R2 es Br; Y es un enlace directo; n es 1 o 2, preferentemente n es 1; p es 0; q es 3; y r es 1.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es alquilo C1-C3; R3 es metilo; R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo; Y es un enlace directo; n es 1; p es 0 o 1; q es 2; y r es 1.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (If), (Im), (In) o (Ip), R1 es alquilo C1-C3; R4a es H o alquilo C1-C3, en particular R4a es H, metilo, etilo o isopropilo; Y es un enlace directo; n es 1; p es 0; q es 3; y r es 1.

En algunas realizaciones, el compuesto es como se representa por la fórmula (Iq),

en donde el anillo A, cada R-u R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, g, m, n, p, x e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Iq), cuando W es >Q-R4, por ejemplo W es >N-R4, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o R4cC(O). Por ejemplo, en algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Iq), W es >Q-R4 o W es -N(Rs)C(O)-, por ejemplo W es >N-R4 o - N(R5)C(O)- y, cuando W es >Q-R4 o >N-R4, R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o R4cC(O).

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Iq), W es >Q-R4 y R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o R4cC(O). En algunas realizaciones, W es >N-R4 y R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2 o R4cC(O).

En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (Iq), el compuesto también es un compuesto como se representa por la fórmula (If) o por la fórmula (Im) o por la fórmula (In) o por la fórmula (Ip).

En algunas realizaciones, el compuesto es como se representa por la fórmula (Ir),

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, n, p e y son como se definen en el presente documento, cada uno de x1 y x2 es un número entero seleccionado independientemente entre 0, 1 y 2, indicando x1 y x2 juntos el número total de restos Ra. En algunas realizaciones, ambos x1 y x2 son 0. En algunas realizaciones más, x1 y x2 se seleccionan independientemente entre 1 y 2, por ejemplo ambos son 2. En algunas realizaciones, x1 y x2 son ambos 0, o x1 y x2 son ambos 2; por ejemplo x1 y x2 son ambos 0, o x1 y x2 son ambos 2 y cada Ra es metilo. En algunas realizaciones, cuando o uno o ambos de x1 y x2 son distintos de 0, R1 es alquilo C1-C6 o cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, por ejemplo R1 es alquilo C1-C6, tal como alquilo C1-C3.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ir), x es un número entero de 0 a 4, por ejemplo x es 0 o 4 e y es 0 o 1, por ejemplo y es 0.

En algunas realizaciones, cada Ra es metilo y ambos x1 y x2 son 2, es decir el compuesto es como se representa por la fórmula (Ir1)

en donde Ri, R2, cada R3, cada Rb, Z, W, n, p e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Ir) es también un compuesto de una cualquiera de las fórmulas (Ic), (Id), (Id1), (Id2), (Ie), (If), (If1), (Ig), (Ig1), (Io) o (Ip).

En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (I), m es 1 o 2, preferentemente m es 2;

R1 es alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II)

el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

g es un número entero de 0 a 3;

cada R1a se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3, R^O y R1cR1dN;

cada R1b se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3;

cada R1c se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3;

cada R1d se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3;

o dos R1a, unidos a átomos adyacentes del anillo A, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos; R2 es Cl o Br;

p es 0 o 1;

R3 es alquilo C1-C3;

Z es N o CH; preferentemente Z es N;

W es >N-R4, -O- o -N(R5)C(O)-; preferentemente W es >N-R4 o -N(Rs)C(O)-;

n es 1 o 2 cuando W es >N-R4 o -O-;

n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)-;

R4 es alquilo C1-C6, R4a[O(CH2)q]r-Y, R4bS(O)2, R4cC(O) o un resto de fórmula (III)

cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3;

r es 1 o 2;

h es un número entero de 0 a 3;

L es un enlace directo o metileno;

Y es un enlace directo o C(O), preferentemente Y es un enlace directo;

R4a es H o alquilo C1-C3;

R4b es alquilo C1-C3;

R4c es alquilo C1-C3;

R4d es alquilo C1-C3;

R5 es H o alquilo C1-C3 y

En otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (I),

m es 1 o 2;

R1 es alquilo C1-C3;

R2 es Cl o Br;

p es 0 o 1;

R3 es alquilo C1-C3;

Z es N o CH; preferentemente Z es N;

W es >N-R4, -O- o -N(R5)C(O)-, preferentemente W es >N-R4 o -N(R5)C(O)-;

n es 1 o 2 cuando W es >N-R4 o -O-;

n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)-;

cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3;

r es 1 o 2;

h es un número entero de 0 a 3;

L es un enlace directo o metileno;

Y es un enlace directo o C(O), preferentemente Y es un enlace directo;

R4a es H o alquilo C1-C3;

R4b es alquilo C1-C3;

R4c es alquilo C1-C3;

R4d es alquilo C1-C3;

R5 es H o alquilo C1-C3; y

En otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (I),

m es 1 o 2, preferentemente m es 2;

R1 es alquilo C1-C3;

R2 es Cl o Br;

p es 0 o 1;

R3 es alquilo C1-C3;

Z es N o CH; preferentemente Z es N;

W es >N-R4 o -N(R5)C(O)-;

n es 1 o 2 cuando W es >N-R4;

n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)-;

cada q se selecciona independientemente entre 2 y 3;

r es 1 o 2;

L es un enlace directo o metileno;

h es un número entero de 0 a 3;

Y es un enlace directo o C(O), preferentemente Y es un enlace directo;

R4a es H o alquilo C1-C3;

R4b es alquilo C1-C3;

R4c es alquilo C1-C3;

R4d es alquilo C1-C3;

R5 es H o alquilo C1-C3; y

En alguna de las realizaciones anteriores, x es 0 e y es 0 o 1. En algunas otras de las realizaciones anteriores, x e y son ambos 0.

En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (I),

x es 0;

m es 1 o 2;

R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6 o un resto de fórmula (II)

el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

g es un número entero de 0 a 3;

cada Rib se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

cada Ric se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

cada Rid se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

R2 es Cl o Br;

p es un número entero de 0 a 3;

cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6;

y es 0;

Z es N o CH;

W es >N-R4, -O- o -N(Ra)C(O)-;

n es 1 o 2 cuando W es >N-R4 o -O-;

n es 0 o 1 cuando W es -N(Rs)C(O)-;

h es un número entero de 0 a 3;

Y es un enlace directo o C(O);

L es un enlace directo o metileno;

R4a es H o alquilo C1-C6;

R4b es alquilo C1-C6;

R4c es alquilo C1-C6;

R4d es alquilo C1-C6;

el anillo B se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;

R5 es H, alquilo C1-C6 o R5a[O(CH2)u]v;

R5a es H o alquilo C1-C6;

u es 2 o 3; y

v es 1 o 2.

Tal como se ha señalado anteriormente en el presente documento, en algunas realizaciones, x es 0. En dichas realizaciones, el compuesto se puede representar por la fórmula (Is)

en donde R1, R2, cada R3, cada Rb, Z, W, m, n, p e y son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (I), por ejemplo de fórmula (Ir), (Ir1) o (Is), y es 0 o 1, por ejemplo y es 0. Por lo tanto, por ejemplo, en algunas realizaciones, el compuesto se puede representar por la fórmula (Is1)

en donde Ri, R2, cada R3, cada Rb, Z, W, m, n y p son como se definen en el presente documento.

En algunas realizaciones más, el compuesto es como se representa por la fórmula (It)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, m, n, p y x son como se definen en el presente documento, y1 es 0 o 1 e y2 es 0, 1 o 2; por ejemplo y2 es 0 o 1 o y2 es 0.

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (It), y2 es 0, es decir el compuesto es como se representa por la fórmula (It1)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, Rb, Z, W, m, n, p, x e y1 son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (It1) y1 es 1.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (It) es también un compuesto de fórmula (Ir), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Iu)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, n, p, x1, x2, y1 y y2 son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Iu), o bien ambos de y1 e y2 son 0 o uno de y1 e y2 es 0, por ejemplo y2 es 0. En algunas realizaciones más de un compuesto de fórmula (Iu), x1 y x2 son ambos 0, y1 es 0 o 1 e y2 es 0. En otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (lu), x1 y x2 son ambos 0 o son ambos 2.

En algunas realizaciones más, el compuesto es como se representa por la fórmula (Iv)

En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Iv), y2 es 0, es decir el compuesto es como se representa por la fórmula (Iv1)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, Rb, Z, W, m, n, p, x e y1 son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Iv1) y1 es 1.

En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula (Iv) es también un compuesto de fórmula (Ir), es decir un compuesto como se representa por la fórmula (Ix)

en donde R1, R2, cada R3, cada Ra, cada Rb, Z, W, n, p, x1, x2, y1 y y2 son como se definen en el presente documento. En algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ix), o bien ambos de y1 e y2 son 0 o uno de y1 e y2 es 0, por ejemplo y2 es 0. En algunas otras realizaciones de un compuesto de fórmula (Ix), x1 y x2 son ambos 0, y1 es 0 o 1 e y2 es 0. En otras realizaciones más de un compuesto de fórmula (Iv), x1 y x2 son ambos 0 o ambos x1 y x2 son 2.

En algunas realizaciones más de un compuesto formula (I), por ejemplo en algunas realizaciones de un compuesto de fórmula (Ia), (Ib), (Ic), (Ih), (Iq), (Ir), (Ir1), (Is), (Is1), (It), (It1), (Iu), (Iv), (Iv1) o (Ix), W es >Q-R4 o -N(Rb)C(O)-; R4 es R4a[O(CH2)q]r-; y R5 es R5a[O(CH2)]v-.

En algunas realizaciones particulares de un compuesto de fórmula (I),

x es un número entero de 0 a 4; por ejemplo x es 0;

cada Ra es metilo;

m es 1 o 2;

R1 es metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, metoxietilo, cianometilo, cianoetilo, 4-metoxibencilo, (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metilo, tiofen-2-ilmetilo, 4-(dimetilamino)bencilo, 4-hidroxi-3-metoxibencilo, (2,3-dihidrobenzofuran-6-il)metilo, tiofen-3-ilmetilo;

R2 es Cl o Br;

p es 0 o 1;

R3 es metilo;

y es 0 o 1; por ejemplo y es 0;

Rb se selecciona entre F y metoxi;

Z es N o CH;

W es >Q-R4, -O- o -N(Rb)C(O)-;

Q es N o CH;

n es 1 o 2 cuando W es >N-R4 o -O-;

n es 0 o 1 cuando W es -N(Rs)C(O)-;

R4 es metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo, 3-hidroxipropilo, 3-metoxipropilo, 2-(2-metoxietoxi)etilo, 4-metoxibutilo, 2-metoxiacetilo, 3-metoxipropanoílo, acetilo, pivaloílo, metilsulfonilo, cianoetilo, 3-piridinilo, 4-piridinilo, pirazin-2-ilo, pirazin-2-ilo, bencilo, piridin-2-ilmetilo, piridin-3-ilmetilo piridin-4-ilmetilo, (6-metilpiridin-2-il)metilo, (6-metilpiridin-3-il)metilo, (5-metilpiridin-2-il)metilo, pirimidin-5-ilmetilo, pirazin-2-ilmetilo, furan-2-ilmetilo, (5-metilfuran-2-il)metilo, furan-3-ilmetilo, 1,3-tiazol-2-ilmetilo, 1,3-tiazol-4-ilmetilo, 1,3-tiazol-5-ilmetilo, (3,5-dimetilisoxazol-4-il)metilo, 1(1-metil-1H-imidazol-2-il)metilo, (1H-imidazol-4-il)metilo, 2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)etilo, piridin-4-ilcarbonilo o piridin-3-ilcarbonilo; y

R5 es H, metilo, 2-metoxietilo, 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, 2-isopropoxietilo o bencilo.

Tal como se ha señalado anteriormente en el presente documento, en un compuesto de fórmula (I), el anillo que contiene Z y W puede estar unido al anillo fenilo en posición para o meta, correspondientes a un compuesto de fórmula (I') e (I"), respectivamente. Se debe observar que esto también se aplica a todas las realizaciones anteriores. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (la) a (Ix) anteriores, el anillo que contiene Z y W está unido al anillo fenilo en la posición para. En algunas realizaciones más, el compuesto de acuerdo con cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Ix) anteriores, el anillo que contiene Z y W está unido al anillo fenilo en la posición meta.

Debe advertirse también que cualquier referencia en el presente documento a un compuesto de fórmula (I) también se refiere de forma implícita a un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones anteriores, por ejemplo, como se ilustra en cualquiera de las fórmulas (Ia) a (Ix) anteriores, salvo que se indique otra cosa o sea evidente a partir del contexto.

La presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o un isómero individual, mezcla racémica o no racémica de isómeros o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos.

Una composición farmacéutica según la invención puede ser para administración tópica (local) o sistémica, por ejemplo para administración enteral, tal como administración rectal u oral o para administración parenteral a un mamífero (especialmente un ser humano) y comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como principio activo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad terapéuticamente eficaz del principio activo es como se define en el presente documento anteriormente y depende, por ejemplo, de la especie de mamífero, el peso corporal, la edad, la condición individual, los datos farmacocinéticos individuales, la enfermedad a tratar y el modo de administración. Para administración enteral, por ejemplo, oral, los compuestos de la invención se pueden formular en una amplia diversidad de formas de dosificación.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender un compuesto o compuestos de la presente invención o sal o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como el componente activo. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de comprimidos o un material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es generalmente un sólido finamente dividido que es una mezcla con el componente activo finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo generalmente se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad aglutinante necesaria en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los vehículos adecuados incluyen pero no se limitan a carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. La formulación del compuesto activo puede comprender un material encapsulante como vehículo, proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, está rodeado por un vehículo, que está en asociación con este.

Otras formas adecuadas para administración oral incluyen preparaciones en forma líquida incluyendo emulsiones, jarabes, elixires, soluciones acuosas, suspensiones acuosas o preparaciones en forma sólida que están pensadas para convertirse en preparaciones en forma líquida poco antes de su uso. Las emulsiones pueden prepararse en soluciones, por ejemplo, en soluciones acuosas de propilenglicol o pueden contener agentes emulsionantes, por ejemplo, tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga. Las soluciones acuosas pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes adecuados, aromas, estabilizantes y agentes espesantes. Las suspensiones acuosas pueden prepararse dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones y pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromas, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes y similares.

Las composiciones a modo de ilustración para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, un excipiente no irritante adecuado, tal como manteca de cacao, ésteres de glicérido sintético o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas normales, pero se licúan y/o se disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía parenteral, por ejemplo, por inhalación, inyección o infusión, por ejemplo por inyección o infusión intravenosa, intraarterial, intraósea, intramuscular, intracerebral, intracerebroventricular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intracraneal, intratumoral, intracutánea y subcutánea.

Por lo tanto, para administración parenteral, las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en forma de una preparación inyectable o infusionable estéril, por ejemplo, en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa estéril. Esta suspensión puede formularse de acuerdo con técnicas conocidas en la materia usando agentes de dispersión o humectantes (por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable o infusionable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable o infusionable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede ser una solución en 1,3-butanodiol. Otros ejemplos de vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, habitualmente se usan aceites no volátiles, estériles como disolvente o medio de suspensión. Con este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados de glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, así como los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga. Las soluciones para su uso parenteral también pueden contener agentes estabilizantes adecuados y, si es necesario, sustancias tamponantes. Los agentes estabilizantes adecuados incluyen agentes antioxidantes, tales como bisulfato sódico, sulfito sódico o ácido ascórbico, ya sean solos o combinados, ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Las soluciones parenterales también pueden contener conservantes, tales como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y colorobutanol. Para inhalación o administración nasal, las formulaciones farmacéuticas adecuadas están en forma de partículas, aerosoles, polvos, nieblas o gotitas, por ejemplo con un tamaño medio de aproximadamente 10 pm de diámetro o menos. Por ejemplo, las composiciones para inhalación pueden prepararse en forma de soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para potenciar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica.

Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden administrarse por vía tópica, a la piel o a una membrana mucosa. Para la aplicación tópica, la composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una loción, un gel, una pasta, una tintura, un parche transdérmico, un gel para administración transmucosal.

La composición se puede formular con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un vehículo. Los vehículos para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, la composición farmacéutica puede formularse en forma de una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un vehículo. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención también pueden aplicarse tópicamente al tracto intestinal inferior mediante una formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada.

Los excipientes farmacéuticos adecuados, por ejemplo vehículos, y los métodos para preparar las formas de dosificación farmacéuticas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia convencional en la técnica de la formulación de fármacos.

Las composiciones farmacéuticas pueden comprender de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 95 %, preferentemente de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 90 % de un compuesto de fórmula (I), junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

En general, los compuestos de la invención se administrarán en una cantidad terapéuticamente eficaz mediante cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. Las dosis adecuadas habitualmente varían de 1 a 1000 mg, por ejemplo 1-500 mg diarios o 1-50 mg diarios, dependiendo de numerosos factores tales como la gravedad de la enfermedad que se está tratando, la edad y salud relativa del paciente, la potencia del compuesto usado, la vía y forma de administración y la indicación hacia la que se dirige la administración, etc. Un experto en la técnica del tratamiento de tales enfermedades será capaz, sin experimentación innecesaria y apoyándose en el conocimiento personal y en la divulgación de la presente solicitud, de determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos de la presente invención para una enfermedad dada. Los compuestos de la invención pueden administrarse como formulaciones farmacéuticas incluyendo aquellas adecuadas para administración enteral o parenteral.

La forma de administración preferida es generalmente oral, usando una pauta de dosificación diaria conveniente que puede ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción.

El compuesto de fórmula (I), como se define en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en el tratamiento de una afección o trastorno en el que es beneficiosa la modulación de la actividad de la tirosina cinasa ROR1 de un mamífero, por ejemplo, un ser humano, por ejemplo un trastorno hiperproliferativo maligno, una complicación metabólica asociada con la obesidad, un trastorno autoinmune o una afección inflamatoria, así como en un método para elaborar un medicamento en el tratamiento de dicho trastorno o afección.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo maligno o en un método para elaborar un medicamento en el tratamiento de dicho trastorno o afección.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), como se define en el presente documento o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en el tratamiento de una complicación metabólica asociada con la obesidad así como en un método para elaborar un medicamento en el tratamiento de dicho trastorno o afección.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), como se define en el presente documento o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en el tratamiento de un trastorno autoinmune así como en un método para elaborar un medicamento en el tratamiento de dicho trastorno o afección.

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I), como se define en

el presente documento o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede usar en el tratamiento de un trastorno inflamatorio así como en un método para elaborar un medicamento en el tratamiento de dicho trastorno o afección.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por el experto habitual en la técnica, usando métodos convencionales de la síntesis química.

La preparación de productos intermedios y compuestos de acuerdo con la presente invención se puede ilustrar en particular mediante los esquemas 1-5 siguientes.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por ejemplo de acuerdo con la ruta mostrada en el Esquema 1. Condensación de la 2,3-diaminopiridina 101 con un aldehído 102 en presencia de un oxidante tal como nitrobenceno a 150-160 °C da como resultado la formación de la imidazopiridina de fórmula (I) (Yadagiri, B y Lown, W J, Synth. Communications, 1990, 20(7), 955-963).

Como alternativa, 101 y 102 se pueden transformar en el compuesto de fórmula (I) en presencia de aire y ácido ptoluenosulfónico en DMF a 80 °C (Xiangming, H, et al., ARKIVOC, 2007, xiii, 150-154).

La síntesis de un compuesto de fórmula (I) se puede conseguir, como alternativa, mediante la secuencia mostrada en el esquema 2. El tratamiento de la 2,3-diaminopiridina 101 con un ácido carboxílico 103 apropiado en presencia de un agente de acoplamiento adecuado, tal como anhídrido cíclico de ácido 1-propanofosfónico o TBTU, proporciona la amida intermedia 104 que después se calienta en ácido acético entre 140-160 °C para producir el compuesto de fórmula (I).

