CN114149413A - 3-((杂)芳基)-8-氨基-2-氧代-1,3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物 - Google Patents

3-((杂)芳基)-8-氨基-2-氧代-1,3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及3‑((杂‑)芳基)‑8‑氨基‑2‑氧代‑1,3‑二氮杂‑螺‑[4.5]‑癸烷衍生物，其制备及其在医药，特别是治疗疼痛中的用途。

Description

3-((杂)芳基)-8-氨基-2-氧代-1,3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍 生物
本申请是2017年1月13日申请的发明名称为“3-((杂-)芳基)-8-氨基-2-氧代-1,3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物”、国家申请号为201780006506.5的发明专利申请的分案申请。
本发明涉及3-((杂-)芳基)-8-氨基-2-氧代-1,3-氮杂-螺-[4.5]-癸烷衍生物、其制备及在医学中，特别是在各种神经病症中的用途，所述神经病症包括但不限于疼痛、神经退行性病症、神经炎性病症、神经精神病症、药物滥用/依赖。
阿片受体是广泛分布在人体中的一组Gi/o蛋白偶联受体。阿片受体目前又分为四大类，即三种经典阿片受体μ-阿片(MOP)受体、κ-阿片(KOP)受体和δ-阿片(DOP)受体以及阿片受体样(ORL-1)受体，其最近基于其与所述经典阿片受体的高度同源性而被发现。在鉴定出ORL-1受体的内源性配体，称为痛敏肽/孤啡肽FQ，即1995年从组织提取物中分离出的高度碱性17氨基酸肽之后，ORL-1受体被重新命名为“痛敏肽阿片肽受体”并缩写为“NOP受体”。
经典阿片受体(MOP、KOP和DOP)以及NOP受体在人体中，包括在脑、脊髓中，在外周感觉神经元和肠道上广泛分布/表达，其中分布模式在不同的受体类别之间不同。
痛敏肽在分子和细胞水平上以与阿片类药物非常类似的方式起作用。然而，其药理作用有时与阿片类药物有所不同，甚至相反。NOP-受体激活转译为疼痛调节的复杂药理学，其根据施用途径、疼痛模型和所涉及的物种而引起伤害感受活性或抗伤害感受活性。另外，NOP受体系统在慢性疼痛的条件下上调。发现选择性NOP受体激动剂的全身施用在没有副作用的情况下在非人灵长类动物急性和炎性疼痛模型中发挥有效且高效的镇痛作用。已经证实NOP受体的激活没有增强作用，但抑制啮齿动物和非人灵长类动物中的阿片介导的奖励(综述：Schroeder等，Br JPharmacol 2014；171(16):3777-3800，及其中的参考文献)。
除了NOP受体参与伤害感受之外，来自临床前实验的结果表明NOP受体激动剂尤其可用于治疗神经精神病症(Witkin等，Pharmacology&Therapeutics,141(2014)283-299；Jenck等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94,1997,14854-14858)。值得注意的是，DOP受体还涉及不仅调节疼痛，而且调节神经精神病症(Mabrouk等，2014；Pradhan等，2011)。
作用于MOP受体位点的强阿片类药物广泛用于治疗中度至重度急性和慢性疼痛。然而，强阿片类药物的治疗窗口受到诸如恶心和呕吐、便秘、头晕、嗜睡、呼吸抑制、身体依赖和滥用的严重副作用的限制。另外，已知MOP受体激动剂在慢性疼痛和神经性疼痛的情况下仅显示出降低的有效性。
已知，强阿片类药物的上述副作用中的一些由中枢神经系统内典型阿片受体的激活介导。另外，外周阿片受体在被激活时可以抑制临床研究和动物研究中显示的伤害性信号的传输(Gupta等，2001；Kalso等，2002；Stein等，2003；Zollner等，2008)。
因此，为了避免全身施用后CNS介导的副作用，一种方法是提供不容易穿过血脑屏障并因此不良地分布到中枢神经系统的外周受限阿片受体配体(参见例如WO 2015/192039)。这样的外周作用化合物可以将有效的镇痛与有限的副作用相组合。
另一种方法是提供与NOP受体和MOP受体两者相互作用的化合物。这样的化合物例如描述在WO 2004/043967、WO 2012/013343和WO 2009/118168中。
另一种方法是提供多阿片受体镇痛药，其调节多于一种的阿片受体亚型以提供累加性或协同性镇痛和/或降低的副作用如滥用倾向或耐受性。
一方面，希望提供选择性地作用于NOP受体系统，但对典型阿片受体系统，特别是MOP受体系统不太明显的镇痛药，同时希望区分中枢神经活动与周围神经活动。另一方面，希望提供作用于NOP受体系统并且也对MOP受体系统的平衡程度起作用的镇痛剂，同时希望区分中枢神经活动和周围神经活动。
需要有效治疗疼痛并且与现有技术的化合物相比具有优点的药物。在可能的情况下，这样的药物应含有可以确保令人满意的疼痛疗法，而不会出现难以忍受的治疗紧急不良事件的小剂量的活性成分。
本发明的一个目的在于提供与现有技术相比具有优点的药理学活性化合物，优选镇痛剂。
该目的已经通过专利权利要求的主题来实现。
本发明的第一方面涉及根据通式(I)的3-((杂-)芳基)-8-氨基-2-氧代-1,3-二氮杂-螺[4.5]-癸烷衍生物，
Figure BDA0003395900610000031
其中
R1和R2彼此独立地意指
-H；
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN和-CO2CH3的取代基取代；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN和-CO2CH3的取代基取代；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN和-CO2CH3的取代基取代；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
或
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NRA-(CH2)2-，其中RA意指-H或-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br和-I的取代基取代；
优选地，前提条件是R1和R2不同时意指-H；
R3意指
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
R4意指
-H；
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-C1-C6-烷基任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-或-S(＝O)2-连接；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述3-12元环烷基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述6-14元芳基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；
R5意指
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地意指-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH或-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
其中“单取代的或多取代的”意指一个或多个氢原子被彼此独立地选自以下的取代基置换：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R21、-C(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R22、-C(＝O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、＝O、-OR21、-OC(＝O)R21、-OC(＝O)OR21、-OC(＝O)NR21R22、-NO2、-NR21R22、-NR21-(CH2)1-6-C(＝O)R22、-NR21-(CH2)1-6-C(＝O)OR22、-NR23-(CH2)1-6-C(＝O)NR21R22、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)-OR22、-NR23C(＝O)NR21R22、-NR21S(＝O)2R22、-SR21、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-S(＝O)2OR21和-S(＝O)2NR21R22；
其中
R21、R22和R23彼此独立地意指
-H；
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-CO2H、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-O-C1-C6-烷基和-S(＝O)2-C1-C6-烷基的取代基取代；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
在-C(＝O)NR21R22、-OC(＝O)NR21R22、-NR21R22、-NR23-(CH2)1-6-C(＝O)NR21R22、-NR23C(＝O)NR21R22或-S(＝O)2NR21R22内的R21和R22与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；-(CH2)2-S(＝O)2-(CH2)2-或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意指-H、-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷基或-S(＝O)2-C1-C6-烷基，其中所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CO2H、-C(＝O)O-C1-C6-烷基和-C(＝O)NH2的取代基取代；并且其中所述环是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
或其生理上可接受的盐。
“(杂-)芳基”意指“杂芳基或芳基”。优选地，芳基包括但不限于苯基和萘基。优选地，杂芳基包括但不限于-1,2-苯并二氧杂环戊二烯、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-异喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-二氢吲哚基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基。优选地，环烷基包括但不限于-环丙基、-环丁基、-环戊基和-环己基。优选地，杂环烷基包括但不限于-氮丙啶基、-氮杂环丁烷基、-吡咯烷基、-哌啶基、-哌嗪基、-吗啉基、-磺基吗啉基、-氧杂环丙烯基、-氧杂环丁烷基、-四氢吡喃基和-吡喃基。
