JP2016509588A - 置換モルフィナンおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
【化129】
Description
R1は、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R3は、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R4a1は、C3〜C6アルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、C3〜C6アルコキシ、アラルキルオキシ、−N(H)COR4c、−CH2C(=O)NR4dR4e、−N(H)SO2R4f、
R4b1は、水素およびR4a−Iからなる群から選択されるか、または
R4a1およびR4b1は一緒になって、アルケニル、例えば、=C(H)CH3CH(CH3)を形成し、
R4cは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリールおよびシクロアルキルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R4dは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはアリール(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R4eは、水素であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、あるいは
R4dおよびR4eは、これらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、アルキル、アリールアルキル、およびアリールは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R4fは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリールおよびシクロアルキルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
各R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、およびR5fは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
R6は、水素またはアルキルであり、
R7は、水素またはアルキルであり、
R8aは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R8bは、水素もしくはアルキルであり、アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されているか、または
R8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜8員のシクロアルキルを形成するか、または
R7およびR8aは、これらが結合している原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1もしくは2つの置換基で場合によって置換されており、
R9は、水素またはアルキルであり、
R10は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
各R11aは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1、2、または3である)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
R1は、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11基で場合によって置換されており、
R3は、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11基で場合によって置換されている)であり、
R4aは、
R4bは、水素およびR4a−Iからなる群から選択され、
各R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、およびR5fは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
R6は、水素またはアルキルであり、
R7は、水素またはアルキルであり、
R8aは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11基で場合によって置換されている)であり、
R8bは、水素もしくはアルキルであり、アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されているか、または
R8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜8員のシクロアルキルを形成するか、または
R7およびR8aは、これらが結合している原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1もしくは2つの置換基で場合によって置換されており、
R9は、水素またはアルキルであり、
R10は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11基で場合によって置換されている)であり、
各R11は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1、2、または3である)
で表される化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物である。
R1は、OHおよびメトキシからなる群から選択され、
R2は、−CH3および−CH2(シクロプロピル)からなる群から選択され、
R3は、水素およびOHからなる群から選択され、
R4a1は式I−Aに関連して上で定義された通りである)で表される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物である。
R2が、−CH3および−CH2(シクロプロピル)からなる群から選択され、
R3が、水素およびOHからなる群から選択され、
R4a1が、C3〜C6アルキル、(シクロアルキル)アルキル、C3〜C6アルコキシ、アラルキルオキシ、−N(H)COR4c、−CH2C(=O)NR4dR4e、−N(H)SO2R4f、
R1は、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R3は、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R4a1は、C3〜C6アルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、C3〜C6アルコキシ、アラルキルオキシ、−N(H)COR4c、−CH2C(=O)NR4dR4e、−N(H)SO2R4f、
R4b1は、水素およびR4a−Iからなる群から選択されるか、または
R4a1およびR4b1は一緒になってアルケニルを形成し、
R4cは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R4dは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはアリール(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R4eは、水素であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、あるいは
R4dおよびR4eは、これらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R4fは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
各R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、およびR5fは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
R6は、水素またはアルキルであり、
R7は、水素またはアルキルであり、
R8aは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R8bは、水素もしくはアルキルであり、前記アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されているか、または
R8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜8員のシクロアルキルを形成するか、または
R7およびR8aは、これらが結合している原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1もしくは2つの置換基で場合によって置換されており、
R9は、水素またはアルキルであり、
R10は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
各R11aは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1、2、または3である)
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−7−イソブトキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(ベンジルオキシ)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−7,8a−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)イソブチルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)イソブチルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)プロピオンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−4−メチルペンタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−5−メチルヘキサンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピバルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−3−メチルブタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ベンズアミド;
(S)−N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−2−メチルブタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−7−(2−メトキシエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−3−(ベンジルオキシ)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
エチル2−((4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセテート;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
(4bR,8aS,9R,E)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−7−(3−メチルブチリデン)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−イソペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−メチルブチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−ブチル−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−ネオペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−イソブチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(シクロヘキシルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−ベンジル−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−7−イソプロピル−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソプロピル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7R,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソプロピル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセチル)−L−アラニン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−7−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−メトキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−イソブチルアセトアミド;
N−ベンジル−2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−7−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−7−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)プロピオンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)イソブチルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピバルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−4−メチルペンタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−5−メチルヘキサンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−7−イソペンチル−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−3−ヒドロキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;および
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
からなる群から選択される、実施形態Iの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
エチル2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセテート;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
2,2’−((4bR,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7,7−ジイル)二酢酸;
2,2’−((4bR,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7,7−ジイル)二酢酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(S)−1−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボン酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)−4−メチルペンタン酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)−4−メチルペンタン酸
からなる群から選択される、実施形態IIの化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
本発明の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を使用して、または以下のスキームに示されている例示的方法により調製することができる。例えば、R1がメトキシであり、R3がヒドロキシであり、R4bが水素である式IVの化合物を、スキーム1に示されているように調製することができる。合成のさらなる方法は、スキーム2〜5に記載されており、以下に記述されている実施例に例示されている。
