JP2019501940A - ３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体 - Google Patents

３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は一般式（Ｉ）の３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、それらの製造及び医学における、特に疼痛の治療におけるそれらの使用に関する。

Description

本発明は、３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体、それらの製造及び医学における、特に疼痛、神経変性障害、神経炎症性障害、神経精神障害、物質乱用／依存症を含む、但しそれらに限定されない種々の神経障害におけるそれらの使用に関する。
オピオイド受容体は人体に広く分布する一群のＧｉ／ｏタンパク質共役型受容体である。オピオイド受容体は現在、４種の主な種類、すなわち、３種の古典的オピオイド受容体であるミュウオピオイド（ＭＯＰ）受容体、カッパオピオイド（ＫＯＰ）受容体、及びデルタオピオイド（ＤＯＰ）受容体、ならびに上記古典的オピオイド受容体とのその高い相同性に基づいて比較的最近発見されたオピオイド受容体様（ＯＲＬ−１）受容体に細分化されている。１９９５年に組織抽出物から単離された非常に塩基性の１７アミノ酸ペプチドであるノシセプチン／オルファニンＦＱとして知られるＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドの特定以降、ＯＲＬ−１受容体は「ノシセプチンオピオイドペプチド受容体」と改名され、「ＮＯＰ受容体」と略称される。
古典的オピオイド受容体（ＭＯＰ、ＫＯＰ及びＤＯＰ）ならびにＮＯＰ受容体は、脳、脊髄中、末梢感覚ニューロン及び腸管上を含む人体において広く分布／発現されており、上記の異なる受容体の種類の間では分布パターンが異なる。
ノシセプチンは分子レベル及び細胞レベルでオピオイドと全く同様に作用する。しかしながら、その薬理学的効果はオピオイドの効果とは異なる場合があり、オピオイドの効果と拮抗する場合すらある。ＮＯＰ受容体の活性化は疼痛調節の複雑な薬理学に変換され、この疼痛調節の薬理学は、投与経路、関わる疼痛モデル及び種に依存して、痛覚促進活性または抗侵害受容活性のいずれかにつながる。更に、ＮＯＰ受容体系は慢性疼痛の条件下では上方制御される。急性及び炎症性疼痛の非ヒト霊長類モデルにおいて、選択的なＮＯＰ受容体アゴニストを全身投与することによって、副作用のない強力且つ有効な鎮痛作用が発揮されることが見出された。ＮＯＰ受容体の活性は、げっ歯類及び非ヒト霊長類において強化効果はなく、オピオイドが媒介する報酬を妨げることが立証された（総説：Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１４；１７１ （１６）： ３７７７−３８００、及び上記総説に引用された文献）。
前臨床実験の結果は、侵害受容におけるＮＯＰ受容体の関与に加えて、ＮＯＰ受容体アゴニストが特に神経精神障害の治療において有用であり得ることを示唆している（Ｗｉｔｋｉｎ ｅｔ ａｌ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， １４１ （２０１４） ２８３−２９９；Ｊｅｎｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９４， １９９７， １４８５４−１４８５８）。注目すべきことに、ＤＯＰ受容体もまた、疼痛だけでなく神経精神障害を調節することに関与する（Ｍａｂｒｏｕｋ ｅｔ ａｌ， ２０１４；Ｐｒａｄｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１１）。
中程度から重度の急性及び慢性疼痛を治療するために、ＭＯＰ受容体部位で作用する強力なオピオイドが広く使用されている。しかしながら、強力なオピオイドの治療ウインドウは、吐き気及び嘔吐、便秘、めまい、眠気、呼吸抑制、肉体的依存及び乱用などの重度の副作用によって制限される。更に、ＭＯＰ受容体アゴニストは、慢性疼痛及び神経障害性疼痛の条件下では低い有効性しか示さないことが知られている。
上記強力なオピオイドの副作用のいくつかは、中枢神経系内の古典的なオピオイド受容体の活性化によって媒介されることが知られている。更に、末梢オピオイド受容体は、活性化されると、臨床研究及び動物実験の両方において見られる侵害受容シグナルの伝達を阻害する場合がある（Ｇｕｐｔａ ｅｔ ａｌ．， ２００１；Ｋａｌｓｏ ｅｔ ａｌ．， ２００２；Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２００３；Ｚｏｌｌｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００８）。
したがって、全身投与後のＣＮＳ媒介性の副作用を回避するための１つの手法は、血液脳関門を容易に通過せず、それ故に中枢神経系には分布し難い、末梢に制限されたオピオイド受容体リガンドを提供することであった（例えば、ＷＯ２０１５／１９２０３９を参照されたい）。かかる末梢作用性化合物は、効果的な鎮痛と限定された副作用とを兼ね備える可能性がある。
別の手法はＮＯＰ受容体及びＭＯＰ受容体の両方と相互作用する化合物を提供することであった。かかる化合物は、例えば、ＷＯ２００４／０４３９６７、ＷＯ２０１２／０１３３４３及びＷＯ２００９／１１８１６８に記載されている。
更なる手法は、２種以上のオピオイド受容体サブタイプを調節して、付加的なまたは相乗的な鎮痛を与え、及び／または乱用傾向もしくは耐性といった副作用を低減する、多重オピオイド受容体鎮痛薬を提供することであった。
一方では、ＮＯＰ受容体系に対して選択的に作用するが、古典的オピオイド受容体系、特にＭＯＰ受容体系に対してはあまり顕著でない鎮痛剤を提供することが望ましいのに対して、中枢神経活性と末梢神経活性とを区別することが望ましい。他方では、ＮＯＰ受容体系に対して作用し、且つＭＯＰ受容体系に対してもバランスのとれた程度で作用する鎮痛剤を提供することが望ましいのに対して、中枢神経活性と末梢神経活性とを区別することが望ましい。
疼痛の治療に有効であり、且つ先行技術の化合物と比較して利点を有する医薬品が必要とされている。かかる医薬品は、可能な限り、治療により生じる忍容できない有害事象を発生することなく、疼痛の十分な治療を確実に得ることができるような、低用量の活性成分を含有することが必要である。
本発明の目的は、薬理学的に活性な化合物、好ましくは先行技術と比較して利点を有する鎮痛薬を提供することである。
この目的は、特許請求の範囲の主題によって達成された。
本発明の第１の態様は、一般式（Ｉ）
Figure 2019501940
 の３−（カルボキシメチル）−８−アミノ−２−オキソ−１，３−ジアザ−スピロ−［４．５］−デカン誘導体であって、
式中、
Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分、または
飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分
を表わすか、あるいは
Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３〜６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を表わし、但し、ＲＡは−Ｈもしくは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、
Ｒ３は、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分、
未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記アリール部分、または
未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ−６アルキレン−を介して結合した上記ヘテロアリール部分
を表わし、
Ｒ４は、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した上記−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した上記シクロアルキル部分、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分、
未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した上記アリール部分、あるいは
未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、または任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した上記ヘテロアリール部分
を表わし、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６−を表わし、
Ｒ５は、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分、
未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６ア−ルキレン−を介して結合した上記アリール部分、または
未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロアリール部分
を表わし、
ＸがＮＲ６を表わす場合は、Ｒ６は、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分、
飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分、
未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記アリール部分、または
未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロアリール部分
を表わすか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、
「一置換もしくは多置換の」とは、１または複数の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群より互いに独立に選択される置換基によって置換されていることを表わし、
但し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は互いに独立に、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
飽和もしくは不飽和の、未置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分、
飽和もしくは不飽和の、未置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分、
未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記アリール部分、または
未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロアリール部分
を表わすか、あるいは
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３〜６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を表わし、但し、ＲＢは−Ｈまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす
上記誘導体、または
生理学的に許容されるその塩に関する。
好ましくは、アリールとしてはフェニル及びナフチルが挙げられるが、これらに限定はされない。好ましくは、ヘテロアリールとしては−１，２−ベンゾジオキソール、−ピラジニル、−ピリダジニル、−ピリジニル、−ピリミジニル、−チエニル、−イミダゾリル、−ベンゾイミダゾリル、−チアゾリル、−１，３，４−チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、−オキサゾリル、−ベンゾオキサゾリル、−ピラゾリル、−キノリニル、−イソキノリニル、−キナゾリニル、−インドリル、−インドリニル、−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、または−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。好ましくは、シクロアルキルとしては−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチル及び−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定はされない。好ましくは、ヘテロシクロアルキルとしては−アジリジニル、−アゼチジニル、−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−スルファモルホリニル、−ｏｘｉｒｉｄｉｎｙｌ、−オキセタニル、テトラヒドロピラニル、及び−ピラニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
部分が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−などの非対称の基を介して結合する場合、上記非対称の基はいずれの向きに配置されてもよい。例えば、Ｒ４が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−を介して核となる構造に結合する場合、その向きはＲ４−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−核または核−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ４のいずれであってもよい。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは−Ｈを表わす。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ１は−Ｈを表わし、Ｒ２は直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす。Ｒ１は−Ｈを表わし、Ｒ２は−ＣＨ３を表わすことが好ましい。
本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ１は−ＣＨ３を表わし、Ｒ２は直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす。Ｒ１は−ＣＨ３を表わし、Ｒ２は−ＣＨ３を表わすことが好ましい。
本発明の化合物の更に別の好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３〜６−を表わす。Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３−を表わすことが好ましい。
更に別の好ましい実施形態において、
Ｒ１は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わし、
Ｒ２は、飽和もしくは不飽和の、未置換の３〜１２員シクロアルキル部分であって、未置換の−ＣＨ２−を介して結合した上記シクロアルキル部分、好ましくは−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチルもしくは−ＣＨ２−シクロペンチルを表わすか、またはＲ２は、飽和もしくは不飽和の、未置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であって、未置換の−ＣＨ２−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分、好ましくは−ＣＨ２−オキセタニルもしくは−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを表わす。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ３は直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす。Ｒ３は直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換であるかまたは−ＯＣＨ３で一置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わすことが好ましい。
本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ３は未置換、一置換または多置換の、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した６〜１４員アリール部分を表わす。好ましい実施形態において、Ｒ３は未置換、一置換または多置換の−フェニルを表わす。より好ましくは、Ｒ３は、未置換であるか、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆで一置換または二置換された−フェニルを表わす。別の好ましい実施形態において、Ｒ３は未置換、一置換または多置換の−ベンジルを表わす。より好ましくは、Ｒ３は、未置換であるか、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３もしくは−ＯＣＨ２ＯＣＨ３、好ましくは−Ｆで一置換または二置換された−ベンジルを表わす。
本発明の化合物の更に別の好ましい実施形態において、Ｒ３は未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分を表わす。Ｒ３は、それぞれの場合において、未置換、一置換もしくは多置換の−チエニルまたは−ピリジニルを表わすことが好ましい。Ｒ３は、それぞれの場合において、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、もしくは−ＣＨ３で一置換された−チエニル、−ピリジニル、−イミダゾリルあるいはベンゾイミダゾリルを表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は−Ｈを表わす。
本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ４は直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす。Ｒ４は、直鎖状あるいは分枝鎖状の、飽和あるいは不飽和の、未置換であるかあるいは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＣＦ３、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜３０−ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキレン−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択される置換基で、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２（但し、Ｒ２１及びＲ２２はそれらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３〜６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−（但し、ＲＢは−Ｈもしくは−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす）を表わす）で、または飽和もしくは不飽和、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで一置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員シクロアルキルで、または飽和もしくは不飽和、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、もしくは−ＯＨで一置換された−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３〜１２員ヘテロシクロアルキルで一置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わすことが好ましい。Ｒ４は直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換であるかまたは−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２で一置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の更に別の好ましい実施形態において、Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分を表わす。Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記シクロアルキル部分を表わすことが好ましい。Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された３〜１２員シクロアルキル部分であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記シクロアルキル部分を表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分を表わす。Ｒ４は、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分を表わすことが好ましい。Ｒ４は、それぞれの場合において、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−オキセタニル、−テトラヒドロフラニルあるいは−テトラヒドロピラニルであって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−オキセタニル、−テトラヒドロフラニルあるいは−テトラヒドロピラニルを表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、未置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記アリール部分を表わす。Ｒ４は、未置換、一置換または多置換の−フェニルであって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−フェニルを表わすことが好ましい。Ｒ４は、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−フェニルであって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−フェニルを表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の更に好ましい実施形態において、Ｒ４は、未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロアリール部分を表わす。Ｒ４は、未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記５〜１４員ヘテロアリール部分を表わすことが好ましい。Ｒ４は、それぞれの場合において、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、あるいは−ピラゾリニルであって、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−ピリジニル、−ピリミジニル、−ピラジニル、あるいは−ピラゾリニルを表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は−Ｈを表わす。
本発明の化合物の別の好ましい実施形態において、Ｒ５は直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす。Ｒ５は直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わすことが好ましい。Ｒ５は、直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より選択される置換基で一置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の更に別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分を表わす。好ましくは、Ｒ５は、飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜６員シクロアルキル部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、未置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記シクロアルキル部分、より好ましくは、未置換であるかまたは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルあるいは−シクロヘキシルであって、任意選択で−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルあるいは−シクロヘキシルを表わす。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロシクロアルキル部分を表わす。Ｒ５は、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の４〜６員ヘテロシクロアルキル部分を表わすことが好ましい。Ｒ５は未置換の−ヘテロシクロブチルまたは−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシドを表わすことがより好ましい。
本発明の化合物の更に別の好ましい実施形態において、Ｒ５は、未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記ヘテロアリール部分を表わす。Ｒ５は、未置換、一置換または多置換の５〜６員ヘテロアリール部分であって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記ヘテロアリール部分を表わすことが好ましい。Ｒ５は、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された５〜６員ヘテロアリール部分であって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記ヘテロアリール部分を表わすことがより好ましい。Ｒ５は、それぞれの場合において、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリルあるいは−ピリミジニルであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリルあるいは−ピリミジニルを表わすことが更により好ましい。
本発明の化合物の更に好ましい実施形態において、Ｒ５は、未置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した上記アリール部分を表わす。Ｒ５は未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキル及び−Ｓ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−フェニルであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−フェニルを表わすことが好ましい。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、ＸはＮＲ６を表わし、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を形成する。ＸはＮＲ６を表わし、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の５〜６員ヘテロシクロアルキル部分を形成することが好ましい。ＸはＮＲ６を表わし、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、それぞれの場合において、未置換であるかまたは、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドあるいは−（メチルスルホニル）ピペラジニルであって、任意選択で、未置換のイミダゾール部分と縮合した上記−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドあるいは−（メチルスルホニル）ピペラジニルを形成することがより好ましい。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、Ｒ５は、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、未置換の−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシルであって、任意選択で−ＣＨ２−もしくはＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル、
それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−ＣＨ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、未置換の−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ヘテロシクロブチル、−ヘテロシクロペンチル、もしくは−ヘテロシクロヘキシルであって、任意選択で、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−ヘテロシクロブチル、−ヘテロシクロペンチル、もしくは−ヘテロシクロヘキシル、
それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリル、−ピリミジニル、もしくは５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリル、−ピリミジニル、もしくは５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、または
未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−フェニルであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−フェニルを表わし、
ＸがＮＲ６を表わす場合は、Ｒ６は−Ｈもしくは−ＣＨ３を表わすか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、それぞれの場合において、未置換であるかもしくは＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドまたは−（メチルスルホニル）ピペラジニルであって、任意選択で未置換のイミダゾール部分と縮合した上記−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドまたは−（メチルスルホニル）ピペラジニルを形成する。
本発明の化合物の好ましい実施形態において、ＸがＮＲ６を表わし、Ｒ６は−Ｈまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす。Ｒ６は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすことが好ましい。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は、一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
のいずれかの構造であって、
それぞれの場合において、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上記と同様に定義され、
ＲＣは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表わし、
ＲＤは−Ｈもしくは−Ｆを表わす
上記記構造または生理学的に許容されるその塩を有する。
Ｒ５、Ｘ、Ｒ９及びＲ１０によって表される一般式（Ｉ）の化合物の上記構造、すなわち
Figure 2019501940
 または上記一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）のいずれかの相当する下位構造は、
Figure 2019501940
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Figure 2019501940
Figure 2019501940
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Figure 2019501940
Figure 2019501940
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からなる群より選択される意味を有することが好ましい。
本発明の化合物の特に好ましい実施形態において、
Ｒ１は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わし、
Ｒ２は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２を表わし、
Ｒ３は、それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆで一置換された−フェニル、−チエニルまたは−ピリジニルを表わし、
Ｒ４は、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｏ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシルであって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル、または
未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−オキセタニルであって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−オキセタニル
を表わし、
