ES2803354T3 - Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decanodescripción - Google Patents

Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decanodescripción Download PDF

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Abstract

Un compuesto según la fórmula general (I) **(Ver fórmula)** donde R1y R2 independientemente uno de otro significan -H; -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, - Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3, -CN y -CO2CH3; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o R1y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-;-(CH2)2-O- (CH2)2-; o -(CH2)2-NRA-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br e -I; R3 significa -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquilen--C1- C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mon-o o polisustituido; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6- 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; R4 significa -H; -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo- C1-C6 se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, o -S(=O)2-; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 -, o -S(=O)2-; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1- C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o - S(=O)2-; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6- 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-; o una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-; X significa -O-, -S- o -NR6-; R5 significa -H; -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6- 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; en caso de que X signifique NR6, R6 significa -H; -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquilen-C1- C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6- 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o en caso de que X signifique NR6, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; R7, R8, R9, R1°, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, and R2° independientemente uno de otro significan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH o -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, - R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, =O, -OR21, - OC(=O)R21,-OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2, -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22,-NR21S(=O)2R22, -SR21, - S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, y -S(=O)2NR21R22; donde R21, R22 y R23 independientemente uno de otro significan -H; -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, - CN, -OH, -NH2 y -O-alquilo-C1-C6; una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo-C1-C6 y -O-alquilo-C1-C6; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo-C1-C6 y -O-alquilo- C1-C6; una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6- 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo-C1-C6 y -O-alquilo-C1-C6; una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2, -alquilo-C1-C6 y -O-alquilo-C1-C6; o R21 and R22 en -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22,-NR23C(=O)NR21R22, o -S(=O)2NR21R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan --(CH2)3-6-; - (CH2)2-O-(CH2)2-; o -(CH2)2-NRB-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br e -I; o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decanodescripción
La invención se refiere a derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano, su preparación y uso en medicina, particularmente en diversos trastornos neurológicos, que incluyen, pero no se limitan a, el dolor, trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos, abuso/dependencia de sustancias.
Los receptores opioides son un grupo de receptores acoplados a proteínas Gi/o que están ampliamente distribuidos en el cuerpo humano. Los receptores opioides se subdividen actualmente en cuatro clases principales, es decir, los tres receptores opioides clásicos: receptor mu-opioide (MOP), receptor kappa-opioide (KOP) y receptor delta-opioide (DOP), así como el receptor tipo opioide (ORL-1), que se descubrió más recientemente basándose en su alta homología con dichos receptores opioides clásicos. Después de la identificación del ligando endógeno del receptor ORL-1, conocido como nociceptina/orfanina FQ, un péptido de 17 aminoácidos altamente básico aislado de extractos de tejidos en 1995, el receptor ORL-1 pasó a llamarse "receptor de péptido opioide nociceptina" y se abrevió como "receptor NOP".
Los receptores opioides clásicos (MOP, KOP y DOP) así como el receptor NOP están ampliamente distribuidos/expresados en el cuerpo humano, incluido el cerebro, la médula espinal, las neuronas sensoriales periféricas y el tracto intestinal, donde el patrón de distribución difiere entre las diferentes clases de receptores. La nociceptina actúa a nivel molecular y celular de manera muy similar a los opioides. Sin embargo, sus efectos farmacológicos a veces difieren e incluso se oponen a los de los opioides. La activación del receptor NOP se traduce en una farmacología compleja de la modulación del dolor, que, según la vía de administración, el modelo de dolor y las especies involucradas, conduce a la actividad pronociceptiva o antinociceptiva. Además, el sistema receptor NOP está regulado por incremento bajo condiciones de dolor crónico. Se descubrió que la administración sistémica de agonistas selectivos del receptor NOP ejerce una analgesia potente y eficaz en modelos de primates no humanos de dolor agudo e inflamatorio en ausencia de efectos secundarios. Se ha demostrado que la activación de receptores NOP carece de un efecto de refuerzo pero que inhibe la recompensa mediada por opioides en roedores y primates no humanos (revisar: Schroeder y col, Br J Pharmacol 2014; 171 (16): 3777-3800 y bibliografía de la misma).
Además de la participación del receptor NOP en la nocicepción, los resultados de los experimentos preclínicos sugieren que los agonistas del receptor NOP podrían ser útiles, entre otros, en el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos (Witkin y col, Pharmacology & Therapeutics, 141 (2014) 283-299; Jenck y col., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 1997, 14854-14858). Sorprendentemente, el receptor DOP también está implicado para modular no solo el dolor sino también los trastornos neuropsiquiátricos (Mabrouk y col, 2014; Pradhan y col., 2011).
Los opioides fuertes que actúan en el sitio del receptor MOP se usan ampliamente para tratar el dolor agudo y crónico moderado a intenso. Sin embargo, la ventana terapéutica de los opioides fuertes está limitada por efectos secundarios graves como náuseas y vómitos, estreñimiento, mareos, somnolencia, depresión respiratoria, dependencia física y abuso. Además, se sabe que los agonistas de los receptores MOP muestran solo una eficacia reducida en condiciones de dolor crónico y neuropático.
Se sabe que algunos de los efectos secundarios mencionados anteriormente de los opioides fuertes están mediados por la activación de los receptores de opioides clásicos dentro del sistema nervioso central. Además, los receptores opioides periféricos, cuando se activan, pueden inhibir la transmisión de señales nociceptivas mostradas en estudios clínicos y en animales (Gupta y col., 2001; Kalso y col., 2002; Stein y col., 2003; Zollner y col., 2008).
Por lo tanto, para evitar los efectos adversos mediados por el SNC después de la administración sistémica, una estrategia ha sido proporcionar ligandos de receptores de opioides restringidos periféricamente que no crucen fácilmente la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, se distribuyan de manera deficiente al sistema nervioso central (véase por ejemplo el documento WO 2015/192039). Dichos compuestos de acción periférica podrían combinar una analgesia efectiva con efectos secundarios limitados.
Otra estrategia ha sido proporcionar compuestos que interactúen tanto con el receptor NOP como con el receptor MOP. Dichos compuestos se han descrito, por ejemplo, en los documentos WO 2004/043967, WO 2012/013343 y WO 2009/118168.
Una estrategia adicional ha sido proporcionar analgésicos para receptores de opioides múltiples que modulan más de uno de los subtipos de receptores de opioides para proporcionar analgesia aditiva o sinérgica y/o efectos secundarios reducidos como responsabilidad por abuso o tolerancia.
Por un lado, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen selectivamente en el sistema receptor NOP pero menos pronunciados en el sistema receptor clásico de opioides, especialmente el sistema receptor MOP, mientras que sería deseable distinguir entre la actividad nerviosa central y la actividad nerviosa periférica. Por otro lado, sería deseable proporcionar analgésicos que actúen en el sistema receptor NOP y también en un grado equilibrado en el sistema receptor MOP, mientras que sería deseable distinguir entre la actividad nerviosa central y la actividad nerviosa periférica.
Existe la necesidad de medicamentos que sean efectivos en el tratamiento del dolor y que tengan ventajas en comparación con los compuestos de la técnica anterior. Siempre que sea posible, dichos medicamentos deben contener una dosis tan pequeña de ingrediente activo que pueda garantizarse una terapia del dolor satisfactoria sin la aparición de eventos adversos intolerables emergentes del tratamiento.
Es un objetivo de la invención proporcionar compuestos farmacológicamente activos, preferiblemente analgésicos que tienen ventajas en comparación con la técnica anterior.
Este objetivo se ha conseguido por la materia en cuestión de las reivindicaciones de patente.
Un primer aspecto de la invención se refiere a derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano según la fórmula general (I)
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donde
R1 y R2 independientemente uno de otro significan
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH3 , -CN y -CO2CH3 ; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido;
o
R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; o -(CH2)2-NRa-(CH2)2-, donde RA significa -H o -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre elgrupo que consiste en -F, -Cl, -Br e -I;
preferiblemente con la condición de que R1 y R2 no signifiquen simultáneamente -H;
R3 significa
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
R4 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho alquilo--C1-C6 se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, o -S(=O)2-;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 -, o -S(=O)2-;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-;
X significa -O-, -S- o -NR6-;
R5 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
en caso de que X signifique NR6, R6 significa
-H;
alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
o en caso de que X signifique NR6, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R20 independientemente uno de otro significan -H, -F, -Cl, -Br, -I, -OH o -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21,-C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CHa, =O, -OR21, -OC(=O)R21,-OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2 , -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22, -NR21S(=O)2R22, -SR21,-S(=O)R21, -S(=O)2R21, -S(=O)2OR21, y -S(=O)2 NR21R22;
donde
R21, R22 y R23 independientemente uno de otro significan
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, - CN, -OH, -NH2 y -O-alquilo-C1-C6 ;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 ,-alquilo-C1-C6 y -O-alquilo-C1-C6; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 ,-alquilo-C1-C6 y -O-alquilo-C1-C6 ;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de-alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo-C1-C6 y -O-alquilo-C1-C6 ;
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH2 , -alquilo-C1-C6 y -O-alquilo-C1-C6 ; o R21 y R22 en -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR23C(=O)NR21R22 o -S(=O)2NR21R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-; -(CH2)2-O-(CH2)2-; o -(CH2)2-NRb-(CH2)2-, donde RB significa -H o -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br e -I; o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos.
Preferiblemente, arilo incluye, pero no se limita a, fenilo y naftilo. Preferiblemente, heteroarilo incluye, pero no se limita a -1,2-benzodioxol, -pirazinilo, -piridazinilo, -piridinilo, -pirimidinilo, -tienilo, -imidazolilo, -bencimidazolilo, -tiazolilo, -1,3,4-tiadiazolilo, - benzotiazolilo, -oxazolilo, -benzoxazolilo, -pirazolilo, -quinolinilo, -isoquinolinilo, -quinazolinilo, -indolilo, -indolinilo, -benzo[c][1,2,5]oxadiazolilo, -imidazo[1,2-a]pirazinilo, o -1H-pirrolo[2,3-b ]piridinilo. Preferiblemente, cicloalquilo incluye, pero no se limita a, -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo y -ciclohexilo. Preferiblemente, heterocicloalquilo incluye, pero no se limita a -aziridinilo, -azetidinilo, -pirrolidinilo, -piperidinilo, -piperazinilo, -morfolinilo, -sulfamorfolinilo, -oxiridinilo, -oxetanilo, -tetrahidropiranilo y -piranilo.
Cuando una fracción se conecta a través de un grupo asimétrico como -C(=O)O- o -C(=O)O-CH2-, dicho grupo asimétrico puede estar dispuesto en cualquier dirección. Por ejemplo, cuando R4 se conecta a la estructura central a través de -C(=O)O-, la disposición puede ser R4-C(=O)O-centro o centro-C(=O)O-R4.
En realizaciones preferidas del compuesto según la invención,
R 7 y R 8 independientemente uno de otro significan -H o -alquilo-C 1 -C 6 ; preferiblemente -H o -CH 3 ; o R 7 y R 8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman una fracción decicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, en cada caso no sustituido; o una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido; y/o R 9 , R 1° , R 11, R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 Y R 2° independientemente uno de otro significan -H, -F, -OH, o -alquilo-C 1 -C 6 ; preferiblemente -H.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R1 significa -H; y R2 significa -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R1 significa -H y R2 significa -CH3.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R1 significa -CH3 ; y R2 significa -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R1 significa -CH3 y R2 significa -CH3.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-. Preferiblemente, R 1 y R 2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH 2 ) 3 -.
En otra realización preferida más de la invención,
- R1 significa -H o -CH3 ; y
- R2 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2-, no sustituido; preferiblemente -CH2-cicloalquilo, -CH2-ciclobutilo o -CH2-ciclopentilo; o R2 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2-, no sustituido; preferiblemente -CH2-oxetanilo o -CH2-tetrahidrofuranilo.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R3 significa -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R3 significa -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -OCH3.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R3 significa una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido, opcionalmente conectado a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido. En una realización preferida de la invención, R3 significa -fenilo no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -fenilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3 , -CF3 , -OH, -OCH3, -OCF3 u -OCH2OCH3, preferiblemente -F. En otra realización preferida de la invención, R3 significa -bencilo no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -bencilo no sustituido, mono- o disustituido con -F, -Cl, -CH3, -CF3 , -OH, -OCH3 , -OCF3 u -OCH2OCH3 , ppreferiblemente -F.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R3 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R3 significa -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R3 significa -tienilo, -piridinilo, -imidazolilo o -bencimidazolilo, en cada caso no sustituido o monosustituido con -F, -Cl o -CH3.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa -H.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa -alquilo-C1 -C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -CF3 , -OH, -O-alquilo-C1-C4, -OCF3 , -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CH3, -OC(=O)-alquilo-C1-C4, -C(=O)-alquilo-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2,-C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH-alquilen-C1-C4-CN, -C(=O)NH-alquilen-C1-C4-O-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2; -S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4; o con -C(=O)NR21R22 donde R21 y R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-, -(CH2)2-O-(CH2)2 - o -(CH2)2-NRB-(CH2)2 -, donde RB significa -H o -alquilo-C1-C6; o con -C(=O)NH-cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN u -OH; o con -C(=O)NH-heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -F, -Cl, -Br, -I, -CN u -OH. Más preferiblemente, R4 significa -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o monosustituido con -O-alquilo-C1-C4 o -C(=O)N- (alquilo-C1-C4)2.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2-o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado deentre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo-C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, -S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4 , donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2- o-CH2CH2-.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo-C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4, donde dicho -oxetanilo, -tetrahidrofuranilo o -tetrahidropiranilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 significa -fenilo, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo se conectao a través de -CH2- o -CH2CH2-. Más preferiblemente, R4 significa -fenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo-C1-C4 , alquilo-O-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)OC1-alquilo-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NHC1-alquilo-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4, donde dicho -fenilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En una realización preferida adicional del compuesto según la invención, R4 significa una fracción de heteroarilo de 5­ 14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R4 sinifica una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -fenilo se conecta a través de -CH 2 - o -CH 2 CH 2 -. Más preferiblemente, R4 significa - piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo o -pirazolinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo-C1-C4, -O-alquilo-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, -S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4; donde dicho -piridinilo, -pirimidinilo, -pirazinilo o -pirazolinilo se conecta a través de -CH2 - o -CH2CH2-.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa -H.
En otra realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa -alquilo-C1 -C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R5 significa -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R5 significa -alquilo-C1-C6, lineal o ramificado, saturado, no sustituido o monosustituido con un sustituyente seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -O-alquilo-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C 4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, -S(=O)-alquilo-C1-C4, -S(=O)2-alquilo-C1-C4..
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R5 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido, donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; preferiblemente a través de -CH2- o -CH2CH2-. Preferiblemente, R5 significa una fracción de cicloalquilo de 3-6 miembros, saturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado, no sustituido. Más preferiblemente, R5 significa -ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -F, -OH, -CN o -alquilo-C1-C4, donde dicho -ciclobutilo se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-.
En otra realización preferida más del compuesto según la invención, R5 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R5 significa una fracción de heterocicloalquilo de 4-6 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Más preferiblemente, R5 significa -heterociclobutilo, no sustituido.
En una realización preferida adicional del compuesto según la invención, R5 significa una fracción de heteroarilo de 5­ 14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono o polisustituido. Preferiblemente, R5 significa una fracción de heteroarilo de 5-6 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-6 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2. Más preferiblemente, R5 significa una fracción de heteroarilo de 5-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -alquilo-Ci-C4, -O-alquilo-Ci-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-Ci-C4, -C(=O)N-(alquilo-Ci-C4)2, S(=O)-alquilo-Ci-C4 y -S(=O)2-alquilo-Ci-C40, donde dicha fracción de heteroarilo de 5-6 miembros se conecta opcionalmente a través de -CH2-. Aún más preferiblemente, R5 significa --oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, Br, -I, -CN, -OH, -alquilo-C1-C4 , -O-alquilo-C1-C4 , -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4 , -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4 , donde dicho -oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo se conecta opcionalmente a través de -CH2-.
En una realización preferida del compuesto según la invención, X significa NR6 y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, X significa NR6 y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de heterocicloalquilo de 5-6 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, monoo polisustituido. Más preferiblemente, X significa n R6 y R5 and R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman -pirrolidinilo, -pirimidinilo, -morfolinila, -tiomorfolinila, -dióxido de tiomorfolinila o piperazinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en =O, -OHy -C(=O)NH2 , donde dicho-pirrolidinilo, -pirimidinilo, -morfolinila, -tiomorfolinila, -dióxido de tiomorfolinila o -piperazinilo se condensan opcionalmente con una fracción de imidazol, no sustituido.
En una realización preferida del compuesto según la invención, R5 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-alquilo-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, -OH,-S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4;
-ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -OH; donde dicho -ciclobutilo se conecta a través de -CH2-; -heterociclobutilo, no sustituido; u
-oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, Br, -I, -OH, -O-C1-alquilo-C4, -CN, y -S(=O)2-alquilo-C1-C4; donde dicho -oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo se conecta opcionalmente a través de -CH2-;
en caso de que X signifique NR6,R6 significa -H o -CH3 ;
o en caso de que X signifique NR6, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de piperidina, una fracción de pirrolidina, una fracción de morfolina, una fracción de tiomorfolina, una fracción de dióxido de tiomorfolina, o una fracción de piperazina, en cada caso no sustituida o sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en =O, -OH y -C(=O)NH2 ; donde dicha fracción de piperidina, fracción de pirrolidina, fracción de morfolina, fracción de tiomorfolina, fracción de dióxido de tiomorfolina, o fracción de piperazina se condensa opcionalmente con una fracción de imidazol, no sustituida.