μ−オピオイド受容体結合実験の手順:μ−オピオイド受容体に対する放射リガンド投与置換結合実験では、最終容量500μlの結合緩衝液(10mM MgCl2、1mM EDTA、5%DMSO、50mM HEPES、pH7.4)中の5mg膜タンパク質/穴と共に、0.3nM[3H]−ジプレノルフィン(Perkin Elmer、Shelton、CT)を使用した。反応は、非標識ナロキソンの不在下または増加濃度での非標識ナロキソンの存在下で行った。すべての反応は、96穴深底ポリプロピレンプレートの中で、室温で2時間行った。96穴組織ハーベスター(Perkin Elmer、Shelton、CT)を用いて0.5%ポリエチレンイミン中に予浸させておいた、96穴Unifilter GF/C濾過プレート(Perkin Elmer、Shelton、CT)への急速濾過により結合反応を終了させ、続いて500μlの氷冷した結合緩衝液で3回濾過洗浄を実施した。濾過プレートを、続いて50℃で2〜3時間乾燥させた。BetaScintシンチレーション反応混液(Perkin Elmer、Shelton、CT)を加え(50μl/穴)、Packard Top−Countを用いて、1分/穴の間、プレートをカウントした。GraphPad PRISM(商標)v.3.0以上(San Diego、Calif.)の、ワンサイト競合カーブフィッティング機能を用いて、またはワンサイト競合カーブフィッティング用の自社機能を用いて、データを解析した。
試験動物:各実験では、実験の開始時に体重が200〜260gのラットを用いる。これらのラットは、群で収容し、投薬より約16時間前に飼料を撤去する本発明の化合物の経口投与前を除いては、飼料および水を常時自由摂取させる。対照群は、本発明の化合物で治療したラットとの比較の役割を果たす。対照群には、本発明の化合物用の担体を投与する。対照群に投与した担体の量は、試験群に投与した担体と本発明の化合物の量と同じである。
足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイでは、C.Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol.Biochem.and Behavior 31:451-455(1988年)に記載の通り、アナルゲシメーター(モデル7200、イタリアのUgo Basileから市販)を用いて、侵害性の機械的刺激に対する後足引っ込め閾値(PWT)を測定する。ラットを穏やかに拘束し、その後足を小さな丸いプラットフォーム上に置き、段階的な方式で後足の背側の表面に点状の圧力を加える。後足にかかる最大重量を250gに設定し、足の完全な引っ込みとしてエンドポイントを取る。各時間点で、各ラットに対して一度ずつPWTを測定し、影響のあった(同側、つまり傷と同じ側)後足のみを試験するか、または同側と反対側(非傷害の、つまり傷の反対側)の両方の後足を試験する。
本発明の化合物は、その活性により、ヒトのおよび獣医薬において好都合に有用である。上述のように、本発明の化合物は、それを必要とする患者において、ある状態を治療または予防するために有用である。本発明の化合物は、オピオイド受容体の調節を必要とする任意の患者に投与することができる。「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物の有利な作用を経験し得る任意の動物を指す。一番のこのような動物は、哺乳動物、例えば、ヒトおよび伴侶動物であるが、ただし、本発明は、これらに限定されることを意図していない。
(実施例)
ナロキソン(50g、125mmol)のDMF(50mL)中溶液に、K2CO3(51.8g、375mmol)を加えた。生成した懸濁液を周囲温度で30min撹拌し、この時点で、滴下ロートを介して、DMF(7mL)中ヨウ化メチル(7.82mL、125mmol)を滴加した。懸濁液を周囲温度で一晩維持した。反応混合物をH2O(1L)に加え、白色の沈殿物が形成された。混合物を1h撹拌し、次いで濾過することによって、白色の固体を得た。固体をCH2Cl2(700mL)中に溶解し、1N NaOH(400mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を濃縮することによって、湿った固体を得た。水を加え、その後固体を濾過し、一晩真空オーブン内で乾燥させることによって、白色の固体として28.1g(66%)の化合物2を得た。LC/MS、m/z=342.2[M+H]+(計算値:342.40)。
アリルアミン(36g、105mmol)および1,3−ジメチルバルビツル酸(49.4g、316mmol)を、ステップAからの化合物2を含有するフラスコに加え、次いでCH2Cl2(180mL)中に溶解した。窒素を混合物に10minバブリングした。Pd(PPh3)4(3.66g、3.16mmol)を加え、黄色の反応混合物を、N2下、40℃で2h加熱した。LC−MSは、反応が完了したことを明らかにした。反応混合物を分液ロートに移し、1N HCl(3×200mL)で抽出した。合わせた水層をCH2Cl2(2×200mL)で逆抽出した。2.5N NaOHで水層をpH=10に塩基性化した。塩基性化した水層をCH2Cl2/MeOH(9:1)(3x300mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって、12gの白色の固体を生成した。水層のpHをチェックし、中性であることが判明した。次いで、2.5N NaOHで水層をpH10に塩基性化した。塩基性化した水層をCH2Cl2/MeOH(9:1)(3×300mL)で再度抽出した。合わせた有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって、白色の固体として、17gの化合物3を生成した。LC/MS、m/z=302.2[M+H]+(計算値:302.34)。
化合物3(9.5g、31.5mmol)のCH3CN(80mL)中懸濁液に、K2CO3(10.9g、79.0mmol)を少しずつ加え、続いて、シリンジを介してシクロプロピルメチルブロミド(3.97mL、41.0mmol)を滴加した。懸濁液を18h加熱還流した。LC−MSは、所望の生成物(Tr=0.830min、M+H=356)に対応するシングルピークを示した。混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾別し、CH3CNで洗浄した。濾液を濃縮し、明るい黄色の残渣をCH2Cl2およびH2Oで希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって、白色の発泡体として、9.76g(87%)の化合物4を得て、これが一晩で淡黄色の油性の発泡体になった。LC/MS、m/z=356.2[M+H]+(計算値:356.43)。
化合物4(9.7g、12.7mmol)のアセトン(100mL)中溶液に、飽和水性塩化アンモニウム溶液(27mL、191mmol)および亜鉛粉末(7.14g、109mmol)を加えた。生成した混合物を60℃で4.5h維持した。LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いでセライトを介して濾過した。フィルターケーキをアセトンですすぎ、濾液を濃縮した。粗生成物をCH2Cl2(300mL)およびNH4OH濃縮溶液(150mL)で希釈した。層を分離し、水層をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。SiO2上のフラッシュクロマトグラフィー(ISCO ReadySep Rf 220g、0〜50%アセトン/ヘキサン)で精製することによって、白色の発泡体として、6.9g(71%)の化合物5を得た。LC/MS、m/z=358.2[M+H]+(計算値:358.44)。
化合物5(20.0g、56.0mmol)のTHF(370mL)中溶液に、Cs2CO3(23.7g、72.7mmol)を加え、続いてPhNTf2(24.0g、67.1mmol)を加えた。生成した黄色−オレンジ色の混合物を70℃で一晩維持した。LC−MS分析は反応が完了したことを示した。混合物を濃縮し、CH2Cl2およびH2Oで希釈した。層を分離した。水層をCH2Cl2でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮することによって、オフホワイト色/ベージュ色の固体として、24.9g(91%)の化合物6を得た。LC/MS、m/z=490.2[M+H]+(計算値:490.51)。
化合物6(15.0g、30.6mmol)のTHF(306mL)中溶液に、Pd(OAc)2(0.688g、3.06mmol)およびdppp(1.26g、3.06mmol)を加えた。Et3SiH(12.2mL、77.0mmol)をTHF(30mL)中に溶解し、滴下漏斗を介してゆっくりと滴加した。オレンジ色の溶液を周囲温度で一晩維持した。次いで、生成した暗赤色/茶色の反応混合物をEt2O(300mL)で希釈し、1N HCl(150mL)で3回抽出した。合わせた水層をCH2Cl2(2×150mL)で洗浄した。LC−MSは、生成物が酸性の水層(pH=1)内にあることを示した。水層を濃NH4OHで塩基性化した。白色の、乳状の水層をCH2Cl2(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO ReadySep Rf、220g、0〜40%アセトン/ヘキサン)で精製することによって、白色の固体として、7.4g(71%)の化合物7を得た。LC/MS、m/z=342.2[M+H]+(計算値:342.44)。
ヘキサメチルジシラザンナトリウム(17.6mL、17.6mmol)の無水THF(34mL)中−78℃溶液に、シリンジを介して、化合物7(1.5g、4.39mmol)のTHF(10mL)中溶液を滴加した。薄黄色の溶液を−10℃で20min維持した。溶液を−78℃に冷却し、この時点で、ヨード酢酸エチル(2.1mL、17.6mmol−塩基性アルミナを通過)を滴加した(純正)。生成した黄色の反応混合物を周囲温度まで一晩ゆっくりと温めた。LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。飽和水性NaHCO3で反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×)でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO ReadySep Rf 80g、0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、淡黄色の油として0.800g(43%)の化合物1を得た。化合物1を質量分離逆相分取HPLC(20〜90%AcCN/H2O、0.1%TFA)でさらに精製することによって、(炭酸アンモニウム樹脂で中和し、凍結乾燥した後)15mgの淡黄色の固体を得た。1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.04 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.41-3.31 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 2H), 2.90-2.55 (m, 3H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.30-2.05 (m, 2H), 2.00 (dd, 1H), 1.95-1.85 (m, 1H), 1.68 (ほぼt, 1H), 1.17 (t, 3H), 1.00-0.85 (m, 1H), 0.65-0.45 (m, 2H), 0.25-0.10 (m, 2H).LC/MS、m/z=428.1[M+H]+(計算値:428.53)。
NaHMDS(40mL、40mmol)の無水THF(70mL)中−78℃溶液に、シリンジを介して、実施例1からの化合物7(3.0g、8.79mmol)のTHF(30mL)中溶液を滴加した。薄黄色の溶液を−10℃で15min維持した。溶液を−78℃に冷却し、この時点でヨード酢酸エチル(4.67mL、40mmol−塩基性アルミナを通過)を滴加した(純正)。生成した黄色の反応混合物を周囲温度まで一晩ゆっくりと温めた。飽和水性NaHCO3で反応をクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3×)でさらに抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO ReadySep Rf 80g、0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製することによって、淡黄色の油として、0.290gの化合物11を得た。LC/MS、m/z=514.3[M+H]+(計算値:514.45)。
ステップAからの化合物11(0.250g、0.487mmol)のMeOH(8mL)中溶液に、シリンジを介して、2.5N NaOH(1.0mL)を滴加した。反応物を周囲温度で7h維持した。LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。逆相分取HPLC(0〜60%AcCN/H2O、0.1%TFA)で粗製の反応混合物を精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体(TFA塩)として、116mg(52%)の化合物10を得た。1H NMR: δH (400 MHz, D2O): 7.15 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 3.35-3.22 (m, 3H), 3.20-3.08 (m, 2H), 3.08-2.90 (m, 3H), 2.75-2.55 (m, 2H), 2.50 (ddd, 1H), 2.41 (d, 1H), 2.15 (d, 1H), 1.48 (dd, 1H), 1.1-1.0 (m, 1H), 0.85-0.65 (m, 2H), 0.48-0.35 (m, 2H).LC/MS、m/z=458.4[M+H]+(計算値:458.52)。
実施例2からの化合物8(0.150g、0.375mmol)のDMF(3mL)中懸濁液に、(S)−メチル2−アミノプロパノエート塩酸塩(0.079g、0.563mmol)、HATU(0.286g、0.751mmol)、およびジイソプロピルエチルアミン(0.200mL、1.13mmol)を加えた。生成した黄色の懸濁液を周囲温度で一晩維持した。LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。粗製の反応物を、Genevac上で、50℃で18h濃縮した。残渣をCH2Cl2/MeOHで希釈し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ISCO ReadySep Rf、40g、0〜25%MeOH/CH2Cl2)で精製することによって、0.166g(91%)の化合物14を得た。LC/MS、m/z=485.4[M+H]+(計算値:485.58)。
化合物14(0.166g、0.343mmol)のMeOH(3.5mL)中溶液に、シリンジを介して、2.5N NaOH(0.69mL)を滴加した。反応物を周囲温度で24h維持した。LC−MS分析は、反応が完了したことを示した。逆相分取HPLC(0〜60%、AcCN/H2O、0.1%TFA)で精製し、それに続いて凍結乾燥させることによって、飛散性、白色の固体(TFA塩)として、46mg(28%)の化合物13を得た。1H NMR: δH (400 MHz, CD3OD): 7.15 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.83 (dd, 1H), 4.32 (q, 1 H), 4.01 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.40-3.22 (m, 4H), 3.20 (d, 1H), 3.06 (dd, 1H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.72 -2.50 (m, 3H), 2.13 (dd, 1H), 1.87 (dd, 1H), 1.69 (ほぼt, 1H), 1.42 (d, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 1H), 0.80-0.70 (m, 1H), 0.58-0.45 (m, 2H).LC/MS、m/z=471.3[M+H]+(計算値:471.56)。