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ６−を表わし、
Ｒ５は、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、未置換の−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシルであって、任意選択で、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル、
それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−ＣＨ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、未置換の−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ヘテロシクロブチル、−ヘテロシクロペンチル、もしくは−ヘテロシクロヘキシルであって、任意選択で、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−ヘテロシクロブチル、−ヘテロシクロペンチル、もしくは−ヘテロシクロヘキシル、
それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリル、−ピリミジニル、もしくは５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリル、−ピリミジニル、もしくは５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、または
未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−フェニルであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−フェニル
を表わし、
ＸがＮＲ６を表わす場合は、Ｒ６は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、それぞれの場合において、未置換であるかもしくは＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドまたは−（メチルスルホニル）ピペラジニルであって、任意選択で未置換のイミダゾール部分と縮合した上記−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドまたは−（メチルスルホニル）ピペラジニルを形成し、
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は−Ｈを表わす。
本発明の化合物の特に好ましい実施形態において、
Ｒ１は−Ｈもしくは−ＣＨ３を表わし、及び／または
Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３もしくは−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２を表わし、及び／または
Ｒ３は、それぞれの場合において未置換の−フェニル、−チエニルもしくは−ピリジニル、好ましくは未置換の−フェニルを表わし、及び／または
Ｒ４は、
−Ｈ、
直鎖状または分枝鎖状の、飽和の、未置換であるかまたは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｏ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、または
未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシルであって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル、好ましくは、未置換であるかもしくは−ＯＨで一置換された−シクロブチルであって、−ＣＨ２−を介して結合した上記−シクロブチル
を表わし、及び／または
Ｘは−Ｏ−または−ＮＲ６−を表わし、及び／または
Ｒ５は、
−Ｈ、
直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、未置換の−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、好ましくは、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−ＯＨで一置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシルであって、任意選択で、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した上記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル、
それぞれの場合において未置換である−ヘテロシクロブチル、−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシド、−ＣＨ２−ヘテロシクロブチルもしくは−ＣＨ２−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシド、
それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリルもしくは−ピリミジニル、であって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリルもしくは−ピリミジニル、好ましくはＲ５は未置換の−ピリジニル、または
未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−フェニルであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した上記−フェニル
を表わし、及び／または
ＸがＮＲ６を表わす場合は、Ｒ６は−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、それぞれの場合において、未置換であるかもしくは＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドもしくは−（メチルスルホニル）ピペラジニルであって、任意選択で未置換のイミダゾール部分と縮合した上記−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドもしくは−（メチルスルホニル）ピペラジニルを形成し、及び／または
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は−Ｈを表わす。
本発明の化合物は、
Figure 2019501940
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Figure 2019501940
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及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択されることが好ましい。
本発明によれば、別段の明記がない限り、「−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」及び任意の他のアルキル残基は、直鎖状または分枝鎖状、飽和または不飽和であってよい。直鎖状飽和アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルが挙げられる。分枝鎖状飽和アルキルの例としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルが挙げられるが、これらに限定はされない。直鎖状不飽和アルキルの例としては、ビニル、プロペニル、アリル、及びプロパルギルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、別段の明記がない限り、「−Ｃ１〜Ｃ４アルキル」、「−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」及び任意の他のアルキル残基は、未置換、一置換または多置換であってよい。置換アルキルの例としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、別段の明記がない限り、「−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン」、「−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」及び任意の他のアルキレン残基は、未置換、一置換または多置換であってよい。飽和アルキレンの例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）−、Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−が挙げられるが、これらに限定はされない。不飽和アルキレンの例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ≡Ｃ−が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、別段の明記がない限り、「−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン」、「−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン」及び任意の他のアルキレン残基は、未置換、一置換または多置換であってよい。置換−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンの例としては−ＣＨＦ−、−ＣＦ２−、−ＣＨＯＨ−及び−Ｃ（＝Ｏ）−が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、部分は−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンを介して結合していてもよく、すなわち、上記部分は一般式（Ｉ）の化合物の核となる構造に直結していなくてもよく、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンリンカーを介して一般式（Ｉ）の化合物の核となる構造またはその周辺部に結合していてもよい。
本発明によれば、「３〜１２員シクロアルキル部分」とは、３〜１２の環炭素原子を含むが当該環内にヘテロ原子を含まない非芳香族の、単環式、二環式または三環式部分を意味する。本発明に係る好ましい飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、ヒドリンダン、及びデカリンが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明に係る好ましい不飽和３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、及び１，４−シクロヘキサジエンが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の化合物にその周辺部において結合している上記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択で、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と、及び／または未置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部分と、及び／または未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合していてもよい。これらの状況下では、上記縮合した部分の環原子は、上記３〜１２員シクロアルキル部分の３〜１２の環原子に含まれない。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ−ｌＨ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、それぞれの場合において、これらは上記３〜１２員シクロアルキル部分を介して結合している。６〜１４員アリール部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、２，３−ジヒドロ−ｌＨ−インデン及びテトラリンが挙げられ、それぞれの場合において、これらは上記３〜１２員シクロアルキル部分を介して結合している。５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合した３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、それぞれの場合において、これらは上記３〜１２員シクロアルキル部分を介して結合している。
本発明によれば、上記３〜１２員シクロアルキル部分は、任意選択で−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち、上記３〜１２員シクロアルキル部分は一般式（Ｉ）の化合物に直結していなくてもよく、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンリンカーを介して該化合物に結合していてもよい。例としては、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロヘキシル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２ＣＨ２−シクロペンチル、及び−ＣＨ２ＣＨ２−シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、別段の明記がない限り、上記３〜１２員シクロアルキル部分は未置換、一置換または多置換であってよい。置換３〜１２員シクロアルキル部分の例としては、−ＣＨ２−ｌ−ヒドロキシ−シクロブチルが挙げられるが、これに限定されない。
本発明によれば、「３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分」とは、３〜１２の環原子を含む非芳香族の、単環式、二環式または三環式部分であって、各環は互いに独立に、１、２、３、４またはそれ以上の窒素、酸素及びイオウからなる群より互いに独立に選択されるヘテロ原子を有し、但し、イオウは酸化されていてもよく（Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２）、残余の環原子は炭素原子であり、二環式系または三環式系は共通のヘテロ原子（複数可）を共有していてもよい上記部分を意味する。本発明に係る好ましい飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チイラン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、ジアゼパン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、モルホリン、チオモルホリンが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明に係る好ましい不飽和３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、オキサゾリン、ピラゾリン、イミダゾリン、イソオキサゾリン、チアゾリン、イソチアゾリン、及びジヒドロピランが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の化合物にその周辺部において結合している上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択で、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分と、及び／または未置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部分と、及び／または未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合していてもよい。これらの状況下では、上記縮合した部分の環原子は、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の３〜１２の環原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、オクタヒドロ−ｌＨ−インドール、デカヒドロキノリン、デカヒドロイソキノリン、オクタヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン、及びデカヒドロキノキサリンが挙げられ、それぞれの場合において、これらは上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して結合している。６〜１４員アリール部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して結合している。５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合した３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、限定はされないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を介して結合している。
本発明によれば、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、任意選択で、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は一般式（Ｉ）の化合物に直結していなくてもよく、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンリンカーを介して該化合物に結合していてもよい。上記リンカーは、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に結合していてもよい。例としては、−ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２−ピペリジン、−ＣＨ２−モルホリン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキセタン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピロリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピペリジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−モルホリンが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、別段の明記がない限り、上記３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分は、未置換、一置換または多置換であってよい。置換３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分の例としては、２−カルボキサミド−Ｎ−ピロリジニル−、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピロリジニル、３−ヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−ピリミジニル、３−オキソ−Ｎ−ピペラジニル、−テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニルジオキシド及びチオモリホリニルジオキシドが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、「６〜１４員アリール部分」とは、６〜１４の環炭素原子を含むが環内にヘテロ原子を含まない芳香族の、単環式、二環式または三環式部分を意味する。本発明に係る好ましい飽和６〜１４員アリール部分の例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、及びフェナントレンが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の化合物にその周辺部において結合している上記６〜１４員アリール部分は、任意選択で、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分と、及び／または飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と、及び／または未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合していてもよい。これらの状況下では、上記縮合した部分の環原子は、上記６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４の環炭素原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、限定はされないが、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン及びテトラリンが挙げられ、それぞれの場合において、これらは上記６〜１４員アリール部分を介して結合している。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、限定はされないが、１，２，３，４−テトラヒドロキノリンが挙げられ、これは上記６〜１４員アリール部分を介して結合している。５〜１４員ヘテロアリール部分と縮合した６〜１４員アリール部分の例としては、限定はされないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン及びフェノキサシンが挙げられ、それぞれの場合において、これらは上記６〜１４員アリール部分を介して結合している。
本発明によれば、上記６〜１４員アリール部分は、任意選択で、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち上記６〜１４員アリール部分は一般式（Ｉ）の化合物に直結していなくてもよく、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンリンカーを介して該化合物に結合していてもよい。上記リンカーは、上記６〜１４員アリール部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に結合していてもよい。例としては、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５及び−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ６Ｈ５が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、別段の明記がない限り、上記６〜１４員アリール部分は、未置換、一置換または多置換であってよい。置換６〜１４員アリール部分の例としては、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、２−メトキシフェニル及び３−メトキシフェニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、「５〜１４員ヘテロアリール部分」とは、５〜１４の環原子を含む芳香族の、単環式、二環式または三環式部分であって、各環は互いに独立に、１、２、３、４またはそれ以上の窒素、酸素及びイオウからなる群より互いに独立に選択されるヘテロ原子を有し、但し、残余の環原子は炭素原子であり、二環式系または三環式系は共通のヘテロ原子（複数可）を共有していてもよい上記部分を意味する。本発明に係る好ましい５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ｉｎｄｏｌｉｃｉｎｅ、９Ｈ−ｃｈｉｎｏｌｉｃｉｎｅ、１，８−ナフチリジン、プリン、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、及びプテリジンが挙げられるが、これらに限定はされない。本発明の化合物にその周辺部において結合している上記５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択で、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分と、及び／または飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と、及び／または未置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部分と縮合していてもよい。これらの状況下では、上記縮合した部分の環原子は、上記６〜１４員ヘテロシクロアルキル部分の６〜１４の環原子に含まれない。３〜１２員シクロアルキル部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定はされないが、５，６，７，８−テトラヒドロキノリン及び５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリンが挙げられ、それぞれの場合において、これらは上記５〜１４員ヘテロアリール部分を介して結合している。３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定はされないが、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンが挙げられ、これは上記５〜１４員ヘテロアリール部分を介して結合している。６〜１４員アリール部分と縮合した５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、限定はされないが、キノリン、イソキノリン、フェナジン及びｐｈｅｎｏｘａｃｉｎｅが挙げられ、これは上記５〜１４員ヘテロアリール部分を介して結合している。
本発明によれば、上記５〜１４員ヘテロアリール部分は、任意選択で、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合していてもよく、すなわち上記５〜１４員ヘテロアリール部分は一般式（Ｉ）の化合物に直結していなくてもよく、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレンリンカーを介して該化合物に結合していてもよい。上記リンカーは、上記５〜１４員ヘテロアリール部分の炭素環原子またはヘテロ環原子に結合していてもよい。例としては、−ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２−ピリミジン、−ＣＨ２−ピリダジン、−ＣＨ２ＣＨ２−オキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イソオキサゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−イミダゾール、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリジン、−ＣＨ２ＣＨ２−ピリミジン、及び−ＣＨ２ＣＨ２−ピリダジンが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明によれば、別段の明記がない限り、上記５〜１４員ヘテロアリール部分は、未置換、一置換または多置換であってよい。置換５〜１４員ヘテロアリール部分の例としては、２−メトキシ−４−ピリジニル、２−メトキシ−５−ピリジニル、３−メトキシ−４−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリジニル、４−メトキシ２−ピリジル、２−メチルスルホニル−５−ピリジニル、３−メチルスルホニル−６−ピリジニル、３−メトキシ−６−ピリダジニル、２−ニトリロ−５−ピリミジニル、４−ヒドロキシ−２−ピリミジニル、４−メトキシ−ピリミジニル、及び２−メトキシ−６−ピラジニルが挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ’）
Figure 2019501940
 の構造であって、
式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ９〜Ｒ２０、及びＸは上記と同様に定義される上記構造、または生理学的に許容されるその塩を有することが好ましい。
好ましい一実施形態において、上記のように規定されたｃｉｓ−異性体の過剰率は、少なくとも５０％ｄｅ（ジアステレオマー過剰率（ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ ｅｘｃｅｓｓ））、より好ましくは少なくとも７５％ｄｅ、更により好ましくは少なくとも９０％ｄｅ、最も好ましくは少なくとも９５％ｄｅ、特には少なくとも９９％ｄｅである。
本発明の化合物は、一般式（ＩＸ）
Figure 2019501940
 の構造であって、
式中、
ＲＣは−Ｈもしくは−ＯＨを表わし、
Ｒ３は−フェニルもしくは−３−フルオロフェニルを表わし、
Ｒ５は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表わし、
Ｒ６は−Ｈもしくは−ＣＨ３を表わすか、あるいは
Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）５−を表わし、但し、上記環は未置換であるかまたは−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より互いに独立に選択される１もしくは２の置換基で置換され、
Ｒ９及びＲ１０は互いに独立に−Ｈまたは−ＣＨ３を表わす
上記構造、または生理学的に許容されるその塩を有することが好ましい。
好ましい実施形態において、本発明の化合物は遊離塩基の形態である。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は生理学的に許容される塩の形態である。
本明細書の目的に対して、「塩」は、イオン形態を取るか、または荷電して対イオン（カチオンもしくはアニオン）と対をなすか、または溶液中に存在するかの、当該化合物のいずれかの形態であると理解されるべきものである。この用語はまた、本化合物と他の分子及びイオンとの錯体、特にはイオン性相互作用を介して会合した錯体を意味すると理解されるべきものである。好ましい塩は生理学的に許容される塩、特にはアニオンもしくは酸との生理学的に許容される塩、または生理学的に許容される酸と形成される塩でもある。
アニオンまたは酸との生理学的に許容される塩は、特にヒト及び／または哺乳動物に用いられる場合、特定の本発明の化合物の生理学的に許容される無機酸または有機酸との塩である。特定の酸の生理学的に許容される塩の例としては、塩酸、硫酸及び酢酸の塩が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明はまた、本発明の化合物の同位体による異性体であって、当該化合物の少なくとも１の原子が、天然に主として存在する同位体とは異なる各原子の同位体によって置換されている上記異性体、ならびにかかる化合物の同位体による異性体の任意の混合物も包含する。好ましい同位体は２Ｈ（重水素）、３Ｈ（三重水素）、１３Ｃ及び１４Ｃである。
本発明の特定の化合物は、中枢または末梢のいずれか、または両方において、オピオイド受容体（ミュウ、デルタ、カッパ、ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）の１種または複数種からの薬力学的応答の調節に有用である。上記薬力学的応答は、上記１種または複数種の受容体を刺激する（アガナイズする）または阻害する（アンタゴナイズする）化合物に起因し得る。本発明の特定の化合物は、１種のオピオイド受容体をアンタゴナイズしつつ、１種または複数種の他の受容体をアガナイズもする場合がある。アゴニスト活性を有する本発明の化合物は、完全アゴニストまたは部分アゴニストのいずれかであってよい。
本明細書では、受容体に結合し、内因性リガンドの調節作用を模倣する化合物が「アゴニスト」と定義される。受容体に結合するが調節作用を生じるのではなく、当該受容体へのリガンドの結合を遮断する化合物が「アンタゴニスト」と定義される。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ミュウオピオイド（ＭＯＰ）受容体及び／またはカッパオピオイド（ＫＯＰ）受容体及び／またはデルタオピオイド（ＤＯＰ）受容体及び／またはノシセプチンオピオイド（ＮＯＰ／ＯＲＬ−１）受容体に対してアゴニストである。
本発明の化合物は、ＭＯＰ受容体及び／またはＫＯＰ受容体及び／またはＤＯＰ受容体及び／またはＮＯＰ受容体に強力に結合する。
本発明の化合物は、ＭＯＰ受容体及び／またはＫＯＰ受容体及び／またはＤＯＰ受容体及び／またはＮＯＰ受容体に対する調節剤であることができ、したがって、本発明の化合物は疼痛を治療、改善、または予防するために使用／投与することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＭＯＰ受容体及び／またはＫＯＰ受容体及び／またはＤＯＰ受容体及び／またはＮＯＰ受容体のアゴニストである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数種のオピオイド受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＭＯＰ受容体及び／またはＫＯＰ受容体及び／またはＤＯＰ受容体及び／またはＮＯＰ受容体のアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ受容体、ＫＯＰ受容体及びＤＯＰ受容体の１種または複数種に対するアゴニスト活性の両方を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ受容体、ＫＯＰ受容体、及びＤＯＰ受容体の１または複数に対するアンタゴニスト活性の両方を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ受容体、ＫＯＰ受容体及びＤＯＰ受容体の１または複数に対するアゴニスト活性の両方を有する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（ｉ）ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性、及び（ｉｉ）ＭＯＰ受容体、ＫＯＰ受容体、及びＤＯＰ受容体の１または複数に対するアンタゴニスト活性の両方を有する。
いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物はＮＯＰ受容体に対する選択的アゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体に対するは有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、ＮＯＰ受容体に対するならびにＭＯＰ受容体に対するバランスのとれたアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・オピオイドパンアゴニストと見なすことができ、すなわちＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物はＮＯＰ受容体に対するならびにＫＯＰ受容体に対するバランスのとれたアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性及びＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、ＮＯＰ受容体に対するならびにＤＯＰ受容体に対するバランスのとれたアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物はＫＯＰ受容体に対する選択的アゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＮＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＮＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＮＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、ＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性、ＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性、及びＤＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは末梢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する、
・ＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性ならびにＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性ならびにＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有する、または
・ＭＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＫＯＰ受容体に対するアゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するが、ＮＯＰ受容体に対する有意な活性を有しない。
いくつかの実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に関して、本発明の化合物はＮＯＰ受容体に対する選択的アゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＮＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
いくつかの実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に関して、本発明の化合物はＮＯＰ受容体に対する選択的アンタゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するが、ＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＤＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
いくつかの実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する。いくつかの実施形態において、好ましくは中枢神経系の受容体に関して、本発明の化合物は、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有する、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない、または
・ＮＯＰ受容体に対するアンタゴニスト活性ならびにＤＯＰ受容体に対するアゴニスト活性を有するが、ＭＯＰ受容体に対する有意な活性ならびにＫＯＰ受容体に対する有意な活性を有さない。
本明細書の目的に対して、「有意な活性がない」とは、この受容体に対する所与の化合物の（アゴニスト／アンタゴニスト）活性が、１種または複数種の他のオピオイド受容体に対する当該化合物の（アゴニスト／アンタゴニスト）活性と比較して、１０００分の１またはそれ以下の低さであることを意味する。
本発明の更なる態様は医薬品としての本発明の化合物に関する。
本発明の更なる態様は、疼痛の治療に用いるための本発明の化合物に関する。本発明の更なる態様は、疼痛を緩和する量の本発明の化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む疼痛の治療方法に関する。上記疼痛は好ましくは急性または慢性である。上記疼痛は好ましくは侵害受容性または神経障害性である。
本発明の更なる態様は、神経変性障害、神経炎症性障害、神経精神障害、及び物質乱用／依存症の治療に用いるための本発明の化合物に関する。本発明の更なる態様は、治療有効量の本発明の化合物を、それを必要とする対象、好ましくはヒトに投与することを含む、上述の障害、疾患または疾病のいずれか１種の治療方法に関する。
本発明の別の態様は、生理学的に許容される担体及び本発明の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の組成物は、固体、液体またはペースト状であり、及び／または、当該組成物の総重量を基準として０．００１〜９９ｗｔ％、好ましくは１．０〜７０ｗｔ％の量で本発明の化合物を含有することが好ましい。
本発明の医薬組成物は、任意選択で、適宜の添加剤及び／または補助物質及び／または、任意選択で、更なる活性成分を含有していてもよい。
好適な生理学的に許容される担体、添加剤及び／または補助物質の例としては、充填剤、溶媒、希釈剤、着色料及び／または結合剤がある。これらの物質は、当業者に公知である（Ｈ． Ｐ． Ｆｉｅｄｌｅｒ， Ｌｅｘｉｋｏｎ ｄｅｒ Ｈｉｌｆｓｓｔｏｆｆｅ ｆｕｒ Ｐｈａｒｍａｚｉｅ， Ｋｏｓｍｅｔｉｋ ａｎｄ ａｎｇｒｅｎｚｅｎｄｅ Ｇｅｂｉｅｔｅ， Ｅｄｉｔｉｏ Ｃａｎｔｏｒ Ａｕｌｅｎｄｏｆｆを参照のこと）。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、当該組成物の総重量を基準として、好ましくは０．００１〜９９ｗｔ％、より好ましくは０．１〜９０ｗｔ％、更により好ましくは０．５〜８０ｗｔ％、最も好ましくは１．０〜７０ｗｔ％、特には２．５〜６０ｗｔ％の量で含有する。
本発明の医薬組成物は、好ましくは、全身投与、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）すなわち局所（ｌｏｃａｌ）投与、好ましくは経口投与用である。
本発明の別の態様は本発明の医薬組成物を含有する医薬剤形に関する。
好ましい一実施形態において、本発明の医薬剤形は、１日２回の投与用、１日１回の投与用、または１日１回よりも少ない頻度での投与用に製造される。投与は好ましくは全身投与、特には経口投与である。
本発明の医薬剤形は、例えば、注射溶液剤、滴剤もしくはジュース剤の形態の液体剤形として、または顆粒剤、錠剤、ペレット剤、貼付剤、カプセル剤、膏薬／スプレー式の膏薬またはエアゾールの形態の半固体剤形として投与することができる。用いる補助物質等の選定及びそれらの量は、当該剤形が経口投与（ｏｒａｌｌｙ）、経口投与（ｐｅｒｏｒａｌｌｙ）、非経口投与、静脈内投与、腹腔内投与、皮内投与、筋肉内投与、鼻腔内投与、口腔投与、直腸投与または、例えば皮膚、粘膜もしくは目の中に対して局所投与されるかどうかに依存する。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、ジュース剤及びシロップ剤の形態の医薬剤形は経口投与に適しており、溶液剤、懸濁液剤、容易に再構成可能な乾燥製剤及びスプレー剤もまた、非経口投与、局所投与及び吸入投与に適している。任意選択で皮膚を通した浸透を促進する薬剤を添加した、本発明の化合物を含むデポー剤、溶解形態または膏薬は好適な経皮投与製剤である。
患者に投与される本発明の化合物の量は、当該患者の体重、投与の形式、適応症及び当該疾患の重篤度に応じて変化する。通常、０．００００５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの、少なくとも１種の本発明の化合物が投与される。
本発明の別の態様は本発明の化合物の製造方法に関する。本発明の化合物の合成に好適な方法は原則として当業者に公知である。
好ましい合成経路を以下に記載する。
本発明の化合物は異なる合成経路を経て得ることができる。合成経路に応じて、異なる中間体を調製し、続いて更に反応を行う。
好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、一般式（ＩＩＩａ）
Figure 2019501940
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同様に定義される）の中間体の調製を含む合成経路を経て進行する。
別の好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｂ）
Figure 2019501940
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同様に定義され、ＰＧは保護基である）の中間体の調製を含む合成経路を経て進行する。
上記保護基は−ｐ−メトキシベンジルであることが好ましい。したがって、別の好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、一般式（ＩＩＩｃ）
Figure 2019501940
 （式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記と同様に定義される）の中間体の調製を含む合成経路を経て進行する。
既に示したように、一般式（ＩＩＩｃ）において、−ｐ−メトキシベンジル部分は当該合成経路の過程で切断することができる保護基を表わす。
更に別の好ましい実施形態において、本発明の化合物の合成は、
・一般式（ＩＩＩａ）及び一般式（ＩＩＩｂ）の中間体、または
・一般式（ＩＩＩａ）及び一般式（ＩＩＩｃ）の中間体、または
・一般式（ＩＩＩｂ）及び一般式（ＩＩＩｃ）の中間体、または
・一般式（ＩＩＩａ）、一般式（ＩＩＩｂ）及び一般式（ＩＩＩｃ）の中間体
の調製を含む合成経路を経て進行する。
以下の実施例は本発明を更に例証するが、本発明の範囲を限定すると解釈されるべきものではない。
「ＲＴ」は室温（２３±７℃）を意味し、「Ｍ」はモル／ｌで表した濃度を示し、「ａｑ．」は水性を意味し、「ａｎｈｙｄｒ．」は無水を意味し、「ｓａｔ．」は飽和を意味し「ｓｏｌ．」は溶液を意味し、「ｃｏｎｃ．」は濃厚を意味する。
更なる略記：
ブライン 飽和塩化ナトリウム水溶液
ＣＣ カラムクロマトグラフィー
ｃＨｅｘ シクロヘキサン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＤＣＩ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ エチル
エーテル ジエチルエーテル
ＥＥ 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ メチル
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ｍｉｎ 分
ＭＳ 質量分析
ＮＢＳ Ｎ−ブロモ−スクシンイミド
ＮＥｔ３ トリエチルアミン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ＰＥ 石油エーテル（６０〜８０℃）
ＲＭ 反応混合物
ＲＴ 室温
Ｔ３Ｐ ２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ｔＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ｖ／ｖ 容積対容積
ｗ／ｗ 重量対重量
キサントフォス ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
調製した化合物の収率は最適化されていなかった。全ての温度は未補正である。
明示的に記載されていない全ての出発物質は、市販品（例えば、Ａｃｒｏｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｂａｃｈｅｍ、Ｂｕｔｔ Ｐａｒｋ、Ｅｎａｍｉｎｅ、Ｆｌｕｋａ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍｅｒｃｋ、Ｓｉｇｍａ、ＴＣＩ、Ｏａｋｗｏｏｄなどの供給会社の詳細は、ＭＬＤ（米国、サンラモン）のＳｙｍｉｘ（登録商標）入手可能な化学品データベースもしくはＡＣＳ（アメリカ化学会）（米国、ワシントンＤＣ）のＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）であったか、またはそれらの合成が、既に専門誌（実験の指針が、例えば、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（オランダ国、アムステルダム）のＲｅａｘｙｓ（登録商標）データベースもしくはＡＣＳ（米国、ワシントンＤＣ）のＳｃｉＦｉｎｄｅｒ（登録商標）データベースで見ることができる）に詳細に報告されていたか、または当業者に公知の従来の方法を用いて調製することができたかのいずれかであった。
クロマトグラフィー用の溶媒すなわち溶離液の混合比はｖ／ｖで示す。
全ての中間生成物及び例示的化合物は質量分析（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋に対するｍ／ｚ）によって分析的にキャラクタライズした。更に、全ての例示的な化合物及び選択した中間体生成物について、１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲ分光分析を実施した。
立体化学に関する注記
ｃｉｓとは、以下の例示的な構造に記載されるように、両方の窒素原子がシクロヘキサン環の同一面上に描かれる、本明細書に記載の化合物の相対的な立体配置をいう。２種の表記が可能である。
Figure 2019501940
ｔｒａｎｓとは、以下の例示的な構造に記載されるように、両方の窒素原子がシクロヘキサン環の反対側の面上に存在する化合物をいう。２種の表記が可能である。
Figure 2019501940
中間体の合成
ＩＮＴ−７９９：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
アルゴン雰囲気下、ｃｉｓ−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９４）（３ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９０ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（１．４２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を８０℃で３０分間撹拌した。（（１−（ブロモメチル）シクロブトキシ）メチル）ベンゼン（５．４ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２日間撹拌を継続した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（４×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル；溶離液として６５〜７０％のＥｔＯＡｃを含む石油エーテル）によって精製して、２．５ｇ（５９％）のｃｉｓ−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．８）。
ステップ２：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
０℃でｃｉｓ−１−（（１−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−（３，４−ジメトキシベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．５ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１２ｍＬ）を添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の完結をＬＣＭＳによって監視した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル；溶離液として５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、５００ｍｇ（３３％）のｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）を得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．５）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５８．２。
ＩＮＴ−９５１：ｃｉｓ−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリルの合成
Figure 2019501940
ステップ１：１−（（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
０℃で、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にＮａＨ（鉱油中５０％）（２．４４ｇ、５０．８９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。１−（ブロモメチル）シクロブタンカルボニトリル（４．４ｇ、２５．４４ｍｍｏｌ）を０℃で１０分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水でクエンチし、有機生成物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、５ｇ（粗製）の１−（（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリルをガム状褐色液体として得た。この物質を更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：１−（（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
０℃で１−（（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル（５ｇ、１０．２８ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１００ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、３．５ｇ（粗製）の１−（（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミドを得た。この物質を更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ３：１−（（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボニトリル
室温で１−（（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド（３．５ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）に塩化チオニル（３５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を還流下で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を（ｐＨ１０になるまで）添加し、有機生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、１．３ｇ（３ステップ後で３４％）のｃｉｓ−１−［（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−メチル］−シクロブタン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５１）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．２。
ＩＮＴ−９５２：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
 ５０℃で、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１０ｇ、２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕ（７．１ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を加熱還流し、シクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ、７６ｍｍｏｌ）を一度に添加し、還流下で撹拌を１２時間継続した。ＫＯｔＢｕ（７．１ｇ）及びシクロブチルメチルブロミド（１１．３ｇ）を再度添加した。この反応混合物を還流下で更に２時間撹拌し、次いで室温に冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分割した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１９／１ ｖ／ｖ）混合物を用いてシリカゲルの充填層を通してろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体を熱エタノールから再結晶化して、７．８ｇのｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．３。
ＩＮＴ−９５３：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン
撹拌下の３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（４ｇ、１２．０４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、室温でＮａＨ（１．３８ｇ、油中６０％の分散液、３６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、ブロモメチルシクロブタン（３ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、撹拌を５０時間継続した。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費したことを確認した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（中性酸化アルミニウム、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（２：８））によって精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（２．４ｇ、５０％、白色固体）を得た。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）；Ｒｆ＝０．４８。
ステップ２：１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
０℃で、撹拌下の１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−９，１２−ジオキサ−１，３−ジアザ−ジスピロ［４．２．４．２］テトラデカン−２−オン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）溶液に１０％のＨＣｌ水溶液（８ｍｌ）を添加した。この反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費したことを確認した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：３）→（３：７））によって精製して、１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（６５０ｍｇ、７３％、無色の粘ちょうな油状物）を得た。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（６：４）；Ｒｆ＝０．４０。
ステップ３：１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
撹拌下のＮ−イソブチル−Ｎ−メチルアミン（１．３４ｍｌ、１１．２３ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（８ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）の溶液に、４ＮのＨＣｌ水溶液（１．５ｍｌ）を添加し、この反応混合物を０℃（氷浴）で１０分間撹拌した。１−シクロブチルメチル−３−（４−メトキシ−ベンジル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）溶液及びＫＣＮ（５４８ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を４５℃で２０時間撹拌した。ＴＬＣ分析によって出発物質が完全に消費したことを確認した。この反応混合物を水（３０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍｌ）で抽出し、１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、粘ちょうな黄色の油状物）を得た。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）；Ｒｆ＝０．４５。この生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。
ステップ４：ｃｉｓ−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１．３ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコを氷浴（約０℃）中で冷却し、フェニルマグネシウムブロミドの溶液（２６ｍｌ、ＴＨＦ中約２Ｍ）を０℃〜５℃でゆっくりと添加した。氷浴を外し、上記反応混合物を３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機相をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、淡黄色の粘ちょうな油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、溶離液：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１５：８５）→（２：４））によって精製して、ｃｉｓ−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１３５ｍｇ、１０％、白色固体）を得た。ＴＬＣ系：ＥｔＯＡｃ−石油エーテル（１：１）；Ｒｆ＝０．６。
ステップ５：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ｃｉｓ−１−（シクロブチルメチル）−８−（イソブチル（メチル）アミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（１３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）が入った丸底フラスコを氷浴中で冷却し、ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２．６ｍｌ、１：１、ｖ／ｖ）の混合物を０℃〜５℃でゆっくりと添加した。この反応混合物を室温に加温し、２０時間撹拌し、次いでメタノール性ＮＨ３（１０ｍｌ、約１０％のＭｅＯＨ溶液）でクエンチし、減圧下で濃縮して、淡黄色の粘ちょうな油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル、溶離剤：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（１：９９）→（２：９８））によって２回精製して、ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５３）（６５ｍｇ、６６％、白色固体）を得た。ＴＬＣ系：ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ３（５：９５）；Ｒｆ＝０．２５；［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８４．３。
ＩＮＴ−９５８：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリルの合成
Figure 2019501940
ステップ１：５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル
０℃で、２−（ピリジン−２−イル）アセトニトリル（５０．０ｇ、４２３．７ｍｍｏｌ）及びアクリル酸エチル（８９．０ｇ、８８９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕ（５７．０ｇ、５０８．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、６８．０ｇ（６０％；粗製）の５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチルを褐色液体として得た（ＴＬＣ系：５０％の酢酸エチルを含む石油エーテル；Ｒｆ：０．６５）。
ステップ２：４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル
０℃で、５−シアノ−２−オキソ−５−（ピリジン−２−イル）シクロヘキサンカルボン酸エチル（６８．０ｇ、２５０．０ｍｍｏｌ）の溶液を、濃塩酸と氷酢酸との混合物（１７０ｍＬ／５１０ｍＬ）に添加した。この反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。全ての揮発分を減圧下で留去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、４４．０ｇ（８８％）の４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル ＩＮＴ−９５８を褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５０％の酢酸エチルを含む石油エーテル；Ｒｆ：０．４５）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０１．１。
ＩＮＴ−９６１：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
４−オキソ−１−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−カルボニトリル（ＩＮＴ−９５８）（４４．０ｇ、２２０．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２７．０ｇ、４４０．０ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（４．２ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（４５０ｍＬ）溶液を、ディーンスターク装置を用いて１２０℃で１６時間加熱した。全ての揮発分を減圧下で留去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、４５．０ｇ（８５％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを淡褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５０の％酢酸エチルを含む石油エーテル；Ｒｆ：０．５５）。
ステップ２：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド
０℃で、８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（４５．０ｇ、１８４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４５０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５０．０ｇ、３６８．８４ｍｍｏｌ）及び３０％のＨ２Ｏ２水溶液（２１０．０ｍＬ、１８４４．２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１４時間撹拌した。この反応混合物を水（１．５Ｌ）で希釈し、１時間撹拌した。沈殿した固体をろ過により分離し、水、石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、３２．０ｇ（６６％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミドを白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．３５）。
ステップ３：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバミン酸メチル
