SK3632003A3 - Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use - Google Patents

Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK3632003A3
SK3632003A3 SK363-2003A SK3632003A SK3632003A3 SK 3632003 A3 SK3632003 A3 SK 3632003A3 SK 3632003 A SK3632003 A SK 3632003A SK 3632003 A3 SK3632003 A3 SK 3632003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
carbon atoms
mmol
substituted
broad
Prior art date
Application number
SK363-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Tadakiyo Nakagawa
Munetaka Tokumasu
Kazumi Tashiro
Mitsuo Takahashi
Takashi Kayahara
Shunji Takehana
Yuki Kajigaya
Kaoru Yoshida
Kuniya Sakurai
Original Assignee
Ajinomoto Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ajinomoto Kk filed Critical Ajinomoto Kk
Publication of SK3632003A3 publication Critical patent/SK3632003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Benzodiazepínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových benzodiazepinových derivátov, ktoré možno podávať perorálne a ktoré majú silný protikoagulačný účinok pri vratnej inhibícii aktivovaného krvného koagulačného faktora X; vynález sa ďalej týka antikoagulantov, ktoré obsahujú uvedené zlúčeniny ako účinnú zložku; vynález sa ďalej týka látok na prevenciu alebo liečbu ochorení spôsobených krvnými zrazeninami alebo embóliami. Uvedené ochorenia zahŕňajú napríklad mozgovocievne poruchy ako je mozgový infarkt, mozgová porážka, mozgová trombóza, mozgová embólia, prechodný ischemický záchvat (TIA) a subarachnoidálne krvácanie (angiospazmus); ischemické srdcové ochorenia ako sú akútny a chronický infarkt myokardu, nestabilná angína a koronárna trombolýza; pľúcne cievne poruchy ako je pľúcny infarkt a pľúcne embólie; periférne arteriálne oklúzne ochorenia; trombózy hlbokých ciev; roztrúsená intravaskulárna koagulácia; tvorba trombov po náhrade krvných ciev operáciou alebo po náhrade chlopne umelou chlopňou; reoklúzia a restenóza po vložení štepu bypasu koronárnej tepny; reoklúzia a restenóza po rekonštrukčnej operácii krvného obehu ako je perkutánna transluminálna koronárna angioplastika (PTCA) alebo perkutánna transluminálna koronárna rekanalizácia (PTCR); a tvorba zrazenín v priebehu mimotelovej cirkulácie.
Doterajší stav techniky
Spolu so zmenami spôsobu života v smere západného štýlu a spolu so zvyšovaním priemerného veku sa z roka na rok zvyšujú počty pacientov s trombózami a embóliami, ako sú pacienti trpiaci infarktom myokardu, mozgovou trombózou a periférnymi trombózami; liečba pacientov s týmito chorobami je spoločensky stále dôležitejšia. V liečbe a prevencii trombózy prostriedkami na vnútorné použitie, ako je fibrinolytická terapia a protidoštičková terapia je zahrnutá aj antikoagulačná liečba.
-2Ako inhibítory tvorby trombov boli doteraz vyvinuté trombínové inhibítory. Je ale známe, že trombín nielen riadi aktiváciu fibrinogénu na vznik fibrínu, ktorý je posledným stupňom koagulačnej reakcie, ale je tiež úzko spojený s aktiváciou a agregáciou krvných doštičiek; inhibícia účinku trombínu vyvoláva hrozbu vzniku krvácania. Naviac, ak sa trombínové inhibítory podávajú perorálne, ich biologická využiteľnosť je nízka. V súčasnosti nie sú na trhu trombínové inhibítory, ktoré by bolo možné podávať perorálne.
Pretože aktivovaný krvný koagulačný faktor X má postavenie na styku vonkajšej koagulačnej kaskádovej reakcie a vnútornej koagulačnej kaskádovej reakcie a v smere proti trombínu, možno koagulačný systém práve inhibíciou faktora X inhibovať účinnejšie a s väčšou špecifickosťou ako inhibíciou trombínu. (Tidwell R., Webster W. P., Shaver S. R., Geratz J. D., Thrombosis Research, Vol. 19, strany 339 až 349 (1980)).
Cieľom vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré majú vynikajúci inhibičný účinok na aktivovaný krvný koagulačný faktor X.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré majú špecifický inhibičný účinok na aktivovaný krvný koagulačný faktor X, pričom uvedené zlúčeniny možno podávať perorálne.
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnúť farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje uvedenú zlúčeninu (uvedené zlúčeniny).
Ďalším cieľom vynálezu je poskytnutie krvného koagulačného inhibítora alebo látky na prevenciu alebo liečbu trombózy alebo embólie, pričom inhibítor obsahuje hore uvedené zlúčeniny.
Po rozsiahlych výskumoch v tejto oblasti sa zistilo, že určité nové benzodiazepínové deriváty majú vynikajúci inhibičný účinok na aktivovaný krvný koagulačný faktor X a sú použiteľné na prevenciu a liečenie rôznych ochorení, spôsobených krvnými zrazeninami a embóliami.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli
kde kruh A je arylová skupina, ktorá má 6 až 10 atómov uhlíka, heteroarylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylová skupina so 4 až 10 atómami uhlíka,
R1 - znamená vodíkový atóm, halogén, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, skupinu trifluórmetánsulfonyloxy, skupinu metyléndioxy, karbamoylovú skupinu, tiokarbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu kyano, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, skupinu fosfono, dialkoxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, mono- alebo dialkylaminosulfonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú arylovou skupinou (arylovými skupinami) so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť
-4substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú heteroarylovou skupinou (heteroarylovými skupinami) s 5 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka substituovanú alkylovou skupinou (alebo viacerými alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka substituovanú alkylovou skupinou (alebo viacerými alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyrolidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu pyrolidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínkarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu amidino ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupinu guanidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, kecf je R1 substituované jedným alebo viacerými substituentami, potom substituent je ktorákoľvek z alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylová skupina, alkoxylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, karbamoylová skupina, mono- alebo dialkylkarbamoylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupina, aminoalkylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina amidino, skupiny mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupiny trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, skupiny tetraalkylamidino s 5 až 8 atómami uhlíka, skupina guanidino, skupiny dialkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny trialkylguanidino so 4 až 9 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylové skupiny s
-51 až 10 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituované arylovou skupinou (arylovými skupinami) so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituované heteroarylovou skupinou (heteroarylovými skupinami) s 5 až 10 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka substituované alkylovou skupinou (alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylové skupiny s 5 až 10 atómami uhlíka substituované alkylovou skupinou (alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylové skupiny so 4 až 10 atómami uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylové skupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, skupina piperidyloxy, skupiny alkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny iminoalkylpiperidyloxy so 7 až 10 atómami uhlíka, skupina pyrolidyloxy, skupiny alkylpyrolidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny iminoalkylpyrolidyloxy so 7 až 10 atómami uhlíka, skupina metyléndioxy, skupina kyano, iminoalkylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, acylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina fosfono, dialkoxyfosforylové skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupina a dialkylaminosulfonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, kruhy B a C môžu byť vzájomne rovnaké alebo rôzne, pričom každý z nich znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, pyrolidylovú skupinu, piperidylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, formylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, tiokarbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo dialkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 2 až 9
-6atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, skupinu amidino, skupinu mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, skupinu tetraalkylamidino s 5 až 8 atómami uhlíka, skupinu guanidino, skupinu dilalkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu trialkylguanidino so 4 až 9 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, iminolakylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu piperidyloxy, skupinu alkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu aikoxykarbonylpiperidyloxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupinu pyrolidyloxy, skupinu alkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, pyrolidínovú skupinu, alkylpyrolidinovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpyrolidínovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, piperidinovú skupinu, alkylpiperidínovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperidínovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazínovú skupinu, alkylpiperazínovú skupinu s 5 až 13 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazinsulfonylovú skupinu, alkylpiperazinsulfonylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpiprazínsulfonylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, mono- alebo dialkylaminosulfonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, piperidylalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, alebo iminoalkylpiperidylalkylovú skupinu s 8 až 12 atómami uhlíka,
R3 znamená vodíkový atóm, halogén, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, tiokarbamoylovú skupinu, monoalebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, iminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu piperidyloxy, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až
-710 atómami uhlíka, skupinu alkylpiperidyloxy s 5 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylpiperidyloxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupinu pyrolidyloxy, skupinu iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu alkylpyrolidyloxy s 5 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, piperazínsulfonylovú skupinu, iminoalkylpiperazínsulfonylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoskupinu, ktorá. môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyrolidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperidylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú jednou alebo viacerými arylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú jednou alebo viacerými heteroarylovými skupinami s 5 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu guanidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperidylalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka alebo iminoalkylpiperidylalkylovú skupinu s 8 až 12 atómami uhlíka,
-8kecf je R3 substituované jedným alebo viacerými substituentami, potom substituentom je ktorákoľvek z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupina, formylová skupina, skupina trifluórmetoxy, skupina trifluórmetylová, karbamoylová skupina, tiokarbamoylová skupina, mono- alebo dialkylkarbamoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, skupina amidino, skupina mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupina trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, skupina tetraalkylamidino s 5 až 8 atómami uhlíka, skupina guanidino, skupina dialkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, trialkylamidino so 4 až 9 atómami uhlíka, skupina metyléndioxy, skupina kyano, iminoalkylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, acylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina piperidyloxy, skupina alkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina alkoxykarbonylpiperidyioxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupina pyrolidyloxy, skupina alkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupina iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupina alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, alkylpyrolidínová skupina s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpyrolidinová skupina s 5 až 9 atómami uhlíka, piperidínová skupina, alkylpiperidínová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperidinová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazínová skupina, alkylpiperazínová skupina s 5 až 13 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazinová skupina so 6 až 9 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylová skupina so 4 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylová skupina so 7 až 10 atómami uhlíka, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazínsulfonylová skupina, alkylpiperazínsulfonylová skupina s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínsulfonylová skupina so 6 až 9 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1
-9až 8 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupina a 'mono- alebo dialkylaminosulfonylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 môžu byť vzájomne rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, skupinu trifluórmetoxy, skupinu trifluórmetyl, aminoskupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, mono- alebo di alkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, skupiny formyl, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, skupinu fosfono, dialkoxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fosforylalkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, dialkoxyfosforylalkýlovú skupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, skupinu 2-karboxy-2-oxoetyl alebo heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže v reťazci obsahovať skupiny -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH- alebo -NHC(=O)NH- a Z1 a Z2 môžu byť rovnaké alebo vzájomne rozdielne a každý znamená atóm vodíka, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, tioalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, karbamoylalkýlovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6
-10atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alebo
Z1 a Z2 spolu tvoria kruh a v takom prípade skupina -Z1-Z2- znamená etylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu.
Vynález sa týka tiež benzodiazepínových derivátov hore uvedeného všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustných solí, pričom kruh A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R1 znamená vodíkový atóm, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, trifluórmetylovú skupinu, trifl u ó rm etoxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, skupinu fosfono, dialkoxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu alebo piperazínovú skupinu,
R2 a R3 môžu byť rovnaké alebo vzájomne rozdielne a každý znamená vodíkový atóm (iba pre R2), halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
-11 mono- alebo dialkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, skupinu amidino, skupinu mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu guanidino, skupinu dialkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, iminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, acetylovú skupinu, skupinu piperidyloxy, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpiperidyloxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupinu pyrolidyloxy, skupinu iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, piperazínsulfonylovú skupinu, iminoalkylpiperazínsulfonylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, piperidylalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka alebo iminoalkylpiperidylalkylovú skupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, kruh C znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu alebo piperazínovú skupinu,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 každý znamená vodíkový atóm,
X znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorý môže v reťazci obsahovať skupinu-ΝΗ-, -C(=O)-, -NHC(=O), -C(=O)NH- alebo -NHC(=O)NH- a Z1 a Z2 každý znamená vodíkový atóm.
Vynález ďalej zahŕňa inhibítor aktivovaného krvného koagulačného faktora X; ako účinnú zložku uvedený inhibítor obsahuje niektorý z hore opísaných benzodiazepínových derivátov alebo ich farmaceutický prípustnú soľ.
Vynález ďalej zahŕňa farmaceutický prostriedok obsahujúci ako účinnú zložku niektorý z hore opísaných benzodiazepínových derivátov alebo ich farmaceutický prípustnú soľ.
Vynález ďalej zahŕňa inhĺbitor koagulácie krvi alebo látku na prevenciu alebo liečbu trombóz alebo embólií; ako účinnú zložku uvedený inhĺbitor obsahuje niektorý z hore opísaných benzodiazepínových derivátov alebo ich farmaceutický prípustnú soľ.
-12Príklady výhodných uskutočnení vynálezu
Výraz arylové skupiny v tomto opise znamená aromatické cyklické uhľovodíkové skupiny, ktoré majú 6 až 10 uhlíkových atómov, ako je fenylová skupina, 1-naftylová skupina a 2-naftylová skupina. Z uvedených je výhodná fenylová skupina.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz aryl v arylsulfonylových skupinách alebo v podobných skupinách v tomto opise znamená rovnaký aryl ako hore.
Výraz heteroarylová skupina znamená aromatickú cyklickú uhľovodíkovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a s 1 až 3 heteroatómami, vybranými zo skupiny, ktorá zahŕňa O, N a S. Je to napríklad pyridylová skupina, pyrimidylová skupina, pyridazinylová skupina, pyrazinylová skupina, imidazolylová skupina, pyrolylová skupina, tiofénová skupina, pyrazylová skupina, pyrazolylová skupina, pyrolylová skupina, triazylová skupina, furylová skupina, izoxazolylová skupina, izotiazolylová skupina, indolylová skupina, chinolylová skupina, izochinolylová skupina, tetrazolová skupina a podobné. Z uvedených skupín sú výhodné heteroarylová skupiny so 4 až 10 atómami uhlíka a s 1 alebo 2 N a/alebo S ako heteroatómami; výhodné sú najmä pyridylová skupina a tiofénová skupina.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz heteroaryľ v heteroarylsulfonylových skupinách alebo v podobných skupinách v tomto opise znamená rovnaký heteroaryl ako je uvedený hore.
Výraz alkylová skupina znamená nerozvetvené alebo rozvetvené alebo cyklické alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka. Je to napríklad metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina, izopropylová skupina, n-butylová skupina, sek- a ŕerc-butylové skupiny, n-pentylová skupina, izopentylová skupina, tercpentylová skupina, neo-pentylová skupina, 2-pentylová skupina, 3-pentylová skupina, n-hexylová skupina, 2-hexylová skupina a tak ďalej. Výhodné sú alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka. Výhodné sú metylová skupina, etylová skupina, n-propylová skupina a izopropylová skupina.
Cyklické alkylové skupiny sú alkylové skupiny so 4 až 10 atómami uhlíka. Sú to napríklad cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina, cykloheptylová skupina, cyklooktylová skupina a tak ďalej. Výhodné sú tie, ktoré majú 5 alebo 6 atómov
-13uhlíka. Výhodné sú cyklopentylová skupina a cyklohexylová skupina. Výhodná je najmä cyklohexylová skupina.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz alkyl v hydroxyalkýlových skupinách, iminoalkylových skupinách a podobných skupinách v tomto opise má rovnaký význam ako hore.
Alkenylová skupiny v tomto opise sú nerozvetvené alebo rozvetvené alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka. Je to napríklad vinylová skupina, propenylová skupina, 2-metyl-1-propenylová skupina a podobné.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz alkenyl v hydroxykarbonylalkenylových skupinách, alkoxykarbonylalkenylových a podobných skupinách má v tomto opise rovnaký význam ako alkenyl uvedený hore.
Halogén zahŕňa atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu a atóm jódu. Výhodné sú atóm chlóru a atóm brómu.
Alkoxylové skupiny sú v tomto opise nerozvetvené alebo rozvetvené alkoxylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylové skupiny s cykloalkylovými skupinami so 4 až 10 atómami uhlíka a alkoxylové skupiny, ktoré majú kondenzovaný cyklický uhlíkatý reťazový kruhový systém. Je to napríklad metoxylová skupina, etoxylová skupina, n-propoxylová skupina, izopropoxylová skupina, n-butoxylová skupina, izobutoxylová skupina, sek-butoxylová skupina, tercbutoxylová skupina, benzyloxylová skupina, 2-fenyletoxylová skupina, 3-fenylpropyloxylová skupina, 4-fenylbutoxylová skupina, 5-fenylpentyloxylová skupina, 6fenylhexyloxylová skupina, cyklopropyloxylová skupina, cyklobutyloxylová skupina, cyklohexyloxylová skupina, 1-indanyloxylová skupina a 2-indanyloxylová skupina a podobné skupiny. Výhodné sú metoxylová skupina, etoxylová skupina a npropoxylová skupina.
Pokiaľ sa jednotlivo neuvádza inak, výraz alkoxy v alkoxyalkylových skupinách, alkoxykarbonylpiperidyloxylových skupinách a v podobných skupinách má v tomto opise rovnaký význam ako alkoxyľ hore.
Mono- a dialkylkarbamoylové skupiny zahŕňajú monoalkylkarbamoylové skupiny ako je metylkarbamoylová skupina, etylkarbamoylová skupina, n-propylkarbamoylová skupina a izopropylkarbamoylová skupina a dialkylkarbamoylové skupiny ako je dimetylkarbamoylová skupina, dietylkarbamoylová skupina, di(n-14propyl)karbamoylová skupina a di(izopropyl)karbamoylová skupina a podobné skupiny. Dĺžka reťazca dvoch alkylových skupín v dialkylkarbamoylovej skupine môže byť rôzna. Dve alkylové skupiny v dialkylkarbamoylovej skupine môžu byť spolu viazané, čím môžu vytvoriť kruh obsahujúci nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu. V tomto prípade jedna z -CH2- skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, skupinou NH alebo atómom síry. Tieto skupiny zahŕňajú napríklad 1pyrolidínkarbonylovú skupinu, 2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonylovú skupinu, 1piperidínkarbonylovú skupinu, 1-piperazinkarbonylovú skupinu, (morfolín-4yljkarbonylovú skupinu a (tiomorfolín-4-yl)karbonylovú skupinu a ďalšie skupiny. Z týchto skupín sú výhodné dimetylkarbamoylová skupina, 1-pyrolidínkarbonylová skupina, (morfolín-4-yl)karbonylová skupina, 2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonylová skupina a (tiomorfolín-4-yl)karbonylová skupina.
Mono- a dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka zahŕňajú monoalkylaminoskupiny ako je metylaminoskupina, etylaminoskupina, n-propylaminoskupina a izopropylaminoskupina a ďalšie a dialkylaminoskupiny ako je dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, di(n-propyl)aminoskupina a di(izopropyl)aminoskupina. Dĺžka reťazca dvoch alkylových skupín v dialkylaminoskupine môže byť rôzna. Uvedená dve alkylové skupiny v dialkylaminoskupine môžu byť viazané spolu, čím vytvárajú kruh. V tomto prípade jedna z -CH2- skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú pyrolidinylovú skupinu, piperidinylovú skupinu, morfolinylovú skupinu a tiomorfolinylovú skupinu. Z týchto skupín je výhodná morfolinylová skupina a tiomorfolinylová skupina.
Alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka zahŕňajú napríklad metoxykarbonylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, n-propoxykarbonylovú skupinu, izopropoxykarbonylovú skupinu, n-butoxykarbonylovú skupinu, izobutoxykarbonylovú skupinu, sek-butoxykarbonylovú skupinu a ŕerc-butoxykarbonylovú skupinu a podobné skupiny. Z týchto skupín sú výhodné skupiny metoxykarbonylová skupina a etoxykarbonylová skupina.
Dialkoxyfosforylové skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka zahŕňajú napríklad dietoxyfosforylovú skupinu, di(n-propoxy)fosforylovú skupinu, di(izobutoxy)fosforylovú skupinu, di(izobutoxy)fosforylovú skupinu, di(sek-butoxy)fosforylovú
-15skupinu a di(ŕerc-butoxy)fosforylovú skupinu a ďalšie skupiny. Z týchto skupín je výhodná dietoxyfosforylová skupina.
Monoalkoxyhydroxyfosíorylové skupiny zahŕňajú napríklad monometoxyhydroxyfosforylovú skupinu, monoetoxyhydroxyfosforylovú skupinu, mono-npropoxyhydroxyfosforylovú skupinu, monoizopropoxyhydroxyfosforylovú skupinu, mono-n-butoxyhydroxyfosforylovú skupinu, monoizobutoxyhydroxyfosforylovú skupinu, mono-sek-butoxyhydroxyfosforylovú skupinu a mono-terc-butoxyhydroxyfosforylovú skupinu a ďalšie skupiny. Z týchto skupín je výhodná monoetoxyhydroxyfosforylová skupina.
Alkylsulfonylové skupiny zahŕňajú napríklad metylsulfonylovú skupinu, etylsulfonylovú skupinu, sulfonylovú skupinu, n-propylsulfonylovú skupinu a izopropylsulfonylovú skupinu a ďalšie skupiny. Z týchto skupín je výhodná metylsulfonylová skupina.
Mono- a dialkylaminosulfonylové skupiny zahŕňajú monoalkylsulfonylové skupiny ako je metylaminosulfonylová skupina, etylaminosulfonylová skupina, npropylaminosulfonylová skupina a izopropylaminosulfonylová skupina a ďalšie skupiny, a dialkylminosulfonylové skupiny ako je dimetylaminosulfonylová skupina, di(n-propyl)aminosulfonylová skupina a di(izopropyl)aminosulfonylová skupina a ďalšie skupiny. Dĺžka reťazca dvoch alkylových skupín v dialkylaminosulfonylovej skupine môže byť rôzna. Uvedené dve alkylové skupiny v dialkylaminosulfonylovej skupine môžu byť viazané spolu, čím vytvárajú kruh. V tomto prípade jedna z -CH2skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú (pyrolidín-1-yl)sulfonylovú skupinu, (piperidín-1 -yl)sulfonylovú skupinu, (morfolín-4-yl)sulfonylovú skupinu a (tiomorfolín-4-yl)sulfonylovú skupinu a ďalšie skupiny. Z týchto skupín je výhodná (pyrolidín-1 -yl)sulfonylová skupina.
Acylové skupiny zahŕňajú napríklad acetylovú skupinu, propionylovú skupinu, butyrylovú skupinu, izobutyrylovú skupinu, valerylovú skupinu, izovalerylovú skupinu a pivaloylovú skupinu a ďalšie skupiny.
Aminoalkylové skupiny zahŕňajú napríklad aminoetylovú skupinu, 2aminoetylovú skupinu a 3-aminopropylovú skupinu a ďalšie. Z týchto skupín sú výhodné aminoalkylové skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, najmä aminopropylová skupina.
-16Skupiny mono- alebo dialkylamidino zahŕňajú skupiny monoalkylamidino, ako je skupina metylamidino a skupina etylamidino a skupiny dialkylamidino, ako je skupina dietylamidino. Dĺžka reťazca dvoch alkylových skupín v skupine dialkylamidino môže byť rôzna. Uvedené ,dve alkylové skupiny v skupine dialkylamidino môžu byť viazané spolu, čím vytvárajú kruh, alebo môžu tvoriť kruh obsahujúci nenasýtenú uhľovodíkovú skupinu. V tomto prípade jedna z -CH2skupín môže byť nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú (pyrolidín-1-yl)(imino)metylovú skupinu, (piperidín-1-yl)(imino)metylovú skupinu, 1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinylovú skupinu, (morfolín-4-yl)(imino)metylovú skupinu, 2,5-dihydro1/7-pyrol-1-yl(imino)metylovú skupinu a (tiomorfolin-4yl)(imino)metylovú skupinu a ďalšie podobné skupiny. Výhodné skupiny z týchto skupín sú 2,5-dihydro1/7-pyrol-1-yl(imino)metylová skupina, skupina dimetylamidino, (pyrolidín-1-yl)(imino)metylová skupina, a (tiomorfolín-4-yl)(imino)metylová skupina.
Skupiny trialkylamidino zahŕňajú skupinu trimetylamidino, skupinu trietylamidino, skupinu tri(n-propyl)amidino a tri(izopropyl)amidino a iné. Dĺžka reťazca uvedených trialkylových skupín v skupine trialkylamidino môže byť rôzna. Dve z uvedených troch alkylových skupín v skupine trialkylamidino môžu byť spolu viazané, čím vytvárajú kruh. V takom prípade môže byť jedna -CH2- skupina nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú napríklad 1-metyl-1 H-imidazol-2-ylovú skupinu a 1-etyl-1/7-imidazol-2-ylovú skupinu a iné skupiny. Z týchto skupín je výhodná 1 -metyl-1 H-imidazol-2-ylová skupina.
Skupiny tetraalkylamidino s 5 až 8 atómami uhlíka zahŕňajú napríklad (dimetylamino)(dimetylimino)metylovú skupinu a podobné skupiny. Dĺžka reťazca uvedených tetraalkylových skupín v skupine tetraalkylamidino môže byť rôzna. Dve z uvedených štyroch alkylových skupín v skupine tetraalkylamidino môžu byť spolu viazané, čím vytvárajú kruh. V takom prípade môže byť jedna -CH2- skupina nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú napríklad skupinu 1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1H-imidazoI-3-ium-2-yl a skupinu 1-etyl-3metyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-3-ium-2-yl a iné. Z týchto skupín je výhodná skupina
1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1 /-/-imidazol-3-ium-2-yl.
Skupiny dialkylguanidino zahŕňajú napríklad skupinu dimetylguanidino, dietylguanidino, skupinu di(n-propyl)guanidino a skupinu di(izopropyl)guanidino a
-17ďalšie. Dĺžka reťazca dvoch alkylových skupín v skupine dialkylguanidino môže byť rovnaká alebo rôzna. Dve alkylové skupiny v skupine dialkylguanidino môžu byť spolu viazané, čím vytvárajú kruh. V takom prípade môže byť jedna -CH2- skupina nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú napríklad skupinu imidazolín-2-amino a ďalšie.
Skupiny trialkylguanidino zahŕňajú napríklad skupinu trimetylguanidino, trietylguanidino, tri(n-propyl)guanidino a tri(izopropyl)guanidino a ďalšie skupiny. Dĺžka reťazca uvedených troch alkylových skupín v skupine trialkylguanidino môže byť rovnaká alebo rôzna. Dve alkylové skupiny v skupine trialkylguanidino môžu byť spolu viazané, čím vytvárajú kruh. V takom prípade môže byť jedna -CH2- skupina nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú napríklad skupinu 1-metyl-2-imidazolín-2-yl-amino, skupinu 1 -etyl-2-imidazolín-2-ylamino, skupinu 1-(n-propyl)-2-imidazolín-2-yl-amino a skupinu 1-(izopropyl )-2imidazolín-2-yl-amino. Z týchto skupín je výhodná skupina 1-metyl-2-imidazolín-2-ylamino.
Alkylpiperazínkarbonylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka zahŕňajú napríklad metylpiperazínkarbonylovú skupinu, etylpiperazínkarbonylovú skupinu, npropylpiperazínkarbonylovú skupinu, izopropylpiperazínkarbonylovú skupinu, nbutylpiperazínkarbonylovú skupinu, izobutylpiperazínkarbonylovú skupinu, sekbutylpiperazínkarbonylovú skupinu a ŕerc-butylpiperazínkarbonylovú skupinu a ďalšie skupiny. Z týchto skupín je výhodná izopropylpiperidínkarbonylová skupina.
Mono- a dialkylaminoalkylové skupiny zahŕňajú monoalkylaminoalkyiové skupiny ako je metylaminometylová skupina, metylaminoetylová skupina, metylaminopropylová skupina, etylaminometylová skupina, etylaminoetylová skupina, etylaminopropylová skupina, n-propylaminometylová skupina, n-propylaminoetylová skupina, n-propylaminopropylová skupina, izopropylaminometylová skupina, izopropylaminoetylová skupina a izopropylaminopropylová skupina a ďalšie skupiny, a dialkylaminoalkylové skupiny ako je dimetylaminometylová skupina, dimetylaminoetylová skupina, dimetylaminopropylová skupina, dietylaminometylová skupina, dietylaminoetylová skupina, dietylaminopropylová skupina, di(n-propyl)aminometylová skupina, di(n-propyl)aminoetylová skupina, di(n-propyl)aminopropylová skupina, di(izopropyl)aminometylová skupina, di(izopropyl)aminoetylová skupina a
-18di(izopropyl)aminopropylová skupina a ďalšie skupiny. Dĺžka reťazca troch alkylových skupín v dialkylaminoalkylových skupinách môže byť rovnaká alebo rôzna. Dve alkylové skupiny v dialkylaminoalkylovej skupine môžu byť spolu viazané, čím vytvárajú kruh. V takom prípade môže byť jedna -CH2- skupina nahradená atómom kyslíka, síry alebo skupinou NH. Tieto skupiny zahŕňajú napríklad (pyrolidín-1 -yl)metylovú skupinu, (pyrolidín-1 -yl)etylovú skupinu, (pyrolidín-1 -yl)propylovú skupinu, (piperidín-1 -yl)metylovú skupinu, (piperidín-1-yl)etylovú skupinu, (piperidín-1-yl)propylovú skupinu, (morfolín-4-yl)metylovú skupinu, (morfolín-4-yl)etylovú skupinu, (morfolín-4-yl)propylovú skupinu, (tiomorfolín-1yl)metylovú skupinu, (tiomorfolín-1 -yl)etylovú skupinu a (tiomorfolín-1 -yljpropylovú skupinu a ďalšie skupiny.
Kruh A v hore uvedenom všeobecnom vzorci 1 je výhodne arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka (najmä heteroarylová skupina so 4 až 10 atómami uhlíka, výhodnejšie heteroarylová skupina s 3 až 5 atómami uhlíka). Výhodná je tiež cykloalkylová skupina s 5 alebo 6 atómami uhlíka. V týchto skupinách sú výhodné skupiny fenyl, pyridyl, pyrazolyl a cyklohexyl. Veľmi výhodná je fenylová skupina.
R1 výhodne znamená vodíkový atóm, halogén, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetánsulfonylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu kyano, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínkarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, a skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami. Z týchto skupín sú výhodné atóm vodíka, chlór, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými
-19substituentami, hydroxylová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami a alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka.
Keď R1 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je výhodne alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylová skupina, mono- alebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, piperizínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina fosfono, dialkoxyfosforylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo skupina dialkylamidino.
Viac výhodným substituentom je hydroxylová skupina, skupina fosfono-, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, monoalebo dialkylkarbamoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka.
R1 výhodnejšie znamená vodíkový atóm, chlór, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, karboxyetylovú skupinu, etoxykarbonyletylovú skupinu, morfolínalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, fosfonoetylovú skupinu, morfolínkarbonyletylovú skupinu, piperazínkarbonyletylovú skupinu, izopropylpiperazínkarbonyletylovú skupinu, metánsulfonylaminopropylovú skupinu alebo hydroxypropylovú skupinu.
R4 a R5 každý výhodne znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu, alebo hydroxylovú skupinu. Výhodné je najmä, ak R4 aj R5 sú vodíkové atómy.
R1, R4 a R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne. Ak kruh A je fenylová skupina, potom bude veľmi výhodné, ak R1 je viazaný na fenylovú skupinu v polohe 7 a/alebo 8.
X je výhodne alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, výhodnejšie nerozvetvená alkylénová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka a ešte výhodnejšie metylénová skupina alebo etylénová skupina. Veľmi výhodne X bude metylénová
-20skupina. Skupina obsiahnutá v reťazci alkylénovej skupiny X je výhodne -C(=O)NHalebo -NHC(=O)-. Veľmi výhodná je -C(=O)NH-.
Kruh B je výhodne arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylová skupina s 3 až 10 atómami uhlíka (najmä heteroarylová skupina so 4 až 10 atómami uhlíka), piperidylová skupina alebo piperazínová skupina. Výhodné arylové skupiny sú fenylová a 2-naftylová skupina. Výhodné heteroarylové skupiny sú tiofénová a pyridylová skupina. Výhodné arylové skupiny sú najmä arylové skupiny so 6 až 10 atómov uhlíka a heteroarylové skupiny so 4 až 10 atómami uhlíka. Výhodné sú cľalej fenylová skupina, naftylová skupina, pyridylová skupina, tiofénová skupina a piperidylová skupina. Výhodnejšie sú fenylová skupina a tiofénová skupina.
R2 je výhodne halogén, najmä atóm chlóru alebo brómu; výhodná je ďalej alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, najmä alkoxylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, najmä metoxylová skupina; alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, najmä metylová skupina alebo etylová skupina; alebo trifluórmetylová skupina. Najvýhodnejšiou skupinou R2 je halogén, najmä chlór alebo bróm.
R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo rozdielne a každý z nich výhodne znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu. Výhodnejšie je, ak obidva R6 aj R7 sú vodíkové atómy.
R2, R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo rozdielne. Ak B je fenylová skupina, potom je výhodné, ak R2 je viazané na fenylovú skupinu v polohe 3 a/alebo 4; ak B je tienylová skupina, R2 je výhodne viazané na tienylovú skupinu v polohe 5; ak B je pyridylová skupina, R2 je výhodne viazané na pyridylovú skupinu v polohe 5; ak B je piperidylová skupina, R2 je výhodne viazané na piperidylovú skupinu v polohe 1.
Je veľmi výhodné, ak kruh B je fenylová skupina, R2 je viazané na fenylový kruh v polohe 4 a obidva R6 a R7 sú vodíkové atómy.
Kruh C je výhodne arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylová skupina s 3 až 6 atómami uhlíka. Výhodná arylová skupina je fenylová skupina. Výhodná heteroarylová skupina je pyridylová skupina alebo chinolylová skupina. Veľmi výhodný kruh C je fenylová skupina alebo piperidylová skupina (najmä 4-piperidylová skupina).
-21 R3 je výhodne halogén, skupina nitro, iminoalkylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, skupina piperidyloxy, iminoalkyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylpiperidyloxy s 5 až 10 atómami uhlíka, aminoskupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyrolidinová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínová skupina, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupina amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami. R3 je výhodnejšie mono- alebo dialkylkarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupina amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami. Výhodné sú tiež heteroarylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, najmä pyridylová skupina (najmä 4pyridylová skupina). Veľmi výhodná skupina R3 je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, halogén, pyridylová skupina (najmä 4-pyridylová skupina), skupina nitro, aminoskupina, dialkylaminoskupina, skupina amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupina piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami.
Ak je R3 substituované, substituentom je výhodne niektorý zo substituentov vodíkový atóm, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylkarbonylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo diaikylaminoalkylové skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, mono- alebo skupiny dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupiny trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, pyrolidinová skupina, piperidínová skupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka a pyridylová skupina. Z týchto skupín sú výhodnejšie alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a pyridylová skupina.
Výhodnejšie R3 je izopropyiová skupina, cyklohexylová skupina, pyridylová skupina, 1-metyl-1H-imidazol-2-ylová skupina, 1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1/-/-imidazol-223-ium-2-ylová skupina, 2,5-dihydro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonylová skupina, 1-pyrolidinylkarbonylová skupina, 2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-yl(imino)metylová skupina a skupina 1iminoetyl-piperidín-4-yloxy.
R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a výhodne znamenajú vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu. Výhodné je tiež, ak R8 a R9 každý znamená vodíkový atóm, halogén alebo pyridylovú skupinu.
Polohy skupín R3, R8 a R9 nie sú osobitne vymedzené. Keď kruh C je fenylová skupina, bude ale veľmi výhodné, ak R3 je viazané na fenylovú skupinu v polohe 4; keď kruh C je pyridylová skupina, bude veľmi výhodné ak R3 je viazané na pyridylovú skupinu v polohe 3; a keď kruh C je piperidylová skupina, bude veľmi výhodné ak R3 bude viazané na piperidylovú skupinu v polohe 1. Veľmi výhodné je, ak kruh C je piperidylová skupina, R3 je viazané na piperidylovú skupinu v polohe 4 a R8 a R9 každý znamená vodík.
X je výhodne alkylénová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka. Tiež je výhodné, ak X je alkylénová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá v reťazci môže obsahovať skupinu -C(=O)NH- . Výhodnejšie X znamená metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu. Veľmi výhodná skupina X je metylénová skupina.
Z1 a Z2 môžu byť rovnaké alebo rôzne. Je výhodné, ak každé znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka. Veľmi výhodné bude, ak obidva Z1 a Z2 sú atómy vodíka.
Je výhodné, ak vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka,
R1 znamená vodíkový atóm, halogén, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu trifluórmetánsulfonyloxy, karbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu kyano, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, ktorá
-23môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínkarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď R1 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je niektorá zo skupín: alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylová skupina, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina fosfono, dialkoxyfosforylové skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a skupiny dialkylamidino s 1 až 6 atómami uhlíka, a
R4 a R5 obidva znamenajú vodíkový atóm.
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu,
R1 znamená vodíkový atóm, chlór, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, hydroxylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď R1 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je hydroxylová skupina, skupina fosfono, karboxylová skupina alkoxykarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylkarbamoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R4 a R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každé z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci I
-24kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená chlór alebo bróm a
R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci I kruh C znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená halogén, skupinu nitro, iminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu piperidyloxy, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkylpiperidyloxy s 5 až 10 atómami uhlíka, aminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyrolidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, ak je R3 substituované, substituentom je niektorý z nasledujúcich substituentov: vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylkarbamoylová skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, skupina mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupina trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka a pyridylová skupina,
R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm, halogén alebo pyridylovú skupinu, a
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá môže v reťazci obsahovať skupinu -C(=O)NH-.