Las 2,3-diaminopiridinas 101 requeridas se pueden preparar mediante la secuencia indicada en el esquema 3. El tratamiento de la 4-cloro-3-nitro-2-aminopiridina 105 con una amina 106 apropiada en /so-propanol a temperatura elevada genera el producto intermedio 107 mediante una sustitución nucleófila aromática. El producto intermedio 107 se reduce después fácilmente a la 2,3-diaminopiridina 101 deseada mediante un agente reductor adecuado, tal como metal de hierro, metal de cinc o SnCh en condiciones ácidas.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar de manera alternativa en una etapa partiendo del intermedio 107 y llevando a cabo las etapas de reducción y ciclación en una reacción de una sola etapa como se muestra en el esquema 4. La formación de compuestos de fórmula (I) a partir de 107 y el aldehído 102 se realiza después con ditionita sódica en etanol y agua a 60-70 °C. (Yang, D, et al., Synthesis, 2005, 47-56).

En el esquema 5 se muestra un método alternativo para la de compuestos de fórmula (I). Este método implica la introducción de la amina 106 en la última etapa mediante sustitución nucleófila aromática de cloruro en el producto intermedio de imidazo[4,5-6]piridina 108 a 120-160 °C en n-BuOH. (Wang, T, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 2063-2069). El producto intermedio 108 se puede preparar por el método mostrado en el esquema 1.

Los materiales de partida necesarios para la preparación de los compuestos de fórmula (I) o están disponibles en el mercado o se pueden preparar por los métodos conocidos en la técnica.

Las reacciones descritas a continuación en la sección experimental se pueden realizar para dar un compuesto de la invención en forma de una base libres o en forma de una sal de adición de ácido. La expresión sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto se refiere a una sal que es farmacéuticamente aceptable, como se define en el presente documento y que posee la actividad farmacológica deseada del compuesto precursor. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede obtener disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con procedimientos convencionales para la preparación de sales de adición de ácidos a partir de bases libres.

Los ejemplos de sales de adición incluyen sales formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico; o formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico o ácido trimetilacético.

Los compuestos de fórmula (I) pueden poseer uno o más átomos de carbono quirales y pueden, por lo tanto, obtenerse en forma de isómeros ópticos, por ejemplo como un enantiómero puro o como una mezcla de enantiómeros (racemato) o como una mezcla de diastereómeros. La separación de las mezclas de isómeros ópticos para obtener enantiómeros puros se conoce bien en la técnica y puede, por ejemplo, lograrse por cristalización fraccionada de sales con ácidos ópticamente activos (quirales) o por separación cromatográfica en columnas quirales.

Los químicos usados en las rutas sintéticas descritas en el presente documento pueden incluir, por ejemplo, disolventes, reactivos, catalizadores y reactivos de grupo protector y grupo desprotector. Algunos ejemplos de grupos protectores son terc-butoxicarbonilo (Boc), bencilo, tritilo (trifenilmetilo) y trimetilsililo. Los métodos descritos anteriormente también pueden, además, incluir etapas, ya sea antes o después de las etapas descritas de forma específica en el presente documento, para añadir o eliminar grupos protectores adecuados para permitir finalmente la síntesis de los compuestos. Además, se pueden realizar diversas etapas sintéticas en una secuencia alternativa para dar los compuestos deseados. Las transformaciones de química sintéticas y las metodologías de grupo protector se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, las descritas en R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. A. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995); T. H. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a ed., John Wiley and Sons (1999); y P. J. Kocienski, Protecting Groups, Georg Thieme Verlag, (2000) y ediciones posteriores de los mismos.

En el presente documento se usan las siguientes abreviaturas:

Boc terc-butoxicarbonilo

DCE 1,2-dicloroetano

DCM Diclorometano

DIPEA W,W-diisopropiletilamina

DMF W,W-dimetilformamida

DMSO Dimetilsulfóxido

ESI Ionización por electronebulización

EtOAc Acetato de etilo

EtOH Etanol

HPLC Cromatografía líquida de alto rendimiento

i-PrOH iso-propanol

MeOH Metanol

MS Espectrometría de masas

NBS N-bromosuccinimida

NCS N-clorosuccinimida

RMN Resonancia magnética nuclear

EJEMPLOS Y COMPUESTOS INTERMEDIOS

Métodos experimentales

Los espectros de RMN 1H y RMN 13C se registraron en un Varian Inova 600 equipado con una sonda fría de triple resonancia. Todos los espectros se registraron usando la resonancia de protones del disolvente residual como patrón interno. Se realizó HPLC analítica en un sistema Agilent Series 1100 usando ya sea una columna ACE C8 (3 |jm, 3,0x50 mm) con ácido fórmico al 0,1 % en MilliQ H2O/CH3CN como fase móvil (Sistema ácido) o una columna Gemini NX (3 jm 3,0x50 mm) con NH4HCO3 10 mM pH 10/CH3CN como fase móvil (Sistema básico). Se realizó espectrometría de masas por electropulverización (ES-MS) usando un cromatógrafo líquido Agilent 1100 Series/detector selectivo de masas (MSD) para obtener el ion pseudomolecular [M+H]+ de las moléculas diana.

Se realizó HPLC preparativa en un sistema HPLC Gilson 306 usando ya sea una columna Kinetex C18 (5 jm, 21x100 mm) con TFA al 0,1 % en MilliQ H2O/CH3CN como fase móvil (Sistema ácido) o una columna Gemini ⁿX (5 jm, 21x100 mm) con NH4HCO3 50 mM pH 10/CH3CN como fase móvil (Sistema básico). Las fracciones se recogieron basándose en la señal UV en la longitud de onda máxima para el compuesto de interés. La cromatografía ultrarrápida preparativa se realizó en un Merck de gel de sílice 60 (230-400 mesh) o YMC de gel 120 A S-150 jm. Las reacciones en microondas se realizaron con un instrumento Biotage Initiator usando viales de procesamiento de 0,5-2 ml o 2-5 ml de Biotage equipados con tapones de aluminio y septos. Los compuestos se nombraron usando el programa informático ACD Labs 10.0.

PRODUCTO INTERMEDIO 1

4,5-dicloropiridin-2-amina

A una solución de 4-cloropiridin-2-amina (50,00 g, 0,389 mol) en EtOAc (400 ml) se le añadió N-cloro succinimida (53,50 g, 0,401 mol) en una porción. La mezcla se agitó durante una noche (28 h) a temperatura ambiente y después se filtró para eliminar la succinidina precipitada. El filtrado se lavó con NaOH acuoso 0,5 M (8x50 ml), agua (2x50 ml) y salmuera (2x50 ml). La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporó para formar 59,4 g de polvo de color pardo claro en bruto después de secado al vacío. El aislado seco en bruto (con una pureza de aproximadamente el 75 % del compuesto del título) se suspendió en hexano (800 ml) y se agitó a temperatura de reflujo durante 15 min. La mezcla se dejó enfriar a 35 °C y después se filtró usando una frita de vidrio sinterizado G3. La torta de filtro se lavó con hexano (aprox. 200 ml) y se secó sobre el filtro para formar 42,1 g (66 %) de un sólido de color pardo. El producto fue lo suficientemente puro (96 %) para llevarlo a la etapa siguiente. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,02 (s, 1H) 6,65 (s, 1H) 6,42 (s, 2H). MS: (ESI+) m/z 163, 165, 167 [M+H]+, patrón isotópico de di-cloro.

PRODUCTO INTERMEDIO 2

4.5- d¡cloro-A/-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na

Se añadió 4,5-d¡clorop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 1, 45,2 g, 283,0 mmol) a 270 ml de H2SO4 conc., enfriado en h¡elo, en porc¡ones pequeñas durante aproximadamente 20 m¡n. Cuando se d¡solv¡ó, se añad¡ó HNO3 conc. (22 g) gota a gota y la mezcla se ag¡tó a aproximadamente 5 °C durante 3,5 h. La LCMS ¡nd¡có la convers¡ón total al producto esperado. La mezcla fría se vert¡ó en una mezcla de h¡elo p¡cado/agua (3 l), se ag¡tó durante aprox¡madamente 5 m¡n y después se f¡ltró. El sól¡do se recog¡ó y se suspend¡ó en agua enfr¡ada con h¡elo (500 ml) y se f¡ltró. El proced¡m¡ento se rep¡t¡ó hasta pH neutro. Cuando se sem¡secó en el f¡ltro, el sól¡do se d¡solv¡ó en EtOAc (aprox. 3 l), se lavó con salmuera (aprox. l00 ml) y la capa orgán¡ca se secó con Na2SO4, se f¡ltró y se evaporó para formar 46,2 g (78 %) del producto del título 97 % puro en forma de un sól¡do de color be¡s anaranjado. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8^D) 8 (600 MHz, evaporado para proporc¡onar 46,2+) m/z 208, 210, 212 [M+H]+, patrón ¡sotóp¡co de d¡-cloro.

PRODUCTO INTERMEDIO 3

4.5- d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na

Se añad¡ó 4,5-d¡cloro-A/-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 2, 20,0 g, 96,2 mmol) a 200 ml de H2SO4 conc. a temperatura amb¡ente. Después de ag¡tar a 40 °C durante 2,5 h la mezcla se enfr¡ó por debajo de temperatura amb¡ente y se vert¡ó sobre h¡elo p¡cado (2 l) m¡entras se ag¡taba. Después de que el h¡elo se fund¡era, el volumen se ajustó a aproximadamente 2 l con agua enfr¡ada con h¡elo y el prec¡p¡tado de color amar¡llo se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con agua enfr¡ada con h¡elo hasta pH neutro (3 x 250 ml). El sól¡do se dejó sem¡secar en el f¡ltro y después se d¡solv¡ó en EtOAc (aprox. 800 ml). La fase orgán¡ca se lavó con NaOH 0,25 M (3x30 ml), agua (3x15 ml) y salmuera (15 ml), se secó (Na2SO4), se f¡ltró y el d¡solvente se evaporó para formar 11,7 g (59 %) del producto del título 99 % puro en forma de un sól¡do de color amar¡llo. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,26 (s, 1H). MS: (ESI+) m/z 208, 210, 212 [M+H]+ patrón ¡sotóp¡co de cloro.

PRODUCTO INTERMEDIO 4

5-bromo-4-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na

El producto del título se preparó por el m¡smo proced¡m¡ento que se usó para la 4,5-d¡clorop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 1), con la excepc¡ón de que se camb¡ó NCS por NBS. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,03 (s, 1H) 6,73 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 207, 209, 211 [M+H]+ patrón ¡sotóp¡co bromo-cloro.

PRODUCTO INTERMEDIO 5

5-bromo-4-cloro-W-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na

El producto del título se preparó por el m¡smo proced¡m¡ento que se usó para la 4,5-d¡cloro-W-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 2). RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 8,49 (s, 1H) 8,06 (s, 1H). MS (ESI+) m/z 252, 254, 256 [M+H]+, patrón ¡sotóp¡co bromo-cloro.

PRODUCTO INTERMEDIO 6

5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na

El producto del título se preparó por el m¡smo proced¡m¡ento que se usó para la 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 8,36 (s, 1H) 5,82 (s a, 2H). MS (ESI+) m/z 252, 254, 256 [M+H]+, patrón ¡sotóp¡co bromo-cloro.

PRODUCTO INTERMEDIO 7

1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na

A una mezcla en ag¡tac¡ón de 4-boc-am¡nop¡per¡d¡na (1001 mg, 5,0 mmol) y 4-metox¡-benzaldehído (681 mg, 5,0 mmol) en DCE (30 ml) se le añad¡ó NaBH(OAc)3 (1696 mg, 8,0 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 h. Se añad¡ó NaHCO3 sat. (10 ml) y la mezcla se ag¡tó durante 10 m¡n. La mezcla se d¡luyó con DCM (35 ml) y las fases se separaron. La fase orgán¡ca se lavó con NaHCO3 sat. (10 ml) y salmuera (8 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para produc¡r 1,503 g (94 %) de [1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]carbamato de terc-but¡lo en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,22 (d, J=8,5 Hz, 2H) 6,87 (d, J=8,5 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H) 3,45 (s, 2H) 3,32 - 3,35 (m, 0H) 2,84 (d, J=11,6 Hz, 2H) 2,09 (t, J=11,6 Hz, 2H) 1,83 (d, J=11,6 Hz, 2H) 1,44 - 1,51 (m, 2H) 1,42 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 321 [M+H]+.

El producto de la etapa anter¡or se d¡solv¡ó en d¡oxano (15 ml). Se añad¡ó HCl conc. (2 ml, 25 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5 h. La mezcla se evaporó hasta un pequeño volumen y se añadió agua (10 ml). La fase acuosa resultante se lavó con EtOAc (15 ml). El pH de la fase acuosa se ajustó con NaOH 8 M hasta aproximadamente pH 12 y después se extrajo con DCM (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml) y se secaron sobre Na2SO4 y finalmente se evaporó para producir 914 mg (88 % en dos etapas) del producto del título puro en forma de un aceite transparente casi incoloro. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,22 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,87 (d, J=8,5 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H) 3,44 (s, 2H) 2,85 (d, J=12,2 Hz, 2H) 2,60 (tt, J=10,7, 4,3 Hz, 1H) 2,04 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 2H) 1,79 (d, J=13,1 Hz, 2H) 1,39 (dc, J=12,1, 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 221 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 8

(3S)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-3-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando (S)-3-boc-aminopirrolidina en lugar de 4-boc-aminopiperidina. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,24 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,87 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,78 (s, 3H) 3,55 (s, 2H) 3,40 - 3,45 (m, 1H) 2,80 (dd, J=9,9, 6,9 Hz, 1H) 2,67 (td, J=8,9, 6,3 Hz, 1H) 2,54 (ddd, J=9,5, 8,2, 6,1 Hz, 1H) 2,27 (dd, J=9,8, 5,2 Hz, 1H) 2,15 -2,22 (m, 1H) 1,47 - 1,54 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 207 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 9

1-[4-(dimetilamino)bencil]piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando 4-(dimetilamino)benzaldehído en lugar de 4-metoxi-benzaldehído. r Mn 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,14 (d, J=8,5 Hz, 2H) 6,74 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,41 (s, 2H) 2,91 (s, 6H) 2,86 (d, J=12,2 Hz, 2H) 2,57 - 2,65 (m, 1H) 2,03 (td, J=11,8, 1,7 Hz, 2H) 1,77 - 1,83 (m, 2H) 1,40 (cd, J=12,0, 3,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 234 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 10

1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-carbaldehído en lugar de 4-metoxi-benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,16 (s, 1H) 7,01 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H) 6,66 (d, J=7,9 Hz, 1H) 4,52 (t, J=8,7 Hz, 2H) 3,42 (s, 2H) 3,18 (t, J=8,7 Hz, 2H) 2,85 (d, J=12,2 Hz, 2H) 2,55 - 2,66 (m, 1H) 2,03 (t, J=11,9 Hz, 2H) 1,75 - 1,83 (m, 2H) 1,39 (cd, J=12,0, 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 233 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 11

1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando tiofen-2-carbaldehído en lugar de 4-metoxi-benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,31 (dd, J=4,4, 2,0 Hz, 1H) 6,92 - 6,98 (m, 2H) 3,73 (s, 2H) 2,90 (d, J=12,2 Hz, 2H) 2,59 (tt, J=10,7, 4,3 Hz, 1H) 2,09 (td, J=11,9, 2,1 Hz, 2H) 1,77 - 1,85 (m, 2H) 1,41 (cd, J=12,0, 3,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 197 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 12

1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando tiofen-3-carbaldehído en lugar de 4-metoxi-benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,36 (dd, J=4,93, 2,93 Hz, 1H) 7,24 (ddt, J=2,93, 1,28, 0,74 Hz, 1H) 7,09 (dd, J=4,93, 1,28 Hz, 1H) 3,56 (s, 2H) 2,85 - 2,92 (m, 2H) 2,65 (tt, J=10,83, 4,30 Hz, 1H) 2,07 (td, J=11,98, 2,14 Hz, 2H) 1,79 - 1,86 (m, 2H) 1,39 - 1,48 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 197 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 13

4-[(4-aminopiperidin-1-il)metil]-2-metoxifenol

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando 4-hidroxi-3-metoxibenzaldehído en lugar de 4-metoxi-benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 6,93 - 6,95 (m, 1H) 6,74 - 6,76 (m, 2H) 3,85 (s, 3H) 3,53 (s, 2H) 3,10 (tt, J=11,52, 4,27 Hz, 1H) 2,98 - 3,05 (m, 2H) 2,19 (td, J=12,24, 2,36 Hz, 2H) 1,96 -2,02 (m, 2H) 1,62 -1,71 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 237 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 14

1-[(1,3,5-tr¡met¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡per¡d¡n-4-am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando 1,3,5-tr¡met¡l-1H-p¡razol-4-carbaldehído en lugar de 4-metox¡-benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 3,59 (s, 3H) 3,12 (s, 2H) 2,65 (d, J=11,6 Hz, 2H) 2,43 -2,49 (m, 1H) 2,12 (s, 3H) 2,02 (s, 3H) 1,83 (t, J=10,7 Hz, 2H) 1,61 (d, J=12,2 Hz, 2H) 1,14 (cd, J=11,6, 2,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 223 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 15

1-et¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na

Se suspend¡eron 4-Boc-am¡nop¡per¡d¡na (1,95 g, 9,7 mmol) y K2CO3 (2,02 g, 7,5 mmol) en CH3CN (20 ml). La mezcla se enfr¡ó en un baño de h¡elo y se añad¡ó yodoetano (1,67 g, 10,7 mmol) d¡suelto en CH3CN (5 ml) gota a gota. La mezcla se dejó calentar lentamente a temperatura amb¡ente y se agitó durante 18 h. Los sól¡dos se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón y el d¡solvente se evaporó. El res¡duo se d¡solv¡ó en EtOAc (50 ml) y la fase orgán¡ca se lavó con agua (3x6 ml) y salmuera (6 ml), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó a sequedad para produc¡r 1,975 g (89%) de (1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de ferc-but¡lo en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 6,73 (d, J=7,9 Hz, 1H) 3,08 - 3,24 (m, 1H) 2,77 (d, J=11,6 Hz, 2H) 2,26 (c, J=7,1 Hz, 2H) 1,83 (t, J=11,1 Hz, 2H) 1,66 (d, J=11,3 Hz, 2H) 1,37 (s, 9H) 1,33 (cd, J=11,9, 3,4 Hz, 2H) 0,96 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 229 [M+H]+. El (1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de terc-but¡lo a¡slado en la etapa anter¡or se d¡solv¡ó en d¡oxano (15 ml) y se añad¡ó HCl conc. (2,5 ml, 31,3 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 50 °C durante 2,5 h. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se d¡solv¡ó en MeOH y se evaporó dos veces. El sól¡do resultante se tr¡turó dos veces con Et2O y después se secó al vacío durante una noche para produc¡r 1,74 g (99,8 %) de d¡clorh¡drato de 1-et¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na en forma de un sól¡do de color blanquec¡no. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,67 - 3,73 (m, 2H) 3,50 (tt, J=12,2, 4,0 Hz, 1H) 3,21 (c, J=7,3 Hz, 2H) 3,10 (t, J=12,4 Hz, 2H) 2,30 (d, J=14,6 Hz, 2H) 2,03 (cd, J=13,1, 3,1 Hz, 2H) 1,38 (t, J=7,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 129 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 16

1-(1-met¡let¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 15, usando 2-bromo-propano en lugar de yodoetano. El producto se a¡sló en forma de sal clorh¡drato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,56 - 3,61 (m, 2H) 3,56 (spt, J=6,71 Hz, 1H) 3,49 (tt, J=12,10, 4,31 Hz, 1H) 3,19 (td, J=13,08, 2,20 Hz, 2H) 2,27 - 2,34 (m, 2H) 2,07 (dddd, J=14,08, 13,08, 12,10, 4,20 Hz, 2H) 1,39 (d, J=6,71 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 143 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 17

(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 15, usando (S)-3-boc-am¡nop¡rrol¡d¡na en lugar de 4-boc-am¡nop¡per¡d¡na, y yodometano en lugar de yodoetano. El producto se a¡sló en forma de sal clorh¡drato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm (dos confórmeros) 4,17 - 4,29 (m, 1H) 4,05 - 4,18 (m, 2H) 3,85 - 3,95 (m, 1H) 3,74 - 3,86 (m, 2H) 3,53 - 3,63 (m, 1H) 3,40 - 3,51 (m, 1H) 3,18 - 3,30 (m, 2H) 3,06 (s a, 3H) 3,00 (s a, 3H) 2,65 -2,78 (m, 1H) 2,48 -2,62 (m, 1H) 2,25 -2,37 (m, 1H) 2,16 -2,28 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 101 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 18

