TW201731821A - ３－（羧乙基）－８－氨基－２－側氧－１，３－二氮雜－螺－［４．５］－癸烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於3-(羧乙基)-8-氨基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物、其製備方法及藥物用途，尤其為用於治療疼痛。

Description

3-(羧乙基)-8-氨基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物
本發明係關於3-(羧乙基)-8-氨基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物、其製備方法及藥物用途，特別為各種神經病症，其包含但不限於疼痛、神經退化病症、神經發炎病症、神經精神病症、物質濫用/依賴。
類鴉片受體係Gi/o蛋白質-耦聯受體之群組，其廣泛地分佈在人體中。該類鴉片受體目前被細分為四個主要類型，即三種經典之類鴉片受體μ-類鴉片(MOP)受體、κ-類鴉片(KOP)受體及δ-類鴉片(DOP)受體以及該類鴉片受體-類似(ORL-1)受體，其最近因為與該經典類鴉片受體具有高同源性而被發現。在確定該ORL-1受體之內源性配體(ligand)後，被稱為致痛素(nociceptin)/孤啡肽(orphanin FQ)之一種高鹼性17胺基酸胜肽係在1995由組織萃取物被分離出，該ORL-1受體係被重新命名為「致痛素類鴉片胜肽受體」並被簡稱為「NOP-受體」。
該經典類鴉片受體(MOP、KOP及DOP)以及該NOP受體係廣泛分佈/表現在人體中，其包含在腦、脊髓、周圍感覺神經元及腸道中， 其中該分佈模式因不同受體類型而有不同。
致痛素在分子及細胞層次以非常類似於鴉片類物質之方式作用。然而，其藥理作用有時會與鴉片類物質不同不甚至相反。NOP-受體活化轉換成疼痛調控之複雜藥理學，依據涉及之施用途徑、疼痛模型及種類其導致促痛(pronociceptive)或抗痛(antinociceptive)之活性。此外，該NOP受體系統在慢性疼痛情況下進行正調節。發現系統性施用選擇性NOP受體促效劑在沒有副作用之情況下在非人類之靈長類動物模型中對急性及發炎性疼痛能發揮有力(potent)且有效(efficacious)之止痛作用。該NOP受體之活化已被證明在囓齒動物及非人類之靈長類動物中沒有強化效果但可抑制類鴉片介導之回饋(reward)(Review：Schroeder et al,Br J Pharmacol 2014；171(16)：3777-3800，及其中之參考文獻)。
除了涉及痛覺之NOP受體，臨床前實驗結果表明NOP受體促效劑可能有用，特別在治療神經精神病症(Witkin et al,Pharmacology & Therapeutics,141(2014)283-299；Jenck et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,1997,14854-14858)。顯著地，該DOP受體也牽連到調控不僅疼痛而且神經精神病症(Mabrouk et al,2014；Pradhan et al.,2011)。
作用於MOP受體位置之強鴉片類物質被廣泛應用於治療嚴重急性及慢性疼痛。然而，強鴉片類物質之治療窗(therapeutic window)受限於嚴重副作用，諸如噁心(nausea)及嘔吐(vomiting)、便秘(constipation)、頭暈(dizziness)、嗜睡(somnolence)、呼吸抑制(respiratory depression)、生理依 賴及濫用(physical dependence and abuse)。此外，已知MOP受體促效劑僅顯示慢性及神經病變疼痛條件下之降低效果。
已知某些上述強類鴉片物質之副作用係藉由活化中樞神經系統內之典型類鴉片-受體介導。此外，當被活化時，周圍類鴉片受體可抑制在臨床及動物實驗二者中顯示之痛覺訊號傳送(Gupta et al.,2001；Kalso et al.,2002；Stein et al.,2003；Zollner et al.,2008)。
因此，為了避免在全身投予(systemic administration)後之CNS-介導負面作用，一方法為提供不易跨越血腦屏障之周圍限制性受體配體因而於中樞神經系統散佈不佳(參照例如WO 2015/192039)。此種於周圍作用之化合物可能組合有效之止痛作用及有限之副作用。
另一種方法係提供與NOP受體及MOP受體二者交互作用之化合物。此種化合物已被例如WO 2004/043967、WO 2012/013343及WO 2009/118168描述。
其他方法係提供多-類鴉片受體鎮痛劑，其調控多於一種類鴉片受體亞型(subtypes)以提供加成性或協同性止痛作用及/或降低之副作用，如濫用傾向或抗性(abuse liability or tolerance)。
一方面，期望提供可選擇性作用在NOP受體系統但對於典型類鴉片受體系統(尤其為MOP受體系統)作用不明顯之鎮痛劑，而期望能區分中樞神經活動及周圍神經活動。另一方面，期望提供作用在NOP受體系統且也在MOP受體有均衡程度作用之鎮痛劑，而期望能區分中樞神經活動及 周圍神經活動。
需要對治療疼痛有效且較先前技術化合物有優勢之藥劑。在可能的情況下，此種藥劑應含有如此小劑量之活性成分以確保令人滿意之疼痛治療而不會發生不能容忍之治療緊急負面事件。
本發明之目標在於提供藥理活性化合物，較佳為較先前技術具優勢之鎮痛劑。
此目標係藉由專利請求項之專利標的實現。
本發明第一態樣係關於通式(I)之3-(羧乙基)-8-氨基-2-側氧-1,3-二氮雜-螺-[4.5]-癸烷衍生物 其中R1及R2 彼此獨立地意指-H；-C1-C6-烷基，為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、 -OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；一3-12-員環烷基部分(moiety)，為飽和或未飽和，為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或一3-12-員雜環烷基部分，為飽和或未飽和，為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或R1及R2與其所連接之氮原子一起形成環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NRA-(CH2)2-，其中RA意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組；較佳前提條件係R1及R2不會同時為-H；R3意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、 飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員雜環烷基部分，為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；R4意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該-C1-C6-烷基可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-或-S(=O)2-連接；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、 飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；X意指-O-、-S-或-NR6-；R5意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代； 一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；遇有X意指NR6，R6意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未 經取代、經單或多取代；或遇有X意指NR6、R5及R6與其所連接之氮原子一起形成3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20彼此獨立地意指-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或R7及R8與其所連接之碳原子一起形成一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中「經單或多取代」意指一或多個氫原子被一取代基替代，其彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R21、-C(=O)R21、-C(=O)OR21、-C(=O)NR21R22、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、=O、-OR21、-OC(=O)R21、-OC(=O)OR21、-OC(=O)NR21R22、-NO2、-NR21R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)R22、-NR21-(CH2)1-6-C(=O)OR22、-NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22、-NR21C(=O)R22、-NR21C(=O)-OR22、-NR23C(=O)NR21R22、-NR21S(=O)2R22、-SR21、-S(=O)R21、-S(=O)2R21、-S(=O)2OR21及-S(=O)2NR21R22所組成之群組；其中R21、R22及R23彼此獨立地意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、 三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成 之群組；或-C(=O)NR21R22、-OC(=O)NR21R22、-NR21R22、-NR23-(CH2)1-6-C(=O)NR21R22、-NR23C(=O)NR21R22或-S(=O)2NR21R22之R21及R22與其所連接之氮原子一起形成環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組；或其生理上可接受之鹽類。
較佳地，芳基包含但不限於苯基及萘基。較佳地，雜芳基包含但不限於-1,2-苯并二噁茂(1,2-benzodioxole)、-吡嗪基(pyrazinyl)、-噠嗪基(pyridazinyl)、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-異喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-吲哚啉基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑[1,2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。較佳地，環烷基包含但不限於-環丙基、-環丁基、-環戊基及-環己基。較佳地，雜環烷基包含但不限於-吖丙啶基、-氮雜環丁烷基、-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-嗎啉基、-磺嗎啉基(sulfamorpholine)、-環氧丙基(oxiridinyl)、-氧雜環丁烷基、-四氫哌喃及-哌喃。
當一部分係經由不對稱基團(諸如-C(=O)O-或-C(=O)O-CH2-)連接，該不對稱基團可能沿任一方向配置。例如，當R4與該核心結構經由 -C(=O)O-連接，該配置可能為R4-C(=O)O-核心或核心-C(=O)O-R4。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R7及R8 彼此獨立地意指-H或-C1-C6-烷基；較佳為-H或-CH3；或R7及R8與其所連接之碳原子一起形成一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為環丙基、環丁基或環戊基，於每一種情況為未經取代；或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為氧雜環丁烷基、四氫呋喃基或四氫哌喃，於每一種情況為未經取代；及/或R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20，其彼此獨立地意指-H、-F、-OH或-C1-C6-烷基；較佳為-H。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R1意指-H；R2意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R1意指-H及R2意指-CH3。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R1意指-CH3；及R2意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R1意指-CH3及R2意指-CH3。
在本發明化合物之還另一較佳具體實施例中，R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-。較佳地，R1及R2與其所連接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-。
在又另一較佳之具體實施例中， - R1意指-H或-CH3；及- R2意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員環烷基部分係經由-CH2-連接，其為未經取代；較佳為-CH2-環烷基、-CH2-環丁基或-CH2-環戊基；或R2意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係經由-CH2-連接，其為未經取代；較佳為-CH2-氧雜環丁烷基或-CH2-四氫呋喃基。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R3意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R3意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以-OCH3單取代。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R3意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代，可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代。在一較佳之具體實施例中，R3意指-苯基，其為未經取代、經單或多取代。更佳地，R3意指-苯基，其為未經取代、經單取代或經以-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3二取代，較佳為-F。在另一較佳之具體實施例中，R3意指-芐基，其為未經取代、經單或多取代。更佳地，R3意指-芐基，其為未經取代、經單取代或經以-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3二取代，較佳為-F。
在本發明化合物之還另一較佳具體實施例中，R3意指一 5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。較佳地，R3意指-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代、經單或多取代。更佳地，R3意指-噻吩基、-吡啶基、-咪唑基或苯并咪唑基，於每一情況為未經取代或經以-F、-Cl或-CH3單取代。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R4意指-H。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R4意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一取代基取代，該取代基係選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-OH、-O-C1-C4-烷基、-OCF3、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-OC(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-CN、-C(=O)NHC1-C4-伸烷基-O-C1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2；-S(=O)C1-C4-烷基，及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；或經以-C(=O)NR21R22取代，其中R21及R22與其所連接之氮原子一起形成一環且意指-(CH2)3-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意指-H或-C1-C6-烷基；或經以-C(=O)NH-3-12-員環烷基取代，其為飽和或未飽和、未經取代或經以-F、-Cl、-Br、-I、-CN或-OH單取代；或經以-C(=O)NH-3-12-員雜環烷基取代，其為飽和或未飽和、未經取代或經以-F、-Cl、-Br、-I、-CN或-OH單取代。更佳地，R4意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代 或經以-O-C1-C4-烷基或-C(=O)N(C1-C4-烷基)2單取代。
在本發明化合物之還另一較佳具體實施例中，R4意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該3-12-員環烷基部分係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R4意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4- 烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-氧雜環丁烷基、-四氫呋喃基或-四氫哌喃係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之又另一較佳具體實施例中，R4意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指-苯基，其為未經取代、經單或多取代；其中該-苯基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指-苯基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-苯基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R4意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R4意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該-苯基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。更佳地，R4意指-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基，於每一情況為未經取代或經以一、二、 三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R5意指-H。
在本發明化合物之另一較佳具體實施例中，R5意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R5意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代、經單或多取代。更佳地，R5意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代或經以一取代基單取代，該取代基係選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組。
在本發明化合物之還另一較佳具體實施例中，R5意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代，其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；較佳為經由-CH2-或-CH2CH2-。較佳地，R5意指一3-6-員環烷基部分，其為飽和、未經取代、經單或多取代，其中該3-12-員環烷基部分係經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽 和、未經取代。更佳地，R5意指-環丁基，其為未經取代或經以-F、-OH、-CN或-C1-C4-烷基單取代，其中該-環丁基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接。
在本發明化合物之又另一較佳具體實施例中，R5意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R5意指一4-6-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。更佳地，R5意指-雜環丁基，其為未經取代。
本發明化合物之其他較佳具體實施例中，R5意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R5意指一5-6-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代，其中該5-6-員雜芳基部分係可擇地經由-CH2-連接。更佳地，R5意指一5-6-員雜芳基部分，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組，其中該5-6-員雜芳基部分係可擇地經由-CH2-連接。還更佳地，R5意指-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨 立地選自於由-F、-Cl、Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組，其中該-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基係可擇地經由-CH2-連接。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，X意指NR6及R5及R6與其所連接之氮原子一起形成一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，X意指NR6及R5及R6與其所連接之氮原子一起形成一5-6-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。更佳地，X意指NR6及R5及R6與其所連接之氮原子一起形成-吡咯啶基、-嘧啶基、-嗎啉基、-硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)、-硫代嗎啉基二氧化物或-哌嗪基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由=O、-OH及-C(=O)NH2所組成之群組，其中該-吡咯啶基、-嘧啶基、-嗎啉基、-硫代嗎啉基、-硫代嗎啉基二氧化物或-哌嗪基係可擇地與一咪唑部分稠合，其為未經取代。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，R5意指- H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-OH、-S(=O)C1-C4-烷基及 -S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；-環丁基，其為未經取代或經以-OH單取代；其中該-環丁基係經由-CH2-連接；-雜環丁基，其為未經取代；或-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、Br、-I、-OH、-O-C1-C4-烷基、-CN及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基係可擇地經由-CH2-連接；遇有X意指NR6，R6意指-H或-CH3；或遇有X意指NR6，R5及R6與其所連接之氮原子一起形成一哌啶部分、一吡咯啶部分、一嗎啉部分、一硫代嗎啉部分、一硫代嗎啉二氧化物部分或一哌嗪部分，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由=O、-OH及-C(=O)NH2所組成之群組；其中該哌啶部分、吡咯啶部分、嗎啉部分、硫代嗎啉部分、硫代嗎啉二氧化物部分或哌嗪部分係可擇地與一咪唑部分稠合，其為未經取代。