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci I
-25kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď je R3 substituované jedným alebo viacerými substituentami, potom substituentom je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo pyridylová skupina a
R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každé z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu,
R1 znamená vodíkový atóm, chlór, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, hydroxylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď R1 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je hydroxylová skupina, skupina fosfono, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- a dialkylkarbamoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená mono- a di-alkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami,
-26ak R3 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo pyridylová skupina,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu a
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Je tiež výhodné, ak vo všeobecnom vzorci 1 kruh A znamená fenylovú skupinu,
R1 znamená vodíkový atóm, chlór, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, karboxyetylovú skupinu, etoxykarbonyletylovú skupinu, morfolínalkyiovú skupinu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, fosfonoetylovú skupinu, morfoiínkarbonyletylovú skupinu, piperazínkarbonyletylovú skupinu, izopropylpiperazínkarbonyletylovú skupinu, metánsulfonylaminoetylovú skupinu alebo hydroxypropylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená izopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyridylovú skupinu, skupinu 1-metyl-1H-imidazol-2-yl, skupinu 1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1/7-imidazol-3ium-2-yi, 2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonylovú skupinu, 1 -pyrolidinylkarbonylovú skupinu, 2,5-dihydro-1H-pyrol-1-yl(imino)metylovú skupinu alebo skupinu 1iminoetylpiperidín-4-yloxy,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm alebo halogén,
X znamená metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu a
Z1 a Z2 každé znamená vodíkový atóm.
Je tiež výhodné, ak X vo všeobecnom vzorci I znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh B vo všeobecnom vzorci I znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, a
-27R6 a R7 každý znamená vodíkový atóm.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh B vo všeobecnom vzorci I znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, a R6 a R7 každý znamená vodíkový atóm.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh B vo všeobecnom vzorci I znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená chlór alebo bróm a
R8 a R9 každý znamená vodíkový atóm.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh B vo všeobecnom vzorci I znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh C vo všeobecnom vzorci I znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyridylovú skupinu, skupinu nitro, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu amidino, ktorá môže byf substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami a R8 a R9 každý znamená vodíkový atóm.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh C vo všeobecnom vzorci I znamená fenylovú skupinu alebo 4-piperidylovú skupinu,
R3 znamená halogén, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, 4-pyridylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu nitro, aminoskupinu, dimetylaminoskupinu, skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, a
R8 a R9 každý znamená vodíkový atóm.
-28Ďalej je tiež výhodné, ak kruh A vo všeobecnom vzorci I znamená fenylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená pyridylovú skupinu a
X znamená metylénovú skupinu.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh A vo všeobecnom vzorci I znamená fenylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tiofénovú skupinu alebo naftylovú skupinu,
R2 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, halogén, pyridylovú skupinu, skupinu nitro, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami a X znamená metylénovú skupinu.
Ďalej je tiež výhodné, ak kruh A vo všeobecnom vzorci I znamená fenylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená pyridylovú skupinu a
X znamená metylénovú skupinu.
V ďalšom sa opisujú typické spôsoby prípravy zlúčenín vzorca I podľa tohto vynálezu. Napríklad, zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom kruh A znamená fenylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými
-29substituentami a X znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka možno pripraviť ďalej opísaným spôsobom.
Zlúčeninu 4 možno získať reakciou esteru aminokyseliny 2, napríklad s 2nitrobenzylhalogenidom 3, v prítomnosti zásady, ako je hydrogenuhličitan sodný v prostredí etanolu ako rozpúšťadla. Zlúčeninu 6 možno odvodiť od získanej zlúčeniny 4 reakciou napríklad s halogenidom kyseliny 5 v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, v prostredí rozpúšťadla dichlórmetánu. Zlúčeninu 7 možno odvodiť z pripravenej zlúčeniny ô jej hydrolýzou v prítomnosti zásady, ako je hydroxid sodný, v prostredí rozpúšťadla, ako je tetrahydrofurán a potom reakciou získaného produktu v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium/uhlík v rozpúšťadle, ako je etanol, napríklad vo vodíkovej atmosfére. Zlúčeninu 8 možno odvodiť z pripravenej zlúčeniny 7 reakciou s kondenzačným činidlom v prítomnosti zásady, ako je trietylamín, v prostredí rozpúšťadla, ako je dimetylformamid, čo vedie k intramolekulovej kondenzácii. Benzodiazepínový derivát jO možno odvodiť z pripravenej zlúčeniny 8 jej reakciou so zlúčeninou 9 v prítomnosti zásady, ako je hydrid sodný a v rozpúšťadle, ako je dimetylformamid.
Zámenou východiskovej látky 3 možno syntetizovať zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom kruh A je iná ako fenylová skupina, napríklad iná arylová skupina, heteroarylová skupina alebo cykloalkylová skupina.
(8) m
Legenda k schéme: Hal znamená halogén, W znamená vymeniteľnú skupinu ako je napríklad atóm halogénu
Zlúčeninu 6 možno premeniť na zlúčeninu 1£ napríklad reakciou vo vodíkovej atmosfére v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium/uhlík, napríklad v prostredí etylacetátu. Zlúčeninu 13 potom možno pripraviť reakciou zlúčeniny 6 s redukčným činidlom, ako je triacetoxybórhydrid sodný a so zlúčeninou 12 v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina octová, v prostredí rozpúšťadla ako je dichlórmetán. Získanú zlúčeninu 13 možno premeniť na benzodiazepínový derivát 14 hydrolýzou v prítomnosti zásady, ako je hydroxid sodný v prostredí rozpúšťadla, ako je tetrahydrofúrán a následnou intramolekulovou kondenzáciou s kondenzačným činidlom v prítomnosti zásady, ako je trietylamín v rozpúšťadle ako je dichlórmetán.
Legenda k reakčnej schéme: n znamená celé číslo v rozmedzí 0 až 5.
-31 Zlúčeniny všeobecného vzorca I, pripravené hore uvedeným spôsobom a ich soli možno izolovať čistením dobre známymi separačnými/čistiacimi spôsobmi ako je extrakcia, skoncentrovanie odparením, skoncentrovanie odparením pri zníženom tlaku, extrakcia rozpúšťadlom, kryštalizácia, rekryštalizácia, opakované rozpustenie alebo rôzne chromatografické postupy.
Soli benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca I sú farmaceutický prípustné soli. Ak zlúčenina obsahuje zásaditú skupinu, potom môže tvoriť adičné soli s minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a ďalšie; alebo s organickými kyselinami, ako je kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina mliečna, kyseliny salicylová, kyselina hydroxyfenyloctová, kyselina citrónová, kyselina šťavelová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina vínna, kyselina trieslová, kyselina jablčná, kyselina toluénsulfónová, kyselina metánsulfónová a kyselina benzénsulfónová a ďalšie organické kyseliny. Ak zlúčenina vzorca 1 obsahuje kyslú skupinu, ako je karboxylová skupina, potom môže tvoriť adičné soli so zásadami, ako sú amónne soli, soli alkalických kovov ako je sodík a draslík a podobné soli, soli alkalických zemín ako sú vápenaté a horečnaté soli, hlinité soli, zinočnaté soli, soli s organickými amínmi ako je trietylamín, etanolamín, morfolín, piperidin a dicyklohexylamin a podobné soli, soli so zásaditými aminokyselinami, ako je arginín a lyzín, a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa tohto vynálezu zahŕňajú aj ich solváty ako sú hydráty a adukty s alkoholmi.
Zlúčenina všeobecného vzorca I a jej soli sa pacientovi podávajú ako také, alebo vo forme rôznych farmaceutických prostriedkov. Dávkové formy farmaceutických prostriedkov sú napríklad tablety, prášky, pastilky, granuláty, kapsuly, čapíky, roztoky, tablety s cukrovým obalom a prostriedky s predĺženým účinkom. Uvedené prostriedky možno pripraviť bežnými spôsobmi; napríklad tablety sa pripravia zmiešaním benzodiazepínového derivátu, účinnej zložky podľa tohto vynálezu, so známymi pomocnými látkami ako sú inertné riedidlá, napríklad s laktózou, uhličitanom vápenatým a fosforečnanom vápenatým, spojivá, napríklad s akáciou, kukuričným škrobom a želatínou, látky podporujúce rozpad, napríklad s kyselinou algínovou, kukuričným škrobom a predželatinovaným škrobom,
-32sladidlami, napríklad sacharózou, laktózou a sacharínom, chuťovými látkami, napríklad s matovou alebo čerešňovou príchuťou a s mastivami, napríklad so stearanom horečnatým, mastencom a karboxymetylcelulózou.
Uvedené inhibítory krvnej koagulácie, ktoré obsahujú niektorý z benzodiazepínových derivátov všeobecného vzorca I a ich soli sú vhodné na použitie v prevencii alebo v liečbe mozgovocievnych porúch ako je mozgový infarkt, mozgová trombóza, mozgová embólia, prechodný ischemický záchvat (TIA) a subarachnoidálne krvácanie (angiospazmus); ischemické srdcové ochorenia ako je akútny alebo chronický infarkt myokardu, nestála angína a koronárne trombolýzy; pľúcne cievne poruchy ako je pľúcny infarkt a pľúcna embólia; periférne arteriálne okluzívne ochorenie; trombóza hlbokých žíl; roztrúsená intravaskulárna koagulácia; vznik krvných zrazenín po náhrade krvných ciev operáciou alebo po náhrade chlopne umelou chlopňou; reoklúzia a restenóza po vložení štepu bypasu koronárnej tepny; reoklúzia a restenóza po rekonštrukčnej operácii krvného obehu ako je perkutánna transluminálna koronárna angioplastika (PTCA) alebo perkutánna transluminálna koronárna rekanalizácia (PTCR); a tvorba zrazenín v priebehu mimotelovej cirkulácie.
Ak sa benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I použijú ako antikoagulačné látky, možno ich podávať perorálne alebo parenterálne. Dávka, ktorá závisí od veku, telesnej hmotnosti a stavu pacienta a od spôsobu podávania je zvyčajne 0,01 až 1000 mg, výhodne 0,1 až 50 mg za deň u dospelého pri perorálnom podávaní a 1 pg až 100 mg, výhodne 0,01 až 10 mg pri parenterálnom podávaní.
Ďalej uvedené príklady výhodných uskutočnení tohto vynálezu bližšie objasňujú vynález ale nijako neobmedzujú podstatu a rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza 4-(4-metoxybenzoyl)-1 -[1 -(4-pyridyl )-4-pi peridyl metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón, mono(trifluóracetát)
-33Reakčný krok 1: Syntéza etyl(2-nitrobenzyl)aminoacetátu
V etanole sa rozpustilo 6,35 g (45,4 mmol) etylaminoacetátu, 2,45 g (11,3 mmol) 2-nitrobenzylbromidu a 4,75 g (56,5 mmol) hydrogenuhličitanu sodného; roztok sa cez noc miešal pri 70 °C. Reakčný roztok sa filtroval a filtrát sa zmiešal s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a spracoval sa zvyčajným spôsobom na surový produkt. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,2 g (9,24 mmol, 81 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,25 (3H, t), 3,41 (2H, s), 4,08 (2H, s), 4,15 (2H, q), 7,40 (1H, dd), 7,57 (1H, dd), 7,62 (1H, dd), 7,93 (1H, dd).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-terc-butoxykarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 2,2 g (9,24 mmol) etylesteru kyseliny (2nitrobenzyl)aminooctovej. Pridali sa 3 g (13,9 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 2,6 ml (18,5 mmol) trietylamínu; získaný roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa zvyčajným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 20 ml tetrahydrofuránu (v ďalšom označovaný THF), 20 ml etanolu a 10 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3). Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Spracovaním s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 20 ml metanolu, do roztoku sa pridalo 220 mg 10%-ného paládia na uhlíku a roztok sa cez noc miešal v prítomnosti vodíka pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa filtroval celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa rozpustil v 20 ml DMF. Pridalo sa 1,87 g (11,1 mmol) 2chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 3,86 (27,7 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa cez noc miešala. Spracovaním s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa premyl hexánom/etylacetátom (1:1), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 670 mg produktu (2,56 mmol, 28 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,44 (9H, široký), 4,22-4,58 (4H, m), 6,89 (1H, d), 7,00-7,26 (2H,
m), 7,63-7,86 (1H, m).
-34Reakčný krok 3: Syntéza 1 -[1 -(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V zmesi 50 ml dichlórmetánu a 1,25 ml (9,0 mmol) trietylamínu sa rozpustilo 982 mg (5,1 mmol) 1 -(4-pyridyl)piperidín-4-ylmetanolu. Roztok sa chladil ľadom a vodou a do roztoku sa pridalo 0,60 ml (7,7 mmol) metánsulfonylchloridu a získaný roztok sa za stáleho chladenia 3 hodiny miešal. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt.
670 mg (2,56 mmol) 4-terc-butoxykarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu sa rozpustilo v 40 ml Λ/,/V-dimetylformamidu (v ďalšom sa používa skratka DMF). Do roztoku sa pri teplote miestnosti pridalo sa 113 mg (2,82 mmol) hydridu sodného. Reakčná zmes sa 30 minút miešala a pridal sa hore pripravený produkt a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, k zvyšku sa pridalo 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo, získaný surový produkt sa spracoval vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou na náplni silikagélu s chemicky viazanou oktadodecylovou skupinou a s použitím zmesi rozpúšťadiel vody a acetonitrilu, obsahujúcej 0,1 % (objemovo) trifluóroctovej kyseliny ako elučným činidlom. Vhodné frakcie sa sušili vymrazovaním, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 320 mg produktu (0,567 mmol, 22 % teoretického výťažku).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,08-1,25 (2H, m), 1,62-1,71 (2H, m), 1,92-2,00 (1H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,77-3,95 (4H, m), 4,08-4,22 (4H, m), 7,14 (2H, d), 7,31-7,40 (1H, m), 7,50 (1H, d), 7,57 (2H, d), 8,17 (2H, d), 8,20 (1H, široký).
Reakčný krok 4: Syntéza 4-(4-metoxybenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetylj1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) 1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón bistrifluóracetátu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 7 mg (0,043 mmol) 4-metoxybenzoylchloridu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom ako v reakčnom kroku 3 tohto Príkladu, čím sa
-35získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,4 mg produktu (0,0041 mmol, 15 % teoretického výťažku).
MS(ESI, m/z) 471 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,08-1,24 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 1,91-2,05 (1H, m), 3,03-3,19 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,82-3,94 (4H, m), 4,09-4,21 (2H, m), 4,57 (2H, široký), 6,99 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,22-7,38 (1H, m), 7,42-7,66 (5H, m), 8,15 (2H, d)·
Príklad 2
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[1 -(4-pyridyl )-4-piperidyl metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 7 mg (0,043 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (9,2 mg, 0,015 mmol, 56 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 475 (MH*);
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,06-1,24 (2H, m), 1,57-1,75 (2H, m), 1,93-2,04 (1H, m), 3,01-3,19 (2H, m), 3,82-4,17 (4H, m), 4,43-4,66 (4H, m), 7,12 (2H, d), 7,18-7,38 (1H, m), 7,42-7,63 (7H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 3
Syntéza 4-(naftalén-2-karbonyl)-1 -[1 -(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-píperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 8 mg (0,043 mmol) 2-naftoylchloridu a reakčná
-36zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1.
Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (4,6 mg, 0,076 mmol, 27 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 491 (MH+);
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,08-1,26 (2H, m), 1,60-1,78 (2H, m), 1,89-2,10 (1H, m), 3,03-3,19 (2H, m), 3,82-4,22 (4H, m), 4,52-4,73 (4H, m), 7,13 (2H, d), 7,24-7,38 (1H, m), 7,42-7,63 (6H, m), 7,89-8,14 (4H, m), 8,16 (2H, d).
Príklad 4
Syntéza 4-(4-fluórbenzoyl)-1 -[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 6 mg (0,043 mmol) 4-fluórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (4,6 mg, 0,008 mmol, 28 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 459 (MH+);
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,08-1,23 (2H, m), 1,60-1,76 (2H, m), 1,84-2,08 (1H, m), 3,01-3,17 (2H, m), 3,78-4,26 (4H, m), 4,44-4,73 (4H, m), 7,12 (2H, d), 7,18-7,62 (8H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 5
Syntéza 4-(4-metylbenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 6 mg (0,043 mmol) 4-toluoylchloridu
-37a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (7,4 mg, 0,013 mmol, 47 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 455 (MH+);
1H NMR (DMSO-de): δ 1,04-1,23 (2H, m), 1,59-1,70 (2H, m), 1,83-2,03 (1H, m), 2,34 (3H, s), 3,01-3,17 (2H, m), 3,78-3,85 (4H, m), 4,09-4,21 (2H, m), 4,32-4,62 (2H, m),
7,12 (2H, d), 7,21-7,62 (8H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 6
Syntéza 4-(3-metoxybenzoyl)-1 -[1 -(4-pyrid yl )-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 6 mg (0,043 mmol) 3-metoxybenzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (7,1 mg, 0,012 mmol, 43 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 455 (MH+);
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,06-1,24 (2H, m), 1,60-1,77 (2H, m), 1,87-2,03 (1H, m), 3,03-3,19 (2H, m), 3,75 (3H, m), 3,82-3,94 (4H, m), 4,09-4,21 (2H, m), 4,60 (2H, široký), 6,86-7,10 (4H, m), 7,12 (2H, d), 7,26-7,63 (4H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 7
Syntéza 4-(4-trifIuórmetylbenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 8 mg (0,043 mmol) 4-trifIuórmetyl-38benzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (12,2 mg, 0,02 mmol, 70 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 509 (MH+);
1H NMR (DMSO-de): δ 1,04-1,24 (2H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,85-2,09 (1H, m), 3,04-3,17 (2H, m), 3,78 (2H, široký), 3,83 (2H, široký), 4,09-4,16 (2H, m), 4,60 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,38 (2H, m), 7,44-7,61 (3H, m), 7,62-7,92 (2H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 8
Syntéza 4-benzoyl-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 6 mg (0,043 mmol) benzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (12,6 mg, 0,022 mmol, 81 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 441 (MH+);
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,04-1,22 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 1,85-2,08 (1H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,84 (2H, široký), 4,06-4,21 (2H, m), 4,60 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,38 (2H, m), 7,41-7,63 (9H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 9
Syntéza 4-(4-brómbenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku
-39sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 8 mg (0,043 mmol) 4-brómbenzoylchlorid a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (12,4 mg, 0,02 mmol, 70 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 520 (MH+);
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,08-1,22 (2H, m), 1,58-1,76 (2H, m), 1,85-2,08 (1H, m), 3,00-3,18 (2H, m), 3,63-3,88 (4H, m), 4,06-4,21 (2H, m), 4,60 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,78 (8H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 10
Syntéza 4-(4-etylbenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a 6 mg (0,043 mmol) 4-etylbenzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (11,0 mg, 0,019 mmol, 68 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 469 (MH+);
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,03-1,22 (5H, m), 1,58-1,73 (2H, m), 1,83-2,04 (1H, m), 2,63-2,76 (2H, m), 2,98-3,17 (2H, m), 3,86 (4H, široký), 4,08-4,21 (2H, m), 4,56 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,83 (8H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 11
Syntéza 4-(3,4-dichlórbenzoyl)-1 -[1 -(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg ( 0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-(1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku
-40sa pridalo 0,016 ml (0,084 mmol) tríetylamínu a 8 mg (0,043 mmol) 3,4-dichlórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1; získala sa v nadpise uvedená zlúčenina (16 mg, 0,027 mmol, 98 % teoretického výťažku).
MS (ESI m/z) 509 (MH+);
1H NMR (DMSO-de): δ 1,05-1,23 (2H, m), 1,56-1,75 (2H, m), 1,83-2,06 (1H, m), 2,98-3,19 (2H, m), 3,78-3,96 (4H, m), 4,08-4,21 (2H, m), 4,56 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,83 (8H, m), 8,16 (2H, d).
Príklad 12
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-fluórbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 50 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 2,1 g (8,8 mmol) etylesteru kyseliny (2nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 1,8 g (10,6 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 1,6 ml (11,4 mmol) tríetylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový zvyšok, ktorý sa rozpustil v zmesi 20 ml THF, 20 ml etanolu a 10 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm3). Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Spracovaním s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa potom rozpustil v 20 ml metanolu. Pridalo sa 220 mg 10%-ného paládia na uhlíku a roztok sa v prítomnosti vodíka miešal cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa rozpustil v 20 ml THF. Pridalo sa 1,8 g (10,6 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 2,4 ml (17,6 mmol) tríetylamínu a roztok sa miešal cez noc. Spracovaním s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa známym spôsobom získal surový produkt, ktorý sa premyl zmesou hexánu a etylacetátu (5:1), čím sa získala v
-41 nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,2 g produktu (4 mmol, 45 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 4,16 (2H, široký), 4,53 (2H, široký), 7,02 (2H, d), 7,42 (6H, široký).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-(1,4-fluórbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml DMF sa rozpustilo 20 mg (0,067 mmol) 4-(4-chlórbenzoylu)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,08 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 12 mg (0,08 mmol) 4-fluórbenzylchloridu a zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 13,2 mg produktu (0,032 mmol, 48 % teoretického výťažku).
MS (FAB m/z) 409 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,85 (2H, široký), 4,38 (2H, široký), 5,05 (2H, široký), 7,037,60 (12H, m).
Príklad 13
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3,4-dichlórbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml DMF sa rozpustilo 20 mg (0,067 mmol) 4-(4-chlórbenzoylu)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,08 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 16 mg (0,08 mmol) 3,4-dichlórbenzylchloridu a zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt.. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15,9 mg produktu (0,035 mmol, 52 % teoretického výťažku).
MS (FAB m/z) 459 (MH+).
-421H NMR (DMSO-d6): δ 3,85 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,03 (2H, široký), 7,187,63 (12H, m).
Príklad 14
Syntéza 1-(4-brómbenzyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3,4-dichlórbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml DMF sa rozpustilo 20 mg (0,067 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,08 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 20 mg (0,08 mmol) 4-brómbenzylbromidu a zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15,3 mg produktu (0,033 mmol, 49 % teoretického výťažku).
MS (FAB m/z) 470 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,85 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,05 (2H, široký), 7,067,60 (12H, m).
Príklad 15
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-nitrobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml DMF sa rozpustilo 110 mg (0,37 mmol) 4-(4-chlórbenzoylu)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 17 mg (0,44 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 76 mg (0,44 mmol) 4-nitrobenzylchloridu a zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 50 mg produktu (0,11 mmol, 31 % teoretického výťažku).
MS (FAB m/z) 436 (MH+).
-431H NMR (DMSO-d6): δ 3,91 (2H, široký), 4,45 (2H, široký), 5,20 (2H, široký), 7,187,63 (10H, m), 8,09-8,18 (2H, m).
Príklad 16
Syntéza 1 -(4-aminobenzyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml /V-metylpyrolidínu a 0,5 ml etanolu sa rozpustilo 50 mg (0,11 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 91 mg (0,4 mmol) chloridu cínatého a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 40 mg produktu (0,077 mmol, 70 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 406 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,91 (2H, široký), 4,38 (2H, široký), 5,04 (2H, široký), 6,97 (2H, d), 7,20 (3H, široký), 7,51 (7H, široký).
Príklad 17
Syntéza 1 -(4-dimetylaminobenzyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[ej[1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustilo 30 mg (0,0578 mmol) mono(trifluóracetátu) 1(4-aminobenzyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 0,047 ml (0,578 mmol) 37%-ného formaldehydu a roztok sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 6 mg (0,0867 mmol) kyanoborhydridu sodného. Reakčná zmes sa 30 minút miešala, potom sa pridalo 0,5 ml kyseliny octovej a zmes sa cez noc miešala. Produkt sa spracoval bežným spôsobom a rozpúšťadlo sa odparilo. Surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 10 mg produktu (0,018 mmol, 31 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 434 (MH+).
-441H NMR (DMSO-de): δ 3,85 (2H, široký), 4,37 (2H, široký), 4,99 (2H, široký), 6,72 (2H, d), 7,08 (3H, široký), 7,52 (7H, široký).
Príklad 18
Syntéza 1 -(4-amidinobenzyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]d iazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml DMF sa rozpustilo 110 mg (0,067 mmol) 1-(4-aminobenzyl)-4-(4chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 17 mg (0,44 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 86 mg (0,44 mmol) 4-kyanobenzylbromidu. Reakčná zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získal produkt, ktorý sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 moLdm'3) a 1 ml etanolu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Pridalo sa 16 mg uhličitanu amónneho a roztok sa miešal cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 50 mg produktu (0,11 mmol, 31 % teoretického výťažku). Získalo sa 10 mg produktu (0,018 mmol, 27 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 433 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 3,85 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,20 (2H, široký), 7,187,63 (10H, m), 7,70 (2H, d), 9,05 (2H, široký), 9,22 (2H, široký).
Príklad 19
Syntéza 4-(pyrid ín-3-karbo nyl)-1 -[1 -(4-pyrid yl )-4-piperidyl metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku
-45sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 5 mg (0,043 mmol) kyseliny nikotínovej a 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 16,4 mg produktu (0,024 mmol, 88 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 442 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,03-1,22 (2H, m), 1,58-1,76 (2H, m), 1,83-2,08 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,84 (4H, široký), 4,12-4,21 (2H, m), 4,58 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,21-7,41 (1H, m), 7,55 (4H, široký), 7,93 (1H, široký), 8,16 (2H, široký), 8,70 (2H, široký).
Príklad 20
Syntéza 4-(pyridín-4-karbonyl)-1 -[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón, bistrifluóracetátu
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 5 mg (0,043 mmol) kyseliny izonikotínovej a 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,3 mg produktu (0,012 mmol, 44 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 442 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,03-1,22 (2H, m), 1,58-1,76 (2H, m), 1,83-2,08 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,86 (4H, široký), 4,12-4,21 (2H, m), 4,62 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,21-7,38 (2H, m), 7,42-7,63 (4H, m), 8,15 (2H, široký), 8,66 (2H, široký).
Príklad 21
Syntéza 4-(pyridín-2-karbonyl)-1 -[1 -(4-pyrid yl )-4-piperidylmety l]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón, bistrifluóracetátu
-46V zmesi 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1 (4-pyridyl )-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 5 mg (0,043 mmol) kyseliny pikolínovej a 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 11,7 mg produktu (0,017 mmol, 62 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 442 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,03-1,22 (2H, m), 1,58-1,76 (2H, m), 1,83-2,08 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,79-3,92 (4H, m), 4,12-4,21 (2H, m), 4,53-4,67 (2H, m), 7,12 (2H, d), 7,21-7,38 (2H, m), 7,42-7,61 (3H, m), 7,63-7,78 (1H, m), 7,91-8,02 (1H, m), 8,15 (2H, d), 8,63 (1H,dd).
Príklad 22
Syntéza 4-(6-chlórpyridíη-3-karbonyl)-1 -[1 -(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[ej[1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V zmesi 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1(4-pyridyl)-4-piperidyImetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4jdiazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 5 mg (0,043 mmol) kyseliny 6-chlórnikotínovej a 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,5 mg produktu (0,012 mmol, 43 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 476 (Mhľ).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,03-1,23 (2H, m), 1,58-1,76 (2H, m), 1,83-2,03 (1H, m), 2,96-3,17 (2H, m), 3,79-3,92 (4H, m), 4,12-4,21 (2H, m), 4,53-4,67 (2H, m), 7,12 (2H, d), 7,17-7,38 (2H, m), 7,42-7,61 (4H, m), 7,94-8,03 (1H, m), 8,15 (2H, d), 8,55 (1 H, široký).
-47Príklad 23
Syntéza 4-(5-metyltiofén-2-karbonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 5 mg (0,043 mmol) kyseliny 5-metyltiofén-2-karboxylovej a 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,8 mg produktu (0,0049 mmol, 18 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 461 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,03-1,22 (2H, m), 1,57-1,76 (2H, m), 1,83-2,05 (1H, m), 2,49(3H, s), 3,03-3,17 (2H, m), 3,89 (2H, d), 3,88-4,21 (4H, m), 4,83 (2H, široký),
7,12 (2H, d), 7,21-7,39 (2H, m), 7,42-7,64 (4H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 24
Syntéza 4-(5-chlórtiofén-2-karbonyl)-1-[1 -(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátú)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 5 mg (0,043 mmol) kyseliny 5-chlórtiofén-2-karboxylovej a 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,5 mg produktu (0,022 mmol, 78 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 481 (MH+).
-481H NMR (DMSO-d6): δ 1,03-1,22 (2H, m), 1,57-1,76 (2H, m), 1,83-2,05 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,87 (2H, široký), 3,88-4,21 (4H, m), 4,83 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,21 (1 H, d), 7,32 (1 H, d), 7,42-7,64 (2H, m), 8,15 (2H, d).
Príklad 25
Syntéza 4-(5-brómtiofén-2-karbonyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 16 mg (0,028 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1-(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 5 mg (0,043 mmol) kyseliny 5-brómtiofén-2-karboxylovej a 0,016 ml (0,084 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 18 mg produktu (0,028 mmol, kvantitatívny výťažok).
MS (ESI, m/z) 524 (MH+).
1H NMR (DMSO-dB): δ 1,03-1,22 (2H, m), 1,60-1,76 (2H, m), 1,83-2,02 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,87 (2H, široký), 4,02-4,21 (4H, m), 4,83 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,32 (2H, široký), 7,42-7,63 (4H, m), 8,15 (2H, široký).
Príklad 26
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[1 -(4-pyridyl-oxy)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[ej[1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza [4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)-fenylmetanolu
V 50 ml THF sa rozpustilo 2,67 g (8,3 mmol) kyseliny 4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzoovej a 1,73 ml (12,5 mmol) trietylamínu. Pridalo sa 0,95 ml (9,9 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a reakčná zmes sa 15 minút miešala. Vytvorená zrazenina sa odstránila filtráciou s odsávaním. Do filtrátu sa za chladenia ľadom pridal 1 g ľadu a 0,47 g (12,5 mmol) hydridu bóritosodného; reakčná zmes sa cez noc miešala, potom sa bežným spôsobom spracovala s
-49etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Čistením surového produktu stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Získalo sa 2,3 g produktu (7,49 mmol, 90 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,46 (9H, s), 1,73-1,99 (4H, m), 3,23-3,41 (2H, m), 3,63-3,78 (2H, m), 3,38-3,49 (2H, m), 4,61 (2H, široký), 6,88 (1H, d), 6,96 (1H, d), 7,27 (1H, d), 8,07 (1H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1-(4-piperidyl-oxy)benzyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 10 ml dichlórmetánu a 0,24 ml (1,7 mmol) trietylamínu sa rozpustilo 310 mg (1,1 mmol) [4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)-fenylmetanolu. Roztok sa chladil ľadom; do roztoku sa pridalo 0,1 ml (1,3 mmolu) metánsulfonylchloridu a reakčná zmes sa 3 hodiny miešala pri uvedenej teplote. Potom sa bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt.
V 10 ml DMF sa rozpustilo 252 mg (0,84 mmol) 4-terc-butoxykarbonyl1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pri teplote miestnosti pridalo 34 mg (1,1 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala. Hore pripravený surový produkt sa pridal do reakčnej zmesi a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3); roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Získalo sa 85 mg produktu (0,14 mmol, 17 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 490 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,63-1,81 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,97-3,24 (4H, m), 3,81-4,05 (2H, m), 4,28-4,42 (2H, široký), 4,56 (1H, široký), 5,03 (2H, široký), 6,86 (2H, d), 7,13 (4H, široký), 7,51 (6H, široký), 8,51 (1H, široký).
-50Príklad 27
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1-(1-acetoimidoyl)-(4-piperidyloxy)benzyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustilo 10 mg (0,017 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1-(4piperidyl-oxy)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu). Do roztoku sa pridalo 23 mg (0,17 mmol) hydrochloridu etylacetoimidátu a 0,051 mg (0,34 mmol) trietylamínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,4 mg produktu (0,004 mmol, 23 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 490 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,61-1,82 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,31-3,50 (4H, m), 3,62-4,05 (2H, m), 4,28-4,42 (2H, široký), 4,59 (1H, široký), 5,03 (2H, široký), 6,86 (2H, d), 7,13 (3H, široký), 7,53 (6H, široký), 9,08 (1H, široký).
Príklad 28
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[1 -(1 -izo p ropy I )-(4-pipe ridy loxy)be nzyl] -1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 1 ml dichlórmetánu, 0,6 ml acetónu a 0,011 ml (0,19 mmol) kyseliny octovej sa rozpustilo 25 mg (0,041 mmol) mono(trifluóracetátu) 4-(4-chlórbenzoyl)1 -[1 -(4-piperidyloxy)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Po 30 minútovom miešaní sa pridalo 40 mg (0,19 mmol) triacetoxybórhydridu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získaala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 10 mg produktu (0,017 mmol, 40 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 491 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (6H, dd), 1,63-1,81 (2H, m), 1,96-2,06 (2H, m), 2,122,24 (2H, m), 2,97-3,20 (4H, m), 3,82 (1H, široký), 4,31-4,58 (3H, široký), 5,03 (2H, široký), 6,86 (2H, d), 7,13 (3H, široký), 7,52 (6H, široký).
-51 Príklad 29
Syntéza 4-(4-aminometyl)benzoyl-1 -[ 1 - (4-py ridyl )-4-p i perid yl metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 40 mg (0,071 mmol) bistrifluóracetátu 1 -[1 -(4pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Potom sa pridalo 18 mg (0,11 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 28 mg (0,11 mmol) kyseliny 4-terc-butoxykarbonylaminometylbenzoovej a 0,032 mg (0,213 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v 2 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm3) a roztok sa 3 hodiny miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval bežným spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 19 mg produktu (0,027 mmol, 38 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 470 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,04-1,22 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 1,85-2,08 (1H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,84 (4H, široký), 4,06-4,21 (2H, m), 4,60 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,38 (2H, m), 7,41-7,63 (9H, m) 8,15 (2H, d).
Príklad 30
Syntéza 4-(3-aminometyl)benzoyl-1 -[1 -(4-py ridyl)-4-pi perid yl metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml DMF sa rozpustilo 40 mg (0,071 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1 -(4pyridyI)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Potom sa pridalo 18 mg (0,11 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 28 mg (0,11 mmol) kyseliny 3-terc-butoxykarbonylaminometylbenzoovej a 0,032 mg (0,213 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v 2 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm3) a roztok sa 3 hodiny miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15 mg produktu (0,021 mmol, 30 % teoretického výťažku).
-52MS (ESI, m/z) 470 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,04-1,22 (2H, m), 1,58-1,74 (2H, m), 1,85-2,08 (1H, m), 3,01-3,18 (2H, m), 3,84 (4H, široký), 4,06-4,21 (2H, m), 4,60 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,38 (2H, m), 7,41-7,63 (9H, m) 8,15 (2H, d).
Príklad 31
Syntéza 8-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1-(4-piperidyloxy)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny (4-chlór-2-nitrobenzyl)aminooctovej
V 50 ml benzénu sa rozpustilo 4,84 g (28,3 mmol)-chlór-2-nitrotoluénu. Do roztoku sa pridalo 50 mg kyseliny perbenzoovej a 6,0 g (34 mmol) A/-brómsukcínimidu; roztok sa cez noc miešal pri 80 °C. Reakčný roztok sa potom zmiešal s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom extrahoval, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 100 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 11,9 g (84,9 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 8,9 g (106 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa 4 hodiny miešala pri 80 °C. Nerozpustený podiel sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom, premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3), získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,8 g produktu (17,6 mmol, 62 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,27 (3H, t), 3,41 (2H, s), 4,97 (2H, s), 4,18 (2H, q), 7,55 (1H, dd), 7,64 (1H,d), 7,95(1 H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza 8-chlór-4-ŕerc-butoxykarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 50 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 2,6 g (9,6 mmol) etylesteru kyseliny (4chlór-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 3,2 g (14,4 mmol) di-tercbutyldikarbonátu a 2,7 ml (19,1 mmol) tríetylamínu a reakčná zmes sa 5 hodín
-53miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 20 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 810 mg (19,1 mmol) hydroxidu lítneho a zmes sa 3 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 20 ml etylacetátu. Do tohto roztoku sa pridalo 260 mg 10%ného paládia na uhlíku a roztok sa v prítomnosti vodíka miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa rozpustil v 20 ml DMF. Do tohto rozptoku sa pridalo 1,9 g (11,1 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 4,0 ml (28,7 mmol) trietanolamínu a roztok sa miešal cez noc. Znova sa bežným spôsobom spracoval s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 165 mg produktu (0,56 mmol, 6 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,44 (9H, široký), 4,22-4,58 (4H, m), 7,00-7,18 (2H, m), 7,737,94(1 H, m).
Reakčný krok 3: Syntéza 8-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml kyseliny trifluóroctovej sa rozpustilo 165 mg (0,56 mmol) 8-chlór-4terc-butoxykarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu a roztok sa dve hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v dichlórmetáne. Do roztoku sa pridalo 0,24 ml (1,68 mmol) trietylamínu a 0,085 ml (0,67 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom a získaný produkt sa premyl zmesou hexánu a etylacetátu (1:1), čím sa získala v nadpise uvedená zlúčeniny. Získalo sa 100 mg produktu (0,30 mmol, 53 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 4,12-4,83 (4H, m), 7,11 (2H, široký), 7,39 (4H, široký), 8,48 (1H, široký).
-54Reakčný krok 4: Syntéza 8-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1-(4-piperidyloxy)benzylj1.3.4.5- tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml dichlórmetánu a 0,039 ml (0,028 mmol) trietylamínu sa rozpustilo 49 mg (0,16 mmol) [4-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)fenyl]metanolu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,021 mmol) metánsulfonylchloridu, pričom sa roztok chladil ľadom. Po pridaní metánsulfonylchloridu sa zmes za chladenia 3 hodiny miešala. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt..
V 10 ml DMF sa rozpustilo 47 mg (0,14 mmol) 8-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)1.3.4.5- tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pri teplote miestnosti sa do roztoku pridalo 7 mg (0,16 mmol) hydridu sodného. Po 30 minútach miešania sa do roztoku pridal hore pripravený surový produkt a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo, získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v rekačnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15 mg produktu (0,024 mmol, 17 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 524 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,63-1,84 (2H, m), 1,96-2,15 (2H, m), 2,97-3,28 (4H, m), 3,81-4,05 (2H, m), 4,28-4,42 (2H, široký), 4,56 (1H, široký), 5,03 (2H, široký), 6,88 (2H, d), 7,13-7,64 (9H, m), 8,41 (1 H, široký).