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(ベンジルオキシ)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩(化合物24):1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.92 (br. s., 1H), 7.28-7.17 (m, 5H), 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.59 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=12.0, 6.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J=12.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.33-3.23 (m, 2H), 3.11 (dd, J=20.5, 7.3 Hz, 1H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.86-2.77 (m, 1H), 2.40-2.20 (m, 3H), 1.59 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.32 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.05-0.94 (m, 1H), 0.67-0.58 (m, 1H), 0.58-0.50 (m, 1H), 0.45-0.38 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H).LC/MS、m/z=448[M+H]+(計算値:447)および
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−7,8a−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物25)(化合物24の調製中に副生成物として生成):1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.95 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=8.6 Hz, 0.4H), 7.15-7.10 (m, 1H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.3 Hz, 0.6H), 6.50 (s, 0.6H), 6.33 (s, 0.4H), 4.42 (dd, J=11.9, 7.0 Hz, 0.6H), 3.93-3.85 (m, 1.6H), 3.78 (s, 1.6H), 3.73 (s, 2H), 3.41-3.26 (m, 3.6H), 3.18 (d, J=6.8 Hz, 1.6H), 3.05-2.94 (m, 2.5H), 2.92-2.81 (m, 1.2H), 2.74 (dd, J=13.3, 6.1 Hz, 0.5H), 2.46-2.17 (m, 3.2H), 2.11 (t, J=12.9 Hz, 0.4H), 1.58 (t, J=12.7 Hz, 0.6H), 1.44-1.33 (m, 1H), 1.13-0.98 (m, 1H), 0.74-0.55 (m, 2H), 0.54-0.36 (m, 2H).LC/MS、m/z=358[M+H]+(計算値:357)。
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド(化合物28):1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.83 (dt, J=12.8, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.06-2.96 (m, 2H), 2.92 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.86-2.73 (m, 2H), 2.38-2.22 (m, 2H), 2.11 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.63 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J=11.9 Hz, 1H), 0.98 (d, J=4.8 Hz, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.58-0.48 (m, 1H), 0.48-0.26 (m, 2H).LC/MS,m/z=385[M+H]+(計算値:384);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)プロピオンアミド(化合物29):1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.40 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.96-4.87 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.92-2.82 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 2H), 2.18 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 2.11-1.98 (m, 2H), 1.72 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.34 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.95 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.52-0.36 (m, 2H).LC/MS,m/z=399[M+H]+(計算値:398);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−4−メチルペンタンアミド(化合物30): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.39 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 7.88 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.97-4.87 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.13-2.96 (m, 3H), 2.91-2.82 (m, 2H), 2.46-2.31 (m, 2H), 2.16 (dd, J=13.0, 6.4 Hz, 1H), 2.03 (t, J=7.7 Hz, 2H), 1.72 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.46 (d五重線, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.38-1.30 (m, 3H), 1.10-1.02 (m, 1H), 0.83 (d, J=1.8 Hz, 3H), 0.81 (d, J=2.0 Hz, 3H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.51-0.44 (m, 1H), 0.44-0.38 (m, 1H).LC/MS,m/z=441[M+H]+(計算値:440);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−5−メチルヘキサンアミド(化合物31): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.40 (s, 1H), 8.98 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.97-4.88 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.39-3.28 (m, 2H), 3.12-2.96 (m, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.45-2.30 (m, 2H), 2.16 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 2.01 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.73 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.34 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.15-1.00 (m, 3H), 0.83 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J=1.1 Hz, 3H), 0.72-0.57 (m, 2H), 0.52-0.36 (m, 2H). LC/MS,m/z=455[M+H]+(計算値:454);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピバルアミド(化合物32): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.31 (s, 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.34 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.96-4.84 (m, 1H), 3.85 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 2H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.89 (t, J=12.8 Hz, 1H), 1.25 (d, J=11.2 Hz, 1H), 1.04-0.93 (m, 10H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).LC/MS,m/z=427[M+H]+(計算値:426);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−3−メチルブタンアミド(化合物33): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 3.87 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.08-2.89 (m, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.90-1.79 (m, 3H), 1.67 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.05-0.93 (m, 1H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.65-0.50 (m, 2H), 0.44-0.30 (m, 2H).LC/MS,m/z=427[M+H]+(計算値:426);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド(化合物34): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.34 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 8.11 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 3.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.34-3.17 (m, 2H), 3.10-2.89 (m, 3H), 2.86-2.74 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.12 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.66 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.48 (五重線, J=6.3 Hz, 1H), 1.27 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.64-0.49 (m, 6H), 0.44-0.28 (m, 2H).LC/MS,m/z=411[M+H]+(計算値:410);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロペンタンカルボキサミド(化合物35): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.32 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.76 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 3.86 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.33-3.19 (m, 2H), 3.06-2.88 (m, 3H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.51-2.45 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.74-1.33 (m, 9H), 1.26 (d, J=11.7 Hz, 1H), 1.04-0.93 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).LC/MS,m/z=439[M+H]+(計算値:438);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ベンズアミド(化合物36): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (s, 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.37 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.63-6.56 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 1H), 3.89 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.09-2.76 (m, 5H), 2.40-2.25 (m, 2H), 2.14 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 2.03 (t, J=13.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J=11.0 Hz, 1H), 1.07-0.95 (m, 1H), 0.66-0.58 (m, 1H), 0.58-0.51 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H).LC/MS,m/z=447[M+H]+(計算値:446);