在本發明化合物之較佳具體實施例中，X意指NR6及R6意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。較佳地，R6意指-H或-CH3。更佳地，R6意指-H。
本發明化合物之較佳具體實施例具有通式(II-A)至(VIII-C)任一者之結構：
其中於每一情況R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及X係如上定義，RC意指-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；較佳地-H或-OH；RD意指-H或-F；或其生理上可接受之鹽類。
較佳地，以-C(=O)-X-R5(R5、X、R7、R8、R9及R10)表示之 通式(I)化合物之子結構(即以下) 或上述通式(II-A)至(VIII-C)任一者之對應子結構具有較佳意義，其係選自於由以下所組成之群組：
在本發明化合物之尤其較佳具體實施例中，R1意指-H或-CH3；及/或R2意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代；較佳地，R2意指-CH3或-CH2CH3；更佳地，R1及R2皆意指-CH3；及/或R3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、-SOCH3及-SO2CH3所組成之群組；較佳地，R3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代或經以-F取代；更佳地，R3意指苯基，其為未經取代或經以-F單取代；及/或R4意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組； 3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；較佳地，R4意指3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接；更佳地，R4意指-環丙基或-環丁基，其為未經取代或經以-OH單取代，其中該-環丙基或-環丁基係經由-CH2-連接；或3-6-員雜環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員雜環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；及/或X意指-O-或-NR6-；及/或R5意指- H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-OH、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；-環丁基，其為未經取代或經以-OH單取代；其中該-環丁基係經由-CH2-連 接；-雜環丁基，其為未經取代；或-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、Br、-I、-OH、-O-C1-C4-烷基、-CN及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基係可擇地經由-CH2-連接；較佳為吡啶基或噠嗪基，於每一情況為未經取代；及/或遇有X意指NR6，R6意指-H或-CH3，較佳為-H；或遇有X意指NR6，R5及R6與其所連接之氮原子一起形成一哌啶部分、一吡咯啶部分、一嗎啉部分、一硫代嗎啉部分、一硫代嗎啉二氧化物部分或一哌嗪部分，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由=O、-OH及-C(=O)NH2所組成之群組；其中該哌啶部分、吡咯啶部分、嗎啉部分、硫代嗎啉部分、硫代嗎啉二氧化物部分或哌嗪部分係可擇地與一咪唑部分稠合，其為未經取代；及/或R7及R8彼此獨立地意指-H或-CH3；或R7及R8與其所連接之碳原子一起形成一環，其係選自於由環丙基、環丁基、雜環丁基及雜環己基所組成之群組，於每一情況為未經取代；及/或R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20意指-H。
在本發明化合物之尤其較佳具體實施例中，R1意指-H或-CH3；及/或 R2意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代；較佳地，R2意指-CH3或-CH2CH3；更佳地，R1及R2皆意指-CH3；及/或R3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、SOCH3及SO2CH3所組成之群組；較佳地，R3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於每一情況為未經取代或經以-F取代；更佳地，R3意指苯基，其為未經取代；及/或R4意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組；或3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-C1-C6-伸烷基連接；較佳地，R4意指3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經由-CH2-或-CH2CH2-連接；更佳地， R4意指-環丁基，其為未經取代或經以-OH單取代，其中該-環丁基係經由-CH2-連接；及/或X意指-O-或-NR6-；及/或R5意指- H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-OH、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；-環丁基，其為未經取代或經以-OH單取代；其中該-環丁基係經由-CH2-連接；-雜環丁基，其為未經取代；或-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、Br、-I、-OH、-O-C1-C4-烷基、-CN及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基係可擇地經由-CH2-連接；較佳為吡啶基或噠嗪基，於每一情況為未經取代；及/或遇有X意指NR6，R6意指-H或-CH3，較佳為R6意指-H；及/或或遇有X意指NR6，R5及R6與其所連接之氮原子一起形成一哌啶部分、一 吡咯啶部分、一嗎啉部分、一硫代嗎啉部分、一硫代嗎啉二氧化物部分或一哌嗪部分，於每一情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由=O、-OH及-C(=O)NH2所組成之群組；其中該哌啶部分、吡咯啶部分、嗎啉部分、硫代嗎啉部分、硫代嗎啉二氧化物部分或哌嗪部分係可擇地與一咪唑部分稠合，其為未經取代；及/或R7及R8彼此獨立地意指-H或-CH3；及/或R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19及R20意指-H。
較佳地，本發明之化合物係選自於由以下所組成之群組
及其生理上可接受之鹽類。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」及任何其他烷基殘基可為直鏈或支鏈、飽和或未飽和。直鏈飽和烷基包含甲基、乙基、n-丙基、n-丁基、n-戊基及n-己基。支鏈飽和烷基之例示包含但不限於異-丙基、二級-丁基及三級-丁基。直鏈未飽和烷基之例示包含但不限於乙烯基(vinyl)、丙烯基(propenyl)、烯丙基(allyl)及炔丙基(propargyl)。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C4-烷基」、「-C1-C6-烷基」及任何其他烷基殘基可為未經取代、經單或多取代。經取代烷基之例示包含但不限於-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(=O)2CH3、-CH2C(=O)NH2、-C(CH3)2C(=O)NH2、-CH2C(CH3)2C(=O)NH2及-CH2CH2C(=O)N(CH3)2。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」及任何其他伸烷基殘基可為未經取代、經單或多取代。飽和伸烷基之例示包含但不限於-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)-、C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-及-C(CH3)2CH2CH2-。未飽和伸烷基之例示包含但不限於 -CH=CH-、-C≡C-、-C(CH3)=CH-、-CH=C(CH3)-、-C(CH3)=C(CH3)-、-CH2CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH=CH-CH=CH-及-CH=CH-C≡C-。
依據本發明，除非另有明確表示，「-C1-C6-伸烷基-」、「-C1-C4-伸烷基」及任何其他伸烷基殘基可為未經取代、經單或多取代。經取代-C1-C6-伸烷基-之例示包含但不限於-CHF-、-CF2-、-CHOH-及-C(=O)-。
依據本發明，部分(moieties)可能係經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該部分可能非直接與通式(I)化合物之核心結構結合但可能經由-C1-C6-伸烷基-鏈接體與通式(I)化合物之核心結構或其邊緣連接。
依據本發明，「3-12-員環烷基部分」意指一非芳香、單環、雙環或三環部分，其包括3至12個環碳原子但在該環中沒有雜原子。本發明較佳飽和3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、八氫茚(hydrindane)及十氫萘(decaline)。本發明較佳未飽和3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於環丙烯、環丁烯、環戊烯、環戊二烯、環己烯、1,3-環己二烯及1,4-環己二烯。與本發明化合物於邊緣結合之3-12-員環烷基部分可能可擇地與以下稠合：一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；及/或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包括在3-12-員環烷基部分之3至12個環原子中。與3-12-員雜環烷基部分稠合之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於八氫-1H-吲哚、十氫喹啉、十氫異 喹啉、八氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪及十氫喹喔啉，其於每一情況係經由該3-12-員環烷基部分連接。與6-14-員芳基部分稠合之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於2,3-二氫-1H-茚及四氫化萘(tetraline)，其於每一情況係經由該3-12-員環烷基部分連接。與5-14-員雜芳基部分稠合之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於5,6,7,8-四氫喹啉及5,6,7,8-四氫喹唑啉，其於每一情況係經由該3-12-員環烷基部分連接。
依據本發明，該3-12-員環烷基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該3-12-員環烷基部分可能非直接與通式(I)化合物結合但可能經由一-C1-C6-伸烷基-鏈接體與其連接。例示包含但不限於-CH2-環丙基、-CH2-環丁基、-CH2-環戊基、-CH2-環己基、-CH2CH2-環丙基、-CH2CH2-環丁基、-CH2CH2-環戊基及-CH2CH2-環己基。
依據本發明，除非另有明確表示，該3-12-員環烷基部分可為未經取代、經單或多取代。經取代之3-12-員環烷基部分之例示包含但不限於-CH2-1-羥基-環丁基。
依據本發明，「3-12-員雜環烷基部分」意指一非芳香、單環、雙環或三環部分，其包括3至12個環原子，其中各環包括彼此獨立之1、2、3、4或更多雜原子，其係彼此獨立地選自於由氮、氧及硫所組成之群組，而硫可能經氧化(S(=O)或(S(=O)2)、剩下之環原子為碳原子且雙環或三環系統可能分享共用之雜原子。本發明較佳飽和3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於氮丙啶、四氫氮唉、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌嗪、 三唑啶、四唑啶、環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫哌喃、噻喃、噻呾、四氫噻吩、二氮雜環庚烷、噁唑啶、異噁唑啶、噻唑烷(thiazolidine)、異噻唑烷、噻二唑、嗎啉、硫代嗎啉。本發明較佳未飽和3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、異噁唑啉、噻唑啉、異噻唑啉及二氫吡喃。與本發明化合物於其邊緣結合之3-12-員雜環烷基部分可能可擇地與以下：一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；及/或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包快在該3-12-員雜環烷基部分之3至12個環原子中。與3-12-員環烷基部分稠合之3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於八氫-1H-吲哚、十氫喹啉、十氫異喹啉、八氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪及十氫喹喔啉，其於每一種情況係經由該3-12-員雜環烷基部分連接。與一6-14-員芳基部分稠合之3-12-員雜環烷基部分之一例示包含但不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其係經由該3-12-員雜環烷基部分連接。與一5-14-員雜芳基部分稠合之3-12-員雜環烷基部分之一例示包含但不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其係經由該3-12-員雜環烷基部分連接。
依據本發明，該3-12-員雜環烷基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該3-12-員雜環烷基部分可能非直接與通式(I)化合物結合但可能經由一-C1-C6-伸烷基-鏈接體與其連接。該鏈接體可能被連接至該3-12-員雜環烷基部分之一碳環原子或一雜環原子。例示包含但不限於 -CH2-氧雜環丁烷、-CH2-吡咯啶、-CH2-哌啶、-CH2-嗎啉、-CH2CH2-氧雜環丁烷、-CH2CH2-吡咯啶、-CH2CH2-哌啶及-CH2CH2-嗎啉。
依據本發明，除非另有明確表示，該3-12-員雜環烷基部分可為未經取代、經單或多取代。經取代之3-12-員雜環烷基部分之例示包含但不限於2-甲醯胺-N-吡咯啶基-、3,4-二羥-N-吡咯啶基、3-羥基-N-嘧啶基、3,4-二羥-N-嘧啶基、3-側氧-N-哌嗪基、-四氫-2H-硫代哌喃 二氧化物及硫代嗎啉基二氧化物。
依據本發明，「6-14-員芳基部分」意指一芳族、單環、雙環或三環部分，其包括6至14環碳原子但在該環中沒有雜原子。本發明較佳6-14-員芳基部分之例示包含但不限於苯、萘、蔥及菲。與本發明化合物於其邊緣結合之6-14-員芳基部分可能可擇地與以下稠合：一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包括在該6-14-員雜環烷基部分之6至14環碳原子中。與3-12-員環烷基部分稠合之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於2,3-二氫-1H-茚及四氫萘(tetraline)，其於每一情況係經由該6-14-員芳基部分連接。與一3-12-員雜環烷基部分稠合之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於1,2,3,4-四氫喹啉，其係經由該6-14-員芳基部分連接。與5-14-員雜芳基部分稠合之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於喹啉、異喹啉、吩嗪(phenazine)及吩噁嗪 (phenoxacine)，其於每一情況係經由該6-14-員芳基部分連接。
依據本發明，該6-14-員芳基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該6-14-員芳基部分可能沒有直接與通式(I)化合物結合但可能與其經由一-C1-C6-伸烷基-鏈接體連接。該鏈接體可能被連接至6-14-員芳基部分之一碳環原子或至一雜環原子。例示包含但不限於-CH2-C6H5、-CH2CH2-C6H5及-CH=CH-C6H5。
依據本發明，除非另有明確表示，該6-14-員芳基部分可為未經取代、經單或多取代。經取代之6-14-員芳基部分之例示包含但不限於2-氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基及3-甲氧基苯基。
依據本發明，「5-14-員雜芳基部分」意指一芳族、單環、雙環或三環部分，其包括6至14個環原子，其中各環包括彼此獨立之1、2、3、4或更多個雜原子，其係彼此獨立地選自於由氮、氧及硫所組成之群組，而該剩下之環原子為碳原子及雙環或三環系統可能分享共同之雜原子。本發明較佳5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚嗪、9H-喹啉(9H-chinolicine)、1,8-奈啶(1,8-naphthyridine)、嘌呤、咪唑并[1,2-a]吡嗪及喋啶。與本發明化合物於邊緣結合之5-14-員雜芳基部分可能可擇地與以下稠合：一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；及/或一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單 或多取代。在此等環境下，該稠合部分之環原子未被包括在該6-14-員雜環烷基部分之6至14環碳原子。與3-12-員環烷基部分稠合之5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於5,6,7,8-四氫喹啉及5,6,7,8-四氫喹唑啉，其於每一情況係經由該5-14-員雜芳基部分連接。與3-12-員雜環烷基部分稠合之5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其係經由該5-14-員雜芳基部分連接。與6-14-員芳基部分稠合之5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於喹啉、異喹啉、吩嗪及吩噁嗪，其於每一情況係經由該5-14-員雜芳基部分連接。
依據本發明，該5-14-員雜芳基部分可能可擇地經由-C1-C6-伸烷基-連接，即該5-14-員雜芳基部分可能未直接與通式(I)化合物結合但可能與其經由-C1-C6-伸烷基-鏈接體連接。該鏈接體可能被連接至該5-14-員雜芳基部分之一碳環原子或至一雜環原子。例示包含但不限於-CH2-噁唑、-CH2-is噁唑、-CH2-咪唑、-CH2-吡啶、-CH2-嘧啶、-CH2-噠嗪、-CH2CH2-噁唑、-CH2CH2-is噁唑、-CH2CH2-咪唑、-CH2CH2-吡啶、-CH2CH2-嘧啶及-CH2CH2-噠嗪。
依據本發明，除非另有明確表示，該5-14-員雜芳基部分可為未經取代、經單或多取代。5-14-員雜芳基部分之例示包含但不限於2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-6-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、2-甲磺醯基-5-吡啶基、3-甲磺醯基-6-吡啶基、3-甲氧基-6-噠嗪基、2-氮基-5-嘧啶基、4-羥基-2-嘧啶基、4-甲氧基-嘧啶基及 2-甲氧基-6-吡嗪基。
較佳地，本發明化合物具有通式(I')之結構 其中R1至R5、R7至R20及X係如上定義，或其生理上可接受之鹽類。
在一較佳之具體實施例中，如此指定之cis-異構物過量率至少50% de、更佳至少75% de、又更佳至少90% de’、最更佳至少95% de及尤其至少99% de。
在尤其較佳之具體實施例中，本發明化合物具有通式(IX)之結構 其中RC意指-H或-OH；RD意指-H或-F；R5意指-H、-CH3或-CH2CH2-OH；R6意指-H或-CH3；及 R7意指-CH3及R8意指-CH3；或R7及R8與其所連接之碳原子一起形成一環丙基環。
當在對應至殘基R4之部分內該指數為1時，該環為一環丙基環。當在對應至殘基R4之部分內該指數為2時，該環為一環丁基環。
在一較佳之具體實施例中，本發明化合物為游離鹼形式。
在另一較佳之具體實施例中，本發明化合物為生理上可接受之鹽類之形式。
為了本說明之目的，一「鹽」應被理解為該化合物之任何形式(其呈離子形式或帶電)且與相對離子(counter-ion)(陽離子或陰離子)耦合或為在溶液中。該術語亦被理解為意指該化合物與其他分子及離子之複合物，尤其為與經離子相互作用有關之複合物。較佳之鹽類為生理上可接受、尤其為與陽離子或酸類生理上可接受之鹽類或者與生理上可接受之酸類形成之鹽。
有陽離子或酸類之生理上可接受鹽類係該特定化合物與無機或有機酸類之鹽類，該酸類係生理上可接受，尤其當施用於人類及/或哺乳動物。特定酸類之生理上可接受鹽類之例示包含但不限於鹽酸、硫酸及乙酸之鹽類。
本發明也包含本發明化合物之同位素異構物，其中至少該化合物之一原子被替換為各原子之同位素，其係與天然主要產生之同位素及該化合物同位素異構物之任何混合物不同。較佳同位素係2H(氘)、3H(氚)、 13C及14C。
本發明某些化合物可用於調控中央或周圍或二者之一或多個類鴉片受體(μ、δ、κ、NOP/ORL-1)之藥效動力學反應。該藥效動力學反應可能可歸因於該化合物刺激(致效)或抑制(拮抗)該一或多個受體。本發明某些化合物可能拮抗一類鴉片受體，同時也致效一或多其他受體。具促效劑活性之本發明化合物可能為全促效劑或部分促效劑。
如本文所使用，結合至受體及與內生性配體具相似調節效果之化合物被定義為「促效劑」。結合至一受體但不會產生調節效果而是阻斷配體與該受體結合之化合物被定義為「拮抗劑」。
在某些具體實施例中，本發明化合物係對μ類鴉片(MOP)及/或κ類鴉片(KOP)及/或δ類鴉片(DOP)及/或致痛素類鴉片(NOP/ORL-1)受體促效劑。
本發明化合物有效結合至該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體。
本發明化合物可為該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之調節子，因此本發明化合物可被應用/施用以治療、改良或預防疼痛。
在一些具體實施例中，本發明化合物係一或多個類鴉片促效劑。在一些具體實施例中，本發明化合物係該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之促效劑。