Príklad 32
Syntéza 8-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-(1-acetimidoyl)-4-piperidyloxy)benzyl]1.3.4.5- tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustilo 10 mg (0,016 mmol) mono(trifluóracetátu) 8chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[1 -(4-piperidy loxy)be nzy l]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 23 mg (0,17 mmol) hydrochloridu etylacetimidu a 0,051 ml (0,34 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým
-55spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,4 mg produktu (0,005 mmol, 31 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 565 (MH+).
Príklad 33
Syntéza 2-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1 -yl]A/-pyridín-3-ylacetamidu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza terc-butyl-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1 -yl]-acetátu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 400 mg (1,3 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 59 mg (1,4 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 380 mg (2,0 mmol) ferc-butylbrómacetátu a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 400 mg produktu (0,97 mmol, 74 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCh): δ 1,43 (9H, Br), 3,98 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 4,88 (2H, široký), 7,20 (2H, d), 7,38-7,52 (6H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza kyseliny [4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1 -yljoctovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 2 ml dichlórmetánu a 2 ml kyseliny trifluóroctovej sa rozpustilo 400 mg (0,97 mmol) terc-butyl [4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yl]acetátu a roztok sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a získala sa surová, v nadpise uvedená zlúčenina.
Reakčný krok 3: Syntéza 2-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yl]-/V-pyridín-3-ylacetamidu, mono(trifluóracetátu)
-56V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,042 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny [4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1 -yl]octovej. Do roztoku sa pridalo 5 mg (0,055 mmol) 3-aminopyridínu, 11 mg (0,055 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,018 ml (0,126 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 19 mg produktu (0,035 mmol, 83 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 435 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,84 (4H, široký), 4,60 (2H, široký), 7,19-7,63 (6H, m), 8,18 (2H, d), 8,41 (2H, d), 8,92 (2H, široký).
Príklad 34
Syntéza 2-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yl]/V-pyrídín-4-ylacetamidu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,042 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny [4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yljoctovej. Do roztoku sa pridalo 5 mg (0,055 mmol) 4-aminopyridínu, 11 mg (0,055 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,018 ml (0,126 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 16 mg produktu (0,029 mmol, 69 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 435 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,84 (4H, široký), 4,60 (2H, široký), 7,18-7,61 (6H, m), 7,96 (2H, d), 8,66 (2H, d).
Príklad 35
Syntéza 2-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yl]A/-(2-pyridín-2-yletyl)acetamidu, mono(trifluóracetátu)
-57V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,042 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny [4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yl]octovej. Do roztoku sa pridalo 5 mg (0,055 mmol) 2-aminoetylpyridínu, 11 mg (0,055 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,018 ml (0,126 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8 mg produktu (0,013 mmol, 31 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 463 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,02-3,09 (2H, m), 3,40-3,48 (2H, m), 3,81 (2H, široký), 4,36 (2H, široký), 4,60 (2H, široký), 7,29 (2H, d), 7,38-7,61 (6H, m), 7,65 (2H, d), 8,23 (2H, d), 8,62(1 H, d).
Príklad 36
Syntéza 2-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yl]A/-(2-pyridín-3-yletyl)acetamidu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,042 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny [4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1-yl]octovej. Do roztoku sa pridalo 5 mg (0,055 mmol) 3-aminoetylpyridínu, 11 mg (0,055 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,018 ml (0,126 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 22 mg produktu (0,039 mmol, 93 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 463 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,82-2,95 (2H, m), 3,28-3,43 (2H, m), 3,81 (2H, široký), 4,36 (2H, široký), 4,72 (2H, široký), 7,29 (2H, d), 7,39-7,61 (6H, m), 7,81 (1H, d), 8,26 (2H,d), 8,72(1 H, d).
Príklad 37
-58Syntéza 2-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1 -yl]/V-(2-pyridín-4-yletyl)acetamidu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,042 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny [4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-1 -yl]octovej. Do roztoku sa pridalo 5 mg (0,055 mmol) 4-aminoetylpyridínu, 11 mg (0,055 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,018 ml (0,126 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 14 mg produktu (0,025 mmol, 60 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 463 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,82-2,98 (2H, m), 3,33-3,43 (2H, m), 3,83 (2H, široký), 4,37 (2H, široký), 4,72 (2H, široký), 7,29 (2H, d), 7,39-7,61 (6H, m), 7,81 (2H, d), 8,26 (1H,d), 8,74 (2H,d).
Príklad 38
Syntéza 6-ch ló r-4-(4-ch lórbenzoyl)-1 -[1 -(4-piperidyloxy )benzy I]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny (2-chlór-6-nitrobenzyl)aminooctovej
V 50 ml benzénu sa rozpustilo 4,84 g (28,3 mmol) 2-chlór-6-nitrotoluénu. Do roztoku sa pridalo 50 mg kyseliny perbenzoovej a 6,0 g (34 mmol) /V-brómsukcínimidu; roztok sa cez noc miešal pri 80 °C. Reakčný roztok sa potom zmiešal s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom extrahoval, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 100 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 11,9 g (84,9 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 8,9 g (106 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa 4 hodiny miešala pri 80 °C. Nerozpustený podiel sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom, premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3), získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (cNaOH = 1 mol.dm'3) . Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným
-59vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,8 g produktu (17,6 mmol, 62 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,27 (3H, t), 3,47 (2H, s), 4,13 (2H, s), 4,18 (2H, q), 7,36 (1H, dd), 7,63(1 H, d), 7,71 (1H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza etylesteru kyseliny [(2-amino-6-chlórbenzyl)-(4-chlórbenzoylaminojoctovej
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,14 g (4,2 mmol) etylesteru kyseliny (2chlór-6-nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 0,64 ml (14,4 mmol) 4chlórbenzoylchloridu a 0,88 ml (19,1 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 20 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 100 mg 10%-ného paládia na uhlíku a roztok sa v prítomnosti vodíka 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 820 mg produktu (2,16 mmol, 51 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,24 (3H, t), 3,86 (2H, s), 4,17 (2H, q), 5,02 (2H, s), 6,55 (1 H, d), 6,70 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 7,36 (4H, široký).
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzaldehydu
V 20 ml THF sa rozpustilo 770 mg (3,83 mmol) 1-ŕerc-butoxykarbonyl-4hydroxypiperidínu a 467 mg (3,83 mmol) 4-hydroxybenzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 1,2 g (4,6 mmol) trifenylfosfínu a 790 mg (4,6 mmol) /VX/V./V-tetrametylazodikarboxamidu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Po spracovaní zmesi s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 240 mg produktu (0,79 mmol, 21 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,47 (9H, t), 1,70-2,03 (4H, m), 3,31-3,42 (2H, m), 3,62-3,71 (2H, m), 4,58-4,63 (1H, m), 6,99 (2H, d), 7,83 (2H, d), 9,88 (1H, s).
-60Reakčný krok 4; Syntéza etylesteru kyseliny [(4-chlórbenzoyl)-2-chlór-6-(4-(1-ŕercbutoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylaminobenzyl)amino]octovej
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 40 mg (0,125 mmol) etylesteru kyseliny [(2-amino-6-chlórbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)]aminooctovej a 80 mg (0,25 mmol) 4-(1terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,017 ml (0,29 mmol) kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Pridalo sa 66 mg (0,31 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaníní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 60 mg produktu (0,08 mmol, 64 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,23 (3H, t), 1,47 (9H, t), 1,83-2,03 (4H, m), 3,24-3,43 (2H, m),
3,62-3,78 (2H, m), 3,85 (2H, široký), 4,17 (2H, q), 4,35 (3H, široký), 5,06 (2H, široký), 6,82-7,18 (4H, m), 7,27-7,42 (6H, m), 7,78-7,95 (4H, m).
Reakčný krok 5: Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1-(4-piperidyloxy)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 1 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 2 ml etanolu sa rozpustilo 60 mg (0,08 mmol) etylesteru kyseliny [(4-chlórbenzoyl)-2-chlór-6-(4(1 -ŕerc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylaminobenzyl)amino]octovej. Roztok sa miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získaný zvyšok rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 16 mg (0,096 mmol) 2-chlór-1,3-dimetyh'midazóniumchloridu a 0,022 ml (0,016 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3). Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Získali sa 4 mg produktu (0,0062 mmol, 8 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 524 (MH+).
-61 1H NMR (DMSO-de): δ 1,62-1,81 (2H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 2,98-3,30 (4H, m), 3,83-4,04 (2H, m), 4,55 (3H, široký), 5,05 (2H, široký), 6,87 (2H, d), 7,16 (2H, široký), 7,53 (6H, široký), 8,42 (2H, široký).
Príklad 39
Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(1 -(1 -acetimidoyl)-4-piperidyloxy)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustilo 30 mg (0,016 mmol) mono(trifluóracetátu) 6ch lór-4-(4-chló rbe nzoyl)-1 -[ 1 -(4-pi peridyloxy )benzy I]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 12 mg (0,17 mmol) hydrochloridu etylacetimidu a 0,020 ml (0,141 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 4 mg produktu (0,006 mmol, 37 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 565 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,60-1,81 (2H, m), 1,97-2,11 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,56 (4H, m), 3,82-4,04 (2H, m), 4,55 (3H, široký), 5,05 (2H, široký), 6,87 (2H, d), 7,19 (2H, široký), 7,53 (6H, široký), 8,55 (1H, široký), 9,10 (1H, široký).
Príklad 40
Syntéza 7-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1 -(4-piperidyloxy)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny (5-chlór-2-nitrobenzyl)aminooctovej
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,52 g (80,9 mmol) 5-chlór-2-nitrobenzylalkoholu. Do roztoku sa pridalo 0,76 ml (9,7 mmol) metánsulfonylchloridu a 1,7 ml (12,2 mmol) trietylamínu a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom a spracovla bežným spôsobom, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 50 ml THF. Po pridaní 4,5 g (32,4 mmol) etylaminoacetátu a 3,4 g (40 mmol) hydrogenuhličitanu
-62sodného sa zmes 6 hodín miešala pri 70 °C. Nerozpustený podiel sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Po extrakcii zvyšku etylacetátom a po premytí roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1 mol.dm'3) sa vodná vrstva zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3). Po extrakcii s etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,15 g produktu (4,2 mmol, 52 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,28 (3H, t), 3,44 (2H, s), 4,11 (2H, s), 4,20 (2H, q), 7,38 (1H, dd), 7,73 (1H, d), 7,95(1 H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza etylesteru kyseliny [(2-amino-5-chlórbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,15 g (4,2 mmol) etylesteru kyseliny (5chlór-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 0,64 ml (5,1 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 0,88 ml (6,3 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 20 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 120 mg 10%-ného paládia na uhlíku a roztok sa v prítomnosti vodíka miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 780 mg produktu (2,05 mmol, 49 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,26 (3H, t), 3,83 (2H, s), 4,12 (2H, q), 4,67 (2H, s), 6,60 (1H, široký), 6,99 (1H, široký), 7,08 (1H, dd), 7,37 (4H, široký).
Reakčný krok 3: Syntéza etylesteru kyseliny [(4-chlórbenzoyl)-(5-chlór-2-(4-(1-ŕercbutoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylamino)benzyl)amino]octovej
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 190 mg (0,5 mmol) etylesteru kyseliny [(2-amino-5-chlórbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)]aminooctovej a 183 mg (0,6 mmol) 4-(1ŕerc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,057 ml (1,0 mmol) kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Pridalo sa 528 mg (0,13 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná
-63zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaníní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 200 mg produktu (0,30 mmol, 60 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,26 (3H, t), 1,46 (9H, t), 1,83-2,00 (4H, m), 3,24-3,41 (2H, m),
3,63-3,78 (2H, m), 3,82 (2H, široký), 4,13 (2H, q), 4,31 (3H, široký), 4,77 (2H, široký), 6,84-7,18 (4H, m), 7,27-7,42 (10H, m).
Reakčný krok 4: Syntéza 7-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[1-(4-piperidyloxy)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 1 ml roztoku hydroxidu sodného (cnsoh = 1 mol.dm'3) a 2 ml etanolu sa rozpustilo 200 mg (0,30 mmol) etylesteru kyseliny [(4-chlórbenzoyl)-2-chlór-6-(4(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylaminobenzyl)amino]octovej. Roztok sa miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 61 mg (0,36 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,083 ml (0,6 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3). Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 4,2 mg produktu (0,006 mmol, 19 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 565 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,60-1,80 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,78 (2H, m), 3,84-4,06 (2H, m), 4,38 (2H, široký), 4,57-4,64 (1H, m), 5,02 (2H, široký), 6,87 (2H, d), 7,16 (2H, široký), 7,52 (6H, široký), 8,57 (1H, široký), 9,08 (1H, široký).
Príklad 42
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
-64Reakčný krok 1: Syntéza 4-[(etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-nitrobenzoátu
V 100 ml díchlórmetánu sa rozpustilo 2,5 g (9,6 mmol) kyseliny 3-nitro-4brómmetylbenzoovej. Do roztoku sa pridalo 0,78 ml (19,2 mmol) metanolu, 2,2 g (11,5 mmol) hydrochloridu 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-karbodiimidu a 30 mg dimetylaminopyridínu a roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 50 ml THF. Do roztoku sa pridali 2,0 g (14,6 mmol) etylaminoacetátu a 1,8 g (21,9 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Nerozpustený podiel sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo z filtrátu sa odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom a spracoval bežným spôsobom, čím sa získala surová, v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 1,38 g produktu (3,86 mmol, 40 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,27 (3H, t), 3,43 (2H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, s), 4,17 (2H, q), 7,79 (1H, d), 8,23 (1H, dd), 8,59 (1H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza metylesteru kyseliny 4-[(4-(5-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-aminobenzoovej
V 20 ml díchlórmetánu sa rozpustilo 1,38 g (3,86 mmol) 4-[(etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-nitrobenzoátu. Do roztoku sa pridalo 0,81 ml (5,8 mmol) trietylamínu a 0,59 ml (4,6 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným činidlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil a kryštalizoval z prostredia hexánu s etylacetátom (1:1). Získané kryštály sa oddelili filtráciou. Rozpúšťadlo sa z filtrátu potom odparilo. Získaný surový zvyšok sa premyl zmesou hexánu s etylacetátom (3:1) a zvyšok sa rozpustil v 20 ml etylacetátu. Pridalo sa 200 mg 10%ného paládia na uhlíku a zmes sa 5 hodín miešala v prítomnosti vodíka pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo, čím sa získal surový produkt. Získalo sa 1,56 g produktu (3,86 mmol).
1H NMR (CDCIs): δ 1,24 (3H, t), 3,86 (2H, široký), 3,89 (3H, s), 4,17 (2H, q), 4,78 (2H, široký), 7,00-7,18 (2H, m), 7,37 (5H, široký).
-65Reakčný krok 3: Syntéza metylesteru kyseliny [((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-[4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylamino]benzoovej
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 304 mg (0,75 mmol) metylesteru kyseliny
4-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-aminobenzoovej a 230 mg (0,75 mmol) 4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,090 ml (1,5 mmol) kyseliny octovej a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 396 mg (1,88 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiu s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 200 mg produktu (0,30 mmol, 40 % teoretického výťažku)).
1H NMR (CDCI3): δ 1,26 (3H, t), 1,46 (9H, t), 1,63-2,00 (4H, m), 3,24-3,38 (2H, m),
3,63-3,78 (2H, m), 3,80 (2H, široký), 3,89 (3H, sň, 4,12 (2H, q), 4,31 (2H, široký), 4,61 (1H, d), 4,78 (2H, široký), 6,81-6,89 (2H, m), 7,05-7,40 (9H, m).
Reakčný krok 4: Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 1 ml roztoku hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm3) a 2 ml etanolu sa rozpustilo 200 mg (0,30 mmol) metylesteru kyseliny [((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-(4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylaminobenzoovej. Roztok sa miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 61 mg (0,36 mmol) 2-chlór-1,3dimetylimidazóniumchloridu a 0,083 ml (0,6 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3). Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím
-66sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 30 mg produktu (0,046 mmol, 15 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 534 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,62-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,27 (4H, m),
3,83-4,13 (2H, m), 4,41 (2H, široký), 4,47-4,51 (1 H, m), 5,06 (2H, široký), 6,87 (2H, d), 7,09-7,18 (4H, m), 7,52 (3H, široký), 7,98 (2H, široký), 8,44 (2H, široký).
Príklad 43
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(4-acetimidoyl)-4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustilo 21 mg (0,032 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(4-piperid yloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahyd ro-1Hbenzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 8 mg (0,060 mmol) hydrochloridu etylacetimidu a 0,013 ml (0,090 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,2 mg produktu (0,008 mmol, 25 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 575 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,60-1,80 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,56 (2H, m), 3,84-4,04 (2H, m),. 4,44 (2H, široký), 4,58-4,65 (1H, m), 5,04 (2H, široký), 6,88 (2H, d), 7,11-7,38 (3H, m), 7,56 (3H, široký), 7,78-7,98 (2H, m), 8,54 (1H, široký), 9,09 (1H, široký).
Príklad 44
Syntéza etyiesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(4-piperidyloxy)benzylj2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 1 ml roztoku hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm'3) a 2 ml etanolu sa rozpustilo 500 mg (0,72 mmol) metylesteru kyseliny [((4-chlórbenzoyl)etoxy-67karbonylmetylamino)metyl]-3-(4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylaminobenzoovej. Roztok sa miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 146 mg (0,87 mmol) 2-chlór1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,15 ml (1,08 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm3). Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 0,15 ml (1,08 mmol) trietylamínu a 0,051 ml (0,87 mmol) etanolu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 50 mg produktu (0,074 mmol, 10 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 562 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,28 (3H, t), 1,62-1,81 (2H, m), 1,93-2,08 (2H, m), 2,96-3,25 (4H, m), 3,83-4,07 (2H, m), 4,29 (2H, q), 4,41 (1H, široký), 4,47-4,61 (1H, m), 5,06 (2H, široký), 6,88 (2H, d), 7,09-8,03 (9H, m), 8,46 (2H, široký).
Príklad 45
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-(1-acetimidoyl)-4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustilo 20 mg (0,030 mmol) mono(trifluóracetátu) etylesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5tetrahydro-1W-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,059 mmol) hydrochloridu etylacetimidu a 0,013 ml (0,090 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,6 mg produktu (0,005 mmol, 17 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 603 (MH+).
-681H NMR (DMSO-d6): δ 1,29 (3H, t), 1,60-1,80 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,56 (2H, m), 3,84-4,08 (4H, m), 4,31 (2H, q), 4,44 (2H, široký), 4,58-4,65 (1H, m), 5,04 (2H, široký), 6,89 (2H, d), 7,11-7,22 (2H, m), 7,53 (5H, široký), 7,787,98 (1H, m), 8,54 (1H, široký), 9,09 (1H, široký).
Príklad 46
Syntéza mono(trifluóracetátu) dimetylamidu kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej,
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 5 mg (0,008 mmol) mono(trifluóracetátu kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, Do roztoku sa pridali 2 mg (0,018 mmol) hydrochloridu dimetylamínu, 3 mg (0,018 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,005 ml (0,036 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získal sa 1 mg produktu (0,001 mmol, 19 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 561 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,62-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,27 (10H, m),
3,83-4,13 (2H, m), 4,41 (1H, široký), 4,47-4,51 (1H, m), 5,06 (2H, široký), 6,83 (2H, d), 7,00-7,18 (4H, m), 7,54 (5H, široký), 8,44 (2H, široký).
Príklad 47
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-8-(1-pyrolidínkarbonyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 5 mg (0,008 mmol) mono(trifluóracetátu kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 Hbenzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej. Do roztoku sa pridal 1 mg (0,018 mmol) pyrolidínu, 3 mg (0,018 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,005 ml (0,036 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
-69reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,7 mg produktu (0,005 mmol, 66 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 587 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,62-1,87 (6H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,27 (4H, m), 3,38-3,44 (2H, m), 3,83-4,13 (2H, m), 4,35-4,60 (5H, m), 5,06 (2H, široký), 6,83 (2H, d), 7,09-7,29 (4H, m), 7,52 (5H, široký), 8,42 (2H, široký).
Príklad 48
Syntéza 1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza 1-(4-karboxybenzyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 300 mg (1,0 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 48 mg (1,4 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 300 mg (1,3 mmol) 4-brómmetylbenzoátu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Zmes sa potom známym spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt. Surový produkt sa miešal cez noc s 2 ml THF, 2 ml etanolu a 2 ml vodného roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol-dm3) pri teplote miestnosti. Získaný produkt sa spracoval bežným spôsobom s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt. Získalo sa 210 mg produktu (0,48 mmol, 48 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2: Syntéza 1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 23 mg (0,053 mmol) 1-(4-karboxybenzyl)4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 6 mg (0,079 mmol) pyrolidínu, 13 mg (0,079 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,022 ml (0,159 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala
-70v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 7,7 mg produktu (0,016 mmol, 30 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 488 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,69-1,90 (4H, m), 3,30 (2H, dd), 3,41 (2H, dd), 3,83-4,12 (2H, m), 4,41 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 7,17-7,61 (12H, m).
Príklad 49
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 23 mg (0,053 mmol) 1-(4-karboxybenzyl)4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 6 mg (0,079 mmol) pyrolidínu, 13 mg (0,079 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,022 ml (0,159 mmol) tríetylamínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,1 mg produktu (0,085 mmol, 16 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 486 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,83-4,12 (2H, m), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,394,57 (2H, m), 5,12 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 7,17-7,64 (12H, m).
Príklad 50
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]-diazepín-8-karboxylovej
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzaldehydu
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustil 1 g (6,7 mmol) kyseliny 4-formylbenzoovej. Do roztoku sa pridalo 0,67 ml (8,0 mmol) pyrolidínu, 1,35 g (8,0 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 2,8 ml (20,5 mmol) tríetylamínu a reakčná zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním s dichlórmetánom ako
-71 extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Získalo sa 605 mg produktu (2,98 mmol, 44 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,83-2,01 (4H, m), 3,38 (2H, dd), 3,67 (2H, dd), 7,66 (2H, d), 7,92 (2H, dd).
Reakčný krok 2: Syntéza metylesteru kyseliny 4-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzylamino]benzoovej
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 120 mg (0,30 mmol) kyseliny 4-[((4chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-aminobenzoovej a 66 mg (0,33 mmol) 4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,034 ml (0,6 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 158 mg (0,75 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 140 mg produktu (0,23 mmol, 80 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,25 (3H, t), 1,81-2,03 (4H, m), 3,42 (2H, dd), 3,63 (2H, dd), 3,83 (2H, široký), 3,86 (3H, s), 4,13 (2H, q), 4,46 (2H, široký), 4,78 (2H, široký), 7,05-7,51 (11 H, m).
Reakčný krok 3: Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1A7-benzo[e][1,4]-diazepín-8-karboxylovej
V zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (οΝ3οη = 1 mol.dm‘3) a 4 ml etanolu sa rozpustilo 140 mg (0,23 mmol) metylesteru kyseliny [((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-(4-(1-pyrolidínkarbonyljbenzylamino]benzoovej.
Roztok sa miešal 4 hodiny pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 47 mg (0,27 mmol) 2-chlór1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,064 ml (0,46 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1,
-72čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,1 mg produktu (0,004 mmol, 2 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 532 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,66-1,89 (4H, m), 3,30 (2H, dd), 3,42 (2H, dd), 3,83-4,16 (2H, m), 4,48 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 7,25-7,93 (11 H, m).
Príklad 51
Syntéza etylesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]-diazepín-8-karboxylovej
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 5 mg (0,009 mmol) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, Do roztoku sa pridalo 0,001 ml (0,018 mmol) etanolu, 2 mg (0,011 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,003 ml (0,018 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 0,5 mg produktu (0,001 mmol, 10 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 560 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, t), 1,66-1,91 (4H, m), 3,30 (2H, dd), 3,42 (2H, dd),
3,83-4,16 (2H, m), 4,27 (2H, q), 4,53 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 7,22-7,93 (11H, m).
Príklad 52
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]-diazepín-8-karboxylovej
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 5,2 g (35 mmol) kyseliny 4-formylbenzoovej. Do roztoku sa pridali 2,0 g (29 mmol) pyrolínu, 5,9 g (35 mmol) 2-chlór1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 6,1 ml (43 mmol) trietylamínu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným
-73rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Získalo sa 4,6 g produktu (22,7 mmol, 65 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 560 (MH+).
1H NMR (CDCI3): δ 4,15-4,22 (2H, m), 4,43-4,49 (2H, m), 5,71-5,80 (1 H, m), 5,885,97 (1H, m), 7,68 (2H, d), 7,94 (2H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza metylesteru kyseliny 4-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylamino]benzoovej
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 430 mg (1,06 mmol) metylesteru kyseliny 4-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-aminobenzoovej a 257 mg (1,38 mmol) 4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,121 ml (2,12 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 844 mg (4 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 220 mg produktu (0,37 mmol, 35 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,23 (3H, t), 3,86 (5H, široký), 4,12-4,23 (4H, m), 4,46 (4H, široký), 4,78 (2H, široký), 5,73 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,05-7,51 (11 H, m).7,05-7,51 (11 H, m).
Reakčný krok 3: Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydo-1/7pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]-diazepín-8-karboxylovej
V zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (cnsoh = 1 mol.dm'3) a 4 ml etanolu sa rozpustilo 220 mg (0,37 mmol) metylesteru kyseliny 4-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-karbonyl)benzylamino]benzoovej. Roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 75 mg (0,44 mmol) 2-chlór-1,3dimetylimidazóniumchloridu a 0,108 ml (0,74 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa
-74cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 2,1 mg produktu (0,040 mmol, 11 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 530 (MH+).
Príklad 53
Syntéza etylesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-7/7-pyrol-1ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1A7-benzo[e][1,4]-diazepín-8-karboxylovej
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 10 mg (0,019 mmol) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-7/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro1H-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 0,022 ml (0,38 mmol) etanolu, 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,005 ml (0,038 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,4 mg produktu (0,012 mmol, 63 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 558 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, t), 3,83-4,37 (8H, m), 4,56 (2H, široký), 5,14 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,97 (11 H, m).
Príklad 54
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-7-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[(etoxykarbonylmetylamino)metyl]4-nitrobenzoovej
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustila kyselina 3-metyl-4-nitrobenzoová. Do roztoku sa pridalo 6,8 ml (167 mmol) metanolu, 12,8 g (67 mmol) hydrochloridu 1(3-dimetylaminopropyl)-3-karbodiimidu a 100 mg dimetylaminopyridínu a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa bežným spôsobom
-75extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 200 ml benzénu. Do roztoku sa pridalo 50 mg kyseliny perbenzoovej a 10,5 g (60 mmol) /V-brómsukcínimidu a zmes sa 2 dni miešala pri 80 °C. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 100 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 4,7 g (33 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 4,2 g (50 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa 4 hodiny miešala pri 80 °C. Nerozpustený podiel sa odfiltroval a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Po extrakcii etylacetátom sa bežným spôsobom získal produkt, ktorý sa premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1 mol.dm'3). Vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (CNaOH = 1 mol.drrí3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušila. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,2 g produktu (6,14 mmol, 11 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,27 (3H, t), 3,43 (2H, s), 3,96 (3H, s), 4,11 (2H, s), 4,20 (2H, q), 7,95 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 8,30 (1H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-amino]benzoovej
V 50 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 2,2 g (6,14 mmol) metylesteru kyseliny 3-[(etoxykarbonylmetylamino)-metyl]-4nitrobenzoovej. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 1,29 ml (9,2 mmol) trietylamínu a 1,16 (7,3 mmol) kyseliny 4-chlórbenzoovej a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 20 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 200 mg 10%-ného paládia na uhlíku a reakčná zmes sa miešala v prítomnosti vodíka 5 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový produkt. Získalo sa 2,4 g produktu.
1H NMR (CDCI3): δ 1,24 (3H, t), 3,85 (5H, široký), 4,17 (2H, q), 4,72 (2H, široký), 6,62 (1H, d), 7,70 (1H, široký), 7,80 (1H, dd).
-76Reakčný krok 3: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-[4-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylamino]benzoovej
V 10 ml dichlórmetanu sa rozpustilo 523 mg (1,29 mmol) metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-aminobenzoovej a 474 mg (1,55 mmol) 4-(1-ŕerc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,147 ml (2,58 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 680 mg (3,23 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 500 mg produktu (0,72 mmol, 56 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCIs): δ 1,26 (3H, t), 1,46 (9H, t), 1,64-1,98 (4H, m), 3,25-3,37 (2H, m), 3,62-3,77 (3H, m), 3,84 (3H, s), 4,12 (2H, q), 4,37-4,49 (2H, m), 4,62 (1H, široký), 4,78 (2H, široký), 6,90 (2H, d), 7,11-7,37 (9H, m).
Reakčný krok 4: Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]-diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 4 ml etanolu sa rozpustilo 500 mg (0,72 mmol) metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-(4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidykoxy)-benzylaminojbenzoovej. Roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 10 ml dichlórmetanu. Do roztoku sa pridalo 148 mg (0,86 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,207 ml (1,44 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm3). Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v
-77reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 35 mg produktu (0,054 mmol, 8 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 534 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,62-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 2,96-3,29 (4H, m), 3,83-4,13 (2H, m), 4,46 (2H, široký), 4,47-4,56 (1H, m), 5,06 (2H, široký), 6,85 (2H, d), 7,16 (2H, m), 7,52 (3H, široký), 7,98 (2H, široký), 8,41 (2H, široký).
Príklad 55
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-(1-acetimidoyl)-4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[e][1,4]diazepín-7-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustilo 35 mg (0,054 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7benzo[e][1,4]diazepín-7-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 14 mg (0,12 mmol) hydrochloridu etylacetimidu a 0,026 ml (0,18 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15 mg produktu (0,022 mmol, 41 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 575 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,60-1,80 (2H, m), 1,92-2,06 (2H, m), 2,25 (3H, s), 3,41-3,56 (2H, m), 3,81-4,08 (4H, m), 4,42 (2H, široký), 4,58-4,63 (1H, m), 5,04 (2H, široký), 6,87 (2H, d), 7,08-7,35 (2H, m), 7,42-7,69 (5H, široký), 7,97-8,03 (1H, m), 8,57 (1H, široký), 9,08 (1 H, široký).
Príklad 56
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]-diazepín-7-karboxylovej
Reakčný krok 1: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylamino]benzoovej
-78V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 660 mg (1,63 mmol) metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-aminobenzoovej a 431 mg (2,1 mmol) 4-(2,5-dihydro1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,185 ml (3,26 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 860 mg (4,1 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 530 mg produktu (0,90 mmol, 55 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,23 (3H, t), 3,84 (5H, široký), 4,08-4,21 (4H, m), 4,40-4,56 (4H, m), 4,78 (2H, široký), 5,74 (1H, široký), 5,90 (1H, široký), 6,49 (2H, široký), 7,217,82 (9H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/7pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]-diazepín-7-karboxylovej
V zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu sa rozpustilo 530 mg (0,90 mmol) metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-4-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)-benzylamino]benzoovej. Roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 182 mg (0,44 mmol) 2-chlór1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,257 ml (1,8 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 25 mg produktu (0,047 mmol, 11 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 530 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,95 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,51 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,77 (1H, široký), 5,89 (1H, široký), 7,22-8,03 (11 H, m).
-79Príklad 57
Syntéza etylesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]-diazepín-7-karboxylovej
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 10 mg (0,019 mmol) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-7/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-7-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 0,022 ml (0,38 mmol) etanolu, 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,005 ml (0,038 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8 mg produktu (0,015 mmol, 79 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 558 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (3H, široký), 3,95 (2H, široký), 4,10 (2H, široký), 4,23 (4H, široký), 4,51 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,86 (1H, široký),
7.22- 8,11 (11 H, m).
Príklad 58
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-7-(1-pyrolidínkarbonyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 40 mg (0,019 mmol) produktu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 56. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,38 mmol) pyrolidínu, 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,013 ml (0,092 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,9 mg produktu (0,012 mmol).
MS (ESI, m/z) 583 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,81 (4H, široký), 3,41 (6H, široký), 4,10 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,51 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,86 (1H, široký),
7.22- 7,77 (11 H, m).
-80Príklad 59
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-7-(1-morfolínkarbonyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 40 mg (0,019 mmol) produktu získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 56. Do pripraveného roztoku sa pridali 3 mg (0,38 mmol) morfolínu, 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,013 ml (0,092 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,5 mg produktu (0,011 mmol).
MS (ESI, m/z) 599 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,56 (8H, široký), 3,95 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,25 (2H, široký), 4,51 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,86 (1H, široký),
7.22- 7,63 (11 H, m).
Príklad 60
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-7-(1 -tiomorfolínkarbonyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1 /-/-benzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 40 mg (0,019 mmol) produktu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 56. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,38 mmol) tiomorfolínu, 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,013 ml (0,092 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,5 mg produktu (0,011 mmol).
MS (ESI, m/z) 599 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,61 (8H, široký), 3,95 (2H, široký), 4,10 (2H, široký), 4,22 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,86 (1H, široký),
7.22- 7,62(11 H, m).
-81 Príklad 61
Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepin-8-yl)propiónovej, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny (4-bróm-2-nitrobenzyl)aminooctovej
V 150 ml benzénu sa rozpustilo 19,8 g (91 mmol) 4-bróm-6-nitrotoluénu. Do roztoku sa pridalo 50 mg kyseliny perbenzoovej a 19,6 g (91 mmol) Nbrómsukcínimidu; roztok sa dva dni miešal pri 80 °C. Reakčný roztok sa potom zmiešal s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom extrahoval, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 100 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 12,9 g (91 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 15,3 g (182 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa 4 hodiny miešala pri 80 °C. Nerozpustený podiel sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom a získaný produkt sa premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1 mol.dm'3), získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) . Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,25 g produktu (26 mmol, 29 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCls): δ 1,27 (3H, t), 3,41 (2H, s), 4,06 (2H, s), 4,17 (2H, q), 7,57 (1 H, d), 7,71 (1H, dd), 8,10 (1H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza etylesteru kyseliny [(2-nitro-4-brómbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej
V 30 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 4,2 g (13,1 mmol) etylesteru kyseliny (4bróm-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 2,2 ml (17,7 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 2,9 ml (19,6 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získal surový produkt. Získalo sa 2,86 g produktu (6,29 mmol, 48 % teoretického výťažku).
-821H NMR (CDCI3): δ 1,25 (3Η, t), 3,97-4,22 (4Η, m), 4,82 (2H, široký), 7,38 (4H, široký), 7,58 (1H, široký), 7,81 (1H, široký), 8,22 (1H, široký).
Reakčný krok 3: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[3-nitro-4-(((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyl]akrylovej
V 20 ml DMF sa rozpustilo 1,4 g (3,08 mmol) etylesteru kyseliny [(2-nitro-4brómbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej, 67 mg (0,03 mmol) octanu paladnatého, 0,74 ml (7,7 mmol) metylakrylátu, 560 mg (2,2 mmol) trifenylfosfínu a 1,3 ml (9,24 mmol) trietylamínu. Roztok sa cez noc miešal pri 100 °C. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,3 g produktu (2,82 mmol, 92 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,25 (3H, t), 3,83 (3H, široký), 3,97-4,24 (4H, m), 4,99 (2H, široký), 5,57 (1H, široký), 7,40 (4H, široký), 7,67 (3H, široký), 8,17 (1H, široký).
Reakčný krok 4: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[3-amino-4-(((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyl]propiónovej
V 20 ml etylacetátu sa rozpustilo 1,3 g (2,82 mmol) metylesteru kyseliny 3-[3nitro-4-((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyl]akrylovej. Do roztoku sa pridalo 200 mg 10%-ného paládia na uhlíku a reakčná zmes sa miešala 5 hodín v prítomnosti vodíka pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,2 g produktu (2,78 mmol).
Reakčný krok 5: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-(4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylamino)fenyl]propiónovej
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 630 mg (1,46 mmol) metylesteru kyseliny 3-[3-amino-4-(((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyl]propiónovej a 534 mg (1,75 mmol) 4-(1-ferc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,166 ml (2,9 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal
-83pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 770 mg (3,23 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 550 mg produktu (0,76 mmol, 52 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,26 (3H, t), 1,47 (9H, t), 1,64-1,98 (4H, m,), 2,51-2,63 (2H, m), 4,08-4,18 (4H, m), 4,34-4,53 (2H, m), 4,58-4,67 (3H, m), 6,89 (2H, d), 7,18-7,30 (9H, m).
Reakčný krok 6: Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(4-piperidyloxy)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 4 ml etanolu sa rozpustilo 550 mg (0,76 mmol) metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-(4-(1-terc-butoxykarbonyl-4-piperidyloxy)benzylamino)fenyl]propiónovej. Roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 154 mg (0,91 mmoi) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,159 ml (1,14 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 35 mg produktu (0,049 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 562 (MhT).
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,62-1,80 (2H, m), 1,93-2,05 (2H, m), 2,50-2,59 (2H, m), 2,72-2,84 (2H, m), 2,91-3,23 (4H, m), 3,89-4,01 (2H, m), 4,23 (2H, široký), 4,47-4,57 (1H, m), 5,03 (2H, široký), 6,86 (2H, d), 7,16 (2H, široký), 7,52 (3H, široký), 7,88 (2H, d), 8,45 (2H, široký).
-84Príklad 62
Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1-(1-acetimidoyl)-4-piperidyloxy)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepíη-8-yl]propiónovej, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustilo 33 mg (0,049 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(4-piperidyloxy)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej. Do roztoku sa pridalo 14 mg (0,12 mmol) hydrochloridu etylacetimidu a 0,026 ml (0,18 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 7 mg produktu (0,003 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 603 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,58-1,78 (2H, m), 1,93-2,04 (2H, m), 2,25 (3H, s), 2,49-2,58 (2H, m), 2,77-2,83 (2H, m), 3,40-3,57 (4H, m), 3,81-3,85 (2H, m), 4,23 (1 H, široký), 4,56-4,63 (1H, m), 5,04 (2H, široký), 6,87 (2H, d), 6,99-7,21 (2H, m), 7,37-7,69 (5H, široký), 8,57 (1H, široký), 9,08 (1H, široký).