(3S)-1-prop¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 15, usando (S)-3-boc-am¡nop¡rrol¡d¡na en lugar de 4-boc-am¡nop¡per¡d¡na y yodopropano en lugar de yodoetano. El producto se a¡sló en forma de sal clorh¡drato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,39 - 4,32 (m, 4H) 3,16 - 3,31 (m, 3H) 2,45 -2,79 (m, 1H) 2,15 -2,35 (m, 1H) 1,76 - 1,85 (m, 2H) 1,05 (t, J=7,40 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 129 [M+H]+. PRODUCTO INTERMEDIO 19

1-prop¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 15, usando 1-yodopropano en lugar de yodoetano. El producto se a¡sló en forma de sal clorh¡drato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,67 - 3,73 (m, 2H) 3,49 (tt, J=12,00, 3,90 Hz, 1H) 3,12 (td, J=13,20, 2,50 Hz, 2H) 3,06 -3,11 (m, 2H) 2,25 - 2,31 (m, 2H) 2,03 (dddd, J=13,70, 13,20, 12,00, 4,20 Hz, 2H) 1,77 - 1,85 (m, 2H) 1,02 (t, J=7,40 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 143 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 20

1-(2-metoxietil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 15, usando 2-bromoetil metil éter en lugar de yodoetano. El producto se aisló en forma de sal clorhidrato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,74 - 3,78 (m, 2H) 3,72 - 3,77 (m, 2H) 3,46 - 3,53 (m, 1H) 3,41 (s, 3H) 3,35 - 3,38 (m, 2H) 3,20 (td, J=13,20, 2,29 Hz, 2H) 2,25 - 2,31 (m, 2H) 2,01 - 2,10 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 21

1-ciclohexilpiperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando ciclohexanona en lugar de 4-metoxi-benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 2,90 (d, J=12,2 Hz, 2H) 2,55 - 2,61 (m, 1H) 2,25 - 2,34 (m, 3H) 1,91 (d, J=10,4 Hz, 2H) 1,79 - 1,86 (m, 4H) 1,65 (d, J=13,1 Hz, 1H) 1,38 (cd, J=11,9, 4,0 Hz, 2H) 1,19 - 1,33 (m, 4H) 1,09 - 1,18 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 183 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 22

1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-amina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 7, usando ciclopropan-carbaldehído en lugar de 4-metoxi-benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,06 (d, J=11,3 Hz, 2H) 2,58 - 2,67 (m, 1H) 2,25 (d, J=6,7 Hz, 2H) 2,08 (t, J=11,4 Hz, 2H) 1,81 - 1,87 (m, 2H) 1,43 (cd, J=12,0, 3,7 Hz, 2H) 0,85 - 0,92 (m, 1H) 0,52 - 0,57 (m, 2H) 0,11 -0,17 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 155 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 23

(4-aminopiperidin-1-il)acetonitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 15, usando bromoacetonitrilo en lugar de yodoetano. La reacción se ejecutó a 75 °C durante 17 h. El producto se aisló en forma de la sal clorhidrato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,39 (s, 2H) 3,61 - 3,68 (m, 2H) 3,46 (tt, J=11,80, 4,14 Hz, 1H) 3,19 (td, J=12,70, 2,52 Hz, 2H) 2,27 -2,33 (m, 2H) 2,01 (dddd, J=13,80, 12,70, 11,80, 4,20 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 140 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 24

3-(4-aminopiperidin-1-il)propanonitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 15, usando bromopropionitrilo en lugar de yodoetano. La reacción se ejecutó a 75 °C durante 18,5 h. El producto se aisló en forma de la sal clorhidrato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,69 - 3,82 (m, 2H) 3,46 - 3,60 (m, 3H) 3,19 -3,30 (m, 2H) 3,14 (t, J=7,25 Hz, 2H) 2,27 - 2,34 (m, 2H) 2,02 - 2,14 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 154 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 25

5-cloro-W4-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

A una suspensión de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3, 3,71 g, 17,8 mmol) en /-PrOH (50 ml) se le añadió 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 7, 4,00 g, 18,17 mmol) y DIPEA (5,7 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante una noche. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se centrifugó. El sobrenadante se separó y el sólido de color amarillo se lavó secuencialmente con EtOAc (25 ml), MeOH (2x25 ml), EtOAc (30 ml) y después se secó al vacío para formar 6,70 g (85 %) del producto del título 99 % puro en forma de un polvo de color amarillo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,87 (s, 1H) 7,76 (d, J=6,41 Hz, 1H) 7,57 (s a, 2H) 7,19 (d, J=8,55 Hz, 2H) 6,87 (d, J=8,85 Hz, 2H) 3,83 (s a, 1H) 3,73 (s, 3H) 3,38 (s, 2H) 2,67 (d, J=9,46 Hz, 2H) 2,03 (t, J=10,38 Hz, 2H) 1,87 (dd, J=13,12, 3,36 Hz, 2H) 1,49 - 1,57 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 392, 394 [M+H]+, patrón isotópico de cloro.

PRODUCTO INTERMEDIO 26

5-bromo-W4-[1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 6) en lugar de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 7,97 (s, 1H) 7,42 (s, 2H) 7,18 (d, J=8,55 Hz, 2H) 7,09 (d, 1H) 6,86 (d, 2H) 3,73 (s, 3H) 3,67 (s a, 1H) 3,37 (s, 2H) 2,57 -2,74 (m, 2H) 1,95 -2,08 (m, 2H) 1,77 -1,91 (m, 2H) 1,36 - 1,59 (m, 2^h). MS (ESI+) m/z 436, 438 [M+H]+, patrón ¡sotóp¡co de bromo.

PRODUCTO INTERMEDIO 27

5-cloro-W4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na en lugar de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 7,88 (s, 1H) 7,75 (d, J=7,32 Hz, 1H) 7,57 (s, 2H) 3,72 - 3,85 (m, 1H) 2,56 - 2,67 (m, 2H) 2,14 (s, 3H) 1,99 (t, J=10,22 Hz, 2H) 1,86 (dd, J=12,82, 3,66 Hz, 2H) 1,54 (dc, 2H). MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 28

5-bromo-W4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 6) en lugar de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na y 1-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na en lugar de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 8,02 (s, 1H) 7,45 (s a, 2H) 6,93 - 7,14 (m, 1H) 3,68 - 3,93 (m, 1H) 3,33 - 3,46 (m, 2H) 2,88 - 3,11 (m, 2H) 2,70 (s a, 3H) 2,06 (d, J=13,73 Hz, 2H) 1,70 - 1,93 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 330, 332 [M+H]+, patrón ¡sotóp¡co de bromo. PRODUCTO INTERMEDIO 29

5-bromo-W4-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

A una suspens¡ón de 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 6, 1010 mg, 4,0 mmol) en i-PrOH (15 ml) se le añad¡ó d¡clorh¡drato de 1-et¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 15, 805 mg, 4,0 mmol) y DIPEA (1,81 g, 14,0 mmol, 1,81 ml). La mezcla se ag¡tó a 50 durante 19 h. La reacc¡ón se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente, se centr¡fugó y se separó el sobrenadante. El sól¡do se suspend¡ó en EtOAc (200 ml) y se lavó con Na2CO3 sat. (2x20 ml). Las fases se separaron y la fase orgán¡ca se lavó con agua (3x15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se evaporaron para produc¡r 1,166 g (85 %) del producto del título puro en forma de un sól¡do de color amar¡llo br¡llante. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,93 (s, 1H) 3,99 (s a, 1H) 2,87 (s a, 2H) 2,45 (c, J=7,3 Hz, 2H) 2,17 (s a, 2H) 2,00 - 2,09 (m, 2H) 1,60 (cd, J=11,2, 3,4 Hz, 2H) 1,11 (t, J=7,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 344, 346 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 30

5-cloro-W4-(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 29, usando 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 3) en lugar de 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,81 (s, 1H) 4,15 (s a, 1H) 2,89 (s a, 2H) 2,46 (c, J=7,3 Hz, 2H) 2,19 (s a, 2H) 2,03 -2,10 (m, 2H) 1,62 (cd, J=11,2, 3,7 Hz, 2H) 1,11 (t, J=7,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 31

5-bromo-3-n¡tro-W4-(1-prop¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 6) en lugar de 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na y d¡clorh¡drato de 1-(1-met¡let¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 16) en lugar de 1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm (confórmero pr¡nc¡pal) 8,01 (s, 1H) 4,14 - 4,27 (m, 1H) 3,45 - 3,60 (m, 3H) 3,08 - 3,21 (m, 2H) 2,32 - 2,43 (m, 2H) 1,76 - 1,90 (m, 2H) 1,37 (d, J=6,71 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 358 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 32

5-cloro-W4-[1-(1-met¡let¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando d¡clorh¡drato de 1-(1-met¡let¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 16) y 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2 amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,83 (s a, 1H) 3,51 - 4,01 (m a, 1H) 2,61 - 2,71 (m, 3H) 2,16 (t, J=10,30 Hz, 2H) 1,70 - 1,94 (m a, 2H) 1,34 - 1,53 (m a, 2H) 0,93 (d, J=6,56 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 314 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 33

5-cloro-3-nitro-W4-{1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-il}piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3) y 1-[(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)metil]piperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 14). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 57,87 (s, 1H) 7,72 (s a, 1H) 7,55 (s a, 2H) 3,79 (s a, 1H) 3,60 (s, 3H) 3,16 (s a, 2H) 2,65 (s a, 2H) 2,13 (s, 3H) 2,04 (s, 3H) 1,97 (s a, 2H) 1,85 (d, J=9,5 Hz, 2H) 1,48 (c, J=10,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 394 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 34

5-cloro-3-nitro-W4-[1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-il]piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-(tiofen-2-ilmetil)piperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 11) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,87 (s, 1H) 7,73 (d, J=7,32 Hz, 1H) 7,56 (s, 2H) 7,41 (dd, J=4,88, 1,37 Hz, 1H) 6,93 - 6,97 (m, 2H) 3,76 - 3,86 (m, 1H) 3,67 (s, 2H) 2,68 - 2,79 (m, 2H) 2,10 (t, J=10,68 Hz, 2H) 1,84 -1,91 (m, 2H) 1,50 - 1,60 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 35

5-cloro-3-nitro-W4-[1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-il]piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-(tiofen-3-ilmetil)piperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 12) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,87 (s, 1H) 7,76 (d, J=7,02 Hz, 1H) 7,57 (s, 2H) 7,47 (dd, J=4,94, 2,94 Hz, 1H) 7,27 - 7,30 (m, J=2,94, 1,24, 0,80, 0,80, 0,80 Hz, 1H) 7,02 (dd, J=4,94, 1,24 Hz, 1H) 3,76 - 3,87 (m, 1H) 3,46 (s, 2H) 2,62 - 2,75 (m, 2H) 2,05 (t, J=10,22 Hz, 2H) 1,84 - 1,91 (m, 2H) 1,49 - 1,59 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 368 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 36

5-cloro-W4-{1-[4-(dimetilamino)bencil]piperidin-4-il}-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-[4-(dimetil-amino)bencil]piperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 9) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,87 (s, 1H) 7,76 (d, J=5,49 Hz, 1H) 7,57 (s, 2H) 7,04 - 7,09 (m, 2H) 6,64 - 6,68 (m, 2H) 3,76 - 3,87 (m, 1H) 3,32 (s, 2H) 2,86 (s, 6H) 2,60 - 2,73 (m, 2H) 1,94 - 2,07 (m, 2H) 1,82 - 1,90 (m, 2H) 1,46 - 1,57 (m, 2H). No se observan protones de metileno. Lo más probable es que se solapen con el pico de DM^sO. MS (ESI+) m/z 405 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 37

4- ({4-[(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)amino]piperidin-1-il}metil)-2-metoxifenol

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 4-[(4-aminopiperidin-1-il)metil]-2-metoxifenol (PRODUCTO INTERMEDIO 13) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). Sin embargo el procedimiento de elaboración fue diferente. La mezcla de reacción completa se evaporó y el sólido en bruto se trituró con EtOAc una vez y con MeOH tres veces. El sólido resultante se secó al vacío para producir el producto del título aproximadamente 70 % puro, que se usó en la etapa siguiente sin más purificación. m S (ESI+) m/z 408 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 38

5- cloro-W4-[1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-(2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilmetil)piperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 10) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7,87 (s, 1H) 7,76 (d, J=5,80 Hz, 1H) 7,57 (s, 2H) 7,13 (s a, 1H) 6,96 (d, J=7,93 Hz, 1H) 6,67 (d, J=7,93 Hz, 1H) 4,49 (t, J=8,66 Hz, 2H) 3,76 - 3,89 (m, 1H) 3,35 (s a, 2H) 3,14 (t, J=8,66 Hz, 2H) 2,62 - 2,73 (m, 2H) 1,96-2,11 (m, 2H) 1,82-1,91 (m, 2H) 1.47 - 1,59 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 404 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 39

5-cloro-W4-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

A una suspensión de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3, 1,20 g, 5,78 mmol) en /'-PrOH (16 ml) se le añadió diclorhidrato de (3S)-1-metilpirrolidin-3-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 17, 1,00 g, 5,78 mmol) y DIPEA (2,48 g, 19,07 mmol, 3,5 ml). La mezcla se agitó a 50 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró en un filtro de vidrio G3. El material sólido se lavó con IPA (3x5 ml) y se secó al vacío. El sólido se disolvió después en EtOAc (150 ml) y se lavó con K2CO3 acuoso sat. (2x8 ml) y salmuera (8 ml) y se secó (Na2SO4). La fase orgánica se filtró y el disolvente se evaporó para formar 735 mg (53 %) del producto del título 98 % puro en forma de un sólido de color amarillo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 8,13 (d, J=7,32 Hz, 1H) 7,86 (s, 1H) 7,59 (s, 2H) 4,38 - 4,49 (m, 1H) 2,71 - 2,77 (m, 1H) 2,60 (dd, J=9,92, 2,90 Hz, 1H) 2,52 (d, J=6,00 Hz, 1H) 2,25 (s, 3H) 2,17 -2,24 (m, 2H) 1,68 - 1,73 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 272 [M+H]-.

PRODUCTO INTERMEDIO 40

5-bromo-W4-[(3S)-1-metilpirrolidin-3-il] -3-nitropiridin-2,4-diamina El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 39, usando 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 6) en lugar de 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 7,96 (s, 1H) 7,41 (s, 2H) 7,36 - 7,40 (m, 1H) 4,18 - 4,29 (m, 1H) 2,70 - 2,79 (m, 1H) 2,58 (dd, J=9,77, 2,75 Hz, 1H) 2.48 (d, J=6,10 Hz, 1H) 2,25 (s, 3H) 2,15 - 2,23 (m, 2H) 1,61 - 1,73 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 316 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 41

5-cloro-3-nitro-W4-[(3S)-1-propilpirrolidin-3-il]piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando diclorhidrato de (3^s)-1 -propilpirrolidin-3-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 18) en lugar de 1-(4-metoxibencil)piperidin-4-amina. MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 42

5-cloro-W4-[(3S)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-3-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 29, usando 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3) y (3S)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-3-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 8). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,78 (s, 1H) 7,23 - 7,27 (m, 2H) 6,85 - 6,89 (m, 2H) 4,61 - 4,68 (m, 1H) 3,78 (s, 3H) 3,62 (d, J=12,67 Hz, 1H) 3,57 (d, J=12,67 Hz, 1H) 2,86 - 2,92 (m, 1H) 2,67 - 2,74 (m, 2H) 2,33 - 2,44 (m, 2H) 1,78 - 1,84 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 378 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 43

5-cloro-3-nitro-W4-(1-propilpiperidin-4-il)piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-propilpiperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 19) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,88 (s, 1H) 4,26 - 4,45 (m a, 1H) 3,38 - 3,71 (m a, 2H) 2,99 -3,08 (m, 2H) 2,94 - 3,21 (m a, 2H) 2,22 - 2,40 (m a, 2H) 1,76 - 1,96 (m a, 2H) 1,71 - 1,80 (m, 2H) 1,02 (t, J=7,40 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 314 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 44

5-bromo-3-nitro-W4-(1-propilpiperidin-4-il)piridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-propilpiperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 19) y 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 6). RMN 1H (600 MHz, CD3OD, dos confórmeros) 8 ppm 8,00 (s, 2H) 4,10 - 4,29 (m, 2H) 3,49 - 3,73 (m, 4H) 2,85 - 3,24 (m, 8 H) 2,26 - 2,40 (m, 2H) 2,21 - 2,28 (m, 2H) 1,92 - 2,03 (m, 2H) 1,77 - 1,94 (m, 2H) 1,73 - 1,81 (m, 4H) 1,03 (t, J=7,40 Hz, 3H) 1,02 (t, J=7,40 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 358, 360 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 45

5-cloro-W4-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-3-nitropiridin-2,4-diamina

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-(2-metoxietil)piperidin-4-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 20) y 4,5-didoro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,89 (s, 1H) 4,29 - 4,38 (m, 1H) 3,69 - 3,76 (m, 2H) 3,62 - 3,71 (m, 2H) 3,42 (s, 3H) 3,31 - 3,37 (m, 2H) 3,10 - 3,20 (m, 2H) 2,30 - 2,40 (m, 2H) 1,77 - 1,93 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 330 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 46

5-cloro-W4-(1-c¡clohex¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-c¡clohex¡l-p¡per¡d¡n-4-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 21) y 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,88 (s, 1H) 7,75 (d, J=8,09 Hz, 1H) 7,57 (s, 2H) 3,77 - 3,87 (m, 1H) 2,69 -2,79 (m, 2H) 2,20 -2,34 (m, 3H) 1,84 -1,91 (m, 2H) 1,66 - 1,76 (m, 4H) 1,53 - 1,59 (m, 1H) 1,44 - 1,53 (m, 2H) 1,11 -1,23 (m, 4H) 1,00 -1,10 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 354 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 47

5-bromo-3-n¡tro-W4-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 4-am¡no-1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡na d¡spon¡ble en el mercado y 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 6). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,97 (s, 1H) 7,35 (s, 2H) 6,85 (d, J=6,87 Hz, 1H) 3,84 - 3,94 (m, 1H) 2,15 (s, 3H) 1,77 (dd, J=11,75, 2,44 Hz, 2H) 1,35 (t, J=11,75 Hz, 2H) 1,06 (s, 6H) 0,97 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 386 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 48

5-cloro-3-n¡tro-W4-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 4-am¡no-1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡per¡d¡na d¡spon¡ble en el mercado y 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,88 (s, 1H) 7,50 (s a, 3H) 3,98 - 4,08 (m, 1H) 2,16 (s a, 3H) 1,77 - 1,85 (m, 2H) 1,31 -1,43 (m, 2H) 1,07 (s a, 6H) 0,98 (s a, 6H). MS (ESI+) m/z 342 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 49

5-cloro-W4-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-(c¡cloprop¡l-met¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 22) y 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,81 (s, 1H) 4,15 (s a, 1H) 3,01 (s a, 2H) 2,29 (d, J=6,7 Hz, 2H) 2,25 (s a, 2H) 2,04 - 2,11 (m, 2H) 1,60 - 1,70 (m, 2H) 0,85 - 0,93 (m, 1H) 0,53 - 0,58 (m, 2H) 0,13 -0,17 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 326 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 50

5-bromo-W4-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 1-(c¡cloprop¡l-met¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 22) y 5-bromo-4-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 6). RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,94 (s, 1H) 3,98 (s a, 1H) 3,00 (s a, 2H) 2,29 (d, J=6,7 Hz, 2H) 2,23 (s a, 2H) 2,02 - 2,08 (m, 2H) 1,58 - 1,67 (m, 2H) 0,84 - 0,93 (m, 1H) 0,50 - 0,60 (m, 2H) 0,10 - 0,20 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 370, 372 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 51

{4-[(2-am¡no-5-cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-4-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}aceton¡tr¡lo

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando (4-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)aceton¡tr¡lo (PRODUCTO INTERMEDIO 23) y 4,5-d¡cloro-3-n¡trop¡r¡d¡n-2-am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,89 (s, 1H) 7,70 (d, J=7,48 Hz, 1H) 7,58 (s, 2H) 3,73 - 3,82 (m, 1H) 3,72 (s, 2H) 2,68 - 2,78 (m, 2H) 2,19 - 2,29 (m, 2H) 1,88 - 1,96 (m, 2H) 1,54 - 1,64 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 311 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 52