メタノール（５００ｍＬ）中の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボキサミド（２５．０ｇ、９５．４１ｍｍｏｌ）、次亜塩素酸ナトリウム（５ｗｔ％の水溶液、７００ｍＬ、４７７．０９ｍｍｏｌ）及びＫＦ−Ａ１２Ｏ３（１２５．０ｇ）の混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をセライトに通してろ過し、固体の残渣をメタノールで洗浄した。１つにまとめたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、１８．０ｇ（６６％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバミン酸メチルを淡褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．５２）。
ステップ４：８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
１０ｗｔ％のＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）中の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルカルバミン酸メチル（１８．０ｇ、６１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で２４時間加熱した。この反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、固体残渣を水洗し、１つにまとめたろ液をＥｔＯＡｃ（４×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、１２．５ｇ（８８％）の８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを淡褐色半固体として得た（ＴＬＣ系：５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．２２）。
ステップ５：４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン
０℃で、８−（ピリジン−２−イル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（１２．５ｇ、５３．４１８ｍｍｏｌ）及び３５ｗｔ％のホルムアルデヒド水溶液（４５ｍＬ、０．５３４ｍｏｌ）のアセトニトリル（１３０ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、１０．５ｇ（７２％）の４−ジメチルアミノ−４−ピリジン−２−イル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６１）を淡褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．３２）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９．１。
ＩＮＴ−９６５：４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、室温で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（３５ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３５ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（５２ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を添加した。この溶液を１０分間撹拌し、４０ｗｔ％のジメチルアミン水溶液（２８０ｍＬ、２．５ｍｏｌ）及びＫＣＮ（３２ｇ、０．４９２ｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、４４ｇの８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−カルボニトリル（９３％）を白色固体として得た。
ステップ２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
アルゴン雰囲気下、−１０℃で、３Ｍのフェニルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（５５６ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）に、８−（ジメチルアミノ）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（３５ｇ、０．１６７ｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液を滴下により添加した。この反応混合物を−１０℃〜０℃で４時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×６００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、６０ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ−［４．５］−デカン−８−アミンを液体として得た。
ステップ３：４−（ジメチルアミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３２ｇ、０．１２３ｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３２０ｍＬ）の溶液を０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物をＤＣＭ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。水層を固体ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、７ｇの４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ステップにわたって２５％）を褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１８．１。
ＩＮＴ−９６６：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
アルゴン雰囲気下、室温で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１５０ｇ、９６１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ ｖ／ｖ）（１．９２Ｌ）溶液に、ＫＣＮ（９３．８ｇ、１４４１．６ｍｍｏｌ）及び（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７１．８ｇ、１７２９．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した固体をろ別し、減圧下で乾燥して、１２０ｇ（５５％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た。ろ液をＤＣＭ（２×１．５Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、更に３０ｇ（１４％）の９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを得た（ＴＬＣ系：１０％のメタノールを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．４）。
ステップ２：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン
アルゴン雰囲気下、７３ａ溶液（１５０ｇ、６６３．４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．５Ｌ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（２５８．７ｇ、７９６．１ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。ｐ−メトキシベンジルブロミド（９６ｍＬ、６６３．４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．０Ｌ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル及びペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して、１５１ｇ（６５％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオンを灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．６）。
ステップ３：２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
アルゴン雰囲気下、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（４３３ｍＬ、８６６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．５Ｌ）溶液にＡｌＣｌ３（１４４．３ｇ、１０８２．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−１，３−ジオン（１５０ｇ、４３３．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドに通してろ過した。ろ液をＥｔＯＡｃ（２×２．０Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、１２０ｇ（８４％）の２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．５）。
ステップ４：３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
２−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１２０ｇ、３６１．０３ｍｍｏｌ）の６ＮのＨＣｌ水溶液（２．４Ｌ）の溶液を０℃で２時間、次いで室温で１８時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物をＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。水層を５０％のＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、次いでＤＣＭ（２×２．０Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。固体残渣をヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、９０ｇの３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．４）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８９．１１。
ＩＮＴ−９７１：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＩＮＴ−９５１のステップ１に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−［３−（メトキシメチルオキシ）−フェニル］−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９６８）をｃｉｓ−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−（メトキシメトキシ）フェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに転化させた。
ステップ２：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
０℃で、ｃｉｓ−１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−８−（３−（メトキシフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で３時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（移動相として３％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、５０ｍｇ（１８％）のｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン２−オン（ＩＮＴ−９７１）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．２０）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．３。
ＩＮＴ−９７４：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル
アルゴン雰囲気下、室温で、３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン（ＩＮＴ−９６６）（９０ｇ、３１２．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）溶液にジメチルアミン塩酸塩（７６．４ｇ、９３６．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を１５分間撹拌し、４０ｗｔ％のジメチルアミン水溶液（７８０ｍＬ）及びＫＣＮ（４８．７６ｇ、７４９．１１ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を４８時間撹拌し、反応の完結をＮＭＲによって監視した。この反応混合物を水（１．０Ｌ）で希釈し、有機生成物を酢酸エチル（２×２．０Ｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、９０ｇ（８５％）の８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルを灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．３５、０．３０）。
ステップ２：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
アルゴン雰囲気下、０℃で、８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（１５ｇ、４３．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１ＭのＴＨＦ溶液）（２２０ｍＬ、２１９．１７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この反応を４バッチ（１５ｇ×２及び５ｇ×２）実施し、これらのバッチを１つにまとめて精製した。粗生成物をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２回）（０〜２０％のメタノールを含むＤＣＭ溶離液）及びそれに続くペンタンでの洗浄によって精製して、５．６ｇ（１１％）のｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：５％のＭｅＯＨを含み、アンモニアを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．１）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１２．２。
ＩＮＴ−９７５：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
 アルゴン雰囲気下、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（８．０ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液）（２９．３０ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。４−メトキシベンジルブロミド（４．２３ｍＬ、２９．３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌を継続した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。この反応を２バッチ（８ｇ×２）実施し、これらのバッチを１つにまとめて精製した。粗生成物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％のメタノールを含むＤＣＭ）及びそれに続くペンタンでの洗浄によって精製して、１１ｇ（４７％）のｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９４．２。
ＩＮＴ−９７６：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン
封管中、アルゴン雰囲気下、室温で、４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサン−１−オン（ＩＮＴ−９６５）（２ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１ ｖ／ｖ）に懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（３．６２ｇ、２３．０４ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、氷水で希釈し、ガラスフィルターに通してろ過した。固体残渣を減圧下で乾燥して、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１．８ｇ、８６％）を灰白色結晶性固体として得た（ＴＬＣ：８０％のＥｔＯＡｃを含むヘキサン；Ｒｆ：０．２５）。
ステップ２：８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オン
アルゴン雰囲気下、０℃で、８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２，４−ジオン（１０ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２：１ ｖ／ｖ）（４００ｍＬ）溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ）（７０ｍＬ、１３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、５．７ｇ（５９％）の８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オンを灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．３）。
ステップ３：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４，５］デカン−２−オンの混合物（８ｇ、２９．３０ｍｍｏｌ）を分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＳ−Ｈ、６０％のＣＯ２、４０％の（０．５％のＤＥＡを含むＭｅＯＨ））によって精製して、５ｇのｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７４．２。
ＩＮＴ−９７７：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸・２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩の合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（５．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＬＤＡ溶液（ＴＨＦ／ヘプタン／エーテル中２Ｍ、２５．４ｍＬ、５０．８ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を３０分間かけて室温まで加温した。次いで、この溶液を再度０℃に冷却し、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．６３ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水でクエンチし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．４ｇ）を得た。
ステップ２：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩
ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、終夜加熱還流した。室温に冷却後、全ての揮発分を減圧下で除去した。残渣をＴＨＦ（１ｍＬ）中にすくい入れ、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）に滴下により添加した。得られた沈殿をろ別し、減圧下で乾燥して、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸・２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩（ＩＮＴ−９７７）（１１９ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３２．２。
ＩＮＴ−９７８：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＩＮＴ−９７７）（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン（０．５４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（０．６３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を逐次添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭ（３×５ｍｌ）で抽出し、１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（ＩＮＴ−９７８）（３９ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９．２。
ＩＮＴ−９８２：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＮａＯＨ（２．８５ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５ｍＬ）溶液を室温で１０分間撹拌した。ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（７．００ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１５分間継続した。０℃で１−（ブロモ−メチル）−１−メチル−シクロブタン（８．７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）を添加し、この混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（７０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．５ｇ）を淡黄色固体として得た。
ステップ２：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−３−（４−メトキシベンジル）−１−（（１−メチルシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（６．６６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６５ｍＬ）溶液にＴＦＡ（６５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中にすくい入れ、２ＭのＮａＯＨ水溶液でｐＨ１０に塩基性化した。有機層を分離し、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃから結晶化させて、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８２）（３．４１ｇ）を灰白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．３。
ＩＮＴ−９８４：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＩＮＴ−９５１のステップ１に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）をｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに転化させた。
ステップ２：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＩＮＴ−９８２のステップ２に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−イソブチル−３−（４−メトキシベンジル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８４）に転化させた。
ＩＮＴ−９８６：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［フェニル−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５０）（４ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のアセトニトリルとＴＨＦの混合物（１：１ ｖ／ｖ、８０ｍＬ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．１１ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を１０ｗｔ％のクエン酸水溶液（５ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物と共に室温で１０分間激しく撹拌した。この反応混合物を５ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１０に塩基性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、３．５ｇ（粗製）のｃｉｓ−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを半固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．６０）。
ステップ２：ｃｉｓ−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ｃｉｓ−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（メチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（３．５ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（７３８ｍｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、２当量）及び酢酸（０．５ｍＬ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．５６ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜２５％の酢酸エチルを含む石油エーテル）によって精製して、２．３ｇ（６２％）のｃｉｓ−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを固体として得た（ＴＬＣ系：５０％のＥｔＯＡｃを含む石油エーテル；Ｒｆ：０．６５）。
ステップ３：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）
−７８℃で液体アンモニア（約２５ｍＬ）にナトリウム金属（１．１８ｇ、５１．６８ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。得られた混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。−７８℃でｃｉｓ−３−ベンジル−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２．３ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を１５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、室温に加温し、１時間撹拌した。有機生成物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水、ブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、１．３０ｇ（７２％）のｃｉｓ−１−（シクロブチルメチル）−８−（エチル（メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジヒドロ−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８６）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．１５）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５６．３。
ＩＮＴ−９８７：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
 ＩＮＴ−９８２のステップ２に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９５２）をｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）に転化させた。
ＩＮＴ−９８８：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
水酸化ナトリウム（７８．０６ｍｇ、４．０当量）をＤＭＳＯ（３．５ｍＬ）中に懸濁させ、１０分間撹拌し、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７５）（１９２．０ｍｇ、１．０当量）を添加し、この反応混合物を５分間撹拌した後、４−メチルベンゼンスルホン酸２−（１−メトキシシクロブチル）エチル（４１６．２ｍｇ、３．０当量）のＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で終夜撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣（２８３ｍｇの黄色油状物）をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離液 ９８／２〜９６／４のＤＣＭ／ＥｔＯＨ）によって精製して、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンを得た（１６３ｍｇ（６６％））。
ステップ２：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）
ＩＮＴ−９８２のステップ２に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−［２−（１−メトキシシクロブチル）エチル］−３−［（４−メトキシフェニル）メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−（２−（１−メトキシシクロブチル）エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８８）に転化させた。ＭＳ：ｍ／ｚ ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＮＴ−９９２：ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸の合成
Figure 2019501940
 室温で、ＮａＨ（鉱油中６０ｗｔ％、１．６４ｇ、４１．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−プロピル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−２４１）（０．９ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、２−ブロモ酢酸エチル（４．５６ｇ、２７．３５ｍｍｏｌ）を滴加により添加した。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を水でクエンチし、減圧下で濃縮した。残渣を少量の水で希釈し、酢酸で酸性化した。得られた混合物を再度減圧下で濃縮した。粗生成物を２３０〜４００メッシュを用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（２５ｖｏｌ％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、１．１ｇのｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸（ＩＮＴ−９９２）を固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８８．３。
ＩＮＴ−９９４：ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸の合成
Figure 2019501940
ステップ１：２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸エチル
アルゴン雰囲気下、０℃で、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）（１０ｇ、３６．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９５０ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液）（５４．９０ｍＬ、５４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を１５分間撹拌した。ブロモ酢酸エチル（５．０６ｍＬ、４３．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。この反応混合物を室温まで加温し、４８時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。溶媒を減圧下で留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を２の画分、すなわち、画分１：２．２ｇの２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸エチル（ＬＣＭＳによれば純度６８％）を灰白色固体として、及び画分２：３．２ｇの２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸エチル（ＬＣＭＳによれば純度３２％）、ならびに１．１ｇの未反応の出発物質を得た。画分１を更に精製することなく更に使用した。
ステップ２：２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
アルゴン雰囲気下、８０℃で、トルエン（４０ｍＬ）中の２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸エチル（純度６８％、２．２ｇ、６．１２８ｍｍｏｌ）及び粉末状ＮａＯＨ（９８１ｍｇ、２４．５１３ｍｍｏｌ）の混合物を３時間撹拌した。エステルの加水分解をＬＣＭＳによって監視した。トルエンを減圧下で留去し、得られた粗生成物（２．４ｇ）を逆相分取ＨＰＬＣによって更に精製して、０．９３ｇの２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸を得た。
ステップ３：２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸
アルゴン雰囲気下、室温で、２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（１．５ｇ、４．５３２ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）溶液に、粉末状ＮａＯＨ（７２５．０８ｍｇ、１８．１２７ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。トルエンを減圧下で留去して残渣を得、これをアルゴン雰囲気下でＤＭＳＯ（４５ｍＬ）に溶解した。この溶液を５５℃で１時間撹拌した。この反応混合物に１−オキサスピロ［２．３］ヘキサン（１．１４４ｇ、１３．５９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）溶液を、シリンジポンプを介して（流速１０ｍＬ／ｈ）滴下により添加した。この反応混合物を５５℃で６５時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳによって監視した。ＤＭＳＯを減圧下で留去した。残渣を水（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、酢酸でｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（８〜１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭで溶離）によって精製して、７５０ｍｇ（７８％）の２−（ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸（ＩＮＴ−９９４）を灰白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．２。
ＩＮＴ−９９８：ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸・２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩の合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−２−［８−（ジメチルアミノ）−１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８２）（２．８ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１１０ｍＬ）に溶解し、この溶液を０℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミドのＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン溶液（２Ｍ、１６ｍＬ）を滴下により添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、同温度でブロモ酢酸ｔ−ブチルを滴下により添加した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、水を加え、得られた混合物をＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−２−［８−（ジメチルアミノ）−１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７０ｍｇ）を白色固体として得た。
ステップ２：ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸・２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩
室温で、ｃｉｓ−２−［８−（ジメチルアミノ）−１−［（１−メチルシクロブチル）メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２５０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１８ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌した後、全ての揮発分を減圧下で除去した。超音波浴を用いて、残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で粉体化し、固体残留物を減圧下で乾燥して、ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸・２，２，２−トリフルオロ−酢酸塩（ＩＮＴ−９９８）（２．２ｇ）を褐色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．３。
ＩＮＴ−１００８：ｃｉｓ−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１及びステップ２：エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（ＩＮＴ−１００４）
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の、１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−８−オン（２５．０ｇ、１６０．２５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２ＭのＥｔＮＨ２のＴＨＦ溶液（２００ｍＬ、２．５当量、４００．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。この反応混合物をアルゴン雰囲気下で濃縮した。残渣をエーテル（６０ｍＬ）で希釈し、調製直後のＰｈＬｉ溶液［２．５Ｍのｎ−ＢｕＬｉのＴＨＦ溶液（７０．５ｍＬ、１．１当量、１７６．２７ｍｍｏｌ）をブロモベンゼン（２７．６７５ｇ、１．１当量、１７６．２７５ｍｍｏｌ）のエーテル（１００ｍＬ）溶液に−３０℃で添加し、室温で１時間撹拌することによって調製］に室温で添加した。この反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×７５０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機抽出液を水（３×３５０ｍＬ）、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をエチルメチルケトン（１００ｍＬ）に溶解し、０℃でＴＭＳＣｌ（３７．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、生成した沈殿をろ別し、アセトン及びＴＨＦで洗浄して、エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩を灰白色固体として得た。この反応を２５ｇスケールの２バッチで行い、収率は２つのまとめたバッチについて示す。収率：１８％（１７．１ｇ、５７．５７５ｍｍｏｌ）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ ２６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（ＩＮＴ−１００５）
０℃で、エチル−（８−フェニル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−アミン塩酸塩（１０．１ｇ、３４．０ｍｍｏｌ、１当量）の水（３７．５ｍＬ）溶液に濃塩酸（６２．５ｍＬ）を添加し、この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃で、この反応混合物を１ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ約１４に塩基性化し、ＤＣＭ（２×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（４００ｍＬ）、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノンを得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。この反応を１５ｇの別のバッチで行い、収率は２つのまとめたバッチについて示す。収率：９２％（１７．０ｇ、７８．３４ｍｍｏｌ）。
ステップ４：ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６及びＩＮＴ−１００７）の混合物
４−エチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（１７ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２５０ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（１８．８ｇ、１９５．８５ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＫＣＮ（５．０９ｇ、７８．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加し、得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、沈殿をろ別し、水（２５０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）、ヘキサン（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ混合物（１３．０ｇ、４５．２９ｍｍｏｌ、５８％）を白色固体として得た。収率：５８％（１３ｇ、４５．２９６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２８８．２。
ステップ５：ｃｉｓ−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１００６）
８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンのｃｉｓ及びｔｒａｎｓ混合物（１２ｇ）のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１ ｖ／ｖ、９６０ｍＬ）の溶液に、Ｌ−酒石酸のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで冷蔵庫中に１６時間保持した。固体物質をろ別し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：５、５０ｍｌ）で洗浄して、８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン酒石酸塩（７．５ｇ）を白色固体として得た。この固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ約８）中に懸濁させ、得られた混合物を２５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（２×８００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を水（３００ｍｌ）、ブライン（３００ｍｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を２０％のＤＣＭ−ヘキサンで粉体化して、ｃｉｓ−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを白色固体として得た。このステップを２バッチ（１２ｇ及び２．４ｇ）で行い、収率は２つのまとめたバッチについて示す。収率：３１．２％（５．０ｇ、１７．４２１ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝２８８．０。
ステップ６：ｃｉｓ−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）
０℃で、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（７９３ｍｇ、２０．９０５ｍｍｏｌ、３．０当量）のスラリーに、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のｃｉｓ−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２．０ｇ、６．９６８ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を添加し、この反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（２０ｍｌ）でクエンチし、室温で１時間撹拌し、セライトに通してろ過した。セライト層を１５％のＭｅＯＨ−ＤＣＭ（５００ｍｌ）で洗浄した。１つにまとめたろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を１５％のＤＣＭ−ヘキサンで粉体化して、ｃｉｓ−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１００８）（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。収率：８４％（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．２。
ＩＮＴ−１０１９：ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸塩酸塩の合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−７９９）（１．８ｇ、５．０４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液、５．５５ｍＬ、５．５４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１０分間撹拌し、続いてブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８１ｇ、５．５４６ｍｍｏｌ）を滴下によって添加した。氷浴を外し、この反応混合物を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×８０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００〜２００メッシュのシリカゲル、溶離液として０〜４％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、１．７ｇのｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを灰白色固体として得た。
ステップ２：ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸塩酸塩
ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７ｇ、３．６０９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に４ＮのＨＣｌのジオキサン（３０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、１．５ｇのｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸塩酸塩（ＩＮＴ−１０１９）を吸湿性固体として得た。ＴＬＣ Ｒｆ（１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）＝０．２。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．３。
ＩＮＴ−１０２０：ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２，４−ジオキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ナトリウムの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（１１ｍＬ）中のｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（ＩＮＴ−１０１８）（０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ナトリウム（鉱油中６０％、７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）を少しずつ添加した。水素の発生が終了し、透明な溶液が生成するまでこの反応混合物を撹拌した（約４０分）。ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２５７μＬ、１．７４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、この反応混合物を室温で終夜撹拌し、約４０ｍＬの水でクエンチし、２時間撹拌した。沈殿をろ別し、水、ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥して、ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５３ｍｇ、９３％）を得、これを更に精製することなく更に使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２．２。
ステップ２：ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２，４−ジオキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ナトリウム（ＩＮＴ−１０２０）
水酸化ナトリウム（１３５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ、４当量）をジメチルスルホキシド（１．８ｍＬ、２５．２６ｍｍｏｌ、３０当量）に懸濁させ、この混合物を室温で１０分間撹拌した。ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−２，４−ジオキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（３３８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、この反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで５０℃まで加熱した。４−メチルベンゼンスルホン酸［１−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシシクロブチル］メチル（９３６ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、この反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１ｘ１０ｍＬ）で抽出し、水相を減圧下で濃縮して粗製ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−１−（（１−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−２，４−ジオキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ナトリウム（ＩＮＴ−１０２０）（４７３ｍｇ）を得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
ＩＮＴ−１０２６：ｃｉｓ−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド
室温で、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（２０ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）及び２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１５．５１ｇ、１２８．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にチタンエトキシド（５８．４５ｇ、２５６．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）を滴下により３０分間かけて添加することによってクエンチした。有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、１０ｇ（粗製）の２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミドを白色固体として得た（ＴＬＣ系：３０％の酢酸エチルを含むヘキサン；Ｒｆ：０．３０）。
ステップ２：２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド
アルゴン雰囲気下、−１０℃で、２−メチル−Ｎ−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（１０ｇ、３８．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、フェニルマグネシウムブロミド（１ＭのＴＨＦ溶液、１１６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を−１０℃〜０℃で２時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）によってクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル；４０〜６０％の酢酸エチルを含むヘキサン）によって精製して、６．０ｇ（４６％）の２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミドを液体として得た（ＴＬＣ系：７０％の酢酸エチルを含むヘキサン；Ｒｆ：０．３０）。
ステップ３：８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩
０℃で、２−メチル−Ｎ−（８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）プロパン−２−スルフィンアミド（６．０ｇ、１７．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に２ＮのＨＣｌのジエチルエーテル溶液（１７．８０ｍＬ、３５．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄して、３ｇ（粗製）の８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩を褐色固体として得た（ＴＬＣ系：５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．１０）。
ステップ４：８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン
０℃で、８−フェニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン塩酸塩（３．０ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン−３−カルバルデヒド（４．４６ｍＬ、２２．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．１７ｇ、３３．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を３０℃、減圧下で濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で留去して、３ｇ（粗製）の８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．２２）。
ステップ５：Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン）
０℃で、８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（３．０ｇ、９．４６ｍｍｏｌ）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（７．７０ｍＬ、９４．６０ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０５ｍＬ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．７６ｇ、２８．３９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機生成物をＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出し、１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル；５〜６％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、２．５０ｇ（８３％）のＮ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミンを半固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．２５）。
ステップ６：４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン
０℃で、Ｎ−メチル−８−フェニル−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（２．５０ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）に５％の硫酸の水（２５ｍＬ）溶液を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、２．０ｇ（粗製）の４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノンを粘ちょうな液体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．２０）。
ステップ７：８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
アルゴン雰囲気下、室温で、４−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−４−フェニルシクロヘキサノン（１．５０ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（１：１ ｖ／ｖ）中に懸濁させた。（ＮＨ４）２ＣＯ３（１．９ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）及びＫＣＮ（０．３４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を氷水で希釈し、有機生成物をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、１．０ｇ（粗製）の８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンを固体として得た（ＴＬＣ系：７０％の酢酸エチルを含むヘキサン；Ｒｆ：０．１８）。
ステップ８：ｃｉｓ−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（１．０ｇ）のジアステレオマー混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって分離して、４００ｍｇの異性体１（ｃｉｓ−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）及び６０ｍｇの異性体２（ｔｒａｎｓ−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）ならびに３００ｍｇの両異性体の混合物を得た。逆相分取ＨＰＬＣ条件：移動相：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムのＨ２Ｏ／アセトニトリル溶液、カラム：Ｘ−ＢＲＩＤＧＥ−Ｃ１８（１５０×３０）、５μｍ、勾配（Ｔ／Ｂ％）：０／３５、８／５５、８．１／９８、１０／９８、１０．１／３５、１３／３５、流速：２５ｍｌ／分、希釈剤：移動相＋ＴＨＦ。
ステップ９：ｃｉｓ−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）
アルゴン雰囲気下、０℃で、ｃｉｓ−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン）（異性体１）（０．４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｅｔ２Ｏ（２：１ ｖ／ｖ、１５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ）（４．４８ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０００ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドに通してろ過した。ろ液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（２３０〜４００メッシュのシリカゲル；５〜６％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ）によって精製して、０．３ｇ（７８％）のｃｉｓ−８−（メチル（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）アミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０２６）を灰白色固体として得た。（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．２）。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３４４．２。
ＩＮＴ−１０３１：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＩＮＴ−９５２に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７４）をｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンに転化させた。
ステップ２：ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
ＩＮＴ−９８２のステップ２に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−３−［（４−メトキシフェニル）−メチル］−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンをｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３１）に転化させた。
ＩＮＴ−１０３２：ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩の合成
Figure 2019501940
 ＩＮＴ−９９８のステップ２に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＳＣ＿１３４６）をｃｉｓ−２−［１−（シクロブチルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＩＮＴ−１０３２）に転化させた。
ＩＮＴ−１０３４：ｃｉｓ−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸の合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＩＮＴ−９８８のステップ１に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９７６）をｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカ−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＮＴ−１０３３）に転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８８．３。
ステップ２：ｃｉｓ−［８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