Príklad 63
Syntéza metylesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yljpropiónovej
Reakčný krok 1: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl-3-(4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzylamino)fenyl]propiónovej
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 130 mg (0,37 mmol) metylesteru kyseliny 3-[3-amino-4-(((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyl]propiónovej a 67 mg (0,39 mmol) 4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,042 ml (0,72 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 195 mg (0,93 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal
-85surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 115 mg produktu (0,19 mmol, 51 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,22 (3H, t), 1,78-1,97 (2H, m,), 2,48 (2H, dd), 2,75 (2H, dd), 3,38 (2H, dd), 3,60 (2H, dd), 3,62 (3H, s), 3,81 (2H, široký), 4,12 (2H, q), 4,40 (2H, široký), 4,72 (2H, široký), 6,37-6,63 (2H. m), 6,84-7,11 (2H, m), 7,21-7,48 (7H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1- pyrolidínkarbonyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propionátu
V zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (0ν3οη = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu sa rozpustilo 115 mg (0,19 mmol) metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl-3-(4-(1-pyrolidínkarbonyl)-benzylamino)fenyl]propiónovej. Roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní roztoku s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získaný zvyšok rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 39 mg (0,23 mmol) 2-chlór-1,3dimetylimidazóniumchloridu a 0,040 ml (0,29 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 14 mg produktu (0,024 mmol, 13 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 574 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,68-1,87 (4H, m), 2,42 (2H, široký), 2,82 (2H, široký), 3,29 (2H, dd), 3,41 (2H, dd), 3,55 (3H, s), 3,97 (2H, široký), 4,33 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 7,01-7,59 (11 H, m).
Príklad 64
Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1 -pyrolidínkarbonyl)benzyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]-diazepin-8-yl]propiónovej
V zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu sa rozpustilo 10 mg (0,017 mmol) metylesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo1-(4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]-diazepín-8-ylj-86propiónovej. Roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 4 mg produktu (0,007 mmol, 42 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 560 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,68-1,87 (4H, m), 2,48 (2H, široký), 2,80 (2H, široký), 3,29 (2H, dd), 3,41 (2H, dd), 3,97 (2H, široký), 4,33 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 6,987,59 (11 H, m).
Príklad 65
Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej
Reakčný krok 1: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl-3-(4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylamino)fenyl]propiónovej
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 656 mg (1,52 mmol) metylesteru kyseliny 3-[3-amino-4-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyl]propiónovej a 408 mg (1,97 mmol) 4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,18 ml (3,0 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 791 mg (3,75 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 430 mg produktu (0,73 mmol, 49 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,23 (3H, t), 2,52 (2H, dd), 2,81 (2H, dd), 3,64 (3H, široký), 3,81 (2H, široký), 4,08-4,21 (4H, m), 4,43 (4H, široký), 4,76 (2H, široký), 5,74 (1H, široký), 5,90 (1 H, široký), 6,38 (2H, široký), 7,21-7,57 (9H, m).
-87Reakčný krok 2: Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1Bpyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]-d iazepín-8-yl]propiónovej
V zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (CNaOH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu sa rozpustilo 430 mg (0,73 mmol) metylesteru kyseliny 3-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl-3-(4-(2,5-dihydro-1A7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylamino)fenyl]propiónovej. Roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po extrakcii etylacetátom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa potom rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 149 mg (0,88 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,20 ml (1,46 mmol) tríetylamínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a po odparení sa polovica zo získaného zvyšku spracovala rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 24 mg produktu (0,043 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 558 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,51 (2H, široký), 2,89 (2H, široký), 3,94 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,00-7,62 (11 H, m).
Príklad 66
Syntéza etylesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 10 mg (0,018 mmol) kyseliny 3-(4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,021 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,005 ml (0,036 mmol) tríetylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8 mg produktu (0,013 mmol, 72 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 586 (MH+).
-881H NMR (DMSO-d6): δ 1,11 (3H, t), 2,60 (2H, široký), 2,82 (2H, široký), 3,96 (2H, široký), 4,02 (2H, q), 4,12 (2H, široký), 4,23 (4H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,78 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,00-7,62 (11 H, m).
Príklad 67
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-8-(3-pyrolidín-4-yl-3-oxopropyl)-1 -[4-(2,5-dihydro-1 Hpyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 35 mg surového produktu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 65. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,38 mmol) pyrolidínu, 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,013 ml (0,092 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise. Získalo sa 6,6 mg produktu (0,011 mmol).
MS (ESI, m/z) 611 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,83-1,94 (4H, m), 2,51 (2H, široký), 2,82 (2H, široký), 3,183,33 (4H, široký), 3,97 (2H, široký), 4,18 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,40 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,83 (1H, široký), 6,98-7,60 (11 H, m).
Príklad 68
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-8-(3-morfolín-4-yl-3-oxopropyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7pyrol-1 -yl karbonyl jbenzylj-1,3,4,5-tetrahydro-1 ŕ/-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 35 mg surového produktu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 65. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,38 mmol) morfolínu, 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,013 ml (0,092 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise. Získalo sa 2,7 mg produktu (0,004 mmol).
MS (ESI, m/z) 627 (MH+)·
-891H NMR (DMSO-d6): δ 2,59 (2H, široký), 2,83 (2H, široký), 3,39 (8H, široký), 3,83 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,21 (2H, široký), 4,37 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,82 (1H, široký), 6,98-7,61 (11 H, m).
Príklad 69
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-8-(3-tiomorfolín-4-yl-3-oxopropyl)-1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1Hpyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-2-ón
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 70 mg surového produktu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 65. Do roztoku sa pridalo 10 mg (1,03 mmol) tiomorfolínu, 12 mg (0,069 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,039 ml (0,276 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala zlúčenina uvedená v nadpise. Získalo sa 21,5 mg produktu (0,033 mmol).
MS (ESI, m/z) 583 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,57 (2H, široký), 2,82 (2H, široký), 3,63 (4H, široký), 3,88 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,62 (6H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,78 (1H, široký), 5,83 (1H, široký), 6,98-7,60 (11 H, m).
Príklad 70
Syntéza dietyl-[2-(4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfonátu
Reakčný krok 1: Syntéza etyl-((4-chlórbenzoyl)-(4-(2-dietoxyfosforyl)vinyl)-2-nitrobenzyl)amino)acetátu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 580 mg (1,27 mmol) etylesteru kyseliny [(2-nitro-4brómbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej, 28 mg (0,13 mmol) octanu paladnatého, 0,23 ml (1,6 mmol) dietylvinylfosfonátu, 233 mg (0,89 mmol) trifenylfosfínu a 0,35 ml (2,5 mmol) trietylamínu. Roztok sa 4 hodiny miešal pri 100 °C. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím
-90silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 505 mg produktu (0,94 mmol, 74 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,21-1,41 (9H, m), 4,03-4,23 (8H, široký), 5,01 (2H, široký), 6,02 (1H, dd), 7,18-7,70 (8H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza etyl-((4-chlórbenzoyl)-(4-(2-dietoxyfosforyl)etyl)-2-aminobenzyl)amino)acetátu
V 10 ml etylacetátu sa rozpustilo 505 mg (0,94 mmol) etylesteru kyseliny ((4chlórbenzoyl)-(4-(2-(dietoxyfosforyl)vinyl)-2-nitrobenzyl)amino)octovej. Do roztoku sa pridalo 100 mg 10%-ného paládia na uhlíku a reakčná zmes sa v prítomnosti vodíka miešala 5 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 480 mg produktu (0,94 mmol, 100 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 3: Syntéza dietyl [2-(4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfonátu
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 240 mg (0,47 mmol) etylesteru kyseliny ((4-chlórbenzoyl)-(4-(2-dietoxyfosforyl)etyl)-2-amino)octovej a 105 mg (0,52 mmol) 4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,054 ml (0,94 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 248 mg (1,18 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 4 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 2 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúsšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 95 mg (0,56 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,14 ml (0,94 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 40 mg produktu (0,051 mmol, 13 % teoretického výťažku).
-91 MS (ESI, m/z) 652 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,18 (6H, t), 1,73-1,82 (4H, m,), 1,96-2,09 (2H, m), 2,70-2,83 (2H, m), 3,25 (2H, dd), 3,49 (2H, dd), 3,81-4,00 (6H, m), 4,31 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 6,98-7,61 (11 H, m).
Príklad 71-1
Syntéza kyseliny [2-(4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl)2.3.4.5- tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfónovej
Príklad 71-2
Syntéza monoetyl [2-(4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl)2.3.4.5- tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfonátu
V 10 ml acetonitrilu sa rozpustilo 40 mg (0,051 mmol) dietyl [2-(4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfonátu. Do roztoku sa pridalo 0,15 ml trimetylsilylbromidu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Potom sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina.
Príklad 71-1: získalo sa 3,5 mg produktu (0,006 mmol, 12 % teoretického výťažku). MS (ESI, m/z) 596 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,73-1,82 (4H, m,), 1,96-2,09 (2H, m), 2,70-2,83 (2H, m), 3,25 (2H, dd), 3,49 (2H, dd), 3,81-4,00 (2H, m), 4,31 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 6,98-7,61 (11 H, m).
Príklad 71-2: získalo sa 3,5 mg produktu (0,006 mmol, 12 % teoretického výťažku). MS (ESI, m/z) 624 (MH+). 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (6H, t), 1,73-1,82 (4H, m,), 1,96-2,09 (2H, m), 2,70-2,83 (2H, m), 3,25 (2H, dd), 3,49 (2H, dd), 3,81-4,00 (4H, m), 4,31 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 6,98-7,61 (11 H, m).
Príklad 72
Syntéza dietyl-[2-(4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfonátu
-92V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 180 mg (0,35 mmol) etylesteru kyseliny ((4-chlórbenzoyl)-(4-(2-(dietoxyfosforyl)etyl)-2-aminobenzyi)amino)octovej a 92 mg (0,46 mmol) 4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu. Pridalo sa 0,040 ml (0,7 mmol) kyseliny octovej. Reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridalo 185 mg (0,88 triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti.
Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (cnsoh = 1 mol.dm'3) a 4 ml etanolu a reakčný roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Týmto spôsobom získaný surový produkt sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu, pridalo sa 78 mg (0,46 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,15 ml (1,05 mmol) trietylamínu a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 46 mg produktu (0,071 mmol, 20 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 650 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,18 (6H, t), 1,96-2,09 (2H, m), 2,70-2,83 (2H, m), 3,81-4,00 (6H, m), 4,11 (2H, široký), 4,22 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 6,98-7,61 (11H, m).
Príklad 73
Syntéza kyseliny [2-(4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(2,5-dihyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfónovej
V 10 ml acetonitrilu sa rozpustilo 40 mg (0,051 mmol) dietyl [2-(4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl)etyl]fosfonátu. Do roztoku sa pridalo 0,15 ml trimetylsilylbromidu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Potom sa odparilo rozpúšťadlo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 10 mg produktu (0,017 mmol, 33 % teoretického výťažku).
-93MS (ESI, m/z) 594 (MH+)· 1H NMR (DMSO-de): δ 1,73-1,84 (2H, m,), 2,68-2,84 (2H, m), 3,97 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,87 (2H, široký), 6,98-7,61 (11 H, m).
Príklad 74
Syntéza 4-(4-chlór-2-fluórbenzoyl)-1 -[1 -(4-pyrid yl )-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetanu sa rozpustilo 20 mg (0,035 mmol) bistrifluóracetátu 1 -[1 (4-pyridyl )-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-ónu. Potom sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 8 mg (0,043 mmol) kyseliny 4-chlór-2-fluórbenzoovej a následne 0,012 ml (0,084 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 18 mg produktu (0,030 mmol, 84 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 493 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,05-1,23 (2H, m), 1,59-1,75 (2H, m), 1,83-2,06 (1H, m), 3,03-3,17 (2H, m), 3,78-3,91 (2H, m), 4,08-4,21 (2H, m), 4,38 (2H, široký), 4,61 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,23-7,83 (7H, m), 8,16 (2H, d).
Príklad 75
Syntéza 4-(2,4-dichlór-2-fluórbenzoyl)-1 -[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml díchlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,035 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1 (4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Potom sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 8 mg (0,043 mmol) kyseliny 2,4-dichlórbenzoovej a následne 0,012 ml (0,084 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala
-94v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 16 mg produktu (0,026 mmol, 73 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 509 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1Í02-1,23 (2H, m), 1,58-1,72 (2H, m), 1,83-2,02 (1H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 3,78-3,93 (2H, m), 4,01-4,18 (2H, m), 4,21 (2H, široký), 4,58 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,22-7,81 (7H, m), 8,16 (2H, d).
Príklad 76
Syntéza 4-(4-chlór-2-hydroxybenzoyl)-1 -[1 -(4-pyridyl )-4-pi perid yl metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,035 mmol) bistrifluóracetátul -[1 (4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Potom sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 8 mg (0,043 mmol) kyseliny 4-chlór-2-hydroxybenzoovej a následne 0,012 ml (0,084 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 16 mg produktu (0,013 mmol, 35 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 491 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,02-1,23 (2H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 1,82-2,00 (1H, m), 2,98-3,17 (2H, m), 3,78-3,96 (2H, m), 4,01-4,21 (4H, m), 4,56 (2H, široký), 6,84-7,60 (7H, m), 7,12 (2H, d), 8,15 (2H, d).
Príklad 77
Syntéza 4-(4-chlór-2-metoxybenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,035 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1 (4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Potom sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 8 mg (0,043 mmol) kyseliny 4-chlór-2-metoxybenzoovej a následne 0,012 ml (0,084 mmol)
-95trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,9 mg produktu (0,008 mmol, 23 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 505 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,05-1,23 (2H, m), 1,58-1,71 (2H, m), 1,83-2,02 (1H, m), 2,99-3,17 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,98-4,56 (8H, m), 7,11-7,60 (9H, m), 8,16 (2H, d).
Príklad 78
Syntéza 4-(4-chlór-2-nitrobenzoyl)-1-[1 -(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,035 mmol) bistrifluóracetátu 1-[1(4-pyridyl )-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-ónu. Potom sa pridalo 7 mg (0,042 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 8 mg (0,043 mmol) kyseliny 4-chlór-2-nitrobenzoovej a následne 0,012 ml (0,084 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 17 mg produktu (0,027 mmol, 77 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 520 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,03-1,24 (2H, m), 1,58-1,78 (2H, m), 1,85-2,03 (1H, m), 2,98-3,19 (2H, m), 3,78-4,37 (6H, m), 4,63 (2H, široký), 7,12 (2H, d), 7,19-7,62 (4H, m), 7,93-8,03 (1 H, m), 8,16 (2H, d), 8,36 (1 H, d).
Príklad 79
Syntéza 4-(4-chlór-2-aminobenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml etanolu sa rozpustilo 10 mg (0,016 mmol) mono(trifluóracetátu) 4-(4chlór-2-aminobenzoyl)-1-[1-(4-pyridyl)-4-piperidylmetyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1/-/benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 10 mg paládia na uhlíku a zmes
-96sa 5 hodín miešala v prítomnosti vodíka pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,5 mg produktu (0,002 mmol, 16 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 490 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,03-1,23 (2H, m), 1,59-1,71 (2H, m), 1,83-2,06 (1H, m), 2,98-3,18 (2H, m), 3,84 (4H, široký), 4,08-4,21 (2H, m), 4,53 (2H, široký), 6,58 (1H, d), 6,79 (1H, široký), 7,09 (1H, široký), 7,12 (2H, d), 7,23 (1H, široký), 7,38-7,59 (3H, m), 8,16 (2H, d).
Príklad 80
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1A7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-aminobenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4aminobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, monohydrochloridu
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 2,0 g (8,47 mmol) etylesteru kyseliny (2nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 2,7 g (12,6 mmol) di-ŕerc-butyldikarbonátu a 2,4 ml (16,9 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní bežným spôsobom s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa do surového produktu pridalo 200 mg 10%-ného paládia na uhlíku a reakčná zmes sa miešala 5 hodín v prítomnosti vodíka pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa rozpustil v 20 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 670 mg (3,29 mmol) 4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,29 ml (5,1 mmol) kyseliny octovej a reakčná zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Do zmesi sa pridalo 1,3 g (6,3 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 4 ml etanolu; roztok sa potom 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní s
-97etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 78 mg (3,29 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,71 ml (5,1 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 60 mg produktu.
Reakčný krok 2: Syntéza 1-[4-(2,5-d i hydro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4aminobenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 8 mg (0,021 mmol) monohydrochloridu 1[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,023 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 3 mg (0,025 mmol) kyseliny 4-aminobenzoovej a potom 0,006 ml (0,042 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 3 mg produktu (0,005 mmol, 25 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 467 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,88 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,22 (4H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,18-7,63 (12H, m).
Príklad 81
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-metylaminobenzoyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 8 mg (0,021 mmol) monohydrochloridu 1[4-(2,5-dihydro-7/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,025 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 4 mg (0,025 mmol) kyseliny 4-metylaminobenzoovej a potom
-980,006 ml (0,042 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 3,4 mg produktu (0,006 mmol, 29 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 481 (MH+)· 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,58 (3H, s), 4,11 (2H, široký), 4,22 (2H, široký), 4,62 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,58 (12H, m), 8,23(1 H, široký).
Príklad 82
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(1/7-benzimidazol-5-ylkarbonyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 8 mg (0,021 mmol) monohydrochloridu 1[4-(2,5-dihydro-//7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4jdiazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,025 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 4 mg (0,025 mmol) kyseliny benzimidazol-5-karboxylovej a potom 0,006 ml (0,042 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,3 mg produktu (0,009 mmol, 36 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 492 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,98 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,58 (2H, široký), 5,14 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-8,00 (11 H, m), 9,27 (1H,s).
Príklad 83
Syntéza 1 -[4-(2,5-dihydro-1 /-/-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(3-aminobenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 24 mg (0,063 mmol) monohydrochloridu 1 -[4-(2,5-dihydro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]-99diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 12 mg (0,075 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 12 mg (0,075 mmol) kyseliny 3-aminobenzoovej a potom 0,018 ml (0,146 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 20 mg produktu (0,034 mmol, 55 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 467 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,88 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,22 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,22-7,63 (12H, m).
Príklad 84
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(3-aminometylbenzoyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 16 mg (0,042 mmol) monohydrochloridu 1-[4-(2,5-dihydro-1A7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 8 mg (0,050 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 10 mg (0,050 mmol) kyseliny 3-terc-butoxykarbonylaminometylbenzoovej a potom 0,012 ml (0,084 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo, odparok sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,2 mg produktu (0,014 mmol, 33 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 481 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,98 (2H, široký), 4,12 (4H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,18-7,63 (12H, m), 8,18 (2H, široký).
Príklad 85
-100Syntéza 1-(4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-aminometylbenzoyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 16 mg (0,063 mmol) monohydrochloridu 1-(4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 8 mg (0,050 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 10 mg (0,050 mmol) kyseliny 4-terc-butoxykarbonylaminometylbenzoovej a potom 0,012 ml (0,084 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,2 mg produktu (0,014 mmol, 33 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 481 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,91 (2H, široký), 4,12 (4H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,18-7,63 (12H, m), 8,21 (2H, široký).
Príklad 86
Syntéza 1 -(4-(2,5-d i hyd ro-1 H-pyrol-1 -y I ka rbonyl )benzyl]-4-( 1 H-indol-5-yl ka rbonyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 8 mg (0,021 mmol) monohydrochloridu 1[4-(2,5-d i hyd ro-1 H-pyrol-1 -ylka rbonyl )be nzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,025 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 5 mg (0,025 mmol) kyseliny 5-indolkarboxylovej a potom 0,006 ml (0,042 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,2 mg produktu (0,011 mmol, 52 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 491 (MH+).
-101 1H NMR (DMSO-d6): δ 4,05 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,18-7,63 (12H, m).
Príklad 87
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(1 H-indol-6-ylkarbonyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 8 mg (0,021 mmol) monohydrochloridu 1[4-(2,5-d i hyd ro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,025 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 5 mg (0,025 mmol) kyseliny 6-indolkarboxylovej a potom 0,006 ml (0,042 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,5 mg produktu (0,011 mmol, 52 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 491 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,98 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,08-7,88 (12H, m).
Príklad 88
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(3-amino-4-chlórbenzoyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 8 mg (0,021 mmol) monohydrochloridu 1[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,025 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 5 mg (0,025 mmol) kyseliny 3-amino-4-chlórbenzoovej a potom 0,006 ml (0,042 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom,
-102 aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,3 mg produktu (0,007 mmol, 33 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 501 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,93 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,48 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,21-7,83 (13H, m).
Príklad 89
Syntéza etylesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(1-(1-acetimidoyl)-4piperidyloxy)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 7 mg (0,010 mmol) mono(trifluóracetátu) kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-(1-acetimidoyl)-4-piperidyloxy)benzyl]2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,025 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 5 mg (0,025 mmol) etanolu a potom 0,006 ml (0,042 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a odparok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,4 mg produktu (0,005 mmol, 50 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 631 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,13 (3H, t), 1,58-1,78 (2H, m), 1,87-2,04 (2H, m), 2,10 (3H, s), 2,57-2,66 (2H, m), 2,80-2,93 (2H, m), 3,68 (2H, široký), 3,78-4,04 (4H, m), 4,194,37 (2H, m), 4,56-4,63 (1H, m), 5,03 (2H, široký), 6,87 (2H, d), 7,03-7,60 (1 OH, m).
Príklad 90
Syntéza 8-hydroxypropyl-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml THF sa rozpustilo 160 mg (0,297 mmol) kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1031/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,062 ml (0,045 mmol) trietylamínu a 0,033 ml (0,34 mmol) etyiesteru kyseliny chlórmravčej; reakčná zmes sa 30 minút miešala. Do zmesi sa vhodil kúsok ľadu a potom sa pridalo 24 mg (0,6 mmol) hydridu bóritosodného. Teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 19 mg produktu (0,035 mmol, 11 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 544 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,64 (2H, široký), 2,60 (2H, široký), 3,35 (2H, široký), 3,83 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,40 (2H, široký), 5,16 (2H, široký),
5,80 (1 H. široký), 5,92 (1 H, široký), 6,98-7,63 (11 H, m).
Príklad 91
Syntéza 8-dimetylaminopropyl-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 8-metánsulfonyloxypropyl-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 150 mg (0,27 mmol) 8-hydroxypropyl-1-[4(2,5-d ihyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,056 ml (0,41 mmol) trietylamínu a 0,026 (0,33 mmol) metánsulfonylchloridu; roztok sa 2 hodiny miešal. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom bežným spôsobom sa získal surový produkt.
Reakčný krok 2: Syntéza 8-dimetylaminopropyl-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-104V 5 ml acetonitrilu sa rozpustila 1/3 produktu, získaného v reakčnom kroku 1. Do roztoku sa pridalo 25 mg (0,18 mmol) uhličitanu draselného a 0,007 ml (0,014 mmol) roztoku dimetylamínu (cdma= 1 mol.dm'3) a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6 mg produktu (0,009 mmol, 10 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 571 (MH+)· 1H NMR (DMSO-de): δ 1,84 (2H, široký), 2,60 (2H, široký), 2,74 (3H, s), 2,75 (3H, s), 3,01 (2H, široký), 3,87 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,40 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,02-7,63 (11 H, m).
Príklad 92
Syntéza 8-(3-pyrolidín-1 -ylpropyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1 /-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trífluóracetátu)
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 40 mg (0,09 mmol) 8-hydroxypropyl-1-[4(2,5-di hyd ro-1 /7-py rol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,019 ml (0,135 mmol) trietylamínu a 0,01 (0,11 mmol) metánsulfonylchloridu; roztok sa 2 hodiny miešal. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 5 ml acetonitrilu. Do roztoku sa pridalo 25 mg uhličitanu draselného a 0,011 ml (0,14 mmol) pyrolidínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom ako sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 4 mg produktu (0,059 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 597 (MH+)· 1H NMR (DMSO-de): δ 1,78-2,01 (6H, m), 2,63 (2H, široký), 2,84-3,07 (6H, m), 3,87 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,14 (2H, široký),
5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,00-7,63 (11 H, m).
-105Príklad 93
Syntéza 8-(3-piperidín-1-ylpropyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyI]-4(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustila 1/3 surového produktu z reakčného kroku 1 Príkladu 91. Do roztoku sa pridalo 25 mg (0,18 mmol) uhličitanu draselného a 0,01 ml (0,011 mmol) piperidínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4 mg produktu (0,006 mmol, 7 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 611 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,78-2,01 (8H, m), 2,61 (2H, široký), 2,71-3,01 (6H, m), 3,87 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,17 (2H, široký),
5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,00-7,63 (11 H, m).
Príklad 94
Syntéza 8-(3-morfolín-1-ylpropyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustila 1/3 surového produktu z reakčného kroku 1 Príkladu 91. Do roztoku sa pridalo 25 mg (0,18 mmol) uhličitanu draselného a 0,01 ml (0,011 mmol) morfolínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 60 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 4 mg produktu (0,006 mmol, 7 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 611 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,88 (2H, široký), 2,61 (2H, široký), 3,03 (6H, m), 3,61 (2H, široký), 3,95 (4H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,14 (2H, široký), 5,81 <1 H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,02-7,63 (11 H, m).
-106 Príklad 95
Syntéza 8-hydroxymetyl-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml THF sa rozpustilo 280 mg (0,53 mmol) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2oxo-1-[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8karboxylovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,12 ml (0,80 mmol) trietylamínu a 0,06 ml (0,63 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej; reakčná zmes sa 30 minút miešala. Do zmesi sa vhodil kúsok ľadu a potom sa pridalo 40 mg (1,1 mmol) hydridu bóritosodného. Teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 7 mg produktu (0,013 mmol, 2 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 516 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,83 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 4,49 (2H, široký), 5,11 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,05-7,63 (11 H, m).
Príklad 96
Syntéza 8-dimetylaminometyl-1 -[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 8-hydroxymetyl-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 50 ml THF sa rozpustilo 650 mg (1,22 mmol) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2oxo-1 -[4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8karboxylovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,42 ml (2,4 mmol) trietylamínu a 0,15 ml (0,63 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej; reakčná zmes sa 30 minút miešala. Do zmesi sa vhodil kúsok ľadu a potom sa pridalo 92 mg (1,1 mmol) hydridu bóritosodného. Teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Po spracovaní etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa
-107bežným spôsobom získala v nadpise uedená zlúčenina. Získalo sa 450 mg produktu (0,87 mmol).
Reakčný krok 2: Syntéza 8-metánsulfonyloxymetyl-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 450 mg (0,87 mmol) 8-hydroxymetyl-1-[4(2,5-d i hyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,18 ml (1,31 mmol) trietylamínu a 0,081 ml (1,05 mmol) metánsulfonylchloridu; roztok sa 2 hodiny miešal. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt.
Reakčný krok 3: Syntéza 8-dimetylaminometyl-1-[4-(2,5-dihydro-1A7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4jdiazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustila 1/7 produktu, získaného v reakčnom kroku 2. Do roztoku sa pridalo 50 mg (0,36 mmol) uhličitanu draselného a 0,14 ml (0,14 mmol) roztoku dimetylamínu (cdma = 1 mol.dm'3) a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,7 mg produktu (0,0087 mmol, 5 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 543 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,48 (3H, s), 2,49 (3H, široký), 3,83 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,27 (2H, široký), 4,45 (2H, široký), 5,15 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,18-7,63 (11 H, m).
Príklad 97
Syntéza 8-pyrolidín-1 -yl-metyl-1 -[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-108V 5 ml acetonitrilu sa rozpustila 1/7 surového produktu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 96. Do roztoku sa pridalo 50 mg (0,36 mmol) uhličitanu draselného a 0,011 ml (0,14 mmol) pyrolidínu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 25 mg produktu (0,037 mmol, 21 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 569 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,82 (2H, široký), 2,03 (2H, široký), 3,04 (2H, široký), 3,23 (2H, široký), 3,87 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,26 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,21-7,66 (11 H, m).
Príklad 98
Syntéza 8-piperidín-1-yl-metyl-1-[4-(2,5-dihydro-1A/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trífluóracetátu)
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustila 1/7 produktu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 96. Do roztoku sa pridalo 50 mg (0,36 mmol) uhličitanu draselného a 0,01 ml (0,11 mmol) piperidínu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 27 mg produktu (0,039 mmol, 22 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 583 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,53-1,81 (4H, široký), 3,00 (4H, široký), 3,21 (2H, široký), 3,87 (2H, široký), 4,10 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,26 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,21-7,69 (11 H, m).
Príklad 99
Syntéza 8-piperazín-1-yl-metyl-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-109V 5 ml acetonitrilu sa rozpustila 1/7 produktu, získaného v reakčnom kroku 2. Do roztoku sa pridalo 50 mg (0,36 mmol) uhličitanu draselného a 0,011 ml (0,14 mmol) morfolínu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 16 mg produktu (0,023 mmol, 13 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 585 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,73 (2H, široký), 3,16 (2H, široký), 3,81 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,40 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,17-7,61 (11H, m).
Príklad 100
Syntéza 8-(3-piperazín-1-yl-metyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustili 2/7 produktu, získaného v reakčnom kroku 2. Do roztoku sa pridalo 50 mg (0,36 mmol) uhličitanu draselného a 22 mg (0,11 mmol) terc-butylpiperazínkarboxylátu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci - 4 mol.dm'3) a roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 36 mg produktu (0,043 mmol, 12 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 584 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 2,77 (4H, široký), 3,16 (4H, široký), 3,82 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,43 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,18-7,61 (11 H, m), 8,82 (1H, široký).
Príklad 101
-110Syntéza 8-[(4-metyl-1-piperazinyl)metyl]-1-[4-(2,5-dihydro-1 W-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml díchlórmetánu sa rozpustilo 10 mg mono(trifluóracetátu) 8-(3piperazín-1 -yl-metyl)-1 -[4-(2,5-di hyd ro-1 /7-py rol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 5 mg paraformaldehydu a 0,005 ml (0,09 mmol) kyseliny octovej a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 24 mg (0,12 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 3 mg produktu (0,004 mmol, 26 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 598 (MH+)· 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,32 (2H, široký), 2,77 (3H, s), 2,88 (2H, široký), 3,38 (2H, široký), 3,60 (2H, široký), 3,88 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,43 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 5,82 (1H, široký), 7,18-7,61 (11 H, m).
Príiklad 102
Syntéza 8-[(4-izopropyl-1-piperazinyl)metyl]-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-chlórbenzoyl )-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 5 ml dichlórmetanu sa rozpustilo 10 mg (0,014 mmol) mono(trifluóracetátu) 8-(3-piperazín-1-yl-metyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylj-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,01 ml acetónu a 0,005 ml (0,09 mmol) kyseliny octovej a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 24 mg (0,12 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 3 mg produktu (0,003 mmol, 25 % teoretického výťažku).
-111 MS (ESI, m/z) 626 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,21 (3H, s), 1,23 (3H, s), 2,32 (2H, široký), 2,88 (5H, široký), 3,37 (2H, široký), 3,60 (2H, široký), 3,88 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,43 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 5,82 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,18-7,51 (11H, m).
Príklad 104
Syntéza 4-[(5-chlór-2-pyridinyl)karbonyl]-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny 5-chlórpyridínkarboxylovej
V 50 ml acetonitrilu sa rozpustilo 1,2 g (8,2 mmol) 2,5-dichlórpyridínu. Do roztoku sa pridalo 1,46 g (9,7 mmol) jodidu sodného a 0,7 ml (9,7 mmol) acetylchloridu a zmes sa cez noc miešala pri 50 °C. Po spracovaní zmesi s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa potom rozpustil v 15 ml DMF. Do roztoku sa pridalo 182 mg (0,8 mmol) octanu paladnatého, 147 mg (0,56 mmol) trifenylfosfínu, 2,3 ml etanolu a 1,3 ml (9,7 mmol) trietylamínu a roztok sa v prítomnosti vodíka miešal cez noc pri 70 °C. Po ďalšom spracovaní reakčnej zmesi bežným spôsobom s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 250 mg produktu (1,35 mmol, 16 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCIa): δ 1,44 (2H, d), 4,47 (2H, d), 7,82 (1H, dd), 8,09 (1H, d), 8,69 (1H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza hydrochloridu kyseliny 5-chlórpyridín-2-karboxylovej
V roztoku kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 6 mol.dm'3) sa rozpustilo 250 mg (1,35 mmol) etylesteru kyseliny 5-chlórpyridín-2-karboxylovej a roztok sa 2 hodiny miešal pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, čím sa získal surový produkt.
-112 Reakčný krok 3: Syntéza 4-[(5-ch!ór-2-pyridinyl)karbonyl]-1 -[4-(2,5-dihydro-1 Hpyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 20 mg (0,058 mmol) monohydrochloridu 1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1 /-/-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]d iazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 12 g (0,069 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 12 mg (0,069 mmol) hydrochloridu kyseliny 5-chlórpyridín-2karboxylovej a potom 0,024 ml (0,174 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,3 mg produktu (0,007 mmol, 10 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 4,02 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,47 (2H, d), 5,13 (2H, d), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,18-7,56 (7H, m), 7,76 (1H,dd), 8,11 (1H,dd), 8,63 (1H, dd).
Príklad 105
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(/V,/V-dimetylamidino)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(kyanobenzyl)]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepin-2-ónu
V 5 ml DMF sa rozpustilo 230 mg ( 0,77 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 37 mg (0,92 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 196 mg (1,00 mmol) 4-kyanobenzylbromidu a zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím sílikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 250 mg produktu (0,60 mmol, 78 % teoretického výťažku).
-113Reakčný krok 2: Syntéza monohydrochloridu 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(etoxy(imino)metyl)-benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 250 mg (0,60 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(kyanobenzyl)]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získal surový produkt.
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(/V,/\/-dimetylamidino)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustila 1/5 surového produktu z predchádzajúceho kroku 2. Do roztoku sa pridalo 0,010 ml dimetylamínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,6 mg produktu (0,006 mmol, 5 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 461 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,92 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,92 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,20 (2H, široký), 7,16-7,63 (11 H, m), 8,83 (1H, široký), 9,22 (1H, široký).
Príklad 106
Syntéza 4-(4-chIórbenzoyl)-1-[4-(imino(1-pyrolidinyl)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustila 1/5 surového produktu z reakčného kroku 2, Príkladu 105. Do roztoku sa pridalo 0,010 ml pyrolidínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,2 mg produktu (0,014 mmol, 11 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,83 (2H, dd), 2,00 (2H, dd), 3,31 (2H, dd), 3,48 (2H, dd),3,92 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 7,16-7,63 (11 H, m), 8,72 (1H, široký), 9,18 (1 H, široký).
-114Príklad 107
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-yl(imino)metyl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustila 1/5 surového produktu z reakčného kroku 2, Príkladu 105. Do roztoku sa pridalo 0,010 ml pyrolínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,2 mg produktu (0,010 mmol, 9 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 485 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,92 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,33 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,19 (2H, široký), 5,88 (1H, široký), 6,03 (2H, široký), 7,16-7,62 (11 H, m), 8,90 (1H, široký), 9,42 (1H, široký).
Príklad 108
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(imino(1 -piperidinyl)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 1 ml etanolu sa rozpustila 1/5 surového produktu z reakčného kroku 2, Príkladu 105. Do roztoku sa pridalo 0,010 ml piperidínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 10,7 mg produktu (0,017 mmol, 14 % teoretického výťažku). MS (ESI, m/z) 501 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,51 (2H, široký), 1,63 (2H, široký), 1,69 (2H, široký), 3,22 (2H, široký), 3,67 (2H, široký), 3,91 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 7,08-7,62 (11 H, m), 9,03 (1H, široký), 9,29 (1 H, široký).
Príklad 109
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(imino(4-morfolinyl)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-115V 1 ml etanolu sa rozpustila 1/5 surového produktu z reakčného kroku 2, Príkladu 105. Do roztoku sa pridalo 0,010 ml morfolínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,5 mg produktu (0,014 mmol, 11 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 503 (MH+).
Príklad 110
Syntéza 8-amino-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml íerc-butanolu sa rozpustilo 46 mg (0,10 mmol) kyseliny 4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(2,5-dihyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 29 mg (0,11 mmol) difenylfosforylazidu a 0,028 ml (0,15 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri 70 °C. Extrakciou reakčnej zmesi etylacetátom sa získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne(CHci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15 mg produktu (0,024 mmol, 24 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 501 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,98 (2H, široký), 4,15 (2H, široký), 4,25 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,03 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,08-7,62 (11 H, m).
Príklad 111
Syntéza 8-aminopropyl-4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d ihydro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 120 mg (0,22 mmol) 8-hydroxypropyl-4(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-116benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 232 mg, (0,88 mmol) trifenylfosfínu, 129 mg (0,88 mmol) ftalimidu a 382 mg (0,88 mmol) dietylazodikarboxylátu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Extrakciou reakčnej zmesi etylacetátom sa získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v zmesi 0,1 ml hydrazínu a 5 ml etanolu. Roztok sa 2 hodiny miešal pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 23 mg produktu (0,035 mmol, 16 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 543 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,82 (2H, široký), 2,66 (2H, široký), 3,86 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 6,98-7,86 (11 H, m).
Príklad 112
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-[3oxo-3-(1 -pi perid i ny I )propy l]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 10 mg (0,018 mmol) kyseliny 3-[4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej. Do roztoku sa pridalo 0,010 piperidínu, 4 mg (0,022 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,009 ml (0,066 mmol) tríetylamínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,0 mg produktu (0,0032 mmol, 20 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 625 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,41 (4H, široký), 1,57 (2H, široký), 2,58 (2H, široký), 2,61 (4H, široký), 3,31 (2H, široký), 3,37 (2H, široký), 3,84 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 6,98-7,60 (11 H, m).
Príklad 113
-117Syntéza 4-(4-chlórbenzoyI)-1-[4-(2,5-dihydro-1 /-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyI]-8-[3oxo-3-(1 -piperazinyl )pro pyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 60 mg (0,108 mmol) kyseliny 3-[4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2I3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej. Do roztoku sa pridalo 13 mg (0,132 mmol) terc-butylpiperazínkarboxylátu, 24 mg (0,132 mmol) 2-chlór-1,3dimetylimidazóniumchloridu a 0,056 ml (0,264 mmol) trietylamínu a roztok sa miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3). Roztok sa dve hodiny miešal. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 26 mg produktu (0,036 mmol, 33 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 625 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,64 (2H, široký), 2,82 (2H, široký), 3,03 (4H, široký), 3,97 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,38 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 6,98-7,66 (11 H, m), 8,88 (2H, široký).
