JP2017521488A - 複素環式モルフィナン誘導体及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
疼痛は、患者が医学的助言及び治療を求める最も一般的な症候である。急性疼痛が通常、自己限定性であるのに対して、慢性疼痛は、3カ月以上持続し得て、患者の人格、生活様式、機能的能力、及び生活の質全体に重大な変化をもたらし得る(K.M.Foley、Pain、in Cecil Textbook of Medicine 100〜107, J.C.Bennett及びF.Plum編、第20版、1996)。
一態様では、本開示は、下記の式I〜VIIによって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物を提供し、それらは、本明細書において「本発明の化合物」とまとめて称される(それぞれを個々に、「本発明の化合物」と下記で称する)。
ある種の本発明の化合物は、中枢若しくは末梢のいずれかで、またはその両方で1種または複数種のオピオイド受容体(μ、δ、κ、ORL−1)からの薬力学的応答をモジュレートするために有用である。薬力学的応答は、1種または複数種の受容体を刺激する(アゴナイズする)または阻害する(アンタゴナイズする)化合物に帰せられ得る。ある種の本発明の化合物は、1種または複数種の他の受容体をアゴナイズしながら、1種のオピオイド受容体をアンタゴナイズし得る。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全または部分アゴニストのいずれかであってよい。
[式中、
R1は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、上記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよく;
R2は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、上記アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか;またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、上記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよく;
R4は、水素またはアルキルであり;
Zは、−C(=O)R5または水素であり、
R5は、
(a)OH;
(b)置換されていてもよいアルコキシ;及び
(c)−NR6R7
からなる群から選択され;
R6は、水素またはアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され、上記シクロアルキル環の2個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく;上記アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよいか;または
R6及びR7は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており;
各R8は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され;
ただし、上記化合物は、
R1が、ヒドロキシまたは非置換C1〜6アルコキシであり;
R2が、C1〜4アルキルまたはC1〜6アルコキシカルボニルであり、上記C1〜6アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3が、水素またはヒドロキシであり;
R4が、水素またはC1〜4アルキルである式I〜Vのいずれか1つの化合物である。
R8は、式Iについて定義したとおりである]。
本発明の化合物は、この開示を考慮し、当業者に公知の方法を使用して、または下記のスキームにおいて示す例示的方法によって調製することができる。追加の合成方法を、下記に示す実際の例において記載及び図示する。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
μ−オピオイド受容体結合アッセイの手順:
μ−オピオイド受容体での放射リガンド投与置換結合アッセイでは、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を、最終体積500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中の膜タンパク質5mg/ウェルと共に、使用することができる。反応を、未標識ナロキソンの不在下または漸増濃度の未標識ナロキソンの存在下で実施する。すべての反応を96深型ウェルポリプロピレンプレート内、室温で2時間にわたって行う。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して0.5%ポリエチレンイミン中に事前浸漬しておいた96ウェルUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)での急速濾過によって、結合反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液500μlで3回の濾過洗浄を行う。引き続いて、フィルタープレートを50℃で2〜3時間にわたって乾燥させる。BetaScintシンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を添加し(50μl/ウェル)、Packard Top−Countを使用して1分/ウェルでプレートをカウントする。GraphPad PRISM(商標)v.3.0以上(San Diego、Calif.)におけるワンサイト競合曲線フィッティング機能、またはワンサイト競合曲線フィッティングのための社内機能を使用して、データを分析することができる。
一般に、Ki値が低いほど、疼痛または別の状態の治療または予防において、本発明の化合物はより有効となる。典型的には、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約1000以下のKi(nM)を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約300以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約100以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約10以下のKi(nM)を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約1以下のKi(nM)を示す。さらに別の実施形態では、本発明の化合物は、μ−オピオイド受容体への結合について、約0.1以下のKi(nM)を示す。
[35S]GTPγS機能性アッセイを、HEK−293、CHO、若しくはU−2 OS細胞バックグラウンドにおいて組換えμオピオイド受容体を発現する細胞系から社内調製したか、または市販品供給元(Perkin Elmer、Shelton、CT;またはDiscovRx、Fremont、CA)から購入した解凍したばかりのμ−受容体膜を使用して行った。次の試薬を、氷上で結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)(指示最終濃度)に順次添加することによって、アッセイ反応物を調製した:膜タンパク質(0.026mg/mL)、サポニン(10mg/mL)、GDP(3mM)、及び[35S]GTPγS(0.20nM; Perkin Elmer、Shelton、CT)。調製した膜溶液(190μl/ウェル)を、ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製したアゴニスト[D−Ala2、N−メチル−Phe4 Gly−オール5]−エンケファリン(DAMGO)の20倍濃縮ストック溶液10μlを含有する96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約25℃で30分間にわたってインキュベートした。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して96ウェルUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷洗浄緩衝液200μl(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)で2回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で2〜3時間にわたって乾燥させた。BetaScintシンチレーションカクテル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を添加し(50μl/ウェル)、Packard Top−Countを使用して1分/ウェルで、プレートをカウントした。GraphPad PRISM v.3.0におけるシグモイド用量反応曲線フィッティング機能、または非線形シグモイド用量反応曲線フィッティングのための社内機能を使用して、データを分析した。