(S)−N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−2−メチルブタンアミド(化合物37):1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.88 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1H), 3.86 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.07-2.89 (m, 3H), 2.87-2.75 (m, 2H), 2.40-2.23 (m, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.70 (t, J=0.7 Hz, 1H), 1.45-1.32 (m, 1H), 1.27 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.23-1.08 (m, 1H), 1.03-0.94 (m, 1H), 0.84 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.75 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.65-0.57 (m, 1H), 0.57-0.49 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).LC/MS,m/z=427[M+H]+(計算値:426);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(化合物38):1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.32 (br. s., 1H), 8.91 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 3.85 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.05-2.89 (m, 3H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.38-2.23 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.68 (t, J=13.0 Hz, 2H), 1.63-1.45 (m, 5H), 1.29-0.93 (m, 7H), 0.65-0.58 (m, 1H), 0.58-0.49 (m, 1H), 0.45-0.29 (m, 2H).LC/MS,m/z=453[M+H]+(計算値:452);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド(TFA塩)(化合物97): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.87 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.88-4.74 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.03-2.90 (m, 3H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.04 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.62 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.26 (d, J=12.5 Hz, 1H).LC/MS,m/z=345.2[M+H]+(計算値:344.4);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)プロピオンアミド(TFA塩)(化合物98): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 9.22 (br. s., 1H), 7.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.88-4.76 (m, 1H), 3.51 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.80 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.43-2.31 (m, 1H), 2.29-2.17 (m, 1H), 2.08-1.91 (m, 3H), 1.64 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.87 (t, J=7.6 Hz, 3H).LC/MS,m/z=359.2[M+H]+(計算値:358.43);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)イソブチルアミド(TFA塩)(化合物99): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.74 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 3.50 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.79 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.01 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J=13.0 Hz, 1H), 0.90 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J=6.8 Hz, 3H).LC/MS,m/z=373.4[M+H]+(計算値:372.46);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピバルアミド(TFA塩)(化合物100):1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.33 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.33 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.85 (dt, J=12.5, 7.7 Hz, 1H), 3.50 (d, J=5.3 Hz, 1H), 3.28-3.21 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 3H), 2.82-2.73 (m, 4H), 2.40-2.18 (m, 2H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.24 (d, J=12.5 Hz, 1H), 0.98 (s, 9H).LC/MS,m/z=387.2[M+H]+(計算値:386.48);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−4−メチルペンタンアミド(TFA塩)(化合物101): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.87-4.75 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.03-2.89 (m, 3H), 2.79 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.29-2.19 (m, 1H), 2.04-1.91 (m, 3H), 1.65 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.39 (d五重線, J=13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.31-1.21 (m, 3H), 0.76 (d, J=1.5 Hz, 3H), 0.74 (d, J=1.5 Hz, 3H).LC/MS,m/z=401.4[M+H]+(計算値:400.51);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−5−メチルヘキサンアミド(TFA塩)(化合物102):1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.23 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.88-4.77 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.02-2.91 (m, 3H), 2.79 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.76 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.30-2.19 (m, 1H), 2.01 (dd, J=13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.96-1.90 (m, 2H), 1.65 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.46-1.31 (m, 3H), 1.26 (d, J=13.0 Hz, 1H), 1.08-0.95 (m, 2H), 0.76 (d, J=0.9 Hz, 3H), 0.74 (d, J=0.9 Hz, 3H).LC/MS,m/z=415.4[M+H]+(計算値:414.54);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロヘキサンカルボキサミド(TFA塩)(化合物103): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.34 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 1H), 3.51 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J=18.5 Hz, 1H), 3.00-2.89 (m, 3H), 2.81-2.73 (m, 4H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.63-1.46 (m, 5H), 1.28-1.16 (m, 3H), 1.16-1.00 (m, 3H).LC/MS,m/z=413.4[M+H]+(計算値:412.52);
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド(TFA塩)(化合物109):1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.40 (s, 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.55-8.45 (m, 1H), 8.29-8.15 (m, 1H), 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.65 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.95-4.85 (m, 1H), 3.93 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.40-3.19 (m, 3H), 3.12-2.97 (m, 3H), 2.93-2.73 (m, 5H), 2.45-2.29 (m, 3H), 2.16 (dd, J=13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.87-1.59 (m, 6H), 1.34 (d, J=11.4 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.74-0.64 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 1H), 0.53-0.45 (m, 1H), 0.45-0.36 (m, 1H).LC/MS,m/z=454[M+H]+(計算値:453);および
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド(TFA塩)(化合物110):1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.72 (br. s., 1H), 9.44 (br. s., 1H), 9.03 (br. s., 1H), 8.68 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.66 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 4.99-4.85 (m, 1H), 3.97 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.41-3.29 (m, 2H), 3.17-2.84 (m, 5H), 2.77 (s, 6H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.26 (dd, J=13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.75 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.36 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 1H), 0.54-0.35 (m, 2H).LC/MS,m/z=428[M+H]+(計算値:427)。
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ベンゼンスルホンアミド(TFA塩)(化合物43)を調製した:1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.37 (br. s., 1H), 8.93 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.63-7.50 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.70-6.60 (m, 3H), 4.49-4.39 (m, 1H), 3.91 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.10-2.93 (m, 3H), 2.89-2.78 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.20 (dd, J=13.3, 6.5 Hz, 1H), 1.75 (t, J=12.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.72-0.64 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 1H), 0.51-0.43 (m, 1H), 0.43-0.34 (m, 1H).LC/MS,m/z=483[M+H]+(計算値:482);および
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)メタンスルホンアミド(TFA塩)(化合物108): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.39 (s, 1H), 8.97 (br. s., 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.52-4.40 (m, 1H), 3.94 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.31 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.15-2.90 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.85-2.80 (m, 1H), 2.45-2.31 (m, 2H), 2.26 (dd, J=13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.75 (t, J=13.0 Hz, 1H), 1.34 (d, J=12.1 Hz, 1H), 1.12-1.01 (m, 1H), 0.73-0.64 (m, 1H), 0.64-0.56 (m, 1H), 0.56-0.44 (m, 1H), 0.44-0.36 (m, 1H).LC/MS,m/z=421[M+H]+(計算値:420)。
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−7−(2−メトキシエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(化合物49): 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37-3.33 (m, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.18-2.92 (m, 3H), 2.89-2.75 (m, 2H), 2.74-2.61 (m, 1H), 2.59-2.37 (m, 2H), 2.32-2.03 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.67-1.47 (m, 1H), 1.24-1.06 (m, 2H), 1.02-0.82 (m, 1H), 0.68-0.46 (m, 2H), 0.34-0.11 (m, 2H).LC/MS,m/z=400.2[M+H]+(計算値:399.5);および
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(化合物50):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.41-7.21 (m, 5H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.57 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.48-3.35 (m, 3H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.74-2.62 (m, 1H), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.07 (dd, J=13.9, 6.4 Hz, 1H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 1H), 1.50-1.38 (m, 1H), 1.35-1.22 (m, 1H).LC/MS,m/z=436.2[M+H]+(計算値:435.6)。