{4-[(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)amino]piperidin-1-il}acetonitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando (4-aminopiperidin-1-il)acetonitrilo (PRODUCTO INTERMEDIO 23) y 5-bromo-4-doro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 6). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,98 (s, 1H) 7,45 (s, 2H) 7,13 (d, J=8,39 Hz, 1H) 3,72 (s, 2H) 3,60 - 3,69 (m, 1H) 2,69 - 2,77 (m, 2H) 2,18 - 2,26 (m, 2H) 1,86 - 1,94 (m, 2H) 1,53 - 1,63 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 355 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 53

3-{4-[(2-amino-5-cloro-3-nitropiridin-4-il)amino]piperidin-1-il}propanonitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 3-(4-aminopiperidin-1-il)propanonitrilo (PRODUCTO INTERMEDIO 24) y 4,5-dicloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 3). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,88 (s, 1H) 7,72 (d, J=8,85 Hz, 1H) 7,57 (s, 2H) 3,72 - 3,84 (m, 1H) 2,70 - 2,81 (m, 2H) 2,65 (dd, J=7,02, 6,41 Hz, 2H) 2,55 (dd, J=7,02, 6,41 Hz, 2H) 2,05 - 2,15 (m, 2H) 1,84 - 1,91 (m, 2H) 1,49 - 1,59 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 325 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 54

3- {4-[(2-amino-5-bromo-3-nitropiridin-4-il)amino]piperidin-1-il}propanonitrilo

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 25, usando 3-(4-aminopiperidin-1-il)propanonitrilo (PRODUCTO INTERMEDIO 24) y 5-bromo-4-cloro-3-nitropiridin-2-amina (PRODUCTO INTERMEDIO 6). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,98 (s, 1H) 7,43 (s, 2H) 7,09 (d, J=8,54 Hz, 1H) 3,58 - 3,68 (m, 1H) 2,70 - 2,80 (m, 2H) 2,65 (dd, J=7,02, 6,41 Hz, 2H) 2,54 (dd, J=7,02, 6,41 Hz, 2H) 2,04 -2,14 (m, 2H) 1,82 - 1,88 (m, 2H) 1,49 - 1,58 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 369 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 55

4- [4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]benzaldehído

A una solución en agitación de 4-fluorobenzaldehído (1,24 g, 10 mmol) en agua (10 ml), se le añadió 2-piperazin-1-iletanol (1,95 g, 15 mmol) y carbonato potásico (2,76 g, 20 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y el precipitado formado se aisló por filtración. La torta de filtro se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 2,29 g (98 %) del producto del título 99 % puro en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,04 (d, J=9,2 Hz, 2H) 4,44 (s a, 1H) 3,54 (t, J=5,6 Hz, 2H) 3,37 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,53 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,43 (t, J=6,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 235 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 56

4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 55, usando 1-(2-metoxietil)piperazina en lugar de 2-piperazin-1-iletanol. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2x30 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2x30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para producir el producto del título puro en forma de un aceite de color pardo claro que solidificó después de un periodo de reposo. RMN 1H (600 m Hz , DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,47 (t, J=5,8 Hz, 2H) 3,37 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,24 (s, 3H) 2,53 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,52 (t, J=5,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 249 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 57

4-(4-etilpiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1 -etilpiperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,38 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,47 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,36 (c, J=7,3 Hz, 2H) 1,03 (t, J=7,2 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 219 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 58

4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1 -piridin-4-ilpiperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 8,18 (d, J=6,4 Hz, 2H) 7,74 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,07 (d, J=9,2 Hz, 2H) 6,84 (d, J=6,7 Hz, 2H) 3,55 - 3,59 (m, 4H) 3,48 - 3,53 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 268 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 59

4-morfolin-4-ilbenzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando morfolina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,74 (s, 1H) 7,73 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,06 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,73 (t, J=4,9 Hz, 4H) 3,34 (t, J=4,9 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 60

4-(4-acetilpiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1-acetilpiperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. El producto en bruto se purificó por trituración con i-PrOH seguido de cromatografía ultrarrápida (sílice, 0-2 % de MeOH en DCM). RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 7,73 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,05 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,58 (dt, J=6,8, 3,5 Hz, 4H) 3,47 (t, J=5,5 Hz, 2H) 3,40 (t, J=5,5 Hz, 2H) 2,04 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 233 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 61

4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1-metil-1,4-diazepano en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,64 (s, 1H) 7,66 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,83 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,61 (t, J=4,9 Hz, 2H) 3,54 (t, J=6,3 Hz, 2H) 2,61 (t, J=4,9 Hz, 2H) 2,44 (t, J=5,5 Hz, 2H) 2,25 (s, 3H) 1,89 (ddd, J=11,7, 6,1,6,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 219 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 62

4-(3-oxopiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando piperazin-2-ona en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 2-3 % de MeOH en DCM). RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 8,20 (s a, 1H) 7,73 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,00 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,92 (s, 2H) 3,60 (dd, J=6,1,4,6 Hz, 2H) 3,33 (dd, J=6,1, 4,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 205 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 63

1-(metilsulfonil)piperazina

Se añadió cloruro de mesilo (1,20 g, 10,5 mmol) en DCM (10 ml) gota a gota a una solución de boc-piperazina (1,86 g, 10 mmol) en DCM (35 ml) y Et3N (2,02 g, 20 mmol, 2,79 ml). La mezcla se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó con agua (2x8 ml) y salmuera (8 ml) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó para producir 2,66 g (cuant.) de 4-(metilsulfonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,53 (s a, 4H) 3,18 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,84 (s, 3H) 1,47 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 165 [M+H-f-Boc]+.

El 4-(metilsulfonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en bruto se disolvió en dioxano (20 ml) y se añadió HCl conc. (2 ml, 25 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y después a 50 °C durante una hora. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó. El sólido restante se trituró con Et2O y después de eliminar el sobrenadante el sólido se secó al vacío para proporcionar 1,90 g (95 %) del producto del título en forma de sal clorhidrato. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,31 (s a, 1H) 3,36 (t, J=5,5 Hz, 4H) 3,18 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,99 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 165 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 64

4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il] benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando clorhidrato de 1-(metilsulfonil)piperazina (PRODUCTO INTERMEDIO 63) en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina y tres equivalentes de carbonato potásico en lugar de dos. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 40-60 % de EtOAc en n-hexano). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,74 (s, 1H) 7,74 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,10 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,53 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,23 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,92 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 269 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 65

4-(5-oxo-1,4-diazepan-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando [1,4]diazepan-5-ona en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 2-4 % de MeOH en DCM). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,69 (s, 1H) 7,71 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,62 (t, J=5,0 Hz, 1H) 6,98 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,71 (dt, J=5,5, 2,7 Hz, 2H) 3,65 - 3,69 (m, 2H) 3,22 (ddd, J=7,5, 5,5, 1,7 Hz, 2H) 2,53 (dt, J=5,5, 2,7 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 219 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 66

4-[4-(2-etoxietil)piperazin-1-il]benzaldehído

1-Boc-piperazina (1,86 g, 10,0 mmol), 2-bromoetil etil éter (1,92 g, 12,5 mmol) y K2CO3 (2,07 g, 15,0 mmol) en CH3CN (25 ml) se agitaron a 70 °C durante 19 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se diluyó con EtOAc (60 ml). La fase orgánica se lavó con agua (6 ml) y salmuera (6 ml), se secó sobre Na2SO4, y se evaporó para producir 2,45 g (95 %) de 4-(2-etoxietil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,46 (t, J=6,0 Hz, 2H) 3,40 (c, J=7,0 Hz, 2H) 3,28 (s a, 4H) 2,46 (t, J=6,0 Hz, 2H) 2,34 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,39 (s, 9H) 1,09 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+.

El producto se disolvió en dioxano (20 ml) y se añadió HCl conc. (3,2 ml, 40 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después a 60 °C durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para producir 2,10 g (96 %) de 1-(2-etoxietil)piperazina en forma de sal de diclorhidrato. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,83 - 3,86 (m, 2H) 3,60 (c, J=7,0 Hz, 2H) 3,64 (s a, 8 H) 3,50 - 3,53 (m, 2H) 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

A una solución en agitación de 4-fluorobenzaldehído (1,69 g, 13,6 mmol) en agua (15 ml), se le añadió diclorhidrato de 1-(2-etoxietil)piperazina (2,10 g, 9,08 mmol) y carbonato potásico (5,02 g, 36,3 mmol) y la mezcla se agitó a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se extrajo con DCM (3x25 ml). Los extractos orgánicos combinados se evaporaron para producir 2,80 g de producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 2 %de MeOH en DCM). Las fracciones puras se combinaron y se evaporaron para producir 1,68 g (71 %) del producto del título puro en forma de un aceite de color ligeramente amarillo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,51 (t, J=6,0 Hz, 2H) 3,43 (c, J=7,0 Hz, 2H) 3,37 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,54 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,51 (t, J=6,0 Hz, 2H) 1,11 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 67

4-[4-(2-metoxietil)-1,4-diazepan-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 1-boc-homopiperazina en lugar de 1-boc-piperazina y 2-bromoetil metil éter en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-(2-metoxietil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,38 (t, J=e0 Hz, 2H) 3,30 - 3,35 (m, 4H) 3,22 (s, 3H) 2,54 - 2,66 (m, 6H) 1,65 - 1,71 (m, 2H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+. Diclorhidrato de 1-(2-metoxietil)-1,4-diazepano: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,76 (t, J=4,9 Hz, 2H) 3,70 (s a, 2H) 3,49 (t, J=5,2 Hz, 2H) 3,44 - 3,47 (m, 2H) 3,43 (s, 3H) 3,39 - 3,89 (m, 4H) 2,31 (ddd, J=10,5, 5,5, 5,3 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+. 4-[4-(2-metoxietil)-1,4-diazepan-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,64 (s, 1H) 7,66 (d, J=9,2 Hz, 2H) 6,83 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,58 (t, J=5,2 Hz, 2H) 3,55 (t, J=6,3 Hz, 2H) 3,38 (t, J=6,0 Hz, 2H) 3,21 (s, 3H) 2,77 (t, J=5,2 Hz, 2H) 2,62 (t, J=6,0 Hz, 2H) 2,56 (t, J=5,8 Hz, 2H) 1,84 (dt, J=11,8, 5,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 68

4-[4-(2-etoxietil)-1,4-diazepan-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 1-boc-homopiperazina en lugar de 1-boc-piperazina.

4-(2-etoxietil)-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,56 (t, J=5,3 Hz, 2H) 3,50 (c, J=7,0 Hz, 2H) 3,42 - 3,48 (m, 4H) 2,75 - 2,78 (m, 2H) 2,68 - 2,74 (m, 4H) 1,83 (sxt, J=6,0 Hz, 2H) 1,46 (s, 9H) 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+.

Diclorhidrato de 1-(2-etoxietil)-1,4-diazepano: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,93 (s a, 1H) 3,82 (t, J=4,4 Hz, 2H) 3,77 (s a, 2H) 3,73 (s a, 2H) 3,60 (c, J=7,0 Hz, 2H) 3,50 (t, J=4,9 Hz, 2H) 3,48 - 3,50 (m, 2H) 3,38 - 3,47 (m, 2H) 2,30 - 2,36 (m, 2H) 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-[4-(2-etoxietil)-1,4-diazepan-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,64 (s, 1H) 7,66 (d, J=9,2 Hz, 2H) 6,82 (d, J=9,2 Hz, 2H) 3,58 (t, J=5,2 Hz, 2H) 3,55 (t, J=6,3 Hz, 2H) 3,42 (t, J=6,1 Hz, 2H) 3,38 (c, J=7,0 Hz, 2H) 2,78 (t, J=5,2 Hz, 2H) 2,61 (t, J=6,1 Hz, 2H) 2,57 (t, J=5,5 Hz, 2H) 1,84 (dt, J=11,8, 5,8 Hz, 2H) 1,07 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 69

Metanosulfonato de 2-(1-metiletoxi)etilo

A una solución en agitación de 2-(1-metiletoxi)etanol (2,83 g, 20 mmol) y trietilamina (4,05 g, 40 mmol, 5,58 ml) en DCM (30 ml) se le añadió gota a gota a temperatura de baño de hielo una solución de cloruro de mesilo (2,52 g, 22 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (10 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h la fase orgánica se lavó con agua (2x8 ml) y salmuera (8 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y el disolvente se evaporó para producir 3,645 g (100 %) del producto del título en forma de un líquido transparente de color ámbar claro. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,31 - 4,34 (m, 2H) 3,69 - 3,71 (m, 2H) 3,67 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,09 (s, 3H) 1,17 (d, J=6,4 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 183 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 70

4-{4-[2-(1-metiletoxi)etil]piperazin-1-il}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando metanosulfonato de 2-(1-metil-etoxi)etilo (PRODUCTO INTERMEDIO 69) en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-[2-(1-metiletoxi)etil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,51 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,45 (t, J=6,1 Hz, 2H) 3,28 (s a, 4H) 2,44 (t, J=6,1 Hz, 2H) 2,35 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,39 (s, 9H) 1,06 (d, J=6,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+.

1-[2-(1-metiletoxi)etil]piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,50 (spt, J=6,0 Hz, 1H) 3,43 (t, J=6,3 Hz, 2H) 2,64 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,37 (t, J=6,3 Hz, 2H) 2,30 (s a, 4H) 1,06 (d, J=5,8 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-{4-[2-(1-metiletoxi)etil]piperazin-1-il}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,54 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,50 (t, J=6,0 Hz, 2H) 3,36 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,54 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,50 (t, J=5,9 Hz, 2H) 1,08 (d, J=6,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 71

4-{4-[2-(1-metiletoxi)etil]-1,4-diazepan-1-il}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 1-boc-homopiperazina en lugar de 1-boc-piperazina y metanosulfonato de 2-(1-metiletoxi)etilo (PRODUCTO INTERMEDIO 69) en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-[2-(1-metiletoxi)etil]-1,4-diazepan-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,51 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,42 (t, J=6,1 Hz, 2H) 3,29 - 3,35 (m, 4H) 2,61 - 2,67 (m, 2H) 2,55 - 2,61 (m, 4H) 1,64 - 1,71 (m, 2H) 1,39 (s, 9H) 1,06 (d, J=6,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 287 [M+H]+.

1-[2-(1-metiletoxi)etil]-1,4-diazepano: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,60 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,57 (t, J=5,8 Hz, 2H) 2,91 - 2,96 (m, 4H) 2,79 - 2,83 (m, 4H) 2,73 (t, J=5,8 Hz, 2H) 1,80 - 1,86 (m, 2H) 1,15 (d, J=6,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 187 [M+H]+.

4-{4-[2-(1-metiletoxi)etil]-1,4-diazepan-1-il}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,64 (s, 1H) 7,65 (d, J=9,2 Hz, 2H) 6,82 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,58 (t, J=5,2 Hz, 2H) 3,55 (t, J=6,1 Hz, 2H) 3,49 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,41 (t, J=6,3 Hz, 2H) 2,78 (t, J=5,2 Hz, 2H) 2,59 (t, J=6,3 Hz, 2H) 2,57 (t, J=5,5 Hz, 2H) 1,84 (quint., J=6,0 Hz, 2H) 1,05 (d, J=6,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 291 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 72

4-[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 3-bromopropil metil éter en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-(3-metoxipropil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,32 (t, J=6,4 Hz, 2H) 3.28 (s a, 4H) 3,20 (s, 3H) 2,30 (t, J=7,3 Hz, 2H) 2,27 (t, J=5,0 Hz, 4H) 1,64 (dt, J=14,9, 6,4 Hz, 2H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+. 1-(3-metoxipropil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,31 (t, J=6,6 Hz, 2H) 3,20 (s, 3H) 2,67 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,26 (s a, 4H) 2,24 (t, J=7,3 Hz, 2H) 1,62 (dt, J=14,6, 6,9 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

4-[4-(3-metoxipropil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,04 (d, J=9,2 Hz, 2H) 3,37 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,36 (t, J=6,6 Hz, 2H) 3,22 (s, 3H) 2,47 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,35 (t, J=7,5 Hz, 2H) 1,69 (dt, J=14,6, 6,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 73

Metanosulfonato de 2-(2-metoxietoxi)etilo

A una solución en agitación de dietilenglicol monometil éter (2,4 g, 20 mmol) y trietilamina (4,05 g, 40 mmol, 5,5 ml) en DCM (30 ml) se le añadió gota a gota una solución enfriada en con hielo de cloruro de mesilo (2,52 g, 22 mmol, 1,1 equiv.) en DCM (10 ml). La mezcla se dejó en agitación durante 3 h a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó con agua (4x8 ml) y salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó para formar 3,71 g (94 %) de producto en forma de un aceite transparente de color ámbar claro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 4.28 -4,32

(m, 2H) 3,64 - 3,68 (m, 2H) 3,54 - 3,58 (m, 2H) 3,43 - 3,47 (m, 2H) 3,25 (s, 3H) 3,18 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 199 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 74

4-{4-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperazin-1-il}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 2-(2-metoxietoxi)etilmetanosulfonato (PRODUCTO INTERMEDIO 73) en lugar de 2-bromoetil etil éter. 4-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: MS (ESI+) m/z 289 [M+H]+.

1-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperazina: MS (ESI+) m/z 189 [M+H]+.

4-{4-[2-(2-metoxietoxi)etil]piperazin-1-il}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=9,16 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,85 Hz, 2H) 3,54 (t, J=5,95 Hz, 2H) 3,51 (t, J=4,80 Hz, 2H) 3,44 (t, J=4,80 Hz, 2H) 3,34 -3,39 (m, 4H) 3,25 (s, 3H) 2,53 - 2,56 (m, 4H) 2,52 (t, J=5,95 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 293 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 75

4-(4-pirazin-2-ilpiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 2-piperazin-1 -ilpirazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 8,36 (d, J=1,2 Hz, 1H) 8,11 (dd, J=2,7, 1,5 Hz, 1H) 7,87 (d, J=2,7 Hz, 1H) 7,74 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,09 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,72 - 3,77 (m, 4H) 3,55 - 3,59 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 269 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 76

4-[4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1-(piridin-2-ilmetil)piperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 8,51 (ddd, J=4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H) 7,78 (td, J=7,6, 1,8 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,48 (d, J=7,9 Hz, 1H) 7,28 (ddd, J=7,3, 4,9, 1,2 Hz, 1H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,65 (s, 2H) 3,40 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,55 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 282 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 77

4-[4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1-(piridin-3-ilmetil)piperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1-3 % de MeOH en DCM). RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 8,53 (d, J=1,5 Hz, 1H) 8,49 (dd, J=4,9, 1,8 Hz, 1H) 7,74 (dt, J=7,7, 1,9 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,38 (ddd, J=7,6, 4,9, 0,6 Hz, 1H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,57 (s, 2H) 3,39 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,50 (t, J=4,9 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 282 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 78

4-[4-(piridin-4-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1-(piridin-4-ilmetil)piperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 3 % de MeOH en DCM). RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 8,51 -8,54 (m, 2H) 7,71 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,36 (d, J=5,8 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,57 (s, 2H) 3,41 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,51 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 282 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 79

4-(4-piridin-3-ilpiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 56, usando 1 -piridin-3-ilpiperazina en lugar de 1-(2-metoxietil)piperazina. El producto en bruto se purificó por trituración dos veces con MeOH. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,74 (s, 1H) 8,36 (d, J=3,1 Hz, 1H) 8,03 (dd, J=4,3, 1,2 Hz, 1H) 7,74 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,38 (ddd, J=8,5, 3,1, 1,2 Hz, 1H) 7,24 (dd, J=8,5, 4,6 Hz, 1H) 7,12 (d, J=9,2 Hz, 2H) 3,57 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,36 (t, J=5,5 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 268 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 80

4-{4-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1-il}benzaldehído

A una mezcla en agitación de A/-boc-piperazina (931 mg, 5,0 mmol) y 6-metil-2-piridincarboxaldehído (606 mg, 5,0 mmol) en DCE (30 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (1,696 g, 8,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió NaHCO3 sat. (10 ml) y la mezcla se agitó durante 10 min. La mezcla se diluyó con DCM (25 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para producir 1,44 g (98 %) de 4-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo esencialmente puro en forma de un aceite transparente casi incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,64 (t, J=7,6 Hz, 1H) 7,22 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,11 (d, J=7,6 Hz, 1H) 3,54 (s, 2H) 3,32 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,43 (s, 3H) 2,35 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 292 [M+H]+.