Príklad 114
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-[3-(4metyl-1 -piperazinyl)-3-oxopropyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 10 mg (0,014 mmol) mono(trifluóracetátu) 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d ihydro-1 /-/-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-8-[3-oxo-3-(1 piperazinyl)propyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 5 mg paraformaldehydu a 0,005 ml (0,09 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 24 mg (0,12 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala
-118 v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,2 mg produktu (0,016 mmol, 11 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 641 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,61 (2H, široký), 2,79 (2H, široký), 3,23-3,60 (8H, široký), 3,88 (2H, široký), 4,18 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,40 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 6,98-7,60 (11 H, m).
Príklad 115
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-[3-(4izopropyl-1-piperazinyl)-3-oxo-propyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 10 mg (0,014 mmol) mono(trifluóracetátu) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-[3-oxo-3-(1piperazinyl)-propyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu . Do roztoku sa pridalo 5 mg acetónu a 0,005 ml (0,09 mmol) kyseliny octovej a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 24 mg (0,12 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,1 mg produktu (0,065 mmol, 47 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 668 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,20 (3H, s), 1,23 (3H, s), 2,62 (2H, široký), 2,82 (5H, široký),
3,21-3,67 (6H, široký), 3,97 (2H, široký), 4,14 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,43 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,79 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 6,98-7,61 (11 H, m).
Príklad 116
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-(dimetylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny (5-fluór-2-nitrobenzyl)aminooctovej
-119V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,8 g (10,7 mmol) 5-fluór-2-nitrobenzylalkoholu. Do roztoku sa pridalo 0,9 ml (12,8 mmol) metánsulfonylchloridu a 2,2 ml (16,1 mmol) trietylamínu a zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom a spracovala bežným spôsobom, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 20 ml etanolu. Po pridaní 1,79 g (12,8 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 1,35 g (16,1 mmol) hydrogenuhličitanu sodného sa zmes miešala 6 hodin pri 70 °C. Nerozpustený podiel sa odstránil filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Po extrakcii zvyšku etylacetátom a po premytí roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm3) sa vodná vrstva zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (ο^οη = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo a získala sa v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,05 g produktu (3,95 mmol, 37 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2: Syntéza etylesteru kyseliny [(5-fluór-2-nitrobenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,15 g (3,95 mmol) etylesteru kyseliny (5-fluór-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 0,61 ml (4,7 mmol) 4chlórbenzoylchloridu a 0,82 ml (5,9 mmol) trietylamínu a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt.
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-(dimetylamino)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml etanolu sa rozpustilo 210 mg (0,53 mmol) etylesteru kyseliny [(5-fluór2-nitrobenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej. Do uvedeného roztoku sa pridalo 0,5 ml (1,06 mmol) roztoku dimetylamínu v THF (cdma = 2 mol.dm'3) a 0,22 ml (1,59 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa potom rozpustil v 10 ml
-120etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 210 mg 10%-ného paládia na uhlíku a zmes sa miešala v prítomnosti vodíka 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 107 mg (0,53 mmol) 4-(2,5dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,06 ml (1,06 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 280 mg (1,3 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 90 mg (0,53 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,22 ml (1,6 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5 mg produktu (0,0078 mmol, 1 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 529 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,90 (6H, široký), 3,83 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,03 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký),
7,21-7,62 (11H, m).
Príklad 117
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d ihyd ro-1 H-pyrol-1 -yl karbonyl )benzyl]-7-metyl1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza etyiesteru kyseliny (5-metyl-2-nitrobenzyl)aminooctovej V 100 ml etanolu sa rozpustilo 5,0 g (27 mmol) 5-metyl-2-nitrobenzylchloridu.
Do roztoku sa pridalo 7,5 g (54 mmol) hydrochloridu etyiesteru kyseliny aminooctovej a 6,8 g (81 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa 6 hodín miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok po odparení rozpúšťadla sa potom
-121 extrahoval etylacetátom, extrakt sa premyl kyselinou chlorovodíkovou (cHci = 1 mol.dm'3). Vodná vrstva sa potom zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (cNa0H = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,5 g produktu (21,9 mmol, 81 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-metyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 5,5 g (21,9 mmolu) etylesteru kyseliny (5-metyl-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Do roztoku sa pridalo 3,2 ml (25 mmol) 4chlórbenzoylchloridu a 4,0 ml (5,9 mmol) trietylamínu a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 50 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 550 mg 10%-ného paládia na uhlíku a zmes sa miešala v prítomnosti vodíka 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok po odparení (620 mg, 1,7 mmol) sa rozpustil v 20 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 415 mg (2,1 mmol) 4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,91 ml (3,4 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 900 mg (4,3 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 390 mg (2,0 mmol) 2-chlór-1,3dimetylimidazóniumchloridu a 0,47 ml (3,4 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala
-122 v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 70 mg produktu (0,14 mmol, 0,6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 500 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,23 (3H, široký, 3,84 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 5,80 (1 H, široký), 5,91 (1H, široký),
7,21-7,62 (11 H, m).
Príklad 118
Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzylj7-metyl-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 140 mg (0,37 mmol) etylesteru kyseliny [(2-amino-6-chlórbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej a 89 mg (0,44 mmol) 4-(2,5dihydro-1 H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,042 ml (0,74 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 195 mg (0,93 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 74 mg (0,44 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,1 ml (0,74 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) . Roztok sa 3 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 20 mg produktu (0,038 mmol, 9 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 520 (MH+).
-1231H NMR (DMSO-d6): δ 3,96 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,24-7,61 (11 H, m).
Príklad 119
Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(4,5-d i hyd ro-1 H-imidazol-1 -yl karbonyl )benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-(kyanobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 600 mg (1,58 mmol) etylesteru kyseliny [(2-amino-6-chlórbenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej a 249 mg (1,9 mmol) 4kyanobenzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,19 ml (3,16 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote misetnosti. Potom sa do roztoku pridalo 833 mg (3,95 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Po spracovaní zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní bežným spôsobom s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa surový produkt rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 363 mg (1,9 mmol) 2-chlór1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,43 (3,2 mmol) trietylamínu a zmes sa cez noc miešala. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získala surová, v nadpise uvedená zlúčenina.
Reakčný krok 2: Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(4,5-dihydro-1H-imidazol1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Surový produkt, pripravený v reakčnom kroku 1 tohto Príkladu sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydrochloridu dioxánu (c = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu a roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a 1/5 získaného surového produktu sa rozpustila v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 95
-124mg (1,58 mmol) etyléndiaminu a reakčná zmes sa 4 hodiny miešala pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 9,8 mg produktu (0,016 mmol, 5 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 493 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,09 (2H, dd), 3,82 (2H, široký), 4,14 (2H, m), 4,61 (2H, m),
5,21 (2H, široký), 7,20-7,63 (11 H, široký).
Príklad 120
Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-2-pyrimidinyl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml hydrochloridu dioxánu (chci = 4 mol.dm’3) a 1 ml etanolu sa rozpustil produkt, získaný v reakčnom kroku 1 Príkladu 119. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a 1/5 zo zvyšku po odparení sa rozpustila v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 117 mg (1,58 mmol) propyléndiamínu a zmes sa 4 hodiny miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,4 mg produktu (0,014 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 507 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,31 (2H široký), 3,51 (2H, dd), 4,08 (2H, dd), 4,41 (2H, široký), 4,63 (2H, široký), 5,22 (2H, široký), 7,27-7,84 (11 H, m).
Príklad 121
Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-yl(imino)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml hydrochloridu dioxánu (cHci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustil produkt, získaný v reakčnom kroku 1 Príkladu 119. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a 1/5 zo zvyšku po odparení sa rozpustila v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 117 mg (1,58 mmol) pyrolinu a
-125zmes sa 4 hodiny miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 7,6 mg produktu (0,012 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 519 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,94 (2H, široký), 4,13 (2H, široký), 4,34 (2H, široký), 4,63 (2H, široký), 5,11 (2H, široký), 5,85 (1H, široký), 6,05 (1H, široký), 7,33-7,77 (11 H, d), 8,91 (1H, široký), 9,22 (1H, široký).
Príklad 122
Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(1 -metyl-4,5-dihydro-1 /7-imidazol-2-yl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml hydrochloridu dioxánu (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustil produkt, získaný v reakčnom kroku 1 Príkladu 119. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a 1/5 zo zvyšku po odparení sa rozpustila v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 117 mg (1,58 mmol) N-metyletyléndiamínu a zmes sa 4 hodiny miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 7,5 mg produktu (0,012 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 507 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,48-2,61 (2H, m), 3,01 (5H, široký), 3,82-4,03 (2H, m), 4,62 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 7,20-7,63 (11H, m).
Príklad 123
Syntéza 1-(1 ,ľ-bifenyl-4-ylmetyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 300 mg (1,0 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 50 mg (1,25 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa
-126pridalo 300 mg (1,0 mmol) 4-jódbenzylbromidu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom známym spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a po odparení rozpúšťadla sa získal surový produkt, ktorý sa premyl hexánom. 30 mg (0,058 mmol) získaného produktu sa zmiešalo so 7 mg (0,058 mmol) kyseliny fenylborónovej, 5 mg [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichloridu paládia, 3 mg 1,ľ-bisdifenylfosfinoferocénu, 265 mg (2,5 mmol) uhličitanu sodného, 1 ml vody a 3 ml toluénu; zmes sa cez noc miešala pri 80 °C. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 4,0 mg produktu (0,009 mmol,
14,8 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 507 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,48-2,61 (2H, m), 3,01 (5H, široký), 3,82-4,03 (2H, m), 4,62 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 7,20-7,63 (11 H, m).
Príklad 124
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(2'-(metylsulfonyl)-1,ľ-bifenyl-4-yl)metyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 300 mg (1,0 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 50 mg (1,25 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 300 mg (1,0 mmol) 4-jódbenzylbromidu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom známym spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a po odparení rozpúšťadla sa získal surový produkt, ktorý sa premyl hexánom. 30 mg (0,058 mmol) získaného produktu sa zmiešalo so 7 mg (0,058 mmol) kyseliny 2-metyltiofenylborónovej, 5 mg [1,ľ-bis(difenylfosfino)ferocén]dichloridu paládia, 3 mg 1,ľ-bisdifenylfosfmoferocénu, 265 mg (2,5 mmol) uhličitanu sodného, 1 ml vody a 3 ml toluénu; zmes sa cez noc miešala pri 80 °C. Zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení
-127rozpúšťadla sa rozpustil v 3 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 40 mg (0,23 mmol) kyseliny metachlórperbenzoovej a zmes sa 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 9,0 mg produktu (0,017 mmol, 28,5 % teoretického výťažku).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,65 (3H, s), 3,90-4,10 (2H, m), 4,30-4,50 (2H, m), 5,15 (2H, široký), 7,28-7,39 (4H, m), 7,37 (1H, dd), 7,44-7,60 (8H, m), 7,65 (1H, dt), 7,73 (1H, dt), 8,07(1 H, dd).
Príklad 125
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-kyanobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 200 mg ( 0,67 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 30 mg (0,75 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 147 mg (0,75 mmol) 4-kyanobenzylbromidu a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 270 mg produktu (0,65 mmol, 97 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 416 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 4,01 (2H, široký), 4,10-4,40 (2H, široký), 5,13 (2H, s), 7,237,50 (10H, m), 7,58 (2H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1/7-imidazol2-yl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-128 V zmesi 5 ml hydrochloridu dioxánu (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustil 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -(4-kyanobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón, získaný v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 80 mg (1,08 mmol) A/-metyletyléndiamínu a zmes sa cez noc miešala pri 60 ’C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 64 mg produktu (0,11 mmol, 17 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 473 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,02 (3H, s), 3,84-4,18 (6H, m), 4,50 (2H, široký), 5,21 (2H, široký), 7,12-7,77 (12H, m).
Príklad 126
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-pyrolidinylmetyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml THF sa rozpustilo 80 mg (0,18 mmol) 1-(4-karboxybenzyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 48. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,06 ml (0,043 mmol) trietylamínu a 0,03 ml (0,31 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej; reakčná zmes sa 30 minút miešala. Do zmesi sa vhodil kúsok ľadu a potom sa pridalo 50 mg (1,4 mmol) hydridu bóritosodného. Teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa hodinu miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 0,03 ml (0,22 mmol) trietylamínu a 0,014 ml (0,18 mmol) metánsulfonylchloridu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt.
MS (ESI, m/z) 439 (MH+).
-1291H NMR (CDCI3): δ 3,98 (2Η, široký), 4,08-4,35 (2Η, široký), 4,53 (2H, s), 5,07 (2H, s), 7,17-7,50 (12H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-pyrolidinylmetyl)benzyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo-[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 4 ml acetonitrilu sa rozpustilo 0,04 mmol 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Do roztoku sa pridalo 20 mg, (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 7,1 mg (0,1 mmol) pyrolidínu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15 mg produktu (0,025 mmol, 63 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 474 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,82 (2H, široký), 1,99 (2H, široký), 3,04 (2H, široký), 3,31 (2H, široký), 3,91-4,10 (2H, široký), 4,27 (2H, široký), 4,45 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 7,10-7,64 (12H, m).
Príklad 127
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylmetyl)benzyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 4 ml acetonitrilu sa rozpustilo 0,04 mmol 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 126. Do roztoku sa pridalo 20 mg, (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 6,9 mg (0,1 mmol) pyrolínu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 16 mg produktu (0,028 mmol, 70 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 472 (MH+).
-130 1H NMR (DMSO-dg): δ 3,86-4,12 (6H, široký), 4,35-4,50 (4H, široký), 5,12 (2H, široký), 5,89 (2H, s), 7,10-7,64 (12H, m).
Príklad 128
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-((4-metyl-1 -piperazinyl)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 4 ml acetonitrilu sa rozpustilo 0,04 mmol 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 126. Do roztoku sa pridalo 20 mg, (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 10,0 mg (0,1 mmol) 1-metylpiperazínu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,5 mg produktu (0,008 mmol, 19 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 503 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,76 (3H, s), 3,60-4,20 (12H, široký), 4,43 (2H, široký), 5,09 (2H, široký), 7,10-7,33 (5H, m), 7,40-7,63 (7H, m).
Príklad 129
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(((2-(dimetylamino)(metyl)amino)metyl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 4 ml acetonitrilu sa rozpustilo 0,04 mmol 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 126. Do roztoku sa pridalo 20 mg, (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 10,2 mg (0,1 mmol) /\Z,A/,/7-trimetyletyléndiamínu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 28,0 mg produktu (0,025 mmol, 62 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 505 (MH+).
-131 1H NMR (DMSO-d6): δ 2,49 (6H, s), 2,76 (3H, s), 3,30-4,20 (8H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 7,10-7,63 (12H, m).
Príklad 130
Syntéza etylesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(imino(1-pyrolidinyl)metyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(kyano)benzyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]-diazepín-8-yl]propiónovej
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,02 g (2,4 mmolu) metylesteru kyseliny 3-[3-amino-4-(((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyljpropiónovej a 371 mg (2,8 mmol) 4-kyanobenzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,27 ml (4,8 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 1,3 g (6,0 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (CNaoH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 74 mg (0,44 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,1 ml (0,74 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získala surová, v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,5 g produktu (3,08 mmol).
MS (ESI, m/z) 500 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 2,23 (3H, široký, 3,84 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,21-7,62 (11 H, m):
-132Reakčný krok 2: Syntéza etyiesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4(imino(1-pyrolidinyl)metyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[e][1,4]-diazepín-8-yljpropiónovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 150 mg surového produktu z predchádzajúceho reakčného kroku 1. Roztok sa potom 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 17 mg (0,24 mmol) pyrolidínu a roztok sa 4 hodiny miešal pri 70 °C. Nasledovalo odparenie rozpúšťadla a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3, Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,1 mg produktu (0,006 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 587 (MH+).
Príklad 131
Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -(4-(imino(1 -pyrolidinyl)metyl)benzyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]-diazepín-8-yI]propiónovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu sa rozpustilo 4,1 mg (0,006 mmol) etyiesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1(4-(imino(1 -pyrolidinyl)metyl)benzyl )-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]-diazepín-8yljpropiónovej. Roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 3,0 mg produktu (0,004 mmol, 74 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 559 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,97-2,09 (4H, m), 2,41 (2H, široký), 2,62 (2H, široký), 3,884,05 (4H, m), 4,41 (4H, široký), 5,09 (2H, široký), 7,27-7,65 (11 H, m).
Príklad 132
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-dihydro-1 /-/-pyrol-1 -y!karbonyl)benzyl]-6-(trifluórmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
-133Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny [2-nitro-6-(trifluórmetyl)benzyl]aminooctovej
Do roztoku 50 ml kyseliny perbenzoovej a 5,6 g (32 mmol) A/-brómsukcínimidu v 100 ml benzénu sa pridalo 5,0 g (24,3 mmol) 2-metyl-1-nitro-3-(trifluórmetyl)benzénu; roztok sa 2 dni miešal pri 80 °C. Reakčný roztok sa potom zmiešal s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom extrahoval, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 50 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 6,8 g (48,6 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 6,1 g (72,9 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa 6 hodín miešala pri 70 °C a rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom, premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (cHci = 1 mol.dm*3), získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa
3,2 g produktu (10,5 mmol, 43 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-6-(trifluórmetyl )-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 50 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 3,2 g (10,5 mmol) etylesteru kyseliny [2nitro-6-(trifluórmetyl)benzyl]aminooctovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 1,6 ml (12,6 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 1,9 ml (13,7 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala za chladenia ľadom. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 20 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 320 mg 10%ného paládia na uhlíku a zmes sa miešala v prítomnosti vodíka 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok po odparení (210 mg, 0,58 mmol) sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 122 mg (0,68 mmol) 4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,06 ml (1,2 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 310 mg (1,45 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa
-134 bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNa0H = 1 mol.dm‘3) a 5 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 118 mg (0,70 mmol) 2chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,12 ml (0,87 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 19 mg produktu (0,034 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 554 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,91 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,19 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,24-7,81 (11 H, m).
Príklad 133
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-8-(trifluórmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny [2-nitro-4-(trifluórmetyl)benzyl]aminooctovej
V zmesi 200 ml THF a 4,4 ml (31,5 mmol) trietylamínu sa rozpustilo 5,0 g (21 mmol) kyseliny 4-trifluórmetyl-2-nitrobenzoovej. Roztok sa chladil ľadom. Pridalo sa 2,6 ml (28 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a reakčná zmes sa za chladenia ľadom 15 minút miešala. Vytvorená zrazenina sa odstránila filtráciou s odsávaním. Do filtrátu sa za chladenia ľadom pridal kúsok ľadu a 1,6 g (42 mmol) hydridu bóritosodného; teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa cez noc miešala, potom sa bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt Surový produkt sa rozpustil v 100 ml dichlórmetánu, pridalo sa 1,96 ml (25,2 mmol) metánsulfonylchloridu a 4,4 ml (31,5 mmol) trietylamínu a roztok sa za chladenia ľadom miešal 2 hodiny. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získaný produkt rozpustil v 100
-135 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 5,9 g (42 mmol) etylesteru hydrochloridu kyseliny aminooctovej a 5,3 g (16,1 mmol) hydrogenuhličitanu sodného; zmes sa 5 hodín miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo. Zvyšok po odparení sa extrahoval etylacetátom a extrakt sa premyl zriedenou kyselinou chlorovodíkovou (chci = 1 mol.dm'3). Získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa získaná organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,6 g produktu (5,2 mmol, 25 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,28 (3H, t), 3,44 (2H, s), 4,18 (2H, s), 4,20 (2H, q), 7,78-7,91 (2H, m), 8,22 (1H, široký).
Reakčný krok 2; Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-(trifluórmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 50 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,6 g (5,2 mmol) etylesteru kyseliny [2nitro-4-(trifluórmetyl)benzyl]aminooctovej Do roztoku sa pridalo 0,8 ml (6,3 mmol) 4chlórbenzoylchloridu a 1,1 ml (7,8 mmol) trietylamínu. Roztok sa chladil ľadom a miešal 2 hodiny. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 10 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 160 mg 10%-ného paládia na uhlíku a zmes sa miešala v prítomnosti vodíka 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok po odparení (87 mg, 0,21 mmol) sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 50 mg (0,25 mmol) 4-(2,5dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,25 ml (0,42 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 110 mg (0,53 mmol) triacetoxybórhydrídu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa
-136 pridalo 42 mg (0,25 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,04 ml (0,42 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,6 mg produktu (0,012 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 554 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,98 (2H, široký), 4,09 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,21 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,23-7,62 (11 H, m).
Príklad 134
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d i hyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-6metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny [6-metoxy-2-nitro-6-benzyl]aminooctovej
Do zmesi 50 ml benzénu, 50 ml kyseliny perbenzoovej a 8 g (45 mmol) Nbrómsukcínimidu sa pridalo 5,0 g (29 mmol) 1-metoxy-2-metyl-3-nitrobenzénu; roztok sa deň miešal pri 80 °C. Reakčný roztok sa potom zmiešal s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom extrahoval, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 50 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 8,4 g (60 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 5,0 g (60 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom, extrakt sa premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3), získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (CNaoH = 1 mol.dm'3) . Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,6 g produktu (21,3 mmol, 73 % teoretického výťažku).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, t), 3,79 (3H, s), 3,98 (2H, široký), 4,18 (2H, q), 4,20 (2H, s), 7,01 (1H, dd), 7,21-7,28 (2H, m).
-137Reakčný krok 2: Syntéza etylesteru kyseliny [(2-amino-6-metoxybenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej
V 50 ml díchlórmetánu sa rozpustilo 5,6 g (21,3 mmol) etylesteru kyseliny (6metoxy-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo
3,3 ml (25,2 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 4,4 ml (32 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala za chladenia ľadom. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 50 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 520 mg 10%ného paládia na uhlíku a zmes sa 4 hodiny miešala v prítomnosti vodíka pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok po odparení sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,2 g produktu (8,5 mmol, 40 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 554 (MH+).
1H NMR (CDCh): δ 1,25 (3H, t), 3,74(3H, s), 3,88 (2H, široký), 4,16 (2H, q), 4,83 (2H, široký), 6,23 (2H, dd), 7,07 (1H, dd), 7,35 (4H, široký).
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-6-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 5 ml díchlórmetánu sa rozpustilo 243 mg (0,65 mmol) etylesteru kyseliny [(2-amino-6-metoxybenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej. Do roztoku sa pridalo 156 mg (0,78 mmol) 4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,074 ml (1,3 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 340 mg (1,6 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 10 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml díchlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 131 mg (0,78 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,19 ml (1,3 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc
-138 miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 85 mg produktu (0,17 mmol, 27 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 516 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,62 (3H, široký), 3,84 (2H, široký), 4,14 (2H, široký), 4,25 (4H, široký), 5,14 (2H, široký), 5,82 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,23-7,62 (11 H, m).
Príklad 135
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-6hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 75 mg (0,15 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-6-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 1,3 ml tribromidu boránu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 35 mg produktu (0,07 mmol, 47 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 502 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,84 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,39 (2H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,09-7,62 (11 H, m).
Príklad 136
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny [6-metoxy-2-nitro-6-benzyl]aminooctovej
-139 Do zmesi 50 ml benzénu, 50 ml kyseliny perbenzoovej a 8 g (45 mmol) Nbrómsukcínimidu sa pridalo 5,0 g (29 mmol) 4-metoxy-2-metyl-3-nitrobenzénu; roztok sa deň miešal pri 80 °C. Reakčný roztok sa potom zmiešal s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom extrahoval, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 50 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo
8,4 g (60 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 5,0 g (60 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo z filtrátu odparilo. Zvyšok sa extrahoval etylacetátom, extrakt sa premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3), získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (cn3oh = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,6 g produktu (13,7 mmol, 46 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chIórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 50 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 3,6 g (21,3 mmol) etylesteru kyseliny (4metoxy-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 2,1 ml (16,4 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 2,9 ml (20,6 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala za chladenia ľadom. Spracovaním s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 50 ml etylacetátu. Do roztoku sa pridalo 360 mg 10%ného paládia na uhlíku a zmes sa 4 hodiny miešala v prítomnosti vodíka pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla (243 mg, 0,65 mmol) sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 156 mg (0,78 mmol) 4-(2,5-dihydro-1H-pyrol1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,074 ml (1,3 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 340 mg (1,6 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi bežným spôsobom s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v
-140 zmesi 2 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 10 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 131 mg (0,78 mmol) 2chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,19 ml (1,3 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 89 mg produktu (0,17 mmol, 27 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 516 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,74 (3H, široký), 3,94 (2H, široký), 4,16 (2H, široký), 4,24 (4H, široký), 5,16 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,62 (11 H, m).
Príklad 137
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d ihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-8hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 79 mg (0,15 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridal 1 ml tribromidu boránu a roztok sa 6 hodín miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 65 mg produktu (0,13 mmol, 86 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 502 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,91 (2H, široký), 4,17 (2H, široký), 4,23 (4H, široký), 5,06 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,21-7,62 (11 H, m).
Príklad 138
-141 Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-d ihyd ro-1 AV-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-8-izopropoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu
V 5 ml THF sa rozpustilo 222 mg (0,044 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 15 mg (0,05 mmol) trifenylfosfínu, 0,004 ml (0,05 mmol) izopropylalkoholu a 25 mg (0,05 mmol) dietylazodikarboxylátu; reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,1 mg produktu (0,009 mmol, 21 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 544 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, široký), 3,94 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,47 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1 H, široký), 7,23-7,63 (11 H, m).
Príklad 139
Syntéza A/-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -(4-(2,5-d ihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]-diazepín-8-yl]acetamidu
V 5 ml ŕerc-butanolu sa rozpustilo 90 mg (0,17 mmol) kyseliny 4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 58 mg, (0,21 mmol) difenylfosforylazidu a 0,056 ml (0,30 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri 70 °C. Extrakciou reakčnej zmesi etylacetátom sa získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 0,056 ml (0,30 mmol) trietylamínu a 0,028 ml acetylchlorid u a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,5 mg produktu (0,008 mmol, 5 % teoretického výťažku).
-142MS (ESI, m/z) 543 (MH+).
1H NMR (DMSO-dg): 2,00 (3H, široký), 3,98 (2H, široký), 4,14 (2H, široký), 4,25 (2H, široký), 4,41 (2H, široký), 5,05 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,21-7,62 (11 H, m).
Príklad 140
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-piperidinylmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 10 ml DMF sa rozpustilo 150 mg ( 0,50 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 24 mg (0,60 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 147 mg (0,50 mmol) terc-butylesteru kyseliny 4-((metánsulfonyloxy)metyl)piperidínkarboxylovej a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní bežným spôsobom s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 8 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a roztok sa cez noc miešal. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príklad 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 56 mg produktu (0,11 mmol, 22 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 398 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,24 (2H, široký), 1,64 (2H, široký), 1,80 (1H, široký), 2,77 (2H, široký), 3,18 (2H, široký), 3,70-4,00 (4H, m), 4,40-4,66 (2H, široký), 7,00-7,40 (1 H, m), 7,45-7,68 (7H, m), 8,15 (1 H, široký), 8,48 (1 H, široký).
Príklad 141
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(1-metyl-4-piperidinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 3 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 0,08 mmol mono(trifluóracetátu) 4-(4chlórbenzoyl)-1 -(4-piperidinymetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu,
-143získaného v Príklade 140 a 5 mg (0,17 mmol) paraformaldehydu. Do roztoku sa pridalo 12 mg (0,20 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 53 mg (0,25 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 17,7 mg produktu (0,043 mmol, 54 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 412 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 1,28 (2H, široký), 1,69 (3H, široký), 2,68 (3H, s), 2,70-2,88 (2H, m), 3,32 (2H, široký), 3,78-3,90 (4H, m), 4,38-4,70 (2H, široký), 7,18-7,40 (1H, široký), 7,43-7,68 (7H, m), 9,18 (1H, široký).
Príklad 142
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(1-izopropyl-4-piperidinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 3 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 0,08 mmol mono(trifluóracetátu) 4-(4chlórbenzoyl)-1-(4-piperidinymetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v Príklade 140 a 7 mg (0,12 mmol) acetónu. Do roztoku sa pridalo 12 mg (0,20 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 53 mg (0,25 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získal sa 1,0 mg produktu (0,002 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 440 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): 1,16 (6H, d), 1,21 (1H, m), 1,35 (2H, široký), 1,69-1,88 (3H, široký), 2,86 (2H, široký), 3,26 (2H, široký), 3,75-3,92 (4H, m), 4,40-4,70 (2H, široký), 7,18-7,40 (1H, široký), 7,43-7,68 (7H, m), 8,82 (1H, široký).
-144Príklad 143
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(1-cyklohexyl-4-piperidinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 3 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 0,08 mmol mono(trifluóracetátu) 4-(4chlórbenzoyl)-1 -(4-pi perid iny metyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v Príklade 140 a 12 mg (0,12 mmol) cyklohexanónu. Do roztoku sa pridalo 12 mg (0,20 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 53 mg (0,25 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 14,6 mg produktu (0,030 mmol, 38 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 480 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 1,00-1,42 (7H, m), 1,58 (1H, široký), 1,62-1,93 (7H, m), 2,89 (2H, široký), 3,05 (1H, široký), 3,31 (2H, široký), 3,78-4,20 (4H, m), 4,40-4,70 (2H, široký), 7,18-7,40 (1H, široký), 7,43-7,68 (7H, m), 8,82 (1H, široký).
Príklad 144
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)benzyl]-8-[3(4-morfolinyl)-3-oxopropyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(kyano)benzyl)2,3,4,5-tetrahydro-1 ŕ7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yljpropiónovej.
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,02 g (2,4 mmol) metylesteru kyseliny 3-[3-amino-4-(((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl)fenyl]propiónovej a 371 mg (2,8 mmol) 4-kyanobenzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,27 ml (4,8 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 1 300 mg (6,0 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako
-145extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom odparením získal surový zvyšok. Surový zvyšok sa rozpustil v zmesi 10 ml roztoku hydroxidu sodného (cNa0H = 1 mol.dm'3) a 10 ml etanolu a roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 470 mg (2,8 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,5 ml (3,6 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Odparením rozpúšťadla sa získala surová, v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 750 mg produktu (1,8 mmol, 75 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1/-/-imidazol2-yl)benzyl]-8-[3-(4-morfolinyl)-3-oxopropyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 40 mg (0,096 mmol) kyseliny 3-[4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -(4-(kyano)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]d iazepín-8-yl]propiónovej. Do roztoku sa pridalo 20 mg (0,12 mmol) 2-chlór-1,3dimetylimidazóniumchloridu, 0,026 ml (0,19 mmol) trietylamínu a 12 mg (0,12 mmol) morfolínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa odparilo rozpúšťadlo, získaný zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 58 mg (0,79 mmol) A/-metyletyléndiamínu a roztok sa 4 hodiny miešal pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,6 mg produktu (0,005 mmol, 5 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 614 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 2,61 (5H, široký), 2,81 (2H, široký), 3,07-3,44 (8H, m), 3,884,12 (6H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,22 (2H, široký), 7,37-7,62 (11 H, m).
Príklad 145
-146 Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny [(5-metoxy-2-nitrobenzyl)-4-(chlórbenzoyl)amino]octovej
V 200 ml THF a 2,7 ml trietylamínu sa rozpustilo 3,0 g (15,2 mmol) kyseliny
5-metoxy-2-nitrobenzoovej. Roztok sa chladil ľadom. Pridalo sa 1,7 ml (17,6 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a reakčná zmes sa za chladenia ľadom 15 minút miešala. Vytvorená zrazenina sa odstránila filtráciou s odsávaním. Do filtrátu sa za chladenia ľadom pridal kúsok ľadu a 1,1 g (30,4 mmol) hydridu bóritosodného; teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a reakčná zmes sa cez noc miešala, potom sa bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 100 ml dichlórmetánu, pridalo sa 1,4 ml (18,2 mmol) metánsulfonylchloridu a 3,2 ml (22,8 mmol) trietylamínu a roztok sa za chladenia ľadom miešal 2 hodiny. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získaný zvyšok rozpustil v 100 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 3,29 g (22,8 mmol) hydrochloridu etylesteru kyseliny amínooctovej a 2,6 g (30,4 mmol) hydrogenuhličitanu sodného; zmes sa 6 hodín miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo. Zvyšok po odparení sa bežným spôsobom extrahoval etylacetátom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v 70 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa za chladenia ľadom pridalo 0,63 ml (4,9 mmol) 4-chlórbenzylchloridu a 0,86 ml (6,2 mmol) trietylamínu. Roztok sa za chladenia miešal 2 hodný. Po spracovaní zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,0 g produktu (2,5 mmol, 16 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCIs): δ 1,23 (3H, t), 3,90 (5H, široký), 4,12 (2H, široký), 5,01-5,12 (2H, m), 7,01-7,47 (7H, m).
Reakčný krok 2; Syntéza etylesteru kyseliny [(2-amino-5-metoxybenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej
-147V 10 ml etylacetátu a 10 ml etanolu sa rozpustil 1,0 g (2,5 mmol) etylesteru kyseliny [(5-metoxy-2-nitrobenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej. Do roztoku sa pridalo 360 mg 10%-ného paládia na uhlíku a reakčná zmes sa v prítomnosti vodíka miešala 4 hodiny pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 320 mg produktu (0,85 mmol, 34 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,24 (3H, t), 3,74 (5H, široký), 4,18 (2H, široký), 4,82 (2H, široký), 6,61-6,78 (4H, m), 7,37 (5H, široký).
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 320 mg (0,85 mmol) etylesteru kyseliny [(2-amino-5-metoxybenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino])octovej. Do roztoku sa pridalo 205 mg (1,0 mmol) 4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,097 ml (1,7 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 440 mg (2,1 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 169 mg (1,0 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,24 ml (1,7 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa odparilo rozpúšťadlo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,5 mg produktu (0,087 mmol, 10 % teoretického výťažku).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,18 (6H, t), 1,73-1,82 (4H, m,), 1,96-2,09 (2H, m), 2,70- MS (ESI, m/z) 516 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): 3,74 (5H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,23 (4H, široký), 5,06 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1 H, široký), 7,17-7,62 (11 H, m).
-148 Príklad 146
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-9metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny [(3-metoxy-2-nitrobenzyl)-4-(chlórbenzoyl)amino]octovej
V zmesi 70 ml etanolu a 70 ml THF sa rozpustilo 2,5 g (13,8 mmol) 3-metoxy2-nitrobenzaldehydu. Roztok sa chladil ľadom. Do roztoku sa pridal 1,0 g (27,6 mmol) hydridu bóritosodného a roztok sa miešal cez noc. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa potom rozpustil v 100 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 1,3 ml (16,6 mmol) metánsulfonylchloridu a 2,9 ml (20,7 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa chladila ľadom a 2 hodiny miešala. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 70 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 2,9 g (20,7 mmol) hydrochloridu etylaminoacetátu a 2,3 g (27,6 mmol) hydrogenuhličitanu sodného; reakčná zmes sa 6 hodín miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo. Po extrakcii zvyšku etylacetátom ako eextrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 100 ml dichlórmetánu. Do roztoku chladeného ľadom sa pridali 2,0 ml (15,6 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 2,7 ml (19,5 mmol) trietylamínu a roztok sa za chladenia ľadom 2 hodiny miešal. Po spracovaní reakčného roztoku s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,8 g produktu (4,4 mmol, 32 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): 1,23 (3H, t), 3,90 (5H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,60-4,80 (2H, m), 7,01 (2H, široký), 7,38 (5H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza etylesteru kyseliny [(2-amino-3-metoxybenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej
V 10 ml etylacetátu a 10 ml etanolu sa rozpustilo 1,8 g (4,4 mmol) etylesteru kyseliny [(5-metoxy-2-nitrobenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej. Do roztoku sa
-149 pridalo 180 mg 10%-ného paládia na uhlíku a reakčná zmes sa v prítomnosti vodíka 4 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získal sa 1,0 g produktu (2,9 mmol, 66 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,24 (3H, t), 3,85 (5H, široký), 4,18 (2H, q), 4,80 (2H, široký), 6,63-6,80 (4H, m), 7,36 (5H, široký).
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-9-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 320 mg (0,85 mmol) etylesteru kyseliny [(2-amino-5-metoxybenzyl)-(4-chlórbenzoyl)amino]octovej. Do roztoku sa pridalo 205 mg (1,0 mmol) 4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,097 ml (1,7 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 440 mg (2,1 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaOH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po spracovaní s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 169 mg (1,0 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,24 ml (1,7 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 12 mg produktu (0,023 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 516 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 3,88 (5H, široký), 4,08 (2H, široký), 4,23 (4H, široký), 5,06 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,62 (11 H, m).
Príklad 147
-150Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-7-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 35 mg (0,068 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridal 1,0 ml tribromidu boránu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 11 mg produktu (0,022 mmol, 32 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 502 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,78 (2H, široký), 4,14 (2H, široký), 4,24 (4H, široký), 5,04 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,60 (11 H, m).
Príklad 148
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-9-hydroxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 7 mg (0,014 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-9-metoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridal 1,0 ml tribromidu boránu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,1 mg produktu (0,002 mmol, 15 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 502 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,78 (2H, široký), 4,08 (2H, široký), 4,23 (4H, široký), 5,19 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 6,97-7,57 (11 H, m).