En una realización preferida del compuesto según la invención, X significa NR6 y R6 significa -H o -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido. Preferiblemente, R6 significa -H o -CH3. Más preferiblemente, R6 significa -H.
En realizaciones preferidas del compuesto según la invención tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):
Figure imgf000012_0001
donde en cada caso
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 y X se definen como anteriormente,
RC significa -H, -OH, -F, -CN o -alquilo-C1-C4; preferiblemente -H u -OH;
RD significa -H o -F;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
Preferiblemente, la subestructura de los compuestos según la fórmula general (I) representada por -C(=O)-X-R 5 (R 5 , X, R 7 , R 8 , R 9 y R r ), es decir
Figure imgf000012_0002
o la correspondiente subestructura de cualquiera de las fórmulas generales anteriores (II-A) a (VIII-C) tiene preferiblemente un significado seleccionado de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000012_0003
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
En realizaciones particularmente preferidas del compuesto según la invención,
R1 significa -H o -CH3 ; y/o
R2 significa -alquilo- C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido; preferiblemente, R2 significa -CH3 o -CH2CH3 ; más preferiblemente, R1 y R2 significan -CH3 ; y/o
R3 significa -fenilo -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3 , -CH2CH3 ,-CH2 F, -CHF2 , -CF3 , -OCF3, -OH, -OCH3 , -C(=O)NH2 , C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2 , -NHCH3,-N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, -SOCH3 y -SO2CH3 ; preferiblemente, R3 significa -fenilo -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con -F; más preferiblemente, R3 significa fenilo, no sustituido o monosustituido con -F; y/o R4 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-C1alquilo-C4;
cicloalquilo de 3-6 miembros no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo-C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6 ; preferiblemente, R4 significa cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo-C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-; más preferiblemente, R4 significa -ciclopropilo o -ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -OH, donde dicho -ciclopropilo o -ciclobutilo se conecta a través de -CH2-; o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo-C1-C4, dicho heterocicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6 ; y/o X significa -O- o -NR6-; y/o
R5 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-alquilo-C1-C4 , -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, -OH,-S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4;
-ciclobutilo, no sustituido o sustituido con -OH; donde dicho -ciclobutilo se conecta a través de -CH2-;
-heterociclobutilo, no sustituido; u
-oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, Br, -I, -OH, -O-alquil-C1-C4, -CN, y -S(=O)2-alquil-C1-C4; donde dicho -oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo se conecta opcionalmente a -CH2-; preferiblemente piridinilo o piridazinilo, en cada caso no sustituido; y/o
en caso de que X signifique NR6, R6 significa -H o -CH3 , preferiblemente -H;
o en caso de que X signifique NR6, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de piperidina, una fracción de pirrolidina, una fracción de morfolina, una fracción de tiomorfolina, una fracción de dóxido de tiomorfolina, o una fracción de piperazina, en cada caso no sustituida o sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en =O, -OH, y -C(=O)NH2 ; donde dicha fracción de piperidina, fracción de pirrolidina, fracción de morfolina, fracción de tiomorfolina, fracción de dóxido de tiomorfolina, o fracción de piperazina se condensa opcionalmente con una fracción de imidazol, no sustituido; y/o
R7 y R8 independendientemente uno de otro significan -H o -CH3 ; o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado de entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, heterociclobutilo y heterociclohexilo, en cada caso no sustituido; y/o
R9, R1°, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R2° significan -H.
En realizaciones particularmente preferidas del compuesto según la invención,
R1 significa -H o -CH3 ; y/or
R2 significa -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido; preferiblemente, R2 significa -CH3 o -CH2CH3 ; más preferiblemente, R1 y R2 significan -CH3 ; y/o
R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3 , -CH2CH3 ,-CH2F, -CHF2, -CF3, -OCF3, -OH, -OCH3, -C(=O)NH2, C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2, -NHCH3, - N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, SOCH3 y SO2CH3 ; preferiblemente, R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con -F; más preferiblemente, R3 significa fenilo, no sustituido; y/o
R4 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo-C1-C4; o
cicloalquilo de 3-6 miembros no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo-C1-C4 donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-; preferiblemente, R4 significa cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, y -O-alquilo-C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -CH2- o -CH2CH2-; más preferiblemente, R4 significa -ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -OH, donde dicho -ciclobutilo se conecta a través de -CH2-; y/o
X significa -O- o -NR6-; y/o
R5 significa
-H;
-alquilo-Ci-C6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -O-alquilo-Ci-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, -OH,-S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo- C1-C4 ;
-ciclobutilo no sustituido o monosustituido con -OH; donde dicho -ciclobutilo se conecta a través de -CH2-;
-heterociclobutilo, no sustituido; u
-oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -O-alquilo-C1-C4, -CN, y -S(=O)2-alquilo-C1-C4; donde dicho -oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo se conecta opcionalmente a través de -CH2-; preferiblemente pirimidinilo o piridazinilo, en cada caso no sustituido; y/o en caso de que X signifique NR6, R6 significa -H o -CH3 , preferiblemente R6 significa -H; y/o
o en caso de que X signifique NR6, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de piperidina, una fracción de pirrolidina, una fracción de morfolina, una fracción de tiomorfolina, una fracción de dóxido de tiomorfolina, o una fracción de piperazina, en cada caso no sustituida o sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en =O, -OH, y -C(=O)NH2 ; donde dicha fracción de piperidina, fracción de pirrolidina, fracción de morfolina, fracción de tiomorfolina, fracción de dóxido de tiomorfolina, o fracción de piperazina se condensa opcionalmente con una fracción de imidazol, no sustituido; y/o
R7 y R8 independendientemente uno de otro significan -H o -CH3 ; y/o
R9, R1°, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R2° significan -H.
Preferiblemente, el compuesto según la invención se selecciona de entre el grupo que consiste en
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000020_0001
y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "-alquilo-Ci-C4", "-alquilo-Ci-C6" y cualquier otro residuo de alquilo puede ser lineal o ramificado, saturado o insaturado. El alquilo lineal saturado incluye metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Ejemplos de alquilo saturado ramificado incluyen, pero no se limitan a, iso-propilo, sec-butilo y terc-butilo. Ejemplos de alquilo lineal insaturado incluyen, pero no se limitan a, vinilo, propenilo, alilo y propargilo.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "-alquilo-C 1-C4", "-alquilo-C1-C6" y cualquier otro residuo de alquilo puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Ejemplos de alquilo sustituido incluyen pero no se limitan a -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3 , -CH2CH2CH2OCH3 , -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH2C(=O)NH2, -C(CH3)2C(=O)NH2, -CH2C(CH3)2C(=O)NH2 y -CH2CH2C(=O)N(CH3)2.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "-alquilen-C1-C6-", "-alquilen-C1-C4-" y cualquier otro residuo de alquileno puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Ejemplos de alquileno saturado incluyen pero no se limitan a -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2 -, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -C(CH3)2CH2 -, -CH2C(CH3)2-, -CH(CH3)C(CH3)2-, -C(CH3)2CH(CH3)-, C(CH3)2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2- y -C(CH3)2CH2CH2-. Ejemplos de alquileno insaturado incluyen, pero no se limitan a -CH=CH-, -CeC-, -C(CH 3 )=CH-, -CH=C(CH 3 )-, -C(CH 3 )=C(CH 3 )-, - CH 2 CH=CH-, -CH=CHCH 2 -, -CH=CH-CH=CH-, y -CH=CH-CeC-.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, "-alquilen-Ci-C6-", "-alquileno-Ci-C4 -" y cualquier otro residuo de alquileno puede estar no sustituido, mono- o polisustituido. Ejemplos de -alquilen-Ci-C6-sustituido incluyen pero no se limitan a -CHF-, -CF2 -, -CHOH- y -C(=O)-.
Según la invención, las fracciones pueden estar conectadas a través de -alquilen-Ci-C6-, es decir, las fracciones pueden no estar directamente unidas a la estructura central del compuesto según la fórmula general (I), pero pueden estar conectadas a la estructura central del compuesto según la fórmula general (I) o su periferia a través de un -alquilen-Ci-C6-enlazador.
Según la invención, "fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros" significa una fracción no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica que comprende de 3 a i2 átomos de carbono en el anillo pero no heteroátomos en el anillo. Ejemplos de fracciones de cicloalquilos de 3-i2 miembros saturados preferidos según la invención incluyen, pero no se limita a, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano, ciclooctano, hidrindano y decalina. Ejemplos de fracciones de cicloalquilos de 3-i2 miembros insaturados preferidos según la invención incluyen pero no se limitan a ciclopropeno, ciclobuteno, ciclopenteno, ciclopentadieno, ciclohexeno, i,3-ciclohexadieno y i,4-ciclohexadieno. La fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros, que está unida al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de heterocicloalquilo de 3-i2 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono o polisustituido; y/o con una fracción de arilo de 6-i4 miembros, no sustituido, mono o polisustituido; y/o con una fracción de heteroarilo de 5-i4 miembros, no sustituido, mono o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos en el anillo de las fracciones condensadas no se incluyen en los 3 a i2 átomos en el anillo de la fracción de cicloalquilos de 3-i2 miembros. Ejemplos de fracciones de cicloalquilos de 3-i2 miembros condensados con fracciones de heterocicloalquilo de 3-i2 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-iH-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2H-benzo[b][i,4]oxazina y decahidroquinoxalina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros. Ejemplos de fracciones de cicloalquilos de 3-i2 miembros condensados con fracciones de arilo de 6-i4 miembros incluyen, pero no se limita a, 2,3-dihidroiH-indeno y tetralina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros. Ejemplos de fracciones de cicloalquilos de 3-i2 miembros condensados con fracciones de heteroarilos de 5-i4 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros.
Según la invención, la fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros puede conectarse opcionalmente a través de -alquilen-Ci-C6-, es decir, la fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede estar conectada al mismo a través de un -alquilen-Ci-C6-enlazador. Ejemplos incluyen pero no se limitan a -CH2-ciclopropilo, -CH2-ciclobutilo, -CH2-ciclopentilo, -CH2-ciclohexilo, -CH2CH2-ciclopropilo, -CH2CH2-ciclobutilo, -CH2CH2-ciclopentilo y -CH2CH2-ciclohexilo.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de cicloalquilo de 3-i2 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Ejemplos de fracciones de cicloalquilos de 3-i2 miembros sustituidos incluyen, pero no se limitan a, -CH2-i-hidroxi-ciclobutilo.
Según la invención, "fracción de heterocicloalquilo de 3-i2 miembros" significa una fracción no aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica que comprende de 3 a i2 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente uno de otro i, 2, 3, 4 o más heteroátomos independientemente uno de otro seleccionados de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, mientras que el azufre puede oxidarse (S(=O) o S(=O)2), mientras que los átomos del anillo restantes son átomos de carbono, y mientras que los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir
2i
heteroátomos comunes. Ejemplos de fracciones de heterocicloalquilos saturados preferidos de 3 -12 miembros según la invención incluyen, pero no se limitan a, aziridina, azetidina, pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, piperidina, piperazina, triazolidina, tetrazolidina, oxirano, oxetano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano, triirano, trietano, tetrahidrotiofeno, diazepano, oxazolidina, isoxazolidina, tiazolidina, isotiazolidina, tiadiazolidina, morfolina, tiomorfolina. Ejemplos de fracciones de heterocicloalquilos de 3-12 miembros insaturados preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, oxazolina, pirazolina, imidazolina, isoxazolina, tiazolina, isotiazolina y dihidropirano. La fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, que está unida al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono o polisustituido; y/o con una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos en el anillo de las fracciones condensadas no se incluyen en los 3 a 12 átomos en el anillo de las fracciones de heterocicloalquilos de 3-12 miembros. Ejemplos de fracciones de heterocicloalquilos de 3-12 miembros condensados con fracciones de cicloalquilos de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, octahidro-1H-indol, decahidroquinolina, decahidroisoquinolina, octahidro-2H-benzo[b][1,4]-oxazina y decahidroquinoxalina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensado con una fracción de arilo de 6-14 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que se conecta a través de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Un ejemplo de una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros condensado con una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros incluye, pero no se limita a, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que se conecta a través de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros.
Según la invención, la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede conectarse opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, es decir, la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede estar conectada al mismo a través de un -alquilen-C1-C6-enlazador. Dicho enlazador puede estar conectado a un átomo de anillo de carbono o a un átomo de hetero-anillo de la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros. Ejemplos incluyen pero no se limitan a -CH2-oxetano, -CH2-pirrolidina, -CH2-piperidina, -CH2-morfolina, -CH2CH2-oxetano, -CH2CH2-pirrolidina, -CH2CH2-piperidina y -CH2CH2-morfolina.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Ejemplos de fracciones de heterocicloalquilos de 3-12 miembros sustituidos incluyen, pero no se limitan a, 2-carboxamido-N-pirrolidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirrolidinilo, 3-hidroxi-N-pirimidinilo, 3,4-dihidroxi-N-pirimidinilo, 3-oxo-N-piperazinilo, -tetrahidro-2H-tiopiranilo y dióxido de tiomorfolinilo.
Según la invención, "fracción de arilo de 6-14 miembros" significa una fracción aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica que comprende de 6 a14 átomos de carbono en el anillo pero no heteroátomos en el anillo. Ejemplos de fracciones de arilo preferidas de 6-14 miembros según la invención incluyen, pero no se limitan a, benceno, naftaleno, antraceno y fenantreno. La fracción de arilo de 6-14 miembros, que está unida al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; y/o con una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de las fracciones condensadas no están incluidos en los 6 a14 átomos de carbono del anillo de las fracciones de heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Ejemplos de fracciones de arilos de 6-14 miembros condensados con fracciones de cicloalquilo de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2,3-dihidro-1H-indeno y tetralina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de arilo de 6-14 miembros. Un ejemplo de una fracción de arilo de 6-14 miembros condensado con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, pero no se limita a, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina, que se conecta a través de la fracción de arilo de 6-14 miembros. Ejemplos de fracciones de arilos de 6-14 miembros condensados con fracciones de heteroarilos de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de arilo de 6 -14 miembros.
Según la invención, la fracción de arilo de 6-14 miembros puede conectarse opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, es decir, la fracción de arilo de 6-14 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede estar conectada al mismo a través de un -alquilen-C1-C6-enlazador. Dicho enlazador puede estar conectado a un átomo de anillo de carbono o a un átomo de hetero-anillo de la fracción de arilo de 6-14 miembros. Ejemplos incluyen pero no se limitan a -CH2-C6H5 , -CH2CH2-C6H5 y -CH=CH-C6H5.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de arilo de 6-14 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Ejemplos de fracciones de arilo sustituidas de 6-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metoxifenilo y 3-metoxifenilo.
Según la invención, "fracción de heteroarilo de 5-14 miembros" significa una fracción aromática, monocíclica, bicíclica o tricíclica que comprende de 6 a 14 átomos en el anillo, donde cada ciclo comprende independientemente uno de otro 1, 2, 3, 4 o más heteroátomos independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, mientras que los átomos del anillo restantes son átomos de carbono, y mientras que los sistemas bicíclicos o tricíclicos pueden compartir heteroátomos comunes. Ejemplos de fracciones de heteroarilos de 5-14 miembros preferidos según la invención incluyen, pero no se limitan a, pirrol, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, furano, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, pirazina, pirazina indolicina, 9H-quinolicina, 1,8-naftiridina, purina, imidazo[1,2-a]pirazina y pteridina. La fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, que está unida al compuesto según la invención, en su periferia puede condensarse opcionalmente con una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono o polisustituido; y/o con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono o polisustituido; y/o con una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono o polisustituido. En estas circunstancias, los átomos del anillo de las fracciones condensadas no están incluidos en los 6 a 14 átomos de carbono del anillo de las fracciones de heterocicloalquilo de 6-14 miembros. Ejemplos de fracciones de heteroarilos de 5-14 miembros condensados con fracciones de cicloalquilos de 3-12 miembros incluyen, pero no se limitan a, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina y 5,6,7,8-tetrahidroquinazolina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros. Un ejemplo de una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros condensado con una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros incluye, entre otros, 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazina, que se conecta a través de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros. Ejemplos de fracciones de heteroarilos de 5-14 miembros condensados con fracciones de arilos de 6-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, quinolina, isoquinolina, fenazina y fenoxacina, que en cada caso están conectadas a través de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros.
Según la invención, la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros puede conectarse opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, es decir, la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros puede no estar directamente unida al compuesto según la fórmula general (I) pero puede estar conectada al mismo a través de un -alquilen-C1-C6-enlazador. Dicho enlazador puede estar conectado a un átomo de anillo de carbono o a un átomo de hetero-anillo de la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros. Ejemplos incluyen pero no se limitan a -CH2 -oxazol, -CH2-isoxazol, -CH2-imidazol, -CH2-piridina, -CH2-pirimidina, -CH2-piridazina, -CH2CH2-oxazol, -CH2CH2-isoxazol, -CH2CH2-imidazol, -CH2CH2-piridina, -CH2CH2-pirimidina y -CH2CH2-piridazina.