μGTP EC50は、μ−オピオイド受容体において、その化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、約20,000以下;または約10,000以下のμGTP EC50(nM)を示し得る。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約5000以下のμGTP EC50(nM)を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約2000以下;または約1000以下;または約100以下;または約10以下;または約1以下;または約0.1以下のμGTP EC50(nM)を示す。
組換えヒトカッパオピオイド受容体(κ)を発現するHEK−293細胞、CHO、またはU−2 OS細胞からの膜を、氷冷低張性緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10mL/10cm皿)中で細胞を溶解することによって調製し、続いて、組織グラインダー/Teflon乳棒で均質化した。4℃で15分間にわたる30,000×gでの遠心によって、膜を収集し、ペレットを、1〜3mg/mLの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させた。標準としてウシ血清アルブミンを含むBioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質濃度を決定した。κ受容体膜のアリコットを−80℃で貯蔵した。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について、約10,000以上のKi(nM)を示す(これは、本発明の目的では、κ受容体への結合はないと解釈される)。ある種の本発明の化合物は、κ受容体について約20,000以下のKi(nM)を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、κ受容体について約10,000以下;または約5000以下;または約1000以下;または約500以下;または約450以下;または約350以下;または約200以下;または約100以下;または約50以下;または約10以下;または約1以下;または約0.1以下のKi(nM)を示す。
機能性[35S]GTPγS結合アッセイを次のとおり行った。最終濃度0.026μg/μlのκ膜タンパク質(社内)、10μg/mLサポニン、3μM GDP、及び0.20nM [35S]GTPγSを、氷上で結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に順次添加することによって、κオピオイド受容体膜溶液を調製した。調製した膜溶液(190μl/ウェル)を、DMSO中で調製したアゴニストの20倍濃縮ストック溶液10μlを含有する96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移した。プレートを、振盪しながら約25℃の温度で30分間にわたってインキュベートした。96ウェル組織収集機(Packard)を使用して96ウェルUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液200μl(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH 7.4)で3回濾過洗浄した。引き続いて、フィルタープレートを50℃で、2〜3時間にわたって乾燥させた。シンチレーションカクテル50μl/ウェル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を添加し、プレートを、Packard Top−Countにおいて1分/ウェルでカウントした。
κ GTP EC50は、κ受容体において、化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、κオピオイド受容体機能を刺激するために約20,000以下のκ GTP EC50(nM)を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約10,000以下;または約5000以下;または約2000以下;または約1500以下;または約1000以下;または約600以下;または約100以下;または約50以下;または約25以下;または約10以下;または約1以下;または約0.1以下のκ GTP EC50(nM)を示す。
δ−オピオイド受容体結合アッセイの手順は、次のとおりに行うことができる。放射リガンド投与置換アッセイでは、0.3nM[3H]−Naltrindole(Perkin Elmer、Shelton、CT;33.0Ci/mmole)を、最終体積500μlの結合緩衝液(5mM MgCl2、5% DMSO、50mM Trizma塩基、pH7.4)中の膜タンパク質5μg(Perkin Elmer、Shelton、CT)と共に使用した。非特異的結合を、25μM未標識ナロキソンの存在下で決定する。すべての反応を、96深型ウェルポリプロピレンプレート内、約25℃の温度で1時間にわたって行う。0.5%ポリエチレンイミン(Sigma)中に事前浸漬しておいた96ウェルUnifilter GF/Cフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)での急速濾過によって、結合反応を停止させる。96ウェル組織収集機(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用して、収集を行い、続いて、氷冷結合緩衝液500μlで5回濾過洗浄した。続いて、フィルタープレートを50℃で1〜2時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル50μl/ウェル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を添加し、プレートを、Packard Top−Countにおいて1分/ウェルでカウントした。
ある種の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について、約10,000以上のKi(nM)を示す(これは、本発明の目的では、κ受容体への結合はないと解釈される)。ある種の本発明の化合物は、δ受容体について約20,000以下のKi(nM)を示す。一実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約10,000以下;または約9000以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約7500以下;または約6500以下;または約5000以下;または約3000以下;または約2500以下のKi(nM)を示す。別の実施形態では、本発明の化合物は、δ受容体について約1000以下;または約500以下;または約350以下;または約250以下;または約100以下;または約10以下のKi(nM)を示す。