エチル2−((4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセテート(TFA塩)(化合物59):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.97-4.13 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.19-3.28 (m, 1H), 3.17 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.62-2.75 (m, 1H), 2.50-2.62 (m, 1H), 2.45 (dd, J=16.8, 7.8 Hz, 1H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.70-1.86 (m, 1H), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H).LC/MS,m/z=388.2[M+H]+(計算値:387.5);
2−((4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸(TFA塩)(化合物60): 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.38 (s, 1H), 3.33-3.37 (m, 1H), 3.20-3.28 (m, 1H), 3.18 (d, J=13.9 Hz, 1H), 3.10 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.62-2.79 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.9, 6.2 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=16.9, 5.7 Hz, 1H), 1.66-1.79 (m, 1H), 1.37-1.52 (m, 1H).LC/MS,m/z=360.2[M+H]+(計算値:359.4);および
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸(化合物61):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.58 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.03-3.27 (m, 3H), 2.86-3.00 (m, 4H), 2.63-2.77 (m, 1H), 2.44-2.61 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.98 (dd, J=16.9, 5.7 Hz, 1H), 1.66-1.83 (m, 1H), 1.34-1.47 (m, 1H).LC/MS,m/z=346.2[M+H]+(計算値:345.4)。
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物65):1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.29 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 6.90 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.17 (m, 2H), 3.04 (dd, J=19.8, 6.2 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.67 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.39-2.20 (m, 2H), 2.08 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.72-1.25 (m, 9H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.05-0.74 (m, 4H), 0.67-0.59 (m, 1H), 0.59-0.50 (m, 1H), 0.46-0.38 (m, 1H), 0.38-0.29 (m, 1H).LC/MS,m/z=410[M+H]+(計算値:409);
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−メチルブチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物66): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 8.98-8.87 (m, 1H), 6.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.38 (br. s., 1H), 3.90 (t, J=5.7 Hz, 1H), 3.32-3.07 (m, 3H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.91-2.70 (m, 3H), 2.46-2.27 (m, 2H), 2.08 (td, J=14.0, 6.4 Hz, 1H), 1.59 (dt, J=13.6, 6.6 Hz, 1H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.38-1.14 (m, 4H), 1.06 (d, J=7.3 Hz, 2H), 0.84-0.73 (m, 7H), 0.72-0.66 (m, 1H), 0.66-0.54 (m, 2H), 0.54-0.45 (m, 1H), 0.45-0.37 (m, 1H).LC/MS,m/z=398[M+H]+(計算値:397);
(4bR,7S,8aS,9R)−7−ブチル−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物67): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.36 (s, 1H), 8.93 (br. s., 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.34 (s, 2H), 3.89 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.33-3.20 (m, 2H), 3.11 (dd, J=18.5, 5.9 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 2H), 2.91-2.82 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 2H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.11 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.57 (td, J=13.3, 7.4 Hz, 1H), 1.42 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.33-1.01 (m, 7H), 0.90-0.84 (m, 1H), 0.81 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.74-0.65 (m, 1H), 0.65-0.57 (m, 1H), 0.54-0.45 (m, 1H), 0.44-0.36 (m, 1H).LC/MS,m/z=384[M+H]+(計算値:383);
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−ネオペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物68)1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.37 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.90 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H), 3.29 (d, J=19.6 Hz, 1H), 3.14-2.96 (m, 3H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.09 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=14.0, 4.7 Hz, 1H), 1.52 (t, J=13.3 Hz, 1H), 1.28 (d, J=11.9 Hz, 1H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.80 (s, 9H), 0.74-0.58 (m, 2H), 0.54-0.37 (m, 3H).LC/MS,m/z=398[M+H]+(計算値:397);
(4bR,7S,8aS,9R)-11-(シクロプロピルメチル)-3,8a-ジヒドロキシ-7-イソブチル-8,8a,9,10-テトラヒドロ-5H-9,4b-(エピミノエタノ)フェナントレン-6(7H)-オン(TFA塩) (化合物69) 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.29 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.83 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.22 (d, J=19.6 Hz, 1H), 3.04 (dd, J=22.0, 8.1 Hz, 1H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.39-2.21 (m, 2H), 2.02 (dd, J=13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.48-1.28 (m, 3H), 1.21 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.06-0.94 (m, 1H), 0.73 (d, J=2.6 Hz, 3H), 0.72 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.68-0.58 (m, 2H), 0.59-0.51 (m, 1H), 0.47-0.38 (m, 1H), 0.38-0.30 (m, 1H).LC/MS,m/z=384[M+H]+(計算値:383);
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(シクロヘキシルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物70): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.29 (br. s., 1H), 8.86 (br. s., 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.84 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.32-3.17 (m, 2H), 3.05 (dd, J=22.2, 7.9 Hz, 1H), 2.97-2.86 (m, 2H), 2.84-2.70 (m, 2H), 2.67 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.03 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.70-1.37 (m, 6H), 1.31 (t, J=13.2 Hz, 1H), 1.21 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.14-0.94 (m, 5H), 0.79-0.68 (m, 1H), 0.68-0.51 (m, 4H), 0.47-0.38 (m, 1H), 0.38-0.29 (m, 1H).LC/MS,m/z=424[M+H]+(計算値:423);
(4bR,7S,8aS,9R)−7−ベンジル−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物71) 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.33 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.76 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 4H), 2.88 (d, J=10.8 Hz, 1H), 2.81-2.70 (m, 2H), 2.39-2.20 (m, 2H), 1.98 (dd, J=14.7, 10.1 Hz, 1H), 1.84 (dd, J=13.6, 5.7 Hz, 1H), 1.42 (t, J=13.1 Hz, 1H), 1.22 (d, J=12.3 Hz, 1H), 1.01-0.90 (m, 1H), 0.63-0.54 (m, 1H), 0.54-0.44 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H), 0.34-0.25 (m, 1H).LC/MS,m/z=418[M+H]+(計算値:417);
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−7−イソプロピル−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物72):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.05 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69-6.76 (m, 1H), 4.05 (br. s., 1H), 3.67 (s, 3H), 3.30 (d, J=12.7 Hz, 1H), 2.95-3.12 (m, 3H), 2.48-2.61 (m, 3H), 2.28-2.39 (m, 1H), 1.81-2.10 (m, 3H), 1.67 (d, J=14.3 Hz, 1H), 1.00-1.25 (m, 2H), 0.76 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.69 (d, J=7.0 Hz, 2H), 0.64-0.72 (m, 2H), 0.34-0.53 (m, 5H).LC/MS,m/z=368.3[M+H]+(計算値:367.5);
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソプロピル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物73): 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 6.95 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 6.54-6.62 (m, 1H), 4.03 (br. s., 1H), 3.24-3.34 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 2.95-3.08 (m, 4H), 2.45-2.61 (m, 3H), 2.26-2.37 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 3H), 1.63 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.14-1.29 (m, 1H), 1.00-1.11 (m, 1H), 0.64-0.80 (m, 5H), 0.52 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.35-0.44 (m, 2H).LC/MS,m/z=354.1[M+H]+(計算値:353.5);および