当部分通过诸如-C(＝O)O-或-C(＝O)O-CH2-的不对称基团连接时，所述不对称基团可以在任一方向上排列。例如，当R4通过-C(＝O)O-连接至核心结构时，所述排列可以是R4-C(＝O)O-核心或核心-C(＝O)O-R4。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地意指-H、-F、-OH或-C1-C6-烷基；优选为-H。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中、R1意指-H；并且R2意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-烷基。优选地，R1意指-H，R2意指-CH3。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R1意指-CH3；并且R2意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-烷基。优选地，R1意指-CH3，并且R2意指-CH3。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-6-。优选地，R1和R2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-。
在又一个优选的实施方案中，
-R1意指-H或-CH3；且
-R2意指饱和或不饱和的未取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分通过未取代的-CH2-连接；优选-CH2-环烷基、-CH2-环丁基或-CH2-环戊基；或R2意指饱和或不饱和的未取代的3-12元杂环烷基部分；其中所述3-12元杂环烷基部分通过未取代的-CH2-连接；优选-CH2-氧杂环丁烷基或-CH2-四氢呋喃基。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，R3意指-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的。优选地，R3意指-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被-OCH3单取代。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R3意指6-14元芳基部分，所述6-14元芳基部分是未取代、单取代或多取代的，其任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-C1-C6-亚烷基-连接。在一个优选的实施方案中，R3意指-苯基，所述-苯基是未取代、单取代或多取代的。更优选地，R3意指-苯基，所述-苯基是未取代的，被-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3，优选-F单取代或二取代。在另一个优选的实施方案中，R3意指未取代、单取代或多取代的-苄基。更优选地，R3意指-苄基，所述-苄基是未取代的，被-F、-Cl、-CH3、-CF3、-OH、-OCH3、-OCF3或-OCH2OCH3，优选-F单取代或二取代。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R3意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分。优选地，R3意指在各种情况下未取代的、单取代或多取代的-噻吩基或-吡啶基。更优选地，R3意指在各种情况下未取代的或被-F、-Cl或-CH3单取代的-噻吩基、-吡啶基、-咪唑基或苯并咪唑基。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，R4意指-H。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R4意指直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的-C1-C6-烷基。优选地，R4意指-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-CF3、-OH、-O-C1-C4-烷基、-OCF3、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-OC(＝O)C1-C4-烷基、-C(＝O)C1-C4-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C4-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C4-烷基、-C(＝O)NHC1-C4-亚烷基-CN、-C(＝O)NHC1-C4-亚烷基-O-C1-C4-烷基、-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2、-S(＝O)C1-C4-烷基和-S(＝O)2C1-C4-烷基的取代基单取代；或被-C(＝O)NR21R22单取代，其中R21和R22与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-6-、-(CH2)2-O-(CH2)2-或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意指-H或-C1-C6-烷基；或被-C(＝O)NH-3-12元环烷基单取代，所述-C(＝O)NH-3-12元环烷基是饱和或不饱和的，未取代的或被-F、-Cl、-Br、-I、-CN或-OH单取代；或被-C(＝O)NH-3-12元杂环烷基取代，所述-C(＝O)NH-3-12元杂环烷基是饱和或不饱和，未取代的或被-F、-Cl、-Br、-I、-CN或-OH单取代。更优选地，R4意指-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被-O-C1-C4-烷基或-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2单取代。
在根据本发明的化合物的又一个优选的实施方案中，R4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。优选地，R4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分通过-CH2-或-CH2CH2-连接。更优选地，R4意指3-12元环烷基部分，所述3-12元环烷基部分是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C4-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C4-烷基、-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2、-S(＝O)C1-C4-烷基和-S(＝O)2C1-C4-烷基的取代基取代；其中所述3-12元环烷基部分通过-CH2-或-CH2CH2-连接。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，R4意指3-12元杂环烷基部分，所述3-12元杂环烷基部分是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。优选地，R4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分；其中所述3-12元杂环烷基部分通过-CH2-或-CH2CH2-连接。更优选地，R4意指-氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基或-四氢吡喃基，在每种情况下，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C4-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C4-烷基、-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2、-S(＝O)C1-C4-烷基和-S(＝O)2C1-C4-烷基的取代基取代；其中所述-氧杂环丁烷基、-四氢呋喃基或-四氢吡喃基通过-CH2-或-CH2CH2-连接。
在根据本发明的化合物的又一个优选的实施方案中，R4意指未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分，其中所述6-14元芳基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。优选地，R4意指未取代、单取代或多取代的-苯基；其中所述-苯基通过-CH2-或-CH2CH2-连接。更优选地，R4意指-苯基，所述-苯基是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C4-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C4-烷基、-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2、-S(＝O)C1-C4-烷基和-S(＝O)2C1-C4-烷基的取代基取代；其中所述-苯基通过-CH2-或-CH2CH2-连接。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R4意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分；其中所述5-14元杂芳基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。优选地，R4意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分；其中所述-苯基通过-CH2-或-CH2CH2-连接。更优选地，R4意指-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基，其在每种情况下是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-C1-C4-烷基、-O-C1-C4-烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)OC1-C4-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C4-烷基、-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2、-S(＝O)C1-C4-烷基和-S(＝O)2C1-C4-烷基的取代基取代；其中所述-吡啶基、-嘧啶基、-吡嗪基或-吡唑啉基通过-CH2-或-CH2CH2-连接。