Según la invención, a menos que se indique expresamente lo contrario, la fracción de heteroarilo de 5-14 miembros puede estar no sustituida, mono- o polisustituida. Ejemplos de fracciones de heteroarilos de 5-14 miembros incluyen, pero no se limitan a, 2-metoxi-4-piridinilo, 2-metoxi-5-piridinilo, 3-metoxi-4-piridinilo, 3-metoxi-6-piridinilo, 4-metoxi-2-piridinilo, 2-metilsulfonil-5-piridinilo, 3-metilsulfonil-6-piridinilo, 3-metoxi-6-piridazinilo, 2-nitrilo-5-pirimidinilo, 4-hidroxi-2-pirimidinilo, 4-metoxi-pirimidinilo y 2-metoxi-6-pirazinilo.
Preferiblemente, los compuestos según la invención tienen una estructura según la fórmula general (I')
Figure imgf000023_0001
donde R 1 a R 5 , R 7 a R 2° y X se definen como anteriormente, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
En una realización preferida de la invención, el exceso del isómero cis así designado es al menos 50 % de, más preferiblemente al menos 75 % de, aún más preferiblemente al menos 90 % de, lo más preferiblemente al menos 95 % de y en particular al menos 99 % de .
En realizaciones particularmente preferidas de la invención, el compuesto según la invención tiene una estructura según la fórmula general (IX)
Figure imgf000024_0001
donde
RC significa -H u -OH;
RD significa -H o -F;
R5 significa -H, -CH3 o -CH2CH2OH;
R6 significa -H o -CH3 ; y
R7 significa -CH3 y R8 significa -CH3 ; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo.
Cuando dentro del resto que corresponde al residuo R4 el índice es 1, el anillo es un anillo de ciclopropilo. Cuando dentro del resto que corresponde al residuo R4 el índice es 2, el anillo es un anillo de ciclobutilo.
En una realización preferida de la invención, los compuestos según la invención están en forma de bases libres. En otra realización preferida de la invención, los compuestos según la invención están en forma de sales fisiológicamente aceptables.
Para los fines de la descripción, se entiende que una "sal" es cualquier forma del compuesto donde asume una forma iónica o está cargada y está acoplada con un contra-ion (un catión o anión) o está en solución. También debe entenderse que el término significa complejos del compuesto con otras moléculas e iones, en particular complejos que están asociados mediante interacciones iónicas. Las sales preferidas son fisiológicamente aceptables, en particular sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos o también una sal formada con un ácido fisiológicamente aceptable.
Las sales fisiológicamente aceptables con aniones o ácidos son sales del compuesto particular en cuestión con ácidos inorgánicos u orgánicos que son fisiológicamente aceptables, en particular cuando se usan en humanos y/o mamíferos. Ejemplos de sales fisiológicamente aceptables de ácidos particulares incluyen, pero no se limitan a, sales de ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido acético.
La invención también incluye isómeros isotópicos de un compuesto seg[un la invención, donde al menos un átomo de los compuestos se remplaza con un isótopo del átomo respectivo que es diferente del isótopo que se produce predominantemente de manera natural, y cualquier mezcla de isómeros isotópicos de dicho compuesto. Isótopos preferidos son 2H (deuterio), 3H (tritio) 13C y 14C.
Determinados compuestos según la invención son útiles para modular una respuesta farmacodinámica de uno o más receptores opioides (mu, delta, kappa, NOP/ORL-1) ya sea central o periféricamente, o ambos. La respuesta farmacodinámica puede atribuirse al compuesto ya sea estimulando (agonizando) o inhibiendo (antagonizando) el uno o más receptores. Determinados compuestos según la invención pueden antagonizar un receptor de opioides, mientras que también agonizan uno o más de otros receptores. Los compuestos según la invención que tienen actividad agonista pueden ser agonistas completos o agonistas parciales.
Como se usa en esta invención, los compuestos que se unen a receptores e imitan los efectos reguladores de ligandos endógenos se definen como "agonistas". Los compuestos que se unen a un receptor pero no producen ningún efecto regulador, sino que bloquean la unión de los ligandos al receptor, se definen como "antagonistas".
En determinadas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas en los receptores opioides mu (MOP) y/u opioides kappa (KOP) y/u opioides delta (DOP) y/o opioides de nociceptina (NOP/ORL-1).
Los compuestos según la invención se unen potentemente a los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
Los compuestos según la invención pueden ser moduladores en los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP, y por lo tanto los compuestos según la invención pueden usarse/administrarse para tratar, mejorar o prevenir el dolor. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de uno o más receptores opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son agonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de uno o más receptores opioides. En algunas realizaciones, los compuestos según la invención son antagonistas de los receptores MOP y/o KOP y/o DOP y/o NOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambos, (i) actividad agonista en el receptor NOP; y (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambos, (i) actividad agonista en el receptor NOP; y (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambos, (i) actividad antagonista en el receptor NOP; y (ii) actividad agonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, los compuestos según la invención tienen ambos, (i) actividad antagonista en el receptor NOP; y (ii) actividad antagonista en uno o más de los receptores MOP, KOP y DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, así comotampoco tienen actividad significativa en el receptor KOP ni actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP así como en el receptor MOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP así como actividad agonista en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP así como actividad agonista en el receptor DOP;
- pueden considerarse como agonistas pan-opioides, es decir, tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP así como actividad agonista en el receptor KOP así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor MOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada en el receptor NOP así como en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor KOP así como actividad agonista en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor KOP así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista equilibrada tanto en el receptor NOP como en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor KOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor KOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no actividad significativa en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor KOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor NOP ni tampoco tienen actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención tienen actividad agonista en el receptor MOP, actividad agonista en el receptor KOP y actividad antagonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso periférico, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor MOP así como actividad agonista en el receptor KOP así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor MOP así como actividad agonista en el receptor KOP así como actividad antagonista en el receptor DOP así como actividad agonista en el receptor NOP;
- tienen actividad agonista en el receptor MOP así como actividad agonista en el receptor KOP así como actividad agonista en el receptor DOP así como actividad antagonista en el receptor NOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor MOP así como actividad agonista en el receptor KOP así como actividad antagonista en el receptor DOP, no tienen actividad significativa en el receptor NOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad agonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, nitampoco tienen actividad significativa en el receptor KOP ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista selectiva en el receptor NOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención - tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad agonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor DOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP; o
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP, ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP, ni tampoco actividad significativa en el receptor DOP.
En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención tienen actividad antagonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP. En algunas realizaciones, preferiblemente con respecto a los receptores del sistema nervioso central, los compuestos según la invención
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no actividad significativa en el receptor MOP;
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no actividad significativa en el receptor KOP; o
- tienen actividad antagonista en el receptor NOP así como actividad agonista en el receptor DOP, pero no tienen actividad significativa en el receptor MOP ni tampoco actividad significativa en el receptor KOP.
Para la finalidad de la memoria descriptiva, "sin actividad significativa" significa que la actividad (agonista/antagonista) del compuesto dado en este receptor es menor en un factor de 1000 o más en comparación con su actividad (agonista/antagonista) en uno o más de los otros receptores opioides.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención como medicamentos.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para su uso en el tratamiento del dolor. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento del dolor que comprende la administración de una cantidad para aliviar el dolor de un compuesto según la invención a un sujeto que lo necesite, preferiblemente a un humano. El dolor es preferiblemente agudo o crónico. El dolor es preferiblemente nociceptivo o neuropático.
Un aspecto adicional de la invención se refiere a los compuestos según la invención para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos, trastornos neuroinflamatorios, trastornos neuropsiquiátricos y abuso/dependencia de sustancias. Un aspecto adicional de la invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de cualquiera de los trastornos, enfermedades o afecciones mencionados anteriormente que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención a un sujeto que lo necesite, preferiblemente a un humano.
Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un vehículo fisiológicamente aceptable y al menos un compuesto según la invención.
Preferiblemente, la composición según la invención es sólida, líquida o pastosa; y/o contiene el compuesto según la invención en una cantidad de 0,001 a 99 % en peso, preferiblemente de 1,0 a 70 % en peso, basado en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica según la invención puede contener opcionalmente aditivos adecuados y/o sustancias auxiliares y/o opcionalmente ingredientes activos adicionales.
Ejemplos de vehículos, aditivos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables son cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. El experto en la materia conoce estas sustancias (véase HP Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik y angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
La composición farmacéutica según la invención contiene el compuesto según la invención en una cantidad preferiblemente de 0,001 a 99 % en peso, más preferiblemente de 0,1 a 90% en peso, aún más preferiblemente de 0,5 a 80 % en peso, lo más preferiblemente de 1,0 a 70 % en peso y en particular de 2,5 a 60 % en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
La composición farmacéutica según la invención es preferiblemente para administración sistémica, tópica o local, preferiblemente para la administración por vía oral.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma de dosificación farmacéutica que contiene la composición farmacéutica según la invención.
En una realización preferida de la invención, la forma de dosificación farmacéutica según la invención se produce para la administración dos veces al día, para la administración una vez al día o para la administración con menos frecuencia que una vez al día. La administración es preferiblemente sistémica, en particular oral.
La forma de dosificación farmacéutica según la invención puede administrarse, por ejemplo, como una forma de dosificación líquida en forma de soluciones de inyección, gotas o jugos, o como una forma de dosificación semisólida en forma de gránulos, comprimidos, pastillas, parches, cápsulas, tiritas/tiritas o aerosoles. La elección de sustancias auxiliares, etc., y las cantidades de las mismas que se utilizarán dependen de si la forma de administración que se administrará será por vía oral, peroral, parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo para la piel, la mucosa o dentro de los ojos.
Las formas de dosificación farmacéuticas en forma de comprimidos, grageas, cápsulas, gránulos, gotas, jugos y jarabes son adecuadas para la administración por vía oral, y las soluciones, suspensiones, preparaciones secas fácilmente reconstituibles y también aerosoles son adecuados para la administración parenteral, tópica e inhalatoria. Los compuestos según la invención en un depósito, en forma disuelta o en un apósito, opcionalmente con la adición de agentes que promueven la penetración a través de la piel, son preparaciones de administración percutánea adecuadas.
La cantidad de los compuestos según la invención que se administrará al paciente varía en función del peso del paciente, del tipo de administración, de la indicación y de la gravedad de la enfermedad. Usualmente, se administran de 0,00005 mg/kg a 50 mg/kg, preferiblemente de 0,001 mg/kg a 10mg/kg, de al menos un compuesto según la invención.
Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los compuestos según la invención. Los procedimientos adecuados para la síntesis de los compuestos según la invención son conocidos en principio por el experto en la materia.
Las rutas de síntesis preferidas se describen a continuación:
Los compuestos según la invención pueden obtenerse a través de diferentes rutas de síntesis. Dependiendo de la ruta de síntesis, se preparan diferentes intermedios y posteriormente se hacen reaccionar.
En una realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un intermedio según la fórmula general (IIIa):
Figure imgf000029_0001
donde R1, R2 y R3 se definen como anteriormente.
En otra realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un intermedio según la fórmula general (IIIb):
Figure imgf000030_0001
donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y PG es un grupo protector.
Preferiblemente el grupo protector es -p-metoxibencilo. Por lo tanto, en otra realización preferida de la invención, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de un intermedio según la fórmula general (IIIc):
Figure imgf000030_0002
donde R1, R2 y R3 se definen como anteriormente.
Como ya se indicó, en la fórmula general (IIIc), la fracción de -p-metoxibencilo representa un grupo protector que puede escindirse en el curso de la ruta de síntesis.
En otra realización preferida de la invención más, la síntesis de los compuestos según la invención se realiza a través de una ruta de síntesis que comprende la preparación de
- un intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIb); o
- un intermedio según la fórmula general (IIIa) y según la fórmula general (IIIc); o
- un intermedio según la fórmula general (IIIb) y según la fórmula general (IIIc); o
- un intermedio según la fórmula general (IIIa), según la fórmula general (IIIb) y según la fórmula general (IIIc). Los siguientes ejemplos ilustran detalladamente la invención, pero no han de considerarse como limitantes de su alcance.
Ejemplos
"TA" significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C), "M" son indicaciones de concentración en mol/l, "ac." significa acuoso, , "sat." significa saturado, "sol." significa solución, "conc." significa concentrado.
Abreviaturas adicionales:
salmuera solución acuosa saturada de cloruro de sodio
CC cromatografía de columna
cHex ciclohexano
DCM diclorometano
DIPEA N,N-diisopropiletilamina
DMF N,N-dimetilformamida
Et Etilo
éter éter dietílico
EE acetato de etilo
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
h hora(s)
H2O agua
HATU O-(7-aza-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluroniohexaf
Figure imgf000031_0001
LDA litio-di-isoproil-amida
Me Metilo
m/z relación masa a carga
MeOH metanol
MeCN acetonitrilo
min minutos
EM espectrometría de masas
NBS N-bromo-succinimida
NEt3 trietilamina
Pd2(dba)3 tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0)
EP éter de petróleo (60-80 °C)
MR mezcla de reacción
TA temperatura ambiente
T3P 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido
tBME terc-butil metil éter
THF tetrahidrofurano
v/v volumen a volumen
p/p peso a peso
XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno
Los rendimientos de los compuestos preparados no fueron optimizados. Todas las temperaturas no están corregidas.
Todos los materiales de partida, que no se describen explícitamente, estaban disponibles comercialmente (los detalles de proveedores como, por ejemplo, Acros, Aldrich, Bachem, Butt park, Enamine, Fluka, Lancaster, Maybridge, Merck, Sigma, TCI, Oakwood, etc. se puede encontrar en la base de datos Symyx® de productos químicos disponibles de MDL, San Ramón, EE.UU., o en la base de datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o su síntesis ya se ha descrito con precisión en la bibliografía especializada (las pautas experimentales se pueden encontrar en la base de datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, Nl o la base de datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, EE.UU., por ejemplo) o se pueden preparar utilizando los procedimientos convencionales conocidos por el experto en la materia.
Las relaciones de mezcla de disolventes o eluyentes para cromatografía se especifican en v/v.
Todos los productos intermedios y compuestos ejemplares se caracterizaron analíticamente por espectrometría de masas (EM, m/z para [M+H] ). Adicionalmente, la espectroscopía de 1H-RMN y 13C se llevó a cabo para todos los compuestos ejemplares y productos intermedios seleccionados.
Observación sobre estereoquímica
CIS se refiere a la configuración relativa de los compuestos descritos en esta invención, en la que ambos átomos de nitrógeno se dibujan en la misma cara del anillo de ciclohexano como se describe en la siguiente estructura ejemplar. Dos representaciones son posibles:
TRANS se refiere a compuestos, en los que ambos átomos de nitrógeno están en caras opuestas del anillo de ciclohexano como se describe en la siguiente estructura ejemplar. Dos representaciones son posibles:
Figure imgf000032_0001
Síntesis de intermedios
Síntesis de INT-799: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-cid obutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000032_0002
Etapa 1: CIS-1-((1-(benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió NaOH (1,42 g, 35,5 mmol) a una solución de CIS-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-794)(3 g, 7,09 mmol) en DMSO (90 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos. Se añadió ((1-(bromometil)ciclobutoxi)metil)benceno (5,4 g, 21,3 mmol) y se continuó la agitación durante 2 días a 80 °C. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 300 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 mesh; EtOAc al 65-70 % en éter de petróleo como eluyente) para proporcionar 2,5 g (59%) de CIS-1-((1-benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (sistema TlC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,8).
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió TFA (12 ml) a CIS-1-((1-(benciloxi)ciclobutil)metil)-3-(3,4-dimetoxibencil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,5 g, 4,18 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 6 h. La finalización de la reacción se controló por LCMS. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 mesh; MeOH al 5 % en DCM como eluyente) para proporcionar 500 mg (33 %) de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]- 8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-799) (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,5). [M+H]+ 358,2
Síntesis de INT-897: ácido CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propiónico
Figure imgf000033_0001
Etapa 1: CIS-3-(1-(ciclobutilmetM)-8-(dimetMammo)-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo
se añadió KOtBu (1,7 g, 15,23 mmol) a una suspensión de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987) (1,3 g, 3,80 mmol) en DMSO (20 ml) a TA. Se añadió 3-bromo-2,2-dimetilpropanonitrilo (3,7 g, 28,84 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. a 130 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría (25 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 1,6 g de CIS-3-(1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo como un semisólido de color marrón. (Sistema TLC: (MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,6). El producto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: ácido CIS-3-[1-(ciclobutM-metN)-8-dimetMammo-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-M]--2,2-dimetil propiónico
Se añadió una solución 12 N ac. de HCl(16 ml) a CIS-3-(1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (1,6 g, 3,78 mmol) y la solución resultante se agitó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Al residuo se le añadió tolueno y la mezcla resultante se concentró a presión reducida de nuevo. El residuo se lavó con acetona (10 ml), éter dietílico (10 ml) y DCM (10 ml) para proporcionar 1,2 g de ácido CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propiónico (INT-897) como un sólido. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,3). [M+H]+ 442,3
Síntesis de INT-898: ácido CIS-3-[1-(ciclobutM-metM)-8-dimetNammo-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propiónico; sal del ácido 2,2,2-trifluoroacético
Figure imgf000033_0002
Etapa 1: CIS-terc-butil-3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanoato
Se añadió KOtBu (1 M en THF) (13,74 ml, 13,74 mmol) a una solución de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987)(2,5 g, 9,16 mmol) en 1,4-dioxano (240 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió acrilato de terc-butilo (1,60 ml, 10,99 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA, a continuación se inactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl (60 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío .E l producto bruto se purificó por cromatografía en columna (utilizando 100­ 200 mesh de gel de sílice y MeOH al 0-10 % vol en DCM como eluyente) para proporcionar 1,2 g (32 %) de CIS-3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanoato de terc-butilo como un sólido de color amarillo pálido (sistema TLC: MeOH al 10 % en Dc M; Rf: 0,4).