(4bS,7R,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソプロピル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物74):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.07 (br. s., 1H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 3H), 2.74-2.89 (m, 2H), 2.50-2.70 (m, 3H), 2.37-2.47 (m, 1H), 1.92-2.12 (m, 4H), 1.37 (d, J=14.7 Hz, 1H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 1H), 0.89 (t, J=7.5 Hz, 6H), 0.59-0.74 (m, 2H), 0.29-0.43 (m, 2H).LC/MS,m/z=354.1[M+H]+(計算値:353.5);
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物104):1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.43 (br. s., 0.7H), 9.34 (br. s., 0.3H), 9.31-9.21 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (br. s., 0.7H), 3.85 (br. s., 0.3H), 3.42-3.32 (m, 0.6H), 3.29-2.83 (m, 6H), 2.71-2.47 (m, 2H), 2.41-2.24 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 0.5H), 2.02-1.81 (m, 2H), 1.55 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.51-1.41 (m, 1H), 1.41-1.28 (m, 1H), 1.10-0.83 (m, 5H), 0.83-0.76 (m, 1H), 0.74 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.72 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.65-0.53 (m, 2H), 0.40-0.25 (m, 2H).LC/MS,m/z=382.4[M+H]+(計算値:381.55);
(4bS,7S,8aR,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物105): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (br. s., 0.7H), 9.31-9.23 (m, 1.3H), 6.94-6.86 (m, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.98 (br. s., 0.7H), 3.84 (br. s., 0.3H), 3.43-3.33 (m, 0.7H), 3.33-2.82 (m, 7H), 2.76-2.58 (m, 1.7H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 0.6H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.73-1.30 (m, 10H), 1.10-0.74 (m, 6H), 0.68-0.53 (m, 2H), 0.41-0.26 (m, 2H). LC/MS,m/z=394.4[M+H]+(計算値:393.56);
(4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−7−イソペンチル−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物106): 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (s, 1H), 9.24 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.54 (d, J=5.7 Hz, 1H), 3.29 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=19.8, 6.4 Hz, 1H), 3.00 (d, J=12.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.73 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.71-2.63 (m, 1H), 2.48-2.38 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.03 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.61-1.49 (m, 1H), 1.48-1.35 (m, 2H), 1.27 (d, J=12.5 Hz, 1H), 1.11-0.92 (m, 2H), 0.88-0.82 (m, 1H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J=6.6 Hz, 3H).LC/MS,m/z=358.2[M+H]+(計算値:357.49);および
(4bS,7S,8aR,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−3−ヒドロキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物107):1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.37 (br. s., 1H), 9.24 (br. s., 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.63 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.54 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.29 (d, J=19.8 Hz, 1H), 3.13-3.01 (m, 2H), 2.97 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H), 2.79-2.65 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.37-2.24 (m, 1H), 2.06 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.78-1.32 (m, 9H), 1.27 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.05-0.75 (m, 3H).LC/MS,m/z=370.4[M+H]+(計算値:369.5)。
(2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセチル)−L−アラニン(TFA塩)(化合物75):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 8.22 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.39-4.25 (m, 1H), 3.57 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.43-3.33 (m, 2H), 3.15 (d, J=14.1 Hz, 2H), 3.09 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.97-2.88 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 1H), 2.62-2.45 (m, 2H), 2.11 (dd, J=13.8, 6.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J=15.2, 7.7 Hz, 1H), 1.77-1.64 (m, 1H), 1.45-1.37 (m, 1H), 1.36 (d, J=7.5 Hz, 3H).LC/MS,m/z=417.2[M+H]+(計算値:416.47);
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物76): 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.59 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.49-3.33 (m, 6H), 3.19 (s, 2H), 3.10 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 3H), 2.76 (dd, J=16.4, 6.9 Hz, 1H), 2.72-2.63 (m, 1H), 2.62-2.50 (m, 1H), 2.09 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=16.5, 5.7 Hz, 1H), 1.75-1.57 (m, 4H), 1.57-1.38 (m, 4H).LC/MS,m/z=427.2[M+H]+(計算値:426.6);
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物77): 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.47 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.45-3.33 (m, 5H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.10 (dd, J=12.5, 4.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.9 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.74-2.61 (m, 2H), 2.61-2.49 (m, 1H), 2.10 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 5H), 1.76-1.65 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 1H).LC/MS,m/z=413.3[M+H]+(計算値:412.5);
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−7−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−メトキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物78):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 4.11-3.91 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 5H), 3.59 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.52-3.33 (m, 2H), 3.28-3.01 (m, 5H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.73-2.62 (m, 1H), 2.62-2.49 (m, 1H), 2.14-2.03 (m, 1H), 1.97-1.86 (m, 1H), 1.86-1.75 (m, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.58-1.31 (m, 3H).LC/MS,m/z=443.3[M+H]+(計算値:442.6);
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物79): 1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.16 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 5H), 3.57-3.37 (m, 6H), 3.27-3.16 (m, 2H), 3.11 (dd, J=12.8, 4.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.80-2.64 (m, 2H), 2.61-2.51 (m, 1H), 2.09 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=16.4, 5.6 Hz, 1H), 1.79-1.63 (m, 1H), 1.51-1.37 (m, 1H).LC/MS,m/z=429.2[M+H]+(計算値:428.5);
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(TFA塩)(化合物80):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 3.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.55-3.33 (m, 6H), 3.26-3.13 (m, 2H), 3.09 (dd, J=12.7, 4.3 Hz, 1H), 2.93 (s, 4H), 2.78 (dd, J=16.5, 6.8 Hz, 1H), 2.74-2.63 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 1H), 2.08 (dd, J=13.8, 6.1 Hz, 1H), 1.91 (dd, J=16.5, 5.9 Hz, 1H), 1.78-1.68 (m, 1H), -1.68-1.44 (m, 6H), 1.43-1.34 (m, 1H).LC/MS,m/z=413.4[M+H]+(計算値:412.5);
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン(化合物81): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.13 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68-6.57 (m, 1H), 6.55-6.47 (m, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 4.69 (t, J=4.6 Hz, 1H), 3.95-3.75 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 2H), 3.44-3.35 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 3H), 2.70-2.54 (br s, 3H), 2.42-2.25 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.85-1.56 (m, 4H), 1.52-1.40 (m, 1H), 1.36-1.09 (m, 3H), 1.02 (d, J=11.9 Hz, 1H).LC/MS,m/z=429.2[M+H]+(計算値:428.5);
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−イソブチルアセトアミド(化合物82): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.14 (br. s., 1H), 7.67 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57-6.49 (m, 1H), 4.79 (br. s., 1H), 3.25-3.14 (m, 1H), 3.07 (d, J=18.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J=13.4 Hz, 1H), 2.84-2.73 (m, 3H), 2.65 (d, J=13.4 Hz, 2H), 2.42-2.24 (m, 5H), 2.20-2.04 (m, 1H), 2.01-1.84 (m, 1H), 1.84-1.69 (m, 1H), 1.61 (s, 2H), 1.47-1.33 (m, 1H), 1.10-0.93 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).LC/MS,m/z=401.4[M+H]+(計算値:400.5);