A una solución de 4-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (1,44 g, 4,92 mmol) en dioxano (20 ml) se le añadió HCl conc. (2 ml, 25 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla se evaporó hasta un volumen pequeño y se añadió agua (12 ml) y la fase acuosa resultante se lavó con EtOAc (15 ml). Las fases se separaron y el pH de la fase acuosa se ajustó con NaOH 8 M hasta aproximadamente pH 12 y después se extrajo con DCM (3x25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml) y se secaron Na2SO4 y finalmente se evaporaron para producir 899 mg (95%) de 1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperazina pura en forma de un aceite transparente casi incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,62 (t, J=7,6 Hz, 1H) 7,21 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,09 (d, J=7,6 Hz, 1H) 3,48 (s, 2H) 2,68 (t, J=4,7 Hz, 4H) 2,42 (s, 3H) 2,32 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

A una mezcla en agitación de p-fluorobenzaldehído (712 mg, 5,74 mmol) y 1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]piperazina (897 mg, 4,69 mmol) se le añadió carbonato potásico (1,30 g, 9,38 mmol) disuelto en agua (12 ml) y la mezcla se agitó en un tubo cerrado herméticamente a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se añadió DCM (35 ml) y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron para producir 1,44 g de material en bruto 94% puro en forma de un aceite de color pardo claro. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 2-4 % de MeOH en DCM). Las fracciones puras se agruparon y se evaporaron para producir 1,06 g (76 %) del producto del título > 99 % puro en forma de un aceite transparente de color ligeramente amarillo. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,66 (t, J=7,6 Hz, 1H) 7,27 (d, J=7,6 Hz, 1H) 7,13 (d, J=7,3 Hz, 1H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,60 (s, 2H) 3,40 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,55 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,45 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 81

4-[4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 2-tiazolcarboxaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído. 4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,72 (d, J=3,4 Hz, 1H) 7,66 (d, J=3,4 Hz, 1H) 3,85 (s, 2H) 3,33 (s a, 4H) 2,44 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 284 [M+H]+.

1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,70 (d, J=3,4 Hz, 1H) 7,64 (d, J=3,1 Hz, 1H) 3,77 (s, 2H) 2,70 (s a, 4H) 2,40 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 184 [M+H]+.

4-[4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,72 (s, 1H) 7,74 (d, J=3,4 Hz, 1H) 7,71 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,68 (d, J=3,4 Hz, 1H) 7,05 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,91 (s, 2H) 3,42 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,63 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 288 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 82

4-[4-(1H-imidazol-4-ilmetN)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 1H-imidazol-4-carbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído. 4-(1H-imidazol-4-ilmetN)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: MS (ESI+) m/z 267 [M+H]+. 1-(1H-imidazol-4-ilmetil)piperazina: El producto no se aisló. La fase acuosa básica se usó directamente en la etapa siguiente. MS (ESI+) m/z 167 [M+H]+.

4-[4-(1H-imidazol-4-ilmetN)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11,93 (s a, 1H) 9,70 (s, 1H) 7,69 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,55 (d, J=1,2 Hz, 1H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,90 (s a, 1H) 3,45 (s, 2H) 3,37 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,50 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 271 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 83

4-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]piperazin-1-il}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 3,5-dimetil-4-isoxazolcarbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído. 4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,28 (s a, 4H) 3,23 (s, 2H) 2,31 (s, 3H) 2,26 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,16 (s, 3H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.

1-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,17 (s, 2H) 2,64 (t, J=4,4 Hz, 4H) 2,30 (s, 3H) 2,22 (s a, 4H) 2,16 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 196 [M+H]+.

4-{4-[(3,5-dimetilisoxazol-4-il)metil]piperazin-1-il}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,37 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,29 (s, 2H) 2,45 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,34 (s, 3H) 2,19 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 300 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 84

4-[4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il] benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 2-furaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,58 (d, J=1,8 Hz, 1H) 6,39 (dd, J=3,1, 1,8 Hz, 1H) 6,28 (d, J=3,1 Hz, 1H) 3,50 (s, 2H) 3,29 (s a, 4H) 2,31 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 267 [M+H]+. 1-(furan-2-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,46 (dd, J=1,8, 0,6 Hz, 1H) 6,37 (dd, J=3,2, 2,0 Hz, 1H) 6,30 (dd, J=3,1, 0,6 Hz, 1H) 3,55 (s, 2H) 2,84 (t, J=5,0 Hz, 4H) 2,48 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 167 [M+H]+.

4-[4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,60 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,41 (dd, J=3,1, 1,8 Hz, 1H) 6,32 (d, J=3,4 Hz, 1H) 3,55 (s, 2H) 3,38 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,50 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 271 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 85

4-{[4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il]metil}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando pirimidin-5-carbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,09 (s, 1H) 8,73 (s, 2H) 3,54 (s, 2H) 3,31 (s a, 4H) 2,33 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.

5-(piperazin-1-ilmetil)pirimidina: El producto no se aisló. La fase acuosa básica se usó directamente en la etapa siguiente. MS (ESI+) m/z 179 [M+H]+.

4-{[4-(pirimidin-5-ilmetil)piperazin-1-il]metil}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 9,11 (s, 1H) 8,77 (s, 2H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,60 (s, 2H) 3,40 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,52 (t, J=4,9 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 283 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 86

4-{4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]piperazin-1-il}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 6-metilnicotinaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,33 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,57 (dd, J=7,8, 2,3 Hz, 1H) 7,20 (d, J=7,9 Hz, 1H) 3,45 (s, 2H) 3,29 (s a, 4H) 2,44 (s, 3H) 2,29 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 292 [M+H]+.

1- [(6-metilpiridin-3-il)metil]piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,31 (d, J=1,8 Hz, 1H) 7,56 (dd, J=7,8, 2,3 Hz, 1H) 7,19 (d, J=7,9 Hz, 1H) 3,39 (s, 2H) 2,65 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,43 (s, 3H) 2,25 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

4-{4-[(6-metilpiridin-3-il)metil]piperazin-1-il}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 8,37 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,62 (dd, J=7,9, 2,4 Hz, 1H) 7,22 (d, J=7,9 Hz, 1H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,51 (s, 2H) 3,38 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,48 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,45 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 87

4-[4-(pirazin-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando pirazin-2-carbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-(pirazin-2-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,68 (d, J=1,5 Hz, 1H) 8,58 (dd, J=2,4, 1,5 Hz, 1H) 8,54 (d, J=2,4 Hz, 1H) 3,67 (s, 2H) 3,32 (s a, 4H) 2,39 (t, J=4,9 Hz, 4H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.

2-(piperazin-1-ilmetil)pirazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8,66 (d, J=1,2 Hz, 1H) 8,57 (dd, J=2,4, 1,5 Hz, 1H) 8,52 (d, J=2,4 Hz, 1H) 3,61 (s, 2H) 2,69 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,34 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 179 [M+H]+.

4-[4-(pirazin-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 8,73 (d, J=1,5 Hz, 1H) 8,60 (dd, J=2,4, 1,5 Hz, 1H) 8,56 (d, J=2,4 Hz, 1H) 7,70 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,73 (s, 2H) 3,41 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,58 (t, J=4,9 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 283 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 88

4-[4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il] benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando furan-2-carbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,58 (dd, J=1,8, 0,6 Hz, 1H) 6,39 (dd, J=3,1, 1,8 Hz, 1H) 6,28 (d, J=3,4 Hz, 1H) 3,50 (s, 2H) 3,29 (s a, 4H) 2,31 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 267 [M+H]+. 1-(furan-2-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 7,57 (d, J=0,9 Hz, 1H) 6,38 (dd, J=2,9, 2,0 Hz, 1H) 6,25 (d, J=3,1 Hz, 1H) 3,43 (s, 2H) 2,67 (t, J=4,7 Hz, 4H) 2,29 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 167 [M+H]+.

4-[4-(furan-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 9,70 (s, 1H) 7,69 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,60 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,41 (dd, J=3,1,2,1 Hz, 1H) 6,31 (d, J=3,1 Hz, 1H) 3,55 (s, 2H) 3,38 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,50 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 271 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 89

4-{4-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperazin-1-il}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 5-metilfuran-2-carbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído. 4-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 6,13 (d, J=3,1 Hz, 1H) 5,98 (dd, J=2,9, 1,1 Hz, 1H) 3,41 (s, 2H) 3,29 (s a, 4H) 2,30 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,22 (s, 3H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+. 1-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 6,10 (d, J=3,1 Hz, 1H) 5,96 (dd, J=3,0, 1,1 Hz, 1H) 3,34 (s, 2H) 2,66 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,28 (s a, 4H) 2,22 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 181 [M+H]+.

4-{4-[(5-metilfuran-2-il)metil]piperazin-1-il}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,03 (d, J=9,2 Hz, 2H) 6,16 (d, J=3,1 Hz, 1H) 5,99 (dd, J=2,7, 0,9 Hz, 1H) 3,47 (s, 2H) 3,38 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,50 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 285 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 90

4-[4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il] benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando furan-3-carbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,60 (t, J=1,5 Hz, 1H) 7,54 - 7,55 (m, 1H) 6,41 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H) 3,32 (s, 2H) 3,29 (s a, 4H) 2,28 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 267 [M+H]+. 1-(furan-3-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,59 (t, J=1,7 Hz, 1H) 7,52 (d, J=0,9 Hz, 1H) 6,40 (d, J=0,9 Hz, 1H) 3,26 (s, 2H) 2,67 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,26 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 167 [M+H]+.

4-[4-(furan-3-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,62 (t, J=1,5 Hz, 1H) 7,59 (s, 1H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,45 (d, J=0,9 Hz, 1H) 3,38 (t, J=4,9 Hz, 4H) 3,38 (s, 2H) 2,48 (t, J=4,9 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 271 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 91

4-[4-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando tiazol-4-carboxaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,04 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,51 (d, J=2,1 Hz, 1H) 3,66 (s, 2H) 3,30 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,37 (t, J=4,9 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 284 [M+H]+.

1-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,02 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,47 (d, J=2,1 Hz, 1H) 3,59 (s, 2H) 2,67 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,33 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 184 [M+H]+.

4-[4-(1,3-tiazol-4-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 9,06 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,56 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,03 (d, J=9,2 Hz, 2H) 3,72 (s, 2H) 3,39 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,56 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 288 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 92

4-[4-(1,3-tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando tiazol-5-carboxaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-(1,3-tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,03 (s, 1H) 7,76 (s, 1H) 3,76 (s, 2H) 3,30 (s a, 4H) 2,33 (t, J=4,9 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 284 [M+H]+.

1-(1,3-tiazol-5-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,01 (s, 1H) 7,74 (s, 1H) 3,68 (s, 2H) 2,66 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,29 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 184 [M+H]+.

4-[4-(1,3-tiazol-5-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 9,05 (d, J=0,6 Hz, 1H) 7,80 (d, J=0,6 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,82 (s, 2H) 3,39 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,52 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 288 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 93

4-{4-[(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]piperaz¡n-1-¡l}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 1-met¡MH-¡m¡dazol-2-carbaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído. 4-[(1-metiMH-¡midazol-2-il)metil]piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,07 (d, J=1,2 Hz, 1H) 6,74 (d, J=1,2 Hz, 1H) 3,63 (s, 3H) 3,51 (s, 2H) 3,27 (s a, 4H) 2,30 (t, J=4,9 Hz, 4H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+. HO-metiMH-imidazol^-iOmetillpiperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7,06 (d, J=1,2 Hz, 1H) 6,73 (d, J=1,2 Hz, 1H) 3,63 (s, 3H) 3,46 (s, 2H) 2,67 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,27 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 181 [M+H]+.

4-{4-[(1-met¡l-1H-¡m¡dazo1-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}benzaldel^ído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,09 (d, J=0,9 Hz, 1H) 7,03 (d, J=8,9 Hz, 2H) 6,77 (d, J=1,2 Hz, 1H) 3,67 (s, 3H) 3,57 (s, 2H) 3.36 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,49 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 285 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 94

4-{4-[(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 5-met¡lp¡r¡d¡n-2-carboxaldehído en lugar de 6-met¡l-2-p¡r¡d¡ncarboxaldehído.

4-[(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,32 (d, J=2,4 Hz, 1H) 7,57 (dd, J=7,8, 1,7 Hz, 1H) 7,31 (d, J=7,9 Hz, 1H) 3,55 (s, 2H) 3,30 (s a, 4H) 2,34 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,27 (s, 3H) 1,38 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 292 [M+H]+.

H^-metilpiridin^-iOmetillpiperazina: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8,30 (dd, J=1,5, 0,9 Hz, 1H) 7,55 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H) 7,30 (d, J=7,9 Hz, 1H) 3,48 (s, 2H) 2,67 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,30 (s a, 4H) 2,26 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+. 4-{4-[(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 8,34 (d, J=1,8 Hz, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,59 (dd, J=7,9, 1,8 Hz, 1H) 7,36 (d, J=7,9 Hz, 1H) 7,03 (d, J=9,2 Hz, 2H) 3,60 (s, 2H) 3,39 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,53 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,28 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+. PRODUCTO INTERMEDIO 95

4-[4-(2-metoxietil)-3-metilpiperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando W-1-boc-3-metilpiperazina en lugar de 1-boc-piperazina y 2-bromoetil metil éter en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-(2-metox¡et¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,67 - 3,75 (m, 1H) 3,64 - 3,71 (m, 1H) 3,54 (ddd, J=10,22, 6,80, 4,81 Hz, 1H) 3,50 (ddd, J=10,22, 5,95, 5,19 Hz, 1H) 3,33 (s, 3H) 3,09 -3,18 (m, 1H) 2,89 -2,96 (m, 1H) 2,87 (ddd, J=11,98, 4,12, 3,43 Hz, 1H) 2,72 -2,91 (m, 1H) 2,51 (ddd, J=13,77, 5,95, 4,81 Hz, 1H) 2,41 -2,48 (m, 1H) 2,28 -2,36 (m, 1H) 1,45 (s, 9H) 1,06 (d, J=6,10 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+.

1-(2-metox¡et¡l)-2-met¡lp¡peraz¡na: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,54 (ddd, J=10,18, 6,81, 4,94 Hz, 1H) 3,51 (ddd, J=10,18, 5,93, 5,27 Hz, 1H) 3,33 (s, 3H) 2,97 (ddd, J=13,77, 6,83, 5,34 Hz, 1H) 2,88 - 2,93 (m, 2H) 2,85 (ddd, J=12,32, 2,78, 1,53 Hz, 1H) 2,77 - 2,83 (m, 1H) 2,45 - 2,52 (m, 2H) 2,38 - 2,45 (m, 1H) 2,36 (ddd, J=12,05, 11,14, 3.36 Hz, 1H) 1,05 (d, J=6,26 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

4-[4-(2-metox¡et¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,70 (s, 1H) 7,67 - 7,71 (m, 2H) 7,01 - 7,06 (m, 2H) 3,67 - 3,73 (m, 2H) 3,40 - 3,47 (m, 2H) 3,24 (s, 3H) 3,03 (ddd, J=12,50, 10,40, 3,20 Hz, 1H) 2,92 (ddd, J=11,80, 3,60, 3,20 Hz, 1H) 2,86 (dt, J=13,54, 6,20 Hz, 1H) 2,73 (dd, J=12,51, 9,16 Hz, 1H) 2,45 -2,50 (m, 1H) 2,42 (dt, J=13,54, 5,82 Hz, 1H) 2,38 (ddd, J=11,80, 10,40, 3,14 Hz, 1H) 1,05 (d, J=6,26 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 96

4-[3-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 3-piridincarboxaldehído en lugar de 6-met¡l-2-p¡r¡d¡ncarboxaldehído y W-1-boc-3-metilpiperazina en lugar de 1-boc-piperazina.

3-met¡l-4-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1 -carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,50 (ddt, J=2,19, 0,89, 0,65 Hz, 1H) 8,43 (dd, J=4,84, 1,66 Hz, 1H) 7,85 (dddt, J=7,84, 2,19, 1,66, 0,54, Hz, 1H) 7,42 (ddd, J=7,84, 4,91, 0,89 Hz, 1H) 4,03 (d, J=13,73 Hz, 1H) 3,66 - 3,74 (m, 1H) 3,57 - 3,68 (m, 1H) 3,34 (d, J=13,73 Hz, 1H) 3,13 (ddd, J=12,89, 9,61,2,98 Hz, 1H) 2,76 - 3,08 (m, 1H) 2,60 -2,68 (m, 1H) 2,44 -2,52 (m, 1H) 2,10 -2,18 (m, 1H) 1,45 (s, 9H) 1,16 (d, J=6,26 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 292 [M+H]+.

2- metil-1-(piridin-3-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 8,50 (ddt, J=2,20, 0,91,0,60 Hz, 1H) 8,43 (dd, J=4,89, 1,66 Hz, 1H) 7,84 (dddt, J=7,82, 2,20, 1,66, 0,51 Hz, 1H) 7,42 (ddd, J=7,82, 4,89, 0,91 Hz, 1H) 4,12 (d, J=13,73 Hz, 1H) 3,28 (d, J=13,73 Hz, 1H) 2,92 (ddd, J=12,52, 2,95, 1,37 Hz, 1H) 2,87 (dtd, J=12,57, 3,10, 1,30 Hz, 1H) 2,75 (ddd, J=12,60, 10,89, 3,3.10 Hz, 1H) 2,65 (dt, J=11,91, 3,10 Hz, 1H) 2,55 (dd, J=12,52, 9,72 Hz, 1H) 2,44 (dqd, J=9,72, 6,24, 2,95 Hz, 1H) 2,16 (ddd, J=11,89, 10,89, 3,10 Hz, 1H) 1,18 (d, J=6,24 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

4-[3-metil-4-(piridin-3-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,70 (s, 1H) 8,53 (d, J=2,00 Hz, 1H) 8,47 (dd, J=4,81, 1,68 Hz, 1H) 7,74 (ddd, J=7,77, 2,00, 1,68 Hz, 1H) 7,67 - 7,71 (m, 2H) 7,37 (ddd, J=7,77, 4,81, 0,61 Hz, 1H) 7,01 - 7,05 (m, 2H) 4,01 (d, J=13,73 Hz, 1H) 3,76 (ddd, J=12,55, 3,09, 1,59 Hz, 1H) 3,63 -3,69 (m, 1H) 3,27 (d, J=13,73 Hz, 1H) 3,02 (ddd, J=12,55, 10,16, 3,09 Hz, 1H) 2,85 (dd, J=12,55, 8,97 Hz, 1H) 2,69 (ddd, J=11,76, 3,90, 3,09 Hz, 1H) 2,53 (dqd, J=8,97, 6,22, 3,09 Hz, 1H) 2,21 (ddd, J=11,67, 10,16, 3,09 Hz, 1H) 1,17 (d, J=6,22 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 97

4-[4-(3-metoxipropil)-3-metilpiperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando A/-1-boc-3-met¡lpiperaz¡na en lugar de 1-boc-piperazina y 3-bromopropilmetil éter en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-(3-metox¡prop¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,68 - 3,78 (m, 1H) 3,65 - 3,71 (m, 1H) 3,42 (t, J=6,18 Hz, 2H) 3,32 (s, 3H) 3,08 - 3,18 (m, 1H) 2,77 - 2,84 (m, 2H) 2,70 - 2,96 (m, 1H) 2,35 - 2,45 (m, 2H) 2,20 - 2,30 (m, 1H) 1,65 - 1,81 (m, 2H) 1,45 (s, 9H) 1,05 (d, J=6,26 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+.