室温で、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中のｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＮＴ−１０３３）（８．１ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液に、ＮａＨ（６０３ｍｇ、２５．１１ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、この反応混合物を４０分間撹拌した。トリメチルシリルエトキシメチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）（４．０６ｍｌ、２３．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで氷水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（１５０ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ｃｉｓ−［８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、７．７３６ｍｍｏｌ、３７％）を淡黄色の粘ちょうで粘着性の液体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．３。
ステップ３：ｃｉｓ−［８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＩＮＴ−９８６のステップ１に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−［８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをｃｉｓ−［８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
ステップ４：ｃｉｓ−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸（ＩＮＴ−１０３４）
ｃｉｓ−［８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ、３．１８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４８ｍＬ）溶液に２ＮのＨＣｌ水溶液（４８ｍＬ）を添加し、この混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、１ＭのＬｉＯＨ水溶液で塩基性化し（ｐＨ約１２）、室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ約６に酸性化した。この反応混合物を２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５×２００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、ｃｉｓ−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸（ＩＮＴ−１０３４）（８５０ｍｇ、０．６８１ｍｍｏｌ、８４％）を灰白色固体として得た。この生成物を更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１８．２。
ＩＮＴ−１０３５：ｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−１−オキセタン−３−イルメチル−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸の合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−１−オキセタン−３−イルメチル−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸オキセタン−３−イルメチルエステル
ＩＮＴ−９８６のステップ１に関して記載した方法と同様にして、ｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＩＮＴ−１０３３）をｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−１−オキセタン−３−イルメチル−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸オキセタン−３−イルメチルエステルに転化させた。
ステップ２：ｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−１−オキセタン−３−イルメチル−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸（ＩＮＴ−１０３５）
ＩＮＴ−１０３７：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリルの合成
Figure 2019501940
ステップ１：９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン
水素化アルミニウムリチウム（２．２当量、２９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４００ｍＬ）中に懸濁させ、この懸濁液を０℃に冷却した。０℃で、８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（Ｂ、７５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）（ＩＮＴ−９６５のステップ１）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で１．５時間、次いで室温で終夜、次いで４０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で注意深くクエンチした。ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）を加え、得られた混合物を２時間撹拌し、次いで室温で２時間撹拌せずに静置した。沈殿をろ別し、ＥｔＯＡｃ及びＭｅＯＨで洗浄した。得られた固体残渣をメタノール中に懸濁させ、室温で終夜撹拌した。沈殿をろ別して処分した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣を４０℃で水（５０ｍＬ）に十分に懸濁させ、沈殿をろ別し、減圧下で乾燥して、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オン（１１．４ｇ、４１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオン
ＩＮＴ−１００３のステップ３に関して記載した方法と同様にして、９，１２−ジオキサ−２，４−ジアザジスピロ［４．２．４＾｛８｝．２＾｛５｝］テトラデカン−３−オンを濃塩酸で処理して、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンに転化させた。ＭＳ：ｍ／ｚ １６９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）
ＩＮＴ−９６５のステップ１に関して記載した方法と同様にして、１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，８−ジオンをジメチルアミン及びシアン化カリウムで処理して、８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（ＩＮＴ−１０３７）に転化させた。ＭＳ：ｍ／ｚ ２２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＮＴ−１０３８：ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
 室温の、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１Ｍのブロモ（ｍ−トリル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（４当量、３．６ｍｍｏｌ、３．６ｍＬ）を滴下により添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。追加の１Ｍのブロモ（ｍ−トリル）マグネシウムのＴＨＦ溶液（１当量、０．８ｍＬ）を添加した。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いでメタノール／水でクエンチした。得られた混合物に固体のＮＨ４Ｃｌ及びＤＣＭを添加し、沈殿をろ去した。ろ液の有機相を分離し、水相をＤＣＭ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／０〜６５／３５）によって精製して、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−（ｍ−トリル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３８）（８１ｍｇ、３１％）を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ ２８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＮＴ−１０５９：ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン
撹拌下の４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（２５０．０ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２．５Ｌ）及び水（２．１Ｌ）の溶液に、（ＮＨ４）２ＣＯ３（２７６．２ｇ、２．８７ｍｏｌ、２．５当量）を添加し、この反応混合物を室温で１５分間撹拌した。ＫＣＮ（７４．９２ｇ、１．１５ｍｏｌ、１．０当量）を添加した。この反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで熱時ろ過して白色固体を得、これを水（２．５Ｌ）、エタノール（１Ｌ）及びヘキサン（２．５Ｌ）で洗浄した。得られた固体を減圧下で乾燥して、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（２２３ｇ、０．７７６ｍｏｌ、６５％）を白色固体として得た。ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性体の混合物を含有する複数のバッチ（約４５０ｇ）からろ液を集めた。このろ液を減圧下で濃縮し、得られた固体をろ過し、水（１Ｌ）及びヘキサン（１Ｌ）で洗浄した。固体物質を減圧下で乾燥して、約１００ｇのｃｉｓ異性体及びｔｒａｎｓ異性体（主たる成分）の混合物を得た。粗生成物の一部を熱ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、室温に冷却し、焼結ロートに通してろ過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）、続いてエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥してｔｒａｎｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン（５０ｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、約９〜１０％）を得た。
ステップ２：ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）
ＩＮＴ−９７６のステップ２に関して記載した方法と同様にして、ｔｒａｎｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオンをＬｉＡｌＨ４で処理して、ｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０５９）に転化させた。ＭＳ：ｍ／ｚ ２７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９：ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
ステップ１：１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル
撹拌下の４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサノン（５０ｇ、２３０．０９６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２４．６ｇ、４６０．８ｍｍｏｌ）、続いてＮＨ４ＯＨ（４００ｍＬ）を室温で添加し、この反応混合物を１５分間撹拌した。ＮａＣＮ（２２．５ｇ、４６０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（３×７５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（７５０ｍＬ）、ブライン（７５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ／ヘキサンで粉体化して、粗製１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５０ｇ、９０％）を灰白色色固体として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４４．２（ＭＷ計算値２４４．０９）。
ステップ２：Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
０℃で、１−アミノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキサンカルボニトリル（５．０ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１００ｍｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７２ｍｌ、６１．７１ｍｍｏｌ、３．０当量）、トリフルオロ酢酸（１．８９ｍｌ、２４．６９ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＴ３Ｐ（１８．２ｍｌ、３０．８５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（１００ｍｌ）で希釈し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２×２５０ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製Ｎ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを淡黄色の粘着性物質として得、これを更に精製することなく次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３３９．９（ＭＷ計算値３３９．３６）。
ステップ３：１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
０℃で、脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（４．０３ｇ、１０６．１９ｍｍｏｌ、６．０当量）の懸濁液にＮ−（１−シアノ−４−ジメチルアミノ−４−フェニル−シクロヘキシル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６．０ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を滴下により添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで０℃において飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液でクエンチし、過剰のＴＨＦを加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。得られた懸濁液をセライトに通してろ過し、ろ過ケーキを１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめたろ液を減圧下で濃縮して、粗製１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、粗製）を淡黄色の粘着性物質として得、これを更に精製することなく次のステップに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３３０．０（ＭＷ計算値３２９．４０）。
ステップ４：ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８及びＩＮＴ−１０６９）
０℃で、１−アミノメチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−４−フェニル−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（４．２ｇ、１２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のトルエン（６０ｍｌ）溶液にＫＯＨ（４．２９ｇ、７６．５６ｍｍｏｌ、６．０当量）の水（１２０ｍｌ）溶液を添加し、続いて０℃でＣＯＣｌ２（１５．６ｍｌ、４４．６６ｍｍｏｌ、３．５当量、２０％のトルエン溶液）を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で塩基性化し、ＤＣＭ（２×２００ｍｌ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６８）（１．５ｇ）（主たる異性体、ＴＬＣ上の極性スポット）及びｔｒａｎｓ−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６９）を従たる異性体として（ＴＬＣ上の非極性スポット）（１２０ｍｇ、ＨＰＬＣにより９２．９３％）、灰白色固体として得た。ｃｉｓ−異性体：ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３５６．２（ＭＷ計算値＝３５５．４０）。ＨＰＬＣ：９８．５３％、カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ−１８（１００×４．６）、５μ、希釈剤：ＭｅＯＨ、移動相：Ａ）０．０５％のＴＦＡ水溶液；Ｂ）ＡＣＮ、流速：１ｍｌ／分、Ｒｔ＝５．１７分。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４３−７．２７（ｍ，５Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．６６−２．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ），１．８９（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
ｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−１−オキセタン−３−イルメチル−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸オキセタン−３−イルメチルエステル（３００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ、１．５：１）の溶液にＬｉＯＨ（１６０ｍｇ、３．８２１ｍｍｏｌ、６．０当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮し、ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ約６に中和し、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ（３×２００ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を１５％のＤＣＭ−ヘキサンで粉体化して、ｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−１−オキセタン−３−イルメチル−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸（ＩＮＴ−１０３５）（２１０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、８２％）を灰白色固体として得た。
更なる中間体については、上述の方法と類似した合成方法を以下の表に示す。構築ブロック及び中間体の合成は、本出願内に上述しているか、または本明細書に記載の方法と同様に、もしくは当業者に公知の方法によって実施することができるかのいずれかである。当業者であれば、それぞれの例示的な化合物の合成に、いずれの構築ブロック及び中間体を選択する必要があるかも判るであろう。
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
例示化合物の合成
ＳＣ＿１０５１：ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド
Figure 2019501940
 乾燥した反応容器に、１ｍＬのｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸（ＩＮＴ−９９３）の溶液（ＤＣＭ中０．１Ｍ）、２ｍＬの５−メトキシ−ピリジン−２−アミンの溶液（ＤＣＭ中０．２Ｍ）、０．０７ｍＬのトリエチルアミン及び０．１１８ｍＬのＴ３Ｐの溶液（１．７Ｍ、ＥｔＯＡｃ中５０％）を逐次加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで３ｍＬのＮａ２ＣＯ３水溶液（１Ｍ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。１つにまとめた有機層を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１０５１）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６．３。
ＳＣ＿１０７３：ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボン酸アミドの合成
Figure 2019501940
 ＤＣＭ（６ｍｌ）中のｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＩＮＴ−９９９）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（１１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温でＨＡＴＵ（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１３ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を同温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を水（３ｍＬ）及びブライン（３ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物のカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ｃＨｅｘ／ｔＢｕＯＭｅ／１Ｎのメタノール性アンモニア １：１：０．０５）によって、ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボン酸アミド（ＳＣ＿１０７３）（２７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３．３。
ＳＣ＿１０７６：ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸アミドの合成
Figure 2019501940
 ｃｉｓ−Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド（ＳＣ＿１０２６）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸カリウム（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び過酸化水素（３０％の水溶液、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１８時間撹拌し、次いで水を加え、この反応混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド（ＳＣ＿１０７６）（１４ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９．３。
ＳＣ＿１１１０：ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１０７０）（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１Ｍ、１．２６ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１６時間撹拌後、この反応混合物をＭｅＯＨでクエンチし、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（逆相シリカゲルＣ１８、水／ＭｅＣＮ １００：０→２０：８０）によって精製して、ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１１１０）（１７ｍｇ）を得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３．３。
ＳＣ＿１１２８：ｃｉｓ−Ｎ−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド（ＳＣ＿１１９５）（５０ｍｇ、０．１２５５ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル（０．１８８２ｍｍｏｌ）、４，５−キサントホス（０．０１８８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（０．００６３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６ｍＬ）に溶解した。この反応混合物を３回連続した減圧／窒素再充填サイクルによって脱気し、次いで９０℃で１８時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（３×６ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−Ｎ−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド（ＳＣ＿１１２８）（４３ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．３。
ＳＣ＿１１２９：ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［６−（メチルスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１１２０）（３０．０ｍｇ）を１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オール（０．３０３ｍＬ）に溶解し、過酸化水素（３０％の水溶液、１２μＬ）を添加した。得られた混合物を６０℃で１時間撹拌した。次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［６−（メチルスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド（ＳＣ＿１１２９）（８ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３８．３。
ＳＣ＿１１３６：ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ０℃で、粗製ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸（ＩＮＴ−９９４）（２５０ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（１１５．４ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４１０ｍＬ、２．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、５０％のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．７６６ｍＬ、１．２０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温に加温し、４時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、５６ｍｇ（２５％）のｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−アセトアミド（ＳＣ＿１１３６）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒ：０．６２）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２１．３。
ＳＣ＿１１３８：ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１１２０）（２２ｍｇ）を水／メタノール（５００μＬ／５００μＬ）に溶解し、オキソン（３９ｍｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。次いで２ＮのＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）を添加し、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機層をＮａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１１３８）（１４ｍｇ）を白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．３。
ＳＣ＿１１４９：ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−９８７）（０．２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＮａＨ（鉱油中６０％）（０．１５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。この反応混合物を０℃に冷却し、２−ブロモ−Ｎ−メチルアセトアミド（０．５２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を滴下により添加した。得られた混合物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。反応の完結をＴＬＣによって監視した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭを移動相として用いた分取ＴＬＣによって精製して、４５ｇ（１８％）のｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（ＳＣ＿１１４９）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．３）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．３。
ＳＣ＿１３０３：ｃｉｓ−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ０℃で、ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１３０１）（１００ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル及びＴＨＦ（１：１ ｖ／ｖ、５ｍＬ）の混合物の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７１．８ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を２ＮのＮａＯＨ溶液でｐＨ約１０に塩基性化し、有機生成物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製して、５０ｍｇの所望の生成物をギ酸塩として得た。単離した生成物を水（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出し、１つにまとめた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、４２ｍｇ（４３％）のｃｉｓ−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１３０３）を灰白色固体として得た（ＴＬＣ系：５％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ；Ｒｆ：０．４２）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７．３。
ＳＣ＿１３０８：ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