在根据本发明的化合物的一个优选的实施方案中，R5意指未取代、单取代或多取代的-苯基。优选地，R5意指-苯基，所述-苯基是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-3-12元环烷基，所述-3-12元环烷基是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；优选饱和的未取代的-环丙基；-3-12元杂环烷基，所述-3-12元杂环烷基是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；优选-吡咯烷基、-哌啶基、-吗啉基、-哌嗪基、-硫代吗啉基或-硫代吗啉基二氧化物，在各种情况下其是饱和的，未取代的或被-C1-C4-烷基单取代；-6-14元芳基，所述-6-14元芳基是未取代、单取代或多取代的；优选未取代的-苯基；-O-C1-C4-烷基；-S-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；饱和或不饱和的未取代的或被-OH单取代的-C(＝O)NH-(CH2)1-3-3-12元环烷基；优选饱和或不饱和的未取代的或被-OH单取代的-C(＝O)NH-(CH2)1-3-环丁基；饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C(＝O)-3-12元杂环烷基；优选饱和的未取代的-C(＝O)-吗啉基；-S(＝O)C1-C4-烷基；-S(＝O)2C1-C4-烷基；和-S(＝O)2N(C1-C4-烷基)2。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R5意指-1,2-苯并二氧杂环戊二烯、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-异喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-二氢吲哚基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每种情况下，其是未取代、单取代或多取代的；优选地，-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基或-噻吩基，在每种情况下，其是未取代、单取代或多取代的。优选地，R5意指-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基或-噻吩基，在每种情况下，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-3-12元环烷基，所述-3-12元环烷基是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；优选饱和的未取代的-环丙基；-3-12元杂环烷基，所述-3-12元杂环烷基是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；优选-吡咯烷基、-哌啶基、-吗啉基、-哌嗪基、-硫代吗啉基或-硫代吗啉基二氧化物，在各种情况下其是饱和的，未取代的或被-C1-C4-烷基单取代；-6-14元芳基，所述-6-14元芳基是未取代、单取代或多取代的；优选未取代的-苯基；-O-C1-C4-烷基；-S-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；饱和或不饱和的未取代的或被-OH单取代的-C(＝O)NH-(CH2)1-3-3-12元环烷基；优选饱和或不饱和的未取代的或被-OH单取代的-C(＝O)NH-(CH2)1-3-环丁基；饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C(＝O)-3-12元杂环烷基；优选饱和的未取代的-C(＝O)-吗啉基；-S(＝O)C1-C4-烷基；-S(＝O)2C1-C4-烷基；和-S(＝O)2N(C1-C4-烷基)2。
在根据本发明的化合物的另一个优选的实施方案中，R5意指未取代、单取代或多取代的双环9-10元杂芳基部分。优选地，R5意指未取代的或被-C1-C4-烷基单取代的咪唑并[1,2-a]吡嗪。
优选地，R5意指-苯基、-1,2-苯并二氧杂环戊二烯、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-异喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-吲哚啉基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每种情况下，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：
-F；-Cl；-Br；-I；
-CN；-C1-C4-烷基；-CF3；-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-C1-C4-烷基-S(＝O)2-C1-C4-烷基；
-C(＝O)-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)NH(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3；
-NH2；-NHC1-C4-烷基；-N(C1-C4-烷基)2；-NHC1-C4-烷基-OH；-NCH3C1-C4-烷基-OH；-NH-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NCH3-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NHC(＝O)-C1-C4-烷基；-NCH3C(＝O)-C1-C4-烷基；
-OH；-O-C1-C4-烷基；-OCF3；-O-C1-C4-烷基-CO2H；-O-C1-C4-烷基-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-O-C1-C4-烷基-CONH2；
-S-C1-C4-烷基；-S(＝O)C1-C4-烷基；-S(＝O)2C1-C4-烷基；和-S(＝O)2N(C1-C4-烷基)2；
-3-12元环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
-3-12元杂环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元杂环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
-6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-6-14元芳基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；或
-5-14元杂芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-5-14元杂芳基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接。
在优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(II-A)至(VIII-C)中任一个的结构：
Figure BDA0003395900610000151
Figure BDA0003395900610000161
Figure BDA0003395900610000171
其中在每种情况下
R1、R2、R3、R4和R5如上所定义，
RC意指-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；优选地，-H或-OH；
RD意指-H或-F；
或其生理上可接受的盐。
优选地，在根据通式(I)的化合物或根据通式(II-A)至(VIII-C)的任何化合物中，R5选自：
Figure BDA0003395900610000191
Figure BDA0003395900610000201
Figure BDA0003395900610000211
Figure BDA0003395900610000221
Figure BDA0003395900610000231
Figure BDA0003395900610000241
Figure BDA0003395900610000251
Figure BDA0003395900610000261
Figure BDA0003395900610000271
Figure BDA0003395900610000281
Figure BDA0003395900610000291
Figure BDA0003395900610000301
Figure BDA0003395900610000311
Figure BDA0003395900610000321
Figure BDA0003395900610000331
Figure BDA0003395900610000341
Figure BDA0003395900610000351
Figure BDA0003395900610000361
在根据本发明的化合物的一个特别优选的实施方案中，
R1意指-H或-CH3；
R2意指直链或支链的饱和的未取代的-C1-C6-烷基；通过-CH2-连接的环丙基；或通过-CH2-连接的四氢吡喃基；
R3意指-苯基、苄基、-噻吩基或-吡啶基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-CH2OH、SOCH3和SO2CH3的取代基取代；或者
R4意指
-H；
-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-C(＝O)NH-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2或-C(＝O)NRR’的取代基取代，其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-5-；
3-6元环烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH和-O-C1-C4-烷基的取代基取代；其中所述3-6元环烷基通过-C1-C6-亚烷基-连接；
3-6元杂环烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH和-O-C1-C4-烷基的取代基取代；其中所述3-6元杂环烷基通过-C1-C6-亚烷基-连接；
-苯基，其是未取代的或被-OCH3单取代；其中所述-苯基通过-C1-C6-亚烷基连接；或
-吡啶基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-吡啶基通过-C1-C6-亚烷基-连接；
R5意指
-苯基、-1,2-苯并二氧杂环戊二烯、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1,3,4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-异喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-二氢吲哚基、-苯并[c][1,2,5]噁二唑基、-咪唑并[1,2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，在每种情况下，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：
-F；-Cl；-Br；-I；