1- (3-metox¡prop¡l)-2-met¡lp¡peraz¡na: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,42 (t, J=6,18 Hz, 2H) 3,32 (s, 3H) 2,90 (dtd, J=12,40, 3,09, 1,53 Hz, 1H) 2,81 - 2,87 (m, J=14,10, 1,83, 1,50, 1,50 Hz, 3H) 2,79 (ddd, J=12,51, 11,00, 2,95 Hz, 1H) 2,45 (dd, J=12,47, 9,78 Hz, 1H) 2,39 (ddd, J=12,98, 10,42, 5,04 Hz, 1H) 2,33 - 2,39 (m, 1H) 2,27 (ddd, J=11,62, 11,00, 3,09 Hz, 1H) 1,74 - 1,82 (m, 1H) 1,66 - 1,74 (m, 1H) 1,05 (d, J=6,26 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-[4-(3-metox¡prop¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,70 (s, 1H) 7,67 - 7,71 (m, 2H) 7,01 - 7,06 (m, 2H) 3,67 - 3,74 (m, 2H) 3,35 (t, J=6,33 Hz, 2H) 3,22 (s, 3H) 3,03 (ddd, J=12,36, 10,38, 3,20 Hz, 1H) 2,87 (dt, J=11,60, 3,43 Hz, 1H) 2,70 - 2,78 (m, 2H) 2,40 - 2,46 (m, 1H) 2,21 - 2,29 (m, 2H) 1,57 - 1,71 (m, 2H) 1,04 (d, J=6,26 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 98

4-[3-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 2-tiazolcarboxaldehído en lugar de 6-met¡l-2-p¡r¡d¡ncarboxaldehído y W-1-boc-3-metilpiperazina en lugar de 1-boc-piperazina.

3- met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,71 (d, J=3,36 Hz, 1H) 7,53 (d, J=3,36 Hz, 1H) 4,17 (d, J=15,56 Hz, 1H) 3,84 (d, J=15,56 Hz, 1H) 3,67 - 3,73 (m, 1H) 3,62 - 3,71 (m, 1H) 3,20 (ddd, J=12,55, 9,73, 2,75 Hz, 1H) 2,78 - 3,04 (m, 1H) 2,80 (dt, J=11,50, 3,81 Hz, 1H) 2,54 - 2,62 (m, 1H) 2.37 (ddd, J=11,44, 9,70, 3,36 Hz, 1H) 1,45 (s, 9H) 1,13 (d, J=6,41 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 298 [M+H]+.

2- met¡l-1-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡na: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 7,71 (d, J=3,36 Hz, 1H) 7,53 (d, J=3,36 Hz, 1H) 4,20 (d, J=15,50 Hz, 1H) 3,81 (d, J=15,50 Hz, 1H) 2,86 - 2,92 (m, 2H) 2,77 - 2,84 (m, 2H) 2,48 - 2,56 (m, 2H) 2.37 -2,43 (m, 1H) 1,13 (d, J=5,95 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 198 [M+H]+.

4- [3-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,70 (s, 1H) 7,74 (d, J=3,30 Hz, 1H) 7,68 - 7,71 (m, 2H) 7,65 (d, J=3,30 Hz, 1H) 7,02 - 7,06 (m, 2H) 4,18 (d, J=15,48 Hz, 1H) 3,85 (d, J=15,48 Hz, 1H) 3,77 (ddd, J=12,63, 3,10, 1,70 Hz, 1H) 3,70 - 3,75 (m, 1H) 3,07 (ddd, J=12,66, 10,07, 3,05 Hz, 1H) 2,88 (dt, J=11,71, 3,45 Hz, 1H) 2,83 (dd, J=12,63, 9,10 Hz, 1H) 2,64 (dqd, J=9,10, 6,26, 3,10 Hz, 1H) 2,46 (ddd, J=11,71, 10,30, 3,13 Hz, 1H) 1,15 (d, J=6,26 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 302 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 99

4-[2-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando 2-tiazolcarboxaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído y A/-1-boc-2-met¡lpiperaz¡na en lugar de 1-boc-piperazina. La última etapa se agitó a 100 °C durante 5 días.

2- metil-4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,70 (d, J=3,36 Hz, 1H) 7,55 (d, J=3,36 Hz, 1H) 4,19 - 4,25 (m, 1H) 3,89 (d, J=15,11 Hz, 1H) 3,83 (dddd, J=13,27, 3,48, 1,98, 0,97 Hz, 1H) 3,80 (d, J=15,11 Hz, 1H) 3,16 (ddd, J=13,27, 12,25, 3,27 Hz, 1H) 2,87 -2,92 (m, 1H) 2,74 (dt, J=11,24, 1,90 Hz, 1H) 2,32 (dd, J=11,24, 3,88 Hz, 1H) 2,19 (ddd, J=12,25, 11,24, 3,48 Hz, 1H) 1,46 (s, 9H) 1,29 (d, J=6,71 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 298 [M+H]+.

3- metil-1-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,71 (d, J=3,36 Hz, 1H) 7,55 (d, J=3,36 Hz, 1H) 3,83 - 3,90 (m, 2H) 2,91 -2,96 (m, 1H) 2,80 - 2,89 (m, 4H) 2,17 -2,25 (m, 1H) 1,89 (t, J=11,06 Hz, 1H) 1,04 (d, J=6,41 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 198 [M+H]+.

4- [2-metil-4-(1,3-tiazol-2-ilmetil)piperazin-1-il]benzaldehído. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,66 (s, 1H) 7,73 -7.77 (m, 2H) 7,72 (d, J=3,36 Hz, 1H) 7,57 (d, J=3,36 Hz, 1H) 6,98 - 7,02 (m, 2H) 4,28 - 4,34 (m, 1H) 3,96 (d, J=14,95 Hz, 1H) 3,87 (d, J=14,95 Hz, 1H) 3,69 - 3,74 (m, 1H) 3,27 (ddd, J=12,52, 11,93, 3,56 Hz, 1H) 3,05 - 3,10 (m, 1H) 2,90 (dt, J=11,20, 2,19 Hz, 1H) 2,53 (dd, J=11,20, 3,59 Hz, 1H) 2,41 (ddd, J=11,93, 11,11,3,51 Hz, 1H) 1,28 (d, J=6,71 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 302 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 100

4-[4-(2-metoxietil)-2-metilpiperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando W-1-boc-2-metilpiperazina en lugar de 1-boc-piperazina y 2-bromoetil metil éter en lugar de 2-bromoetil etil éter. La última etapa se agitó a 100 °C durante 7 días.

4-(2-metoxietil)-2-metilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,13 - 4,20 (m, 1H) 3.77 (dddd, J=13,15, 3,51, 2,01, 1,04 Hz, 1H) 3,49 - 3,56 (m, 2H) 3,34 (s, 3H) 3,09 (ddd, J=13,15, 12,32, 3,37 Hz, 1H) 2,85 (dddd, J=11,40, 3,37, 2,01, 1,75 Hz, 1H) 2,77 (ddd, J=11,40, 1,87, 1,75 Hz, 1H) 2,55 (ddd, J=13,28, 6,10, 5,34 Hz, 1H) 2,49 (ddd, J=13,28, 5,80, 5,19 Hz, 1H) 2,15 (dd, J=11,40, 4,04 Hz, 1H) 1,99 (ddd, J=12,32, 11,40, 3,51 Hz, 1H) 1,45 (s, 9H) 1,24 (d, J=6,87 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+.

1-(2-metoxietil)-3-metilpiperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,53 (t, J=5,57 Hz, 2H) 3,33 (s, 3H) 2,89 - 2,93 (m, 1H) 2,80 - 2,88 (m, 4H) 2,56 (t, J=5,57 Hz, 2H) 2,04 - 2,10 (m, 1H) 1,75 (dd, J=11,50, 10,30 Hz, 1H) 1,04 (d, J=6,41 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

4-[4-(2-metoxietil)-2-metilpiperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,66 (s, 1H) 7,72 - 7,76 (m, 2H) 6,96 - 7,00 (m, 2H) 4,23 - 4,30 (m, 1H) 3,66 (dddd, J=12,32, 3,52, 2,20, 0,83 Hz, 1H) 3,59 (ddd, J=10,31, 6,28, 5.08 Hz, 1H) 3,57 (ddd, J=10,31, 5,87, 5,08 Hz, 1H) 3,37 (s, 3H) 3,20 (td, J=12,32, 3,52 Hz, 1H) 3,03 (ddt, J=11,29, 3,52, 2,20 Hz, 1H) 2,93 (dt, J=11,29, 2,20 Hz, 1H) 2,62 (ddd, J=13,15, 6,28, 5,08 Hz, 1H) 2,55 (ddd, J=13,15, 5,87, 5.08 Hz, 1H) 2,37 (dd, J=11,29, 3,81 Hz, 1H) 2,22 (ddd, J=12,32, 11,29, 3,62 Hz, 1H) 1,23 (d, J=6,71 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 101

4-(4-bencilpiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 80, usando benzaldehído en lugar de 6-metil-2-piridincarboxaldehído.

4-bencilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,29 - 7,35 (m, 4H) 7,24 - 7,28 (m, 1H) 3,53 (s, 2H) 3,39 - 3,46 (m, 4H) 2,37 - 2,42 (m, 4H) 1,45 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

1-bencil piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,29 - 7,34 (m, 4H) 7,24 - 7,28 (m, 1H) 3,51 (s, 2H) 2,84 (t, J=4,96 Hz, 4H) 2,32 - 2,60 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 177 [M+H]+.

4-(4-bencilpiperazin-1-il)benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,68 (s, 1H) 7,72 - 7,76 (m, 2H) 7,35 -7,39 (m, 2H) 7,31 - 7,36 (m, 2H) 7,25 - 7,30 (m, 1H) 7,00 - 7,04 (m, 2H) 3,58 (s, 2H) 3,41 - 3,46 (m, 4H) 2,58 - 2,63 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 281 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 102

4-[4-(3-metoxipropil)-2-metilpiperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando AM-boc^-metilpiperazina en lugar de 1-boc-piperazina y 3-bromopropil metil éter en lugar de 2-bromoetil etil éter. La última etapa se agitó a 100 °C durante 7 días.

4-(3-metox¡prop¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,15 - 4,21 (m, 1H) 3,78 (dddd, J=13,29, 3,51, 2,01, 0,99 Hz, 1H) 3,45 (t, J=6,36 Hz, 2H) 3,32 (s, 3H) 3,08 (ddd, J=13,29, 12,25, 3,32 Hz, 1H) 2,82 (dddd, J=1 1,34, 3,32, 2,01, 1,68 Hz, 1H) 2,74 (ddd, J=11,40, 1,90, 1,68 Hz, 1H) 2,41 (ddd, J=12,36, 8,29, 6,63 Hz, 1H) 2,33 (ddd, J=12,36, 8,24, 6,36 Hz, 1H) 2,07 (dd, J=11,40, 4,12 Hz, 1H) 1,91 (ddd, J=12,25, 11,34, 3,51 Hz, 1H) 1,69 - 1,80 (m, 2H) 1,45 (s, 9H) 1,23 (d, J=6,71 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+. 1-(3-metox¡prop¡l)-3-met¡lp¡peraz¡na: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,42 (t, J=6,26 Hz, 2H) 3,32 (s, 3H) 2,90 -2,95 (m, 1H) 2,78 - 2,87 (m, 4H) 2,39 -2,45 (m, 2H) 1,97 -2,04 (m, 1H) 1,74 - 1,81 (m, 2H) 1,69 (t, J=11,06 Hz, 1H) 1,05 (d, J=6,41 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-[4-(3-metox¡prop¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,66 (s, 1H) 7,72 - 7,76 (m, 2H) 6,96 - 7,00 (m, 2H) 4,25 - 4,31 (m, 1H) 3,67 (dddd, J=12,62, 3,59, 2,24, 0,90 Hz, 1H) 3,49 (dd, J=6,67, 6,42 Hz, 2H) 3,34 (s, 3H) 3,19 (ddd,

J=12,62, 12,06, 3,55 Hz, 1H) 2,99 (ddt, J=11,23, 3,55, 2,24 Hz, 1H) 2,89 (dt, J=11,23, 2,24 Hz, 1H) 2,47 (ddd, J=12,22, 8,25, 6,67 Hz, 1H) 2,39 (ddd, J=12,22, 8,11, 6,42 Hz, 1H) 2,29 (dd, J=11,23, 3,89 Hz, 1H) 2,14 (ddd, J=12,06, 11,23, 3,59 Hz, 1H) 1,74 - 1,85 (m, 2H) 1,22 (d, J=6,71 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 103

4-[4-(2-metox¡et¡l)-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído

A una mezcla en agitación de 4-boc-piperazinona (2,00 g, 10,0 mmol) en DMF (25 ml) se le añadió hidruro sódico (95 % seco, 505 mg, 20,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y después se añadió 1-bromo-2-metoxietano (2,78 g, 20,0 mmol) en DMF (5 ml) lentamente y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua con hielo (15 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2x50 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua (3x10 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para producir 2,85 g de un aceite transparente, casi incoloro. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1 2 % de MeOH en DCM) proporcionó 2,46 g (95 %) de 4-(2-metox¡et¡l)-3-oxop¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro transparente. ^rMⁿ1H (600 M^hz, CD3OD) 8 ppm 4,03 (s, 2H) 3,63 (s a, 2H) 3,60 (dd, J=4,6, 1,2 Hz, 1H) 3,59 (dd, J=4,6, 0,6 Hz, 1H) 3,56 (dd, J=4,6, 0,9 Hz, 1H) 3,55 (dd, J=4,6, 1,2 Hz, 1H) 3,49 (t, J=5,5 Hz, 2H) 3,34 (s, 3H) 1,48 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+.

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66 usando el producto de la etapa anterior.

1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona tris(trifluoroacetato): RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,85 (s, 2H) 3,71 - 3,74 (m, 2H) 3,65 (t, J=5,2 Hz, 2H) 3,59 (d, J=5,2 Hz, 1H) 3,58 (dd, J=5,5, 0,6 Hz, 1H) 3,50 - 3,53 (m, 2H) 3,35 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

4-[4-(2-metox¡et¡l)-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 7,73 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,00 (d, J=8,9 Hz, 2H) 4,00 (s, 2H) 3,66 (t, J=5,9 Hz, 2H) 3,54 (td, J=5,2 Hz, 4H) 3,48 (t, J=5,5 Hz, 2H) 3,25 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 104

4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l] benzaldehído

Se añadió cloruro de metoxiacetilo (1,09 g, 10 mmol) gota a gota a temperatura de baño con hielo a una solución de boc-piperazina (1,86 g, 10 mmol) y DIPEA (2,59 g, 20 mmol, 3,48 ml) en DCM (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 50 min a temperatura de baño con hielo y después 0,5 h a temperatura ambiente. Se añadieron DCM (10 ml) y agua (10 ml). La fase orgánica se lavó con agua (10 ml), ácido cítrico 2 M (2x10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó para producir 1,95 g (75 %) de 4-(metox¡acet¡l)-p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo en forma de un aceite incoloro. Rm N 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 4,11 (s, 2H) 3,55 - 3,62 (m, 2H) 3,42 (s, 3H) 3,40 - 3,49 (m, 6H) 1,47 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 259 [M+H]+.

Trifluoroacetato de ^(metoxiaceti^piperazina: RMN 1H (600 MHz, CDCh) 8 ppm 4,20 (s, 2H) 3,78 - 3,85 (m, 2H) 3,72 - 3,79 (m, 2H) 3,41 (s, 3H) 3,20 - 3,29 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H]+.

4-[4-(metoxiacetil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,73 (s, 1H) 7,71 - 7,75 (m, 2H) 7,03 - 7,07 (m, 2H) 4,13 (s, 2H) 3,56 - 3,61 (m, 2H) 3,52 - 3,57 (m, 2H) 3,43 - 3,47 (m, 2H) 3,40 - 3,45 (m, 2H) 3,30 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 263 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 105

4-[4-(3-metoxipropil)-3-oxopiperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 103 usando 1-bromo-3-metoxipropano en lugar de 1-bromo-2-metoxietano.

4-(3-metoxipropil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 4,01 (s a, 2H) 3,60 - 3,68 (m, 2H) 3,46 - 3,51 (m, 2H) 3,39 - 3,44 (m, 4H) 3,31 (s, 3H) 1,80 - 1,86 (m, 2H) 1,48 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+.

Trifluoroacetato de 1-(3-metoxipropil)piperazin-2-ona: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,83 (s, 2H) 3,61 - 3,65 (m, 2H) 3,50 - 3,54 (m, 4H) 3,44 (t, J=5,95 Hz, 2H) 3,33 (s, 3H) 1,82 - 1,89 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-[4-(3-metoxipropil)-3-oxopiperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,73 (s, 1H) 7,71 - 7,75 (m, 2H) 6,98 - 7,02 (m, 2H) 3,98 (s, 2H) 3,64 - 3,69 (m, 2H) 3,45 - 3,50 (m, 2H) 3,37 - 3,43 (m, 2H) 3,30 - 3,33 (m, 2H) 3,21 (s, 3H) 1,70 - 1,77 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 106

4-[4-(2-etoxietil)-3-oxopiperazin-1-il] benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 103 usando 1-bromo-2-etoxietano en lugar de 1-bromo-2-metoxietano.

4-(2-etoxietil)-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 4,03 (s, 2H) 3,63 (s a, 2H) 3,57 - 3,61 (m, 4H) 3,49 - 3,52 (m, 2H) 3,50 (c, J=7,0 Hz, 2H) 1,48 (s, 9H) 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+.

Trifluoroacetato de 1-(2-etoxietil)piperazin-2-ona: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,85 (s, 2H) 3,74 (dd, J=6,1, 5,5 Hz, 2H) 3,61 - 3,66 (m, 4H) 3,50 - 3,53 (m, 2H) 3,52 (c, J=7,0 Hz, 2H) 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-[4-(2-etoxietil)-3-oxopiperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,73 (s, 1H) 7,73 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,01 (d, J=8,9 Hz, 2H) 4,00 (s, 2H) 3,66 (dd, J=6,4, 4,3 Hz, 2H) 3,49 - 3,56 (m, 6H) 3,42 (c, J=7,0 Hz, 2H) 1,08 (t, J=6,9 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 107

4-[4-(2-hidroxietil)piperidin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con la última etapa del procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66 usando 4-piperidina etanol y 4-fluorobenzaldehído. R^mN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,67 (s, 1H) 7,66 -7,69 (m, 2H) 6,99 - 7,03 (m, 2H) 4,37 (t, J=5,11 Hz, 1H) 3,95 -4,00 (m, 2H) 3,46 (td, J=6,61, 5,11 Hz, 2H) 2,87 (td, J=12,70, 2,52 Hz, 2H) 1,70 - 1,76 (m, 2H) 1,62 - 1,70 (m, 1H) 1,37 (c, J=6,61 Hz, 2H) 1,11 - 1,20 (m, J=12,70, 12,11, 12,11, 4,04 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 234 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 108

4-[4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 3-bromo-1-propanol en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 4,42 (s a, 1H) 3,42 (t, J=6,33 Hz, 2H) 3,24 - 3,31 (m, 4H) 2,29 - 2,34 (m, 2H) 2,24 - 2,30 (m, 4H) 1,52 - 1,59 (m, 2H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 245 [M+H]+.

3- piperazin-1-ilpropan-1-ol: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 3,61 (t, J=6,26 Hz, 2H) 2,84 (t, J=4,96 Hz, 4H) 2,44 -2,48 (m, 2H) 2,34 -2,60 (m, 4H) 1,70 - 1,77 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 145 [M+H]+.

4- [4-(3-hidroxipropil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 5 ppm 9,71 (s, 1H) 7,75 - 7,79 (m, 2H) 7,03 - 7,07 (m, 2H) 3,65 (t, J=6,26 Hz, 2H) 3,44 - 3,48 (m, 4H) 2,62 - 2,67 (m, 4H) 2,52 - 2,56 (m, 2H) 1,76 - 1,82 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 249 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 109

4-{4-[2-(1-metiletoxi)etil]-3-oxopiperazin-1-il}benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el producto usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 103 usando metanosulfonato de 2-(1-metil-etoxi)etilo (PRODUCTO INTERMEDIO 69) en lugar de 1-bromo-2-metoxietano.

4-[2-(1-metiletoxi)etil]-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,03 (s, 2H) 3,62 (s a, 2H) 3,59 - 3,61 (m, 2H) 3,59 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,54 - 3,57 (m, 2H) 3,52 (t, J=5,5 Hz, 2H) 1,48 (s, 9H) 1,13 (d, J=6,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 287 [M+H]+.

Trifluoroacetato de 1-[2-(1-metiletoxi)etil]piperazin-2-ona: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,85 (s, 2H) 3,75 (t, J=5,8 Hz, 2H) 3,60 - 3,65 (m, 5 H) 3,51 (t, J=5,8 Hz, 2H) 1,15 (d, J=6,1 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 187 [M+H]+.