機能性[35S]GTPγS結合アッセイは、次のとおりに行うことができる。最終濃度0.026μg/μlのδ膜タンパク質(Perkin Elmer、Shelton、CT)、10μg/mLサポニン、3μM GDP、及び0.20nM [35S]GTPγSを、氷上で結合緩衝液(100mM NaCl、10mM MgCl2、20mM HEPES、pH7.4)に順次添加することによって、δ−オピオイド受容体膜溶液を調製する。調製した膜溶液(190μl/ウェル)を、DMSO中で調製したアゴニストの20倍濃縮ストック溶液10μlを含有する96浅型ウェルポリプロピレンプレートに移す。プレートを、振盪しながら約25℃で30分間にわたってインキュベートする。96ウェル組織収集機(Packard)を使用して96ウェルUnifilter GF/Bフィルタープレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)での急速濾過によって、反応を停止させ、続いて、氷冷結合緩衝液200μl(10mM NaH2PO4、10mM Na2HPO4、pH7.4)で3回濾過洗浄する。引き続いて、フィルタープレートを50℃で1〜2時間にわたって乾燥させる。シンチレーションカクテル50μl/ウェル(Perkin Elmer、Shelton、CT)を添加し、プレートを、Packard Top−countにおいて1分/ウェルでカウントする。
δ GTP EC50は、δ受容体において、その化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。ある種の本発明の化合物は、約20,000以下;または約10,000以下のδ GTP EC50(nM)を示す。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約3500以下;約1000以下;約500以下;約100以下;約90以下;約50以下;約25以下;約10以下のδ GTP EC50(nM)を示す。
ヒトオピオイド受容体様受容体(ORL−1)を発現する組換えHEK−293細胞からの膜(Perkin Elmer、Shelton、CT)を、氷冷低張性緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10ml/10cm皿)中で細胞を溶解することによって調製し、続いて、組織グラインダー/Teflon乳棒で均質化する。
ある種の本発明の化合物は、約5000以下のKi(nM)を有する。一実施形態では、ある種の本発明の化合物は、約1000以下のKi(nM)を有する。一実施形態では、ある種の本発明の化合物は、約500以下のKi(nM)を有する。他の実施形態では、本発明の化合物は、約300以下;または約100以下;または約50以下;または約20以下のKi(nM)を有する。また他の実施形態では、本発明の化合物は、約10以下;または約1以下;または約0.1以下のKi(nM)を有するであろう。
ヒトオピオイド受容体様(ORL−1)を発現する組換えHEK−293細胞(Perkin Elmer、Shelton、CT)からの膜を、氷冷低張性緩衝液(2.5mM MgCl2、50mM HEPES、pH7.4)(10ml/10cm皿)中で細胞を溶解し、続いて、組織グラインダー/テフロン乳棒で均質化することによって調製することができる。4℃で15分間にわたって30,000×gで遠心することによって、膜を収集し、ペレットを、1〜3mg/mlの最終濃度まで低張性緩衝液中に再懸濁させる。標準としてウシ血清アルブミンを含むBioRadタンパク質アッセイ試薬を使用して、タンパク質濃度を決定する。ORL−1受容体膜のアリコットを−80℃で貯蔵する。
ィングのための社内機能を使用して、データを分析する。
ORL−1 GTP EC50は、ORL−1受容体において、その化合物での最大応答の50%をもたらす化合物の濃度である。ある種の実施形態では、高い結合親和性(すなわち、低いKi値)を有する本発明の化合物は、約10,000超のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る(すなわち、治療濃度で刺激しない)。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、約20,000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。一実施形態では、本発明の化合物は、約10,000以下;または約5000以下;または約1000以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。なお他の実施形態では、本発明の化合物は、約100以下;または約10以下;または約1以下;または約0.1以下のORL−1 GTP EC50(nM)を有し得る。
試験動物:
各実験で、実験開始時に体重200〜260gのラットを使用する。ラットを、グループ飼育し、投与前の約16時間にわたって食物を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いて、食物及び水を常に自由に摂らせる。対照群は、本発明の化合物で治療されるラットに対する比較としての役割を果たす。対照群には、本発明の化合物のための担体を投与する。対照群に投与する担体の体積は、試験群に投与される担体及び本発明の化合物の体積と同じである。
急性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、ラットテールフリックを使用することができる。ラットを手で穏やかに拘束し、テールフリックユニット(Model 7360、イタリアのUgo Basileから市販)を使用して、尾を、先端から5cmの箇所で輻射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック潜伏時間は、熱刺激の開始から尾をフリックするまでの間隔と定義される。20秒以内に応答しなかった動物は、テールフリックユニットから取り出し、引き込み潜伏時間20秒に割り当てる。テールフリック潜在時間を、本発明の化合物の投与の直前(治療前)、ならびに1、3、及び5時間後に測定する。データを、テールフリック潜在時間(秒)として表し、最大可能効果(%MPE)、すなわち、20秒のパーセンテージを次のとおり計算する:
%MPE=[(投与後潜伏時間)−(投与前潜伏時間)]/(20秒−投与前潜伏時間)×100
炎症性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント(「FCA)」モデルを使用することができる。ラット後足のFCA誘発性炎症は、持続的な炎症性の機械的痛覚過敏の発生に随伴するもので、これによって、臨床的に有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼できる予測が得られる(L.Barthoら、「Involvement of Capsaicin−sensitive Neurones in Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in Inflammation」、Naunyn−Schmiedeberg’s Archives of Pharmacol.342:666〜670(1990))。各動物の左後足に、50μLの50%FCAの足底内注射液を投与する。
%逆転=[(投与後PWT)−(投与前PWT)]/[(基線PWT)−(投与前PWT)]×100
神経障害性疼痛を治療または予防するための本発明の化合物の作用を評価するために、SeltzerモデルまたはChungモデルのいずれかを使用することができる。
%逆転=[(投与後PWT)−(投与前PWT)]/[(基線PWT)−(投与前PWT)]×100
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451〜455(1988年)において記載されているとおり、無痛覚計(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を使用して、有害な機械的刺激に対する後足引き込み閾値(PWT)を決定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな円形プラットホーム上に置き、後足の背面に、漸増する点状圧力を加える。後足に加える最大重量を250gに設定し、エンドポイントを、足の完全な引き込みとした。PWTを、各時間点で、各ラットについて一回決定し、罹患した(同側、つまり損傷と同じ側)後足のみを試験するか、または同側及び反対側(非損傷の、つまり傷の反対側)の両方の後足を試験する。