在一些具體實施例中，本發明化合物係一或多個類鴉片受體 拮抗劑。在一些具體實施例中，本發明化合物係該MOP及/或KOP及/或DOP及/或NOP受體之拮抗劑。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之促效劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之促效劑活性。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之促效劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之拮抗劑活性。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之拮抗劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之促效劑活性。
在一些具體實施例中，本發明化合物具有以下二者：(i)對該NOP受體之拮抗劑活性；及(ii)對該MOP、KOP及DOP受體一或多者之拮抗劑活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物具有對該NOP受體之選擇性促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性； - 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性；- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性；或- 對該NOP受體具有促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物具有對NOP受體及對MOP受體平衡之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 可被視為類鴉片泛促效劑，即具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性，但對 DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物平衡對該NOP受體及對該KOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該MOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物平衡對該NOP受體及對該DOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物 - 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明化合物具有選擇性對該KOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳地關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對NOP受體沒有顯著活性；- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對NOP受體沒有顯著活性；- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該KOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對NOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本 發明化合物具有對該MOP受體之促效劑活性、對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於該周圍神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性；- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性及對該NOP受體之促效劑活性；- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性及對該NOP受體之拮抗劑活性；或- 具有對該MOP受體之促效劑活性及對該KOP受體之促效劑活性及對該DOP受體之拮抗劑活性，對NOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明化合物具有選擇性對該NOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對 DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明化合物具有選擇性對該NOP受體之拮抗劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對DOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性及對DOP受體沒有顯著活性。
在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明化合物具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性。在一些具體實施例中，較佳關於中樞神經系統之受體，本發明之化合物- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對 MOP受體沒有顯著活性；- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對KOP受體沒有顯著活性；或- 具有對該NOP受體之拮抗劑活性及對該DOP受體之促效劑活性，但對MOP受體沒有顯著活性及對KOP受體沒有顯著活性。
為了本說明書之目的，「沒有顯著活性」意指對此受體之給定化合物之活性(促效劑/拮抗劑)相較於其對於該其他類鴉片受體之一或多者之活性(促效劑/拮抗劑)低1000倍或更多。
本發明之其他態樣係關於作為藥劑之本發明化合物。
本發明之其他態樣係關於用於治療疼痛之本發明化合物。本發明之其他態樣係關於一種用於治療疼痛之方法，其包括將本發明化合物之一緩解疼痛之量施予需要之個體，較佳為人類。該疼痛較佳為急性或慢性。該疼痛較佳為傷害性或神經性。
本發明之其他態樣係關於用於治療以下之本發明化合物：神經退化病症、神經發炎病症、神經精神病症及物質濫用/依賴。本發明之其他態樣係關於一種用於治療前述病症、疾病或病況任一者之方法，其包括將本發明化合物之治療有效量施予至需要之個體，較佳為人類。
本發明之另一態樣係關於一藥學組成物，其含有生理上可接受之載體及至少一本發明化合物。
較佳地，本發明組成物係固體、液體或糊狀(pasty)；及/或 含有以該組成物總重為基礎0.001至99wt.%之量之本發明化合物，較佳為自1.0至70wt.%。
本發明藥學組成物可擇地可含有適合之添加物及/或輔助物質及/或可擇地其他活性成分。
適合之生理上可接受載體、添加物及/或輔助物質之例示為填充物、溶劑、稀釋劑、著色劑及/或黏合劑。此等物質係為該領域技術人士所熟知(see H.P.Fiedler,Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik and angrenzende Gebiete,Editio Cantor Aulendoff)。
本發明藥學組成物包含本發明化合物之量以該藥學組成物之總重為基礎較佳為自0.001至99wt.%，更佳為自0.1至90wt.%，又更佳為自0.5至80wt.%，最更佳為自1.0至70wt.%及尤其自2.5至60wt.%。
本發明藥學組成物較佳為用於全身、部位(topical)或局部(local)施予，較佳為口服。
本發明之另一態樣係關於包含本發明之藥學組成物之一藥學劑型(dosage form)。
在一較佳之具體實施例中，本發明之藥學劑型係被製成每日施予二次、每日施予一次或施予頻率低於每日一次。施予方式較佳為系統性(systemic)，尤其為經口。
本發明之藥學劑型可藉由以下形式施予，例如液態劑型之注射溶液、滴劑(drops)或果汁(juices)形式，或作為顆粒劑、片劑、丸劑、貼劑、 膠囊劑、硬膏劑/噴霧劑或氣溶膠形式之半固體劑型形式。輔助物質等之選擇及其用量取決於是否經由以下之施予形式施予：口服(orally)、經口(perorally)、非經腸道、經靜脈、經腹膜、皮內、肌肉、鼻內、口頰(buccally)、直腸或局部，例如施予皮膚、黏膜或眼睛。
片劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、滴劑、果汁及糖漿形式之藥學劑型適合用於口服，溶液、懸浮液、易再製之乾燥製劑及噴霧劑適合用於非經腸道、局部及吸入施用。本發明化合物之貯存、溶解形式或硬膏劑中可擇地加入促進穿透皮膚之試劑係適合經皮施予之製劑。
本發明化合物施予病患之量隨著該病患之體重、施用類型、疾病之適應症及嚴重程度而異。本發明通常以本發明一化合物自0.00005mg/kg至50mg/kg、較佳為自0.001mg/kg至10mg/kg施用。
本發明另一態樣係關於一種製備本發明化合物之製程。適合用於合成本發明化合物之製程原則上係該領域技術人員所熟知。
較佳合成途徑係如下所述：本發明化合物可經由不同之合成途徑獲得。根據合成路線，不同之中間物被製備隨後進一步反應。
在一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括一通式(IIIa)中間物之製備： 其中R1、R2及R3係如上定義。
在另一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括一通式(IIIb)中間物之製備： 其中R1、R2及R3係如上定義且PG係一保護基團。
較佳該保護基團係-p-甲氧基苄基。因此，在另一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括一通式(IIIc)中間物之製備： 其中R1、R2及R3係如上定義。
如已指出者，在通式(IIIc)中，該-p-甲氧基苄基部分代表一保護基團，其可以在合成途徑過程中分裂。
在又另一較佳之具體實施例中，本發明化合物之合成經由一合成路徑進行，其包括以下之製備：- 一通式(IIIa)及通式(IIIb)之中間物；或- 一通式(IIIa)及通式(IIIc)之中間物；或- 一通式(IIIb)及通式(IIIc)之中間物；或- 一通式(IIIa)及通式(IIIb)及通式(IIIc)之中間物。
以下實施例進一步說明本發明但不應被解釋成限制其範圍。
實施例
「RT」意指室溫(23±7℃)，「M」係以mol/l表示之濃度，「aq.」意指水溶液，「sat.」意指飽和，「sol.」意指溶液，「conc.」意指經濃縮。
其他縮寫：
製備化合物之產率未經優化。所有溫度未經校正。
未明確描述之所有起始原料不是可由商購取得(供應商之詳細資訊諸如例如Acros,Aldrich,Bachem,Butt park,Enamine,Fluka,Lancaster,Maybridge,Merck,Sigma,TCI,Oakwood,etc.can be found in the Symyx® Available Chemicals Database of MDL,San Ramon,US或the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US，分別舉例)就是其合成已在專業文獻中精確描述(實驗指南可由以下找到Reaxys® Database of Elsevier,Amsterdam,NL或the SciFinder® Database of the ACS,Washington DC,US，分別舉例)或可使用本領域技術人員已知之傳統方法製備。
用於色層分析法之溶劑或洗析液之混合比例以v/v特定。
所有該中間物之產物及例示化合物係藉由質譜儀(MS,m/z for[M+H]+)進行特徵分析。對所有該例示化合物及選定之中間物產物進行 1H-NMR及13C光譜法。
立體化學方面之觀察
CIS係指本文所述之化合物相對構型，其中兩個氮原子都在以下例示結構所述之環己烷環之同一面上。可能有二種繪述方式：
TRANS係指化合物，其中二氮原子皆在以下例示結構所述之環己烷環之相反面上。可能有二種繪述方式：
中間物之合成
INT-799之合成：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-1-((1-(苄氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
NaOH(1.42g,35.5mmol)係在氬氣氣氛下被加入至DMSO(90mL)中之CIS-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-794)(3g,7.09mmol)溶液且該反應混合物係於80℃經攪拌30min。((1-(溴甲基)環丁氧基)甲基)苯(5.4g,21.3mmol)係被加入且於80℃持續攪拌2天。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以水(500mL)稀釋並經以二乙醚(4x300mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該殘基係經以管柱層析法純化(230-400目矽膠；以石油醚作為洗析液之65-70% EtOAc)以提供2.5g(59%)之CIS-1-((1-(芐基氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.8)。
步驟2：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
TFA(12mL)係於0℃被加入至CIS-1-((1-(芐基氧基)環丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(2.5g,4.18mmol)且使該產生之混合物於70℃經攪拌6h。藉由LCMS監測該反應完成。該反應混合物係在減壓下被濃縮。對該剩餘物加入sat.aq.NaHCO3(直到pH 10)且使該有機產物係經以DCM萃取(3x150mL)。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該殘基係經以管柱層析法 純化(230-400目矽膠；以DCM作為洗析液之5% MeOH)以提供500mg(33%)之CIS-8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.5)。[M+H]+ 358.2
INT-897之合成：CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙酸
步驟1：CIS-3-(1-(環丁基甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
KOtBu(1.7g,15.23mmol)於RT被加入至DMSO(20mL)中之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)(1.3g,3.80mmol)之懸浮液。3-溴-2,2-二甲基丙腈(3.7g,28.84mmol)被加入且該反應混合物係於130℃經攪拌16h。該反應混合物係經以冷水淬滅(25mL)且該有機產物係經以萃取EtOAc(2x20mL)。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到褐色半固體之1.6g之CIS-3-(1-(環丁基甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈。(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.6)。該產物未經進一步純化而用於次一步驟。
步驟2：CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙酸
12N aq.HCl(16mL)被加入至CIS-3-(1-(環丁基甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(1.6g,3.78mmol)且產生之溶液係經回流16h。該反應混合物係在減壓下被濃縮。對該剩餘加入甲苯且該產生之混合物係在減壓下經再次濃縮。該剩餘物係經以丙酮(10mL)、二乙醚(10mL)及DCM(10mL)清洗以得到1.2g固體之CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙酸(INT-897)。(TLC系統：10% MeOH in DCM Rf：0.3.)[M+H]+ 442.3
INT-898之合成：CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸；2,2,2-三氟-乙酸鹽
步驟1：CIS-三級-丁基-3-(8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯
KOtBu(1M in THF)(13.74mL,13.74mmol)在氬氣氣氛下被加入至CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)(2.5g,9.16mmol)之溶液1,4-二噁烷(240mL)且該反應混合物係經 攪拌15分鐘。加入1,4-二噁烷(10mL)中之三級-丁基丙烯酸酯(1.60mL,10.99mmol)。該反應混合物於RT係經攪拌1h然後經以sat.aq.NH4Cl(60mL)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2x100mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該該原生產物係經以純化管柱層析法(使用100-200目矽膠及以DCM作為洗析液之0-10vol% MeOH)以提供1.2g(32%)淡黃色固體之三級-丁基CIS-3-(8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.4)。
步驟2：CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸；2,2,2-三氟-乙酸鹽
CIS-三級-丁基-3-(8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯(44mg)係於RT經以TFA(360μL)處理30min。在真空中除去所有揮發物。該剩餘物被溶於甲苯中並在減壓下經濃縮(3x)以產生3-(cis-1-(環丁基甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸作為三氟乙酸鹽(INT-898)(54mg).[M+H]+ 414.3
INT-899之合成：CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸
步驟1：CIS-三級-丁基3-(8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3- 二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯
以類似於INT-898步驟1 CIS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)所述之方法被轉化成CIS-三級-丁基3-(8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯。
步驟2：CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸
甲苯(40mL)中之CIS-三級-丁基3-(8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯(2.2g,5.486mmol)及粉末NaOH(877mg,21.95mmol)之混合物係在氬氣氣氛下於80℃經攪拌5h。甲苯係在真空中蒸除。該產生之灰白色固體在氬氣氣氛下於RT被溶在DMSO(40mL)中且粉末NaOH(877mg,21.945mmol)被一次加入。該反應混合物係於55℃經攪拌1h。(1-(三級-丁基二甲基矽基氧基)環丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.029g,5.486mmol)被逐滴加入經5min。該反應混合物係於55℃經攪拌1.5h且一新部分之(1-(三級-丁基二甲基矽基氧基)環丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.029g,5.486mmol)被逐滴加入經5min。於55℃持續攪拌18h。(1-(三級-丁基二甲基矽基氧基)環丁基)甲基4-甲基苯磺酸酯(2.029g,5.486mmol)被逐滴加入經5min且於55℃持續攪拌65h。該反應製程係經LCMS監測。DMSO係在真空中蒸除。該產生之原生產物被溶在水(50mL)中，使該溶液冷卻至0℃並以乙酸中和。該過量之水係在真空中蒸除及該殘基係經以管柱層析法純化(使用100-200目矽膠及0-10vol% MeOH in DCM作為洗析液)以 獲得450mg淡黃色固體之CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸(INT-899)含污染物4-甲基苯-磺酸(LCMS測定44%純度)。此物質此材料未經進一步純化被用於以下反應。[M+H]+ 430.3
INT-951之合成：CIS-1-[(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-環丁烷-1-甲腈
步驟1：1-((CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲腈
NaH(礦物油中50%)(2.44g,50.89mmol)於0℃經10min被分批加入至DMF(100mL)中之CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5g,12.72mmol)溶液。1-(溴甲基)環丁烷甲腈(4.4g,25.44mmol)於0℃被逐滴加入經10分鐘。使該反應混合物於RT攪拌3h，然後經以水淬滅且該有機產物係經以乙酸乙酯(3x200mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供5g(原生物)膠狀褐色液體之1-((CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-8-苯基 -1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷-甲腈。該材料係被用於次一步驟未經進一步純化。
步驟2：1-((CIS-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲醯胺
TFA(100mL)於0℃被加入至1-((CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲腈(5g,10.28mmol)且該反應混合物係於RT經攪拌2天。該反應混合物係在真空中經濃縮。對該剩餘物加入sat.aq.NaHCO3(直到pH 10)且該有機產物係經以二氯甲烷(3x150mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供3.5g(原生物)之1-((CIS-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲醯胺。該材料未經進一步純化而被用於次一步驟。
步驟3：1-((cis-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷 甲腈
亞硫醯氯(35mL)於RT被加入至1-((cis-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)甲基)環丁烷甲醯胺(3.5g,9.11mmol)且使該產生之混合物回流攪拌2h。該反應混合物係在真空中經濃縮。對該剩餘物加入sat.aq.NaHCO3(直到pH 10)且該有機產物係經以二氯甲烷(3x150mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該殘基係經以管柱層析法純化以提供1.3g(在三步驟後34%)之CIS-1-[(8-二 甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-環丁烷-1-甲腈(INT-951)。[M+H]+ 367.2.