-CN；-C1-C4-烷基；-C1-C4-烷基-OH；-CF3；-C1-C4-烷基-CF3；-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-C1-C4-烷基-C(＝O)NHC1-C6-烷基；-C1-C4-烷基-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2；-C1-C4-烷基-S(＝O)2-C1-C4-烷基；
-C(＝O)-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)NH(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3；
-NH2；-NHC1-C4-烷基；-N(C1-C4-烷基)2；-NHC1-C4-烷基-OH；-NCH3C1-C4-烷基-OH；-NH-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NCH3-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NHC(＝O)-C1-C4-烷基；-NCH3C(＝O)-C1-C4-烷基；
-OH；-O-C1-C4-烷基；-OCF3；-O-C1-C4-烷基-CO2H；-O-C1-C4-烷基-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-O-C1-C4-烷基-CONH2；
-S-C1-C4-烷基；-S(＝O)C1-C4-烷基；-S(＝O)2C1-C4-烷基；和-S(＝O)2N(C1-C4-烷基)2；
-3-12元环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元环烷基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
-3-12元杂环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元杂环烷基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
-6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-6-14元芳基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；或
-5-14元杂芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-5-14元杂芳基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；并且
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20意指-H。
在根据本发明的化合物的一个特别优选的实施方案中，
R1意指-H或-CH3；并且/或者
R2意指直链或支链的饱和的未取代的-C1-C6-烷基；优选地，R2意指-CH3或-CH2CH3；更优选地，R1和R2均指-CH3；并且/或者
R3意指-苯基、-噻吩基或-吡啶基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-CH2OH、SOCH3和SO2CH3的取代基取代；优选地，R3意指未取代的或在每种情况下被-F取代的-苯基、-噻吩基或-吡啶基；更优选地，R3意指未取代的苯基；并且/或者
R4意指
-H；
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH和-O-C1-C4-烷基的取代基取代；或
3-6元环烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH和-O-C1-C4-烷基的取代基取代，其中所述3-6元环烷基通过-C1-C6-亚烷基连接；优选地，R4意指3-6元环烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH和-O-C1-C4-烷基的取代基取代，其中所述3-6元环烷基通过-CH2-或-CH2CH2-连接；更优选地，R4意指未取代的或被-OH单取代的-环丁基，其中所述-环丁基通过-CH2-连接；并且/或者
R5意指-苯基、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基或咪唑并[1,2-a]吡嗪，在每种情况下，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：-F；-Cl；-Br；-I；-CN；-OH；-C1-C4-烷基；-CF3；-3-12元环烷基，所述-3-12元环烷基是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；优选饱和的未取代的环丙基；-3-12元杂环烷基，所述-3-12元杂环烷基是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；优选-吡咯烷基、-吗啉基、-哌嗪基、-硫代吗啉基或-硫代吗啉基二氧化物，在各种情况下其是饱和的，未取代的或被-C1-C4-烷基单取代；-6-14元芳基，所述-6-14元芳基是未取代、单取代或多取代的；优选未取代的-苯基；-O-C1-C4-烷基；-S-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；饱和或不饱和的未取代的或被-OH单取代的-C(＝O)NH-(CH2)1-3-3-12元环烷基；优选饱和或不饱和的未取代的或被-OH单取代的-C(＝O)NH-(CH2)1-3-环丁基；饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C(＝O)-3-12元杂环烷基；优选饱和的未取代的-C(＝O)-吗啉基；-S(＝O)C1-C4-烷基；-S(＝O)2C1-C4-烷基；和-S(＝O)2N(C1-C4-烷基)2，并且/或者
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20意指-H。
优选地，根据本发明的化合物选自由以下化合物组成的组：
Figure BDA0003395900610000411
Figure BDA0003395900610000421
Figure BDA0003395900610000431
Figure BDA0003395900610000441
Figure BDA0003395900610000451
Figure BDA0003395900610000461
Figure BDA0003395900610000471
Figure BDA0003395900610000481
Figure BDA0003395900610000491
Figure BDA0003395900610000501
Figure BDA0003395900610000511
Figure BDA0003395900610000521
Figure BDA0003395900610000531
Figure BDA0003395900610000541
Figure BDA0003395900610000551
Figure BDA0003395900610000561
Figure BDA0003395900610000571
Figure BDA0003395900610000581
Figure BDA0003395900610000591
Figure BDA0003395900610000601
及其生理上可接受的盐。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-C1-C4-烷基”、“-C1-C6-烷基”和任何其他烷基残基可以是直链或支链的，饱和或不饱和的。直链饱和烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链饱和烷基的实例包括但不限于异丙基、仲丁基和叔丁基。直链不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基和炔丙基。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-C1-C4-烷基”、“-C1-C6-烷基”和任何其他烷基残基可以是未取代、单取代或多取代的。取代的烷基的实例包括但不限于-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2S(＝O)2CH3、-CH2C(＝O)NH2、-C(CH3)2C(＝O)NH2、-CH2C(CH3)2C(＝O)NH2和-CH2CH2C(＝O)N(CH3)2。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-C1-C6-亚烷基”、“-C1-C4-亚烷基”和任何其他亚烷基残基可以是未取代、单取代或多取代的。饱和亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH(CH3)-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2-、-CH(CH3)C(CH3)2-、-C(CH3)2CH(CH3)-、C(CH3)2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-和-C(CH3)2CH2CH2-。不饱和亚烷基的实例包括但不限于-CH＝CH-、-C≡C-、-C(CH3)＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-C(CH3)＝C(CH3)-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH＝CH-CH＝CH-和-CH＝CH-C≡C-。
根据本发明，除非另有明确说明，否则“-C1-C6-亚烷基”、“-C1-C4-亚烷基”和任何其他亚烷基残基可以是未取代、单取代或多取代的。取代的-C1-C6-亚烷基-的实例包括但不限于-CHF-、-CF2-、-CHOH-和-C(＝O)-。
根据本发明，部分可以通过-C1-C6-亚烷基-连接，即该部分可以不直接与根据通式(I)的化合物的核心结构键合，而是可以通过-C1-C6-亚烷基-连接基连接至根据通式(I)的化合物的核心结构或其外围。
根据本发明，“3-12元环烷基部分”意指在环中包含3至12个环碳原子但不含杂原子的非芳族单环、二环或三环部分。根据本发明的优选的饱和3-12元环烷基部分的实例包括但不限于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、茚满和萘烷。根据本发明优选的不饱和3-12元环烷基部分的实例包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯、环戊二烯、环己烯、1,3-环己二烯和1,4-环己二烯。在其外围与根据本发明的化合物键合的3-12元环烷基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在3-12元环烷基部分的3至12个环原子中。与3-12元杂环烷基部分缩合的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于八氢-1H-吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、八氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和十氢喹喔啉，其在每种情况下通过3-12元环烷基部分连接。与6-14元芳基部分缩合的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于2,3-二氢-1H-茚和四氢化萘，其在每种情况下通过3-12元环烷基部分连接。与5-14元杂芳基部分缩合的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于5,6,7,8-四氢喹啉和5,6,7,8-四氢喹唑啉，其在每种情况下通过3-12元环烷基部分连接。