Etapa 2: ácido CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il] propiónico; sal del ácido 2,2,2-trifluoro acético
CIS-terc-butil-3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanoato (44 mg) se trató con TFA (360 |jl) a TA durante 30 min. Todos los volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se recogió en tolueno y se concentró a presión reducida (3x) para producir ácido 3-(cis-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-feniM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il) propanoico como la sal del ácido trifluoroacético (INT-898) (54 mg). [M+H]+ 414,3 Síntesis de INT-899: ácido CIS-3-[8-dimetMammo-1-[(1-hidroxi-ddobutN)-metM]-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]propiónico
Figure imgf000034_0001
Etapa 1: CIS-terc-butM-3-(8-(dimetMammo)-2-oxo-8-feml-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-M)propanoato
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa de INT-898 step 1 CIS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) se convirtió en CIS-terc-butil-3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanoato.
Etapa 2: ácido CIS-3-[8-dimetNammo-1-[(1-hidroxi-ddobutN)-metN]-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]propiónico
Una mezcla de CIS-terc-butil-3-(8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanoato (2,2 g, 5,486 mmol) y NaOH en polvo (877 mg, 21,95 mmol) en tolueno (40 ml) se agitó a 80 °C durante 5 h bajo atmósfera de argón. El tolueno se evaporó a l vac ío .E l sólido blanquecino resultante se disolvió en DMSO (40 ml) bajo atmósfera de argón a TA y se añadió NaOH en polvo (877 mg, 21,945 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 1 h. Se añadió (1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil 4-metilbencenosulfonato (2,029 g, 5,486 mmol) gota a gota durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante durante 1,5 horas a 55 °C y una nueva porción de ((1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil 4-metilbencenosulfonato (2,029 g, 5,486 mmol) se añadió gota a gota durante 5 min. Se continuó agitando a 55 °C durante 18 h. Se añadió (1-(terc-butildimetilsililoxi)ciclobutil)metil 4-metilbencenosulfonato (2,029 g, 5,486 mmol) gota a gota durante 5 min y se continuó agitando durante 65 h a a 55 °C. El avance de la reacción se controló mediante LCMS. DMSO se evaporó a l vac ío .E l producto bruto resultante se disolvió en agua (50 ml), la solución se enfrió a 0 °C y se neutralizó con ácido acético. Se evaporó el exceso de agua a l vac ío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (utilizando 100-200 mesh de gel de sílice y MeOH al 0­ 10 % vol en DCM como eluyente) para obtener 450 mg de ácido CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5] decan-3-il] propiónico (INT-899) contaminado con ácido 4-metilbenceno-sulfónico (44 % de pureza por LCMS) como un sólido amarillo pálido. Este material se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional. [M+H]+ 430,3
Síntesis de INT-951: CIS-1-[(8-dimetMammo-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-1-M)-metN]-ddobutano-1-carbonitrilo
Figure imgf000035_0001
Etapa 1: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)cidobutanocarbonitrilo
Se añadió NaH (50 % en aceite mineral) (2,44 g, 50,89 mmol) a una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (in T-975) (5 g, 12,72 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C en porciones durante 10 min. Se añadió 1-(bromometil)ciclobutanocarbonitrilo (4,4 g, 25,44 mmol) gota a gota durante 10 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó agitar a TA durante 3 h, a continuación se inactivó con agua y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 5 g (bruto) de 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutano-carbonitrilo como líquido marrón gomoso. El material se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: 1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil) ciclobutanocarboxamida
Se añadió TFA (100 ml) a 1-((CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutanocarbonitrilo (5 g, 10,28 mmol) a 0 °C y la mezcla de reacción en la mezcla se agitó a TA durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró a l vacío . Al residuo se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para proporcionar 3,5 g (bruto) de1-((CIS-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il) metil)ciclobutanocarboxamida. El material se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3: 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)metil)ciclobutano carbonitrilo
Se añadió cloruro de tionilo (35 ml) a 1-((cis-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il) metil)ciclobutanocarboxamida (3,5 g, 9,11 mmol) a Ta y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a l vacío . Al residuose añadió una solución ac. sat. de NaHCO3 (hasta pH 10) y el producto orgánico se extrajo con diclorometano (3 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío .E l residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1,3 g (34 % después de tres etapas) de CIS-1-[(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-metil]-ciclobutano-1-carbonitrilo (INT-951).[M+H]+ 367,2.
Síntesis de INT-952: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-2-ona (INT-975) (10 g, 25 mmol) en THF (500 ml) se añadió KOtBu (7,1 g, 63 mmol) a 50 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo, se añadió bromuro de ciclobutiimetilo (11,3 g, 76 mmol) en una porción, y se continuó la agitación a reflujo durante 12 h. Se añadieron nuevamente KOtBu (7,1 g) y bromuro de ciclobutilmetilo (11,3 g). La mezcla de reacción se dejó agitar otras 2 h a reflujo, a continuación se enfrió a TA, se diluyó con agua (150 ml) y las capas se repartieron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron a l vac ío .E l residuo se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando una mezcla de DCM/MeOH (19/1 v/v). El filtrado se concentró a l vac ío y el sólido resultante se recristalizó en etanol caliente para producir 7,8 g de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-952). [M+H]+ 461,3.
Síntesis de INT-953: CIS-1-(ddobutM-metM)-8-(metM-(2-metM-propM)-ammo)-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000036_0001
Etapa 1: 1-CidobutMmetM-3-(4-metoxi-bendl)-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona
A una solución agitada de 3-(4-metoxi-bencil)-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (4 g, 12,04 mmol) en DMF anhidro (60 ml) se añadió NaH (1,38 g, dispersión al 60 % en aceite, 36,14 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min., se añadió bromometilciclobutano (3 ml, 26,5 mmol) gota a gota y se continuó agitando durante 50 h. El análisis por TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (óxido de aluminio neutro, EtOAc-éter de petróleo (2:8)) para dar 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-9,12-dioxa-1,3-diazadiespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (2,4 g, 50 %, sólido blanco). Sistema TLC: EtOAc-éter de pet. (6:4); Rf = 0,48.
Etapa 2: 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8-diona
A una solución agitada de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-9,12-dioxa-1,3-diaza-diespiro[4.2.4.2]tetradecan-2-ona (1 g, 2,5 mmol) en MeOH (7 ml) se añadió una solución al 10 % ac. de HCl (8 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. El análisis por TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 230-400 mesh, EtOAc-éter de pet. (1:3)^(3:7)) para dar 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8-diona (650 mg, 73 %, aceite viscoso incoloro). Sistema TLC: EtOAc-éter de pet. (6:4); Rf = 0,40.
Etapa 3: 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
A una solución agitada de N-isobutil-N-metilamina (1,34 ml, 11,23 mmol) y MeOH/H2O (8 ml, 1:1, v/v) se añadió una solución 4 N ac. de HCl (1,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 10 min. a 0 °C (baño de hielo). Se añadió una solución de 1-ciclobutilmetil-3-(4-metoxi-bencil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,8-diona (1 g, 2,80 mmol) en MeOH (7 ml) y KCN (548 mg, 8,42 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 20 h. El análisis por TLC mostró el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml), la fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil (metil) amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (1,3 g, aceite amarillo viscoso). Sistema TLC: EtOAc-éter de pet. (1:1); Rf = 0,45. El producto se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 4: CIS-1-(cidobutilmetil)-8-(isobutil (metM)ammo)-3-(4-metoxibendl)-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Un matraz de fondo redondo que contiene 1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro [4.5] decano-8-carbonitrilo (1,3 g, 2,81 mmol) se enfrió en un baño de hielo (~0 °C) y se añadió lentamente una solución de bromuro de fenilmagnesio (26 ml, ~2 M en THF) a 0 °C-5 °C. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min, a continuación se diluyó con una solución ac. sat. de. NH4Cl (25 ml) y se extrajo con EtOAc (4 x 30 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso amarillo pálido. Este residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 230-400 mesh, eluyente: EtOAc-éter de pet. (15:85)^(2:4)) para dar CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil)amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (135 mg, 10 %, sólido blanco). Sistema TLC: EtOAc-éter de pet. (1:1); Rf = 0,6
Etapa 5: CIS-1-(cidobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Un matraz de fondo redondo que contiene CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(isobutil(metil) amino)-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5] decan-2-ona (130 mg, 0,25 mmol) se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una mezcla de TfA/Ch 2Cb (2,6 ml, 1:1, v/v) a 0 °C-5 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 20 h, a continuación se inactivó con NH 3 metanólico (10 ml, ~ 10 % en MeOH) y se concentró a presión reducida para dar un aceite viscoso de color amarillo pálido. Este residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna (gel de sílice, 230-400 mesh, eluyente: MeOH-CHCb (1:99)^(2:98)) para dar CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(metil-(2-metil-propil)-amino))-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-953) (65 mg, 66 %, sólido blanco). Sistema TLC: MeOH-cHcl3 (5:95); Rf = 0,25; [M+H]+ 384,3
Síntesis de INT-958: 4-oxo-1-piridin-2-il-ciclohexano-1-carbonitrilo
Figure imgf000037_0001
Etapa 1: 5-dano-2-oxo-5-(piridm-2-M)ddohexanocarboxMato de etilo
Se añadió KOtBu (57,0 g, 508,4 mmol) a la solución de 2-(piridin-2-il)acetonitrilo (50,0 g, 423,7 mmol) y acrilato de etilo (89,0 g, 889,8 mmol) en THF (500 ml) a 0 °C y se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 68,0 g (60 %; bruto) de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo como un líquido marrón (sistema TLC: acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo; Rf: 0,65).
Etapa 2: 4-oxo-1-piridin-2-il-ciclohexano-1-carbonitrilo
Una solución de 5-ciano-2-oxo-5-(piridin-2-il)ciclohexanocarboxilato de etilo (68,0 g, 250,0 mmol) se añadió a una mezcla de una solución ac. conc. de HCl y ácido acético glacial (170ml/510ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Todos los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 44,0 g (88 %) de 4-oxo-1-piridin-2-il-ciclohexano-1-carbonitrilo INT-958 como un sólido marrón (sistema TLC: acetato de etilo al 50 % en éter de pet.; Rf: 0,45). [M+H]+ 201,1
Síntesis de INT-961: 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciclohexan-1-ona
Figure imgf000038_0001
Etapa 1: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Una solución de 4-oxo-1-piridin-2-il-cidohexano-1-carbonitrilo (INT-958) (44,0 g, 220,0 mmol), etilenglicol (27,0 g, 440,0 mmol) y PTSA (4,2 g, 22,0 mmol) en tolueno (450 ml) se calentó a 120 °C durante 16 h usando el aparato Dean Stark. Todos los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se diluyó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 45,0 g (85 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo como un sólido marrón claro (sistema TLC: acetato de etilo al 50 % en éter de petróleo; Rf: 0,55).
Etapa 2: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida
Se añadió carbonato de potasio (50,0 g, 368,84 mmol) y una solución al 30 % ac. de H2O2 (210,0 ml, 1844,2 mmol) a la solución de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (45,0 g, 184,42 mmol) en DMSO (450 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,5 l) y se agitó durante 1 h. El sólido precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, éter de petróleo y se secó a presión reducida para obtener 32,0 g (66 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida como un sólido blanco. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,35).
Etapa 3: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo
Una mezcla de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carboxamida (25,0 g, 95,41 mmol), hipoclorito de sodio (solución ac. al 5 % en peso, 700 ml, 477,09 mmol) y KF-AbO3 (125,0 g) en metanol (500 mL) se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el residuo sólido se lavó con metanol. El filtrado combinado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 18,0 g (66 %) de 8-piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamatode metilo como un sólido marrón claro. (Sistema TLC: MeOH al 5 % en Dc M; Rf: 0,52).
Etapa 4: 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Una suspensión de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilcarbamato de metilo (18,0 g, 61,64 mmol) en solución al 10 % ac de NaOH (200 ml) se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, el residuo sólido se lavó con agua y el filtrado combinado se extrajo con EtOAc (4 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 12,5 g (88 %) de 8-(piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido marrón claro. (Sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,22).
Etapa 5: 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciclohexan-1-ona
Se añadió cianoborohidruro de sodio (13,7 g, 0,213 mol) en porciones a una solución de 8-piridin-2-il)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (12,5 g, 53,418 mmol) y una solución al 35 % en peso ac. de formaldehído (45 ml, 0,534 mol) en acetonitrilo (130 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en agua y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar 10,5 g (72 %) de 4-dimetilamino-4-piridin-2-il-ciclohexan-1-ona (INT-961) como un sólido marrón claro (Sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,32). [m H]+ 219,1
Síntesis de INT-965: 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: 8-(Dimetilamino)-1,4-dioxaespiro 4.5]decano-8-carbonitrilo
Se añadió clorhidrato de dimetilamina (52 g, 0,645 mol) a la solución de 1,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-ona (35 g, 0,224 mmol) en MeOH (35 ml) a TA bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante 10 minutos y se añadió secuencialmente una solución al 40 % en peso ac. de dimetilamina (280 ml, 2,5 mol) y KCN (32 g, 0,492 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h a Ta , a continuación se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 44 g de 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro-[4.5]-decano-8-carbonitrilo (93 %) como un sólido blanco. Etapa 2: N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió 8-(dimetilamino)-1,4-dioxaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (35 g, 0,167 mol) en THF (350 ml) a la solución de bromuro de fenilmagnesio 3 M en éter dietílico (556 ml, 1,67 mol) gota a gota a -10 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a -10 °C a 0 °C y a continuación a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se diluyó con una solución ac. sat. de NH4Cl (1 l) y se extrajo con EtOAc (2 x 600 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 60 g de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro-[4.5]-decan-8-amina como un líquido.
Etapa 3: 4-(dimetilamino)-4-fenilciclohexanona
Una solución de N,N-dimetil-8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (32 g, 0,123 mol) en solución 6N ac. de HCl (320 ml) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 150 ml). La capa acuosa se basificó a pH 10 con NaOH sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó a l vac ío para proporcionar 7 g de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona (INT-965) (25 % en 2 etapas) como un sólido marrón. [M+H]+ 218,1 Síntesis de INT-966: 3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
Figure imgf000040_0001
Etapa 1: 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona
Se añadió KCN (93,8 g, 1441,6 mmol) y (NH4)2CO3 (271,8 g, 1729,9 mmol) a la solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (150 g, 961 mmol) en MeOH:H2O (1:1 v/v) (1,92 l) a TA bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h.. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, el sólido precipitado se retiró por filtración y se secó a l vac ío para proporcionar 120 g (55 %) de 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona. El filtrado se extrajo con DCM (2 x 1,5 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 30 g (14 %) adicionales de 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (sistema t Lc : metanol al 10 % en DCM; Rf: 0,4).
Etapa 2: 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona
Se añadió Cs2CO3 (258,7 g, 796,1 mmol) a la solución de 73a(150 g, 663,4 mmol) en MeCN (1,5 l) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min.. Se añadió una solución de bromuro de p-metoxibencilo (96 ml, 663,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA. durante 48 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl (1.0l) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 1.5l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con éter dietílico y pentano y se secó a presión reducida para proporcionar 151 g (65 %) de 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona como un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,6).
Etapa 3: 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona
Se añadió AlCl3 (144,3 g, 1082,6 mmol) a una solución de LiAlH 4 (2 M en THF) (433 ml, 866,10 mmol) en THF (4,5 l) a 0 °C bajo atmósfera de argón y la mezcla resultante se agitó a TA durante 1 h. Se añadió 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro [4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecano-1,3-diona (150 g, 433,05 mmol) ) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA. durante 16 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se inactivó con una solución ac. sat.. de NaHCO3 (500 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se extrajo con EtOAc (2 x 2,0 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío para proporcionar 120g (84%) de 2-[(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,5).
Etapa 4: 3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
Una solución de 2-(4-metoxifenil)-metil]-9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (120 g, 361,03 mmol) en solución 6N ac. de HCl (2,4 l) se agitó a 0 °C durante 2 h y a continuación a TA durante 18 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (2 x 2,0 l). La capa acuosa se basificó a pH 10 con una solución al 50 % ac. de NaOH y a continuación se extrajo con DCM (2 x 2,0L). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo sólido se lavó con hexano y se secó a l vac ío para proporcionar 90 g de 3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) como un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,4) [M+H]+ 289,11.