 ０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−酢酸塩酸塩（ＩＮＴ−９９５）（６００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、チオモルホリン−１，１−ジオキシド（２３７ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．２７ｍＬ、７．３０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、５０ｗｔ％のＴ３Ｐ（２．３２ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液を添加した。この反応混合物を室温に加温し、１６時間撹拌した。この反応混合物を水でクエンチし、有機生成物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮して、粗製の化合物を得た。溶離液として４〜５％のメタノールを含むＤＣＭを用いたフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２５０ｍｇ（３４％）のｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ＿１３０８）を固体として得た（ＴＬＣ系：１０％のＭｅＯＨを含むＤＣＭ、Ｒｆ：０．３０）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１．３。
ＳＣ＿１３２４：ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ＴＨＦ（４０ｍｌ）中のｃｉｓ−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸のＴＦＡ塩（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）の懸濁液を０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．７８ｍｌ、４．４８ｍｍｏｌ、４．０当量）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールアンモニウム塩（２８７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＥＤＣＩ（３２１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）を逐次添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ；０．５％のＮＨ３を含む２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−アセトアミド（ＳＣ＿１３２４）（２５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、６７％）を灰白色固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３１．２。
ＳＣ＿１３３２：ｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミドの合成
Figure 2019501940
 アルゴン雰囲気下、０℃で、ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（２５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液にＫＯｔＢｕ（１ＭのＴＨＦ溶液）（１．４ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間撹拌した。２−ブロモ−Ｎ−フェニルアセトアミド（３１２ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、氷浴を外し、この反応混合物を４時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、６０ｍｇ（１６％）のｃｉｓ−２−（８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニルアセトアミド（ＳＣ＿１３３２）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．１２−７．０８（ｔ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．１２（ｍ，４Ｈ），１．９９（ｓ，６Ｈ），１．９４−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．５３（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０７．２。
ＳＣ＿１３４６：ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Figure 2019501940
 ０℃で、ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０３１）（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（９ｍＬ）溶液に、ＫＯｔＢｕ（１８７ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をこの温度で１５分間撹拌し、続いてブロモ酢酸ｔ−ブチル（０．２４６ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１時間撹拌した後、反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、室温で５分間撹拌した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。１つにまとめた有機抽出液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、０．５ＭのＮＨ３を含むＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配）によって精製して、３９５ｍｇ（７５％）のｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＳＣ＿１３４６）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ７．４３−７．３６（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｄｔ，１Ｈ），７．０９（ｔｄ，１Ｈ），３．７５（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｄ，２Ｈ），２．６７−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９（ｄ，７Ｈ），１．９８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｄ，８Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，５Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７４．３。
ＳＣ＿１３５７：ｔｒａｎｓ−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オンの合成
Figure 2019501940
 ０℃で、ｔｒａｎｓ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸トリフルオロ酢酸塩（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．６２ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＨＡＴＵ（２９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．３当量）、続いてモルホリン（１０２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．８当量）を添加した。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×２）で抽出した。１つにまとめた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｒａｎｓ−１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（ＳＣ−１３５７）（５５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２０％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４４−７．２９（ｍ，５Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｂｓ，４Ｈ），３．４２−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｂｓ，２Ｈ），２．５５−２．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ），１．９２（ｓ，６Ｈ），１．５６−．１４４（ｍ，６Ｈ），０．５１−０．４８（ｍ，１Ｈ），０．１６−０．１４（ｍ，２Ｈ），（−０．２６）−（−０．２７）（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５５．１。
ＳＣ＿１３６３：ｔｒａｎｓ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミドの合成
Figure 2019501940
 ステップ１：ｔｒａｎｓ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＩＮＴ−１０１９のステップ１に関して記載した方法と同様にして、ｔｒａｎｓ−１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（ＩＮＴ−１０６１）をｔｒａｎｓ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに転化させた。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．３。
ステップ２：ｔｒａｎｓ−２−（１−（シクロプロピルメチル）−８−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセトアミド（ＳＣ＿１３６３）
封管中で、ｔｒａｎｓ−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）及び７ＭのＮＨ３のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液の混合物を９０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３水溶液で塩基性化したシリカゲル；１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｒａｎｓ−２−（１−シクロプロピルメチル−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザ−スピロ［４．５］デカ−３−イル）−アセトアミド（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：ｍ／ｚ ［Ｍ＋１］＋＝３８５．２（ＭＷ計算値３８４．５２）；１Ｈ ＮＭＲ（１００℃）（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ），δ（ｐｐｍ）＝７．４０−７．２９（ｍ，５Ｈ），６．７６（ｂｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），２．６１−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．６１−．１５３（ｍ，６Ｈ），０．５８−０．５６（ｍ，１Ｈ），０．２２−０．２０（ｍ，２Ｈ），（−０．１６）−（−０．１８）（ｍ，２Ｈ）。
更なる例示的な化合物については、上述の方法に類似した際数の合成ステップを以下の表に示す。構築ブロック及び中間体の合成は、本出願内で上述しているか、または本明細書に記載の方法と同様に、もしくは当業者に公知の方法によって実施することができるかのいずれかである。当業者であれば、それぞれの例示的な化合物の合成に、いずれの構築ブロック及び中間体を選択する必要があるかも判るであろう。
Figure 2019501940
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全ての実施例の化学構造
Figure 2019501940
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薬理学的検討
ヒトミュウオピオイド受容体（ｈＭＯＰ）、ヒトカッパオピオイド受容体（ｈＫＯＰ）、ヒトデルタオピオイド受容体（ｈＤＯＰ）、及びヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド受容体（ｈＮＯＰ）の機能的検討
ヒトミュウオピオイドペプチド（ｈＭＯＰ）受容体結合アッセイ
ｈＭＯＰ受容体結合アッセイを、０．０５２ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．、ミズーリ州セントルイス）を補充した５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）であるアッセイ緩衝液を用いたホモジニアスＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として実施した。最終的なアッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）は、リガンドとしての１ｎＭの［Ｎ−アリル−２，３−３Ｈ］ナロキソン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．、米国、マサチューセッツ州ボストン）、及び段階希釈した被験化合物または非特異的結合の測定のための２５μＭの非標識ナロキソンの何れかを含んでいた。被験化合物を２５％のＤＭＳＯを含むＨ２Ｏで希釈して、０．５％のＤＭＳＯの最終濃度とし、これはそれぞれのビヒクル対照としての役割も果たした。ｈＭＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、米国、マサチューセッツ州ボストン）を予めロードした、小麦胚芽凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＫ Ｌｔｄ．、英国、バッキンガムシャー）を添加することによって本アッセイを開始した。室温で９０分間インキュベートし、５００ｒｐｍで２０分間遠心分離した後に、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ、フィンランド国トゥルク）を用いてシグナル比を測定した。［３Ｈ］ナロキソン特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰解析によって計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ， １９７３）を用いてＫｉ値を算出した。
ヒトカッパオピオイドペプチド（ｈＫＯＰ）受容体結合アッセイ
ｈＫＯＰ受容体結合アッセイを、０．０７６ｍｇのＢＳＡ／ｍｌを補充した５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）であるアッセイ緩衝液を用いたホモジニアスＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として行う。ウェル当たり２５０μｌの最終的なアッセイ容量は、リガンドとしての２ｎＭの［３Ｈ］Ｕ６９，５９３、及び段階希釈した被験化合物または非特異的結合の測定のための１００μＭの非標識ナロキソンの何れかを含む。被験化合物を２５％のＤＭＳＯを含むＨ２Ｏで希釈して、０．５％のＤＭＳＯの最終濃度とし、これはそれぞれのビヒクル対照としての役割も果たす。ｈＫＯＰ受容体膜（１４．８μｇ／２５０μｌのウェル当たりの最終的なアッセイ容量）を室温で１５分間予めロードした、小麦胚芽凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ（１ｍｇのＳＰＡビーズ／２５０μｌのウェル当たりの最終的なアッセイ容量）を添加することによって本アッセイを開始する。小型振とう機で短時間混合した後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で９０分間インキュベートする。このインキュベーションの後、マイクロタイタープレートをトップシールで密封し、５００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ、フィンランド国トゥルク）を用いて５分間の短い時間の後にシグナル比を測定する。［３Ｈ］Ｕ６９，５９３特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰解析によって計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ， １９７３）を用いてＫｉ値を算出する。
ヒトデルタオピオイドペプチド（ｈＤＯＰ）受容体結合アッセイ
ｈＤＯＰ受容体結合アッセイを、５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）であるアッセイ緩衝液を用いたホモジニアスＳＰＡアッセイとして実施する。最終的なアッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）は、リガンドとしての１ｎＭの［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩ、及び段階希釈した被験化合物または非特異的結合の測定のための１０μＭの非標識ナロキソンの何れかを含む。被験化合物を２５％のＤＭＳＯを含むＨ２Ｏで希釈して、０．５％のＤＭＳＯの最終濃度とし、これはそれぞれのビヒクル対照としての役割も果たす。ｈＤＯＰ受容体膜（１５．２μｇ／２５０μｌのウェル当たりの最終的なアッセイ容量）を室温で１５分間予めロードした、小麦胚芽凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ（１ｍｇのＳＰＡビーズ／２５０μｌのウェル当たりの最終的なアッセイ容量）を添加することによって本アッセイを開始する。小型振とう機で短時間混合した後、マイクロタイタープレートを蓋で覆い、アッセイプレートを室温で１２０分間インキュベートし、５００ｒｐｍで２０分間遠心分離する。１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ、フィンランド国トゥルク）を用いてシグナル比を測定する。［チロシル−３，５−３Ｈ］２−Ｄ−Ａｌａ−デルトルフィンＩＩ特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰解析によって計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ， １９７３）を用いてＫｉ値を算出する。
ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体結合アッセイ
ｈＮＯＰ受容体結合アッセイを、５０ｍＭのＴＲＩＳ−ＨＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）であるアッセイ緩衝液を用いたホモジニアスＳＰＡアッセイ（シンチレーション近接アッセイ）として実施した。最終的なアッセイ容量（２５０μｌ／ウェル）は、リガンドとしての０．５ｎＭの［ロイシル−３Ｈ］ノシセプチン（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ．、米国、マサチューセッツ州ボストン）、及び段階希釈した被験化合物または非特異的結合の測定のための１μＭの非標識ノシセプチンの何れかを含んでいた。被験化合物を２５％のＤＭＳＯを含むＨ２Ｏで希釈して、０．５％のＤＭＳＯの最終濃度とし、これはそれぞれのビヒクル対照としての役割も果たした。ｈＮＯＰ受容体膜（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｃ．、米国、マサチューセッツ州ボストン）を予めロードした、小麦胚芽凝集素でコーティングしたＳＰＡビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＵＫ Ｌｔｄ．、英国、バッキンガムシャー）を添加することによって本アッセイを開始した。室温で６０分間インキュベートし、５００ｒｐｍで２０分間遠心分離した後に、１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ β−カウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ／Ｗａｌｌａｃ、フィンランド国トゥルク）を用いてシグナル比を測定した。［３Ｈ］ノシセプチン特異的受容体結合の５０％置換を反映する最大半量阻害濃度（ＩＣ５０）値を非線形回帰解析によって計算し、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式（Ｃｈｅｎｇ ａｎｄ Ｐｒｕｓｏｆｆ， １９７３）を用いてＫｉ値を算出した。
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
Figure 2019501940
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ機能性ＮＯＰ／ＭＯＰ／ＫＯＰ／ＤＯＰアッセイのためのプロトコル
ヒトＭＯＰ受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞の細胞膜調製物（商品番号ＲＢＨＯＭＭ）またはヒトＤＯＰ受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞の細胞膜調製物（商品番号ＲＢＨＯＤＭ）、及びヒトＮＯＰ受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の細胞膜調製物（商品番号ＲＢＨＯＲＬＭ）またはヒトＫＯＰ受容体をトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞の細胞膜調製物（商品番号６１１０５５８）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（マサチューセッツ州ウォルサム）から入手可能である。ヒトノシセプチン／オルファニンＦＱペプチド（ｈＮＯＰ）受容体をトランスフェクトしたＣＨＯ−Ｋ１細胞の膜（ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、カリフォルニア州フリーモント、商品番号９３−０２６４Ｃ２）も用いられる。［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ（商品番号ＮＥＧ０３０Ｈ；４６．２５ＴＢｑ／ｍｍｏｌに較正されたロット番号＃０１１２、＃０９１３、＃１１１３）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（マサチューセッツ州ウォルサム）から入手可能である。
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳアッセイは、本質的にＧｉｌｌｅｎ ｅｔ ａｌ （２０００）によって報告されたようにして実施する。これらのアッセイは、マイクロタイタールミネセンスプレート中でのホモジニアスシンチレーション近接（ＳＰＡ）アッセイとして行われ、該アッセイにおいて、各ウェルには１．５ｍｇのＷＧＡ（小麦胚芽凝集素）をコーティングしたＳＰＡビーズが入っている。ＣＨＯ−Ｋ１またはＨＥＫ２９３細胞由来の組換えｈＮＯＰ、ｈＭＯＰ、ｈＤＯＰ、及びｈＫＯＰ受容体を発現する細胞膜に対する被験化合物のアゴニスト活性を試験するために、アッセイ当たり１０または５μｇの膜タンパク質を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、１．２８ｍＭのＮａＮ３、及び１０μＭのＧＤＰを含有する緩衝液中で、０．４ｎＭの［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ及び段階的濃度の受容体特異的アゴニストと共に、室温で４５分間インキュベートする。次いで、上記マイクロタイタープレートを８３０で１０分間遠心分離して、ＳＰＡビーズを沈降させる。これらのマイクロタイタープレートを密封し、結合した放射活性［ｃｐｍ］を１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ Ｔｒｉｌｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、（マサチューセッツ州ウォルサム）を用いて１５分後に測定する。
未刺激の基礎結合活性（ＵＢＳｏｂｓ［ｃｐｍ］）を１２の未刺激インキュベート物から測定し、１００％の基礎となる結合として設定する。効能及び有効性の判定のために、受容体特異的アゴニスト（すなわち、Ｎ／ＯＦＱ、ＳＮＣ８０、ＤＡＭＧＯ、またはＵ６９，５９３）によって刺激した全てのインキュベート物（同一試験を２回繰り返し）の観測した全〔３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｏｂｓ［ｃｐｍ］）の算術平均を、基礎結合活性（すなわち１００％結合）に対するパーセント表記の全結合（ＴＢｏｂｓ［％］）に変換する。各個別の段階的濃度について、ＸＬｆｉｔを用いた非線形回帰解析によって、それぞれのアゴニストの効能（ＥＣ５０）及びその計算した基礎結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）を越えるその達成可能な最大全［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）を、その変換されたデータ（ＴＢｏｂｓ［％］）から決定する。次いで、上記計算した未刺激の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＵＢＳｃａｌｃ［％］）とそれぞれの被験アゴニストにより達成可能な最大全［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合（ＴＢｃａｌｃ［％］）との間の差（すなわちＢ１ｃａｌｃ［％］）を決定する。所与のアゴニストにより達成可能な最大の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の亢進の尺度としてのこの差（Ｂ１ｃａｌｃ［％］）を用いて、受容体特異的完全アゴニスト、例えば、Ｎ／ＯＦＱにより達成可能な最大の亢進（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｎ／ＯＦＱ［％］、ｈＮＯＰ受容体に対して１００％の相対的有効性として設定される）に対する被験化合物の相対的な有効性を計算する。同様に、ｈＤＯＰ、ｈＭＯＰ、またはｈＫＯＰ受容体に対する被験化合物のパーセント表記の有効性を、計算した、完全アゴニストＳＮＣ８０、ＤＡＭＧＯ、及びＵ６９，５９３による最大の［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の亢進（それぞれＢ１ｃａｌｃ−ＳＮＣ８０［％］、Ｂ１ｃａｌｃ−ＤＡＭＧＯ［％］及び（Ｂ１ｃａｌｃ−Ｕ６９，５９３［％］、それぞれの受容体に対して１００％の相対的有効性として設定される）に対して決定する。
上記の説明及び実施例は、単に本発明を例証するために記載されたものであり、本発明を限定することを意図するものではない。本発明の趣旨及び大意を組み込んだ、記載された実施形態の改変が当業者には生じ得ることから、本発明は、添付の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内の全ての変化形を包含するものと広く解釈されるべきである。

Claims (30)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2019501940
     の化合物であって、
    式中、
    Ｒ１及びＲ２は互いに独立に、
    −Ｈ、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記シクロアルキル部分、または
    飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＮ及び−ＣＯ２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分
    を表わすか、あるいは
    Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３〜６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲＡ−（ＣＨ２）２−を表わし、但し、ＲＡは−Ｈもしくは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、
    Ｒ３は、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記シクロアルキル部分、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分、
    未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記アリール部分、または
    未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロアリール部分
    を表わし、
    Ｒ４は、
    −Ｈ、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルであり、任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した前記−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、もしくは任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した前記シクロアルキル部分、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、もしくは任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分、
    未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、もしくは任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した前記アリール部分、または
    未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合しているか、もしくは任意選択で、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２−を介して結合した前記ヘテロアリール部分
    を表わし、
    Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６−を表わし、
    Ｒ５は、
    −Ｈ、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記シクロアルキル部分、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分、
    未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記アリール部分、または
    未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロアリール部分
    を表わし、
    ＸがＮＲ６を表わす場合は、Ｒ６は、
    −Ｈ、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記シクロアルキル部分、
    飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分、
    未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記アリール部分、または
    未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロアリール部分
    を表わすか、あるいは
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を形成し、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０は互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、または直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わし、
    「一置換もしくは多置換の」とは、１または複数の水素原子が、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜３０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜３０−ＣＨ３、＝Ｏ、−ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＯ２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、−ＳＲ２１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２１、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ２１、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２からなる群より互いに独立に選択される置換基によって置換されていることを表わし、
    但し、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は互いに独立に、
    −Ｈ、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    飽和もしくは不飽和の、未置換の３〜１２員シクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記シクロアルキル部分、
    飽和もしくは不飽和の、未置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分、
    未置換、一置換もしくは多置換の６〜１４員アリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記アリール部分、または