INT-952之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對THF(500mL)中之CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(10g,25mmol)之溶液於50℃加入KOtBu(7.1g,63mmol)。該反應混合物係被加熱至回流，環丁基甲基溴化物(11.3g,76mmol)被一次加入並持續回流攪拌12h。再次加入KOtBu(7.1g)環丁基甲基溴化物(11.3g)。使該反應混合物回流攪拌另外2h，然後冷卻至RT、以水(150mL)稀釋並分層。該水層係經以EtOAc(3x300mL)萃取。該合併之有機層係經Na2SO4乾燥然後在真空中濃縮。該剩餘物使用一DCM/MeOH(19/1 v/v)混合物經矽膠塞過濾。該濾液係在真空中濃縮且該產生之固體係由熱乙醇再結晶以產生7.8g之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-952)。[M+H]+ 461.3。
INT-953之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮
對無水DMF(60ml)中之3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮(4g,12.04mmol)之攪拌溶液於RT加入NaH(1.38g,60% dispersion in oil,36.14mmol)。該反應混合物係經攪拌10min，溴甲基環丁烷(3ml,26.5mmol)被逐滴加入且持續攪拌50h。TLC分析顯示完全耗盡該起始材料。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl(50ml)淬滅並經以EtOAc(3x200ml)萃取。該合併有機相係經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之剩餘物係經管柱層析法純化(中性氧化鋁，EtOAc-石油醚(2：8))以得到1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮(2.4g,50%，白色固體)。TLC系統：EtOAc-石油醚(6：4)；R f =0.48。
步驟2：1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
對MeOH(7ml)中之1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芐基)-9,12-二氧雜-1,3-二氮雜-二螺[4.2.4.2]四癸-2-酮(1g,2.5mmol)攪拌溶液於0℃加入10% aq.HCl(8ml)。該反應混合物係被溫熱至RT及攪拌16h。TLC分析顯示完全耗盡該起始材料。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3(30ml)淬滅並經以EtOAc(3x50ml)萃取。該合併有機相係經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠，230-400目，EtOAc-石油醚(1：3)→(3：7))以得到1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芣基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(650mg,73%，無色黏稠油狀物)。TLC系統：EtOAc-石油醚(6：4)；R f =0.40。
步驟3：1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
對N-異丁基-N-甲基胺(1.34ml,11.23mmol)及MeOH/H2O(8ml,1：1,v/v)之攪拌溶液加入4N aq.HCl(1.5ml)且該反應混合物係於0℃(冰浴)經攪拌10min。MeOH(7ml)中之1-環丁基甲基-3-(4-甲氧基-芣基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(1g,2.80mmol)之溶液及KCN(548mg,8.42mmol)係被加入且該反應混合物係於45℃經攪拌20h。TLC分析顯示顯示完全耗盡該起始材料。該反應混合物係經以水(30ml)稀釋、以EtOAc(3x30ml)萃取，該合併有機相係經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g，黏稠黃色油)。TLC系統：EtOAc-石油醚(1：1)；R f =0.45。該 產物未經其他純化而被用於次一步驟。
步驟4：CIS-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
含有1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g,2.81mmol)之圓底燒瓶在冰浴(~0℃)中冷卻且於0℃-5℃緩慢加入苯基溴化鎂(26ml,~2M in THF)之溶液。該冰浴被移除且該反應混合物係經攪拌30min然後以sat.aq.NH4Cl(25ml)稀釋並經以EtOAc(4x30ml)萃取。該合併有機相係經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到淡黃色黏稠油狀物。此剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠，230-400目，洗析液：EtOAc-石油醚(15：85)→(2：4))以得到CIS-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(135mg,10%，白色固體)。TLC系統：EtOAc-石油醚(1：1)；R f =0.6。
步驟5：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
含有CIS-1-(環丁基甲基)-8-(異丁基(甲基)胺)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(130mg,0.25mmol)之圓底燒瓶在冰浴冷卻且於0℃-5℃緩慢加入TFA/CH2Cl2(2.6ml,1：1,v/v)之混合物。該反應混合物係被溫熱至RT且攪拌20h，然後經以NH3甲醇溶液(10ml,~10% in MeOH)淬滅並在減壓下經濃縮以得到淡黃色黏稠油狀物。此剩餘物係經管 柱層析法二次純化(矽膠，230-400目，洗析液：MeOH-CHCl3(1：99)→(2：98))以得到CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-953)(65mg,66%，白色固體)。TLC系統：MeOH-CHCl3(5：95)；R f =0.25；[M+H]+ 384.3
INT-958之合成：4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈
步驟1：5-氰基-2-側氧-5-(吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯
KOtBu(57.0g,508.4mmol)於0℃被加入至THF(500mL)中之2-(吡啶-2-基)乙腈(50.0g,423.7mmol)及丙烯酸乙酯(89.0g,889.8mmol)之溶液且於RT攪拌16h。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl淬滅並經以EtOAc(2x500mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供68.0g(60%；原生物)褐色液體之5-氰基-2-側氧-5-(吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯(TLC系統：溶於石油醚之50%乙酸乙酯；Rf：0.65)。
步驟2：4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈
5-氰基-2-側氧-5-(吡啶-2-基)環己烷羧酸乙酯(68.0g,250.0mmol)之溶液於0℃被加入至conc.aq.HCl及冰醋酸(170mL/510mL)之混合物。該反應混合物係被加熱至100℃經16h。所有揮發物係在減壓下蒸除。該剩餘物係經以sat.aq.NaHCO3稀釋並經以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供44.0g(88%) 褐色固體之4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈INT-958(TLC系統：溶於石油醚之50%乙酸乙酯；Rf：0.45)。[M+H]+ 201.1
INT-961之合成：4-二甲胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮
步驟1：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
甲苯(450mL)中之4-側氧-1-吡啶-2-基-環己烷-1-甲腈(INT-958)(44.0g,220.0mmol)、乙二醇(27.0g,440.0mmol)及PTSA(4.2g,22.0mmol)之溶液被加熱至120℃經16h使用迪安-斯塔克儀器(Dean Stark apparatus)。所有揮發物係在減壓下蒸除。該剩餘物係經以sat.aq.NaHCO3稀釋並經以乙酸乙酯(3x300mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供45.0g(85%)淡褐色固體之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(TLC系統：溶於石油醚之50%乙酸乙酯；Rf：0.55)。
步驟2：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺
碳酸鉀(50.0g,368.84mmol)及30% aq.H2O2(210.0mL, 1844.2mmol)係於0℃被加入至DMSO(450mL)中之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(45.0g,184.42mmol)之溶液且於RT使該產生之混合物攪拌14h。該反應混合物係經以水(1.5L)稀釋並攪拌1h。該沉澱之固體係經過濾器分離出，以水、石油醚清洗並在減壓下乾燥以得到32.0g(66%)白色固體之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺(TLC系統：DCM中10% MeOH；Rf：0.35)。
步驟3：甲基8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸酯
甲醇(500mL)中之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲醯胺(25.0g,95.41mmol)、次氯酸鈉(5wt%水溶液，700mL,477.09mmol)及KF-Al2O3(125.0g)之混合物係被加熱至80℃經16h。該反應混合物係經矽藻土過濾及該固體剩餘物係經以甲醇清洗。該合併濾液係在減壓下濃縮。該剩餘物係經以水稀釋並經以乙酸乙酯(3x500mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供18.0g(66%)淡褐色固體之甲基8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸酯。(TLC系統：5% MeOH in DCM Rf：0.52.)
步驟4：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺
10wt% aq.NaOH(200mL)中之甲基8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸酯(18.0g,61.64mmol)之懸浮液係被加熱至100℃經24h。該反應混合物係經過濾矽藻土床，該固體剩餘物係經以水清 洗且合併之濾液係經以EtOAc(4x200mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供12.5g(88%)褐色半固體之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺。(TLC系統：5% MeOH in DCM Rf：0.22.)。
步驟5：4-二甲胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮
氰基硼氫化鈉(13.7g,0.213mol)係於0℃被分批加入至乙腈(130mL)中之8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(12.5g,53.418mmol)及35wt% aq.甲醛(45mL,0.534mol)之溶液。該反應混合物係被溫熱至室溫並攪拌16h。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl淬滅及在減壓下濃縮。該剩餘物被溶在水中並經以EtOAc(3x200mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供10.5g(72%)淡褐色固體之4-二甲胺基-4-吡啶-2-基-環己-1-酮(INT-961)。(TLC系統：5% MeOH in DCM Rf：0.32.).[M+H]+ 219.1
INT-965之合成：4-二甲胺基-4-苯基-環己-1-酮
步驟1：8-(二甲胺基)-1,4-二氧雜螺4.5]癸烷-8-甲腈
二甲基胺鹽酸鹽(52g,0.645mol)於RT在氬氣氣氛下被加入至MeOH(35mL)中之1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-酮(35g,0.224mmol)之溶液。該溶液係經攪拌10min且依序加入40wt% aq.二甲基胺(280mL,2.5mol)及KCN(32g,0.492mol)。該反應混合物係於RT經攪拌48h然後經以水 (100mL)稀釋並經以EtOAc(2x200mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供44g白色固體之8-(二甲胺基)-1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸烷-8-甲腈(93%)。
步驟2：N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺
THF(350mL)中之8-(二甲胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(35g,0.167mol)於-10℃在氬氣氣氛下被逐滴加入至二乙醚(556mL,1.67mol)中之3M苯基溴化鎂溶液。該反應混合物係於-10℃至0℃經攪拌4h然後於RT攪拌18h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被被冷卻至0℃、經以sat.aq.NH4Cl(1L)稀釋並經以EtOAc(2x600mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供60g液體之N N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧雜螺-[4.5]-癸-8-胺。
步驟3：4-(二甲胺基)-4-苯基環己酮
6N aq.HCl(320mL)中之N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(32g,0.123mol)之溶液係於0℃經攪拌2h然後於RT攪拌18h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物經以DCM(2x150mL)萃取。該水層被固體NaOH鹼化至pH 10並經以乙酸乙酯(2x200mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該固體剩餘物係經以己烷清洗及在真空中乾燥以提供7g褐色固體之4-二甲胺基-4-苯基-環己-1-酮(INT-965)(25%經2步驟)。[M+H]+ 218.1
INT-966之合成：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5] 癸烷-2,8-二酮
步驟1：9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮
KCN(93.8g,1441.6mmol)及(NH4)2CO3(271.8g,1729.9mmol)於RT在氬氣氣氛下被加入至MeOH：H2O(1：1 v/v)(1.92L)中之1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(150g,961mmol)之溶液。該反應混合物係於60℃經攪拌16h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃，該沉澱固體係被濾出並在真空中乾燥以提供120g(55%)之9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮。該濾液係經以DCM(2x1.5L)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供額外30g(14%)之9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮(TLC系統：10%甲醇in DCM；Rf：0.4)。
步驟2：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮
Cs2CO3(258.7g,796.1mmol)在氬氣氣氛下被加入至MeCN (1.5L)中之73a(150g,663.4mmol)溶液且該反應混合物係經攪拌30min。加入p-甲氧基苄基溴化物(96mL,663.4mmol)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌48h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl(1.0L)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2x1.5L)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以二乙醚及戊烷清洗並在減壓下乾燥以提供151g(65%)灰白色固體之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.6)。
步驟3：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮
AlCl3(144.3g,1082.6mmol)於0℃在氬氣氣氛下被加入至THF(4.5L)中之LiAlH4(2M in THF)(433mL,866.10mmol)溶液且使該產生之混合物於RT經攪拌1h。2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸烷-1,3-二酮(150g,433.05mmol)係於0℃被加入。該反應混合物係於RT經攪拌16h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃、經以sat.aq.NaHCO3(500mL)淬滅並經矽藻土床過濾。該濾液係經以萃取EtOAc(2x2.0L)。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供120g(84%)灰白色固體之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮。(TLC系統：10% MeOH in DCM,Rf：0.5).
步驟4：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
6N aq.HCl(2.4L)中之2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮(120g,361.03mmol)之溶液係於0℃經攪拌2h然後於RT攪拌18h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以DCM(2x2.0L)萃取。該水層係經以50% aq.NaOH鹼化至pH 10然後經以DCM(2 x 2.0L)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該固體剩餘物係經以己烷清洗並在真空中乾燥以提供90g灰白色固體之3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(INT-966)(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.4)[M+H]+ 289.11。
INT-971之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-951步驟1 CIS-8-二甲胺基-8-[3-(甲氧基甲基氧基)-苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-968)所述方法轉化成CIS-1-(環丁基甲基)-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
DCM(1.5mL)中之TFA(0.2mL)係於0℃被加入至(之溶液)CIS-1-(環丁基甲基)-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-(3-甲氧基苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(300mg,0.57mmol)。該反應混合物係於0℃經攪拌3h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3淬滅且該有機產物係經以DCM(3x10mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物之純化係藉由製備型TLC(3% MeOH in DCM作為移動相)產生50mg(18%)灰白色固體之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-羥基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-971)。(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.20)[M+H]+ 478.3
INT-974之合成：CIS-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
二甲基胺鹽酸鹽(76.4g,936.4mmol)於RT在氬氣氣氛下被加入至MeOH(180mL)中3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(INT-966)(90g,312.13mmol)之溶液。該溶液係經攪拌15min並依序加入40wt% aq.二甲基胺(780mL)及KCN(48.76g,749.11mmol)。該反應混合物係經攪拌48h且藉由NMR監測該反應完成。該反應混合物係經以水(1.0L)稀釋且該有機產物係經以乙酸乙酯(2x2.0L)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮以提供90g(85%)灰白色固體之8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(TLC系統：TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.35,0.30)
步驟2：CIS-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
3-氟苯基溴化鎂(1M in THF)(220mL,219.17mmol)於0℃在氬氣氣氛下被逐滴加入至THF(300mL)中8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(15g,43.83mmol)之溶液。該反應混合物係於RT經攪拌16h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃，經以sat.aq.NH4Cl(200mL)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(2x200mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該反應係以4批次進行(15g x 2及5g x 2)且該批次係被合併用於純化。該原 生產物之純化係藉由在矽膠(230-400目)上之快速管柱層析法(2times)(溶於DCM之0-20%甲醇)洗析液隨後以戊烷清洗產生5.6g(11%)灰白色固體之CIS-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-974)。(TLC系統：在氨存在下溶於DCM之5% MeOH；Rf：0.1).[M+H]+ 412.2
INT-975之合成：CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
KOtBu(1M in THF)(29.30mL,29.30mmol)在氬氣氣氛下被加入至THF(160mL)中CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮INT-976(8.0g,29.30mmol)之溶液且該反應混合物係經攪拌30min。4-甲氧基苄基溴化物(4.23mL,29.30mmol)被加入且於RT持續攪拌4h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係經以sat.aq.NH4Cl(150mL)稀釋且該有機產物係經以EtOAc(2x150mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該反應係分2批次進行(8g x 2)且該等批次被結合用於純化。該原生產物之純化係藉由在矽膠上之快速管柱層析法(0-10%甲醇in DCM)隨後以戊烷清洗產生11g(47%)白色固體之CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)。[M+H]+ 394.2
INT-976之合成：CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5] 癸-2-酮
步驟1：8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮
在一密封管中4-二甲胺基-4-苯基-環己-1-酮(INT-965)(2g,9.22mmol)係於RT在氬氣氣氛下被懸浮在40mL EtOH/H2O(1：1 v/v)中。加入(NH4)2CO3(3.62g,23.04mmol)及KCN(0.6g,9.22mmol)。該反應混合物係於60℃經攪拌18h。該反應混合物被冷卻至0℃，經以稀釋冰水且經玻璃過濾器過濾。該固體剩餘物係在減壓下經乾燥以提供灰白色晶狀固體之8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(1.8g,86%)(TLC：80% EtOAc in hexane；Rf：0.25)。
步驟2：8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮
LiAlH4(2M in THF)(70mL,139.4mmol)於0℃在氬氣氣氛下被加入至THF/Et2O(2：1 v/v)(400mL)中之8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(10g,34.8mmol)之溶液。該反應混合物係於60℃經攪拌4h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物被冷卻至0℃，經以飽和Na2SO4溶液(100mL)淬滅並經矽藻土墊過濾。該濾液係經無水Na2SO4乾 脆及在真空中濃縮以提供5.7g(59%)灰白色固體之8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮。(TLC系統：10% MeOH in DCM,Rf：0.3).
步驟3：CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
CIS-及TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4,5]癸-2-酮(8g,29.30mmol)之混合物係經以製備型掌性SFC純化(管柱：Chiralcel AS-H,60% CO2,40%(0,5% DEA in MeOH))以獲得5g白色固體之CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)。[M+H]+ 274.2.