Síntesis de INT-971: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000041_0001
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-951 CIS-8-dimetNamino-8-[3-(metoximetNoxi)-fenN]-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-968) se convirtió en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-8-(3-(metoximetoxi)fenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(cidobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió TFA (0,2 ml) a la solución de CIS-1-(ciclobutNmetN)-8-(dimetNamino)-3-(4-metoxibencN)-8-(3-metoxifenN)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (300 mg, 0,57 mmol) en DCM (1,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por TLC preparativa (MeOH al 3 % en DCM como fase móvil) produjo 50 mg (18 %) de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-hidroxifenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-971) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,20) [M+H]+ 478,3
Síntesis de INT-974: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000041_0002
Se añadió clorhidrato de dimetilamina (76,4 g, 936,4 mmol) a una solución de 3-(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona (INT-966) (90 g, 312,13 mmol) en MeOH (180 ml) a TA bajo atmósfera de argón. La solución se agitó durante 15 min. y se añadió secuencialmente unasolución al 40 % en peso ac. de dimetilamina (780 ml) y KCN (48,76 g, 749,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 48 h y la finalización de la reacción se controló por RMN. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1,0 l) y el producto orgánico se extrajo con acetato de etilo (2 x 2,0 l). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para proporcionar 90 g (85 %) de 8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo como un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,35, 0,30).
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona Se añadió gota a gota bromuro de 3-fluorofenilmagnesio (1 M en THF) (220 ml, 219,17 mmol) a una solución de 8 (dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (15 g, 43,83 mmol) en THF (300 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a TA. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se inactivó con una solución ac. sat.. de NH4Cl (200 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. La reacción se llevó a cabo en 4 lotes (15 g x 2 y 5 g x 2) y los lotes se combinaron para purificación. La purificación del producto bruto por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (230-400 mesh) (2 veces) eluyente (metanol al 0-20 % en DCM) y posteriormente mediante lavado con pentano produjo 5,6 g (11 %) de CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM en presencia de amoniaco; Rf: 0,1). [M+H]+ 412,2
Síntesis de INT-975: CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000042_0001
Se añadió KOtBu (1M en THF) (29,30 ml, 29,30 mmol) a la solución de CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona INT-976 (8,0 g, 29,30 mmol) en THF (160 ml) bajo atmósfera de argón y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min.. Se añadió bromuro de 4-metoxibencilo (4,23 ml, 29,30 mmol) y se continuó la agitación a TA durante 4 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se diluyó con una solución ac. sat. de NH4Cl (150 ml) y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l va c ío .L a reacción se llevó a cabo en 2 lotes (8 g x 2) y los lotes se combinaron para purificación. La purificación del producto bruto por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (metanol al 0-10 % en DCM) y posteriormente por lavado con pentano produjo 11 g (47 %) de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) como un sólido blanco.
[M+H]+ 394,2
Síntesis de INT-976: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000042_0002
Etapa 1: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona
En un tubo sellado se suspendió 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexan-1-ona (INT-965) (2 g, 9,22 mmol) en 40 ml de EtOH/H2O (1:1v/v) a TA bajo atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (3,62 g, 23,04 mmol) y KCN (0,6 g, 9,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h.. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se diluyó con agua helada y se filtró a través de un filtro de vidrio. El residuo sólido se secó a presión reducida para proporcionar 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (1,8 g, 86 %) como un sólido cristalino blanquecino (TLC: EtOAc al 80 % en hexano; Rf: 0,25).
Etapa 2: 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona
Se añadió LiALH4 (2 M en THF) (70 ml, 139,4 mmol) a la solución de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3diazaespiro[4,5]decano-2,4-diona (10 g, 34,8 mmol) en THF/Et2O (2:1v/v) (400 ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 60 °C. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C., se inactivó con una solución saturada de Na2SO4 (100 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío para proporcionar 5,7 g (59 %) de 8-(dimetilamino)-8-fenil-1, 3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona como un sólido blanquecino. (Sistema TLC:MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,3).
Etapa 3: CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Una mezcla de CIS y TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4,5]decan-2-ona (8 g, 29,30mmol) se purificó mediante SFC preparativa quiral (columna: Chiralcel AS-H, 60 % de CO2 ,40 % (DEA al 0,5 % en MeOH)) para obtener 5 g de CIS-8-dimetillamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-976) como un sólido blanco. [M+H]+ 274,2.
Síntesis de INT-977: ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il) acético; sal del ácido 2,2,2-trifluoroacético
Figure imgf000043_0001
Etapa 1: éster terc-butílico del ácido CIS-2-[8-dimetMammo-3-[(4-metoxifeml)-metM]-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il] acético
Una solución de CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (5,0 g, 12.7 mmol) en THF (18 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con una solución de LDA (2 M en THF/heptano/éter, 25,4 ml, 50.8 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a TA durante 30 min.. La solución se enfrió a continuación nuevamente a 0 °C y se añadió bromoacetato de terc-butilo (5,63 ml, 38,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó éster terc-butílico del ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il]acético (4,4 g).
Etapa 2: ácido cis-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il) acético sal del ácido trifluoroacético
El éster terc-butílico del ácido CIS-2-[8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il] acético (200 mg, 0,4 mmol) se disolvió en TFA (5 ml) y se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a TA, se eliminaron todos los volátiles a l v a c ío El residuo se recogió en THF (1 ml) y se añadió gota a gota a éter dietílico (20 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó a presión reducida para dar ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il) acético; sal del ácido 2,2,2-trifluoroacético (INT-977) (119 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 332,2
Síntesis de INT-978: CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetil-acetamida
Figure imgf000044_0001
Se disolvió ácido CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)acético (INT-977) sal del ácido trifluoroacético (119 mg, 0,35 mmol) en DCM (5 ml). Se añadieron secuencialmente trietilamina (0,21 ml, 1,6 mmol), dimetilamina (0,54 ml, 1,1 mmol) y T3P (0,63 ml, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación se diluyó con una solución 1M ac. de Na2CO3 (5 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar CIS-2-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-1-il)-N,N-dimetil-acetamida (INT-978) (39 mg) como un sólido blanco. [M+H]+ 359,2
Síntesis de INT-982: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metil-cidobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilcidobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Una solución de NaOH (2,85 g, 71,2 mmol) en DMSO (25 ml) se agitó a TA durante 10 min. Se añadió CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) (7,00 g, 17,8 mmol) y se continuó la agitación durante 15 min. Se añadió 1-(bromo-metil)-1-metil-ciclobutano (8,7 g, 53,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 h. Después de enfriar a TA, se añadió agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (70 ml), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía en columna sobre gel de sílice proporcionó CIS-8-(dimetilamino)-3-(4-metoxibencil)-1-((1-metilciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,5 g) como un sólido amarillo claro.
Etapa 2: CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A la solución de CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (6,66 g, 14,0 mmol) en DCM (65 ml) se añadió TFA (65 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en DCM (100 ml) y agua (60 ml) y se basificó con una solución 2M ac. de NaOH hasta pH 10. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (40 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró a presión reducida. La cristalización del residuo de EtOAc proporcionó CIS-8-dimetilamino-1-[(1-metil-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-982) (3,41 g) como un sólido blanquecino. [M+H]+ 356,3
Síntesis de INT-984:CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000044_0003
Etapa 1: CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-951 CIS-8-dimetilamino-3-[(4-metoxifenil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-975) se convirtió en CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(ddobutM-metM)-8-(etM-metM-ammo)-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982 CIS-8-(dimetilamino)-1-isobutil-3-(4-metoxibencil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona se convirtió en CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (lNT-984).
Síntesis de INT-986: CIS-1-(ddobutM-metM)-8-(etM-metM-ammo)-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000045_0001
Etapa 1: CIS-3-bencil-1-(cidobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió N-yodosuccinimida (3,11 g, 13,92 mmol) a la solución de CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-3-[fenil-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-950) (4 g, 9,28 mmol) en una mezcla de acetonitrilo y THF (1:1v/v, 80 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución 2N ac. de NaOH a pH~10 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a l vacíoE l residuo se agitó vigorosamente con una mezcla de una 1solución al 10 % ac. de ácido cítrico (5 ml) y DCM (10 ml) a TA durante 10 min.. La mezcla de reacción se basificó con una solución 5N ac. de NaOH a pH~10 y se extrajo con DCM (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío para dar 3,5 g (bruto) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un semisólido (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,60.).
Etapa 2: CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,56 g, 25,17 mmol, 3 equiv.) a la solución de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(metilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (3,5 g, 8,39 mmol), acetaldehído (738 mg, 16,78 mmol, 2 equiv.) y ácido acético (0,5 ml) en metanol (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 h, a continuación se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a l vac ío La purificación del residuo por cromatografía instantánea en columna sobre gel de sílice (230-400 mesh) (acetato de etilo al 20-25 % en éter de petróleo) produjo 2,3 g (62 %) de CIS-3-bencil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona como un sólido. (Sistema TLC: EtOAc al 50 % en éter de pet.; Rf: 0,65).
Etapa 3: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-986)
Se añadió sodio metálico (1,18 g, 51,68 mmol, 10 equiv.) a amoníaco líquido ( ~ 25 ml) a -78 °C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min a -78 °C. Se añadió una solución de CIS-3-benzil-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (2,3 g, 5,16 mmol) en THF (25 ml) a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min., a continuación se inactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl, se calentó a TA y se agitó durante 1 h. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua, salmuera y se concentró a presión reducida para proporcionar 1,30 g (72 %) de CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-(etil(metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-986) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: (MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,15).
[M+H]+ 356,3
Síntesis de INT-987: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000046_0001
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de NT-982 CIS-1-(ciclobutN-metN)-8-dimetNamino-8-fenil-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-952) se convirtió en CIS-1-(ciclobutil-metN)-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-987).
Síntesis de INT-1008: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000046_0002
Etapa 1 y etapa 2: clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amina (INT-1004)
Una mezcla de 1,4-dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (25,0 g, 160,25 mmol, 1,0 eq.) y una solución 2 M de EtNH2 en THF (200 ml, 2,5 eq. 400,64 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a TA durante 48 h. La mezcla de reacción se concentró bajo atmósfera de argón. El residuo se diluyó con éter (60 ml) y se añadió a la solución de PhLi recién preparada [preparada mediante la adición de n-BuLi 2,5 M en THF (70,5 ml, 1,1 eq. 176,27 mmol) a una solución de bromobenceno (27,675g, 1,1 eq. 176,275 mmol) en éter (100 ml) a -30 °C y se agitó a TA durante 1 h] a TA. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1,5 h, a continuación se enfrió a 0 °C y se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCl (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2 x 750 ml), los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 350 ml), salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se disolvió en etilmetilcetona (100 ml) y se añadió TMSCl (37,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, el precipitado formado se retiró por filtración y se lavó con acetona y THF para dar clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-amina como un sólido blanquecino. Esta reacción se realizó en 2 lotes de escala de 25 g y el rendimiento se da para 2 lotes combinados. Rendimiento: 18 % (17,1 g, 57,575 mmol). CL-EM: m/z 262,2 (M+H)+, Etapa 3: 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona (INT-1005)
A una solución de clorhidrato de etil-(8-fenil-1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-amina (10,1 g, 34,0 mmol, 1eq.) en agua (37,5 ml) se añadió una solución conc. de HCl (62,5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución 1N ac. de NaOH a pH~14 a 0 °C y se extrajo con DCM (2 x 750 ml). La capa orgánica se lavó con agua (400 ml), salmuera (400 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para producir 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Esta reacción se llevó a cabo en otro lote de escala de 15,1 g y el rendimiento se da para 2 lotes combinados. Rendimiento: 92 % (17,0 g, 78,34 mmol).
Etapa 4: mezcla de CIS- y TRANS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (INT-1006 e INT-1007)
A una solución de 4-etilamino-4-fenil-ciclohexanona (17 g, 78,341 mmol, 1,0 eq.) en EtOH (250 ml) y agua (200 ml) se añadió (NH4)2CO3 (18,8 g, 195,85 mmol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante15 min. Se KCN (5,09 g, 78,341 mmol, 1,0 eq.) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua (250 ml), EtOH (300 ml), hexano (200 ml) y se secó a presión reducida para producir la mezcla CIS- y TRANS-8-etilamino- 8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona (13,0 g, 45,29 mmol, 58 %) como un sólido blanco. Rendimiento: 58 % (13 g, 45,296 mmol). CL-EM: m/z [M+1]+ = 288,2.
Etapa 5: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2,4-diona (INT-1006)
A una solución de mezcla de c is y trans 8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (12 g) en MeOH/DCM (1:1v/v, 960 ml) se le añadió una solución de ácido L-tartárico en MeOH (25 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h y a continuación se mantuvo en el refrigerador durante 16 h.. El material sólido se retiró por filtración y se lavó con MeOH/DCM (1:5, 50 ml) para obtener tartrato de 8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (7,5 g) como un sólido blanco. El sólido se suspendió en una solución ac. sat. de NaHCO3 (pH~8)) y la mezcla resultante se extrajo con MeOH-DCM al 25 % (2 x 800 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (300 ml), salmuera (300 ml) y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se trituró con DCM-hexano al 20 % para proporcionar CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como un sólido blanco. Esta etapa se realizó en 2 lotes (12 g y 2,4 g) y el rendimiento se proporciona para 2 lotes combinados. Rendimiento: 31,2 % (5,0 g, 17,421 mmol). CL-EM: m/z [M+1]+ = 288,0.
Etapa 6: CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008)
A una suspensión de LiAlH4 (793 mg, 20,905 mmol, 3,0 eq.) en THF (15 ml) se añadió una suspensión de c is -8 - etilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (2,0 g, 6,968 mmol, 1,0 eq.) en THF (60 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 h. La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C, y se inactivó con una solución ac. sat. de Na2SO4 (20 ml), se agitó a TA durante1 h. y se filtró a través de Celite. La capa de Celite se lavó con MeOH-DCM al 15 % (500 ml). El filtrado combinado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se trituró con DCM-hexano al 15 % para proporcionar CIS-8-etilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1008) (1,6 g, 5,86 mmol, 84 %) como un sólido blanco. Rendimiento: 84 % (1,6 g, 5,86 mmol). CL-EM: m/z [M+H]+ = 274,2.
Síntesis de INT-1026: CIS-8-(metil((tetrahidrofurano-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000048_0001
Etapa 1: 2-metil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida
Se añadió etóxido de titanio (58,45 g, 256,4 mmol) a una solución de 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ona (20 g, 128,20 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (15,51 g, 128,20 mmol) en THF (200 ml) a Ta y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, y se inactivó mediante la adición gota a gota de una solución ac. sat. de NaHCO 3 (500 ml) durante un período de 30 min. El producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a l vac ío para proporcionar 10 g (bruto) de 2-metil-N-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida como un sólido blanco (sistema TLC: acetato de etilo al 30 % en hexano; Rf: 0,30).
Etapa 2: 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida
Se añadió bromuro de fenilmagnesio (1 M en THF, 116 ml, 116 mmol) gota a gota a una solución de 2-metil-N-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-ilideno)propano-2-sulfinamida (10 g, 38,61 mmol) en THF (500 ml) a -10 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a -10 °C a 0 °C.. La finalización de la reacción se controló mediante TLC. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NH4Cl (50 ml) a 0 °C y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a l vac ío El residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 mesh; acetato de etilo al 40-60 % en hexano) para producir 6,0 g (46 %) de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)propano-2-sulfinamida como un líquido (sistema TLC: acetato de etilo al 70 % en hexano; Rf: 0,30).
Etapa 3: clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió una solución 2N de HCl en éter dietílico (17,80 ml, 35,60 mmol) a una solución de 2-metil-N-(8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il) propano-2-sulfinamida (6,0 g, 17,80 mmol) en DCM (60 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a Ta . durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a l vacío. El residuo se lavó con éter dietílico para producir 3 g (bruto) de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un sólido marrón (sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,10).
Etapa 4: 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina
Se añadió cianoborohidruro de sodio (2,17 g, 33,45 mmol) a una solución de clorhidrato de 8-fenil-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 11,15 mmol) y tetrahidrofurano-3-carbaldehído (4,46 ml, 22,30 mmol) y ácido acético (0,05 ml) en metanol (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a l vac ío a 30 °C y al residuo se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida para obtener 3 g (bruto) de 8-fenil-N-((tetrahidrofurano-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido (sistema TLC: MeOH al 10 % en Dc M; Rf: 0,22).
Etapa 5: N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofurano-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina)
Se añadió cianoborohidruro de sodio (1,76 g, 28,39 mmol) a una solución de 8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (3,0 g, 9,46 mmol), formaldehído al 37 % en agua (7,70 ml, 94,60 mmol) y ácido acético (0,05 ml) en metanol (30 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró a l vac ío y al residuo se añadió una solución ac. sat. de NaHCO3. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y el disolvente se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 230-400 mesh; MeOH al 5-6 % en DCM) para producir 2,50 g (83 %) de N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina como un semisólido (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,25).