    未置換、一置換もしくは多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であり、任意選択で、直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、ＯＨ、−ＮＨ２、−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル及び−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロアリール部分
    を表わすか、あるいは
    −Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３−（ＣＨ２）１〜６−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−ＮＲ２３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、もしくは−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２１Ｒ２２内のＲ２１及びＲ２２が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３〜６−、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、もしくは−（ＣＨ２）２−ＮＲＢ−（ＣＨ２）２−を表わし、但し、ＲＢは−Ｈもしくは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ及び−Ｉからなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす
    前記化合物、または
    生理学的に許容されるその塩。
  2. Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が互いに独立に、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、または−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が−Ｈを表わし、Ｒ２が直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒ１が−ＣＨ３を表わし、Ｒ２が直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｒ１が−Ｈもしくは−ＣＨ３を表わし、Ｒ２が−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−シクロブチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−オキセタニルもしくは−ＣＨ２−テトラヒドロフラニルを表わす、請求項１または２に記載の化合物。
  6. Ｒ１及びＲ２が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）３〜６−を表わす、請求項１または２に記載の化合物。
  7. Ｒ３が直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ３が未置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部分を表わす、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ３が未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分を表わす、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ４が−Ｈを表わす、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ４が直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ４が、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記シクロアルキル部分を表わす、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ４が、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分を表わす、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ４が、未置換、一置換または多置換の６〜１４員アリール部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記アリール部分を表わす、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ４が、未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であって、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロアリール部分を表わす、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ５が−Ｈを表わす、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  17. Ｒ５が、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  18. Ｒ５が、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員シクロアルキル部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記シクロアルキル部分を表わす、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ５が、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロシクロアルキル部分を表わす、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  20. Ｒ５が、未置換、一置換または多置換の５〜１４員ヘテロアリール部分であって、任意選択で、直鎖状または分枝鎖状の、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキレン−を介して結合した前記ヘテロアリール部分を表わす、請求項１〜１５のいずれかに記載の化合物。
  21. ＸがＮＲ６を表わし、Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、飽和または不飽和の、未置換、一置換または多置換の３〜１２員ヘテロシクロアルキル部分を形成する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  22. ＸがＮＲ６を表わし、Ｒ６が−Ｈまたは直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換、一置換もしくは多置換の−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わす、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  23. 一般式（ＩＩ−Ａ）〜（ＶＩＩＩ−Ｃ）
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    のいずれかの構造であって、
    それぞれの場合において、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは先行請求項のいずれかと同様に定義され、
    ＲＣは−Ｈ、−ＯＨ、−Ｆ、−ＣＮもしくは−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを表わし、
    ＲＤは−Ｈもしくは−Ｆを表わす
    前記構造を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物、または
    生理学的に許容されるその塩。
  24. 前記構造
    Figure 2019501940
     が、
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    Figure 2019501940
    からなる群より選択される意味を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  25. Ｒ１が−Ｈまたは−ＣＨ３を表わし、
    Ｒ２が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）２を表わし、
    Ｒ３が、それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆで一置換された−フェニル、−チエニルまたは−ピリジニルを表わし、
    Ｒ４が、
    −Ｈ、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｎ（ＣＨ３）２及び−Ｏ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシルであって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した前記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル、または
    未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換されたオキセタニルであって、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した前記−オキセタニル
    を表わし、
    Ｘが−Ｏ−または−ＮＲ６−を表わし、
    Ｒ５が、
    −Ｈ、
    直鎖状もしくは分枝鎖状の、飽和もしくは不飽和の、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、未置換の−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、
    未置換であるかもしくは−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮもしくは−ＣＨ３で一置換された−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシルであって、任意選択で、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した前記−シクロプロピル、−シクロブチル、−シクロペンチルもしくは−シクロヘキシル、
    それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−Ｈ、−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１〜１０−ＣＨ３、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＳＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、未置換の−Ｃ（＝Ｏ）−モルホリニル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２及びＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ヘテロシクロブチル、−ヘテロシクロペンチル、もしくは−ヘテロシクロヘキシルであって、任意選択で、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−を介して結合した前記−ヘテロシクロブチル、−ヘテロシクロペンチル、もしくは−ヘテロシクロヘキシル、
    それぞれの場合において、未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリル、−ピリミジニル、もしくは５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した前記−オキサゾリル、−イソオキサゾリル、−ピラゾリル、−ピリジニル、−ピリダジニル、−ピラジニル、−チアゾリル、−チアジアゾリル、−イミダゾリル、−ピリミジニル、もしくは５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン、または
    未置換であるかもしくは−Ｆ、−Ｃｌ、Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｓ−ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−フェニルであって、任意選択で、−ＣＨ２−を介して結合した前記−フェニル
    を表わし、
    ＸがＮＲ６を表わす場合は、Ｒ６が−Ｈまたは−ＣＨ３を表わすか、あるいは
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に、それぞれの場合において、未置換であるかもしくは＝Ｏ、−ＯＨ、−ＣＨ２−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、及び−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３からなる群より互いに独立に選択される１、２、３もしくは４の置換基で置換された−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドまたは−（メチルスルホニル）ピペラジニルであって、任意選択で未置換のイミダゾール部分と縮合した前記−ピロリジニル、−ピペリジニル、−ピペラジニル、−モルホリニル、−チオモルホリニル、−チオモルホリニルジオキシドまたは−（メチルスルホニル）ピペラジニルを形成し、
    Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０が−Ｈを表わす、
    先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  26. 一般式（Ｉ’）
    Figure 2019501940
     の構造であって、
    式中、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ９〜Ｒ２０、及びＸは先行請求項のいずれかと同様に定義される前記構造を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物、または
    生理学的に許容されるその塩。
  27. 一般式（ＩＸ）
    Figure 2019501940
     の構造であって、
    式中、
    ＲＣは−Ｈもしくは−ＯＨを表わし、
    Ｒ３は−フェニルもしくは−３−フルオロフェニルを表わし、
    Ｒ５は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、もしくは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２を表わし、
    Ｒ６は−Ｈもしくは−ＣＨ３を表わすか、あるいは
    Ｒ５及びＲ６が、それらが結合する窒素原子と共に環を形成し、且つ−（ＣＨ２）５−を表わし、但し、前記環は未置換であるかまたは−ＣＨ３、−ＯＨ、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３及び−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２からなる群より互いに独立に選択される１もしくは２の置換基で置換され、
    Ｒ９及びＲ１０は互いに独立に−Ｈまたは−ＣＨ３を表わす
    前記構造を有する、先行請求項のいずれかに記載の化合物、
    または生理学的に許容されるその塩。
  28. ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルカルバモイル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］−メチル−アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（ジメチル−カルバモイル）−メチル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−２−メチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシ−シクロプロピル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−３−オキソ−プロピル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（１−シアノ−シクロプロピル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル］−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ニコチン酸メチルエステル、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−イソニコチン酸メチルエステル、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メチル−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−フルオロ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−メトキシ−ピリジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルホニル−ピリジン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキサゾール−５−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキサゾール−２−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−３−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−３−［２−［（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−３−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−オキソ−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジン−７−イル）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−３−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（５−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−４−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（２−シアノ−ピリミジン−５−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ピリジン−２−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（３−シアノ−ピリジン−２−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ピリジン−３−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−ピリミジン−２−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−チアゾール−２−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−イソオキサゾール−３−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（４−シアノ−５−メチルスルファニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（ピリダジン−４−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（４−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（ピリダジン−３−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（ピラジン−２−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキサゾール−４−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（２−メチル−ピリジン−３−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（４−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（６−メチル−ピリジン−２−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（ｏ−トリル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−６−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−ピリジン−３−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−ピリジン−４−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−ピリミジン−５−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（５−シアノ−ピリミジン−４−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（２−シアノ−ピリミジン−４−イル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［６−（メチルスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−２−メチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルカルバモイル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（ジメチル−カルバモイル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］−メチル−アミノ］−２−メチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（５−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メチルスルホニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［４−（メチルスルフィニル）−ピリジン−２−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−３−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−８−ジメチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（ジメチル−カルバモイル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（ジメチル−カルバモイル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（２−メチル−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−３−［２−［（３Ｓ，４Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−メチル−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ，２−ジメチル−プロピオンアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（メチルカルバモイル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−３−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリダジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−（エチル−メチル−アミノ）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−３−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−（２Ｓ）−１−［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］−ピロリジン−２−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−オキソ−２−（３−オキソ−ピペラジン−１−イル）−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−［２−（ヒドロキシメチル）−モルホリン−４−イル］−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（シアノ−メチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（２−アセチルアミノ−エチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１，１−ジオキソ−チアン−４−イル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−メチルスルホニル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−（メタンスルホンアミド）−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−メチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−［メチル−（２−メチル−プロピル）−アミノ］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリダジン−３−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリミジン−５−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリダジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（６−メトキシ−ピリミジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−４−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（オキセタン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−（３−メトキシ−プロピル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（ピリミジン−４−イル−メチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［［２−［１−［（１−シアノ−シクロブチル）−メチル］−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］アミノ］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１−プロピル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−ピリジン−２−イル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（４−メチルスルファニル−ピリジン−２−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｔｒａｎｓ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−エチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミド、
    ｔｒａｎｓ−２−（８−エチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
    ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２，４−ジオキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−フェニル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−メチルアミノ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン、
    ｃｉｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−［２−［２−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ］−エトキシ］−エチル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−Ｎ−メチル−２−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［８−ジメチルアミノ−１−（オキセタン−３−イル−メチル）−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−２−（８−メチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−メチルスルホニル−エチル）−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−［２−［８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
    ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［２−（４−メチルスルホニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｔｒａｎｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−３−［２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−アセトアミド、
    ｔｒａｎｓ−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｔｒａｎｓ−８−ジメチルアミノ−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−Ｎ−（カルバモイル−メチル）−２−［１−（シクロブチル−メチル）−８−ジメチルアミノ−８−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｃｉｓ−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−ヒドロキシ−４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−１−［２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセチル］−ピペリジン−４−カルボン酸アミド、
    ｔｒａｎｓ−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−アセトアミド、
    ｔｒａｎｓ−２−［１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド、
    ｔｒａｎｓ−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−１−（シクロプロピル−メチル）−８−ジメチルアミノ−３−［２−（４−メチルスルホニル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１−［（１−ヒドロキシ−シクロブチル）−メチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｔｒａｎｓ−２−（８−ジメチルアミノ−２−オキソ−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）−アセトアミド、
    ｔｒａｎｓ−８−ジメチルアミノ−３−［２−（１，１−ジオキソ−［１，４］チアジナン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−８−フェニル−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン、
    ｃｉｓ−８−（ジメチルアミノ）−８−フェニル−３−（２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１，３−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン
    及び生理学的に許容されるそれらの塩からなる群より選択される、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  29. 疼痛の治療に用いるための、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  30. 先行請求項のいずれかに記載の化合物を含む医薬品。
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