INT-977之合成：CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2,2,2-三氟-乙酸鹽
步驟1：CIS-2-[8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸三級-丁基 酯
THF(18mL)中之CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5.0g,12.7mmol)溶液被冷卻至0℃且經以LDA溶液處理(2M in THF/庚烷/乙醚，25.4mL,50.8mmol)。使該產生之混合物溫熱至RT經30min。然後使該溶液再次冷卻至0℃及加入三級-丁基-溴乙酸酯(5.63mL,38.1mmol)。該反應混合物係於RT經攪拌16h， 經以水淬滅並經以DCM(3x)萃取。該合併有機層係經Na2SO4乾燥、過濾及在減壓下濃縮。該剩餘物之純化係藉由在矽膠上之管柱層析法得到CIS-2-[8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸三級-丁基酯(4.4g)。
步驟2：cis-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸三氟乙酸鹽
CIS-2-[8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基]-乙酸三級-丁基酯(200mg,0.4mmol)被溶在TFA(5mL)中且被回流加熱隔夜。在冷卻至RT後所有揮發物係在真空中被蒸除。該剩餘物係被溶於THF(1mL)且逐滴加入至二乙醚(20mL)。該產生之沉澱物係經濾出並在減壓下乾燥以得到白色固體之CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2,2,2-三氟-乙酸鹽(INT-977)(119mg)。[M+H]+ 332.2
INT-978之合成：CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺
CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-乙酸(INT-977)三氟乙酸鹽(119mg,0.35mmol)被溶在DCM(5mL) 中。三乙胺(0.21mL,1.6mmol)、二甲基胺(0.54mL,1.1mmol)及T3P(0.63mL,1.1mmol)係被依序加入。該反應混合物係於RT經攪拌隔夜，然後經以1M aq.Na2CO3(5mL)稀釋。該水層經以萃取DCM(3x5mL)，該合併之有機層係經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以矽膠上之快速層析法純化以產生白色固體之CIS-2-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-1-基)-N,N-二甲基-乙醯胺(INT-978)(39mg)。[M+H]+ 359.2
INT-982之合成：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
DMSO(25mL)中NaOH(2.85g,71.2mmol)之溶液係於RT經攪拌10min。加入CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(7.00g,17.8mmol)並持續攪拌15min。於0℃加入1-(溴-甲基)-1-甲基-環丁烷(8.7g,53.4mmol)。該反應混合物被加熱至60℃經16h。在冷卻至RT後，加入水(100mL)並使該混合物經以DCM(3x150mL)萃取。該合併之有機層係經以水(70mL)、鹽水(100mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物之純化在矽膠上之管柱層析法得到 淺黃色固體之CIS-8-(二甲胺基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(6.5g)。
步驟2：CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對DCM(65mL)中CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(6.66g,14.0mmol)之溶液加入TFA(65mL)且使該產生之混合物於RT攪拌16h。該反應混合物係在減壓下被濃縮。該剩餘物係被溶於DCM(100mL)及水(60mL)中且經以2M aq.NaOH鹼化至pH 10。該有機層係被分離且經以鹽水(40mL)清洗、經MgSO4乾燥、過濾及在減壓下濃縮。該剩餘物由EtOAc之結晶得到灰白色固體之CIS-8-二甲胺基-1-[(1-甲基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-982)(3.41g)。[M+H]+ 356.3
INT-984之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-8-(二甲胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-951步驟1 CIS-8-二甲胺基-3-[(4-甲氧基苯 基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)所述方法轉化成CIS-8-(二甲胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-982步驟2 CIS-8-(二甲胺基)-1-異丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮所述方法轉化成CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-984)。
INT-986之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
N-碘基琥珀醯亞胺(3.11g,13.92mmol)被加入至乙腈及THF(1：1 v/v,80mL)混合物中之CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-3-[苯基 -甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-950)(4g,9.28mmol)且使該產生之混合物於RT攪拌16h。該反應混合物係經以2N aq.NaOH鹼化至pH~10且該有機產物係經以DCM萃取(3x10mL)。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物與10wt% aq.檸檬酸(5mL)及DCM(10mL)之混合物於RT大力攪拌10min。該反應混合物係經以5N aq.NaOH鹼化至pH~10並經以DCM(3x10mL)萃取。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以得到半固體之3.5g(原生物)CIS-3-芣基-1-(環丁基甲基)-8-(甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.60.)。
步驟2：CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
氰基硼氫化鈉(1.56g,25.17mmol,3equiv.)被加入至甲醇(20mL)中之CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(3.5g,8.39mmol)、乙醛(738mg,16.78mmol,2equiv.)及乙酸(0.5mL)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌3h，然後經以sat.aq.NaHCO3淬滅且該有機產物係經以DCM(3x50mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物之純化係藉由矽膠上之快速管柱層析法(230-400目)(石油醚中之20-25%乙酸乙酯)產生2.3g(62%)固體之CIS-3-芣基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。(TLC系統：50% EtOAc in Pet.Ether；Rf：0.65).
步驟3：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)
金屬鈉(1.18g,51.68mmol,10equiv.)於-78℃被加入至液氨(~25mL)。該產生之混合物係於-78℃經攪拌10min。於-78℃加入THF(25mL)中之CIS-3-芐基-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(2.3g,5.16mmol)溶液。該反應混合物係經攪拌15min，然後經以sat.aq.NH4Cl淬滅，溫熱至RT並攪拌1h。該有機產物經以DCM(3x50mL)萃取。該合併有機層係經以水、鹽水清洗及在減壓下濃縮以提供1.30g(72%)灰白色固體之CIS-1-(環丁基甲基)-8-(乙基(甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)。(TLC系統：10% MeOH in DCM Rf：0.15.)。[M+H]+ 356.3
INT-987之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-982步驟2 CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-952)所述之方法轉化成CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)。
INT-1008之合成：CIS-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5] 癸-2-酮
步驟1及步驟2：乙基-(8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽(INT-1004)
EtOH(30mL)中之1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-酮(25.0g,160.25mmol,1.0eq.)及溶於THF(200ml,2.5eq.400.64mmol)之EtNH2 2M溶液之混合物係於RT經攪拌48h。該反應混合物係在氬氣氣氛下經濃縮。該剩餘物係經以乙醚(60mL)稀釋且被加入至該新配置之PhLi溶液[藉由於-30℃使THF(70.5mL,1.1eq.176.27mmol)中之2.5M n-BuLi加入至乙醚(100mL)中溴苯(27.675g,1.1eq.176.275mmol)之溶液製備並於RT攪拌1h。該反應混合物係於RT經攪拌1.5h，然後冷卻至0℃並經以sat.aq.NH4Cl(100mL)淬滅。該產生之混合物經以EtOAc(2x750mL)萃取，合併之有機萃取物係經以水(3x350mL)、鹽水(300mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該原生產物被溶在乙 基甲基酮(100mL)中且於0℃加入TMSCl(37.5mL)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，該形成之沉澱物係被濾出且經以丙酮及THF清洗以得到灰白色固體之乙基-(8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-基)-胺鹽酸鹽。此反應係於25g規模之2批次中完成並使2批次合併得到產率。產率：18%(17.1g,57.575mmol)。LCMS：m/z 262.2(M+H)+。
步驟3：4-乙基胺-4-苯基-環己酮(INT-1005)
對水(37.5mL)中之乙基-(8-苯基-1,4-二氧雜-螺[4.5]dec-8-基)-胺鹽酸鹽(10.1g,34.0mmol,1eq.)之溶液於0℃加入conc.HCl(62.5mL)且該反應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係於0℃經以1N aq.NaOH鹼化至pH~14並經以DCM(2x750mL)萃取。有機層係經以水(400mL)、鹽水(400mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以產生4-乙基胺-4-苯基-環己酮，其未經進一步純化而用於次一步驟。此反應係於15.1g規模之另一批次進行並使2批次合併得到產率。產率：92%(17.0g,78.34mmol).
步驟4：CIS-及TRANS-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1006及INT-1007)之混合物
對EtOH(250mL)及水(200mL)中之4-乙基胺-4-苯基-環己one(17g,78.341mmol,1.0eq.)之溶液加入(NH4)2CO3(18.8g,195.85mmol,2.5eq.)且該反應混合物係於RT經攪拌15min。加入KCN(5.09g,78.341mmol,1.0eq.)且使該產生之混合物於60℃攪拌18h。該反應混合物被冷卻至RT，該沉澱物係被濾出，經以水(250mL)、EtOH(300mL)、己烷(200mL) 清洗並在減壓下乾燥以產生白色固體之CIS-及TRANS-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(13.0g,45.29mmol,58%)混合物。產率：58%(13g,45.296mmol)。LC-MS：m/z[M+1]+=288.2.
步驟5：CIS-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1006)
對MeOH/DCM(1：1 v/v,960mL)中之cis及trans 8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(12g)混合物之溶液加入MeOH(25mL)中之L-酒石酸溶液。該產生之混合物係於RT經攪拌2h然後在冰箱中保持16h。該固體材料係被濾出並經以MeOH/DCM(1：5,50ml)清洗以獲得白色固體之8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮酒石酸鹽(7.5g)。該固體係在sat.aq.NaHCO3(pH~8)懸浮且該產生之混合物係經以25% MeOH-DCM(2 x 800ml)萃取。合併之有機萃取物係經以水(300ml)、鹽水(300ml)清洗並經無水Na2SO4乾燥。該溶劑係在減壓下被蒸除且該剩餘物係經以20% DCM-己烷研磨以提供白色固體之CIS-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。此步驟係於2批次完成(12g & 2.4g)並使2批次合併得到產率產率：31.2%(5.0g,17.421mmol)。LC-MS：m/z[M+1]+=288.0。
步驟6：CIS-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)
對THF(15mL)中之LiAlH4(793mg,20.905mmol,3.0eq.)之 漿料於0℃加入THF(60mL)中之cis-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(2.0g,6.968mmol,1.0eq.)之懸浮液且該反應混合物係於65℃經攪拌16h。該產生之混合物係被冷卻至0℃，經以sat.aq.Na2SO4(20ml)淬滅，於RT攪拌1h並經矽藻土過濾。該矽藻土層係經以15% MeOH-DCM(500ml)清洗。該合併之濾液係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之原生產物係經以15% DCM-己烷研磨以提供白色固體之CIS-8-乙基胺-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)(1.6g,5.86mmol,84%)。產率：84%(1.6g,5.86mmol)。LC-MS：m/z[M+H]+=274.2。
INT-1026之合成：CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：2-甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺
乙氧化鈦(Titanium ethoxide)(58.45g,256.4mmol)於RT被加入至THF(200mL)中之(之溶液)1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(20g,128.20 mmol)及2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15.51g,128.20mmol)且該反應混合物係經於RT攪拌18h。該反應混合物被冷卻至0℃並藉由逐滴加入sat.aq.NaHCO3(500mL)經30min淬滅。該有機產物經以EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供10g(原生物)白色固體之2-甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(TLC系統：己烷中之30%乙酸乙酯；Rf：0.30)。
步驟2：2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亞磺醯胺
苯基溴化鎂(1M in THF,116mL,116mmol)於-10℃在氬氣氣氛下被逐滴加入至THF(500mL)中之2-甲基-N-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-亞基)丙烷-2-亞磺醯胺(sulfinamide)(10g,38.61mmol)溶液。該反應混合物係於-10℃至0℃經攪拌2h。藉由TLC監測該反應完成。該反應混合物係於0℃經以sat.aq.NH4Cl(50mL)淬滅且該有機產物係經以EtOAc(3x100mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目；己烷之40-60%乙酸乙酯)以產生6.0g(46%)液體之2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亞磺醯胺(TLC系統：己烷之70%乙酸乙酯；Rf：0.30)。
步驟3：8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽
溶於HCl中之二乙醚2N溶液(17.80mL,35.60mmol)於0℃被加入至(之溶液)2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亞磺醯 胺(6.0g,17.80mmol)in DCM(60mL)。該反應混合物係於RT經攪拌2h。該反應混合物係在真空中經濃縮。該剩餘物係經以二乙醚清洗以產褐色固體之生3g(原生物)之8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽(TLC系統：DCM中之5% MeOH；Rf：0.10)。
步驟4：8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺
氰基硼氫化鈉(2.17g,33.45mmol)於0℃被加入至甲醇(30mL)中8-苯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺鹽酸鹽(3.0g,11.15mmol)及四氫呋喃-3-甲醛(4.46mL,22.30mmol)及乙酸(0.05mL)溶液。該反應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係於30℃在真空中濃縮並加入該剩餘物sat.aq.NaHCO3。該有機產物係經以DCM(3x30mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥且溶劑係在減壓下經濃縮以得到3g(原生物)半固體之8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.22)。
步驟5：N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺)
氰基硼氫化鈉(1.76g,28.39mmol)於0℃被加入至(之溶液)8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(3.0g,9.46mmol)、溶於水中之37%甲醛(7.70mL,94.60mmol)及溶於甲醇(30mL)中之乙酸(0.05mL)。該反應混合物係於RT經攪拌16h。該反應混合物係在真空中濃 縮且將sat.aq.NaHCO3加入至該剩餘物。該有機產物經以DCM(3x30mL)萃取。合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥且在減壓下濃縮溶劑。該產生之剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目；5-6% MeOH in DCM)以產生2.50g(83%)半固體之N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.25)。
步驟6：4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-4-苯基環己酮
溶於水中之5%亞硫酸(25mL)於0℃被加入至N-甲基-8-苯基-N-((四氫呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺(2.50g,7.55mmol)且使該產生之混合物於RT攪拌24h。該反應混合物係經以sat.aq.NaHCO3淬滅且該有機產物係經以DCM萃取(2x50mL)。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以提供2.0g(原生物)稠液之4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-4-苯基環己酮(TLC系統：10% MeOH in DCM,Rf：0.20)。
步驟7：8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
4-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-4-苯基環己酮(1.50g,5.22mmol)係於RT在氬氣氣氛下在30mL之EtOH：H2O(1：1 v/v)中懸浮。加入(NH4)2CO3(1.9g,13.05mmol)及KCN(0.34g,5.22mmol)。該反應混合物係被加熱至70℃經16h。該反應混合物係經以冰水稀釋且該有機產物係經以DCM萃取(2x50mL)。該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以得到1.0g(原生物)固體之8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3- 二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(TLC系統：溶於己烷中之70%乙酸乙酯；Rf：0.18)。
步驟8：CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
非鏡像異構混合之8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(1.0g)係被分離，其係藉由反相製備型HPLC以提供400mg之異構物1(CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮)及60mg之異構物2(TRANS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮)及300mg之二種異構物混合物。反相製備型HPLC條件：移動相：溶於H2O/乙腈中之10mM碳酸氫銨，管柱：X-BRIDGE-C18(150*30),5μm，梯度(T/B%)：0/35,8/55,8.1/98,10/98,10.1/35,13/35，流速：25ml/min，稀釋劑：移動相+THF。
步驟9：CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)
LiAlH4(1M in THF)(4.48mL,4.48mmol)於0℃在氬氣氣氛下被加入至THF：Et2O(2：1 v/v,15mL)中CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(異構物-1)(0.4g,1.12mmol)之溶液。該反應混合物係經於65℃攪拌16h。該混合物被冷卻至0℃，經以sat.aq.Na2SO4(1000mL)淬滅並經矽藻土墊過濾。該濾液係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該剩餘物係經以管柱層析法純化(矽膠230-400目；5-6% MeOH in DCM)以產生0.3g(78%)灰白色固體之CIS-8-(甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)。(TLC系統：10% MeOH in DCM,Rf：0.2)。LC-MS：m/z[M+1]+=344.2.