足底試験を使用して、熱的痛覚過敏を評価することができる。この試験では、K.Hargreavesら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32(1):77〜88(1988年)において記載の技術に従って、足底試験装置(イタリアのUgo Basileから市販)を用いて、後脚の足底表面に加えられる有害な熱的刺激に対する後足引き込み潜伏時間を決定する。最大曝露時間を32秒に設定して、組織の損傷を回避し、あらゆる意図された、熱源からの足の引き込みをエンドポイントとする。各時点で、潜伏時間を3回決定し、平均する。罹患した(同側の)足のみを試験するか、または同側及び反対側(非損傷の)の両方の足を試験する。
触覚異痛症を評価するために、ワイヤーメッシュフロアを備えた透明なプレキシグラス隔室にラットを配置し、少なくとも15分間にわたって慣らした。慣らした後に、各ラットの罹患した(同側の)足の足底表面に向けて、一連のvon Freyモノフィラメントを差し入れる。一連のvon Freyモノフィラメントは、直径が漸増する6本のモノフィラメントからなり、一番小さい直径の繊維を最初に差し入れる。各フィラメントで5回の試験を行うが、各試験は、約2分間離す。各差し入れを、4〜8秒間にわたって、または侵害受容による引き込み挙動が観察されるまで続ける。尻込みする、足を引っ込める、または足をなめることは、侵害受容による挙動応答と判断する。
呼吸抑制を評価するために、大腿動脈カニューレを移植することによってラットを準備することができ、そのカニューレを介して血液試料を採取する。薬物投与前、次いで治療から1、3、5、及び24時間後に、血液試料を採取する。動脈血液ガス分析装置(例えば、Respiratory/Blood Gas試験カートリッジ付きのIDEXX VetStat)を使用して、血液試料を処理する。同等のデバイスは、血液ガス分析の標準的装置(例えば、D.Torbatiら、2000 Intensive Care Med.(26)585〜591)である。
動物を、10mL/kgの体積のビヒクル、対照化合物、または試験物で、強制経口投与によって治療する。投与から1時間後に、すべての動物を、10mL/kgの体積の炭粉末の溶液(水中の1%カルボキシメチルセルロース溶液中の5%非活性炭粉末)で治療する。投与から2時間後(炭粉末の摂取から1時間後)に、二酸化炭素吸入または過量のイソフルランによって動物を屠殺し、炭粉末の通過を確認した。胃及び小腸を慎重に取り除き、それぞれを、生理食塩水を浸漬させた吸収剤表面上に置く。幽門と炭粉末が最も遠くに進行した位置との間の距離を測定し、幽門と回盲接合点との間の距離と比較する。炭粉末の通過を、移動した小腸の長さのパーセンテージとして表す。
その活性によって、本発明の化合物は、ヒト用医薬品及び獣医薬品において好都合に有用である。上記のとおり、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体のモジュレーションを必要とする任意の患者に投与することができる。「患者(patient)」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の化合物の有益効果を経験し得る任意の動物を指す。主要なそのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒト及びコンパニオン動物であるが、本発明は、そのように限定されることを意図していない。
メチル(6R,6aS,12aR)−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキシラート(2)
O2、DCM中の0〜18%(MeOH中の10%NH4OH))によって精製した。生成物画分を合わせ、真空中で蒸発させて、固体を得た。この固体をMeOH25mLで摩砕し、濾過し、MeOH10mLで1回すすいだ。得られた物質を減圧下で乾燥させて、化合物2を黄色の粉末(4.141g)として得た。収率30%。LC/MS、m/z=411.2[M+H]+(計算値:410)。
15−(tert−ブチル)9−メチル(6R,6aS,12aR)−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9,15−ジカルボキシラート(3)
1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 7.82 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.42 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.37 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=2.53, 8.42 Hz, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 3.75−3.96 (m, 4H), 3.55 (s, 3H), 3.32−3.45 (m, 2H), 3.14−3.29 (m, 1H), 2.96 (d, J=18.60 Hz, 1H), 2.67−2.80 (m, 2H), 2.51−2.68 (m, 2H), 2.17 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H), 1.24−1.41 (m, 1H)。LC/MS、m/z=498[M+H]+(計算値:497)。
メチル(6R,6aS,12aR)−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキシラート(4)
1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.94 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.25 Hz, 1H), 6.80−6.90 (m, 2H), 3.78−3.86 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, J=7.12, 19.50 Hz, 1H), 3.35−3.40 (m, 1H), 3.22 (d, J=19.48 Hz, 1H), 3.10−3.19 (m, 2H), 2.87 (dt, J=3.63, 13.42 Hz, 1H), 2.70−2.81 (m, 1H), 2.59−2.68 (m, 1H), 2.50 (dt, J=5.06, 13.73 Hz, 1H), 1.55 (dd, J=2.50, 13.73 Hz, 1H)。
LC/MS、m/z=397[M+H]+(計算値:396)。
(6R,6aS,12aR)−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキサミド(5)
(6R,6aS,12aR)−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキサミド(6)
1H NMR δH (400 MHz, DMSO−d6): 9.10 (br. s., 1H), 9.05 (d, J=4.62 Hz, 1H), 7.80−7.91 (m, 1H), 7.37 (d, J=4.51 Hz, 1H), 6.84−6.96 (m, 1H), 6.46−6.60 (m, 2H), 4.84 (br. s., 1H), 4.09 (br. s., 1H), 3.22−3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.99−3.10 (m, 1H), 2.78−2.99 (m, 3H), 2.52−2.60 (m, 1H), 2.25−2.48 (m, 3H), 1.98 (dt, J=5.03, 12.56 Hz, 1H), 0.98 (d, J=11.55 Hz, 1H)。
LC/MS、m/z=368[M+H]+(計算値:367)。
メチル(6R,6aS,12aR)−11−エチル−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキシラート(7)