4-{4-[2-(1-metiletoxi)etil] -3 -oxopiperazin-1-il}benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 7,73 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,01 (d, J=8,9 Hz, 2H) 4,00 (s, 2H) 3,66 (dd, J=6,4, 4,3 Hz, 2H) 3,56 (dd, J=6,4, 4,3 Hz, 2H) 3,53 (spt, J=6,1 Hz, 1H) 3,50 (s, 4H) 1,05 (d, J=5,8 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 291 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 110

4-[4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 104 usando cloruro de 3-metoxipropanoílo en lugar de cloruro de metoxiacetilo.

4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,66 (t, J=6,23 Hz, 2H) 3,53 - 3,60 (m, 4H) 3,43 - 3,49 (m, 2H) 3,37 - 3,44 (m, 2H) 3,33 (s, 3H) 2,66 (t, J=6,23 Hz, 2H) 1,47 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+.

Trifluoroacetato de 1-(3-metoxipropanoil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,80 - 3,85 (m, 4H) 3,68 (t, J=6,10 Hz, 2H) 3,34 (s, 3H) 3,22 - 3,27 (m, 2H) 3,17 - 3,23 (m, 2H) 2,69 (t, J=6,03 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-[4-(3-metoxipropanoil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 7,71 - 7,75 (m, 2H) 7,02 - 7,06 (m, 2H) 3,58 - 3,64 (m, 4H) 3,57 (t, J=6,56 Hz, 2H) 3,43 - 3,48 (m, 2H) 3,37 - 3,42 (m, 2H) 3,23 (s, 3H) 2,61 (t, J=6,56 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 111

4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]benzaldehído

Se añadió hidruro sódico (202 mg, 8,0 mmol, 95 %) en porciones a una solución de ferc-butil-4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato (917 mg, 4,0 mmol) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se añadió yoduro de metilo (1,14 g, 8,0 mmol) en DMF (3 ml) lentamente. La reacción se interrumpió después de 18 h mediante la adición de agua (10 ml) y la fase acuosa resultante se extrajo con EtOAc (3x20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2x5 ml), se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para producir 1,177 g de material en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 10-20% de EtOAc en n-hexano) proporcionó 912 mg (94%) de 4-(2-metoxietil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo puro en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,04 (d, J=13,4 Hz, 2H) 3,45 (t, J=6,4 Hz, 2H) 3,31 (s, 3H) 2,73 (s a, 2H) 1,69 (d, J=12,5 Hz, 2H) 1,54 - 1,64 (m, 1H) 1,51 (c, J=6,6 Hz, 2H) 1,45 (s, 9H) 1,07 (cd, J=12,2, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 188 [M+H-f-Bu]+.

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando el producto intermedio descrito en la etapa anterior.

Clorhidrato de 4-(2-metoxietil)piperidina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,46 (t, J=6,3 Hz, 2H) 3,37 (d, J=12,8 Hz, 2H) 3,32 (s, 3H) 2,97 (td, J=13,0, 3,1 Hz, 2H) 1,96 (d, J=14,3 Hz, 2H) 1,72 - 1,82 (m, 1H) 1,57 (c, J=6,4 Hz, 2H) 1,40 (cd, J=12,9, 3,6 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 144 [M+H]+.

4-[4-(2-metoxietil)piperidin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,68 (s, 1H) 7,67 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,01 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,98 (d, J=13,4 Hz, 2H) 3,37 (t, J=6,6 Hz, 2H) 3,22 (s, 3H) 2,87 (td, J=12,7, 2,4 Hz, 2H) 1,73 (d, J=12,5 Hz, 2H) 1,59 - 1,68 (m, 1H) 1,45 (c, J=6,6 Hz, 2H) 1,16 (cd, J=12,2, 4,0 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 248 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 112

4-[4-(2-etoxietil)piperidin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 111, usando yoduro de etilo en lugar de yoduro de metilo.

4-(2-etoxietil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,04 (d, J=13,1 Hz, 2H) 3,49 (t, J=6,6 Hz, 2H) 3,48 (c, J=7,0 Hz, 2H) 2,74 (s a, 2H) 1,69 (d, J=12,5 Hz, 2H) 1,56 - 1,66 (m, 1H) 1,51 (c, J=6,6 Hz, 2H) 1,45 (s, 9H) 1,17 (t, J=7,0 Hz, 3H) 1,08 (cd, J=12,2, 4,4 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 202 [M+H-f-Bu]+.

Clorhidrato de 4-(2-etoxietil)piperidina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,51 (t, J=6,3 Hz, 2H) 3,48 (c, J=7,0 Hz, 2H) 3,37 (dt, J=12,9, 2,6 Hz, 2H) 2,97 (td, J=13,0, 3,1 Hz, 2H) 1,96 (d, J=14,3 Hz, 2H) 1,73 - 1,83 (m, 1H) 1,57 (c, J=6,4 Hz, 2H) 1,34 - 1,46 (m, 2H) 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 158 [M+H]+.

4-[4-(2-etoxietil)piperidin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,68 (s, 1H) 7,67 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7.01 (d, J=9,2 Hz, 2H) 3,98 (d, J=13,1 Hz, 2H) 3,40 (t, J=6,7 Hz, 2H) 3,40 (c, J=7,0 Hz, 2H) 2,88 (td, J=12,7, 2,4 Hz, 2H) 1,73 (d, J=12,8 Hz, 2H) 1,59 - 1,69 (m, 1H) 1,45 (c, J=6,7 Hz, 2H) 1,16 (cd, J=12,2, 3,8 Hz, 2H) 1,10 (t, J=7,0 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 262 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 113

4-(4-bencil-3-oxopiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 103 usando bromuro de bencilo en lugar de 1-bromo-2-metoxietano.

4-bencil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,32 - 7,37 (m, 2H) 7,26 -7,31 (m, 1H) 7,26 - 7,29 (m, 2H) 4,63 (s, 2H) 4,12 (s, 2H) 3,56 - 3,65 (m, 2H) 3,31 - 3,33 (m, 2H) 1,47 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 291 [M+H]+.

Trifluoroacetato de 1-bencilpiperazin-2-ona: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,34 - 7,38 (m, 2H) 7,31 - 7,34 (m, 2H) 7,29 - 7,33 (m, 1H) 4,67 (s, 2H) 3,92 (s, 2H) 3,51 - 3,55 (m, 2H) 3,47 - 3,51 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 191 [M+H]+.

4-(4-bencil-3-oxopiperazin-1-il)benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 7,72 - 7,75 (m, 2H) 7,33 - 7,37 (m, 2H) 7,26 - 7,30 (m, 3H) 7,00 - 7,04 (m, 2H) 4,61 (s, 2H) 4,11 (s, 2H) 3,66 - 3,69 (m, 2H) 3,38 - 3,42 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 295 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 114

4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 103 usando yoduro de metilo en lugar de 1-bromo-2-metoxietano.

4-metil-3-oxopiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 4,01 (s, 2H) 3,61 - 3,69 (m, 2H) 3,37 - 3,42 (m, 2H) 2,98 (s, 3H) 1,47 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 159 [M+H-f-Bu]+.

Trifluoroacetato de 1-metilpiperazin-2-ona: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,83 (s, 2H) 3,60 - 3,63 (m, 2H) 3,51 -3,55 (m, 2H) 3,02 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 115 [M+H]+.

4-(4-metil-3-oxopiperazin-1-il)benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 7,72 - 7,75 (m, 2H) 7.01 - 7,05 (m, 2H) 3,98 (s, 2H) 3,67 - 3,72 (m, 2H) 3,44 - 3,48 (m, 2H) 2,91 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 219 [M+H]+. PRODUCTO INTERMEDIO 115

4-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 104 usando cloruro de piridin-3-carbonilo en lugar de cloruro de metoxiacetilo.

4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,65 (dd, J=4,96, 1,67 Hz, 1H) 8,64 (dd, J=2,16, 0,93 Hz, 1H) 7,92 (ddd, J=7,88, 2,16, 1,67 Hz, 1H) 7,54 (ddd, J=7,88, 4,96, 0,93 Hz, 1H) 3,75 (s a, 2H) 3,55 (s a, 2H) 3,45 (s a, 4H) 1,47 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 292 [M+H]+.

Bis(trifluoroacetato) de 1-(piridin-3-ilcarbonil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,70 - 8,76 (m, 2H) 8,05 (ddd, J=7,90, 2,15, 1,55 Hz, 1H) 7,63 (ddd, J=7,90, 5,03, 0,90 Hz, 1H) 3,53 - 4,24 (m, 4H) 3,33 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

4-[4-(piridin-3-ilcarbonil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,72 (s, 1H) 8,69 (dd, J=2,14, 0,76 Hz, 1H) 8,67 (dd, J=5,04, 1,68 Hz, 1H) 7,97 (ddd, J=7,86, 2,14, 1,68 Hz, 1H) 7,76 - 7,81 (m, 2H) 7,56 (ddd, J=7,86, 5,04, 0,76 Hz, 1H) 7,05 - 7,09 (m, 2H) 3,93 (s a, 2H) 3,53 - 3,72 (m, 4H) 3,48 (s a, 2H). MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 116

4-(4-{2-[(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando /V-(2-cloroet¡l)-1-met¡l-1H-p¡razol-5-am¡na en lugar de 2-bromoet¡l et¡l éter. 4-{2-[(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,18 (d, J=2,1 Hz, 1H) 5,46 (d, J=1,8 Hz, 1H) 3,57 (s, 3H) 3,45 (s a, 4H) 3,23 (t, J=6,7 Hz, 2H) 2,63 (t, J=6,6 Hz, 2H) 2,48 (t, J=5,0 Hz, 4H) 1,46 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 310 [M+H]+.

1-met¡l-N-(2-p¡peraz¡n-1-¡let¡l)-1H-p¡razol-5-am¡na: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 7,18 (d, J=2,1 Hz, 1H) 5,46 (d, J=2,1 Hz, 1H) 3,57 (s, 3H) 3,22 (t, J=6,7 Hz, 2H) 2,87 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,61 (t, J=6,7 Hz, 2H) 2,52 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 210 [M+H]+. 4-(4-{2-[(1-met¡l-1H-p¡razo1-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 9,69 (s, 1H) 7,76 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,19 (d, J=2,1 Hz, 1H) 7,04 (d, J=9,2 Hz, 2H) 5,49 (d, J=2,1 Hz, 1H) 3,58 (s, 3H) 3,47 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,27 (t, J=6,6 Hz, 2H) 2,66 - 2,71 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 314 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 117

4-[4-(p¡r¡d¡n-4-¡lcarbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 104 usando clorh¡drato de cloruro 4-p¡r¡d¡noílo en lugar de cloruro de metox¡acet¡lo.

4-(p¡r¡d¡n-4-¡lcarbon¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,65 - 8,68 (m, 2H) 7,45 - 7,48 (m, 2H) 3,70 - 3,78 (m, 2H) 3,51 - 3,60 (m, 2H) 3,40 - 3,48 (m, 2H) 3,34 - 3,40 (m, 2H) 1,47 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 292 [M+H]+.

B¡s(tr¡fluoroacetato) de 1-(p¡r¡d¡n-4-¡lcarbon¡l)p¡peraz¡na: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,71 - 8,79 (m, 2H) 7,59 -7,66 (m, 2H) 3,86 - 4,12 (m, 2H) 3,52 - 3,81 (m, 2H) 3,31 - 3,44 (m, 2H) 3,20 - 3,32 (m, 2H). MS (ESI+) m/z 192 [M+H]+.

4-[4-(p¡r¡d¡n-4-¡lcarbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 8,68 - 8,72 (m, 2H) 7,71 - 7,76 (m, 2H) 7,43 - 7,47 (m, 2H) 7,03 - 7,08 (m, 2H) 3,71 - 3,83 (m, 2H) 3,50 - 3,61 (m, 2H) 3,36 - 3,50 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 296 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 118

3- [4-(4-form¡lfen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]propanon¡tr¡lo

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 3-bromoprop¡on¡tr¡lo en lugar de 2-bromoet¡l et¡l éter.

4-(2-c¡anoet¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 3,30 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,67 (t, J=6,1 Hz, 2H) 2,57 (t, J=6,1 Hz, 2H) 2,36 (t, J=5,2 Hz, 4H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 184 [M+H-f-BuO]+.

3-p¡peraz¡n-1-¡lpropanon¡tr¡lo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 2,90 (t, J=5,0 Hz, 4H) 2,61 - 2,69 (m, 4H) 2,53 (s a, 4H). MS (ESI+) m/z 140 [M+H]+.

3- [4-(4-form¡lfen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]propanon¡tr¡lo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfó) 8 ppm 9,72 (s, 1H) 7,71 (d, J=9,2 Hz, 2H) 7,06 (d, J=9,2 Hz, 2H) 3,39 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,72 (t, J=6,4 Hz, 2H) 2,62 (t, J=6,7 Hz, 2H) 2,56 (t, J=5,2 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 244 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 119

4- [4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 66, usando 2-bromobutil metil éter en lugar de 2-bromoetil etil éter.

4-(4-metoxibutil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 3,30 (t, J=6,4 Hz, 2H) 3,28 (s a, 4H) 3,21 (s, 3H) 2,24 - 2,28 (m, 6H) 1,40 -1,51 (m, 4H) 1,39 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 273 [M+H]+.

1- (4-metoxibutil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,39 - 3,43 (m, 2H) 3,32 (s, 3H) 2,84 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,46 (s a, 4H) 2,34 - 2,38 (m, 2H) 1,57 (dt, J=6,9, 3,4 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 173 [M+H]+.

4-[4-(4-metoxibutil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,71 (s, 1H) 7,70 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,04 (d, J=8,9 Hz, 2H) 3,37 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,32 (t, J=6,1 Hz, 2H) 3,22 (s, 3H) 2,46 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,31 (t, J=7,0 Hz, 2H) 1,44 - 1,56 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 277 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 120

4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 104 usando cloruro de pivaloílo en lugar de cloruro de metoxiacetilo.

4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,60 - 3,67 (m, 4H) 3,39 - 3,47 (m, 4H) 1,47 (s, 9H) 1,28 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 215 [M+H-f-Bu]+.

Trifluoroacetato de 1-(2,2-dimetilpropanoil)piperazina: RMN 1H (600 MHz, CD3OD) 8 ppm 3,87 - 3,92 (m, 4H) 3,21 -3,25 (m, 4H) 1,29 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 171 [M+H]+.

4-[4-(2,2-dimetilpropanoil)piperazin-1-il]benzaldehído: RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,73 (s, 1H) 7,72 - 7,75 (m, 2H) 7,02 - 7,06 (m, 2H) 3,66 - 3,73 (m, 4H) 3,37 - 3,42 (m, 4H) 1,22 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 275 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 121

3-fluoro-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 55, usando 1-(2-metoxietil)piperazina en lugar de 2-piperazin-1-iletanol y 3,4-difluorobenzaldehído en lugar de 4-fluorobenzaldehído. Después de completar la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con DCM (2x30 ml) y las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío para producir un producto en bruto, que se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 4 % de MeOH en DCM). RMN 1H (600 ^mH^z, DMSO-de) 8 ppm 9,81 (d, J=1,5 Hz, 1H) 7,67 (dd, J=8,2, 1,8 Hz, 1H) 7,58 (dd, J=13,7, 1,8 Hz, 1H) 7,16 (t, J=8,5 Hz, 1H) 3,46 (t, J=5,8 Hz, 2H) 3,24 (s, 3H) 3,20 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,57 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,52 (t, J=5,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 267 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 122

3- metoxi-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 121, usando 4-fluoro-3-metoxibenzaldehído en lugar de 3,4-difluorobenzaldehído. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,81 (s, 1H) 7,48 (dd, J=8,1, 1,7 Hz, 1H) 7,35 (d, J=1,5 Hz, 1H) 7,02 (d, J=8,2 Hz, 1H) 3,85 (s, 3H) 3,46 (t, J=5,8 Hz, 2H) 3,24 (s, 3H) 3,13 (s a, 4H) 2,56 (s a, 4H) 2,52 (t, J=6,1 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 279 [M+H]+.

PRODUCTO INTERMEDIO 123

2- fluoro-4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]benzaldehído

El producto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para el PRODUCTO INTERMEDIO 121, usando 2,4-difluorobenzaldehído en lugar de 3,4-difluorobenzaldehído. Se formaron dos regioisómeros, es decir el producto del título y 4-fluoro-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]benzaldehído. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, 3 % de MeOH en DCM) para producir una mezcla de isómeros en la proporción de 77:23 en favor del deseado. Este material se llevó a la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9,92 (s, 1H) 7,61 (t, J=8,9 Hz, 1H) 6,86 (dd, J=8,9, 2,1 Hz, 1H) 6,79 (dd, J=15,4, 2,3 Hz, 1H) 3,46 (t, J=5,8 Hz, 2H) 3,40 (t, J=5,2 Hz, 4H) 3,24 (s, 3H) 2,49 - 2,52 (m, 6H). MS (ESI+) m/z 267 [M+H]+.

4- fluoro-2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]benzaldehído (isómero secundario): RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10,05 (s, 1H) 7,76 (dd, J=8,9, 7,0 Hz, 1H) 7,00 (dd, J=11,6, 2,4 Hz, 1H) 6,94 (td, J=8,3, 2,0 Hz, 1H) 3,46 (t, J=5,8 Hz, 2H) 3,24 (s, 3H) 3,05 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,61 (s a, 4H) 2,55 (t, J=5,8 Hz, 2H). MS (ESI+) m/z 267 [M+H]+.

PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA SÍNTESIS DE COMPUESTOS DE FÓRMULA (I) EJEMPLO 67 6-cloro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-W-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡r¡d¡n-7-am¡na 5-cloro-W4-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3-n¡trop¡r¡d¡n-2,4-d¡am¡na (PRODUCTO INTERMEDIO 21,20,0 mg, 70 pmol) y 4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]benzaldehído (PRODUCTO INTERMEDIO 41, 18,4 mg, 70 pmol) se suspend¡eron en EtOH (0,9 ml) y se añad¡ó una soluc¡ón acuosa rec¡én preparada de Na2S2O40,7 M (0,3 ml, 0,21 mmol, 3 equ¡v.). La mezcla se ag¡tó a 70 °C durante 19 h. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente la mezcla de reacc¡ón se evaporó y se d¡luyó con DMSO a aprox¡madamente 1,5 ml, se f¡ltró y se pur¡f¡có por RP-HPLC preparat¡va (método bás¡co). Las fracc¡ones puras se agruparon y se evaporaron para produc¡r 14,1 mg (40 %) del producto del título puro en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (600 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 12,96 (s a, 1H) 7,98 (d, J=8,9 Hz, 2H) 7,87 (s, 1H) 7,06 (d, J=9,2 Hz, 2H) 5,69 (d, J=9,2 Hz, 1H) 4,81 - 5,04 (m, 1H) 3,51 (t, J=6,0 Hz, 2H) 3,43 (c, J=7,0 Hz, 2H) 3,25 (t, J=5,2 Hz, 4H) 2,81 (d, J=11,3 Hz, 2H) 2,56 (t, J=4,9 Hz, 4H) 2,52 (t, J=6,0 Hz, 2H) 2,21 (s, 3H) 2,05 (td, J=11,3, 1,8 Hz, 2H) 1,97 (d, J=11,3 Hz, 2H) 1,66 (cd, J=11,6, 3,8 Hz, 2H) 1,11 (t, J=7,0 Hz, 3H. MS (ESI+) m/z 498 [M+H]+.

Los ejemplos de compuestos de la ¡nvenc¡ón se muestran en la tabla 1.

Tabla 1

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

(continuación)

Los datos analíticos de los ejemplos anteriores se muestran en la tabla 2, en donde los datos de MS indicados ([M+H]+) se obtuvieron por ESI.

Tabla 2

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

continuación

EJEMPLOS BIOLOGICOS

Método de medición de la toxicidad celular

El ensayo de viabilidad celular CellTiter-Blue® proporciona un método fluorométrico homogéneo para estimar el número de células viables presentes en placas de múltiples pocillos. El ensayo usa el colorante indicador resazurina para medir la capacidad metabólica de las células. Las células viables conservan la capacidad de reducir la resazurina a resorufina, que es altamente fluorescente. Las células no viables pierden rápidamente capacidad metabólica y no reducen el colorante indicador, por lo que no generan una señal fluorescente.