N−ベンジル−2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド(TFA塩)(化合物83):1H NMR δH (400 MHz, CD3OD): 8.33 (br s, 1H), 7.28 (d, J=5.7 Hz, 4H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 4.24-4.42 (m, 2H), 3.56 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.45-3.33 (m, 3H), 3.23-3.06 (m, 3H), 2.96-2.89 (m, 4H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.61-2.47 (m, 2H), 2.05 (dd, J=13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J=15.3, 6.5 Hz, 1H), 1.78-1.65 (m, 1H), 1.48-1.33 (m, 1H).LC/MS,m/z=435.2[M+H]+(計算値:434.53);および
N−(シクロプロピルメチル)−2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド(TFA塩)(化合物84): 1H NMR δH (400 MHz, DMSO-d6): 9.37 (s, 1H), 9.24 (br s, 1H), 7.79 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 3.56 (d, J=5.9 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 2H), 3.09-2.94 (m, 3H), 2.92-2.85 (m, 2H), 2.82 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.76 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.47-2.37 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 2H), 1.98 (dd, J=13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.63 (dd, J=15.0, 6.8 Hz, 1H), 1.54-1.40 (m, 1H), 1.28 (d, J=13.2 Hz, 1H), 0.90-0.74 (m, 1H), 0.43-0.30 (m, 2H), 0.17-0.04 (m, 2H).LC/MS,m/z=399.2[M+H]+(計算値:398.5)。
Claims (104)
- 式I−Aを有する化合物:
R1は、水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であるか、または−O−PG(式中、PGはヒドロキシル保護基である)であり、
R2は、
(a)水素もしくはカルボキサミドであるか、または
(b)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R3は、水素、OH、もしくはハロであるか、またはアルコキシ、アルキルアミノ、もしくはジアルキルアミノ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R4a1は、C3〜C6アルキル、アリールアルキル、(シクロアルキル)アルキル、C3〜C6アルコキシ、アラルキルオキシ、−N(H)COR4c、−CH2C(=O)NR4dR4e、−N(H)SO2R4f、
R4b1は、水素およびR4a−Iからなる群から選択されるか、または
R4a1およびR4b1は一緒になってアルケニルを形成し、
R4cは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R4dは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、もしくはアリール(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R4eは、水素であるか、またはヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されているアルキルであるか、あるいは
R4dおよびR4eは、これらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
R4fは、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリールおよびシクロアルキルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、
各R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、およびR5fは、水素およびアルキルからなる群から独立して選択され、
R6は、水素またはアルキルであり、
R7は、水素またはアルキルであり、
R8aは、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
R8bは、水素もしくはアルキルであり、前記アルキルは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、もしくは3つの置換基で場合によって置換されているか、または
R8aおよびR8bは、これらが結合している炭素原子と一緒になって3〜8員のシクロアルキルを形成するか、または
R7およびR8aは、これらが結合している原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロは、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1もしくは2つの置換基で場合によって置換されており、
R9は、水素またはアルキルであり、
R10は、水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)であり、
各R11aは、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、およびアルコキシカルボニルからなる群から独立して選択され、
nは、1、2、または3であり、
oは、1、2、または3であり、
pは、1、2、または3である)
または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。 - R1が水素、OH、ハロ、シアノ、カルボキシ、もしくはアミノカルボニルであるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケニルオキシ、もしくはアルキニルオキシ(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)である、請求項1から14のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R1がOHまたは非置換のC1〜6アルコキシである、請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2が水素またはカルボキサミドである、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ、アリール、ヘテロアリール、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル、(ヘテロシクロ)アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(アリールアルコキシ)カルボニル、または(ヘテロアリールアルコキシ)カルボニルであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているC3〜7(シクロアルキル)(C1〜4)アルキルまたはC3〜7(シクロアルケニル)(C1〜4)アルキルである、請求項1から18のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2が、ヒドロキシ、C1〜4アルキル、ハロ、ハロ(C1〜4)アルキル、アミノ、C1〜4アルキルアミノ、ジ(C1〜4)アルキルアミノ、カルボキシ、C1〜4アルコキシ、およびC1〜4アルコキシカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されているシクロプロピル(C1〜4)アルキル、シクロブチル(C1〜4)アルキル、シクロペンチル(C1〜4)アルキル、またはシクロヘキシル(C1〜4)アルキルである、請求項1から19のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R2がシクロプロピルメチルである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R3が水素である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R3がヒドロキシである、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1がC3〜C6アルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1がアリールアルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1が(シクロアルキル)アルキルである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1がC3〜C6アルコキシである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1がアラルキルオキシである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1がN(H)COR4cである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4cがアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールアルキル、またはアリールである、請求項1から23および29のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1が−CH2C(=O)NR4dR4eである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4dおよびR4eが、これらが結合している窒素原子と一緒になって4〜8員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アミノカルボニル、アリールアルキル、およびアリールからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている、請求項1から23および31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4dおよびR4eが、これらが結合している窒素原子と一緒になって5または6員のヘテロシクロを形成し、前記ヘテロシクロが、アルキル、アリールアルキル、およびアリールからなる群から独立して選択される1つの置換基で場合によって置換されており、前記アルキル、アリールアルキル、およびアリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている、請求項1から23、および31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4dが、アルキル、アリールアルキル、またはアリールであり、これらのうちのいずれかが、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されており、R4eが水素である、請求項1から23および31のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4a1が−N(H)SO2R4fである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4fが、アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている、請求項1から23、および35のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R5aおよびR5bがそれぞれ水素である、請求項1から23および37のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- nが1である、請求項1から23、37および38のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R6が、水素およびC1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項1から23および37から39のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R6が水素である、請求項1から23および37から40のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R5cおよびR5dがそれぞれ水素である、請求項1から23および42のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- oが1である、請求項1から23、42および43のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R8bが水素である、請求項1から23および42から44のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R8aが、水素またはC1〜4アルキルであり、前記アルキルが、ヒドロキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1または2つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルが、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている、請求項1から23および42から47のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R7が水素である、請求項1から23、42および47のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R7およびR8aが、これらが結合している原子と一緒になって5員のヘテロシクロを形成する、請求項1から23および43から48のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R9が水素である、請求項1から23および43から48のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R5eおよびR5fがそれぞれ水素である、請求項1から23および53のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- pが1である、請求項1から23、53および54に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R10が水素であるか、またはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、もしくはアリールアルキル(これらのうちのいずれかは、ヒドロキシ、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルからなる群からそれぞれ独立して選択される1、2、または3つの置換基で場合によって置換されており、前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、およびシクロアルケニルは、1、2、または3つの、独立して選択されるR11a基で場合によって置換されている)である、請求項1から23および53から55のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R10が水素である、請求項1から23および53から56のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R4b1が水素である、請求項1から58のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- R1が、OHおよびメトキシからなる群から選択され、R2が、−CH3および−CH2(シクロプロピル)からなる群から選択され、R3が、水素およびOHからなる群から選択される、請求項62または63に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。