Etapa 6: 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il) metil)amino)-4-fenilcidohexanona
Se añadió ácido sulfúrico al 5 % en agua (25 ml) a N-metil-8-fenil-N-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-amina (2,50 g, 7,55 mmol) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 24 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a l vac ío para proporcionar 2,0 g (bruto) de 4-metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona como un líquido espeso (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,20).
Etapa 7: 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
Se suspendió 4-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-4-fenilciclohexanona (1,50 g, 5,22 mmol) en 30 ml de EtOH:H2O (1:1 v/v) a tA bajo atmósfera de argón. Se añadió (NH4)2CO3 (1,9 g, 13,05 mmol) y kCn (0,34 g, 5,22 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y el producto orgánico se extrajo con DCM (2 x 50 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío para dar 1,0 g (bruto) de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona como un sólido (sistema TLC: acetato de etilo al 70 % en hexano; Rf: 0,18).
Etapa 8: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
La mezcla diastereomérica de 8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (1,0 g) se separó por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 400 mg de isómero 1 (CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona) y 60 mg de isómero 2 (TRANS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona) y 300 mg de mezcla de ambos isómeros. Condiciones de HPLC preparativa de fase inversa: fase móvil: bicarbonato de amonio 10 mM en H2 O/acetonitrilo, columna: X-BRIDGE-C18 (150 * 30), 5 pm, gradiente (T/B %): 0/35, 8/55, 8,1/98, 10/98, 10,1/35, 13/35, caudal: 25 ml/min, diluyente: fase móvil THF
Etapa 9: CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il) metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) Se añadió LiALH4 (1M en THF) (4,48 ml, 4,48 mmol) a una solución de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il) metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona (isómero 1) (0,4 g, 1,12 mmol) en THF:Et2O (2:1 v/v,15ml) a 0 °C bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió hasta 0 °C, y se inactivó con una solución ac. sat. de Na2SO4 (1000 ml) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío .E l residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de 230-400 mesh; MeOH al 5-6 % en DCM) para producir 0,3 g (78 %) de CIS-8-(metil((tetrahidrofuran-3-il)metil)amino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1026) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC:MeOH al 10 % en DCM, Rf: 0,2). CL-EM: m/z [M+1]+ = 344,2.
Síntesis de INT-1031: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000049_0001
Etapa 1: CIS-1-(cidobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el procedimiento descrito para INT-952CIS-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-974) se convirtió en CIS-1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona.
Etapa 2: CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-982 1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-3-[(4-metoxifenil)-metil]-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona se convirtió en 1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1031).
Síntesis de INT-1037: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo
Figure imgf000050_0001
Etapa 1: 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona
Se suspendió hidruro de litio y aluminio (2,2 equiv., 292 mmol) en THF (400 ml) y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió 8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (B, 75 mg, 0,261 mmol) (etapa 1 de INT-965 )en porciones a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó 1,5 h a 0 °C, a continuación durante la noche a TA y luego 2 h a 40 °C. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con una solución ac. sat. de Na2SO4 , se añadió EtOAc (400 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 h y a continuación se dejó sin agitación durante 2 h a TA. El precipitado se retiró por filtración y se lavó con EtOAc y MeOH. El residuo sólido resultante se suspendió en metanol y se agitó a TA durante la noche. El precipitado se retiró por filtración y se eliminó. El filtrado se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió completamente en agua (50 ml) a 40 °C, el precipitado se retiró por filtración y se secó a presión reducida para producir 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona (11,4 g, 41 %). Masa: m/z 213,2 (M+H)+.
Etapa 2: 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 3 de INT-1003 9,12-dioxa-2,4-diazadiespiro[4.2.4A{8}.2A{5}]tetradecan-3-ona se trató con una solución ac. conc. de HCl para convertirse en 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona. Masa: m/z 169,1 (M+H)+.
Etapa 3: 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037)
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 1 de INT-965 1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,8-diona se trató con dimetilamina y cianuro de potasio para convertirse en 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (INT-1037). Masa: m/z 223,2 (M+H)+,
Síntesis de INT-1038: CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000050_0002
A la suspensión de 8-(dimetilamino)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decano-8-carbonitrilo (200 mg, 0,90 mmol) en THF (4 ml) a TA se añadió gota a gota bromo(m-tolil)magnesio 1M en THF (4 equiv., 3,6 mmol, 3,6 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a TA. Se añadió una porción adicional de bromo(m-tolil)magnesio 1 M en THF (1 equiv., 0,8 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación se inactivó con metanol/agua. Se añadió NH4C sólido y DCM a la mezcla resultante y el precipitado se retiró por filtración. La fase orgánica del filtrado se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (DCM/MeOH, 100/0 a 65/35) para producir CIS-8-(dimetilamino)-8-(m-tolil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1038) (81 mg, 31 %). Masa: m/z 288,2 (M+H)+,
Síntesis de INT-1059: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Figure imgf000051_0001
Etapa 1: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona
A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanona (250,0 g, 1,15 mol, 1,0 eq.) en EtOH (2,5 l) y agua (2,1 l) se le añadió (NH4)2CO3 (276,2 g, 2,87 mol, 2,5 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. Se añadió KCN (74,92 g, 1,15 mol, 1,0 eq.). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 h y a continuación se filtró en condiciones calientes para obtener un sólido blanco que se lavó con agua (2,5 l), etanol (1 l) y hexano (2,5 l). El sólido resultante se secó a presión reducida para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decano-2,4-diona (223 g, 0,776 mol, 65 %) como un sólido blanco. El filtrado se recogió de múltiples lotes (~450 g) que contenían una mezcla de isómeros cis y trans. El filtrado se concentró a presión reducida y el sólido obtenido se filtró y se lavó con agua (1 l) y hexano (1 l). El material sólido se secó a presión reducida para obtener ~100 g de una mezcla de isómeros cis y trans (principales). El material bruto se disolvió parcialmente en MeOH caliente (600 ml) y se enfrió a TA, se filtró a través de un embudo sinterizado, se lavó con MeOH (200 ml) seguido de éter (150 ml) y se secó para obtener TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4,5]decano-2,4-diona (50 g, 0,174 mmol, —9-10 %).
Etapa 2: TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059)
En analogía con el procedimiento descrito para la etapa 2 de INT-976 TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decano-2,4-diona se trató con LiAlH4 para convertirse en TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1059). Masa: m/z 274,2 (M+H)+,
Síntesis de INT-1068 e INT-1069: CIS- y TRANS-8-(dimetilamino)-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
Etapa 1: 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-cidohexanocarbonitrilo
A una solución agitada de 4-dimetilamino-4-fenil-cidohexanona (50 g, 230,096 mmol) en MeOH (400 ml) se le añadió NH4Cl (24,6 g, 460,8 mmol) seguido de NH4OH (400 ml) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min. Se añadió NaCN (22,5 g, 460,83 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se extrajo con DCM (3 x 750 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (750 ml), salmuera (750 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El residuo se trituró con DCM/hexano para obtener 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo bruto (50 g, 90 %) como un sólido blanquecino que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+H]+ = 244,2 (PM calc. 244,09),
Etapa 2: N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida
A una solución de 1-amino-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexanocarbonitrilo (5,0 g, 20,57 mmol, 1,0 eq.) en THF (100 ml) se añadió DIPEA (10,72 ml, 61,71 mmol, 3,0 eq), ácido trifluoroacético (1,89 ml, 24,69 mmol, 1,2 eq) y T3P (18,2 ml, 30,85 mmol, 1,5 eq) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con MeOH al 10 % en DCM (2 x 250 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-2 ,2 ,2 -trifluoroacetamida bruto como un material pegajoso de color amarillo claro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ = 339,9 (p M calc. 339,36),
Etapa 3: 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)cidohexano-1,4-diamina
A la suspensión de LiAlH 4 (4,03 g, 106,19 mmol, 6,0 eq.) en THF seco (40 ml) se añadió N-(1-ciano-4-dimetilamino-4-fenil-ciclohexil)-2,2,2-trifluoroacetamida (6,0 g, 17,69 mmol, 1,0 eq.) en THF seco (100 ml) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, a continuación se inactivó con una solución ac. sat. de Na2SO4 a 0 °C, se añadió el exceso de THF y la mezcla resultante se agitó a TA durante 2 h. La suspensión resultante se filtró a través de Celite y la torta del filtro se lavó con MeOH al 10% en DCM (150 ml). El filtrado combinado se concentró a presión reducida para producir 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoroetil)-ciclohexano-1,4-diamina bruta (4,2 g, buto) como un material pegajoso de color amarillo claro que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ = 330,0 (PM calc. 329,40),
Etapa 4: CIS- y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068 e INT-1069)
A una solución de 1-aminometil-N',N'-dimetil-4-fenil-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-ciclohexano-1,4-diamina (4,2 g, 12,76 mmol, 1,0 eq.) en tolueno (60 ml) se añadió KOH (4,29 g, 76,56 mmol, 6,0 eq.) en agua (120 ml) a 0 °C seguido de la adición de COCl2 (15,6 ml, 44,66 mmol, 3,5 eq., 20 % en tolueno) a 0 °C y se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 * 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por HPLC prep para obtener CIS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1068) (1,5 g) (isómero principal, punto polar en TLC) y TRANS-8-dimetilamino-8-fenil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (INT-1069) como isómero menor (punto no polar en TLC) (120 mg, 92,93 % por HPLC) como sólidos blanquecinos. Isómero CIS: CL-EM: m/z [M+1]+ =356,2 (PM calc.= 355,40). HPLC: 98,53 %, columna: Xbridge C-18 (100 x 4,6), 5|j, diluyente: MeOH, fase móvil: A) TFA al 0,05 % en agua; B) caudal de Ac N:1 ml/min, Rt = 5,17 min. 1Hr MN (DMs O-d6 , 400 MHz), 5 (ppm) = 7,43-7,27 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,66-2,63 (d, 2H, J = 12,72 Hz), 1,89 (s, 6 H), 1,58-1,51 (m, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,33-1,23 (m, 2H).
Síntesis de INT-1075: ácido CIS-3-(8-(dimetNammo)-1-((1-hidroxiddobutN)metN)-2-dioxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanoico
Una mezcla de CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroxi-cidobutilmetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]-2,2-dimetil-propionitrilo (INT-790) (2,8 g, 6,39 mmol, 1,0 eq.) y NaOH (1,02 g, 25,57 mmol, 4,0 eq.) en etilenglicol/agua (3:1; 20 ml) se agitó a 110 °C durante 36 h. La mezcla de reacción se acidificó con una solución ac.de NaHSO4 , el precipitado se retiró por filtración y se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeOH al 8 %/DCM) para producir ácido CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroxi-ciclobutilmetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]-2,2-dimetilpropionico (1,0 g, 2,188 mmol, 34 %) como unsólido blanquecino. CL-EM: m/z [M+1]+ =458,0 (p M calc.= 457,61).
Para intermedios adicionales la síntesis en analogía a los procedimientos descritos anteriormente se da en la siguiente tabla. Las síntesis de los componentes básicos e intermedios se han descrito previamente dentro de esta solicitud o se pueden realizar de forma análoga a los procedimientos descritos en esta invención o por procedimientos conocidos por el experto en la materia. Dicha persona también sabrá qué componentes básicos e intermedios deben elegirse para la síntesis de cada compuesto ejemplar.
Figure imgf000056_0001
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Síntesis de compuestos ejemplares
Síntesis de SC_5003: CIS-3-[1-(ciclobutM-metM)-8-dimetMammo-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-M]-N-(2-metoxi-piridin-4-il)-propionamida
Figure imgf000067_0001
En un tubo seco se añadieron sucesivamente 1 ml de una solución de trifluoroacetato del ácido CIS-3-[1-(ciclobutilmetil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il] propiónico (INT-898) (0,1 M en DCM), 2 ml de una solución de 2-metoxi-piridin-4-amina (0,2 M en DCM), 0,07 ml de trietilamina y 0,118 ml de una solución de T3P (1,7 M, 50 % en acetato de etilo). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, se inactivó con 3 ml de una solución 1 M ac. de Na2CO3 y se agitó a TA durante 1 h. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM (2x). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el producto se purificó por HPLC para obtener CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-metoxipiridin-4-il)-propionamida (s C_5003). [M+H]+ 520,3
Síntesis de SC_5022: CIS-N-(2-ciano-pirimidin-5-il)-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]—propionamida
Figure imgf000067_0002
Se disolvió CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5 decan-3-il]-propionamida (SC_5002) (0,270g, 0,631mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a TA y se purgó con nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añadieron 5-bromopirimidina-2-carbonitrilo (0,173 g, 0,946 mmol), Cs2CO3 (0,410 g, 1,262 mmol), Xanthphos (0,055 g, 0,095 mmol), Pd 2 (Dba) 3 (0,029 g, 0,032 mmol) y la suspensión resultante se purgó de nuevo con nitrógeno durante 15 minutos. La mezcla de reacción see agitó 90 °C durante 18 h. A continuación se enfrió a TA y se diluyó con EtOAc (60 ml). El sólido insoluble se retiró por filtración y el filtrado transparente se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por TLC preparativa usando MeOH al 3 % en DCM como fase móvil para dar 52 mg (15 %) de CIS-N-(2-ciano-pirimidin-5-il)-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propionamida (SC_5022) como un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,56). [M+H]+ 532,3
Síntesis de SC_5031:CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida
Figure imgf000068_0001
Una solución de anhídrido propilfosfónico al 50 % (T3P) en acetato de etilo (0,766 ml, 1,204 mmol) se añadió a una solución de trifluoroacetato del ácido CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propiónico (INT-896) (100 mg, 0,193 mmol), 2-aminoetanol (0,035 ml, 0,580 mmol) y diisopropiletilamina (0,167 ml, 0,966 mmol) en DCM (4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 4 h y a continuación se inactivó con agua. El producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 20ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por Hp Lc preparativa para dar 31 mg de CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-3-il]-N-(2-hidroxietil)propionamida (SC_5031) como un sólido blanquecino. [M+H]+ 447,3
Síntesis de SC_5034: CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]--2,2-dimetil-propionamida
Figure imgf000068_0002
Una solución al 30 % ac. de H2O2 (0,2 ml, 0,74 mmol) se añadióa una suspensión de CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionitrilo (INT-793) (80 mg, 0,187 mmol) y K2CO3 (52 mg, 0,37 mmol) en DMSO a 10-15 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó a TA y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por TLC preparativa (MeOH al 2 % en DCM) para producir 30 mg de CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-3-il]--2,2-dimetil-propionamida (SC_5034) (25 %) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,40). [M+H]+ 445,3
Síntesis de SC_5055: CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxetan-3-il)-propionamida
Figure imgf000068_0003
Una solución de anhídrido propilfosfónico al 50 % (T3P) en DMF (1,1 ml, 1,748 mmol) se añadió a una mezcla de ácido CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propiónico bruto (INT-899) (300 mg, 0,699 mmol), bruto, contaminado con ácido 4-metilbencenosulfónico), clorhidrato de oxetan-3-amina (91 mg, 0,839 mmol) y diisopropiletilamina (0,51 ml, 2,797 mmol) en DMF (6 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA durante 6 h, a continuación se inactivó con agua y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (10 ml), salmuera (10 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por TLC preparativa usando metanol al 3 % en DCM como fase móvil para proporcionar 140 mg (41 %) de CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroxiciclobutill)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxetan-3-il)-propionamida (SC_5055) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC:MeOH al 10 % en DCM Rf:0,55). [M+H]+ 485,3
Síntesis de SC_5056: CIS-N-(carbamoil-metil)-3-[1 -(ciclobutN-metN)-8-dimetN-ammo-2-oxo-8-femM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
Figure imgf000069_0001
Una solución de anhídrido propilfosfónico al 50 % (T3P) en DMF (3,99 ml, 6,27 mmol) se añadió a una solución de ácido CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propiónico (INT-897) (1,2 g, 2,51 mmol), clorhidrato de 2-aminoacetamida (0,41 g, 3,76 mmol) y diisopropiletilamina (2,63 ml, 15,06 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó a TA y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua, el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para producir 105 mg de CIS-N-(carbamoilmetil)--3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro [4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida (SC_5056) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,4). [M+H]+ 442,3
Síntesis de SC_5059: CIS-3-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxetan-3-il)-propionamida
Figure imgf000069_0002
Se añadió N-yodosuccinimida (104,6 mg, 0,465 mmol) a una solución de CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxetan-3-il)-propionamida ( SC_5055) (150 mg, 0,309 mmol) en una mezcla de acetonitrilo y t Hf (1:1 v/v, 8 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó durante 16 h a TA. La mezcla de reacción se basificó con una solución 2N ac. de NaOH a pH~10 y el producto orgánico se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vacío . El producto bruto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa para dar 70 mg del producto deseado como una sal de ácido fórmico. El producto aislado se diluyó con agua (8 ml) y se basificó con NaHCO3 sólido. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a l vac ío para producir 60 mg (41 %) de CIS-3-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxetan-3-il)-propionamida (SC_5059) como un sólido blanquecino (sistema TLC: MeOH al 5 % en DCM; Rf: 0,44.). [M+H]+ 471,3
Síntesis de SC_5063: CIS-2,2-dimetiM-3-(8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-propanonitrilo
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: CIS-3-(8-dimetNammo)-1-(metoximetN)-2-oxo-8-feml-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-N)-2,2-dimetilpropanonitrilo
A una solución de CIS-3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]dec-3-il)-2,2-dimetil-propionitrilo (SC_5062) (1,8 g, 5,08 mmol, 1,0 eq.) en THF (20 ml) se añadió NaH (95 %, 366 mg, 15,25 mmol, 3,0 eq.) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó durante 20 min. a TA. Se añadió una solución de cloruro de metoximetilo (0,57 ml, 7,62 mmol, 1,5 eq.) en THF (5 ml) a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra; MeOH al 0,2 %/DCM) para producir CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-(metoximethil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (700 mg, 1,75 mmol, 34 %) como unsólido pegajoso blanquecino. CL-EM: m/z [M+H]+ =399,3 (PM calc.= 398,54).