1H NMR δH (400 MHz, DMSO−d6): 7.57 (s, 1H), 7.07 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 4.63 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.35−4.24 (m, 1H), 4.18−4.07 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.58−3.49 (m, 1H), 3.19−3.08 (m, 1H), 3.00−2.91 (m, 1H), 2.88−2.78 (m, 2H), 2.57 (d, J=17.1 Hz, 1H), 2.41−2.29 (m, 5H), 2.17−2.06 (m, 1H), 2.03−1.94 (m, 1H), 1.35−1.22 (m, 4H)。
LC/MS、m/z=439.0[M+H]+(計算値:438.5)。
(6R,6aR,12aS)−2−メトキシ−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボン酸(8)
(6R,6aS,12aR)−11−エチル−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボン酸(9)
1H NMR δH (400 MHz, DMSO−d6): 15.40 (br. s, 1H), 12.73 (br. s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74−6.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.46 (d, J=17.9 Hz, 1H), 3.12−3.05 (m, 1H), 3.01 (d, J=18.8 Hz, 1H), 2.85−2.71 (m, 2H), 2.62 (dd, J=15.8, 5.3 Hz, 1H), 2.50−2.42 (m, 1H,DMSOと重複), 2.38 (s, 3H), 2.31−2.14 (m, 2H), 2.13−2.00 (m, 1H), 1.84 (td, J=12.6, 4.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J=12.6 Hz, 1H)。
LC/MS、m/z=381.1[M+H]+(計算値:380.4)。
(6R,6aR,12aS)−N−ベンジル−2−メトキシ−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキサミド(10)
(6R,6aR,12aS)−N−ベンジル−2−ヒドロキシ−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキサミド(11)
1H NMR δH (400 MHz, D2O): 7.92 (s, 1H), 7.35−7.18 (m, 5H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 4.56−4.40 (m, 2H), 3.88 (br. s., 1H), 3.52 (d, J=18.2 Hz, 1H), 3.43−3.28 (m, 1H), 3.28−3.10 (m, 2H), 3.06−2.79 (m, 5H), 2.73−2.62 (m, 1H), 2.62−2.47 (m, 1H), 2.33−2.19 (m, 1H), 2.14−1.98 (m, 1H), 1.96−1.83 (m, 1H)。
LC/MS、m/z=456.1[M+H]+(計算値:455.6)。
(6R,6aR,12aS)−2−ヒドロキシ−15−メチル−9−(ピロリジン−1−カルボニル)−6,6a,7,12−テトラヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−10(11H)−オン(12)
(6R,6aR,12aS)−2−ヒドロキシ−N−((1R,2S)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−1−イル)−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキサミド(13)
(6R,6aR,12aS)−2−ヒドロキシ−N−((1S,2R)−2−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−イル)−15−メチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキサミド(14)
(6R,6aR,12aS)−N−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−N,15−ジメチル−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボキサミド(15)
(6R,6aR,12aS)−2−ヒドロキシ−9−(イソインドリン−2−カルボニル)−15−メチル−6,6a,7,12−テトラヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−10(11H)−オン(16)
(6R,6aR,12aS)−2−ヒドロキシ−9−((1R,3R,5S)−3−ヒドロキシ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボニル)−15−メチル−6,6a,7,12−テトラヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−10(11H)−オン(17)
(6R,6aR,12aS)−9−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−カルボニル)−2−ヒドロキシ−15−メチル−6,6a,7,12−テトラヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−10(11H)−オン(18)
(6R,6aS,12aR)−11−エチル−2,6a−ジヒドロキシ−9−(イソインドリン−2−カルボニル)−15−メチル−6,6a,7,12−テトラヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−10(11H)−オン(19)
(a)化合物12:1H NMR δH (400 MHz, D2O):塩ジアステレオマーの混合物7.32 (s, 1H), 7.20−7.12 (m, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82−6.75 (m, 1H), 3.99−3.87 (m, 1H), 3.64−3.01 (m, 8H), 2.97 (s, 3H), 2.95−2.50 (m, 4H), 2.36−2.19 (m, 1H), 2.13−2.00 (m, 1H), 2.00−1.87 (m, 3H), 1.87−1.75 (m, 2H)。LC/MS、m/z=420.1[M+H]+(計算値:419.5)。
(b)化合物13:1H NMR δH (400 MHz, D2O): 8.05 (s, 1H), 7.30−7.23 (m, 1H), 7.21−7.11 (m, 4H), 6.84 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.40 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.67 (t, J=4.2 Hz, 1H), 3.93−3.86 (m, 1H), 3.55 (d, J=18.1 Hz, 1H), 3.47−3.32 (m, 1H), 3.29−3.15 (m, 3H), 3.04−2.81 (m, 6H), 2.81−2.71 (m, 1H), 2.66−2.53 (m, 1H), 2.40−2.28 (m, 1H), 2.15−1.99 (m, 1H), 1.95−1.84 (m, 1H)。LC/MS、m/z=498.1[M+H]+(計算値:497.6)。
(c)化合物14:1H NMR δH (400 MHz, D2O): 7.96 (s, 1H), 7.35−7.20 (m, 3H), 7.20−7.15 (m, 1H), 7.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.64 (t, J=4.4 Hz, 1H), 3.86−3.78 (m, 1H), 3.51 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.42−3.11 (m, 4H), 3.04−2.78 (m, 6H), 2.69−2.58 (m, 1H), 2.58−2.45 (m, 1H), 2.27−2.14 (m, 1H), 2.13−1.97 (m, 1H), 1.96−1.81 (m, 1H)。LC/MS、m/z=498.1[M+H]+(計算値:497.6)。