Príklad 149
-151 Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-8-[3-(1piperazinyl)propyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 24 mg (0,04 mmol) 8-hydroxypropyl-1-[4(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-4-(chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,004 ml, (0,05 mmol) metánsulfonylchloridu a 0,008 ml (0,06 mmol) trietylamínu a roztok sa za chladenia ľadom miešal 2 hodiny. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 5 ml acetonitrilu. Do roztoku sa pridalo 8 mg (0,06 mmol) uhličitanu draselného a 8 ml (0,06 mmolu) terc-butylpiperazínkarboxylátu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Po extrakcii etylacetátom sa bežným spôsobom získal po odparení rozpúšťadla zvyšok, ktorý sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 2 mg produktu (0,023 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 612 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,42-2,63 (4H, široký), 3,12-3,58 (10H, m), 3,91 (2H, široký),
4,11 (2H, široký), 4,23 (4H, široký), 5,18 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,24-7,62 (11 H, m).
Príklad 150
Syntéza etylesteru kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -(4-(1 -metyl-4,5-dihydro1 /7-imidazol-2-yl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-8-yl]propiónovej, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 1 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 150 mg surového produktu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 130. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a získaný surový zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 17 mg (0,24 mmol) /V-metyletyléndiamínu a roztok sa 4 hodiny miešal pri 70 °C.
-152Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,8 mg produktu (0,009 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 572 (MFľ).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,13 (3H, t), 2,82 (2H, široký), 3,01 (3H, s), 3,03 (2H, široký), 3,78-4,04 (6H, m), 4,42 (4H, široký), 5,12 (2H, široký), 7,03-7,67 (11 H, m).
Príklad 151
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-6-(trifluórmetánsulfonyloxy )-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 30 mg (0,06 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-6-hydroxy-1,3,4,5-tetrahyd robenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,016 ml (0,12 mmol) trietylamínu a 0,012 (0,07 mmol) bezvodej trifluórmetánsulfónovej kyseliny a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt. Surový produkt sa rozpustil v 5 ml DMF. Do roztoku sa pridali 3 mg (0,01 mmol) octanu paladnatého, 8 mg (0,03 mmol) trifenylfosfínu, 0,010 ml (0,07 mmol) trietylamínu a 0,01 (0,07 mmol) benzylalkoholu. Roztok sa 2 dni miešal pri 110 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina a benzylester kyseliny 4(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahyd ro-1 H-benzo[e][1,4]diazepín-6karboxylovej. (NMR údaje sa nezisťovali). Získali sa 3 mg produktu (0,004 mmol, 7 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 634 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,89 (2H, široký), 4,10 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,54 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,24-7,83 (11 H, m).
-153 Príklad 152
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -[4-(2,5-d ihyd ro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-6-karboxylovej
V zmesi 1 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustil benzyl 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo1-[4-(2,5-dihydro-1ŕ7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-6-karboxylát, pripravený v Príklade 151. Roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,1 mg produktu (0,002 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 530 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,98 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,83 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,65 (11 H, m).
Príklad 153
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-ylkarbonyl)benzyl]-8-[3-oxo-3-(4-tiomorfolinyl)-propyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 80 mg kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2oxo-1-(4-(kyano)-benzyl) 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-8-yl] propiónovej. Do roztoku sa pridalo 40 mg (0,24 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 0,052 ml (0,38 mmol) trietylamínu a 24 mg (0,24 mmol) tiomorfolínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 58 mg (0,79 mmol) A/-metyletyléndiamínu a roztok sa 4 hodiny miešal pri 70 °O. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise
-154uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,2 mg produktu (0,008 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 630 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,61-2,86 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,41-4,03 (14H, m), 4,42 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 7,00-7,62 (11 H, m).
Priklad 154
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1/7-imidazol-2-yl)benzyl]-8-[3oxo-3-(1-piperazinyl)-propyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 120 mg (0,288 mmol) kyseliny 3-[4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -(4-(kyano)-benzyl) 2,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-8yl] propiónovej. Do roztoku sa pridalo 60 mg (0,36 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu, 0,078 ml (0,57 mmol) trietylamínu a 67 mg (0,36 mmol) tercbutylpiperazínkarboxylátu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadlo odparilo, zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 58 mg (0,79 mmol) /V-metyletyléndiamínu a roztok sa 4 hodiny miešal pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 11 mg produktu (0,013 mmol, 5 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 613 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,61-2,86 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,12 (4H, široký), 3,51-3,63 (6H, m), 3,83-4,09 (4H, široký), 4,24 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 7,40-7,62 (11H, m).
Príklad 155
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[(1 -acetimidoyl-4-ρiperidinyl)metyI]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-155V 5 ml etanolu sa rozpustilo 15 mg (0,029) mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4piperidinyl-metyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 120 mg (1,7 mmol) hydrochloridu etylacetimidátu a 0,50 ml (3,6 mmol) trietylamínu a roztok sa 2 dni miešal pri 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,21 mg produktu (0,009 mmol, 32 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 439 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,10-1,30 (2H, m), 1,62 (2H, široký), 1,90 (1 H, široký), 2,20 (3H, s), 2,90-3,18 (2H, m), 3,85-4,00 (6H, m), 4,40-4,70 (2H, široký), 7,18-7,38 (1H, široký), 7,43-7,65 (7H, m), 8,40 (1H, s), 9,00 (1H, s).
Príklad 156
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-((cyklohexyl-1-piperazinyl)metyl)benzyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustilo 35 mg (0,078 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl )-1-(4chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 126. Do roztoku sa pridalo 40 mg (0,30 mmol) uhličitanu draselného a 37 mg (0,2 mmolu) ferc-butyl 1-piperazínkarboxylátu a reakčná zmes sa 2 dni miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa filtroval a filtrát sa skoncentroval do sucha. Získaný surový produkt sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a roztok sa hodinu miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo zvyšok sa ďalej spracoval. 9 mg (0,015 mmol) surového produktu a 15 mg (0,15 mmol) cyklohexanónu sa rozpustilo v 2 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octovej a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 53 mg (0,25 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala. Potom sa bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom. Získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,3 mg produktu (0,0016 mmol, 11 % teoretického výťažku).
-156MS (ESI, m/z) 571 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,00-1,40 (5H, m), 1,58 (1H, široký), 1,78 (2H, široký), 1,96 (2H, široký), 2,30-2,42 (1H, m), 2,88-3,20 (6H, m), 3,30-3,70 (4H, m), 3,85-4,18 (2H, m), 4,40 (2H, m), 5,08 (2H, široký), 7,15-7,62 (12H, m).
Príklad 157
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-((metyl(2-(1-pyrolidinyl)etyl)amino)metyl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 4 ml acetonitrilu sa rozpustilo 17 mg (0,039 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 126. Do roztoku sa pridalo 20 mg (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 7,5 mg (0,1 mmolu) 2-(metylamino)etanolu a reakčná zmes sa 2 dni miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa filtroval a filtrát sa skoncentroval do sucha. Získaný zvyšok sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Roztok sa chladil v ľadovom kúpeli a do roztoku sa pridalo 0,08 ml (0,58 mmol) trietylamínu a 0,03 ml (0,39 mmol) metánsulfonylchloridu. Roztok sa za chladenia ľadom miešal cez noc. Potom sa bežným spôsobom spracoval s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom. Získaný surový produkt sa rozpustil v 5 ml acetonitrilu. Do roztoku sa pridalo 40 mg (0,30 mmol) uhličitanu draselného a 20 mg (0,28 mmol) pyrolidínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,6 mg produktu (0,0073 mmol, 19 % teoretického výťažku). MS (ESI, m/z) 531 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,91 (4H, široký), 2,49 (3H, s), 3,00-3,70 (10H, m), 3,83-4,15 (2H, široký), 4,40 (2H, široký), 5,11 (2H, široký), 7,10-7,62 (12H, m).
Príklad 158
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[(1 -cyklopentyl-4-pi perid i nyl )metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-157 Na produkt z Príkladu 140, 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(1-piperidinylmetyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón, mono(trifluóracetát), sa pôsobilo alkáliami, aby sa odstránila trifluóroctová zložka. 35 mg (0,088 mmol) získanej olejovitej látky a 22 mg (0,26 mmol) cyklopentanónu sa rozpustilo v 5 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 11 mg (0,18 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi si pridalo 53 mg (0,25 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom extrahovala dichlórmetánom a bežným spôsobom sa získal surový produkt, ktorý sa ďalej spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 40 mg produktu (0,069 mmol, 78 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 466 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,20-1,40 (1H, m), 1,43-2,03 (12H, m), 2,80 (2H, široký), 3,18 (1H, široký), 3,39 (2H, široký), 3,78-4,70 (6H, široký), 7,18-7,40 (1H, široký), 7,43-7,68 (7H, m), 9,08 (1 H, široký).
Príklad 159
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-etyl-4,5-dihydro-1W-imidazol-2-yl)benzyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 38 mg (0,091 mmol) mono(trifluóracetátu) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4kyanobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 125. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 20 mg (0,23 mmol) /V-etyletyléndiamínu a roztok sa 6 hodín miešal pri 65 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 55 mg produktu (0,91 mmol, 100 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+).
-1581H NMR (DMSO-de): δ 1,16 (3H, t), 3,33 (2H, q), 3,70-4,15 (6H, m), 4,50 (2H, široký), 5,20 (2H, široký), 7,13-7,77 (12H, m).
Príklad 160
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(ľ-metyl-1,4'-bipiperidín-4-yl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
Hydrochlorid 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -(4-piperid inyl metyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, pripravený rovnakým spôsobom aký sa opisuje v Príklade 140 a 20 mg (0,18 mmol) 1-metyl-4-piperidónu sa rozpustili v 3 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octovej a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do zmesi sa potom pridalo 53 mg (0,25 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom. Získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,8 mg produktu (0,008 mmol, 11 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 495 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,38 (2H, m), 1,60-1,90 (7H, m), 2,17 (2H, široký), 2,73 (3H, s), 2,93 (2H, široký), 3,13-3,60 (5H, m), 3,78-4,10 (4H, m), 4,40-4,70 (2H, široký), 7,18-7,68 (8H, m).
Príklad 161
Syntéza 1-(1,4'-bipiperid ín-4-ylmetyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
Hydrochlorid 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-piperidinylmetyl)]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu (70 mg, 0,16 mmol), pripravený rovnakým spôsobom aký sa opisuje v Príklade 140 a 113 mg (0,57 mmol) terc-butyl 4-oxo-1-piperidínkarboxylátu sa rozpustili v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 20 mg (0,34 mmol) kyseliny octovej a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti.
-159 Do zmesi sa potom pridalo 106 mg (0,50 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom. Získaný surový produkt sa rozpustil v roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 1 mol.dm'3) a roztok sa hodinu miešal. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,5 mg produktu (0,006 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 481 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,38 (2H, m), 1,60-1,90 (7H, m), 2,15 (2H, široký), 2,80-2,98 (5H, široký), 3,08-3,40 (2H, široký), 3,78-4,03 (4H, m), 4,38-4,70 (2H, široký), 7,187,65 (8H, m), 8,53 (1H, široký), 8,81 (1H, široký), 9,60 (1H, široký).
Príklad 162
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(1-(1-metyl-4,5-dihydro1H-imidazol-2-yl)-4-piperidinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Hydrochlorid 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-piperidinylmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ón (70 mg, 0,16 mmol), pripravený rovnakým spôsobom aký sa opisuje v Príklade 140 a 78 mg (0,32 mmol) 1-metyltio-2-imidazolínu sa rozpustili v 10 ml metanolu. Do roztoku sa pridalo 0,5 ml (3,6 mmol) trietylamínu a roztok sa pod spätným chladičom zahrieval na 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina (123 mg) vo forme bielej tuhej látky. 70 mg tohto produktu sa rozpustilo v 5 ml DMF. Pridalo sa 13 mg (0,33 mmol) hydridu sodného a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do zmesi sa potom pridalo 15 mg (0,11 mmol) metyljodidu a zmes sa 6 hodín miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 202 mg produktu (0,003 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 480 (MH+).
-160 1H NMR (DMSO-de): δ 1,22 (2H, široký), 1,60 (2H, široký), 1,91 (1H, široký), 2,823,10 (5H, m), 3,30-3,75 (6H, m), 3,78-4,00 (4H, široký), 4,58 (2H, široký) 7,18-7,65 (8H,m), 8,37 (1 H, široký).
Príklad 163
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-1/7-imidazol-2-yl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 10 ml díchlórmetánu sa rozpustilo 36 mg (0,16 mmol) etylesteru kyseliny 4(1-metyl-1H-ímidazol-2-yl)benzoovej. Do roztoku sa pridalo 0,49 ml (0,47 mmol) 0,95 M roztoku hydridu diizobutylhlinitolítneho v n-hexáne a roztok sa 30 minút miešal. Potom sa pridalo 0,2 ml metanolu a 0,2 ml vody a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a filtrát sa skoncentroval. Získaný surový zvyšok sa rozpustil v 5 ml díchlórmetánu. Roztok sa chladil ľadom a pridalo sa 0,05 ml (0,36 mmol) trietylamínu a 0,02 ml (0,23 mmol) metánsulfonylchloridu a reakčná zmes sa 5 hodín miešala. Potom sa bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt.
mg (0,18 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4jdiazepín-2-ónu sa rozpustilo v 5 ml DMF. Pridalo sa 7 mg (0,18 mmol) hydridu sodného. Zmes sa 30 minút miešala. Do zmesi sa pridal surový produkt, pripravený hore a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 12 mg produktu (0,021 mmol, 12 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 471 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,50-4,20 (5H, m), 4,51 (2H, široký) 5,22 (2H, široký), 7,187,65(10, m), 7,68-7,81 (4H, m).
Príklad 164
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(2,5-dihydro-1 H-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-8(metánsulfonylaminopropyl )-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
-161 V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 12 mg (0,018 mmol) mono(trifluóracetátu)
8-(aminopropyl)-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]1.3.4.5- tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, 0,004 ml (0,05 mmol) metánsulfonylchloridu a 0,008 ml (0,06 mmol) trietylamínu a roztok sa chladil ľadom a 2 hodiny miešal. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom ako je uvedené v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,7 mg produktu (0,009 mmol, 51 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 621 (MH+)· 1H NMR (DMSO-d6): δ 1,78 (2H, široký), 2,54 (2H, široký), 2,86 (3H, s), 2,89 (2H, široký), 3,94 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,41 (2H, široký) 5,16 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 6,98-7,62 (11, m).
Príklad 165
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-8-[3-(4-izopropyl-1-piperazinyl)-oxopropyl]-1-[4-(1-metyl4.5- dihydro-1 /7-imidazol-2-yl)-benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2ónu, bistrifluóracetátu
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 10 mg (0,012 mmol) bistrifluóracetátu 4(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1/7-imidazol-2-yl)benzyl]-8-[3-oxo-3-(1piperazinyl)-propyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 5 mg izopropanolu a 0,005 ml (0,09 mmol) kyseliny octovej a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridalo 24 mg (0,12 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 3,4 mg produktu (0,004 mmol, 33 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 655 (MH+)1H NMR (DMSO-d6): δ 1,22 (3H, s), 1,24 (3H, s), 2,63-2,99 (4H, m), 3,01 (3H, s), 3,26-3,38 (4H, m), 3,81-4,16 (9H, m), 4,43 (4H, široký), 5,11 (2H, široký), 7,19-7,63 (11, m).
-162Príklad 166
Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1 -(4-(2,5-dihydro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-6-yl]propiónovej
Reakčný krok 1: Syntéza etyiesteru kyseliny (6-bróm-2-nitrobenzyl)aminooctovej
Do zmesi 50 ml benzénu, 100 ml kyseliny perbenzoovej a 4,9 g (27,7 mmol) /V-brómsukcínimidu sa pridalo 5,0 g (23 mmol) 6-bróm-2-metyl-1-nitrobenzénu. Roztok sa 2 dni miešal pri 80 °C. Po spracovaní bežným spôsobom s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získaný surový produkt rozpustil v 50 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 6,4 g (46 mmol) hydrochloridu etyiesteru kyseliny aminooctovej a 5,8 g (69 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa 6 hodín miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo. Zvyšok po odparení sa extrahoval etylacetátom, extrakt sa premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3). Získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (CNaoH = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,1 g produktu (16,8 mmol, 73 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 2: Syntéza metylesteru kyseliny 3-[4-(((4-chlórbenzoyl)-(2-etoxy-2oxoetyl)amino)metyl-3-nitrofenyl)]-2-propiónovej
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 5,1 g (16,8 mmol) etyiesteru kyseliny (6-bróm-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 2,4 ml (19,3 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 3,6 ml (25,2 mmol) trietylamínu. Roztok sa za chladenia ľadom miešal 2 hodiny.Potom sa bežným spôsobom extrahoval dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom. Získaný surový zvyšok sa rozpustil v 50 ml DMF. Do roztoku sa pridalo 171 mg (0,75 mmol) octanu paladnatého, 2,1 ml (22 mmol) metylakrylátu, 292 mg (1,5 mmol) trifenylfosfínu a 3,0 ml (9,24 mmol) trietylamínu a zmes sa cez noc zahrievala na 100 °C a miešala. Potom sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom; získal sa zvyšok, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím
-163 silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získali sa 3,0 g produktu (6,5 mmol, 39 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): 1,25 (3H, t), 3,67 (3H, s), 3,79 (2H, široký), 4,12 (2H, dd), 5,01 (2H, široký), 6,38 (1H, široký), 7,22-7,80 (8H, m).
Reakčný krok 3: Syntéza kyseliny 3-[4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-(4-(2,5-dihydro-1/7pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl )-2,3,4,5-tetrahyd ro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-6-yl]propiónovej
V 100 ml etylacetátu sa rozpustili 3,0 g (6,5 mmol) metylesteru kyseliny 3-[4(((4-chlórbenzoyl)-(2-etoxy-2-oxoetyl)amino)metyl-3-nitrofenyl)]-2-propiónovej. Do roztoku sa pridalo 300 mg 10%-ného paládia na uhlíku a zmes sa 4 hodiny miešala v prostredí vodíka pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a 432 mg (1,0 mmol) zvyšku po odparení sa rozpustilo v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 241 mg (1,2 mmol) 4-(2,5-dihydro-1 Hpyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,115 ml (2,0 mmol) kyseliny octovej; reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridalo 550 mg (2,5 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom, získaný surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (0ν3οη = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu a získaný roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Potom sa bežným spôsobom extrahoval etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 169 mg (1,0 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,28 ml (2,9 mmol) trietylamínu; roztok se miešal cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 49 mg produktu (0,088 mmol, 9 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 558 (MH+).
Príklad 167
-164 Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-((1-metyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-kyanobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 5 ml DMF sa rozpustilo 60 mg (0,20 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 10 mg (0,25 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 60 mg (0,29 mmol) 4-kyanometylbenzylbromidu a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní bežným spôsobom s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 32 mg produktu (0,074 mmol, 37 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 430 (MH+).
1H NMR (CDCb): δ 3,98 (2H, široký), 4,53 (2H, široký), 5,09 (4H, s), 7,22-7,48 (12H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-[4-((1-metyl-4,5-dihydro-1ŕ7-imidazol-2yl)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 32,4 mg (0,075 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-kyanometylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[ej[1,4]diazepín-2-ónu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 30 mg (0,40 mmol) A/-metyletyléndiamínu a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 10 mg produktu (0,017 mmol, 23 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+).
-1651H NMR (DMSO-ds): δ 2,99 (3H, s), 3,60-4,18 (8H, m), 4,43 (2H, široký), 5,09 (2H, široký), 7,10-7,66 (12H, m), 9,85 (1H, s).
Príklad 168
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(1-metyl-4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[2-(4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 150 mg (0,50 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 24 mg (0,60 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 184 mg (0,60 mmol) terc-butyl 4-(2-((metylsulfonyl)oxy)etyl)-1-piperidínkarboxylátu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa bežným spôsobom spracovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v 10 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3). Roztok sa cez noc miešal. Potom sa opäť extrahoval etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a bežným spôsobom sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 179 mg produktu (0,043 mmol, 86 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 412 (MH+).
1H NMR (CDCI3): δ 1,08-1,73 (7H, m), 2,55 (2H, široký), 3,06(2H, široký), 3,82-4,15 (4H, m), 4,30-4,78 (2H, široký), 7,25-7,65 (9H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(1-metyl-4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 30 mg (0,073 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[2-(4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1 a 11 mg (0,37 mmol) paraformaldehydu. Do roztoku sa pridalo 10 ml (0,17 mmol) kyseliny octovej a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 50 mg (0,24 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa extrahovala bežným spôsobom s dichlórmetánom ako extrakčným
-166rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpsie uvedená zlúčenina. Získalo sa 16,4 mg produktu (0,030 mmol, 41 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 426 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 0,98-1,48 (4H, m), 1,59 (1H, m), 1,83 (2H, široký), 2,70 (3H, s), 2,81 (2H, široký), 3,35 (2H, široký), 3,76-4,60 (6H, m), 7,18-7,64 (8H, m), 9,29 (1H, široký).
Príklad 169
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[2-(1-izopropyl-4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 30 mg (0,073 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[2-(4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 168 a 130 mg (4,6 mmol) acetónu. Do roztoku sa pridalo 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 50 mg (0,24 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní bežným spôsobom s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 18,7 mg produktu (0,033 mmol, 45 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 454 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 1,20 (6H, d), 1,21-1,54 (5H, m), 1,86 (2H, m), 2,84 (2H, široký), 3,32 (2H, široký), 3,39 (1H, široký), 3,60-4,00 (4H, m), 4,38-4,62 (2H, široký), 7,18-7,62 (8H, m), 8,88 (1H, široký).
Príklad 170
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[2-(1 -cyklopentyl-4-pipe rid i nyl )etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
-167V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 30 mg (0,073 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[2-(4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 168 a 31 mg (0,37 mmol) cyklopentanónu. Do roztoku sa pridalo 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 50 mg (0,24 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 18,7 mg produktu (0,031 mmol, 42 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 480 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 1,20-2,05 (15H, m), 2,82 (2H, široký), 3,43 (1H, široký), 3,504,00 (4H, m), 4,38-4,62 (2H, široký), 7,18-7,62 (8H, m), 9,08 (1H, široký).
Príklad 171
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[2-(1 -cyklohexyl-4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 30 mg (0,073 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[2-(4-piperidinyl )etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 168 a 36 mg (0,37 mmol) cyklohexanónu. Do roztoku sa pridalo 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 50 mg (0,24 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 25,9 mg produktu (0,042 mmol, 58 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 494 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): 1,02-1,64 (9H, m), 1,73-2,03 (8H, m), 2,87 (2H, široký), 3,08 (1H, m), 3,35 (2H, široký), 3,50-4,00 (4H, m), 4,39-4,63 (2H, široký), 7,18-7,63 (8H, m), 8,88 (1H, široký).
-168Príklad 172
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(ľ-metyl-1,4'-bipiperidín-4-yl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 2 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 30 mg (0,073 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1[2-(4-piperidinyl)etyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 168 a 42 mg (0,37 mmol) 1-metyl-4-piperidinónu. Do roztoku sa pridalo 10 mg (0,17 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 50 mg (0,24 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15,9 mg produktu (0,022 mmol, 30 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 509 (MH+)· 1H NMR (DMSO-ds): 1,20-1,60 (6H, m), 1,64-1,95 (5H, m), 2,24 (2H, široký), 2,75 (3H, s), 2,78-3,05 (4H, široký), 3,20-4,00 (7H, m), 4,39-4,61 (2H, široký), 7,20-7,63 (8H, m), 9,53(1 H, široký).
Príklad 173
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -(2-(4-(1 -metyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-2-yl)fenyl)etyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml DMF sa rozpustilo 100 mg ( 0,33 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 14 mg (0,35 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 153 mg (0,68 mmol) 4-((2-metánsulfonyloxy)etyl)benzonitrilu a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Potom s rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnaký spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1 a získala sa olejovitá látka. Olejovitý produkt sa rozpustil v zmesi 3 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 0,7 ml etanolu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení
-169rozpúšťadla sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 20 mg (0,27 mmol) Nmetyletyléndiamínu a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla a spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,7 mg produktu (0,078 mmol, 2 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+).
1H NMR (CDCI3): δ 2,90-3,08 (5H, m), 3,30-3,60 (4H, m), 3,70-4,10 (4H, m), 4,21 (2H, široký), 7,12-7,60 (12H, m).
Príklad 174
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-7-kyano-1-[4-(2,5-dihydro-1W-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylj1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza etylesteru kyseliny (5-kyano-2-nitrobenzyl)aminooctovej Do zmesi 100 ml benzénu, 100 ml kyseliny perbenzoovej a 5,3 g (29 mmol) /V-brómsukcínimidu sa pridali 4,0 g (24,6 mmol) 3-metyl-4-nitrobenzonitrilu. Roztok sa 2 dni zahrieval a miešal pri teplote varu pod spätným chladičom. Do reakčnej zmesi sa pridalo 100 mg kyseliny perbenzoovej a 4,0 g (22,5 mmol) N-brómsukcínimidu a zmes sa opäť 2 dni zahrievala a miešala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa opäť pridalo 100 mg kyseliny perbenzoovej a 4,0 g (22,5 mmol) W-brómsukcínimidu a zmes sa opäť 2 dni zahrievala a miešala pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a po odparení rozpúšťadla získaný surový produkt sa rozpustil v 50 ml etanolu. Do tohto roztoku sa pridalo 6,9 g (49,2 mmol) hydrochloridu etylesteru kyseliny aminooctovej a 6,2 g (73,8 mmol) hydrogénuhličitanu sodného; reakčná zmes sa potom miešala 6 hodín pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok po odparení sa extrahoval etylacetátom, extrakt sa premyl roztokom kyseliny chlorovodíkovej (chci = 1 mol.dm'3). Získaná vodná vrstva sa zalkalizovala roztokom hydroxidu sodného (cNa0H = 1 mol.dm'3). Po extrakcii etylacetátom sa organická vrstva premyla nasýteným vodným roztokom chloridu sodného a potom sušila. Rozpúšťadlo sa odparilo, čím sa získala v nadpise
-170 uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,5 g produktu (9,6 mmol, 38 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,28 (3H, t), 3,42 (2H, s), 4,13 (2H, s), 4,21 (2H, q), 7,72 (1H, dd), 7,99 (1H, d), 8,12(1 H, s).
Reakčný krok 2: Syntéza etylesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-(5-kyano-2-((4-(2,5dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl)amino)benzyl)amino]octovej
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 5,1 g (16.8 mmol) etylesteru kyseliny (5-kyano-2-nitrobenzyl)aminooctovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 2,4 ml (19,3 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 3,6 ml (25,2 mmol) trietylamínu. Roztok sa za chladenia ľadom miešal 2 hodiny.Potom sa bežným spôsobom extrahoval dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom. Získaný surový produkt sa rozpustil v 30 ml DMF. Do roztoku sa pridalo 300 mg 10%-ného paládia na na uhlíku a reakčná zmes sa v prítomnosti vodíka miešala 6 hodín pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok (1,4 g, 3,8 mmol) sa rozpustil v 50 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 834 mg (4,2 mmol) 4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,43 ml (7,6 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridali 2,0 g (9,5 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Spracovaním reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 600 mg produktu (1,08 mmol, 28 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 1,22 (3H, t), 3,50-3,87 (2H, m), 4,03-4,21 (6H, m), 4,48 (4H, široký), 5,72 (1 H, široký), 5,91 (4H, široký), 7,23-7,77 (11 H, m).
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-7-kyano-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného (cNaoH = 1 mol.dm'3) a 5 ml etanolu sa rozpustilo 600 mg (1,08 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-(5-kyano-2((4-(2,5-dihydro-1 H-py ro 1-1 -ylkarbonyl)benzyl)amino)benzyl)amino]octovej. Roztok
-171 sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa bežným spôsobom extrahoval etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 220 mg (1,3 mmol) 2-chlór-1,3dimetylinidazóniumchloridu a 0,23 ml (1,6 mmol) tríetylamínu; reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 7,4 mg produktu (0,015 mmol, 1 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 511 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,95 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,24 (2H, široký), 4,48 (2H, široký), 5,19 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,90 (1H, široký), 7,26-8,08 (11 H, m).
Príklad 175
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-7-karboxamidu
V 10 ml THF sa rozpustilo 780 mg (1,47 mmol) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2oxo-1 -[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 W-benzo[e][1,4]diazepín-7-karboxylovej. Roztok sa chladil a do roztoku sa pridalo 0,32 ml (2,2 mmol) tríetylamínu a 0,17 (1,75 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi pridalo 10 ml roztoku amoniaku. Teplota zmesi sa upravila na teplotu okolia a zmes sa cez noc miešala. Po spracovaní zmesi s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom odparilo rozpúšťadlo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 72 mg produktu (0,136 mmol, 9 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 529 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 3,95 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,48 (2H, široký), 5,19 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,90 (1H, široký), 7,26-8,08 (11 H, m).
-172Príklad 176
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[3-( 1 -metyl-4,5-dihydro-1 /7-imidazol-2-yl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3-kyanobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 6 ml DMF sa rozpustilo 150 mg ( 0,50 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 24 mg (0,60 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 137 mg (0,70 mmol) 3-kyanobenzylbromidu a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Zmes sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 204 mg produktu (0,49 mmol, 98 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 416 (MH+).
1H NMR (CDCI3): δ 4,01 (2H, široký), 4,10-4,60 (2H, m), 5,09 (2H, s), 7,25-7,62 (12H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[3-(1-metyl-4,5-dihydro-1/-/-imidazol2-yl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 82 mg (0,18 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3-kyanometylbenzyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 6 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 80 mg (1,08 mmol) /V-metyletyléndiamínu a zmes sa cez noc miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 44 mg produktu (0,074 mmol, 42 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 473 (MH+).
-173 1H NMR (DMSO-de): δ 2,90 (3H, s), 3,70-4,10 (6H, m), 4,48 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 7,10-7,67 (12H, m).
Príklad 177
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(1-(1-metyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)-4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(1-(4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl)4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 7 ml metanolu sa rozpustilo 30 mg (0,073 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(4piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, pripraveného v reakčnom kroku 1 Príkladu 168 a 178 mg (0,73 mmol) 2-metyltio-2-imidazolínu. Do roztoku sa pridalo 0,2 g (1,4 mmol) trietylamínu a roztok sa cez noc miešal pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval vysokúčinnou kvapalinovou chromatografiou s reverznou fázou s náplňou silikagélu s chemicky viazanou oktadodecylovou skupinou; ako elučné činidlo sa použila zmes rozpúšťadiel vody a acetonitrilu, obsahujúca 0,1 % (objemovo) trifluóroctovej kyseliny. Acetonitril sa odparil. Po extrakcii zvyšku s dichlórmetánom sa získala bežným spôsobom v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 9,7 mg produktu (0,020 mmol, 28 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 480 (MH+).
1H NMR (CDCI3): δ 1,05-1,78 (7H, m), 2,40-2,88 (6H, m), 3,80-4,00 (6H, m), 4,384,72 (2H, široký), 7,28-7,58 (9H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(1-(1-metyl-4,5-dihydro-1Himidazol-2-yl)-4-piperidinyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml DMF sa rozpustilo 9,7 mg (0,02 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(2-(1-(4,5dihydro-1 /-/-imidazol-2-yl)-4-piperidinyl )etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín2-ónu, pripraveného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Do roztoku sa pridalo
2,8 mg (0,02 mmol) metyljodidu a roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval
-174rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 0,72 mg produktu (0,0012 mmol, 58 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 494 (MH+).
1H NMR (DMSO-dg): δ 1,08-1,25 (2H, m), 1,30-1,50 (5H, m), 1,70 (2H, široký), 2,82-3,08 (5H, m), 3,10-3,72 (4H, m), 3,78-4,00 (4H, široký), 4,40-4,60 (2H, široký), 7,18-7,63 (8H, m), 8,38(1 H, s).
Príklad 178
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[2-(1-(1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1/7-imidazol-3-ium-2-yl)4-piperid inyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom aký je uvedený v Príklade 177. Získalo sa 0,72 mg produktu (0,0012 mmol, 58 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 508 (MH+).
1H NMR (DMSO-dg): δ 1,18 (2H, m), 1,44 (3H, m), 1,72 (2H, široký), 2,91 (6H, s), 3,14 (4H, široký), 3,62 (4H, s), 3,70-4,00 (4H, m), 4,38-4,60 (2H, široký), 7,18-7,63 (8H, m).
Príklad 179
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(metyl-2-(4-pyridinyl)-1,3-tiazol-5-yl)-metylj- 1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 8 ml THF sa rozpustilo 111 mg (0,5 mmol) kyseliny 4-metyl-2-(4-pyridinyl)1,3-tiazoI-5-karboxylovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,12 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,1 ml (1,0 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a zmes sa 30 minút miešala. Do zmesi sa dal kúsok ľadu a pridalo sa 50 mg (1,4 mmol) hydridu bóritosodného. Teplota zmesi sa upravila na teplotu okolia a zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v 8 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa za chladenia v ľadovom kúpeli pridalo
-175 0,03 ml (0,22 mmol) trietylamínu a 0,01 ml (0,13 mmol) metánsulfonylchloridu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt.
V 3 ml DMF sa rozpustilo 15 mg (0,05 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 2 mg (0,05 mmol) hydridu sodného a zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Do zmesi sa pridal hore pripravený surový produkt a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,2 mg produktu (0,002 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 489 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,30 (3H, s), 3,80-4,08 (2H, široký), 4,20-4,40 (2H, široký), 5,32 (2H, široký), 7,10-7,62 (7H, m), 7,70 (1H, d), 7,83 (2H, d), 8,67 (2H, d).
Príklad 180
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(4-pyrid i nyl )benzylj-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 8 ml THF sa rozpustilo 100 mg (0,5 mmol) kyseliny 4-(4-pyridinyl)benzoovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,2 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,1 ml (1,0 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a zmes sa 30 minút miešala. Do zmesi sa dal kúsok ľadu a pridalo sa 50 mg (1,4 mmol) hydridu bóritosodného. Teplota sa upravila na teplotu okolia a zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v 8 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa za chladenia v ľadovom kúpeli pridalo 0,03 ml (0,22 mmol) trietylamínu a 0,01 ml (0,13 mmol) metánsulfonylchloridu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt.
V 3 ml DMF sa rozpustilo 30 mg (0,10 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,10 mmol) hydridu sodného a zmes sa miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Do zmesi sa
-176pridal hore pripravený surový produkt zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa pripravila v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 8,3 mg produktu (0,016 mmol, 16 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 468 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,80-4,15 (2H, široký), 4,49 (2H, široký), 5,19 (2H, široký), 7,08-7,62 (1 OH, m), 7,87 (2H, d), 8,08 (2H, d), 8,79 (2H, d).
Príklad 181
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(5-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)-2-pyridinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 2-bróm-5-kyanopyridínu
V 15 ml benzénu sa rozpustilo 0,3 g (2,5 mmol) 5-kyano-2-metylpyridínu. Do roztoku sa pridalo 10 mg kyseliny perbenzoovej a 0,49 g (2,8 mmol) /V-brómsukcínimidu; roztok sa dva dni miešal pri 75 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 0,21 g produktu (1,07 mmol, 43 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 4,56 (2H, s), 7,59 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 8,84(1 H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(5-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyI)-2-pyridinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 8 ml DMF sa rozpustilo 100 mg (0,33 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Pridalo sa 14 mg (0,35 mmol) hydridu sodného a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 100 mg (0,51 mmol) 2-brómmetyl-5-kyanopyridínu, pripraveného v reakčnom kroku 1 a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa rozpustil v zmesi 6 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne
-177 (chci = 4 mol.dm'3) a 1,5 ml etanolu. Roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1 a získala sa tuhá látka. Tuhý produkt sa rozpustil v 2 ml THF. Do roztoku sa pridalo 0,2 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa 2 dni miešala. Potom sa bežným spôsobom extrahovala s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a po odparení rozpúšťadla sa získal zvyšok, ktorý sa ďalej rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 5 mg (0,072 mmol) pyrolínu, 60 mg (0,31 mmol) WSC hydrochloridu a 0,15 (1,08 mmol) trietylamínu; reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čim sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,6 mg produktu (0,009 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,83-4,12 (2H, m), 4,19 (2H, široký), 4,26 (2H, široký), 4,574,77 (2H, široký), 5,20 (2H, široký), 5,83 (1H, široký), 5,92 (1H, široký), 7,18-7,64 (10H, m), 7,94 (1H, dd), 8,65 (1H, s).
Príklad 182
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1 A7-im idazol-3-iu m-2-yl )benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 3 ml DMF sa rozpustilo 20 mg (0,034 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1metyl-4,5-d ihyd ro-1 /7-imidazol-2-yl )benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín2-ónu, mono(trifluóracetátu), pripraveného^ Príklade 125. Do roztoku sa pridali 3,0 mg (0,075 mmol) hydridu sodného a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridalo 30 mg (0,21 mmol) metyljodidu a zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 13,2 mg produktu (0,022 mmol, 64 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+).
-178 1H NMR (DMSO-de): δ 2,83 (6H, s), 3,86-4,13 (6H, m), 4,38-4,59 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 7,15-7,64 (12H, m).
Príklad 183
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[3-(1-pyrolidinylmetyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3-metoxykarbonylbenzyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml DMF sa rozpustilo 150 mg (0,50 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 24 mg, (0,60 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridalo 160 mg (0,70 mmol) metylesteru kyseliny 3-(brómmetyl)benzoovej a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 210 mg produktu (0,47 mmol, 94 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 449 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,89 (3H, s), 3,98-4,62 (4H, m), 5,14 (2H, s), 7,25-7,50 (1 OH, m), 7,83-7,95 (2H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3-chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 3 ml THF sa rozpustilo 145 mg (0,32 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3metoxykarbonylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Do roztoku sa pridalo 1,6 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt, ktorý sa opäť rozpustil v 5 ml THF. Roztok sa chladil v ľadovom kúpeli a do roztoku sa pridalo 0,1 ml (0,7 mmol) trietylamínu a 0,05 ml (0,5 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej.Reakčná zmes sa 30 minút
-179miešala. Do reakčnej zmesi sa pridal kúsok ľadu a 50 mg (1,4 mmol) bórhydridu sodného, teplota sa nechala vystúpiť na teplotu miestnosti a zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v 8 ml díchlórmetánu. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,03 ml (0,22 mmol) trietylamínu a 0,01 ml (0,13 mmol) metásulfonylchloridu a roztok sa miešal cez noc. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala etylacetátom a získal sa surový produkt. Čistením stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 47,1 mg produktu (0,11 mmol, 34 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 439 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,99 (2H, široký), 4,21 (1H, m), 4,52 (2H, s), 4,56 (1H, široký), 5,09 (2H, s), 7,18-7,50 (12H, m).