根据本发明，3-12元环烷基部分可以任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，即3-12元环烷基部分可以不直接与根据通式(I)的化合物键合，而是可以通过-C1-C6-亚烷基-连接基与其连接。实例包括但不限于-CH2-环丙基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-环己基、-CH2CH2-环丙基、-CH2CH2-环丁基、-CH2CH2-环戊基和-CH2CH2-环己基。
根据本发明，除非另有明确说明，否则3-12元环烷基部分可以是未取代、单取代或多取代的。取代的3-12元环烷基部分的实例包括但不限于-CH2-1-羟基-环丁基。
根据本发明，“3-12元杂环烷基部分”意指包含3至12个环原子的非芳族单环、二环或三环部分，其中每个环包含彼此独立的1、2、3、4个或更多个杂原子，所述杂原子彼此独立地选自氮、氧和硫，而硫可以被氧化(S(＝O)或(S(＝O)2)，而其余的环原子是碳原子，并且二环或三环系统可以共享一个或多个共同的杂原子。根据本发明的优选的饱和3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌啶、哌嗪、三唑烷、四唑烷、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、硫杂丙环、硫杂环丁烷、四氢噻吩、二氮杂环庚烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、噻二唑烷、吗啉、硫代吗啉。根据本发明的优选的不饱和3-12元杂环烷基部分部分的实例包括但不限于噁唑啉、吡唑啉、咪唑啉、异噁唑啉、噻唑啉、异噻唑啉和二氢吡喃。在其外围与根据本发明的化合物键合的3-12元杂环烷基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在3-12元杂环烷基部分的3至12个环原子中。与3-12元环烷基部分缩合的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于八氢-1H-吲哚、十氢喹啉、十氢异喹啉、八氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪和十氢喹喔啉，其在每种情况下通过3-12元杂环烷基部分连接。与6-14元芳基部分缩合的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢喹啉，其通过3-12元杂环烷基部分连接。与5-14元杂芳基部分缩合的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其通过3-12元杂环烷基部分连接。
根据本发明，3-12元杂环烷基部分可以任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，即3-12元杂环烷基部分可以不直接与根据通式(I)的化合物键合，而是可以通过-C1-C6-亚烷基连接基与其连接。所述连接基可以连接至3-12元杂环烷基部分的碳环原子或杂环原子。实例包括但不限于-CH2-氧杂环丁烷、-CH2-吡咯烷、-CH2-哌啶、-CH2-吗啉、-CH2CH2-氧杂环丁烷、-CH2CH2-吡咯烷、-CH2CH2-哌啶和-CH2CH2-吗啉。
根据本发明，除非另有明确说明，否则3-12元杂环烷基部分可以是未取代、单取代或多取代的。取代的3-12元杂环烷基部分的实例包括但不限于2-甲酰氨基-N-吡咯烷基-、3,4-二羟基-N-吡咯烷基、3-羟基-N-嘧啶基、3,4-二羟基-N-嘧啶基、3-氧代-N-哌嗪基、-四氢-2H-噻喃基二氧化物和硫代吗啉基二氧化物。
根据本发明，“6-14元芳基部分”意指在环中包含6至14个碳原子但不含杂原子的芳族单环、二环或三环部分。根据本发明的优选的6-14元芳基部分的实例包括但不限于苯、萘、蒽和菲。在其外围与根据本发明的化合物键合的6-14元芳基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分缩合；和/或与饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在6-14元杂环烷基部分的6至14个环碳原子中。与3-12元环烷基部分缩合的6-14元芳基部分的实例包括但不限于2,3-二氢-1H-茚和四氢化萘，其在每种情况下通过6-14元芳基部分连接。与3-12元杂环烷基部分缩合的6-14元芳基部分的实例包括但不限于1,2,3,4-四氢喹啉，其通过6-14元芳基部分连接。与5-14元杂芳基部分缩合的6-14元芳基部分的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、吩嗪和吩噁吡(phenoxacine)，其在每种情况下通过6-14元芳基部分连接。
根据本发明，6-14元芳基部分可以任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，即6-14元芳基部分可以不直接与根据通式(I)的化合物键合，而是可以通过-C1-C6-亚烷基连接基与其连接。所述连接基可以连接至6-14元芳基部分的碳环原子或杂环原子。实例包括但不限于-CH2-C6H5、-CH2CH2-C6H5和-CH＝CH-C6H5。
根据本发明，除非另有明确说明，否则6-14元芳基部分可以是未取代、单取代或多取代的。取代的6-14元芳基部分的实例包括但不限于2-氟苯基、3-氟苯基、2-甲氧基苯基和3-甲氧基苯基。
根据本发明，“5-14元杂芳基部分”意指包含6至14个环原子的芳族单环、二环或三环部分，其中每个环包含彼此独立的1、2、3、4个或更多个杂原子，所述杂原子彼此独立地选自氮、氧和硫，而其余的环原子是碳原子，并且二环或三环系统可以共享一个或多个共同的杂原子。根据本发明的优选的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于吡咯、吡唑、咪唑、三唑、四唑、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、indolicine、9H-chinolicine、1,8-萘啶、嘌呤、咪唑并[1,2-a]吡嗪和喋啶。在其外围与根据本发明的化合物键合的5-14元杂芳基部分可以任选地与饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分缩合；和/或与饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分缩合；和/或与未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分缩合。在这些情况下，缩合部分的环原子不包括在6-14元杂环烷基部分的6至14个环碳原子中。与3-12元环烷基部分缩合的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于5,6,7,8-四氢喹啉和5,6,7,8-四氢喹唑啉，其在每种情况下通过5-14元杂芳基部分连接。与3-12元杂环烷基部分缩合的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪，其通过5-14元杂芳基部分连接。与6-14元芳基部分缩合的5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于喹啉、异喹啉、吩嗪和吩噁吡，其在每种情况下通过5-14元杂芳基部分连接。
根据本发明，5-14元杂芳基部分可以任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，即5-14元杂芳基部分可以不直接与根据通式(I)的化合物键合，而是可以通过-C1-C6-亚烷基连接基与其连接。所述连接基可以连接至5-14元杂芳基部分的碳环原子或杂环原子。实例包括但不限于-CH2-噁唑、-CH2-异噁唑、-CH2-咪唑、-CH2-吡啶、-CH2-嘧啶、-CH2-哒嗪、-CH2CH2-噁唑、-CH2CH2-异噁唑、-CH2CH2-咪唑、-CH2CH2-吡啶、-CH2CH2-嘧啶和-CH2CH2-哒嗪。
根据本发明，除非另有明确说明，否则5-14元杂芳基部分可以是未取代、单取代或多取代的。5-14元杂芳基部分的实例包括但不限于2-甲氧基-4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、3-甲氧基-4-吡啶基、3-甲氧基-6-吡啶基、4-甲氧基-2-吡啶基、2-甲基磺酰基-5-吡啶基、3-甲基磺酰基-6-吡啶基、3-甲氧基-6-哒嗪基、2-次氨基-5-嘧啶基、4-羟基-2-嘧啶基、4-甲氧基-嘧啶基和2-甲氧基-6-吡嗪基。
优选地，根据本发明的化合物具有根据通式(I')的结构：
Figure BDA0003395900610000661
其中R1至R5、R11至R20如上所定义，
或其生理上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，如此指定的过量的顺式异构体是至少50％de，更优选至少75％de，还更优选至少90％de，最优选至少95％de，且特别是至少99％de。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(IX)或(X)的结构：
Figure BDA0003395900610000662
其中
R2意指-H或-CH3；
R3意指-苯基或-3-氟苯基；
RC意指-H或-OH；
RE意指-H、-CH3、-F、-CF3、-环丙基、-吖丙啶基、-OH；-O-C1-C4-烷基；-OCF3；-O-C1-C4-烷基-CO2H；-O-C1-C4-烷基-C(＝O)O-C1-C4-烷基；或-O-C1-C4-烷基-CONH2；
RF意指
-CF3、-环丙基、-S(＝O)2CH3，
-NH2；-NHC1-C4-烷基；-N(C1-C4-烷基)2；-NHC1-C4-烷基-OH；-NCH3C1-C4-烷基-OH；-NH-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NCH3-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NHC(＝O)-C1-C4-烷基；-NCH3C(＝O)-C1-C4-烷基；
-6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；或
-5-14元杂芳基，其是未取代、单取代或多取代的；
U意指＝CH-或＝N-；并且
V意指＝CH-或＝N-；
或其生理上可接受的盐
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物具有根据通式(XI)的结构：