(d)化合物15:1H NMR δH (400 MHz, D2O):回転異性体の混合物7.33−7.22 (m, 1H), 7.20−7.09 (m, 1H), 6.89−6.69 (m, 2H), 4.26−4.16 (m, 0.25H), 4.02−3.86 (m, 1H), 3.60−3.19 (m, 4.75H), 3.18−2.50 (m, 11H), 2.39−2.19 (m, 1H), 2.17−1.89 (m, 2H), 1.86−1.20 (m, 7.75H), 1.19−0.86 (m, 1H), 0.57−0.41 (m, 0.25H)。LC/MS、m/z=462.3[M+H]+(計算値:461.6)。
(e)化合物16:1H NMR δH (400 MHz, D2O): 7.41 (s, 1H), 7.39−7.26 (m, 3H), 7.19−7.10 (m, 2H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.68−4.60 (m, 1H), 4.53−4.43 (m, 1H), 3.96−3.88 (m, 1H), 3.56 (d, J=17.9 Hz, 1H), 3.44−2.83 (m, 8H), 2.76−2.65 (m, 1H), 2.64−2.52 (m, 1H), 2.37−2.23 (m, 1H), 2.17−2.03 (m, 1H), 2.02−1.91 (m, 1H)。LC/MS、m/z=468.1[M+H]+(計算値:467.6)。
(f)化合物17:1H NMR δH (400 MHz, D2O): 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89−6.83 (m, 1H), 6.80 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.60−4.52 (m, 1H), 4.16−4.03 (m, 1H), 4.01−3.88 (m, 1H), 3.87−3.74 (m, 1H), 3.51 (d, J=18.0 Hz, 1H), 3.46−3.19 (m, 3H), 3.19−3.04 (m, 1H), 3.04−2.83 (m, 4H), 2.80−2.64 (m, 1H), 2.63−2.49 (m, 1H), 2.38−2.24 (m, 1H), 2.23−2.02 (m, 4H), 2.02−1.77 (m, 5H), 1.76−1.59 (m, 1H)。LC/MS、m/z=476.2[M+H]+(計算値:475.6)。
(g)化合物18:1H NMR δH (400 MHz, D2O): 7.43 (s, 1H), 7.17 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 4.23−4.05 (m, 2H), 3.97−3.89 (m, 1H), 3.87−3.72 (m, 2H), 3.53 (d, J=17.9 Hz, 1H), 3.47−3.31 (m, 3H), 3.31−3.14 (m, 4H), 3.05−2.81 (m, 5H), 2.78−2.67 (m, 1H), 2.66−2.51 (m, 1H), 2.37−2.25 (m, 1H), 2.17−2.01 (m, 1H), 1.98−1.86 (m, 1H)。LC/MS、m/z=484.2[M+H]+(計算値:483.6)。
(h)化合物19:1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.37−7.22 (m, 4H), 7.22−7.17 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.91−4.84 (m, 2H, 水と重複), 4.81−4.65 (m, 2H), 4.51−4.41 (m, 1H), 4.39−4.28 (m, 1H), 3.75−3.65 (m, 2H), 3.49−3.35 (m, 2H), 3.21−3.11 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.94−2.80 (m, 2H), 2.62 (d, J=17.4 Hz, 1H), 2.54 (td, J=13.8, 5.0 Hz, 1H), 1.71−1.63 (m, 1H), 1.49 (t, J=7.1 Hz, 3H)。LC/MS、m/z=512.3[M+H]+(計算値:511.6)。
(6R,6aS,12aR)−15−(tert−ブトキシカルボニル)−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−10−オキソ−6,6a,7,10,11,12−ヘキサヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−9−カルボン酸(20)
1H NMR δH (400 MHz, CDCl3): 13.78 (br. s., 1H), 12.42 (br. s., 1H), 8.20 (s, 1H), 7.06 (d, J=8.36 Hz, 1H), 6.64−6.81 (m, 2H), 4.60 (br. s., 1H), 3.88 (br. s., 1H), 3.70 (s, 3H), 3.42 (dd, J=6.93, 18.65 Hz, 1H), 3.17−3.33 (m, 2H), 2.99 (d, J=18.71 Hz, 1H), 2.60−2.83 (m, 4H), 2.18 (br. s., 1H), 1.50 (s, 9H), 1.34 (br. s., 1H)。
LC/MS、m/z=483[M+H]+(計算値:482)。
(6R,6aS,12aR)−11−エチル−6a−ヒドロキシ−2−メトキシ−15−メチル−6,6a,7,12−テトラヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−10(11H)−オン(21)
(6R,6aS,12aR)−11−エチル−2,6a−ジヒドロキシ−15−メチル−6,6a,7,12−テトラヒドロ−5H−6,12a−(エピミノエタノ)ナフト[2,1−g]キノリン−10(11H)−オン(22)
1H NMR δH (400 MHz, DMSO−d6): 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.14 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.57 (br. s., 1H), 4.30−4.18 (m, 1H), 4.12−4.00 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.45 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.19−3.08 (m, 1H), 2.92−2.77 (m, 3H), 2.56−2.49 (m, 1H,DMSOと重複), 2.42−2.34 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.17−2.05 (m, 1H), 2.04−1.92 (m, 1H), 1.32−1.21 (m, 4H)。
LC/MS、m/z=381.1[M+H]+(計算値:380)。
1H NMR δH (400 MHz, DMSO−d6): 9.10 (s, 1H), 6.98−6.90 (m, 2H), 6.63 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.24−4.14 (m, 1H), 4.13−4.02 (m, 1H), 3.33−3.25 (m, 1H,水と重複), 3.14−3.04 (m, 1H), 2.91−2.73 (m, 3H), 2.57−2.50 (m, 1H,DMSOと重複), 2.40−2.33 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (d, J=16.8 Hz, 1H), 2.16−1.95 (m, 2H), 1.28 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.24−1.16 (m, 1H)。 LC/MS、 m/z=367.2[M+H]+(計算値:366)。