Etapa 2: CIS-3-(1-(metoximetN)-8-(metNammo)-2-oxo-8-feml-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-N)-2,2-dimetilpropanonitrilo
A una solución de CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-(metoximetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (700 mg, 1,75 mmol, 1,0 eq.) en acetonitrilo (20 ml) y THF (10 ml) se añadió N-yodosuccinimida (590 mg, 2,63 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C y la mezcla se agitó a TA durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y una solución 1 N ac. de NaOH (5 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para dar CIS-3-(1-(metoximetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (350 mg, 0,911 mmol, 52 %) que se usó directamente para la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+H]+ = 385,2 (PM calc. = 384,52).
Etapa 3: CIS-2,2-dimetil-3-(8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-propanonitrilo (SC_5063) A una solución de CIS-3-(1-(metoximetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (400 mg, 1,04 mmol, 1,0 eq.) en MeOH (10 ml) se añadió una solución 2 M ac. de HCl (30 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se basificó con una solución 2M ac. de NaOH y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para dar CIS-2,2-dimetil-3(8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-propanonitrilo (SC_5063) (300 mg, 0,882 mmol, 84 %) que fue 95,72 % puro por HPLC. CL-EM: m/z [M+H]+ = 341,27 (PM calc = 340,46). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz), 8 (ppm) = 7,42-7,19 (m, 5H), 6,78 (bs, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 1,96-1,85 (m, 7H), 1,66 (bs, 2H), 1,46-1,43 (m, 2H), 1,25 (s, 6H).
Síntesis de SC_5074: CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanamida
Figure imgf000071_0001
Etapa 1: CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2.2- dimetilpropanonitrilo
A una solución de CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (SC_5061) (250 mg, 0,679 mmol, 1,0 eq.) en DMSO (10 ml) se añadió NaOH (108 mg, 2,716 mmol, 4,0 eq.) a TA y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 30 min. Se añadió una solución de 1-oxaespiro[2.3]hexano (142 mg, 1,69 mmol, 2,5 eq.) en DMSO (1 ml) a TA. La mezcla de reacción se agitó a 55 °C durante 16 h, a continuación se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). La capa orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (alúmina neutra; acetato de etilo al 30 %/hexano) para producir CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (120 mg, 0,265 mmol, 39 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: m/z [M+1]+ =453,1 (PM calc.= 452,63).
Etapa 2: CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2.2- dimetilpropanamida (SC 5074)
En analogía con el procedimientodescrito para SC_5034 CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo se trató con una solución al 30 % ac. de H2O2 en presencia de DMSO y carbonato de potasio para convertirse en CIS-3-(8-(etil(metil)amino)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanamida (SC_5074).Rendimiento: 44 % (55 mg, 0,117 mmol). CL-EM: m/z [M+H]+ = 471,1 (PM calc = 470,65). 1HRMN (DMSO-d6, 400 MHz), 5 (ppm) = 7,34-722 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 3,25 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,68-2,65 (m, 2H), 2,20-1,99 (m, 6H), 1,95-1,87 (m, 5H), 1,63-1,61 (m, 1H), 1,43-1,23 (m, 6H), 1,02 (s, 6H), 0,99 (t, 3H, J = 6,94 Hz).
Síntesis de SC_5075: CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2.2- dimetilpropanonitrilo
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Se añadió CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-984) (50 mg, 0,15 mmol)a una suspensión de NaH (60 % en aceite mineral, 18 mg, 0,45 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min. Se añadió 2-ciano-2-metilpropil 4-metilbencenosulfonato (113 mg, 0,45 mmol) a 0 °C y se continuó agitando a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua fría y el producto orgánico se extrajo con DCM (3 x 20ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. La reacción descrita anteriormente se repitió con 300 mg de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-984). Ambos lotes de reacción se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200 mesh, MeOH al 0-10 % en DCM) para dar el producto que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa de fase inversa para proporcionar 41 mg (16 %) de ClS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanonitrilo (SC_5075) como un sólido blanquecino. (Sistema TLC: MeOH al 10 % en DCM; Rf: 0,40).1H RMN (d Ms O d6): 57,37-7,23 (m, 5H), 3,38 (s, 2H), 3,22 (s, 2H), 2,94 (d, 2H), 2,71-2,68 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 1,97 (s, 6H), 1,42-1,30 (m, 4H), 1,26 (s, 6H), 0,93-0,92 (m, 1H), 0,48-0,44 (m, 2H), 0,28-0,24 (m, 2H). [M+H]+ 471,3
Síntesis de SC_5079: CIS-8-(dimetMammo)-3-(3-(1,1-dioxidotiomorfoMna)-2,2-dimetN-3-oxopropN)-1-((1-hidroxicidobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona
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Etapa 1: CIS-3-(2,2-dimetM-3-oxo-3-tiomorfoMnapropM)-8-(dimetMammo)-1-((1-hidroxiddobutM)metM)-8-feml-1.3- diazaespiro[4.5]decan-2-ona
A una solución de ácido CIS-3-[8-dimetilamino-1-(1-hidroxi-ciclobutilmetil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]dec-3-il]-2,2-dimetilpropiónico (INT-1075) (250 mg, 0,55 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 ml) se añadió DIPEA (0,29 ml, 1,65 mmol, 3,0 eq.), HATU (209 mg, 0,55 mmol, 1,0 eq.) y tiomorfolina ( 83 pl, 0,82 mmol, 1,5 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con agua (50 ml), una solución ac. sat. de NaHCO3 (50 ml) y salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para conseguir el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeOH al 3 % en DCM) para producir CIS-8-dimetilamino-3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-tiomorfolin-4-il-propil)-1-(1-hidroxi-ciclobutilmetil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (220 mg, 0,40 mmol, 73 %) como un sólido blanquecino. CL-EM: m/z [M+1]+ =543,3 (PM calc.= 542,78).
Etapa 2: CIS-8-(dimetNammo)-3-(3-(1,1-dioxidotiomorfolma)-2,2-dimetN-3-oxopropM)-1-((1-hidroxiciclobutil)metil)-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (SC 5079)
A una solución de CIS-8-dimetilamino-3-(2,2-dimetil-3-oxo-3-tiomorfolin-4-il-propil)-1-(1-hidroxiciclobutilmetil)-8-fenil-1.3- diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (270 mg, 0,5 mmol, 1,0 eq) en acetona/THF/H2O (40 ml, 6/1/1 v/v/v) se añadió oxona (615 mg, 1,0 mmol, 2,0 eq.) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h, se inactivó con una solución ac. sat. de Na2SO3, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (75 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida para conseguir el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; MeOH al 4 % en DCM) para producir CIS-8-dimetilamino-3-[3-(1,1-dioxo-116-tiomorfolin-4-il-2,2-dimetil-3-oxo-propil]-1-(1-hidroxi-ciclobutilmetil)-8-fenil-1,3-diaza-espiro[4.5]decan-2-ona (SC_5079) (100 mg, 0,17 mmol, 34 %) como un sólido blanquecino. 1HRMN (DMSO-d6, 400 Mhz), 8 (ppm) = 7,37-7,25 (m, 5H), 5,91 (s, 1H), 3,92 (bs, 4H), 3,28 (bs, 4H), 3,13 (bs, 4H), 3,07 (s, 2H), 2,64 (d, 2H, J = 13,44 Hz), 2,07-2,00 (m, 4H), 1,96 (s, 6H), 1,87-1,85 (m, 2H), 1,61-1,64 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 5H), 1,19 (s, 6H). CL-EM: m/z [M+1]+ =575,1 (PM calc.= 574,78).
Síntesis de SC_5083: CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-N,N-dimetilpropanamida
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Etapa 1: CIS-3-(1-(cidopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanoato de sodio
A una solución de CIS-1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona (INT-1063) (100 mg, 0,29 mmol) en THF seco (2,4 ml) enfriada a 0 °C se añadió terc-butóxido de potasio (1,5 equiv., 0,43 mmol, 49 mg). La mezcla de reacción se stired durante 15 min. a 0 °C y se añadió 3-bromopropionato de metilo (1,2 equiv., 0,35 mmol, 38 pl) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h y se añadieron nuevas porciones de 3-bromopropionato de metilo (1,2 equiv., 0,35 mmol, 38 |jl) y terc-butóxido de potasio (1,5 equiv., 0,43 mmol, 49 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a TA, se inactivó con una solución ac. sat. de. NaHCO3 y a continuación se extrajo con DCM (2x). A la fase orgánica combinada se añadió 2 ml de una solución 2 M ac. de NaOH, la mezcla resultante se agitó vigorosamente durante la noche a TA y a continuación se concentró a presión reducida para producir de CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanoato de sodio bruto (60 mg, 50 %) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CL-EM: m/z [M+1]+ =418,3 (PM calc.= 417,3).
Etapa 2: CIS-3-[1-(ciclopropNmetM)-8-(dimetNammo)-8-(3-fluorofeml)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-M]-N,N-dimetilpropanamida (SC 5083)
A una solución de CIS-3-[1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]propanoato de sodio (60 mg, 0,144 mmol, 60 mg) y N-metilmetanamina (8 equiv., 1,15 mmol, 2 M en THF, 0,57 ml) en DCM (1 ml) se añadió una solución de anhídrido propilfosfónico >50 % en peso en EtOAc (2 equiv., 0,29 mmol, 0,17 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante la noche, a continuación se inactivó con una solución ac. sat. de NaHCO3 (2 ml) y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto resultante se purificó por cromatografía instantánea (eluyente en gradiente DCM/MeOH) para producir ClS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-N,N-dimetilpropanamida (SC_5083) (25 mg, 39 %). CL-EM: m/z [M+H]+ = 445,3 (PM calc. = 444,29). 1H RMN (600 MHz DMSO): 87,40 (td, 1H), 7,21-7,05 (m, 3H), 3,27 (t, 2H), 3,18 (s, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,91 (d, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 2H), 2,47 (t, 2H), 2,13 (ddd, 2H), 1,99 (s, 6H), 1,43-1,21 (m, 4H), 0,92 (ddt, 1H), 0,49-0,41 (m, 2H), 0,30-0,21 (m, 2H).
Para compuestos ejemplares adicionales la última etapa de síntesis en analogía con los procedimientos descritos anteriormente se da en la siguiente tabla. Las síntesis de los componentes básicos e intermedios se han descrito previamente dentro de esta solicitud o se pueden realizar de forma análoga a los procedimientos descritos en esta invención o por procedimientos conocidos por el experto en la materia. Dicha persona también sabrá qué componentes i in rm i n l ir r l ín i m m l r.
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Las estructuras químicas de los compuestos de ejemplo se muestran en la tabla siguiente.
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Investigaciones farmacológicas
Investigación funcional sobre el receptor mu-opioide humano (hMOP), el receptor kappa-opioide humano (hKOP), el receptor delta-opioide humano (hDOP) y el receptor péptido FQ de nociceptina/orfanina humano (hNOP) Ensayo de unión al receptor de péptido mu-opioide humano (hMOP)
El ensayo de unión al receptor hMOP se realizó como un ensayo SPA homogéneo (ensayo de proximidad de centelleo) utilizando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) suplementado con albúmina de suero bovino 0,052 mg/ml (Sigma-Aldrich Co., St. Louis, MO). El volumen final de ensayo (250 pl/pocillo) incluyó 1 nM de [N-alil-2,3-3H]naloxona como ligando (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston. MA. Ee .UU.) y el compuesto de prueba en series de dilución o naloxona no marcada 25 pM para la determinación de la unión inespecífica. El compuesto de prueba se diluyó con DMSO al 25 % en H2O para producir una concentración final de DMSo al 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo respectivo. El ensayo se inició mediante la adición de perlas de SPA recubiertas de aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare UK Ltd.. Buckinghamshire. Reino Unido) que se había cargado previamente con membranas del receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA. EE.UU.). Después de la incubación durante 90 minutos a TA y la centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, la velocidad de la señal se midió por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [3H]naloxona se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff. (Cheng y Prusoff. 1973).
Ensayo de unión al receptor de péptido kappa-opioide humano (hKOP)
El ensayo de unión al receptor hKOP se ejecuta como un ensayo SPA homogéneo (ensayo de proximidad de centelleo) utilizando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM (pH 7,4) suplementado con 0,076 mg de BSA/ml. El volumen de ensayo final de 250 pl por pocillo incluye 2 nM de [3H]U69.593 como ligando, y compuesto de prueba en series de dilución o naloxona no marcada 100 pM para la determinación de la unión inespecífica. El compuesto de prueba se diluye con DMSO al 25 % en H2O para producir una concentración final de DMSo al 0,5 % que también sirve como control del vehículo respectivo. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA recubiertas con aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de SPA/250 pl de volumen de ensayo final por pocillo) que se ha cargado previamente durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas del receptor de hKOP (14,8 pg/250 pl de volumen de ensayo final por pocillo). Después de una breve mezcla en un mini agitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 90 minutos a temperatura ambiente. Después de esta incubación, las placas de microtitulación se sellan con un sello superior y se centrifugan durante 20 minutos a 500 rpm. La velocidad de la señal se mide después de un breve retraso de 5 minutos por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [3H] U69.593 se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).
Ensayo de unión al receptor de péptido delta-opioide humano (hDOP)
El ensayo de unión al receptor de hDOP se realiza como un ensayo SPA homogéneo utilizando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM, MgCh 5 mM (pH 7,4). El volumen de ensayo final (250 pl/pocillo) incluye 1 nM de [tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfin II como ligando, y compuesto de prueba en serie de dilución o naloxona no marcada 10 pM para la determinación de la unión inespecífica. El compuesto de prueba se diluye con DMSO al 25 % en H2O para producir una concentración final de DMSO al 0,5 % que también sirve como control del vehículo respectivo. Los ensayos se inician mediante la adición de perlas de SPA recubiertas de aglutinina de germen de trigo (1 mg de perlas de s Pa /250 pl de volumen de ensayo final por pocillo) que se ha cargado previamente durante 15 minutos a temperatura ambiente con membranas del receptor de hDOP (15,2 pg/250 pl volumen de ensayo final por pocillo). Después de una breve mezcla en un mini agitador, las placas de microtitulación se cubren con una tapa y las placas de ensayo se incuban durante 120 minutos a temperatura ambiente y se centrifugan a 20 minutos a 500 rpm. La velocidad de la señal se mide por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [tirosil-3,5-3H]2-D-Ala-deltorfin II se calculan mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calculan utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng y Prusoff, 1973).
Ensayo de unión al receptor de péptido FQ de nociceptina/orfanina humana (hNOP)
El ensayo de unión al receptor de hNOP se realizó como un ensayo SPA homogéneo (ensayo de proximidad de centelleo) utilizando el tampón de ensayo TRIS-HCl 50 mM, MgCh 10 mM, EDTA 1 mM (pH 7,4). El volumen de ensayo final (250 pl/pocillo) incluyó 0,5 nM de [leucil-3H]nociceptina como ligando (PerkinElmer Life Sciences, Inc. Boston. MA. EE.UU.) y el compuesto de prueba en series de dilución o nociceptina no marcada 1 pM para la determinación de la unión inespecífica. El compuesto de prueba se diluyó con DMSO al 25 % en H2O para producir una concentración final de DMSO al 0,5 %, que también sirvió como control del vehículo respectivo. El ensayo se inició mediante la adición de perlas de SPA recubiertas de aglutinina de germen de trigo (GE Healthcare UK Ltd.. Buckinghamshire. Reino Unido) que se había cargado previamente con membranas del receptor hMOP (PerkinElmer Life Sciences. Inc. Boston. MA.