- (4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−7−イソブトキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(ベンジルオキシ)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−7,8a−ジヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)イソブチルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)イソブチルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)プロピオンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−4−メチルペンタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−5−メチルヘキサンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピバルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−3−メチルブタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロプロパンカルボキサミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロペンタンカルボキサミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ベンズアミド;
(S)−N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−2−メチルブタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)エタンスルホンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ベンゼンスルホンアミド;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシエチル)−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−7−(2−メトキシエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−3−(ベンジルオキシ)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−7−(2−ヒドロキシエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
エチル2−((4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセテート;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
(4bR,8aS,9R,E)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−7−(3−メチルブチリデン)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−イソペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−メチルブチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−ブチル−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−ネオペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−イソブチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−(シクロヘキシルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−7−ベンジル−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−7−イソプロピル−3−メトキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソプロピル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7R,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソプロピル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセチル)−L−アラニン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−7−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3−メトキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−11−メチル−7−(2−モルホリノ−2−オキソエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−イソブチルアセトアミド;
N−ベンジル−2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
N−(シクロプロピルメチル)−2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)アセトアミド;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−N−(3−ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−7−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−7−(2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−7−(2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−7−(2−オキソ−2−(4−フェニルピペラジン−1−イル)エチル)−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)プロピオンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)イソブチルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピバルアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−4−メチルペンタンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−5−メチルヘキサンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−11−メチル−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)シクロヘキサンカルボキサミド;
(4bS,7S,8aR,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−7−イソペンチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−11−(シクロプロピルメチル)−3−ヒドロキシ−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bR,7S,8aS,9R)−3,8a−ジヒドロキシ−7−イソペンチル−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
(4bS,7S,8aR,9R)−7−(シクロペンチルメチル)−3−ヒドロキシ−11−メチル−8,8a,9,10−テトラヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−6(7H)−オン;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)メタンスルホンアミド;
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)ピペリジン−4−カルボキサミド;および
N−((4bR,7S,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。 - エチル2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセテート;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)酢酸;
2,2’−((4bR,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7,7−ジイル)二酢酸;
2,2’−((4bR,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7,7−ジイル)二酢酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)プロパン酸;
(S)−1−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボン酸;
(S)−1−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセチル)ピロリジン−2−カルボン酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−8a−ヒドロキシ−3−メトキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)−4−メチルペンタン酸;
(S)−2−(2−((4bR,7R,8aS,9R)−11−(シクロプロピルメチル)−3,8a−ジヒドロキシ−6−オキソ−6,7,8,8a,9,10−ヘキサヒドロ−5H−9,4b−(エピミノエタノ)フェナントレン−7−イル)アセトアミド)−4−メチルペンタン酸
からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩および溶媒和物。 - 請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物と、1種または複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
- 患者における1種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防する方法であって、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 前記障害がμ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項69に記載の方法。
- 前記障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項69または70に記載の方法。
- 前記障害が疼痛である、請求項69から71のいずれか一項に記載の方法。
- 患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防する方法であって、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を、このような治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、方法。
- 疼痛を治療するためのものである、請求項73に記載の方法。
- 前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項73または74に記載の方法。
- 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項74から75のいずれか一項に記載の方法。
- 前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項76に記載の方法。
- 患者において1種または複数のオピオイド受容体を調節する方法であって、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を患者に投与することを含む、方法。
- μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項78に記載の方法。
- 患者における1種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害の治療または予防における使用のための、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項80に記載の化合物。
- 前記障害が、κ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項80または81に記載の化合物。
- 前記障害が疼痛である、請求項80から82のいずれか一項に記載の化合物。
- 患者における疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状の治療または予防における使用のための請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 前記使用が、疼痛の治療または予防のためである、請求項84に記載の化合物。
- 前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項84または85に記載の化合物。
- 前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項86に記載の化合物。
- 患者における1種または複数のオピオイド受容体の調節における使用のための請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項88に記載の化合物。
- 1種または複数のオピオイド受容体の調節に応答する障害を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記障害が、μ−オピオイド受容体もしくはκ−オピオイド受容体の調節、またはこれらの組合せの調節に応答する、請求項90に記載の使用。
- 前記障害がκ−オピオイド受容体の調節に応答する、請求項90または91に記載の使用。
- 前記障害が疼痛である、請求項90から92のいずれか一項に記載の使用。
- 疼痛、便秘、下痢、掻痒症、嗜癖障害、アルコール中毒の禁断症状または薬物中毒の禁断症状を治療または予防するための医薬品の製造における、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- 疼痛を治療または予防するためのものである、請求項94に記載の使用。
- 前記疼痛が急性疼痛、慢性疼痛または外科疼痛である、請求項94または95に記載の使用。
- 前記慢性疼痛が神経障害性疼痛、術後疼痛、または炎症性疼痛である、請求項96に記載の使用。
- 1種または複数のオピオイド受容体を調節するための医薬品の製造における、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の使用。
- μ−もしくはκ−オピオイド受容体が調節されるか、またはμ−およびκ−オピオイド受容体の両方が調節される、請求項98に記載の使用。
- 医薬品としての使用のための、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物。
- 3H、11C、または14Cで放射標識した、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項101に記載の放射標識した化合物を使用して、オピオイド受容体への結合能力について候補化合物をスクリーニングする方法であって、a)固定濃度の放射標識した化合物を受容体に導入することによって錯体を形成するステップと、b)候補化合物を用いて錯体を滴定するステップと、c)候補化合物の前記受容体への結合を測定するステップとを含む、方法。
- 医薬組成物を調製する方法であって、請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の治療有効量を、薬学的に許容される担体と混和するステップを含む、方法。
- 請求項1から67のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物の有効量を含有する滅菌容器と、療法的使用のための使用説明書とを含むキット。
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