次の表において、μ−及びκ−オピオイド受容体における例示した本発明の化合物の結合及び活性応答の有効性の結果を示す。
表1
特定の本発明の化合物の結合親和性
特定の本発明の化合物の活性応答
Claims (67)
- 式Iの化合物:
[式中、
R1は、ヒドロキシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、またはアルコキシであり、前記カルボキシ、アミノカルボニル、アルキル、及びアルコキシのそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよく;
R2は、水素、アルキル、及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、前記アルコキシカルボニルは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよく;
R3は、水素、ヒドロキシ、若しくはハロか;またはアルコキシ、アルキルアミノ、若しくはジアルキルアミノであり、それらのいずれも、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよく;
R4は、水素またはアルキルであり;
Zは、−C(=O)R5または水素であり、
R5は、
(a)OH;
(b)置換されていてもよいアルコキシ;及び
(c)−NR6R7
からなる群から選択され;
R6は、水素またはアルキルであり;
R7は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルであり、前記シクロアルキル環の2個の隣接する炭素原子は、フェニル環に縮合していてもよく;前記シクロアルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれは、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよいか;またはR6及びR7は、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成しており;
各R8は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群から独立に選択され;
ただし、前記化合物は、
- 式IIを有する、請求項1に記載の化合物:
- 式IIIを有する、請求項1に記載の化合物:
- 式IVを有する、請求項1に記載の化合物:
- 式Vを有する、請求項1に記載の化合物:
- R1が、ヒドロキシルまたはアルコキシであり、前記アルコキシが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよい、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1が、ヒドロキシルまたは非置換C1〜6アルコキシである、請求項6に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2が水素である、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2が、アルキルである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいアルコキシカルボニルであり、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、及びシクロアルケニルが、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよい、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R2が、非置換C1〜6アルコキシカルボニルである、請求項10に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R3が、水素である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R3が、ヒドロキシである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R4が、水素である、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- Zが、−C(=O)R5である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R5が、OHである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R5が、置換されていてもよいアルコキシである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R5が、非置換C1〜6アルコキシである、請求項17に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R5が、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、及びアルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されているC1〜6アルコキシである、請求項17に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R5が、−NR6R7であり、
R6が、水素またはアルキルであり;
R7が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びアリールアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル環の2個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していてもよく;前記シクロアルキル、アルキル、及びアリールアルキルのそれぞれが、1、2、または3個の独立に選択されるR8基で置換されていてもよい、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - R7が、C3〜7シクロアルキル及びC6〜14アリール(C1〜6)アルキルからなる群から選択され、前記C3〜7シクロアルキル環の2個の隣接する炭素原子が、フェニル環に縮合していてもよく;前記C3〜7シクロアルキル及びC6〜14アリール(C1〜6)アルキルが、1、2、または3個の場合によって選択されるR8基で置換されていてもよい、請求項20に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- Zが、
- R5が、−NR6R7であり、R6及びR7が、それらが結合している窒素と一緒に、置換されていてもよい複素環式環を形成している、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- Zが、
- R1が、OHまたは非置換C1〜6アルコキシであり;
R2が、C1〜4アルキルまたはC1〜6アルコキシカルボニルであり、前記C1〜6アルコキシカルボニルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立に選択される1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく;
R3が、水素またはヒドロキシであり;
R4が、水素またはC1〜4アルキルである、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。 - Zが、水素である、請求項1から14及び25のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- R1が、OHまたは非置換C1〜6アルコキシであり;R2が、C1〜4アルキルであり;R3が、水素またはヒドロキシであり;R4が、C1〜4アルキルである、請求項26に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 前記化合物は、式VIの化合物である、請求項1に記載の化合物:
[式中、
R10は、Hか、またはヒドロキシ、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、及びC1〜4アルコキシカルボニルからなる群から独立に選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R3は、水素またはOHであり;
Z1は、
-
-
- 治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物と、1種または複数種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 患者において1種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする患者に、有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
- 前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、またはμ−オピオイド受容体及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、請求項32に記載の方法。
- 前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項33に記載の方法。
- 前記障害が疼痛である、請求項32に記載の方法。
- 患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒からの禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状を治療または予防する方法であって、有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、そのような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む前記方法。
- 疼痛を治療するための方法である、請求項36に記載の方法。
- 前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項37に記載の方法。
- 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項38に記載の方法。
- 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項39に記載の方法。
- 患者において、1種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする方法であって、前記患者に、有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含む前記方法。
- μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体を両方ともモジュレートする、請求項41に記載の方法。
- 患者において1種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害の治療または予防において使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、またはμ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、請求項43に記載の化合物。
- 前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項43または44に記載の使用のための化合物。
- 前記障害が疼痛である、請求項43から45のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
- 患者において、疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒から禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状の治療または予防において使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 前記使用が、疼痛の治療または予防のための使用である、請求項47に記載の化合物。
- 前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項48に記載の化合物。
- 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項49に記載の化合物。
- 患者において1種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートする際に使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- μ−またはκ−オピオイド受容体がモジュレートされるか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体が両方ともモジュレートされる、請求項51に記載の化合物。
- 1種または複数種のオピオイド受容体のモジュレーションに応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 前記障害が、μ−オピオイド受容体またはκ−オピオイド受容体のモジュレーション、またはμ−オピオイド及びκ−オピオイド受容体の両方のモジュレーションに応答する、請求項53に記載の使用。
- 前記障害が、前記κ−オピオイド受容体のモジュレーションに応答する、請求項54に記載の使用。
- 前記障害が疼痛である、請求項53から55のいずれか一項に記載の使用。
- 疼痛、便秘、下痢、掻痒症、耽溺障害、アルコール中毒から禁断症状、または薬物中毒からの禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- 疼痛の治療または予防のための使用である、請求項57に記載の使用。
- 前記疼痛が、急性疼痛、慢性疼痛、または手術疼痛である、請求項58に記載の使用。
- 前記慢性疼痛が、神経障害性疼痛、手術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項59に記載の使用。
- 1種または複数種のオピオイド受容体をモジュレートするための医薬品の製造における、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
- μ−またはκ−オピオイド受容体をモジュレートするか、またはμ−及びκ−オピオイド受容体を両方ともモジュレートする、請求項61に記載の使用。
- 医薬品として使用するための、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 3H、11C、または14C放射標識されている、請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物。
- 請求項64に記載の放射標識された化合物を使用して、オピオイド受容体に結合する能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、a)固定濃度の前記放射標識された化合物を受容体に導入して複合体を形成することと;b)前記複合体を候補化合物で滴定することと;c)前記受容体への前記候補化合物の結合を決定することとを含む前記方法。
- 医薬組成物を調製する方法であって、治療有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物を、薬学的に許容される担体と混合することを含む前記方法。
- 有効量の請求項1から30のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、若しくは溶媒和物を含有する滅菌容器、及び治療用途のための指示書を含むキット。
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