Las soluciones madre (10 o 100 mM en DMSO) de los compuestos se diluyeron en serie 1:2 en 11 concentraciones y se dispensaron acústicamente 25 nl/pocillo (solución madre 100 mM) o 50 nl/pocillo (solución madre 10 mM) en placas de ensayo con un dispensador acústico EDC. La concentración inicial final en el ensayo fue 20 pM (DMSO al 0,2 %) o 100 pM (DMSO al 0,1 %) para los compuestos de prueba.

Se sembraron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes con CLL o voluntarios sanos en placas de ensayo (384 pocillos negros/transparentes, Greiner n.° 781091) pre-dispensadas con compuestos, 25 pl/pocillo y se cultivaron durante 24, 48 y 72 h. La concentración de células fue de 50 000 células/pocillo para PBMC de pacientes con CLL o voluntarios sanos. Después de 24, 48 y 72 h de cultivo, se añadió reactivo Celltiter Blue (5 pl/pocillo) y las placas se incubaron durante 2 h. Las placas se leyeron en un lector de fluorescencia Envision (PerkinElmer) con Ex544 nm/Em590 nm. Los resultados se calcularon como % de citotoxicidad en comparación con el fondo (células tratadas con DMSO al 0,2 %).

Los ejemplos que demuestran efectos sobre la toxicidad en PBMC de pacientes de CLL y voluntarios sanos se ilustran en la Tabla 3. Por lo tanto, los valores de CI50 de toxicidad celular en PBMC de pacientes con CLL así como de voluntarios sanos para algunos compuestos de la invención se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

continuación

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I') o (I")

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

x es un número entero de 0 a 4;

cada Ra se selecciona independientemente entre alquilo C1-C3;

m es 1 o 2;

el anillo A es fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;

g es un número entero de 0 a 3;

cada R-ia se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, R-ibO y R-icR-idN;

cada Rib se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

cada Ric se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

cada Rid se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C6;

o dos Ria, unidos a átomos adyacentes del anillo A forman, junto con los átomos a los que están unidos, un anillo de 5 o 6 miembros que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos;

R2 es Cl o Br;

p es un número entero de 0 a 3;

cada R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6;

y es un número entero de 0 a 3;

Rb se selecciona entre halógeno, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;

Z es N o CH;

W es >Q-R4, -O- o -N(R5)C(O)-;

Q es N o CH;

n es 1 o 2 cuando W es >Q-R4 u -O-;

n es 0 o 1 cuando W es -N(R5)C(O)-;

cada q se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4;

r es 1 o 2;

h es un número entero de 0 a 3;

Y es un enlace directo o C(O);

L es un enlace directo, alquileno C1-C4 o -L1-L2-;

L1 es un enlace directo o alquileno C1-C4;

L2 es C(O) o NH;

R4a es H o alquilo C1-C6;

R4b es alquilo C1-C6;

R4c es alquilo C1-C6;

R4d es alquilo C1-C6;

el anillo B se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;

R5 es H, alquilo C1-C6, R5a[O(CH2)u]v o un resto de fórmula (IV)

R5a es H o alquilo C1-C6;

cada u se selecciona independientemente entre 1,2, 3 y 4;

v es 1 o 2;

M es un enlace directo o alquileno C1-C4;

el anillo C se selecciona entre fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros;

R5b es alquilo C1-C6 y

j es un número entero de 0 a 3.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde m es 2.

3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde n es 1 cuando W es >Q-R4 u -O- y n es 0 cuando W es -N(R5)C(O)-.

4. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6, alquil C1-C6-cicloalquilo C3-C6 o un resto de fórmula (II)

5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde W es >Q-R4 o -N(R5)C(O)-.

6. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 5, en donde W es >Q-R4.

7. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R4 es R4a[O(CH2)q]r-Y.

8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde r es 1.

9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde Y es un enlace directo.

10. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde Z es N.

11. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

x es 0;

m es 2;

R1 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquil C3-C6-alquilo C1-C6 o un resto de fórmula (II)

p es 0;

y es 0;

Z es N;

W es >N-R4 o -N(R5)C(O)-;

n es 1 cuando W es >N-R4;

n es 0 cuando W es -N(R5)C(O)-;

R4 es R4aO(CH2)q- o un resto de fórmula (III)

L es alquileno C1-C4;

R4a es H o alquilo C1-C6;

R4d es alquilo C1-C6;

el anillo B es heteroarilo de 5 o 6 miembros;

R5 es R5aO(CH2)u-;

R5a es H o alquilo C1-C6 y

u es 2 o 3.

12. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, de fórmula (I').

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre

6-bromo-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-2-[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 2-[4-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]etanol,

2-[4-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]etanol,

2-[4-(4-{6-cloro-7-[(1-etilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il}fenil)piperazin-1-il]etanol,

6-bromo-2-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-cloro-2-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-cloro-W-(1-etilpiperidin-4-il)-2-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-bromo-2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-W-(1-etilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

2-{4-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)fenil]piperazin-1-il}etanol, 6-cloro-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-2-{4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]fenil}-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-2-[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-bromo-Ñ-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-W-(1-metilpiperidin-4-il)-2-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-W-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-2-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-cloro-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-2-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-bromo-Ñ-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-2-[4-(4-piridin-4-ilpiperazin-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-bromo-2-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-2-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-2-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-W-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-bromo-2-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-Ñ-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-7-amina, 6-cloro-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-2-[4-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)fenil]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-bromo-Ñ-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-W-(1-metilpiperidin-4-il)-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-cloro-W-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

6-bromo-Ñ-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-7-amina,

6-cloro-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-2-(4-morfolin-4-ilfenil)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-6-bromo-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-6-cloro-W-(1-metilpiperidin-4-il)-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina,

2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-6-cloro-W-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-6-bromo-Ñ-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-7-amina, 2-[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]-6-cloro-W-[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 4-(4-{6-bromo-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il}fenil)piperazin-2-ona,

4-(4-{6-cloro-7-[(1-metilpiperidin-4-il)amino]-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il}fenil)piperazin-2-ona,

4-[4-(6-cloro-7-{[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)fenil]piperazin-2-ona,

4-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metoxibencil)piperidin-4-il]amino}-3H-imidazo[4,5-6]piridin-2-il)fenil]piperazin-2-ona, 6-bromo-W-(1-metilpiperidin-4-il)-2-{4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]fenil}-3H-imidazo[4,5-ó]piridin-7-amina, 6-cloro-W-(1-metilpiperidin-4-il)-2-{4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]fenil}-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-cloro-W-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-2-{4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]fenil}-3H-imidazo[4,5-6]piridin-7-amina, 6-bromo-Ñ-[1-(1-metiletil)piperidin-4-il]-2-{4-[4-(metilsulfonil)piperazin-1-il]fenil}-3H-imidazo[4,5-¿]piridin-7-amina, 6-doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-amina,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na,

1-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l}feml)-1,4-d¡azepan-5-ona,

1-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1,4-d¡azepan-5-ona,

1-[4-(6-doro-7-{[l-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]-1,4-d¡azepan-5-ona,

1-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l)feml]-1,4-d¡azepan-5-ona, 1-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l)feml]-1,4-d¡azepan-5-ona, 1-(4-{6-doro-7-[(l-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1,4-d¡azepan-5-ona,

1-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1,4-d¡azepan-5-ona,

1- {4-[6-doro-7-({1-[(1,3,5-tnmet¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡pend¡n-4-¡l}am¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l]feml}-1,4-d¡azepan-5-ona,

6-doro-2-[4-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-W-{1-[(1,3,5-tnmet¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡pend¡n-4-¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

2- (4-{4-[6-doro-7-({1-[(1,3,5-trimet¡l-1H-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡perid¡n-4-¡l}am¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-2-¡l]fen¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)etanol,

6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-{1-[(1,3,5-trimet¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡pend¡n-4-¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-(4-morfol¡n-4-¡lfeml)-A/-{1-[(1,3,5-trimet¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡pend¡n-4-¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

2-[4-(4-acet¡lp¡peraz¡n-1-¡l)fen¡l]-6-doro-W-{1-[(1,3,5-trimet¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡perid¡n-4-¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[(1,3,5-trimet¡MH-p¡razol-4-¡l)met¡l]p¡pend¡n-4-¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(l-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[l-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(l-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-l-¡l]feml}-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)-1,4-d¡azepan-1-¡l]feml}-W-(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-(4-{4-[2-(l-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6- doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7- am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 2-{4-[4-(6-doro-7-{[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}etanol, 6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na,

6-doro-2-(4-morfol¡n-4-¡lfeml)-A/-[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-[4-(4-p¡nd¡n-4-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-W-[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-Ñ-[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6- doro-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-A/-[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7- am¡na,

2-(4-{4-[6-doro-7-({1-[4-(d¡met¡lam¡no)bendl]p¡perid¡n-4-¡l}am¡no)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-2-¡l]feml}p¡peraz¡n-1-¡l)etanol,

6-doro-W-{1-[4-(d¡met¡lam¡no)bendl]p¡pend¡n-4-¡l}-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-{1-[4-(d¡met¡lam¡no)bendl]p¡pend¡n-4-¡l}-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}feml)-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7amina,

6-doro-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}feml)-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-amina,

6- doro-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}feml)-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7- am¡na,

6-doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]-1,4-d¡azepan-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-[4-(4-p¡raz¡n-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-[4-(4-p¡rid¡n-3-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

4-({4-[(6-doro-2-{4-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-¡l)ammo]p¡pend¡n-1-¡l}met¡l)-2-metox¡fenol,

4-({4-[(6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-7-¡l)ammo]p¡perid¡n-1-¡l}met¡l)-2-metox¡fenol,

2-{4-[4-(6-doro-7-{[1-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)fen¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}etanol,

6-doro-W-[1-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡l)met¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(met¡lsulfoml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(2,3-d¡h¡dro-1-benzofuran-5-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(1H-¡m¡dazol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(l-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(l,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(1H-¡m¡dazol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡nd¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-(4-{4-[(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-(í-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(furan-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6- doro-2-(4-{4-[(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-N(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7- am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(furan-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 2-{4-[4-(6-doro-7-{[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-1-¡l}etanol, 6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-W-[(3s)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 2-{4-[4-(6-doro-7-{[(3S)-1-prop¡lp¡md¡d¡n-3-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-1-¡l}etanol, 6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[(3S)-1-prop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[(3S)-1-prop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[(3S)-1-prop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[(3S)-1-prop¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(l-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡nm¡d¡n-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rim¡d¡n-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-[4-(4-p¡nd¡n-3-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1H-¡m¡dazol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-ójp¡r¡d¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 2-{4-[4-(6-doro-7-{[(3S)-1-(4-metox¡bend¡)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-1-¡l}etanol,

6-doro-W-[(3S)-1-(4-metox¡bendl)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[(3S)-1-(4-metox¡bendl)p¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡nd¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-[4-(4-p¡nd¡n-3-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-(4-{4-[(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[í-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(furan-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡rim¡d¡n-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rim¡d¡n-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-[4-(4-p¡nd¡n-3-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-[4-(4-p¡raz¡n-2-¡lp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-(4-{4-[(3,5-d¡met¡l¡soxazol-4-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(furan-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡rim¡d¡n-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6- doro-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡rid¡n-3-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7- am¡na,

6-doro-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-Ñ-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(l-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1H-¡m¡dazol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 2-{4-[4-(6-bromo-7-{[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-1-¡l}etanol, 6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(furan-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(1H-¡m¡dazol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6- bromo-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡nd¡n-3-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[(3S)-1-met¡lp¡md¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7- am¡na,

6- bromo-2-(4-{4-[(6-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[(3S)-1-met¡lp¡md¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7- am¡na,

6-doro-2-(4-{4-[(5-met¡lfuran-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-(4-{4-[(5-met¡lfuran-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(furan-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(furan-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-(4-{4-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-(4-{4-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-(4-{4-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[l-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-(4-{4-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[(3S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-(4-{4-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[1-(t¡ofen-3-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-(4-{4-[2-(2-metox¡etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-W-[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡ip¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[3-met¡l-4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[3-met¡l-4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[3-met¡l-4-(p¡rid¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6- doro-2-(4-{4-[(1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}fen¡l)-W-(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7- am¡na,

6-bromo-2-(4-{4-[(1-met¡MH-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(1-met¡MH-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(5-met¡lp¡rid¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-(4-{4-[(5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)met¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}feml)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)-3-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[3-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[3-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[3-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[2-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[2-met¡l-4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 2-[4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-6-doro-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-7-am¡na,

2-[4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-6-bromo-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡rid¡n-7-am¡na,

2-[4-(4-bendlp¡peraz¡n-1-¡l)feml]-6-doro-A/-(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7amina,

6-bromo-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-7-amina,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)-2-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 4-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-[4-(6-doro-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

4-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 6-doro-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 4-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-[4-(6-doro-7-{[i-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

4-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-[4-(6-doro-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

2-[1-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l}fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]etanol,

2-[l-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡r¡d¡n-2-¡l}fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]etanol,

2-h-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l}feml)p¡pend¡n-4-¡l]etanol,

2-[l-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡r¡d¡n-2-¡l}fen¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l] etanol,

2-{l-[4-(6-doro-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}etanol, 2-{l-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}etanol, 4-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡i)femí]-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

4-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 6-doro-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

4-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l)feml]-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

2- {1-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡benc¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]p¡per¡d¡n-4-¡l}etanol, 6-doro-2-{4-[4-(metox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

4-[4-(6-doro-7-{[1-(t¡ofen-2-¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l)feml]-1-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

3- [4-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-1-¡l]propan-1-ol, 3-[4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-1-¡l]propan-1-ol, 3- [4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l}fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]propan-1-ol, 4- (4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-[2-(1-met¡l-etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-[2-(1-met¡l-etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-[2-(1-met¡l-etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-[2-(1-met¡l-etox¡)et¡l]p¡peraz¡n-2-ona,

4-[4-(6-doro-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-2-ona,

4-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l)feml]-1-[2-(1-met¡letox¡)et¡l]p¡peraz¡n-2-ona,

6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(3-metox¡propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(3-metox¡propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(3-metox¡propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6- doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(3-metox¡propano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7- am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡perid¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡perid¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡pend¡n-1-¡l]feml}-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 1-bendl-4-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-2-ona,

1-bendl-4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-2-ona,

1-bendl-4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-2-ona,

1-bendl-4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-2-ona,

1-bendl-4-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-2-ona, 4-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-met¡lp¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-met¡lp¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-met¡lp¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-2-¡l}feml)-1-met¡lp¡peraz¡n-2-ona,

4-[4-(6-doro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-2-¡l)feml]-1-met¡l-p¡peraz¡n-2-ona, 6-doro-W-(1-mei¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6- doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡nd¡n-3-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7- am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-A/-(1-prop¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-A/-(1-prop¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£>]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[1-(2-metox¡et¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

4-(4-{6-doro-7-[(1-prop¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 4-[4-(6-doro-7-{[1-(2-metox¡et¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

4-(4-{6-doro-7-[(1-ddohex¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona, 3-[4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l}fen¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]propan-1-ol, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6- doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7- am¡na,

6- doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7- am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-[4-(4-{2-[(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-[4-(4-{2-[(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-[4-(4-{2-[(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)ammo]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-[4-(4-{2-[(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-[4-(4-{2-[(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-[4-(4-{2-[(1-met¡l-1H-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡nd¡n-4-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-4-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 3-[4-(4-{6-doro-7-[(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-1-¡l]propanomtnlo, 3-[4-(4-{6-bromo-7-[(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-1-¡l]propanomtnlo, 3-[4-(4-{6-doro-7-[(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-1-¡l]propanomtnlo, 3-[4-(4-{6-bromo-7-[(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-2-¡l}feml)p¡peraz¡n-1-¡l]propanomtrilo, 3-{4-[4-(6-cloro-7-{[1-(4-metox¡bendl)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3- {4-[4-(6-bromo-7-{[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

6- bromo-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7- am¡na,

6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-2-[4-(4-{2-[(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-A/-(1,2,2,6,6-pentamet¡l-p¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

4- (4-{6-bromo-7-[(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

6-doro-2-{4-[4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-N(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(4-metox¡bendl)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6- doro-W-(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{4-[4-(p¡rid¡n-3-¡lcarboml)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7- am¡na,

6-doro-2-[4-(4-{2-[(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-A/-(1,2,2,6,6-pentamet¡l-p¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

4-(4-{6-doro-7-[(1,2,2,6,6-pentamet¡lp¡pend¡n-4-¡l)am¡no]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l}feml)-1-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

6-doro-W-[l-(ddoprop¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-[4-(4-{2-[(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

3- {4-[4-(6-doro-7-{[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]p¡peraz¡n-1-¡l}propan-1 -ol,

4- [4-(6-doro-7-{[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

6-doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[l-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[l-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡nd¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6- doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7- am¡na,

6-doro-2-{4-[4-(2,2-d¡met¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(2,2-d¡met¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{4-[4-(2,2-d¡met¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-[4-(4-{2-[(1-met¡MH-p¡razol-5-¡l)am¡no]et¡l}p¡peraz¡n-1-¡l)feml]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

3- {4-[4-(6-bromo-7-{[1-(c¡doprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-2-¡l)fen¡l]p¡peraz¡n-1-¡l}propan-1-ol,

4- [4-(6-bromo-7-{[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]am¡no}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-2-¡l)feml]-1-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-2-ona,

6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-6]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-[l-(ddoprop¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡nd¡n-3-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7amina,

6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(1,3-t¡azol-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmdin-7-am¡na,

6-doro-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]p¡rid¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-amina,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

{4-[(6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-¡l)am¡no]p¡pend¡n-1-¡l}acetomtnlo, {4-[(6-bromo-2-{3-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-¡l)am¡no]p¡pend¡n-1-¡l}aceton¡tr¡lo,

6-doro-2-{3-metox¡-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{3-metox¡-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-W-(1-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na,

6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{3-metox¡-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{3-metox¡-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-¿]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{3-metox¡-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{3-metox¡-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{3-metox¡-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-A/-[1-(1-met¡let¡l)p¡pend¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-(1-met¡lp¡perid¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-bromo-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml-met¡lp¡pend¡n-4-¡l)-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-(1-et¡lp¡perid¡n-4-¡l)-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-bromo-W-(1-et¡lp¡pend¡n-4-¡l)-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-¿]p¡nd¡n-7-am¡na, 6-doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-bromo-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-am¡na,

6-doro-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-W-[1-(1-met¡let¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

3-{4-[(6-doro-2-{4-[4-(3-metox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-doro-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-doro-2-{4-[4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-doro-2-{4-[4-(2,2-d¡met¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-doro-2-{4-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-doro-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-doro-2-{2-fluoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-¡l)am¡no]p¡pend¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-bromo-2-{4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-bromo-2-{4-[4-(4-metox¡but¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no]p¡per¡d¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-bromo-2-{4-[4-(2,2-d¡met¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]pmd¡n-7-¡l)am¡no]p¡pend¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-bromo-2-{4-[4-(3-h¡drox¡prop¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-¡l)am¡no]p¡pend¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-bromo-2-{4-[4-(2-etox¡et¡l)-3-oxop¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-£)]pmd¡n-7-¡l)am¡no]p¡pend¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

3-{4-[(6-bromo-2-{2-fiuoro-4-[4-(2-metox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡rid¡n-7-¡l)am¡no]p¡perid¡n-1-¡l}propanon¡tr¡lo,

6-doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡perid¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡raz¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]feml}-3H-¡m¡dazo[5-£)]pmd¡n-7-am¡na,

6- doro-W-[1-(ddoprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[4,5-6]p¡r¡d¡n-7- amina,

6-cloro-W-[1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l]-2-{4-[4-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l]fen¡l}-3H-¡m¡dazo[5-£)]p¡r¡d¡n-7-am¡na o una sal farmacéut¡camente aceptable de los m¡smos.

14. Un compuesto o sal farmacéut¡camente aceptable de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, para su uso en terap¡a.

15. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13 o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo y opc¡onalmente un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.

16. Un compuesto o sal farmacéut¡camente aceptable de acuerdo con una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 13, para su uso en el tratam¡ento de un trastorno auto¡nmune, un trastorno metal, un trastorno neurodegenerativo o un trastorno h¡perprol¡ferat¡vo.