EE.UU.). Después de la incubación durante 60 minutos a TA y la centrifugación durante 20 minutos a 500 rpm, la velocidad de la señal se midió por medio de un contador p 1450 Microbeta Trilux (PerkinElmer Life Sciences/Wallac, Turku, Finlandia). Los valores de concentración inhibitoria semimáxima (CI50) que reflejan un desplazamiento del 50 % de unión del receptor específico de [3H]nociceptina se calcularon mediante análisis de regresión no lineal y los valores de Ki se calcularon utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff. (Cheng y Prusoff, 1973),
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Protocolo para ensayos NOP/MOP/KOP/DOP funcionales [35S]GTPyS
Preparaciones de membrana celular de las células CHO-K1 transfectadas con el receptor MOP humano (art. n.°. RBHOMM) o el receptor DOP humano (art. n.° RBHODM), y las células HEK293 transfectadas con el receptor NOP humano (art. n.° RBHORLM) o el receptor KOP humano (art. n.° 6110558) están disponibles de PerkinElmer (Waltham, MA). También se utilizan membranas de células CHO-K1 transfectadas con el receptor de péptido FQ de nociceptina/orfanina (hNOP) humano (art. n.° 93-0264C2, DiscoveRx Corporation, Freemont, CA). [35S]GTPyS (art. n.° NEG030H; n.° de lote #0112, #0913, #1113 calibrado a 46,25 TBq/mmol) está disponible de PerkinElmer (Waltham, MA).
Los ensayos [35S]GTPyS se llevan a cabo esencialmente según lo descrito por Gillen y col. (2000). Se realizan como ensayos de proximidad de centelleo homogéneo (SPA) en placas de luminiscencia de microtitulación, donde cada pocillo contiene 1,5 mg de perlas de SPA recubiertas con WGA. Para evaluar la actividad agonista de los compuestos de prueba en los receptores hNOP, hMOP, hDOP y hKOP recombinantes que expresan membranas celulares de células CHO-K1 o HEK293, se incuban 10 o 5 |jg de proteína de membrana por ensayo con [35S]GTPyS 0,4 nM y concentraciones en serie de agonistas específicos del receptor en tampón que contiene HEPES 20 mM pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl210 mM, EDTA 1 mM, ditiotreitol 1 mM, NaN3 1,28 mM y Gd P 10 jM durante 45 minutos a temperatura ambiente. Las placas de microtitulación se centrifugan a continuación durante 10 min a 830 para sedimentar las perlas de SPA. Las placas de microtitulación se sellan y la radioactividad vinculada [cpm] se determina después de un retraso de 15 min por medio de un contador Microbeta Trilux 1450 (PerkinElmer, Waltham, MA).
La actividad de unión basal no estimulada (UBSobs [cpm]) se determina a partir de 12 incubados no estimulados y se establece como 100 % de unión basal. Para la determinación de la potencia y la eficacia, la media aritmética de la unión total observada [35S]GTPyS (TBobs [cpm]) de todos los incubados (duplicados) estimulados por los agonistas específicos del receptor (es decir, N/OFQ, SnC80, DAMGO o U69.593) se transforman en porcentaje de unión total (TBobs [%]) en relación con la actividad de unión basal (es decir, 100 % de unión). La potencia (CE50) del agonista respectivo y su unión total máxima alcanzable [35S]GTPyS (TBcalc [%]) por encima de su unión basal calculada (UBScalc [%]) se determinan a partir de sus datos transformados (TBobs [%]) mediante análisis de regresión no lineal con XLFit para cada serie de concentración individual. A continuación, se determina la diferencia entre la unión calculada no estimulada [ 35S]GTPyS (UBS calc [%]) y la unión total máxima alcanzable [ 35S]GTPyS (TB calc [%]) por cada agonista probado (es decir, B1 calc [%]). Esta diferencia (B1calc [%]) como una medida de la mejora máxima alcanzable de la unión de [35S]GTPyS por un agonista dado se usa para calcular la eficacia relativa de los compuestos de prueba frente a la mejora máxima alcanzable por un agonista completo específico del receptor, por ejemplo, N/OFQ (B1calc-N/OFQ[%]) que se establece como 100 % de eficacia relativa para el receptor hNOP. Del mismo modo, los porcentajes de eficacia de los compuestos de prueba en el receptor hDOP, hMOP o hKOP se determinan frente a la mejora máxima calculada de la unión [35S]GTPyS por los agonistas completos SNC80 (B1calc-sNC80 [%]), DAMGO (B1calc-DAM9O [%]) y U69.593 (B1 calc-u69,593 [%]) que se establecen como 100 % de eficacia relativa en cada receptor, respectivamente.
La descripción y los ejemplos anteriores se han expuesto simplemente para ilustrar la invención y no pretenden ser limitantes.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto según la fórmula general (I)
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donde
R1y R2 independientemente uno de otro significan
-H;
-alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH 3 , -CN y -CO 2 CH 3 ;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH 3 , -CN y -CO 2 CH 3 ; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido; o
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OCH 3 , -CN y -CO 2 CH 3 ; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido
o
R1y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH 2 ) 3-6 -;-(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -; o -(CH 2 ) 2 -NRa-(CH 2 ) 2 -, donde RA significa -H o -alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br e -I;
R3 significa
-alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquilen--C 1 -C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mon-o o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
R4 significa
-H;
-alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicho -alquilo-C 1 -C 6 se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, o -S(=O) 2 -;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH 2 -, o -S(=O) 2 -;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­
14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=O)O-CH2 - o -S(=O)2-;
X significa -O-, -S- o -NR6-;
R5 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­
14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
en caso de que X signifique NR6, R6 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­
14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
o en caso de que X signifique NR6, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
R7, R8, R9, R1°, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, and R2° independientemente uno de otro -Cl, -Br, -I, -OH o -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido;
donde "mono- o polisustituido" significa que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)NR21R22, -O-(CH2CH2-O)1-30-H, -O-(CH2CH2-O)1-30-CHa, =O, -OR21, -OC(=O)R21,-OC(=O)OR21, -OC(=O)NR21R22, -NO2 , -NR21R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22, -NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22, -NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22, -NR21C(=O)R22, -NR21C(=O)-OR22, -NR23C(=O)NR21R22,-NR21S(=O)2R22, -SR21, -S(=O)R21, -S(=O)2 R21, -S(=O)2OR21, y -S(=O)2 NR21R22;
donde
R21, R22 y R23 independientemente uno de otro significan
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, - CN,
-OH, -NH2 y -O-alquilo-C1-C6 ;
una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH 2 , -alquilo-C 1 -C 6 y -O-alquilo-C 1 -C 6 ; una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH 2 , -alquilo-C 1 -C 6 y -O-alquilo-C 1 -C 6 ;
una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6­ 14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH 2 , -alquilo-C 1 -C 6 y -O-alquilo-C 1 -C 6 ;
una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -OH, -NH 2 , -alquilo-C 1 -C 6 y -O-alquilo-C 1 -C 6 ; o R21 and R22 en -C(=O)NR21R22, -OC(=O)NR21R22, -NR21R22, -NR23-(CH 2 ) 1-6 -C(=O)NR21R22,-NR23C(=O)NR21R22, o -S(=O) 2 NR21R22 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan --(CH2)3-6-; -(CH 2 ) 2 -O-(CH 2 ) 2 -; o -(CH 2 ) 2 -NRb-(CH 2 ) 2 -, donde RB significa -H o -alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br e -I;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, donde (i) R7 y R8 independientemente uno de otro significan -H o -alquilo-C 1 -C 6 ; o (ii) R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado de entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo o ciclopentilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, en cada caso no sustituido.
3. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde R9, R1°, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R2° independientemente uno de otro significan -H, -F, -OH o -alquilo-C 1 -C 6
4. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R1 significa -H; y R2 significa -alquilo-C 1 -C 6 o, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R1 significa -CH 3 ; y R2 significa -alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R1 significa -H o -CH 3 ; y donde R2 significa -CH 2 -cicloalquilo, -CH 2 -ciclobutilo, -CH 2 -ciclopentilo, -CH 2 -oxetanilo o -CH 2 -tetrahidrofuranilo; o (iv) R1 y R2 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo y significan -(CH2)3-6-.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R3 significa -alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) R3 significa una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R3 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R4 significa -H; o (ii) R4 significa -alquilo-C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R4 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde la fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iv) R4 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3­ 12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (v) R4 significa una fracción de arilo de 6-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de arilo de 6-14 miembros se conecta a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (vi) R4 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta a través de -alquilen-C 1 -C 6 -, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) R5 significa -H; o (ii) R5 significa -C 1 -C 6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iii) R5 significa una fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido, donde dicha fracción de cicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-Ci-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (iv) R5 significa una fracción de heterocicloalquilo de 3­ 12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (v) R5 significa una fracción de heteroarilo de 5-14 miembros, no sustituido, mono- o polisustituido; donde dicha fracción de heteroarilo de 5-14 miembros se conecta opcionalmente a través de -alquilen-C1-C6-, lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde (i) X significa NR6 y R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de heterocicloalquilo de 3-12 miembros, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido; o (ii) X significa NR6 y R6 significa -H o -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido, mono- o polisustituido.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene una estructura según cualquiera de las fórmulas generales (II-A) a (VIII-C):
Figure imgf000097_0001
donde en cada caso
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, y X se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, RC significa -H, -OH, -F, -CN o -alquilo-Ci-C4;
RD significa -H o -F;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la subestructura
Figure imgf000097_0002
tiene un significado seleccionado de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000099_0001
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde
R1 significa -H o -CH3 ;
R2 significa -alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido;
R3 significa -fenilo, -tienilo o -piridinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -CN, -CH3,-CH2CH3, -CH2 F, -CHF2 , -CF3 , -OCF3, -OH, -OCH3 , -C(=O)NH2 , C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -NH2,-NHCH3, -N(CH3)2, -NHC(=O)CH3, -CH2OH, -SOCH3 y -SO2CH3 ;
R4 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Oh , y -O-alquilo-C1-C4;
cicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Oh , y -O-alquilo-C1-C4, donde dicho cicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-; o heterocicloalquilo de 3-6 miembros, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -Oh , y -O-alquilo-C1-C4, donde dicho heterocicloalquilo de 3-6 miembros se conecta a través de -alquilen-C1-C6-;
X significa -O- o -NR6-;
R5 significa
-H;
-alquilo-C1-C6 , lineal o ramificado, saturado o insaturado, no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -I,-CN, -O-alquilo-C1-C4, -C(=O)OH, -C(=O)O-alquilo-C1-C4, -C(=O)NH2 , -C(=O)NH-alquilo-C1-C4, -C(=O)N-(alquilo-C1-C4)2, -OH, -S(=O)-alquilo-C1-C4 y -S(=O)2-alquilo-C1-C4l;
ciclobutilo, no sustituido o monosustituido con -OH; donde dicho -ciclobutilo se conecta a través de -CH2-;
-heterociclobutilo, no sustituido; u
-oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo, en cada caso no sustituido o sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en -F, -Cl, Br,-I, -OH, -O-alquilo-C1-C4, -CN, y -S(=O)2-alquilo-C1-C4; donde dicho oxazolilo, -piridinilo, -piridazinilo o -pirimidinilo se conecta opcionalmente a través de -CH2-;
en caso de queX signifique NR6, R6 significa -H o -CH3 ;
o en caso de que X signifique NR6, R5 y R6 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman una fracción de piperidina, una fracción de pirrolidina, una fracción de morfolina, una fracción de tiomorfolina, una fracción de dióxido de tiomorfolina, o una fracción de piperazina, en cada caso no sustituida o sustituida con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes independendientemente uno de otro seleccionado de entre el grupo que consiste en =O, -OH, y-C(=O)NH2 ; donde dicha fracción de piperidina, fracción de pirrolidina, fracción de morfolina, fracción de tiomorfolina, fracción de dióxido de tiomorfolina, o fracción de piperazina se condensa opcionalmente con una fracción de imidazol, no sustituido;
R7 y R8 independendientemente uno de otro significan -H o -CH3 ; o
R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo seleccionado de entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, heterociclobutilo y heterociclohexilo, en cada caso no sustituido; y
R9, R1°, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, y R2° significan -H.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene (i) una estructura según la fórmula general (I')
Figure imgf000100_0001
donde R1 a R5, R7 a R2° , y X se definen como en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo; o
que tiene (ii) una estructura según la fórmula general (IX)
Figure imgf000101_0001
donde
RC significa -H u -OH;
RD significa -H o -F;
R5 significa -H, -CH 3 o -CH 2 CH 2 OH;
R6 significa -H o -CH 3 ; y
R7 significa -CH 3 y R8 significa -CH 3 ; o R7 y R8 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de ciclopropilo;
o una sal fisiológicamente aceptable del mismo.
13. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que se selecciona de entre el grupo que consiste en
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro4.5]decan-3-il]-N-piridazin-3-ilpropionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propionamida; CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-feniM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-metoxi-piridin-4-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(6-metoxi-piridin-3-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(3-metoxi-piridin-4-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(6-metoxi-piridazin-3-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(5-metilsulfonil-piridin-2-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(5-metoxi-piridin-2-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(6-metilsulfonil-piridin-3-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(6-metoxi-pirazin-2-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(4-metoxi-piridin-2-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxazol-5-il-metil)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxazol-2-il-metil)-propionamida;
CIS-1-(ciclobutil-metil)-3-[3-[3,4-dihidroxi-piperidin-1-il]-3-oxo-propil]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
CIS-1-(ciclobutil-metil)-3-[3-[3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propil]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
CIS-1-(ciclobutil-metil)-3-[3-[(3S,4R)-3,4-dihidroxi-pirrolidin-1-il]-3-oxo-propil]-8-dimetilamino-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
CIS-1-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[3-(3-hidroxi-piperidin-1-il)-3-oxo-propil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2- ona;
CIS-3-[1-(cidobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-[(1-hidroxi-cidobutil)-metil]-propionamida;
CIS-1-(cidobutil-metil)-8-dimetilamino-3-[3-oxo-3-(5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pirazin-7-il)-propil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
CIS-3-[3-[1-(cidobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propanoilamino]-N,N-dimetilpropionamida;
CIS-N-(2-ciano-pirimidin-5-il)-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propionamida;
ClS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-pirimidin-2-ilpropionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(4-hidroxipirimidin-2-il)-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(4-metoxipirimidin-2-il)-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-[l-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida;
CIS-3-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propionamida;
CIS-3-[l-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metil-propionamida; CIS-3-[l-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-piridazin-3-ilpropionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida; CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metil-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-pirimidin-5-il-propionamida; CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida; CIS-3-[8-dimetilamino-1-(2-metoxi-etil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-piridin-3-ilpropionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-piridin-4-ilpropionamida;
CIS-2-[3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propanoilamino]-2-metilpropionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-metilsulfonil-etil)-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida; CIS-8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-3-[3-oxo-3-(3-oxo-piperazin-1-il)-propil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
amida del ácido CIS-(2R)-1-[3-[8-dimetNamino-1-(3-metoxi-propN)-2-oxo-8-feniM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-N]-propanoil]-pirrolidina-2-carboxílico;
CIS-N-(carbamoil-metil)-3-[8-dimetilamino-1-(3-metoxi-propil)-2-oxo-8-feni1-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-piridin-2-ilpropionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-(etil-metil-amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida; CIS-3-[l-(ciclobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida; CIS-3-[l-(cidobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-ilj-propionamida;
CIS-3-[l-(ciclobutil-metil)-8-[metil-(2-metil-propil)-amino]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metilpropionamida;
CIS-3-[1-(cidobutil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metil-propionamida;
CIS-3-[8-dimetNamino-1-[(1-hidroxi-ddobutN)-metN]-2-oxo-8-feniM,3-diazaespiro[4.5]decan-3-N]-N-pirimidin-5-N-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-metilpropionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-metoxi-etil)-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxetan-3-il)-propionamida;
CIS-N-(carbamoil-metil)-3-[1-(cidobutil-metil)-8-dimetil-amino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida;
CIS-N-(carbamoil-metil)-3-[1-(cidobutil-metil)-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida;
CIS-3-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(oxetan-3-il)-propionamida;
CIS-3-[1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida;
CIS-3-[8-(etill-metil-amino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-[8-(etil-metil-amino)-1-metil-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-2,2-dimetil-3-(8-metilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-propionamida;
CIS-3-(8-etillamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclobutil-metil)-8-etilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-(oxetan-3-il-metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida; CIS-3-[l-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetil-propionamida; CIS-3-[8-(etil-metil-amino)-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida;
CIS-8-dimetilamino-3-(2,2-dimetil-3-morfolin-4-il-3-oxo-propil)-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
CIS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-[1-[(1-ciano-ciclobutil)-metil]-8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida;
CIS-8-dimetilamino-3-[3-(1,1-dioxo-[1,4]tiazinan-4-il)-2,2-dimetil-3-oxo-propil]-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-2-ona;
TRANS-3-[8-dimetilamino-1-[(1-hidroxi-ciclobutil)-metil]-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida
TRANS-3-(8-dimetilamino-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetil-propionamida;
CIS-3-[1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-N,N-dimetilpropionamida;
CIS-3-[1-(ciclopropil-metil)-8-dimetilamino-8-(3-fluorofenil)-2-oxo-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il]-2,2-dimetilpropionamida;
CIS-1-((1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)ciclopropanocarboxamida;
CIS-3-((1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)metil)oxetan-3-carboxamida; CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(metilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanamida;
CIS-3-(1-(ciclopropilmetil)-8-(dimetilamino)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)propanamida;
CIS-3-(8-(dimetilamino)-1-((1-fluorociclopropil)metil)-2-oxo-8-fenil-1,3-diazaespiro[4.5]decan-3-il)-2,2-dimetilpropanamida
y las sales fisiológicamente aceptables del mismo.
14. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento del dolor.
15. Un medicamento que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-13.
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