Figure BDA0003395900610000681
其中
R2意指-H或-CH3；
R3意指-苯基或-3-氟苯基；
RH意指
-CN；-C1-C4-烷基；-CF3；-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-C1-C4-烷基-S(＝O)2-C1-C4-烷基；-C(＝O)-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)NH(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3；
-3-12元环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；或
-3-12元杂环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元杂环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
RG意指
-CF3、-S(＝O)2CH3；
-NH2；-NHC1-C4-烷基；-N(C1-C4-烷基)2；-NHC1-C4-烷基-OH；-NCH3C1-C4-烷基-OH；-NH-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NCH3-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NHC(＝O)-C1-C4-烷基；-NCH3C(＝O)-C1-C4-烷基；
-3-12元环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；或
-3-12元杂环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元杂环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
或其生理上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物以游离碱的形式。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物以生理学可接受的盐的形式。
为了描述的目的，“盐”应理解为其呈现离子形式或带电荷并且与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶合或处于溶液中的任何形式的化合物。该术语也被理解为意指化合物与其他分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用缔合的复合物。优选的盐是生理上可接受的，特别是与阴离子或酸的生理上可接受的盐，或者还有与生理上可接受的酸形成的盐。
与阴离子或酸形成的生理上可接受的盐是所讨论的特定化合物与特别是在人类和/或哺乳动物中使用时生理上可接受的无机酸或有机酸的盐。特定酸的生理上可接受的盐的实例包括但不限于盐酸、硫酸和乙酸的盐。
本发明还包括根据本发明的化合物的同位素异构体，其中该化合物的至少一个原子被不同于天然主要存在的同位素的各自原子的同位素置换，以及这样的化合物的同位素异构体的任何混合物。优选的同位素是2H(氘)、3H(氚)、13C和14C。
根据本发明的某些化合物可用于中枢地或外周地或两者调节来自一种或多种阿片受体(μ、δ、κ、NOP/ORL-1)的药效动力学响应。药效动力学响应可以归因于刺激(激动)或抑制(拮抗)这一种或多种受体的化合物。根据本发明的某些化合物可以拮抗一种阿片受体，同时又激动一种或多种其他受体。具有激动剂活性的根据本发明的化合物可以是完全激动剂或部分激动剂。
如本文所用，与受体结合并模拟内源性配体的调节作用的化合物被定义为“激动剂”。与受体结合但不产生调节作用，而是阻断配体与受体结合的化合物被定义为“拮抗剂”。
在某些实施方案中，根据本发明的化合物是μ阿片(MOP)受体和/或κ阿片(KOP)受体和/或δ阿片(DOP)受体和/或痛敏肽阿片(NOP/ORL-1)受体的激动剂。
根据本发明的化合物有效地与MOP和/或KOP和/或DOP和/或NOP受体结合。
根据本发明的化合物可以是MOP和/或KOP和/或DOP和/或NOP受体的调节剂，因此可以使用/施用根据本发明的化合物以治疗、改善或预防疼痛。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物是一种或多种阿片受体的激动剂。在一些实施方案中，根据本发明的化合物是MOP和/或KOP和/或DOP和/或NOP受体的激动剂。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物是一种或多种阿片受体的拮抗剂。在一些实施方案中，根据本发明的化合物是MOP和/或KOP和/或DOP和/或NOP受体的拮抗剂。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对NOP受体的激动剂活性；和(ii)对一种或多种MOP、KOP和DOP受体的激动剂活性。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对NOP受体的激动剂活性；和(ii)对一种或多种MOP、KOP和DOP受体的拮抗剂活性。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对NOP受体的拮抗剂活性；和(ii)对一种或多种MOP、KOP和DOP受体的激动剂活性。
在一些实施方案中，根据本发明的化合物具有(i)对NOP受体的拮抗剂活性；和(ii)对一种或多种MOP、KOP和DOP受体的拮抗剂活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对NOP受体具有选择性激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对KOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对DOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对KOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对DOP受体没有显著活性；或者
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性，对KOP受体没有显著活性，并且对DOP受体没有显著活性；
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对NOP受体以及MOP受体具有平衡的激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对NOP受体具有激动剂活性，并且对MOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对MOP受体具有激动剂活性，并且对KOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对MOP受体具有激动剂活性，并且对DOP受体具有激动剂活性；
-可以被视为阿片潘激动剂，即对NOP受体具有激动剂活性，对MOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，并且对DOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对MOP受体具有激动剂活性，但对KOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对MOP受体具有激动剂活性，但对DOP受体没有显著活性；或者
-对NOP受体具有激动剂活性，对MOP受体具有激动剂活性，但对KOP受体没有显著活性，并且对DOP受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对NOP受体以及KOP受体具有平衡的激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对NOP受体具有激动剂活性，并且对KOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，并且对MOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，并且对DOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，但对DOP受体没有显著活性；或者
-对NOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性，并且对DOP受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对NOP受体以及DOP受体具有平衡的激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对NOP受体具有激动剂活性，并且对DOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对DOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，对DOP受体具有激动剂活性，但对KOP受体没有显著活性；或者
-对NOP受体具有激动剂活性，对DOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性，并且对KOP受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对KOP受体具有选择性激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对KOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性；
-对KOP受体具有激动剂活性，但对NOP受体没有显著活性；
-对KOP受体具有激动剂活性，但对DOP受体没有显著活性；
-对KOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对NOP受体没有显著活性；
-对KOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对DOP受体没有显著活性；或者
-对KOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性，对NOP受体没有显著活性，并且对DOP受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对MOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，并且对于DOP受体具有拮抗剂活性。在一些实施方案中，优选地就外周神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对MOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，并且对DOP受体具有拮抗剂活性；
-对MOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，对DOP受体具有拮抗剂活性，并且对NOP受体具有激动剂活性；