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[3-(1-pyrolidinylmetyl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 4 ml acetonitrilu sa rozpustilo 23 mg (0,052 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4chlórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 2. Do roztoku sa pridalo 20 mg (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 7,0 mg (0,1 mmolu) pyrolidínu a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký je uvedený v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 20,8 mg produktu (0,035 mmol, 68 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 474 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,82 (2H, široký), 1,98 (2H, široký), 3,00 (2H, široký), 3,20 (2 H, široký), 3,86-4,12 (2H, široký), 4,22-4,50 (4H, m), 5,13 (2H, široký), 7,10-7,72 (12H, m), 9,93 (1H, široký).
Príklad 184
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[3-(((2-metyl(dimetylamino)etyl)(metyl)amino)metyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
-180V 4 ml acetonitrilu sa rozpustilo 23 mg (0,052 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(3chIórmetylbenzyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v reakčnom kroku 2 Príkladu 183. Do roztoku sa pridalo 20 mg, (0,15 mmol) uhličitanu draselného a 10 mg (0,098 mmol) Λ/,Λ/,Λ/'-trimetyletyléndiamínu a reakčná zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 9,2 mg produktu (0,013 mmol, 25 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 505 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,38 (2H, široký), 2,48 (6H, s), 2,76 (3H, s), 3,38 (2H, široký), 3,50-4,20 (4H, m), 4,40 (2H, široký), 5,12 (2H, široký), 7,08-7,62 (12H, m).
Príklad 185
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(1-/7-pyrolo[3,2-c]pyridín-2-ylmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(2-propinyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 4 ml DMF sa rozpustilo 50 mg (0,17 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 7 mg (0,18 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridalo 30 mg (0,25 mmol) 3-brómpropínu a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 57 mg produktu (0,13 mmol, 76 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 339 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 2,23 (1 H, t), 3,85-4,23 (2H, m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,95-7,58 (8H, m).
-181 Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(1-A7-pyrolo[3,2-c]pyridín-2-ylmetyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu) mg (0,13 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(2-propinyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1 a 50 mg (0,16 mmol) te/-c-butyl(3-jódpyridín-4-yl)karbamátu sa rozpustilo v 5 ml DMF. Do roztoku sa pridalo 5,6 mg (0,08 mmol) chloridu bis(trifenylfosfínu) paladnatého, 1 mg (0,005 mmol) jodidu medi a 0,09 ml (0,64 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa 1,5 hodiny zahrievala na 100 °C a miešala. Potom sa ochladila na 50 °C. Do zmesi sa pridalo 0,05 ml (0,32 mmol) DBU a zmes sa 30 minút miešala pri 50 °C a potom pri teplote miestnosti cez noc. Reakčná zmes sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt, ktorý sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 1,5 ml kyseliny trifluóroctovej a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 15,5 mg produktu (0,028 mmol, 22 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 431 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,80-4,20 (2H, m), 4,30-4,65 (2H, m), 5,37 (2H, široký), 6,87 (1 H, s), 7,10-7,70 (9H, m), 7,86 (1H, d), 8,35 (1H, d), 9,11 (1H, s).
Príklad 188
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-(1Htetrazol-5-yl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml toluénu sa rozpustilo 26 mg (0,051 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-7kyano-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 0,032 ml (0,11 mmol) azidu tributylcínu a zmes sa cez noc miešala pri 100 °C. Reakčná zmes sa potom bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, rozpúšťadlo sa odparilo a získal sa surový produkt. Surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,8 mg produktu (0,003 mmol, 6 % teoretického výťažku).
-182 MS (ESI, m/z) 553 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 3,98 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,22 (2H, široký), 4,58 (2H, široký), 5,19 (2H, široký), 5,90 (1H, široký), 7,26-8,16 (11 H, m).
Príklad 189
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-7-(4,5-dihydro-1/-/-imidazol-2-yl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyI]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 26 mg (0,051 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-7-kyano-1-[4-(2,5dihydro-1 /7-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2ónu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 0,050 ml etyléndiamínu a zmes sa 4 hodiny miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 2,1 mg produktu (0,003 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 553 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 3,23 (4H, široký), 3,96 (2H, široký), 4,11 (2H, široký), 4,22 (2H, široký), 5,22 (2H, široký), 5,80 (1H, široký), 5,95 (1H, široký), 7,26-8,12 (12H, m).
Príklad 190
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-7-(1metyl-4,5-dihydro-1 /7-imidazol-2-yl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 26 mg (0,051 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-7-kyano-1-[4-(2,5dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2ónu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok
-183po odparení sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 0,050 ml etyléndiamínu a zmes sa 4 hodiny miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,4 mg produktu (0,006 mmol, 13 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 567 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,08 (4H, široký), 3,80-4,24 (9H, m), 4,59 (2H, široký), 5,22 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,96 (1H, široký), 7,26-8,12 (11 H, m).
Príklad 191
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[(5-(1-metyl-4,5-dihydro-1/7-imidazol-2-yl)-2-pyridinyl)metyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V 8 ml DMF sa rozpustilo 100 mg (0,33 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 14 mg (0,35 mmol) hydridu sodného a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Do roztoku sa potom pridalo 100 mg (0,51 mmol) 2-brómmetyl-5-kyanopyridínu, získaného v reakčnom kroku 1 Príkladu 181 a reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt (160 mg). Časť surového produktu (31 mg) sa rozpustila v zmesi 3 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 0,6 ml etanolu. Roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 40 mg (0,54 mmol) /V-metyletyléndiamínu a zmes sa cez noc zahrievala na 65 °C a miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,8 mg produktu (0,0031 mmol, 5 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 474 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,03 (3H, s), 3,84-4,14 (6H, m), 4,60-4,80 (2H, široký), 5,29 (2H, široký), 7,15-7,78 (9H, m), 8,06 (1H, dd), 8,75 (1H, s).
-184Príklad 182
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-8-kyano-1-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 10 ml THF sa rozpustilo 1,8 g (3,5 mmol) kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2oxo-1 -[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej. Do roztoku sa pridalo 0,73 ml (5,3 mmol) trietylamínu a 0,40 (4,1 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej a reakčná zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa do reakčnej zmesi pridalo 10 ml roztoku amoniaku. Teplota zmesi sa upravila na teplotu okolia a zmes sa miešala cez noc. Po spracovaní zmesi bežným spôsobom s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa odparilo rozpúšťadlo a získaný surový produkt (1,35 g, 2,63 mmol) sa rozpustil v 20 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 760 mg (3,19 mmol) (metoxykarbonylsulfamoyl)-trietylamóniumhydroxidu a zmes sa cez noc miešala. Po spracovaní zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a odparením rozpúšťadla sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 380 mg produktu (0,74 mmol, 28 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 513 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,68-1,91 (4H, m), 3,22-3,42 (4H, m), 3,96 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,17 (2H, široký), 7,22-8,06 (11 H, m).
Príklad 193
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-8-(1/7-tetrazol-5-yl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu
V 2 ml toluénu sa rozpustilo 30 mg (0,059 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-8kyano-1-[4-(pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2ónu. Do roztoku sa pridalo 0,32 ml (0,11 mmol) azidu tributylcínu a reakčná zmes sa miešala 6 hodín pri 120 °C. Potom sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, rozpúšťadlo sa odparilo a získaný zvyšok po
-185odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,5 mg produktu (0,012 mmol, 20 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 555 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,68-1,91 (4H, m), 3,22-3,36 (4H, m), 3,92 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,15 (2H, široký), 7,22-7,80 (11 H, m).
Príklad 194
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-8-(4,5-dihydro-1/7-imidazol-2-yl)-1-[4-(1- pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 60 mg (0,118 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-8-kyano-1-[4-(1pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 0,050 ml etyléndiamínu a zmes sa 4 hodiny miešala pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,5 mg produktu (0,006 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 556 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,68-1,91 (4H, m), 3,22-3,36 (4H, m), 4,03 (2H, široký), 4,48 (2H, široký), 5,18 (2H, široký), 7,26-8,12 (11 H, m).
Príklad 195
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-W-hydroxy-2-oxo-1 -[4-(1 - pyrolidinylkarbonyl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml etanolu sa rozpustilo 50 mg (0,098 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-8-kyano1-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu.
Do roztoku sa pridalo 0,040 ml (0,294 mmol) trietylamínu a 8 mg (0,196 mmol) hydroxylamínu a roztok sa 2 hodiny miešal pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom
-186 odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,1 mg produktu (0,006 mmol, 6 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 546 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,68-1,91 (4H, m), 3,22-3,36 (4H, m), 3,92 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,15 (2H, široký), 7,22-7,80 (11 H, m).
Príklad 196
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1 /-/-pyrol-1 -ylkarbonyl)benzyl]- 1,3,4,5tetrahydro-2/7-pyrido[4,3e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza terc-butyl (3-etoxykarbonyl-4-yl)karbamátu
V 10 DMF sa rozpustilo 0,5 g (1,55 mmol) terc-butyl (3-jódpyridín-4-yl)karbamátu. Do roztoku sa pridalo 0,7 ml (5,1 mmol) trietylamínu, 0,7 ml etanolu a 55 mg (0,8 mmol) chloridu bis(trifenylfosfín)paladnatého a roztok sa v prítomnosti oxidu uhoľnatého cez noc miešal pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím sílikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 0,41 g produktu (1,54 mmol, 99 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 267 (MH+).
1H NMR (CD3CI): δ 1,40 (3H, t), 1,51 (9H, s), 4,39 (2H, q), 8,31 (1H, d), 8,51 (1H, d), 9,08(1 H, d).
Reakčný krok 2: Syntéza terc-butyl (3-hydroxymetyl-4-yl)karbamátu
V 20 ml dietyléteru sa rozpustilo 0,26 g (0,98 mmol) terc-butyl (3-etoxykarbonyl-4-yl)karbamátu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Do roztoku sa pri -10 °C pridalo 110 mg (2,9 mmol) hydridu hlinitolítneho a roztok sa 30 minút miešal. Do zmesi sa pridala troška vody a síranu sodného a zmes sa hodinu miešala. Potom sa filtrovala, filtrát sa skoncentroval do sucha, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 0,21 g produktu (0,94 mmol, 96 % teoretického výťažku).
-1871H NMR (CD3CI): δ 1,52 (9Η, s), 4,66 (2Η, s), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, d), 8,29 (1H, d)·
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 0,21 g (0,94 mmol) terc-butyl (3-hydroxymetyl-4-yl)karbamátu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 2. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,2 ml (1,4 mmol) trietylamínu a 0,1 ml (1,3 mmol) metánsulfonylchloridu; reakčná zmes sa 2 hodiny miešala. Potom sa bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom; získaný surový produkt a 252 mg (1,08 mmoiu) hydrochloridu etylesteru kyseliny aminooctovej sa rozpustili v 15 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 190 mg (2,3 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri 80 °C. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a k zvyšku sa pridal dichlórmetán. Zmes sa filtrovala, do filtrátu sa pridalo sa 0,2 ml (1,5 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 0,4 ml (2,9 mmol) trietylamínu a zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, zvyšok sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu. Získaný surový produkt sa rozpustil v 1 ml THF. Pridalo sa 0,4 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa opäť odparilo. K zvyšku sa pridalo 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm') a roztok sa 6 hodín miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa opäť odparilo, zvyšok sa rozpusril v 8 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 100 mg (0,59 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,2 ml (1,4 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa opäť odparilo a získaný surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 28 mg produktu (0,093 mmol, 27 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 302 (MH+).
1H NMR (CD3OD): δ 3,16-3,27 (2H, m), 4,72 (2H, široký), 7,30-7,52 (5H, m), 8,52 (2H, široký), 8,78 (1H, široký).
Reakčný krok 4
-188 Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylj- 1,3,4,5tetrahydro-2/7-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 3 ml DMF sa rozpustilo 14 mg (0,047 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydro-2/7-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu, pripraveného v predchádzajúcom reakčnom kroku 3. Do roztoku sa pridali 4,0 mg (0,1 mmol) hydridu sodného a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridalo 13 mg (0,059 mmol) (2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzylchloridu a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,3 mg produktu (0,007 mmol, 15 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 487 (MH+)1H NMR (DMSO-de): δ 3,97-4,80 (8H, m), 5,19 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,24-7,70 (1 OH, m), 8,63 (1H, široký).
Príklad 197
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-piperidinylkarbonyl)1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 80 mg (0,21 mmol) monohydrochloridu 1[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]-diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pridalo 56 mg (0,32 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 51 mg (0,24 mmol) kyseliny 1-(terc-butoxykarbonyl)-4piperidínkarboxylovej a potom 0,061 ml (0,44 mmol) trietylamínu. Reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový zvyšok sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3). Roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťdalo sa odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 12 mg produktu (0,021 mmol, 10 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 459 (MH+).
-189 1H NMR (DMSO-de): δ 1,65-1,91 (4H, m), 2,83-3,37 (7H, m), 4,02 (2H, široký), 4,14 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,44 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,82 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,57 (8H, m).
Príklad 198
Syntéza 1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-[(1-metyl-4-piperidinyl)karbonyl)]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 8 mg (0,014 mmol) 1 -[4-(2,5-dihydro-1 Hpyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-4-(4-piperidinylkarbonyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu). Do roztoku sa pridalo 5 mg paraformaldehydu a 0,005 ml (0,09 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 24 mg (0,12 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4 mg produktu (0,007 mmol, 49 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 473 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,68-2,03 (4H, m), 2,66-3,03 (8H, m), 4,02 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,42 (2H, široký), 5,13 (2H, široký), 5,82 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,22-7,57 (8H, m).
Príklad 199
Syntéza 7-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-2,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-e][1,4]diazepín-5(4/-/)-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza metylesteru kyseliny 1-benzyl-4-nitro-1/7-pyrazol-3karboxylovej
V 100 ml metanolu sa rozpustilo 10 g (63,7 mmol) kyseliny 4-nitro-3pyrazolkarboxylovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 5,7 ml (76,4 mmol) tionylchloridu. Teplota sa potom nechala vystúpiť na teplotu miestnosti a zmes sa 2 dni miešala. Zmes sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako
-190extrakčným rozpúšťadlom, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa rozpustil v 150 ml DMF. Do roztoku sa pridalo 9,5 g (68,8 mmol) uhličitanu draselného a 7,5 ml (65,0 mmol) benzylchloridu. Roztok sa cez noc miešal pri teplote miestnosti. Potom sa bežným spôsobom extrahoval etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 10,5 g produktu (40,2 mmol, 63 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 3,99 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,28-7,33 (2H, m), 7,39-7,45 (3H, m), 8,00(1 H, s).
Reakčný krok 2: Syntéza (1-benzyl-4-nitro-1/7-pyrazol-3-yl)metanolu
V zmesi 10 ml etanolu, 10 ml THF a 5 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm'3) sa rozpustilo 2,04 g (7,8 mmol) metylesteru kyseliny 1-benzyl-4-nitro1/-/-pyrazol-3-karboxylovej a roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Roztok sa potom bežným spôsobom extrahoval etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v 100 ml THF. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 1,5 ml (10,1 mmol) trietylamínu a 0,81 ml (8,5 mmol) etylesteru kyseliny chlórmravčej; reakčná zmes sa potom miešala 30 minút pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridal kúsok ľadu a 600 mg (15,6 mmol) hydridu bóritosodného. Teplota sa zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa cez noc miešala. Zmes sa opäť bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získal sa surový produkt. Čistením surového produktu stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,4 g produktu (5,6 mmol, 73 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 4,92 (2H, s), 5,27 (2H, s), 7,27-7,37 (2H, m), 7,39-7,45 (3H, m), 8,04(1 H, s).
Reakčný krok 3: Syntéza etylesteru kyseliny [((1-benzyl-4-nitro-1/7-pyrazol-3-yl)metyl)amino]octovej
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,4 g (5,6 mmol) (1-benzyl-4-nitro-1/-/pyrazol-3-yl)metanolu. Do roztoku sa pridalo 0,53 ml (6,7 mmol) metánsulfonylchloridu a 1,0 ml (7,3 mmol) trietylamínu a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri
-191 teplote miestnosti. Potom sa bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa rozpustil v 50 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 1,6 g (11,2 mmol) hydrochloridu etylesteru kyseliny aminooctovej a 1,4 g (16,8 mmol) hydrogénuhličitanu sodného a zmes sa cez noc miešala pri 70 ’C. Nerozpustný podiel sa odfiltroval. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa bežným spôsobom extrahoval etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom; získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,5 g produktu (4,7 mmol, 84 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCI3): δ 1,25 (3H, t), 3,55 (2H, d), 4,07-4,26 (4H, m), 5,26 (2H, s), 7,287,37 (2H, m), 7,39-7,45 (3H, m), 7,98 (1H, d).
Reakčný krok 4: Syntéza etylesteru kyseliny [((4-amino-1-benzyl-1/-/-pyrazol-3-yl)metyl )(4-chlórbenzoyl )a mi no]octovej
V 50 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,5 g (4,7 mmol) etylesteru kyseliny [((1benzyl-4-nitro-1/7-pyrazol-3-yl)metyl)amino]octovej. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 0,71 ml (5,6 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 0,85 ml (6,1 mmol) trietylamínu; roztok sa za chladenia ešte 2 hodiny miešal. Roztok sa bežným spôsobom extrahoval dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový zvyšok po odparení sa rozpustil v 100 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 5,3 g (23,5 mmol) chloridu cínatého a zmes sa cez noc miešala pri 70 ’C. Rozpúšťadlo sa odparilo. Do zvyšku sa pridal uhličitan sodný a etylacetát a zmes sa účinne miešala pri teplote miestnosti. Po extrakcii etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt, ktorý sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 600 mg produktu (1,4 mmol, 30 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 5: Syntéza 2-benzyl-7-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-2,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-e][1,4]diazepín-5(4H)-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 10 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 600 mg (1,4 mmol) etylesteru kyseliny [((4-amino-1-benzyl-1H-pyrazol-3-yl)metyl)(4-chlórbenzoyl)amino]octovej a 343 mg
-192 (1,7 mmol) 4-(1-pyrolidínkarbonyl)benzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,16 ml (2,8 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridalo 770 mg (3,5 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa rozpustil v zmesi 5 ml roztoku hydroxidu sodného(cNaOH = 1 mol.dm'3), 5 ml etanolu a 5 ml THF; roztok sa 5 hodín miešal pri teplote miestnosti. Po extrakcií etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom po odparení rozpúšťadla získal surový zvyšok, ktorý sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 237 mg (1,4 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a roztok sa cez noc miešal. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 25 mg produktu (0,037 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 568 (MH+).
1H NMR (DMSO-ds): δ 1,81 (4H, široký), 3,32 (2H, široký), 3,42 (2H, široký), 4,43 (2H, široký), 4,63 (2H, široký), 4,98 (2H, široký), 5,09 (2H, široký), 7,03-7,83 (14H, m).
Reakčný krok 6: Syntéza 7-(4-chlórbenzoyl)-4-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzylj2,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-e][1,4]diazepín-5(4/7)-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml benzénu sa rozpustilo 60 mg (0,1 mmol) 2-benzyl-7-(4-chlórbenzoyl)4-[4-(1-pyrolidinyl karbonyl)benzylj-2,6,7,8-tetrahydropyrazolo[4,3-e][1,4Jdiazepín5(4H)-ónu, mono(trifluóracetátu). Do roztoku sa pridalo 70 mg (0,5 mmol) chloridu hlinitého a zmes sa 6 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 17 mg produktu (0,029 mmol, 29 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 478 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,81 (4H, široký), 3,32 (2H, široký), 3,42 (2H, široký), 4,43 (2H, široký), 4,63 (2H, široký), 5,01 (2H, široký), 7,18-7,66 (10H, m).
-193 Príklad 200
Syntéza 7-amidino-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm'3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 30 mg (0,059 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-7-kyano-4-(4chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu a roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 30 mg uhličitanu amónneho a zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,9 mg produktu (0,010 mmol, 17 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 528 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,97 (2H, široký), 4,12 (2H, široký), 4,23 (2H, široký), 4,57 (2H, široký), 5,24 (2H, široký), 5,81 (1H, široký), 5,91 (1H, široký), 7,18-8,04 (11 H, m), 9,05 (2H, široký), 9,23 (2H, široký).
Príklad 201
Syntéza 8-amidino-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V zmesi 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (chci = 4 mol.dm‘3) a 1 ml etanolu sa rozpustilo 30 mg (0,059 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-8-kyano-1-[4-(1pyrolidinylkarbonyl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu a roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 30 mg uhličitanu amónneho a zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a získaný surový produkt sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 7,3 mg produktu (0,011 mmol, 18 % teoretického výťažku).
-194 MS (ESI, m/z) 530 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,80 (4H, široký), 3,29 (2H, široký), 3,38 (2H, široký), 3,86 (2H, široký), 4,43 (2H, široký), 5,23 (2H, široký), 7,21-8,03 (11 H, m), 9,38 (2H, široký), 9,57 (2H, široký).
Príklad 202
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -[4-(1 -metyl-4,5-dihydro-1 /7-imidazol-2-yl)benzyl]1,3,4,5-tetrahydro-2/7-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
Reakčný krok 1: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-kyanobenzyl)-1,3,4,5-tetrahydro2/7-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 3 ml DMF sa rozpustilo 14 mg (0,047 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydro-2/7-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu, pripraveného v reakčnom kroku 3 Príkladu 196. Do roztoku sa pridali 4 mg (0,1 mmol) hydridu sodného a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 19 mg (0,1 mmol) 4kyanobenzylbromidu a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,7 mg produktu (0,009 mmol, 19 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 417 (MH+).
1H NMR (CDCI3): δ 4,21 (2H, široký), 4,70 (2H, široký), 5,23 (2H, s), 7,30-7,50 (8H, m), 7,64 (2H, d), 8,75 (2H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1/7-imidazol2-yl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2/7-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu, bistrifluóracetátu
V zmesi 3 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a 0,6 ml etanolu sa rozpustilo 4,7 mg (0,009 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(4-kyanobenzyl)1,3,4,5-tetrahydro-2/7-pyrido[4,3-e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu), pripraveného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1 a roztok sa 2 dni miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a surový zvyšok sa rozpustil v 5 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 20 mg (0,26 mmol) /V-metyletyléndiamínu a
-195 reakčná zmes sa cez noc miešala. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,3 mg produktu (0,0018 mmol, 20 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 474 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,01 (3H, s), 3,80-4,25 (6H, m), 4,61 (2H, široký), 5,25 (2H, s), 7,20-7,85 (1 OH, m), 8,55-8,68 (2H, m).
Príklad 203
Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1H-imidazol-2yl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza metylesteru kyseliny 4-[((4-chlórbenzoyl)-(2-etoxy-2-oxoetyl)amino)metyl]-3-[(4-kyanobenzyl)amino]benzoovej
V 30 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,86 g (4,6 mmol) metylesteru kyseliny 4-[((4-chlórbenzoyl)etoxykarbonylmetylamino)metyl]-3-aminobenzoovej a 0,73 g (5,6 mmol) 4-kyanobenzaldehydu. Do roztoku sa pridalo 0,3 ml (5,0 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 1,46 g (6,9 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Po spracovaní reakčnej zmesi s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa bežným spôsobom získal surový produkt. Surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 1,6 mg produktu (3,1 mmol, 67 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 520 (MH+).
1H NMR (CDCI3): δ 1,23 (3H, t), 3,82-3,92 (5H, m), 4,14 (2H, q), 4,55 (2H, široký), 4,77 (2H, s), 7,08-7,40 (5H, m), 7,48 (3H, m), 7,60-7,70 (3H, m).
Reakčný krok 2: Syntéza kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-metyl-4,5dihydro-1 /7-imidazol-2-yl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1 /7-benzo[e][1,4]diazepín-8karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
-196V 14 ml THF sa rozpustilo 1,6 g (3,1 mmol) metylesteru kyseliny 4-[((4-chlórbenzoyl)-(2-etoxy-2-oxoetyl)amino)metyl]-3-[(4-kyanobenzyl)amino]benzoovej, získanej v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Do roztoku sa pridalo 6 ml 1 M roztoku hydroxidu lítneho a zmes sa 8 hodín miešala pri teplote miestnosti. Reakčný roztok sa premyl etylacetátom. Do vodnej vrstvy sa pridal 1 M roztok kyseliny chlorovodíkovej a surový produkt vylúčených kryštálov sa izoloval filtráciou. Surový produkt sa rozpustil v 30 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 0,64 g (3,8 mmol) 2-chlór-1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,7 ml (5,1 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1. Biely tuhý produkt sa rozpustil v zmesi 10 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a 2 ml etanolu a roztok sa miešal deň pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo a surový produkt sa rozpustil v 10 ml etanolu. Do roztoku sa pridalo 80 mg (1,08 mmol) /V-metyletyléndiamínu a roztok sa cez noc miešal 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 26 mg produktu (0,05 mmol, 2 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 517 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 3,02 (3H, s), 3,70-4,18 (6H, m), 4,59 (2H, široký), 5,22 (2H, široký), 7,30-7,92 (11 H, m).
Príklad 204
Syntéza etylesteru kyseliny 4-(4-chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1/7imidazol-2-yl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/-/-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu)
V nadpise uvedená zlúčenina sa pripravila rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 203. Získalo sa 86 mg produktu (0,13 mmol, 4 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 545 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,27 (3H, t), 3,02 (3H, s), 3,82-4,33 (8H, m), 4,59 (2H, široký), 5,22 (2H, široký), 7,30-7,92 (11 H, m).
-197 Príklad 205
Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1 -(7-izochinolinylmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
Reakčný krok 1: Syntéza 7-etoxykarbonylizochinolínu
V 15 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 0,89 g (6,1 mmol) 7-hydroxyizochinolínu. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 1,1 ml pyridínu a 1,3 ml (7,7 mmol) bezvodej kyseliny trifluórmetánsulfónovej. Roztok sa hodinu miešal pri 0 °C. Roztok sa potom bežným spôsobom extrahoval dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získal olejovitý produkt. Olejovitý produkt sa rozpustil v 10 ml DMF. Pridalo sa 0,4 ml (2,9 mmol) trietylamínu, 50 mg (0,04 mmol) tetrakistrifenylfosfínpaládia, 16 mg (0,04 mmol) 1,3-bis(difenylfosfino)propánu a 5 ml etanolu a reakčná zmes sa miešala v prítomnosti oxidu uhoľnatého cez noc pri 70 °C. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa čisti stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 196 mg produktu (0,97 mmol, 16 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 202 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 1,48 (3H, t), 4,47 (2H, q), 7,70 (1H, d), 7,88 (1H, d), 8,30 (1H, dd), 8,62 (1H, d), 8,74 (1H, s), 9,37 (1H, s).
Reakčný krok 2: Syntéza 7-chlórmetylizochinolínu
V 15 ml etanolu sa rozpustilo 196 mg (0,97 mmol) 7-etoxykarbonylizochinolínu, pripraveného v predchádzajúcom reakčnom kroku 1. Roztok sa chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 110 mg (2,9 mmol) hydridu hlinitolítneho a reakčná zmes sa 2 hodiny miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa potom pridala voda a zmes sa opäť 2 hodiny miešala. Reakčná zmes sa filtrovala a filtrát sa skoncentroval. Získaný olejovitý produkt sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 0,26 ml (1,9 mmol) trietylamínu a 0,1 ml (1,3 mmol) metánsulfonylchloridu; reakčná zmes sa miešala cez noc. Potom sa bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom, čím sa získal surový produkt. Získalo sa 84 mg produktu (0,47 mmol, 49 % teoretického výťažku).
-198 MS (ESI, m/z) 202 (MH+).
1H NMR (CD3CI): δ 4,77 (2H, s), 7,63 (1H, d), 7,73 (1H, dd), 7,82 (1H, d), 7,96 (1H, s), 8,55(1 H, d), 9,25 (1H,s).
Reakčný krok 3: Syntéza 4-(4-chlórbenzoyl)-1-(7-izochinolinylmetyl)-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 8 ml DMF sa rozpustilo 90 mg (0,3 mmol) 4-(4-chlórbenzoyl)-1,3,4,5tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu. Do roztoku sa pri teplote miestnosti pridalo 14 mg (0,35 mmol) hydridu sodného a zmes sa 30 minút miešala. Potom sa pridalo 50 mg (0,28 mmol) 7-chlórmetylizochinolínu, získaného v predchádzajúcom reakčnom kroku 2 a zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok po odparení rozpúšťadla sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,4 mg produktu (0,01 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 442 (MH+)· 1H NMR (DMSO-d6): δ 3,90-4,18 (2H, m), 4,40-4,58 (2H, široký), 5,36 (2H, široký), 7,08-7,65 (8H, m), 7,95 (1H, široký), 8,12-8,30 (3H, m), 8,57 (1H, d), 9,60 (1H, s).
Príklad 206
Syntéza 2-[4-((4-(4-chlórbenzoyl)-8-(etoxykarbonyl)-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1/71,4-benzodiazepín-1 -yl )mety I )fenyl]-1,3-d i metyl-4,5-d i hyd ro-1 H-imidazol-3-ium mono(trifluóracetátu)
V 3 ml acetonitrilu sa rozpustilo 11 mg (0,017 mmol) etylesteru kyseliny 4-(4chlórbenzoyl)-2-oxo-1-[4-(1-metyl-4,5-dihydro-1/-/-imidazol-2-yl)benzyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1/7-benzo[e][1,4]diazepín-8-karboxylovej, mono(trifluóracetátu), získaného v Príklade 204. Do roztoku sa pridalo 10 mg (0,08 mmol) uhličitanu draselného a 0,05 ml (0,32 mmol) metyljodidu a zmes sa 5 hodín miešala pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 5,6 mg produktu (0,008 mmol, 49 % teoretického výťažku).
-199MS (ESI, m/z) 559 (MH+).
1H NMR (DMSO-de): δ 1,24 (3H, t), 2,83 (6H, s), 3,96 (6H, m), 4,10-4,69 (4H, m),
5.20 (2H, široký), 7,30-7,88 (11H, m).
Príklad 207
Syntéza 6-chlór-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1 H-imidazol-3-ium2-yl)benzyl]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu)
V 5 ml acetonitrilu sa rozpustilo 12 mg (0,019 mmol) 6-chlór-4-(4chlórbenzoyl)-1 -[4-( 1,3-d i metyl-4,5-d i hyd ro-1 A7-im idazol-2-yl )be nzy I]-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[e][1,4]diazepín-2-ónu, mono(trifluóracetátu). Do roztoku sa pridalo 5 mg (0,036 mmol) uhličitanu draselného a 0,010 ml metyljodidu a roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa potom odparilo a zvyšok sa spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,1 mg produktu (0,006 mmol, 32 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 523 (MH+).
1H NMR (DMSO-d6): δ 2,84 (6H, s), 3,95 (4H, s), 4,03 (2H, široký), 4,62 (2H, široký),
5.21 (2H, široký), 7,17-7,66 (11H, m).
Príklad 208
Syntéza (5aS,9aS)-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1-ylkarbonyl)benzyl]dekahydro-2H-1,4-benzo-diazepín-2-ónu
Reakčný krok 1: Syntéza (c/s)-(1R,2S)-2-(benzyloxykarbonylamino)cyklohexán metanolu
V 20 ml etylacetátu sa rozpustili 4 g (18,3 mmol) (c/s)-(1R,2S)-(+)-2(benzylamino)cyklohexán metanolu. Do roztoku sa pridalo 400 mg 10%-ného paládia na uhlíku a zmes sa pri teplote miestnosti cez noc miešala v prítomnosti vodíka. Reakčná zmes sa potom filtrovala celitom a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml dichlórmetánu. Roztok a chladil ľadom a do roztoku sa pridalo 3,4 ml (23,8 mmol) trietylamínu a 3,2 ml (21,9 mmol) benzylesteru kyseliny
-200chlórmravčej. Teplota reakčnej zmesi sa potom zvýšila na teplotu miestnosti a zmes sa miešala cez noc. Potom sa bežným spôsobom extrahovala etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom, získaný produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 4,1 g produktu (15,6 mmol, 85 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCb): δ 0,84-1,03 (2H, m), 1,17-1,41 (2H, m), 1,58-1,84 (4H, m), 3,203,42 (2H, m), 3,79-3,85 (1 H, m), 4,70 (1 H, d), 5,12 (1 H, d), 7,37 (5H, široký).
Reakčný krok 2: Syntéza etyiesteru kyseliny [(((1S,2S)-2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)cyklohexyl)metyl)amino]octovej
V 100 ml dichlórmetánu sa rozpustilo 1,7 g (6,5 mmol) (c/s)-(1R,2S)-2(benzyloxykarbonylamino)cyklohexán metanolu. Do roztoku sa pridalo 1,7 g pyridíniumdichlorátu a 1,7 g silikagélu a zmes sa cez noc miešala. Potom sa filtrovala celitom a rozpúšťadlo sa odparilo. Zvyšok sa rozpustil v 100 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 1,1 g (7,8 mmol) hydrochloridu etyiesteru kyseliny aminooctovej a 0,74 ml (13 mmol) kyseliny octovej a zmes sa 30 minút miešala pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridalo 3,4 g (16 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a zmes sa miešala cez noc. Po extrakcii bežným spôsobom dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom sa surový produkt čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získal sa 1,0 g produktu (15,6 mmol, 45 % teoretického výťažku).
1H NMR (CDCla): δ 0,85-1,83 (11 H, m), 3,20-3,42 (2H, m), 3,79 (4H, široký), 4,18 (2H, q), 5,12 (2H, s), 7,36 (5H, široký).
Reakčný krok 3: Syntéza etyiesteru kyseliny [(((1S,2S)-2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)cyklohexyl)metyl)(terc-butoxylarbonyl)amino]octovej
V 20 ml dichlórmetánu sa rozpustil 1,0 g (15,6 mmol) etyiesteru kyseliny [(((1 S,2S)-2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)cyklohexyl)metyl)amino]octovej. Do roztoku sa pridalo 0,75 g (3,4 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 0,6 ml (4,3 mmol) trietylamínu a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa bežným spôsobom spracoval s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou s použitím silikagélu, čím sa
-201 získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 450 mg produktu (1,00 mmol, 35 % teoretického výťažku).
Reakčný krok 4: Syntéza (5aS,9aS)-4-(4-chlórbenzoyl)-1-[4-(2,5-dihydro-1/7-pyrol-1ylkarbonyl)benzyl]dekahydro-2/7-1,4-benzo-diazepín-2-ónu
V 10 ml etylacetátu sa rozpustilo 225 mg (0,5 mmol) etylesteru kyseliny [(((1S,2S)-2-(((benzyloxy)karbonyl)amino)cyklohexyl)metyl)(terc-butoxylarbonyl)aminojoctovej. Do roztoku sa pridalo 30 mg 10%-ného paládia na uhlíku a zmes sa miešala v prítomnosti vodíka cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala celitom. Rozpúšťadlo sa odparilo a zvyšok sa rozpustil v 10 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 121 mg (0,67 mmol) 4-(2,5-dihydro-1/-/-pyrol-1-ylkarbonyl)benzaldehydu a 0,065 ml (1,14 mmol) kyseliny octovej a roztok sa 30 minút miešal pri teplote miestnosti. Potom sa pridalo 310 mg (1,4 mmol) triacetoxybórhydridu sodného a reakčná zmes sa cez noc miešala pri teplote miestnosti. Potom sa bežným spôsobom extrahovala dichlórmetánom a získaný surový produkt sa rozpustil v zmesi 2 ml etanolu a 2 ml roztoku hydroxidu sodného (ον3οη = 1 mol.dm' 3); roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Potom sa bežným spôsobom spracoval s etylacetátom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný surový produkt sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 84 mg (0,5 mmol) 2-chlór1,3-dimetylimidazóniumchloridu a 0,14 ml (1,0 mmol) trietylamínu a zmes sa miešala cez noc. Potom sa opäť bežným spôsobom spracovala s dichlórmetánom ako extrakčným rozpúšťadlom a získaný produkt sa rozpustil v 5 ml roztoku chlorovodíka v dioxáne (cHci = 4 mol.dm'3) a roztok sa 2 hodiny miešal pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparilo, zvyšok sa rozpustil v 5 ml dichlórmetánu. Do roztoku sa pridalo 0,062 ml (0,5 mmol) 4-chlórbenzoylchloridu a 0,14 ml (1,0 mmol) trietylamínu a roztok sa 4 hodiny miešal pri teplote miestnosti.. Rozpúšťadlo sa potom odparilo, získaný produkt sa dalej spracoval rovnakým spôsobom, aký sa opisuje v reakčnom kroku 3 Príkladu 1, čím sa získala v nadpise uvedená zlúčenina. Získalo sa 6,3 mg produktu (0,013 mmol, 3 % teoretického výťažku).
MS (ESI, m/z) 492 (ΜΗΓ).
-2021H NMR (DMSO-de): δ 0,98-1,83 (8H, m), 2,07-2,42 (2H, m), 3,21-3,48 (3H, m), 4,17 (2H, široký), 4,27 (2H, široký), 4,81 (1H, d), 5,83 (1H, široký), 5,93 (1H, široký), 7,20-7,64 (11 H, m).