INT-1031之合成：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-952所述方法，CIS-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-974)被轉化成CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮。
步驟2：CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
以類似於INT-982步驟2所述方法，1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮轉化成1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1031)。
INT-1037之合成：8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈
步驟1：9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮
鋰鋁氫化物(2.2equiv.,292mmol)係被懸浮在THF(400mL)中且該懸浮液係被冷卻至0℃。8-(二甲胺基)-8-(m-甲苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(B,75mg,0,261mmol)(步驟1之INT-965)係於0℃被逐滴加入。該反應混合物係於0℃經攪拌1.5h然後於RT經隔夜然後於40℃經2h。該反應混合物係被冷卻至0℃，小心地以sat.aq.Na2SO4淬滅，加入EtOAc(400mL)且使該產生之混合物攪拌2h然後於RT不攪拌放置2h。該沉澱物係被濾出並以EtOAc及MeOH清洗。該產生之固體剩餘物係被懸浮在甲醇中並於RT攪拌隔夜。該沉澱物係被濾出並丟棄。該濾液係在減壓下經濃縮，該剩餘物係於40℃被充分懸浮在水(50mL)中，該沉澱物係被濾出並在減壓下乾燥以產生9,12-二氧雜-2,4-二氮雜二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮(11.4g,41%)。質量：m/z 213.2(M+H)+。
步驟2：1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
以類似於INT-1003步驟3所述方法，9,12-二氧雜-2,4-二氮雜 二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]四癸-3-酮係經以conc.aq.HCl處理而被轉換成1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮。質量：m/z 169.1(M+H)+。
步驟3：8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(INT-1037)
以類似於INT-965步驟1所述方法，1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,8-二酮係經以二甲基胺及氰化鉀處理而被轉換成8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(INT-1037)。質量：m/z 223.2(M+H)+。
INT-1038之合成：CIS-8-(二甲胺基)-8-(m-甲苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對THF(4mL)中之8-(二甲胺基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-甲腈(200mg,0.90mmol)懸浮液於RT逐滴加入THF(4equiv.,3.6mmol,3.6mL)中之1M溴(m-甲苯基)鎂且該反應混合物係於RT經攪拌1h。加入其他部分之THF(1equiv.,0.8mL)中之1M溴(m-甲苯基)鎂。該反應混合物係於RT經攪拌隔夜，然後經以甲醇/水淬滅。加入固體NH4Cl及DCM至產生之混合物並使該沉澱物被濾出。該濾液之有機相係被分離且該水相係經以DCM(3x)萃取。該合併之有機相係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以矽膠上之快速層析法矽膠純化(DCM/MeOH,100/0至65/35)以產生CIS-8-(二甲胺基)-8-(m-甲苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1038) (81mg,31%)。質量：m/z 288.2(M+H)+。
INT-1059之合成：TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
對EtOH(2.5L)及水(2.1L)中之4-二甲胺基-4-苯基-環己酮(250.0g,1.15mol,1.0eq.)之攪拌溶液)加入(NH4)2CO3(276.2g,2.87mol,2.5eq.)且該反應混合物係於RT經攪拌15min。加入KCN(74.92g,1.15mol,1.0eq.)。該反應混合物係於60℃經攪拌18h然後在熱環境過濾以獲得白色固體，其係經以水(2.5L)、乙醇(1L)及己烷(2.5L)清洗。該產生之固體係在減壓下乾燥以得到白色固體之CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(223g,0.776mol,65%)。該濾液係由多個批次中收集(~450g)，其含有cis及trans異構物之混合物。該濾液係在減壓下經濃縮及獲得之固體係被過濾並以水(1L)及己烷(1L)清洗。固體材料係在減壓下乾燥以得到~100g之cis及trans(主要)異構物混合物。原生材料係被部分溶解在熱MeOH(600mL)中且冷卻至RT，經燒結漏斗過濾，經以MeOH(200mL)之後以乙醚(150mL)清洗並乾燥以獲得TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷 -2,4-二酮(50g,0.174mmol,~9-10%)。
步驟2：TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)
以類似於INT-976步驟2所述方法，TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮係經以LiAlH4處理轉換成TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)。質量：m/z 274.2(M+H)+。
INT-1068及INT-1069之合成：CIS-及TRANS-8-(二甲胺基)-8-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：1-氨基-4-二甲胺基-4-苯基-環己烷甲腈
對MeOH(400mL)中之4-二甲胺基-4-苯基-環己酮(50g,230.096mmol)攪拌溶液於RT加入NH4Cl(24.6g,460.8mmol)之後加入NH4OH(400mL)且該反應混合物係經攪拌15min。加入NaCN(22.5g, 460.83mmol)且使該產生之混合物於RT攪拌16h。該反應混合物經以DCM(3x750mL)萃取。合併之有機層係經以水(750mL)、鹽水(750mL)清洗，經Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以DCM/研磨以獲得原生灰白色固體之1-氨基-4-二甲胺基-4-苯基-環己烷甲腈(50g,90%)，其未經進一步純化而被用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+H]+=244.2(MW calc.244.09)。
步驟2：N-(1-氰基-4-二甲胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺
對THF(100ml)中之1-氨基-4-二甲胺基-4-苯基-環己烷甲腈(5.0g,20.57mmol,1.0eq.)之溶液於0℃加入DIPEA(10.72ml,61.71mmol,3.0eq)、三氟乙酸(1.89ml,24.69mmol,1.2eq)及T3P(18.2ml,30.85mmol,1.5eq)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，然後經以水(100ml)稀釋並經以DCM(2×250mL)中之10% MeOH萃取。合併之有機層係經以鹽水(100mL)清洗，經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到原生之淺黃色黏稠料之N-(1-氰基-4-二甲胺基-4-苯基-環己基)-2,2,2-三氟乙醯胺，其係未經進一步純化而被用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+1]+=339.9(MW calc.339.36)。
步驟3：1-胺甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)環己烷-1,4-二胺
對無水THF(40mL)中之LiAlH4(4.03g,106.19mmol,6.0eq.)懸浮液於0℃逐滴加入無水THF(100mL)中之N-(1-氰基-4-二甲胺基-4-苯基- 環己基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(6.0g,17.69mmol,1.0eq.)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，然後於0℃經以sat.aq.Na2SO4淬滅，加入過量之THF且使該產生之混合物於RT攪拌2h。該產生之懸浮液係經矽藻土過濾且該濾餅係經以DCM(150mL)中之10% MeOH清洗。合併之濾液係在減壓下經濃縮以產生原生之淺黃色黏稠料之1-胺甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-環己烷-1,4-二胺(4.2g,crude)，其未經進一步純化直接用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+1]+=330.0(MW calc.329.40)。
步驟4：CIS-及TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068及INT-1069)
對甲苯(60ml)中之1-胺甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-環己烷-1,4-二胺(4.2g,12.76mmol,1.0eq.)之溶液於0℃加入水(120ml)中之KOH(4.29g,76.56mmol,6.0eq.)然後加入0℃之COCl2(15.6ml,44.66mmol,3.5eq.,20% in toluene)並於RT攪拌16h。反應混合物係經以sat NaHCO3溶液鹼化並經以DCM(2×200ml)萃取。合併之有機層係經Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到原生產物，其係經以prep HPLC純化以獲得CIS-8-二甲胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068)(1.5g)(主要異構物，TLC上之極性點)及TRANS-8-二甲胺基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1069)作為次要異構物(TLC上之非極性點)(120mg,92.93% by HPLC)作為灰白色固體。CIS-異構物：LC-MS：m/z[M+1]+=356.2(MW calc.=355.40)。HPLC：98.53%， 管柱：Xbridge C-18(100 x4.6),5μ,稀釋劑：MeOH,移動相：A)溶於水中之0.05% TFA；B)ACN流速：1ml/min,Rt=5.17min。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.43-7.27(m,5H),6.84(s,1H),3.30-3.25(m,4H),2.66-2.63(d,2H,J=12.72Hz),1.89(s,6H),1.58-1.51(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.33-1.23(m,2H)。
INT-1075之合成：CIS-3-(8-(二甲胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙酸
乙二醇/水(3：1；20mL)中之CIS-3-[8-二甲胺基-1-(1-羥基-環丁基甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙腈(INT-790)(2.8g,6.39mmol,1.0eq.)及NaOH(1.02g,25.57mmol,4.0eq.)混合物係於110℃經攪拌36h。該反應混合物係經以aq.NaHSO4酸化，該沉澱物係被濾出且係經以管柱層析法純化(矽膠；8% MeOH/DCM)以產生灰白色固體之CIS-3-[8-二甲胺基-1-(1-羥基-環丁基甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]dec-3-基]-2,2-二甲基-丙酸(1.0g,2.188mmol,34%)。LC-MS)：m/z[M+1]+=458.0(MW calc.=457.61)。
對於其他中間物之合成方式係如下表之類似於先前所述方法。該結構單元(building blocks)及中間物之合成已經在本申請書中先行描述或可以類似於此處所述方法或藉由該領域技術人員已知方法進行。如此人 員也已知需要選擇哪些結構單元及中間物用於合成各例示化合物。
例示化合物之合成
SC_5003之合成：CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙醯胺
在乾燥管中依次加入1mL之CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸三氟乙酸酯(INT-898)(0.1M in DCM)溶液、2mL之2-甲氧基吡啶-4-胺(0.2M in DCM)溶液)、0.07mL之三乙基胺及0.118mL T3P(1.7M,50% in乙酸乙酯)。該反應混合物係於RT經攪拌隔夜，經以3mL 1M aq.Na2CO3淬滅並於RT攪拌1h。該有機層係被分離且該水層係經以DCM(2x)萃取。該合併之有機層係在減壓下經濃縮且該產物係經以HPLC純化以獲得CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙醯胺(SC_5003).[M+H]+520.3
SC_5022之合成：CIS-N-(2-氰基-嘧啶-5-基)-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺
CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺(SC_5002)(0.270g,0.631mmol)於RT被溶在1,4二噁烷(30mL)中並經以氮氣吹掃。對該反應混合物加入5-溴嘧啶e-2-甲腈(0.173g,0.946mmol)、Cs2CO3(0.410g,1.262mmol)、Xanthphos(0.055g,0.095mmol)、Pd2(dba)3(0.029g,0.032mmol)並使該產生之懸浮液再次經以氮氣吹掃15分鐘。該反應混合物係於90℃經攪拌18h然後冷卻至RT並經以EtOAc(60mL)稀釋。該不溶之固體係被濾出且該清澈濾液係在減壓下經濃縮。該原生產物係經製備型TLC純化，其使用DCM中之3% MeOH作為移動相以提供52mg(15%)灰白色固體之CIS-N-(2-氰基-嘧啶-5-基)-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺(SC_5022)(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.56).[M+H]+532.3
SC_5031之合成：CIS-3-[8-二甲胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺
乙酸乙酯(0.766mL,1.204mmol)中之50%丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride)(T3P)溶液被加入至DCM(4mL)中0℃原生之CIS-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸三氟乙酸酯(INT-896)(100mg,0.193mmol)、2-胺乙醇(0.035mL,0.580mmol)及二異丙基乙基胺(0.167mL,0.966mmol)溶液。該反應混合物係被溫熱至RT並攪拌4h然後經以淬滅水。該有機產物經以DCM(3x20mL)萃取。該合併有機層係經以sat.aq.NaHCO3(10mL)、鹽水(10mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該剩餘物係經以製備型HPLC純化以得到31mg灰白色固體之CIS-3-[8-二甲胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-羥基-乙基)丙醯胺(SC_5031)。[M+H]+447.3
SC_5034之合成：CIS-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
30% aq.H2O2(0.2mL,0.74mmol)於10-15℃被加入至DMSO 中之CIS-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基丙腈(INT-793)(80mg,0.187mmol)及K2CO3(52mg,0.37mmol)懸浮液。該產生之反應混合物係被溫熱RT並攪拌18h。該反應混合物係經以水淬滅且該有機產物係經以EtOAc(3x10mL)萃取。該合併有機層係經以鹽水清洗、經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之原生產物係經以製備型TLC純化(2% MeOH in DCM)以產生30mg灰白色固體之CIS-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺(SC_5034)(25%)。(TLC系統：10% MeOH in DCM Rf：0.40).[M+H]+445.3
SC_5055之合成：CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-丙醯胺
DMF(1.1mL,1.748mmol)中之50%丙基膦酸酐(T3P)溶液於0℃被加入至DMF(6mL)中之原生之CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙酸(INT-899)(300mg,0.699mmol,原生,含4-甲基苯-磺酸污染)、氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(91mg,0.839mmol)及二異丙基乙基胺(0.51mL,2.797mmol)混合物。該反應混合物係被溫熱至RT並攪拌6h，然後經以水淬滅且該有機產物係經以FtOAc (3x20mL)萃取。該合併有機層係經以sat.aq.NaHCO3(10mL)、鹽水(10mL)清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該原生產物係經以製備型TLC純化，其藉由使用DCM中之3%甲醇作為移動相以產生140mg(41%)灰白色固體之CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-丙醯胺(SC_5055)。(TLC系統：10% MeOH in DCM Rf：0.55).[M+H]+485.3
SC_5056之合成：CIS-N-(胺甲醯基-甲基)-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基-氨基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺
DMF(3.99mL,6.27mmol)中之50%丙基膦酸酐(T3P)溶液於0℃被加入至DMF(15mL)中之CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙酸(INT-897)(1.2g,2.51mmol)、2-胺乙醯胺鹽酸鹽(0.41g,3.76mmol)及二異丙基乙基胺(2.63mL,15.06mmol)溶液。該反應混合物係被溫熱至RT並攪拌16h。該反應混合物係經以水淬滅，該有機產物經以DCM(3x15mL)萃取。該合併之有機萃取物係經以鹽水清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之原生產物係經以反相製備型HPLC純化以得到105mg灰白色固體之CIS-N-(胺甲醯基- 甲基)-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基-氨基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺(SC_5056)。(TLC系統：10% MeOH in DCM Rf：0.4)。[M+H]+442.3
SC_5059之合成：CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-丙醯胺
N-碘基琥珀醯亞胺(104.6mg,0.465mmol)於0℃被加入至乙腈及THF(1：1 v/v,8mL)混合物中之CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-丙醯胺(SC_5055)(150mg,0.309mmol)溶液且使該產生之混合物於RT攪拌16h。該反應混合物係經以2N aq.NaOH鹼化至pH~10且該有機產物係經以萃取EtOAc(3x30mL)。該合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮。該產生之原生產物係經以製備型反相HPLC純化以得到70mg之甲酸鹽之所欲產物。該分離產物係經以水(8mL)稀釋並經以固體NaHCO3鹼化。該產生之混合物經以乙酸乙酯(2x30mL)萃取，該合併之有機層係經無水Na2SO4乾燥及在真空中濃縮以產生60mg(41%)灰白色固體之CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-丙醯胺(SC_5059)(TLC系統：5% MeOH in DCM；Rf：0.44.).[M+H]+471.3
SC_5063之合成：CIS-2,2-二甲基-3-(8-(甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙腈
步驟1：CIS-3-(8-(二甲胺基)-1-(甲氧基甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
對THF(20ml)中之CIS-3-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基-丙腈(SC_5062)(1.8g,5.08mmol,1.0eq.)溶液於0℃加入NaH(95%,366mg,15.25mmol,3.0eq.)且該反應混合物係於RT經攪拌20min。THF(5ml)中之甲氧基甲基氯(0.57ml,7.62mmol,1.5eq.)溶液係於0℃被加入且使該產生之混合物於RT攪拌16h。該反應混合物係經以水(20ml)稀釋並經以EtOAc(2x50ml)萃取。該合併之有機層係經以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之原生產物係經以管柱層析法純化(中性鋁；0.2% MeOH/DCM)以產生灰白色黏稠固體之CIS-3-(8-(二甲胺基)-1-(甲氧基甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(700mg,1.75mmol,34%)。LC-MS：m/z [M+H]+=399.3(MW calc.=398.54)。
步驟2：CIS-3-(1-(甲氧基甲基)-8-(甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
對乙腈(20ml)及THF(10ml)中之CIS-3-(8-(二甲胺基)-1-(甲氧基甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(700mg,1.75mmol,1.0eq.)溶液於0℃加入N-碘基琥珀醯亞胺(590mg,2.63mmol,1.5eq.)且該混合物係於RT經攪拌3h。該反應混合物係經以水(20ml)及1N aq.NaOH(5ml)稀釋並經以DCM(2x30ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(40ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到CIS-3-(1-(甲氧基甲基)-8-(甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(350mg,0.911mmol,52%)，其未經進一步純化而被直接用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+H]+=385.2(MW calc.=384.52)。
步驟3：CIS-2,2-二甲基-3-(8-(甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙腈(SC_5063)
對MeOH(10ml)中之CIS-3-(1-(甲氧基甲基)-8-(甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(400mg,1.04mmol,1.0eq.)溶液於0℃加入2M aq.HCl(30ml)且該混合物係經於RT攪拌16h。該反應混合物係經以2M aq.NaOH鹼化並經以DCM(2x25ml)萃取。該合併之有機層係經以鹽水(30ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下經濃縮以得到CIS-2,2-二甲基-3-(8-(甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙 腈(SC_5063)(300mg,0.882mmol,84%)，其為HPLC測得純度95.72%。LC-MS：m/z[M+H]+=341.27(MW calc.=340.46).1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.42-7.19(m,5H),6.78(bs,1H),3.36(s,2H),3.18(s,2H),1.96-1.85(m,7H),1.66(bs,2H),1.46-1.43(m,2H),1.25(s,6H)。
SC_5074之合成：CIS-3-(8-(乙基(甲基)胺)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺
步驟1：CIS-3-(8-(乙基(甲基)胺)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
對DMSO(10ml)中之CIS-3-(8-(乙基(甲基)胺)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(SC_5061)(250mg,0.679mmol,1.0eq.)溶液於RT加入NaOH(108mg,2.716mmol,4.0eq.)且該反應混合物係於60℃經攪拌30min。於RT加入DMSO(1ml)中之1-氧雜-螺[2.3]己烷(142mg,1.69mmol,2.5eq.)溶液。該反應混合物係於55℃經攪拌16h，然後經以水(100ml)稀釋並經以乙酸乙酯(60ml)萃取。該有機層係經以水(50ml)及鹽水(50ml)清洗，經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之原生產物係經以管柱層析法純化(中性鋁；30%乙酸乙酯/己烷)以產生灰白色固 體之CIS-3-(8-(乙基(甲基)胺)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(120mg,0.265mmol,39%)。LC-MS：m/z[M+1]+=453.1(MW calc.452.63)。
步驟2：CIS-3-(8-(乙基(甲基)胺)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺(SC_5074)
以類似於SC_5034所述方法，CIS-3-(8-(乙基(甲基)胺)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈係在有DMSO及碳酸鉀存在下經以30% aq.H2O2處理轉換成CIS-3-(8-(乙基(甲基)胺)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺(SC_5074)。產率：44%(55mg,0.117mmol)。LC-MS：m/z[M+H]+=471.1(MW calc.=470.65).1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.34-722(m,5H),7.16(s,1H),6.95(s,1H),6.11(s,1H),3.25(s,2H),3.16(s,2H),3.09(s,2H),2.68-2.65(m,2H),2.20-1.99(m,6H),1.95-1.87(m,5H),1.63-1.61(m,1H),1.43-1.23(m,6H),1.02(s,6H),0.99(t,3H,J=6.94Hz)。
SC_5075之合成：CIS-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈
DMF(5mL)中之CIS-1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-苯基 -1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-984)(50mg,0.15mmol)於0℃被加入至NaH(60% in mineral oil,18mg,0.45mmol)懸浮液且該反應混合物係於RT經攪拌5min。於0℃ 2-氰基-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(113mg,0.45mmol)係被加入並於120℃持續攪拌16h。該反應混合物係經以冷水淬滅且該有機產物係經以DCM(3x20mL)萃取。該合併之有機萃取物係經無水Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。上述反應係以300mg之CIS-1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-984)重複。二個反應批次皆被合併且係經以管柱層析法純化(矽膠100-200目，0-10% MeOH in DCM)以產生該產物，其進一步係經以反相製備型HPLC純化以提供41mg(16%)灰白色固體之CIS-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙腈(SC_5075)。(TLC系統：10% MeOH in DCM；Rf：0.40)。1H NMR(DMSO-d6)：δ 7.37-7.23(m,5H),3.38(s,2H),3.22(s,2H),2.94(d,2H),2.71-2.68(m,2H),2.18(t,2H),1.97(s,6H),1.42-1.30(m,4H),1.26(s,6H),0.93-0.92(m,1H),0.48-0.44(m,2H),0.28-0.24(m,2H)。[M+H]+471.3
SC_5079之合成：CIS-8-(二甲胺基)-3-(3-(1,1-二氧化硫代嗎啉(dioxidothiomorpholino))-2,2-二甲基-3-氧丙基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
步驟1：CIS-3-(2,2-二甲基-3-側氧-3-硫代嗎啉丙基)-8-(二甲胺基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮
對DCM(20mL)中之CIS-3-[8-二甲胺基-1-(1-羥基-環丁基甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙酸(INT-1075)(250mg,0.55mmol,1.0eq)溶液於0℃加入DIPEA(0.29mL,1.65mmol,3.0eq.)、HATU(209mg,0.55mmol,1.0eq.)及硫代嗎啉(83μL,0.82mmol,1.5eq.)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，經以DCM(100mL)稀釋，經以水(50mL)、sat.aq.NaHCO3(50mL)及鹽水(50mL)清洗。有機層係經硫酸鈉乾燥並在減壓下經濃縮以得到原生產物，其係經以管柱層析法純化(矽膠；DCM中之3% MeOH)以產生灰白色固體之CIS-8-二甲胺基-3-(2,2-二甲基-3-側氧-3-硫代嗎啉-4-基-丙基)-1-(1-羥基-環丁基甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(220mg,0.40mmol,73%)。LC-MS：m/z[M+1]+=543.3(MW calc.=542.78)。
步驟2：CIS-8-(二甲胺基)-3-(3-(1,1-二氧化硫代嗎啉)-2,2-二甲基-3-氧丙基)-1-((1-羥基環丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(SC_5079)
對丙酮/THF/H2O(40mL,6/1/1 v/v/v)中之CIS-8-二甲胺基-3-(2,2-二甲基-3-側氧-3-硫代嗎啉-4-基-丙基)-1-(1-羥基-環丁基甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(270mg,0.5mmol,1.0eq)溶液於0℃加入過硫酸鉀(oxone)(615mg,1.0mmol,2.0eq.)。該反應混合物係於RT經攪拌16h，經以sat.aq.Na2SO3淬滅，經以EtOAc(150mL)稀釋並經以sat.aq.NaHCO3(75mL)清洗。有機層係經硫酸鈉乾燥並在減壓下經濃縮以得到原生產物，其經以管柱層析法純化(矽膠；4%MeOH in DCM)以產生白色固體之CIS-8-二甲胺基-3-[3-(1,1-二側氧-116-硫代嗎啉-4-基)-2,2-二甲基-3-側氧-丙基]-1-(1-羥基-環丁基甲基)-8-苯基-1,3-二氮雜-螺[4.5]癸-2-酮(SC_5079)(100mg,0.17mmol,34%)。 1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)=7.37-7.25(m,5H),5.91(s,1H),3.92(bs,4H),3.28(bs,4H),3.13(bs,4H),3.07(s,2H),2.64(d,2H,J=13.44Hz),2.07-2.00(m,4H),1.96(s,6H),1.87-1.85(m,2H),1.61-1.64(m,1H),1.40-1.30(m,5H),1.19(s,6H).LC-MS：m/z[M+1]+=575.1(MW calc.=574.78)。
SC_5083之合成：CIS-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-N,N-二甲基丙醯胺
步驟1：CIS-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯鈉
對冷卻至0℃之無水THF(2.4mL)中之CIS-1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮(INT-1063)(100mg,0.29mmol)溶液加入三級-丁醇鉀(1.5equiv.,0.43mmol,49mg)。該反應混合物係於0℃經攪拌15min且逐滴加入3-溴丙酸甲酯(1.2equiv.,0.35mmol,38μL)。該反應混合物係於RT經攪拌16h並加入新部分之3-溴丙酸甲酯(1.2equiv.,0.35mmol,38μL)及三級-丁醇鉀(1.5equiv.,0.43mmol,49mg)。該反應混合物係於RT經攪拌3h，經以sat.aq.NaHCO3淬滅然後經以DCM(2x)萃取。對該合併有機相加入2mL之2M aq.NaOH，該產生之混合物係於RT被大力攪拌隔夜然後在減壓下經濃縮以產生原生之CIS-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙酸酯鈉(60mg,50%)，其未經進一步純化用於次一步驟。LC-MS：m/z[M+1]+=418.3(MW calc.417.3)。
步驟2：CIS-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-N,N-二甲基丙醯胺(SC_5083)
對DCM(1mL)中之CIS-3-[1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]丙酸酯鈉(60mg,0.144mmol,60mg)及N-甲基甲烷胺(8equiv.,1.15mmol,2M in THF,0.57mL)溶液加入EtOAc中之丙基膦酸酐溶液50wt.%(2equiv.,0.29mmol,0.17mL)。該反應混合物係於RT經攪拌隔夜，然後經以sat.aq.NaHCO3(2mL)淬滅且經以稀釋EtOAc。該有機相係被分離且該水相係經以EtOAc萃取。該合併之有機層係經無水 Na2SO4乾燥及在減壓下濃縮。該產生之原生產物係經以快速層析法純化(洗析液梯度DCM/MeOH)以產生CIS-3-(1-(環丙基甲基)-8-(二甲胺基)-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-N,N-二甲基丙醯胺(SC_5083)(25mg,39%).LC-MS：m/z[M+H]+=445.3(MW calc.=444.29).1H NMR(600MHz，DMSO)δ 7.40(td,1H),7.21-7.05(m,3H),3.27(t,2H),3.18(s,2H),2.95(s,3H),2.91(d,2H),2.79(s,3H),2.67-2.55(m,2H),2.47(t,2H),2.13(ddd,2H),1.99(s,6H),1.43-1.21(m,4H),0.92(ddt,1H),0.49-0.41(m,2H),0.30-0.21(m,2H)。
對於其他例示化合物該最終合成步驟類似於先前所述方法係如下表特定。該結構單元及中間物之合成已經在本申請書中先行描述或可以類似於此處所述方法或藉由該領域技術人員已知方法進行。如此人員也已知需要選擇哪些結構單元及中間物用於合成各例示化合物。
實施例化合物之化學結構係如下表所示。
藥理學研究
對人類μ-類鴉片受體(hMOP)、人類κ-類鴉片受體(hKOP)、人類δ-類鴉片受體(hDOP)及人類致痛素/孤啡肽胜肽受體(hNOP)之功能研究
人類μ-類鴉片胜肽(hMOP)受體結合試驗
該hMOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗(鄰近閃爍試驗(scintillation proximity assay))，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)，其補充有0.052mg/ml牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Co..St.Louis.MO)。該最終測定體積(250μl/井孔)，其包含有作為配體之1nM之[N-丙烯基-2.3-3H]納洛酮(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)及稀釋系列測試化合物或用於非特異性結合測定之25μM未標記之納洛酮。該測試化合物係經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5%DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素(agglutinin)被覆之SPA珠開始(GE Healthcare UK Ltd..Buckinghamshire.UK)，其已預裝有hMOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)。 於RT保溫90分鐘後並於500rpm離心20分鐘，該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac.Turku.Finland)。反映50%置換[3H]納洛酮-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程計算(Cheng and Prusoff.1973)。
人類κ-類鴉片胜肽(hKOP)受體結合試驗
該hKOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗進行(鄰近閃爍試驗)，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)，其補充有0.076mgBSA/ml。該最終試驗體積每一井孔250μl包含作為配體之2nM[3H]U69,593及測試化合物及稀釋系列測試化合物或用於非特異性結合測定之100μM未標記之納洛酮。該測試化合物經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5% DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素被覆之SPA珠開始(1mg SPA珠/每一井孔250μl最終試驗體積)，其於室溫已預裝有hKOP受體膜15分鐘(14.8μg/每一井孔250μl最終試驗體積)。在迷你型搖晃器(mini-shaker)上短暫混合後，該微量滴定板被蓋子蓋住且該試驗板係被保溫在室溫90分鐘。在保溫後，該微量滴定板係以防水膜(topseal)封住並於500rpm離心20分鐘。該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter在5分鐘短暫延遲後測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)。反映50%置換[3H]U69.593-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程 計算(Cheng and Prusoff,1973)。
人類δ-類鴉片胜肽(hDOP)受體合試驗
該hDOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗進行，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl,5mM MgCl2(pH 7.4)。該最終試驗體積(250μl/well)包含作為配體之1nM之[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-新皮啡肽II(deltorphin II)及測試化合物及稀釋系列測試化合物或用於非特異性結合測定之10μM未標記之納洛酮。該測試化合物經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5% DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素被覆之SPA珠開始(1mg SPA珠/每一井孔250μl最終試驗體積)，其於室溫已預裝有hDOP受體膜15分鐘(15.2μg/每一井孔250μl最終試驗體積)。在迷你型搖晃器上短暫混合後，該微量滴定板被蓋子蓋住且該試驗板係被保溫在室溫120分鐘並於500rpm離心20分鐘。該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)。反映50%置換[酪胺醯基-3,5-3H]2-D-Ala-新皮啡肽II-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程計算(Cheng and Prusoff,1973)。
人類致痛素/孤啡肽胜肽(hNOP)受體合合試驗
該hNOP受體結合試驗係作為同質SPA-試驗進行(鄰近閃爍試驗)，其使用該試驗緩衝液50mM TRIS-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4)。該最終試驗體積(250μl/井孔)包含作為配體之0.5nM之[白胺醯基 -3H]致痛素(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)及稀釋系列測試化合物或用於非特異性結合測定之1μM未標記致痛素。該測試化合物經以溶於H2O中之25% DMSO稀釋以產生一最終0.5% DMSO濃度，其也被用作相應之載體對照組。該試驗係藉由加入小麥胚芽凝集素被覆之SPA珠開始(GE Healthcare UK Ltd..Buckinghamshire.UK)，其已預裝有hMOP受體膜(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)。在RT保溫60分鐘及於500rpm離心20分鐘後，該訊號速率係藉由1450 Microbeta Trilux ß-counter測量(PerkinElmer Life Sciences/Wallac,Turku,Finland)。反映50%置換[3H]致痛素-特異性受體結合之半抑制濃度(IC50)值係藉由非線性回歸分析計算且Ki值係藉由使用Cheng-Prusoff方程計算(Cheng and Prusoff,1973)。
[ 35 S]GTPγS功能NOP/MOP/KOP/DOP試驗之規程
可由PerkinElmer(Waltham,MA)取得以人類MOP受體(Art.-No.RBHOMM)或人類DOP受體(Art.-No.RBHODM)轉染之CHO-K1細胞之細胞膜製品以及以人類NOP受體(Art.-No.RBHORLM)或人類KOP受體(Art.-No.6110558)轉染之HEK293細胞之細胞膜製品。也使用以人類致痛素/孤啡肽胜肽(hNOP)受體轉染之CHO-K1細胞之細胞膜(Art.-No.93-0264C2, DiscoveRx Corporation,Freemont,CA)。[35S]GTPγS(Art.-No.NEG030H；Lot-No.#0112,#0913,#1113 calibrated to 46.25 TBq/mmol)可由PerkinElmer(Waltham,MA)取得。
該[35S]GTPγS試驗基本上係如Gillen et al(2000)所述方式進行。其等在微量滴定發光板中作為同質(homogeneous)鄰近閃爍(SPA)試驗運行，其中各井孔包含1.5mg之WGA-披覆SPA-珠。為了測試該測式化合物對表現CHO-K1或HEK293細胞之細胞膜之重組hNOP、hMOP、hDOP及hKOP受體之致效活性，每一試驗10或5μg膜蛋白係與0.4nM[35S]GTPγS及受體-特異性促效劑在含有20mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM二硫蘇糖醇(dithiothreitol)、1.28mM NaN3及10μM GDP之緩衝液之系列濃度中於室溫保溫45min。然後該微量滴定板係於830離心10min以沉澱該SPA珠。該微量滴定板係被封住且該結合放射性[cpm]係在15min遲延後以1450 Microbeta Trilux(PerkinElmer,Waltham,MA)測定。
未受刺激之基本結合(basal binding)活性(UBSobs[cpm])係由12個未受刺激培育物(incubates)且被設定為100%基本結合。為了測定強度(potency)及效率(efficacy)，該觀察到之被受體-特異性促效劑(即N/OFQ,SNC80,DAMGO,或U69,593)刺激之所有培育物(複製品)之總[35S]GTPγS結合率(TBobs[cpm])算術意義係被轉化成相對於該基本結合活性(即100%結合率)之總結合率百分比(TBobs[%])。該相應促效劑之強度(EC50)及其最大可達總[35S]GTPγS結合率(TBcalc[%])(大於其經計算之基本結合率(UBScalc[%])) 係由其轉化資料(TBobs[%])測定，意指各個濃度系列之非線性回歸分析Xlfit。然後決定每一測試促效劑之經計算之未受刺激[35S]GTPγS結合率(UBScalc[%])與該最大可達總[35S]GTPγS結合率(TBcalc[%])之差(即B1calc[%])。此給定促效劑之作為[35S]GTPγS結合率最大可達增加量之差(B1calc[%])係被用以計算測試化合物之相對效率及受體-特異性全促效劑之最大可達增加量，例如被設定為hNOP受體100%相對效率之N/OFQ(B1calc-N/OFQ[%])。同樣方式決定測試化合物對hDOP、hMOP或hKOP受體之效率百分比及以下[35S]GTPγS結合率之經計算最大增加量：全促效劑SNC80(B1calc-SNC80[%])、DAMGO(B1calc-DAMGO[%])及U69,593(B1calc-U69,593[%])，其被設定為各受體100%相對效率。
前文之描述及實施例僅用於說明而非限制本發明。由於本領域技術人員可想到對結合本發明精神及實質之所述具體實施例進行修飾，本發明應被廣泛地解釋為包括在所附請求項及其等效物之範圍內之所有變化。

Claims (32)

  1. 一種通式(I)之化合物 其中R 1 及R 2 彼此獨立地意指-H；-C1-C6-烷基，為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；一3-12-員環烷基部分(moiety)，為飽和或未飽和，為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或一3-12-員雜環烷基部分，為飽和或未飽和，為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN及-CO2CH3所組成之群組；其中該3-12-員雜環烷基 部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代；或R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起形成環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR A -(CH2)2-，其中R A 意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基係彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組；R 3 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈,、飽和或未飽和,、未經取代、經單或多取代；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員雜環烷基部分，為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或 一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；R 4 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該-C1-C6-烷基可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-或-S(=O)2-連接；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；或 一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)O-CH2-或-S(=O)2-連接；X意指-O-、-S-或-NR 6 -；R 5 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽 和、未經取代、經單或多取代；遇有X意指NR 6 ，R 6 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或遇有X意指NR 6 、R 5 及R 6 與其所連接之氮原子一起形成3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 及 R 20 彼此獨立地意指-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或R 7 及R 8 與其所連接之碳原子一起形成一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；或一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中「經單或多取代」意指一或多個氫原子被一取代基替代，其彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R 21 、-C(=O)R 21 、-C(=O)OR 21 、-C(=O)NR 21 R 22 、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、=O、-OR 21 、-OC(=O)R 21 、-OC(=O)OR 21 、-OC(=O)NR 21 R 22 、-NO2、-NR 21 R 22 、-NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)R 22 、-NR 21 -(CH2)1-6-C(=O)OR 22 、-NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 、-NR 21 C(=O)R 22 、-NR 21 C(=O)-OR 22 、-NR 23 C(=O)NR 21 R 22 、-NR 21 S(=O)2 R 22 、-SR 21 、-S(=O)R 21 、-S(=O)2 R 21 、-S(=O)2OR 21 及-S(=O)2NR 21 R 22 所組成之群組；其中R 21 、R 22 及R 23 彼此獨立地 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員 環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代；其中該3-12-員雜環烷基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基及-O-C1-C6-烷基所組成之群組；或-C(=O)NR 21 R 22 、-OC(=O)NR 21 R 22 、-NR 21 R 22 、 -NR 23 -(CH2)1-6-C(=O)NR 21 R 22 、-NR 23 C(=O)NR 21 R 22 或-S(=O)2NR 21 R 22 之R 21 及R 22 與其所連接之氮原子一起形成環且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NR B -(CH2)2-，其中R B 意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br及-I所組成之群組；或其生理上可接受之鹽類。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 7 及R 8 彼此獨立地意指-H或-C1-C6-烷基。