-对MOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，对DOP受体具有拮抗剂活性，并且对NOP受体具有拮抗剂活性；或者
-对MOP受体具有激动剂活性，对KOP受体具有激动剂活性，对DOP受体具有拮抗剂活性，并且对NOP受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对NOP受体具有选择性激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对KOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对DOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对KOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对DOP受体没有显著活性；或者
-对NOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性，对KOP受体没有显著活性，并且对DOP受体没有显著活性；
在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对NOP受体具有选择性拮抗剂活性。在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对NOP受体具有拮抗剂活性，但对MOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有拮抗剂活性，但对KOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有拮抗剂活性，但对DOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有拮抗剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对KOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有拮抗剂活性，但对MOP受体没有显著活性并且对DOP受体没有显著活性；或者
-对NOP受体具有拮抗剂活性，但对MOP受体没有显著活性，对KOP受体没有显著活性，并且对DOP受体没有显著活性。
在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物对NOP受体具有拮抗剂活性并且对DOP受体具有激动剂活性。在一些实施方案中，优选地就中枢神经系统的受体而言，根据本发明的化合物
-对NOP受体具有拮抗剂活性，并且对DOP受体具有激动剂活性；
-对NOP受体具有拮抗剂活性，对DOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性；
-对NOP受体具有拮抗剂活性，对DOP受体具有激动剂活性，但对KOP受体没有显著活性；或者
-对NOP受体具有拮抗剂活性，对DOP受体具有激动剂活性，但对MOP受体没有显著活性，并且对KOP受体没有显著活性。
出于说明书的目的，“没有显著活性”意指给定化合物对该受体处的活性(激动剂/拮抗剂)比其对一种或多种其他阿片受体的活性(激动剂/拮抗剂)低1000倍或更多倍。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物作为药物。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物用于治疗疼痛。本发明的另一方面涉及一种治疗疼痛的方法，其包括向有需要的受试者，优选向人施用疼痛缓解量的根据本发明的化合物。所述疼痛优选为急性或慢性的。所述疼痛优选是伤害性的或神经性的。
本发明的另一方面涉及根据本发明的化合物用于治疗神经退行性病症、神经炎性病症、神经精神病症和物质滥用/依赖。本发明的另一方面涉及治疗任一种上述病症、疾病或病况的方法，所述方法包括将治疗有效量的根据本发明的化合物施用到有需要的受试者，优选人。
本发明的另一方面涉及药物组合物，其含有生理上可接受的载体和至少一种根据本发明的化合物。
优选地，根据本发明的组合物是固体、液体或糊状的；和/或含有以基于组合物的总重量计0.001重量％至99重量％，优选1.0重量％至70重量％的量的根据本发明的化合物。
根据本发明的药物组合物可以任选地含有合适的添加剂和/或辅助物质和/或任选的其他活性成分。
合适的生理上可接受的载体、添加剂和/或辅助物质的实例是填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘结剂。这些物质是本领域技术人员已知的(参见H.P.Fiedler,Lexikon derHilfsstoffe fur Pharmazie,Kosmetik和angrenzende Gebiete,Editio CantorAulendoff)。
根据本发明的药物组合物含有以基于药物组合物的总重量计优选0.001重量％至99重量％、更优选0.1重量％至90重量％、还更优选0.5重量％至80重量％、最更优选1.0重量％至70重量％且特别是2.5重量％至60重量％的量的根据本发明的化合物。
根据本发明的药物组合物优选用于全身、局部(topical)或局部(local)施用，优选用于口服施用。
本发明的另一方面涉及一种含有根据本发明的药物组合物的药物剂型。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的药物剂型每天施用两次，每天施用一次或每天施用频率低于一次。施用优选是全身性的，特别是口服。
根据本发明的药物剂型可以例如作为以注射液、滴剂或果汁形式的液体剂型或作为以颗粒剂、片剂、丸剂、贴剂、胶囊剂、膏药/喷雾膏药或气雾剂形式的半固体剂型施用。辅助物质等的选择及其用量取决于施用形式是口服、经口、肠胃外、静脉内、腹膜内、皮内、肌肉内、鼻内、口腔、直肠或局部施用，例如施用到皮肤、粘膜或眼睛。
以片剂、糖锭剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、果汁和糖浆剂形式的药物剂型适用于口服施用，并且溶液剂、混悬剂、易于重新配制的干制剂以及喷雾剂适合肠胃外、局部和吸入施用。以长效制剂、溶解形式或膏药形式的根据本发明的化合物在任选地添加促进渗透穿过皮肤的药剂的情况下是合适的经皮施用制剂。
施用到患者的根据本发明的化合物的量根据患者的体重、施用类型、适应症和疾病的严重程度而变化。通常，施用0.00005mg/kg至50mg/kg，优选0.001mg/kg至10mg/kg的至少一种根据本发明的化合物。
本发明的另一方面涉及一种制备根据本发明的化合物的方法。本领域技术人员原则上已知用于合成根据本发明的化合物的合适方法。
下面描述了优选的合成路线：
根据本发明的化合物可以通过不同的合成途径获得。根据合成途径，制备不同的中间体并随后使其进一步反应。
在一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由包括制备根据通式(IIIa)的中间体的合成途径进行：
Figure BDA0003395900610000791
其中R1、R2和R3如上所定义。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由包括制备根据通式(IIIb)的中间体的合成途径进行：
Figure BDA0003395900610000792
其中R1、R2和R3如上所定义，并且PG为保护基团。
优选地，所述保护基团是-对甲氧基苄基。因此，在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由包括制备根据通式(IIIc)的中间体的合成途径进行：
Figure BDA0003395900610000793
其中R1、R2和R3如上所定义。
如已经指出的那样，在通式(IIIc)中，-对甲氧基苄基部分表示可在合成途径过程中裂解的保护基团。
在又一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物的合成经由合成途径进行，所述合成途径包括制备
-根据通式(IIIa)和根据通式(IIIb)的中间体；或者
-根据通式(IIIa)和根据通式(IIIc)的中间体；或者
-根据通式(IIIb)和根据通式(IIIc)的中间体；或者
-根据通式(IIIa)、根据通式(IIIb)和根据通式(IIIc)的中间体。
以下实施例进一步说明本发明，但不应被解释为限制其范围。
实施例
“RT”意指室温(23±7℃)，“M”指示以mol/l表示的浓度，“aq.”意指含水，“sat.”意指饱和，“sol.”意指溶液，“conc.”意指浓。
另外的缩写：
盐水 饱和氯化钠水溶液
CC 柱层析
cHex 环己烷
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMF N,N-二甲基甲酰胺
Et 乙基
醚 乙醚
EE 乙酸乙酯
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
H2O 水
HATU O-(7-氮杂-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
LDA 二异丙基酰胺锂
Me 甲基
m/z 质荷比
MeOH 甲醇
MeCN 乙腈
min 分钟
MS 质谱
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NIS N-碘琥珀酰亚胺
NEt3 三乙胺
PE 石油醚(60-80℃)
RM 反应混合物
RT 室温
TFA 三氟乙酸
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷-2,4,6-三氧化物
tBME 叔丁基甲基醚
THF 四氢呋喃
v/v 体积/体积
w/w 重量/重量
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
所制备的化合物的收率都没有优化。所有温度都没有校正。
未明确描述的所有起始材料都可以商购获得(供应商的细节诸如例如Acros、Aldrich、Bachem、Buttpark、Enamine、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等可以例如分别在美国圣拉蒙的MDL的
Figure BDA0003395900610000821
可用化学数据库或美国华盛顿特区ACS的
Figure BDA0003395900610000822
数据库中找到)或其合成先前已经在专业文献中描述(实验指南可以例如分别在Elsevier，Amsterdam，NL的
Figure BDA0003395900610000823
数据库或美国华盛顿特区ACS的
Figure BDA0003395900610000824
数据库中找到)，或者可以使用本领域技术人员已知的常规方法制备。
色谱法的溶剂或洗脱液的混合比以v/v指定。
所有中间产物和示例性化合物均通过质谱分析(MS，对于[M+H]+的m/z)分析表征。此外，对所有示例性化合物和选定的中间产物进行1H-NMR和13C光谱法。
关于立体化学的备注
顺式是指本文所述的化合物的相对构型，其中两个氮原子如下面的示例性结构中所述绘制在环己烷环的相同面上。可能有两种描述。