Príklad 209
Stanovenie účinnosti inhibície aktivovaného krvného koagulačného faktora X
Do 10 μΙ vodného roztoku skúšanej zlúčeniny sa pridalo 130 μΙ 100 mM tris hydrochloridového tlmivého roztoku, upraveného na pH 8,4. Do zmesi sa pridalo 10 μΙ roztoku (0,5 jednotiek/ml) aktivovaného ľudského krvného koagulačného faktora X (výrobok firmy Enzýme Research Co.) v tris-hydrochloridovom tlmivom roztoku (pH 8,4). Po desaťminútovej inkubácii pri teplote miestnosti sa pridalo 50 μΙ roztoku hydrochloridu A/-benzoyl-L-izoleucyl-L-glutamyl-glycyl-L-arginyl-P-nitroanilidu (pH 8,4) (výrobok firmy Peptide Inštitút Inc.). Merala sa absorbancia a stanovila sa počiatočná reakčná rýchlosť. Kontrola sa pripravila rovnakým spôsobom s výnimkou, že sa roztok skúšanej zlúčeniny nahradil 10 μΙ tris-hydrochloridovým tlmivým roztokom, upraveným na pH 8,4. Absorbancia sa merala pomocou zariadenia Microplate Reader Model 3550-UV (výrobok firmy BioRad) pri vlnovej dĺžke 405 nm v intervaloch 15 sekúnd po počas 16 minút. Počiatočná reakčná rýchlosť sa vyjadrila ako záporný logaritmus (pICso) koncentrácie skúšanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % účinku (v neprítomnosti skúšanej zlúčeniny) aktivovaného krvného faktora X a použila sa ako ukazovateľ účinnosti inhibície aktivovaného krvného koagulačného faktora X. Účinnosti inhibície aktivovaného krvného koagulačného faktora X typických zlúčenín sa uvádzajú cľalej (Tabuľka 1).
Príklad 220
Stanovenie inhibičnej účinosti na trombin
Do 10 μΙ vodného roztoku skúšanej zlúčeniny sa pridalo 130 μΙ 100 mM trishydrochloridového tlmivého roztoku, upraveného na pH 8,4. Do zmesi sa pridalo 10 μΙ roztoku ľudského trombínu (2 jednotky/ml) (výrobok firmy Sigma Co.) v tris-203hydrochloridovom tlmivom roztoku (pH 8,4). Po desaťminútovej inkubácii pri teplote miestnosti sa pridalo 50 μΙ roztoku dihydrochloridu D-fenylalanínu-L-pipekolyl-Larginín-P-nitroanilidu (S-2238; výrobok firmy Daiichi Kagaku Yakuhin) (upravený na 0,4 mM tlmivým tris-hydrochloridovým roztokom, pH 8,4). Merala sa absorbancia a stanovila sa počiatočná reakčná rýchlosť. Kontrola sa pripravila rovnakým spôsobom s výnimkou, že sa roztok skúšanej zlúčeniny nahradil 10 μΙ trishydrochloridovým tlmivým roztokom upraveným na pH 8,4. Absorbancia sa merala pomocou zariadenia Microplate Reader Model 3550-UV (výrobok firmy BioRad) pri vlnovej dĺžke 405 nm v intervaloch 15 sekúnd po počas 16 minút. Počiatočná reakčná rýchlosť sa vyjadrila ako záporný logaritmus (pICso) koncentrácie skúšanej zlúčeniny, ktorá inhibuje 50 % účinku (v neprítomnosti skúšanej zlúčeniny) trombínu a použila sa ako ukazovateľ účinnosti inhibície trombínu. Účinnosti inhibície trombínu typických zlúčenín sa uvádzajú ďalej (Tabuľka 1).
Príklad 211
Stanovenie protikoagulačnej aktivity krvi
Spôsob určovania protikoagulačnej aktivity krvi bol založený na stanovení protrombinového času (prothrombin time, PT). PT je určený nasledovne: od zdravého človeka sa odoberie krv. Pridá sa 3,8%-ný roztok citranu trisodného v pomere 10 objemov roztoku citranu na 1 objem krvi. Plazma sa oddelí odstredením. Do 45 μΙ krvnej plazmy sa pridá 5 μΙ roztoku DMSO, obsahujúceho skúšanú zlúčeninu. Po 2 minútovej inkubácii pri teplote miestnosti sa skúmavka s roztokom krvnej plazmy vloží do plne automatického zariadenia na určovanie zrážavosti krvi (výrobok Toa Medical Electronics Co. Ltd.) a inkubuje sa 3 minúty pri 37 °C. Do skúšobnej skúmavky sa pridá 100 μΙ Sysmex PT II (tromboplastín mozgového tkaniva králika, 13,2 mM chloridu vápenatého, výrobok firmy Toa Medical Electronics Co., Ltd.). Prístroj automaticky určí PT. Ako kontrola sa použila vzorka obsahujúca 5 μΙ DMSO miesto roztoku skúšanej zlúčeniny. Ako uakzovateľ protikoagulačnej aktivity krvi sa použil záporný logaritmus (pPT2) koncentrácie skúšanej zlúčeniny, ktorá dva razy predĺži PT kontrolnej vzorky.
-204Tabuľka 1
Skúšaná zlúčenina Účinnosť inhibície aktivovaného krvného faktora X pCbo Trombínová inhibičná účinnosť pCbo Koagulačná aktivita ľudskej krvi pPT2
Zlúčenina z Príkladu 2 6,4 <4,0 4,9
Zlúčenina z Príkladu 9 6,3 <4,0 4,9
Zlúčenina z Príkladu 24 6,1 <4,0 -
Zlúčenina z Príkladu 25 6,4 <4,0 4,9
Zlúčenina z Príkladu 27 6,4 <4,0 4,8
Zlúčenina z Príkladu 39 6,7 <4,0 4,8
Zlúčenina z Príkladu 43 6,9 <4,0 5,2
Zlúčenina z Príkladu 49 7,5 4,3 5,0
Zlúčenina z Príkladu 65 7,1 4,0 4,7
Zlúčenina z Príkladu 68 7,4 4,2 5,2
Zlúčenina z Príkladu 71-1 7,6 4,5 5,0
Zlúčenina z Príkladu 73 8,1 4,4 4,9
Zlúčenina z Príkladu 90 7,4 4,1 5,0
Zlúčenina z Príkladu 93 7,1 4,2 5,0
Zlúčenina z Príkladu 107 7,3 <4,0 5,0
Zlúčenina z Príkladu 115 7,2 4,4 5,4
Zlúčenina z Príkladu 122 7,3 <4,0 5,6
Zlúčenina z Príkladu 125 6,6 <4,0 5,6
Zlúčenina z Príkladu 142 6,1 4.4 5,5
Zlúčenina z Príkladu 143 6,5 4.2 5,4
Zlúčenina z Príkladu 144 6,7 4.1 5,6
Zlúčenina z Príkladu 169 6,5 <4,0 5,4
Zlúčenina z Príkladu 178 7,1 <4,0 5,8
Zlúčenina z Príkladu 181 7,1 <4,0 5,3
-205-
Zlúčenina z Príkladu 187 6,5 4,1 5,5
Zlúčenina z Príkladu 203 7,1 <4,0 5,5
Zlúčenina z Príkladu 204 6,5 <4,0 5,2
Zlúčenina z Príkladu 206 6,7 <4,0 5,5
Zlúčenina z Príkladu 207 7,5 <4,0 5,7
Z výsledkov je zrejmé, že benzodiazepínové deriváty podľa tohto vynálezu majú vysokú aktivitu pri špecifickej inhibícii aktivovaného krvného faktora X a majú vysoký protikoagulačný účinok založený na uvednej inhibičnej aktivite.
Štruktúrne vzorce zlúčenín, uvedených v Príkladoch sú podľa tohto vynálezu nasledujúce:
Zlúčenina z príklad 1 Zlúčenina z príkladu 2
Zlúčenina z príkladu 3
Zlúčenina z príkladu 4
206-
Zlúčenina z príkladu 5
Zlúčenina z príkladu 6
Zlúčenina z príkladu 7
Zlúčenina z príkladu 8
Zlúčenina z príkladu 9
Zlúčenina z príkladu 10
-207
Zlúčenina z príkladu 11
Zlúčenina z príkladu 12
Zlúčenina z príkladu 13
Zlúčenina z príkladu 14
Zlúčenina z príkladu 15
Zlúčenina z príkladu 16
208
Zlúčenina z príkladu 17
Zlúčenina z príkladu 18
Zlúčenina z príkladu 19
Zlúčenina z príkladu 20
Zlúčenina z príkladu 21
Zlúčenina z príkladu 22
209-
Zlúčenina z príkladu 23
Zlúčenina z príkladu 24
Zlúčenina z príkladu 25
Zlúčenina z príkladu 26
Zlúčenina z príkladu 27
Zlúčenina z príkladu 28
-210
Zlúčenina z príkladu 29
Zlúčenina z príkladu 30
Zlúčenina z príkladu 31
Zlúčenina z príkladu 32
Zlúčenina z príkladu 33
Zlúčenina z príkladu 34
-211
Zlúčenina z príkladu 35
Zlúčenina z príkladu 36 -
Zlúčenina z príkladu 37
Zlúčenina z príkladu 38
Zlúčenina z príkladu 39
Zlúčenina z príkladu 40
-212
Zlúčenina z príkladu 41
Zlúčenina z príkladu 42
Zlúčenina z príkladu 43
Zlúčenina z príkladu 44
Zlúčenina z príkladu 45
Zlúčenina z príkladu 46
-213
Zlúčenina z príkladu 47
Zlúčenina z príkladu 48
Zlúčenina z príkladu 50
Zlúčenina z príkladu 51
-214
Zlúčenina z príkladu 53
Zlúčenina z príkladu 54
Zlúčenina z príkladu 55
Zlúčenina z príkladu 56
Zlúčenina z príkladu 57
215-
Zlúčenina z príkladu 59
Zlúčenina z príkladu 61
Zlúčenina z príkladu 62
Zlúčenina z príkladu 63
Zlúčenina z príkladu 64
216
Zlúčenina z príkladu 65
Zlúčenina z príkladu 66
Zlúčenina z príkladu 68
Zlúčenina z príkladu 70
217
Zlúčenina z príkladu 71-1 Zlúčenina z príkladu 71-2
Zlúčenina z príkladu 74
Zlúčenina z príkladu 75
218 -
Zlúčenina z príkladu 76
Zlúčenina z príkladu 77
Zlúčenina z príkladu 79
Zlúčenina z príkladu 80
Zlúčenina z príkladu 81
219 -
Zlúčenina z príkladu 82
Zlúčenina z príkladu 83
Zlúčenina z príkladu 84
Zlúčenina z príkladu 85
Zlúčenina z príkladu 86
Zlúčenina z príkladu 87
220-
Zlúčenina z príkladu 88
Zlúčenina z príkladu 89
Zlúčenina z príkladu 92
Zlúčenina z príkladu 93
-221
Zlúčenina z príkladu 94
Zlúčenina z príkladu 96
Zlúčenina z príkladu 97
Zlúčenina z príkladu 98
Zlúčenina z príkladu 99
-222-
Zlúčenina z príkladu 100
Zlúčenina z príkladu 101
Zlúčenina z príkladu 102
Zlúčenina z príkladu 104
Zlúčenina z príkladu 105
223-
Zlúčenina z príkladu 106
Zlúčenina z príkladu 107
Zlúčenina z príkladu 108
Zlúčenina z príkladu 109
Zlúčenina z príkladu 110
Zlúčenina z príkladu 111
-224-
Zlúčenina z príkladu 112
Zlúčenina z príkladu 113
Zlúčenina z príkladu 114
Zlúčenina z príkladu 115
Zlúčenina z príkladu 116
Zlúčenina z príkladu 117
225
Zlúčenina z príkladu 118
Zlúčenina z príkladu 119
Zlúčenina z príkladu 120
Zlúčenina z príkladu 123
Zlúčenina z príkladu 122
226
Zlúčenina z príkladu 124
Zlúčenina z príkladu 125
Zlúčenina z príkladu 126
Zlúčenina z príkladu 127
Zlúčenina z príkladu 128
Zlúčenina z príkladu 129
227
Zlúčenina z príkladu 130
Zlúčenina z príkladu 131
Zlúčenina z príkladu 134
-228
Me ι
Cl
Zlúčenina z príkladu 137
Zlúčenina z príkladu 136
Me
Cl
Zlúčenina z príkladu 138
Zlúčenina z príkladu 139
Zlúčenina z príkladu 140
Zlúčenina z príkladu 141
229-
Zlúčenina z príkladu 142
Zlúčenina z príkladu 143
Zlúčenina z príkladu 144
Zlúčenina z príkladu 145
Zlúčenina z príkladu 146
230
Zlúčenina z príkladu 149
Zlúčenina z príkladu 150
Zlúčenina z príkladu 151
Zlúčenina z príkladu 152
Zlúčenina z príkladu 153
-231 -
Zlúčenina z príkladu 154
Zlúčenina z príkladu 155
Zlúčenina z príkladu 156
Zlúčenina z príkladu 157
Zlúčenina z príkladu 158
232-
Zlúčenina z príkladu 159
Zlúčenina z príkladu 160
Zlúčenina z príkladu 161
Zlúčenina z príkladu 162
Zlúčenina z príkladu 163
Zlúčenina z príkladu 164
-233-
Z'účeninazpríkladu 166
2,účenina z prík/adu 167
Zlúeenina z príkladu 168
Zlúčenina z príidadu^g
ZlúčeninazpríWadu170
-234
Zlúčenina z príkladu 171
Zlúčenina z príkladu 172
Zlúčenina z príkladu 173
Zlúčenina z príkladu 174
Zlúčenina z príkladu 175
235
cf3co2h
Zlúčenina z príkladu 177
Zlúčenina z príkladu 178
Zlúčenina z príkladu 179
Zlúčenina z príkladu 180
Zlúčenina z príkladu 181
Zlúčenina z príkladu 182
-236-
cf3co2h
Zlúčenina z príkladu 183
Zlúčenina z príkladu 184
Zlúčenina z príkladu 185
Zlúčenina z príkladu 186
Zlúčenina z príkladu 187
Zlúčenina z príkladu 188
237-
Zlúčenina z príkladu 189
Zlúčenina z príkladu 190
Zlúčenina z príkladu 191
Zlúčenina z príkladu 193
Zlúčenina z príkladu 194
238
Zlúčenina z príkladu 195
Zlúčenina z príkladu 196
Zlúčenina z príkladu 197
Zlúčenina z príkladu 198
Zlúčenina z príkladu 199
Zlúčenina z príkladu 200
239
Zlúčenina z príkladu 201
Zlúčenina z príkladu 202
Zlúčenina z príkladu 203
Zlúčenina z príkladu 205
Zlúčenina z príkladu 206
-240-
Zlúčenina z príkladu 207 Zlúčenina z príkladu 208
Inhibítor koagulácie krvi, obsahujúci ako účinnú zložku zlúčeninu podľa tohto vynálezu, alebo jej soľ, má inhibičný účinok na zrážanie krvi založený na výnimočnom účinku inhibície aktivovaného krvného koagulačného faktora X. Naviac, inhibítor koagulácie krvi, obsahujúci ako účinnú zložku zlúčeninu podľa tohto vynálezu, alebo jej soľ, má vysokú perorálnu absorbovateľnosť. Preto sú zlúčeniny podľa tohto vynálezu použiteľné ako látky na prevenciu alebo liečbu ochorení, napríklad mozgovocievnych porúch ako je mozgový infarkt, mozgová trombóza, mozgová embólia, prechodný ischemický záchvat (TIA) a subarachnoidálne krvácanie (angiospazmus); ischémických srdcových ochorení ako je akútny a chronický infarkt myokardu, nestabilná angína a koronárna trombolýza; pľúcnych cievnych porúch ako je pľúcny infarkt a pľúcna embólia; okluzívnych ochorení periférnych tepien, trombózy hlbokých žíl; rozptýlenej intravaskulárnej koagulácie; vzniku trombov po operačnom vytváraní krvných ciev alebo po náhrade chlopní, reoklúzie a restenózy po rekonštrukčných operáciách cirkukácie krvi ako je perkutánna transluminálna koronárna angioplastika (PTCA) alebo perkutánna transluminálna koronárna rekanalizácia (PTCR); vzniku trombov v priebehu mimotelového obehu.

Claims (20)

1. Benzodiazepínové deriváty všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prípustné soli, kde kruh A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R1 znamená vodíkový atóm, halogén, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupinu, formylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, skupinu trifluórmetánsulfonyloxy, skupinu metyléndioxy, karbamoylovú skupinu, tiokarbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu kyano, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, skupinu fosfono, dialkoxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, mono- alebo dialkylaminosulfonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, ktorá
-242 môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú arylovou skupinou (arylovými skupinami) so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka substituovanú heteroarylovou skupinou (heteroarylovými skupinami) s 5 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou (alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, substituovanú alkylovou skupinou (alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 1 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyrolidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu pyrolidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínkarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupinu guanidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, keď je R1 substituované jedným alebo viacerými substituentami, potom substituentom je ktorákoľvek z alkylových skupín s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylová skupina, alkoxylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetylová skupina, trifluórmetoxylová skupina, karbamoylová skupina, mono- alebo dialkylkarbamoylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupina, aminoalkylové skupiny s 1 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, skupina amidino, skupiny mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7
-243atómami uhlíka, skupiny trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, skupiny tetraalkylamidino s 5 až 8 atómami uhlíka, skupina guanidino, skupiny dialkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, skupiny trialkylguanadino so 4 až 9 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituované arylovou skupinou (arylovými skupinami) so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka substituované heteroarylovou skupinou (heteroarylovými skupinami) s 5 až 10 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka substituované alkylovou skupinou (alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylové skupiny s 5 až 10 atómami uhlíka substituované alkylovou skupinou (alkylovými skupinami) s 1 až 6 atómami uhlíka, arylsulfonylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylové skupiny so 4 až 10 atómami uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylové skupiny so 7 až 10 atómami uhlíka, skupina piperidyloxy, skupiny alkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny iminoalkylpiperidyloxy so 7 až 10 atómami uhlíka, skupina pyrolidyloxy, skupiny alkylpyrolidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupiny iminoalkylpyrolidyloxy so 7 až 10 atómami uhlíka, skupina metyléndioxy, skupina kyano, iminoalkylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, acylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina fosfono, dialkoxyfosforylové skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupina a dialkylaminosulfonylové skupiny s 2 až 8 atómami uhlíka, kruhy B a C môžu byť vzájomne rovnaké alebo rôzne, pričom každý z nich znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka, pyrolidylovú skupinu, piperidylovú skupinu alebo piperazinylovú skupinu,
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkýlovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, formylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, trifluórmetylovú
-244skupinu, karbamoylovú skupinu, tiokarbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, mono- alebo dialkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, skupinu amidino, skupinu mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, skupinu tetraalkylamidino s 5 až 8 atómami uhlíka, skupinu guanidino, skupinu dilalkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu trialkylguanidino so 4 až 9 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, iminolakylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu piperidyloxy, skupinu alkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpiperidyloxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupinu pyrolidyloxy, skupinu alkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, pyrolidínovú skupinu, alkylpyrolidínovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpyrolidínovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, piperidínovú skupinu, alkylpiperidínovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperidínovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazínovú skupinu, alkylpiperazínovú skupinu s 5 až 13 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, alkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazínsulfonylovú skupinu, alkylpiperazínsulfonylovú skupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínsulfonylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, aminosulfonylovú skupinu, monoalebo dialkylaminosulfonylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, piperidylalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, alebo iminoalkylpiperidylalkylovú skupinu s 8 až 12 atómami uhlíka,
R3 znamená vodíkový atóm, halogén, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, formylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, tiokarbamoylovú skupinu, mono-245alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, iminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, acylovú skupinu s 1 až 8 atómami uhlíka, skupinu piperidyloxy, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkylpiperidyloxy s 5 až 10 atómami uhlíka, alkoxykarbonylpiperidyloxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupinu pyrolidyloxy, skupinu iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu alkylpyrolidyloxy s 5 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, piperazínsulfonylovú skupinu, iminoalkylpíperazínsulfonylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyrolidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperidylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 5 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú jednou alebo viacerými arylovými skupinami so 6 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, substituovanú jednou alebo viacerými heteroarylovými skupinami s 5 až 10 atómami uhlíka, ktoré môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo
-246viacerými substituentami, skupinu guanidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperidylalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka alebo iminoalkylpiperidylalkylovú skupinu s 8 až 12 atómami uhlíka, keď je R3 substituované jedným alebo viacerými substituentami, potom substituentom je ktorákoľvek z nasledujúcich skupín: atóm vodíka, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylová skupina, hydroxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyalkylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, nitroskupina, formylová skupina, skupina trifluórmetoxy, skupina trifluórmetylová, karbamoylová skupina, tiokarbamoylová skupina, mono- alebo dialkylkarbamoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupina, mono- alebo dialkylamínová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylová skupina s 1 až 9 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, skupina amidino, skupina mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupina trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, skupina tetraalkylamidino s 5 až 8 atómami uhlíka, skupina guanidino, skupina dialkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, trialkylamidino so 4 až 9 atómami uhlíka, skupina metyléndioxy, skupina kyano, iminoalkylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, acylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, skupina piperidyloxy, skupina alkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina alkoxykarbonylpiperidyloxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupina pyrolidyloxy, skupina alkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupina iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupina alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, alkylpyrolidínová skupina s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpyrolidínová skupina s 5 až 9 atómami uhlíka, piperidínová skupina, alkylpiperidínová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperidínová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazínová skupina, alkylpiperazínová skupina s 5 až 13 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínová skupina so 6 až 9 atómami uhlíka, arylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylová skupina s 1 až 10 atómami uhlíka, arylsulfonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylová skupina so 4 až 10 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylová skupina so 7 až 10 atómami uhlíka, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka, piperazínsulfonylová skupina,
-247alkylpiperazínsulfonylová skupina s 5 až 9 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínsulfonylová skupina so 6 až 9 atómami uhlíka, alkylsulfonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka, aminosulfonylová skupina a mono- alebo dialkylaminosulfonylová skupina s 2 až 8 atómami uhlíka,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 môžu byť vzájomne rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, halogén, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, skupinu trifluórmetoxy, skupinu trifluórmetyl, aminoskupinu, monoalebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, skupiny formyl, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, skupinu fosfono, dialkoxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, fosforylalkylovú skupinu s 1 až 9 atómami uhlíka, dialkoxyfosforylalkylovú skupinu s 3 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, skupinu 2-karboxy-2-oxoetyl alebo heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka,
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže v reťazci obsahovať skupiny -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH- alebo -NHC(=O)NH- a Z1 a Z2 môžu byť rovnaké alebo vzájomne rozdielne a každý znamená atóm vodíka, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, tioalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, karbamoylalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, ktorá je substituovaná jednou alebo
-248viacerými alkylovými skupinami s 1 až 6 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 8 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, aminoalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 10 atómami uhlíka, alebo
Z1 a Z2 spolu tvoria kruh a v takom prípade -Z1-Z2- znamená etylénovú skupinu, trimetylénovú skupinu alebo tetrametylénovú skupinu.
2. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu s 3 až 10 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 5 alebo 6 atómami uhlíka,
R1 znamená vodíkový atóm, halogén, hydroxylovú skupinu, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu, skupinu trifluórmetánsulfonyloxy, karbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu kyano, mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínkarbonylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami;
keď R1 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je niektorá zo skupín; alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylová skupina, mono- alebo dialkylaminoskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, karboxylová skupina, alkoxykarbonylové skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, piperazínová skupina, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, skupina fosfono, dialkoxyfosforylové skupiny s 2 až 9 atómami uhlíka, monoalkoxyhydroxyfosforylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyl-249sulfonylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a skupiny dialkylamidino s 1 až 6 atómami uhlíka, a
R4 a R5 obidva znamenajú vodíkový atóm.
3. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu,
R1 znamená vodíkový atóm, chlór, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, hydroxylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami;
keď R1 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je hydroxylová skupina, skupina fosfono, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylkarbamoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka a R4 a R5 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každé z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.
4. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená chlór alebo bróm a
R6 a R7 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.
5. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh C znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená halogén, skupinu nitro, iminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu
-250piperidyloxy, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkylpiperidyloxy s 5 až 10 atómami uhlíka, aminoskupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, aminoalkylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyrolidínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, piperazínovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, heteroarylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami;
ak je R3 substituované, substituentom je niektorý zo substítuentov: vodíkový atóm, alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylkarbamoylová skupiny s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylová skupina s 2 až 9 atómami uhlíka, skupina mono- alebo dialkylamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupina trialkylamidino so 4 až 7 atómami uhlíka, pyrolidínová skupina, piperidínová skupina, alkylsulfonylová skupina s 1 až 8 atómami uhlíka a pyridylová skupina,
R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm, halogén alebo pyridylovú skupinu, a
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ktorá môže v reťazci obsahovať skupinu -C(=O)NH-.
6. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
R3 znamená mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami;
-251 keď R3 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, potom substituentom je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo pyridylová skupina a
R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každé z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu.
7. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu R1 znamená vodíkový atóm, chlór, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, hydroxylovú skupinu, ktorá môže byť substituovaná, alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami;
keď R1 je substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je hydroxylová skupina, skupina fosfono, karboxylová skupina, alkoxykarbonylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- a dialkylkarbamoylová skupina s 2 až 7 atómami uhlíka, mono- a dialkylaminoskupina s 1 až 6 atómami uhlíka, piperazínkarbonylová skupina, alkylpiperazínkarbonylová skupina so 6 až 10 atómami uhlíka alebo alkylsulfonylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená mono- a dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami;
ked je R3 substituované jedným alebo viacerými substituentami, substituentom je alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka alebo pyridylová skupina,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm, halogén, trifluórmetylovú skupinu, metoxylovú skupinu alebo hydroxylovú skupinu a
-252X znamená alkylénovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
8. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu,
R1 znamená vodíkový atóm, chlór, aminoskupinu, karboxylovú skupinu, etoxykarbonylovú skupinu, karboxyetylovú skupinu, etoxykarbonyletylovú skupinu, morfolínalkylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, metylovú skupinu, fosfonoetylovú skupinu, morfolínkarbonyletylovú skupinu, piperazínkarbonyletylovú skupinu, izopropylpiperazínkarbonyletylovú skupinu, metánsulfonylaminopropylovú skupinu alebo hydroxypropylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená izopropylovú skupinu, cyklohexylovú skupinu, pyridylovú skupinu, skupinu 1 -metyl-1 /7-imidazol-2-yl, skupinu 1,3-dimetyl-4,5-dihydro-1 H-imidazolu-3ium-2-yl, 2,5-dihydro-1H-pyrol-1-ylkarbonylovú skupinu, 1 -pyrolidinylkarbonylovú skupinu, 2,5-dihydro-1H-pyrol-1-yl(imino)metylovú skupinu alebo skupinu 1-iminoetylpiperidín-4-yioxy,
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 môžu byť rovnaké alebo rôzne a každý z nich znamená vodíkový atóm alebo halogén,
X znamená metylénovú skupinu alebo etylénovú skupinu a
Z1 a Z2 každé znamená vodíkový atóm.
9. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka.
R1 znamená vodíkový atóm, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,
-253mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkylovú skupinu s 3 až 8 atómami uhlíka, hydroxykarbonylalkenylovú skupinu s 3 až 7 atómami uhlíka, alkoxykarbonylalkenylovú skupinu so 4 až 8 atómami uhlíka, skupinu fosfono, dialkoxyfosforylovú skupinu s 2 až 9 atómami uhlíka alebo monoalkoxyhydroxyfosforylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu alebo piperazínovú skupinu,
R2 a R3 môžu byť rovnaké alebo vzájomne rozdielne a každý znamená vodíkový atóm (iba pre R2), halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, hydroxyalkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, skupinu nitro, trifluórmetylovú skupinu, trifluórmetoxylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, aminoskupinu, aminoalkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylamínovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, mono- alebo dialkylaminoalkylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, skupinu amidino, skupinu mono- alebo dialkyiamidino s 2 až 7 atómami uhlíka, skupinu guanidino, skupinu dialkylguanidino s 3 až 8 atómami uhlíka, skupinu metyléndioxy, skupinu kyano, iminoaikylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, acetylovú skupinu, skupinu piperidyloxy, skupinu iminoalkylpiperidyloxy so 6 až 10 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpiperidyloxy s 8 až 14 atómami uhlíka, skupinu pyrolidyloxy, skupinu iminoalkylpyrolidyloxy s 5 až 9 atómami uhlíka, skupinu alkoxykarbonylpyrolidyloxy so 7 až 13 atómami uhlíka, arylsulfonylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylsulfonylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, arylalkylovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, heteroarylalkylovú skupinu s 5 až 12 atómami uhlíka, iminoalkylpiperazínkarbonylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, piperazínsulfonylovú skupinu, iminoalkylpiperazínsulfonylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka, piperidylalkylovú skupinu so 6 až 9 atómami uhlíka alebo iminoalkylpiperidylalkylovú skupinu s 8 až 12 atómami uhlíka,
-254kruh C znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka, piperidylovú skupinu alebo piperazínovú skupinu.
R4, R5, R6, R7, R8 a R9 každý znamená vodíkový atóm,
X znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže v reťazci obsahovať skupinu -NH-, -C(=O)-, -NHC(=O)-, -C(=O)NH- alebo -NHC(=O)NH- a Z1 a Z2 každý znamená vodíkový atóm.
10. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 9, kde X vo všeobecnom vzorci I znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
11. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1 alebo 9, kde vo všeobecnom vzorci I kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka a R6 a R7 každý znamená atóm vodíka.
12. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1 alebo 9, kde vo všeobecnom vzorci I kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a R6 a R7 každý znamená atóm vodíka.
13. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1 alebo 9, kde vo všeobecnom vzorci I kruh B znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo heteroarylovú skupinu so 4 až 10 atómami uhlíka,
R2 znamená chlór alebo bróm a
R8 a R9 každý znamená atóm vodíka.
-25514. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 13, kde vo všeobecnom vzorci I kruh B znamená fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, pyridylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu.
15. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1 alebo 9, kde vo všeobecnom vzorci I kruh C znamená arylovú skupinu so 6 až 10 atómami uhlíka alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, pyridylovú skupinu, skupinu nitro, aminoskupinu, dialkylaminoskupinu, skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami a
R8 a R9 každý znamená atóm vodíka.
16. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1 alebo 9, kde vo všeobecnom vzorci I kruh C znamená fenylovú skupinu alebo 4-piperidylovú skupinu,
R3 znamená mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, 4-pyridylovú skupinu, skupinu nitro, aminoskupinu, dimetylaminoskupinu, skupinu amidino, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami a
R8 a R9 každý znamená atóm vodíka.
17. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1 alebo 9, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená pyridylovú skupinu a
-256X znamená metylénovú skupinu.
18. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1 alebo 9, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu, pyridylovú skupinu, tiofénovú skupinu alebo naftylovú skupinu,
R2 znamená halogén, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylovú skupinu alebo alkoxylovú skupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená mono- alebo dialkylkarbamoylovú skupinu s 2 až 7 atómami uhlíka, halogén, pyridylovú skupinu, skupinu nitro, amínovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, dialkylamínovú skupinu, skupinu amidino, ktorá môže byf substituovaná jedným alebo viacerými substituentami alebo skupinu piperidyloxy, ktorá môže byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentami, a X znamená metylénovú skupinu.
19. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nároku 1, kde vo všeobecnom vzorci I kruh A znamená fenylovú skupinu, kruh B znamená fenylovú skupinu alebo tiofénovú skupinu,
R2 znamená chlór alebo bróm, kruh C znamená fenylovú skupinu alebo piperidylovú skupinu,
R3 znamená pyridylovú skupinu a
X znamená metylénovú skupinu.
20. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nárokov 1 až 19 na použitie ako látka na inhibíciu aktivovaného krvného koagulačného faktora X.
21. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje benzodiazepínový derivát (benzodiazepínové deriváty) alebo jeho (ich) farmaceutický prípustnú soľ (prípustné soli) podľa nárokov 1 až 19.
-25722. Benzodiazepínové deriváty alebo ich farmaceutický prípustné soli podľa nárokov 1 až 19 na použitie ako inhibítor zrážavosti krvi alebo ako látka na prevenciu alebo liečenie trombózy alebo embólie.
SK363-2003A 2000-09-27 2001-09-26 Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use SK3632003A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000294240 2000-09-27
PCT/JP2001/008352 WO2002026732A1 (fr) 2000-09-27 2001-09-26 Derive de benzodiazepine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK3632003A3 true SK3632003A3 (en) 2003-09-11

Family

ID=18776884

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK363-2003A SK3632003A3 (en) 2000-09-27 2001-09-26 Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use

Country Status (18)

Country Link
US (1) US6825191B2 (sk)
EP (1) EP1329450A4 (sk)
JP (1) JPWO2002026732A1 (sk)
KR (1) KR20030031196A (sk)
CN (1) CN1476446A (sk)
AU (2) AU9224101A (sk)
BR (1) BR0114276A (sk)
CA (1) CA2423902A1 (sk)
CZ (1) CZ2003893A3 (sk)
HU (1) HUP0303074A3 (sk)
IL (1) IL155035A0 (sk)
MX (1) MXPA03002649A (sk)
NO (1) NO20031354L (sk)
PL (1) PL362048A1 (sk)
RU (1) RU2003112257A (sk)
SK (1) SK3632003A3 (sk)
WO (1) WO2002026732A1 (sk)
ZA (1) ZA200302245B (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005298343A (ja) * 2002-03-27 2005-10-27 Ajinomoto Co Inc ベンゾジアゼピン誘導体
JP2006151807A (ja) * 2002-12-19 2006-06-15 Ajinomoto Co Inc ベンゾジアゼピン誘導体
CA2560111A1 (en) 2004-03-15 2005-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aminophenylpropanoic acid derivative
EP1847527A4 (en) 2005-02-02 2009-04-08 Ajinomoto Kk NEW BENZAMIDINE DERIVATIVE
JP2009501721A (ja) * 2005-07-12 2009-01-22 アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド レチノイン酸受容体における活性を伴う化合物
EA017249B8 (ru) * 2007-05-10 2013-01-30 Олбани Молекьюлар Рисерч, Инк. Арил- и гетероарилзамещенные тетрагидробензо-1,4-диазепины и их применение для блокирования обратного захвата норэпинефрина, допамина и серотонина
AU2012312654B2 (en) 2011-09-19 2017-04-13 Gencia Corporation Modified creatine compounds
ES2912276T3 (es) 2015-04-07 2022-05-25 Ela Pharma Ltd Composiciones para tratar y/o prevenir necrosis celular o tisular que seleccionan como diana específicamente catepsina C y/o CELA1 y/o CELA3A y/o enzimas estructuralmente relacionadas con las mismas
TWI736619B (zh) * 2016-05-06 2021-08-21 西班牙商艾斯提夫製藥公司 用於治療疼痛及相關狀況的新四氫嘧啶並二吖呯及二氫吡啶並二吖呯化合物
EP3624797A4 (en) * 2017-05-17 2021-07-21 Denali Therapeutics Inc. CINEMA JAM AND USES THEREOF
CN116348109A (zh) * 2020-09-17 2023-06-27 浙江海正药业股份有限公司 哌嗪类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5493020A (en) * 1993-07-29 1996-02-20 Genentech, Inc. Tricyclic inhibitors of the GPIIb IIIa receptor
WO1999040075A1 (fr) * 1998-02-05 1999-08-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de sulfamide, leur procede de production et leur utilisation

Also Published As

Publication number Publication date
AU9224101A (en) 2002-04-08
KR20030031196A (ko) 2003-04-18
JPWO2002026732A1 (ja) 2004-07-08
US20030186969A1 (en) 2003-10-02
ZA200302245B (en) 2004-03-23
AU2001292241B2 (en) 2005-12-22
HUP0303074A2 (hu) 2003-12-29
CN1476446A (zh) 2004-02-18
EP1329450A1 (en) 2003-07-23
CZ2003893A3 (cs) 2003-08-13
EP1329450A4 (en) 2005-08-31
PL362048A1 (en) 2004-10-18
CA2423902A1 (en) 2003-03-26
BR0114276A (pt) 2003-06-24
WO2002026732A1 (fr) 2002-04-04
IL155035A0 (en) 2003-10-31
NO20031354D0 (no) 2003-03-25
NO20031354L (no) 2003-05-02
MXPA03002649A (es) 2003-09-25
RU2003112257A (ru) 2004-10-27
HUP0303074A3 (en) 2007-08-28
US6825191B2 (en) 2004-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4939401B2 (ja) ＴＡＦＩａ阻害剤として用いるイミダゾール誘導体
AU2009311756B2 (en) Modulators of amyloid beta.
EP0691960B1 (en) Antipsychotic benzimidazole derivatives
SK8394A3 (en) Fivemembers heterocyclecs method of their production and medicine containing these matters
KR101171433B1 (ko) 이미다졸리딘온 유도체
HU223754B1 (hu) Diszubsztituált biciklusos, heterociklusos vegyületek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
WO1999040075A1 (fr) Derives de sulfamide, leur procede de production et leur utilisation
JP3159711B2 (ja) 新規２，３−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニル誘導体
JP2000516913A (ja) 細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤としてのピリジルアルケン―およびピリジルアルキン―酸アミド類
WO2007088041A1 (en) Compounds for the inhibition of integrins and use thereof
CZ2002323A3 (cs) Substituované oxoazaheterocyklylové sloučeniny a farmaceutické prostředky, které je obsahují
JP2000512652A (ja) 腫瘍の治療または免疫抑制におけるピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよび／またはピリジルアルキン酸アミド類の用途
HUT61984A (en) Process for producing condensed imidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
AU709070B2 (en) Novel compounds with platelet aggregation inhibitor activity
JP2000512651A (ja) 細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤としての新規なピリジルアルカン酸アミド類
CA2853833A1 (en) Modulators of the g protein-coupled mas receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2005111037A1 (en) Beta-carbolines useful for treating inflammatory disease
MXPA02006509A (es) Nuevas piperidinas sustituidas, medicamentos que contienes estos compuestos y procedimientos para su preparacion.
CA2863132A1 (en) Isoquinoline and naphthyridine derivatives
SK3632003A3 (en) Benzodiazepine derivatives, pharmaceutical composition comprising same and their use
EA009121B1 (ru) Бета-карболины, применяемые для лечения воспалительных заболеваний
HU211202A9 (en) Imidazopyridine paf/h 1 antagonists
CN101248076A (zh) 作为促代谢型谷氨酸盐受体拮抗剂的炔哌嗪类
CA2383492A1 (en) Acylhydrazine derivatives, their production and use
CA3210102A1 (en) Diazepine derivatives useful in the treatment of clostridium difficile