  3. 如請求項1之化合物，其中R 7 及R 8 與其所連接之碳原子一起形成一環，其係選自於由環丙基、環丁基或環戊基、氧雜環丁烷、四氫呋喃基或四氫哌喃所組成之群組，其於每一種情況係為未經取代。
  4. 如先前請求項任一者之化合物，其中R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 及R 20 彼此獨立地 意指-H、-F、-OH或-C1-C6-烷基。
  5. 如先前請求項任一者之化合物，其中R 1 意指-H；及R 2 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  6. 如請求項1至4任一者之化合物，其中R 1 意指-CH3；及R 2 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  7. 如請求項1至4任一者之化合物，其中R 1 意指-H或-CH3；及其中R 2 意指-CH2-環烷基、-CH2-環丁基、-CH2-環戊基、-CH2-氧雜環丁烷基或-CH2-四氫呋喃基。
  8. 如請求項1至4任一者之化合物，其中R 1 及R 2 與其所連接之氮原子一起形成環且意指-(CH2)3-6-。
  9. 如先前請求項任一者之化合物，其中R 3 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  10. 如請求項1至8任一者之化合物，其中R 3 意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。
  11. 如請求項1至8任一者之化合物，其中R 3 意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代。
  12. 如先前請求項任一者之化合物，其中R 4 意指-H。
  13. 如請求項1至11任一者之化合物，其中R 4 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  14. 如請求項1至11任一者之化合物，其中R 4 意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員環烷基部分係經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  15. 如請求項1至11任一者之化合物，其中R 4 意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷 基部分係經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  16. 如請求項1至11任一者之化合物，其中R 4 意指一6-14-員芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該6-14-員芳基部分係經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  17. 如請求項1至11任一者之化合物，其中R 4 意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  18. 如先前請求項任一者之化合物，其中R 5 意指-H。
  19. 如請求項1至17任一者之化合物，其中R 5 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  20. 如請求項1至17任一者之化合物，其中R 5 意指一3-12-員環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代，其中該3-12-員環烷基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  21. 如請求項1至17任一者之化合物，其中R 5 意指一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代；其中該3-12-員雜環烷基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  22. 如請求項1至17任一者之化合物，其中R 5 意指一5-14-員雜芳基部分，其為未經取代、經單或多取代；其中該5-14-員雜芳基部分係可擇地經-C1-C6-伸烷基-連接，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  23. 如先前請求項任一者之化合物，其中X意指NR 6 及R 5 及R 6 與其所連接之氮原子一起形成一3-12-員雜環烷基部分，其為飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  24. 如請求項1至22任一者之化合物，其中X意指NR 6 及R 6 意指-H或-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代、經單或多取代。
  25. 如先前請求項任一者之化合物，其具有通式(II-A)to(VIII-C)任一者之結構： 其中在每一種情況中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 及X係如先前請求項任一者定義，R C 意指-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；R D 意指-H或-F；或其生理上可接受之鹽類。
  26. 如先前請求項任一者之化合物，其中該子結構 具有選自於以下所組成之群組之意義：
  27. 如先前請求項任一者之化合物，其中R 1 意指-H或-CH3；R 2 意指-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代；R 3 意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，於每一種情況為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(=O)NH2、C(=O)NHCH3、-C(=O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(=O)CH3、-CH2OH、-SOCH3及-SO2CH3所組成之群組；R 4 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組；3-6-員環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員環烷基係經-C1-C6-伸烷基連接；或3-6-員雜環烷基，其為未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代， 該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH及-O-C1-C4-烷基所組成之群組，其中該3-6-員雜環烷基係經-C1-C6-伸烷基連接；X意指-O-或-NR 6 -；R 5 意指-H；-C1-C6-烷基，其為直鏈或支鏈、飽和或未飽和、未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-O-C1-C4-烷基、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-C4-烷基、-C(=O)NH2、-C(=O)NHC1-C4-烷基、-C(=O)N(C1-C4-烷基)2、-OH、-S(=O)C1-C4-烷基及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；-環丁基，未經取代或經以-OH單取代；其中該-環丁基係經-CH2-連接；-雜環丁基，未經取代；或-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基，於每一種情況未經取代或經以一、二、三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由-F、-Cl、Br、-I、-OH、-O-C1-C4-烷基、-CN及-S(=O)2C1-C4-烷基所組成之群組；其中該-噁唑基、-吡啶基、-噠嗪基或-嘧啶基可擇地經-CH2-連接；遇有X意指NR 6 ，R 6 意指-H或-CH3；或遇有X意指NR 6 、R 5 及R 6 與其所連接之氮原子一起形成一哌啶部分、一吡咯啶部分、一嗎啉部分、一硫代嗎啉(thiomorpholine)部分、一硫代嗎啉二氧化物部分或一哌嗪部分，於每一情況未經取代或經以一、二、 三或四個取代基取代，該取代基彼此獨立地選自於由=O、-OH及-C(=O)NH2所組成之群組；其中該哌啶部分、吡咯啶部分、嗎啉部分、硫代嗎啉部分、硫代嗎啉二氧化物部分或哌嗪部分係可擇地與一咪唑部分稠合，其為未經取代；R 7 及R 8 彼此獨立地意指-H或-CH3；或R 7 及R 8 與其所連接之碳原子一起形成環，其係選自於由環丙基、環丁基、雜環丁基及雜環己基所組成之群組，於每一種情況為未經取代；及R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 、R 14 、R 15 、R 16 、R 17 、R 18 、R 19 及R 20 意指-H。
  28. 如先前請求項任一者之化合物，其具有通式(I')之結構 其中R 1 至R 5 、R 7 至R 20 及X係如先前請求項任一者定義，或其生理上可接受之鹽類。
  29. 如先前請求項任一者之化合物，其具有如通式(IX)之結構 其中R C 意指-H或-OH；R D 意指-H或-F；R 5 意指-H、-CH3或-CH2CH2-OH；R 6 意指-H或-CH2；及R 7 意指-CH3且R 8 意指-CH3；或R 7 及R 8 與其所連接之碳原子一起形成環丙基環；或其生理上可接受之鹽類。
  30. 如先前請求項任一者之化合物，其係選自於由以下所組成之群組CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-噠嗪-3-基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸 -3-基]-N-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(3-甲氧基-吡啶-4-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(6-甲氧基-噠嗪-3-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(5-甲磺醯基-吡啶-2-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(6-甲磺醯基-吡啶-3-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(噁唑-5-基-甲基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(噁唑-2-基-甲基)-丙醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[3-[3,4-二羥-哌啶-1-基]-3-側氧-丙基]-8-二甲胺基 -8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[3-[3,4-二羥-吡咯啶-1-基]-3-側氧-丙基]-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-3-[3-[(3S,4R)-3,4-二羥-吡咯啶-1-基]-3-側氧-丙基]-8-二甲胺基-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-3-[3-(3-羥基-哌啶-1-基)-3-側氧-丙基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-丙醯胺；CIS-1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-3-[3-側氧-3-(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)-丙基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯基胺]-N,N-二甲基-丙醯胺；CIS-N-(2-氰基-嘧啶-5-基)-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-嘧啶-2-基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(4-羥基-嘧啶-2-基)-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜 螺[4.5]癸-3-基]-N-(4-甲氧基-嘧啶-2-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺；CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-噠嗪-3-基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-嘧啶-5-基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5] 癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-吡啶-3-基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-吡啶-4-基-丙醯胺；CIS-2-[3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺基]-2-甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-甲磺醯基-乙基)-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；CIS-8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-3-[3-側氧-3-(3-側氧-哌嗪-1-基)-丙基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-(2R)-1-[3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯基]-吡咯啶-2-羧酸醯胺；CIS-N-(胺甲醯基-甲基)-3-[8-二甲胺基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-吡啶-2-基-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-胺)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺 [4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-[甲基-(2-甲基-丙基)-胺]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-嘧啶-5-基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-甲氧基-乙基)-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-丙醯胺；CIS-N-(胺甲醯基-甲基)-3-[1-(環丁基-甲基)-8-二甲基-氨基-2-側氧-8-苯 基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-N-(胺甲醯基-甲基)-3-[1-(環丁基-甲基)-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(氧雜環丁-3-基)-丙醯胺；CIS-3-[1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-(乙基-甲基-胺)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-(乙基-甲基-胺)-1-甲基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-2,2-二甲基-3-(8-甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-丙醯胺；CIS-3-(8-乙胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丁基-甲基)-8-乙胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3- 基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-二甲胺基-1-(氧雜環丁-3-基-甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丙基-甲基)-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[8-(乙基-甲基-胺)-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-8-二甲胺基-3-(2,2-二甲基-3-嗎啉-4-基-3-側氧-丙基)-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；CIS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N-(2-羥基-乙基)-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-[(1-氰基-環丁基)-甲基]-8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺CIS-8-二甲胺基-3-[3-(1,1-二側氧-[1,4]噻嗪烷(thiazinan)-4-基)-2,2-二甲基-3-側氧-丙基]-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；TRANS-3-[8-二甲胺基-1-[(1-羥基-環丁基)-甲基]-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；TRANS-3-(8-二甲胺基-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基-丙醯胺； CIS-3-[1-(環丙基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-N,N-二甲基-丙醯胺；CIS-3-[1-(環丙基-甲基)-8-二甲胺基-8-(3-氟苯基)-2-側氧-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基]-2,2-二甲基-丙醯胺；CIS-1-((1-(環丙甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)環丙烷甲醯胺；CIS-3-((1-(環丙甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)甲基)氧雜環丁烷-3-甲醯胺；CIS-3-(1-(環丙甲基)-8-(甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺；CIS-3-(1-(環丙甲基)-8-(二甲胺基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)丙醯胺；CIS-3-(8-(二甲胺基)-1-((1-氟環丙基)甲基)-2-側氧-8-苯基-1,3-二氮雜螺[4.5]癸-3-基)-2,2-二甲基丙醯胺；及其生理上可接受之鹽類。
  31. 一種如先前請求項任一者之用於治療疼痛之化合物。
  32. 一種包括有先前請求項任一者之化合物之藥劑。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017207467B2 (en) 2016-01-13 2020-07-16 Grünenthal GmbH 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
PL3402781T3 (pl) 2016-01-13 2020-09-21 Grünenthal GmbH Pochodne 3-((hetero-)arylo)-8-amino-2-okso-1,3-diazaspiro-[4.5]-dekanu
JP6854823B2 (ja) 2016-01-13 2021-04-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
TWI654181B (zh) 2016-01-13 2019-03-21 歌林達有限公司 ８－胺基－２－側氧基－１，３－二氮－螺－［４．５］－癸烷衍生物
ES2797904T3 (es) 2016-01-13 2020-12-04 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero)aril)alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2734265B1 (fr) 1995-05-17 1997-06-13 Adir Nouveaux composes spiro heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
MXPA03009602A (es) 2001-04-18 2004-04-02 Euro Celtique Sa Analogos de nociceptina.
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
DE10210195B4 (de) 2002-03-07 2005-12-15 Schwarz Pharma Ag Verwendung von 1,3-Diazaspiro-[4,5]decan-2,4-dithion zur Behandlung von Schmerz
DE10252667A1 (de) 2002-11-11 2004-05-27 Grünenthal GmbH Spirocyclische Cyclohexan-Derivate
EP1628978A2 (en) 2003-05-23 2006-03-01 Zealand Pharma A/S Triaza-spiro compounds as nociceptin analogues and uses thereof
JO2676B1 (en) 2004-04-06 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-spiro- (5,4) -dikan and their use as antihistamines
MX2009003939A (es) 2006-10-19 2009-05-11 Hoffmann La Roche Derivados de imidazolona e imidazolidinona como inhibidores de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 1 para diabetes.
US8741916B2 (en) 2007-04-09 2014-06-03 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3,8-trisubstituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives as ligands of the ORL-1 receptor
ES2663398T3 (es) * 2008-03-27 2018-04-12 Grünenthal GmbH Derivados de 4-aminociclohexano sustituidos
TWI582092B (zh) 2010-07-28 2017-05-11 歌林達股份有限公司 順式－四氫－螺旋（環己烷－１,１’－吡啶［３,４－b］吲哚）－４－胺－衍生物
US9884844B2 (en) * 2012-12-31 2018-02-06 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
JP2017521488A (ja) 2014-06-13 2017-08-03 パーデュー、ファーマ、リミテッド、パートナーシップ 複素環式モルフィナン誘導体及びその使用
JP6854823B2 (ja) 2016-01-13 2021-04-07 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体
TWI654181B (zh) 2016-01-13 2019-03-21 歌林達有限公司 ８－胺基－２－側氧基－１，３－二氮－螺－［４．５］－癸烷衍生物
AU2017207467B2 (en) * 2016-01-13 2020-07-16 Grünenthal GmbH 3-(carboxyethyl)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-spiro-[4.5]-decane derivatives
ES2797904T3 (es) 2016-01-13 2020-12-04 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero)aril)alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diazaespiro-[4.5]-decano

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