Figure BDA0003395900610000831
反式是指如下化合物，其中两个氮原子如下面的示例性结构中所述在环己烷环的对立面上。可能有两种描述。
Figure BDA0003395900610000832
中间体的合成
INT-600的合成：5-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003395900610000841
在氩气氛下将Cs2CO3(1.1g，3.66mmol)添加到顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)(0.5g，1.83mmol)、Xanthphos(0.158g，0.274mmol)、Pd2(dba)3(0.083g，0.091mmol)和5-溴嘧啶-2-甲腈(0.52g，2.74mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中。将反应混合物在90℃搅拌16小时，然后冷却至室温并减压浓缩。将残余物悬浮于EtOAc(20mL)中并通过硅藻土塞过滤。将滤液减压浓缩并将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化，得到呈白色固体状的5-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲腈(INT-600)(0.4g)。
INT-799的合成：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610000842
步骤1：顺-1-((1-(苄氧基)环丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在氩气氛下将NaOH(1.42g，35.5mmol)添加到顺-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-794)(3g，7.09mmol)在DMSO(90mL)中的溶液中，并将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。添加((1-(溴甲基)环丁氧基)甲基)苯(5.4g，21.3mmol)并在80℃下继续搅拌2天。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用水(500mL)稀释并用乙醚(4×300mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(230-400目硅胶；65-70％EtOAc的石油醚溶液的作为洗脱液)纯化残余物，得到2.5g(59％)顺-1-((1-(苄氧基)环丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.8)。
步骤2：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在0℃下将TFA(12mL)添加到顺-1-((1-(苄氧基)环丁基)甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(2.5g，4.18mmol)中，并将所得混合物在70℃下搅拌6小时。通过LCMS监测反应完成。减压浓缩反应混合物。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(直到pH 10)，并且将有机产物用DCM(3×150mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(230-400目硅胶；5％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物，得到500mg(33％)顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.5)。[M+H]+358.2
INT-951的合成：顺-1-[(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-环丁烷-1-甲腈
Figure BDA0003395900610000861
步骤1：1-((顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷甲腈
在0℃下经10分钟将NaH(50％，在矿物油中)(2.44g，50.89mmol)分批添加到顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5g，12.72mmol)在DMF(100mL)中的溶液中。在0℃下经10分钟滴加1-(溴甲基)环丁腈(4.4g，25.44mmol)。使反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水淬灭，并将有机产物用乙酸乙酯(3×200mL)提取。合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到5g(粗制)呈胶状棕色液体状的1-((顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)甲基)环丁腈。将此物质用于下一步骤而不用进行进一步纯化。
步骤2：1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺
在0℃下将TFA(100mL)添加到1-((顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁腈(5g，10.28mmol)，并将混合物处的反应混合物在室温下搅拌2天。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(直到pH 10)，并且将有机产物用二氯甲烷(3×150mL)提取。合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到3.5g(粗制)1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺。将此物质用于下一步骤而不用进行进一步纯化。
步骤3：1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷腈
在室温下将亚硫酰氯(35mL)添加到1-((顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)甲基)环丁烷甲酰胺(3.5g，9.11mmol)，并将所得混合物回流搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(直到pH 10)，并且将有机产物用二氯甲烷(3×150mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到1.3g(三步后34％)顺-1-[(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-甲基]-环丁烷-1-甲腈(INT-951)。[M+H]+367.2。
INT-952的合成：顺-1-(环丁基甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610000871
在50℃下向顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(10g，25mmol)在THF(500mL)中的溶液中添加KOtBu(7.1g，63mmol)。将反应混合物加热到回流，一次性添加环丁基甲基溴(11.3g，76mmol)，并继续在回流下搅拌12小时。再次添加KOtBu(7.1g)和环丁基甲基溴(11.3g)。使反应混合物在回流下再搅拌2小时，然后冷却至室温，用水(150mL)稀释并分层。将水层用EtOAc(3×300mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，然后真空浓缩。使用DCM/MeOH(19/1v/v)混合物将残余物通过硅胶塞过滤。将滤液真空浓缩，且将所得固体从热乙醇中重结晶，得到7.8g顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-952)。[M+H]+461.3。
INT-953的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610000881
步骤1：1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-9,12-二氧杂-1,3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮
在室温下向3-(4-甲氧基-苄基)-9,12-二氧杂-1,3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(4g，12.04mmol)在无水DMF(60ml)中的搅拌的溶液中添加NaH(1.38g，60％油分散液，36.14mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，滴加溴甲基环丁烷(3mL，26.5mmol)并继续搅拌50小时。TLC分析显示原料完全消耗。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50ml)淬灭并用EtOAc(3×200ml)提取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。所得残余物经柱色谱法(中性氧化铝，EtOAc-石油醚(2:8))纯化，得到1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-9,12-二氧杂-1,3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(2.4g，50％，白色固体)。TLC系统：EtOAc-石油醚(6:4)；Rf＝0.48。
步骤2：1-环丁基-3-(4-甲氧基-苄基)-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
在0℃下向1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-9,12-二氧杂-1,3-二氮杂-二螺[4.2.4.2]十四烷-2-酮(1g，2.5mmol)在MeOH(7ml)中的搅拌的溶液中添加10％HCl水溶液(8ml)。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。TLC分析显示原料完全消耗。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(30ml)淬灭并用EtOAc(3×50ml)提取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶，230-400目，EtOAc-石油醚(1:3)→(3:7))纯化所得残余物，得到1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(650mg，73％，无色粘性油)。TLC系统：EtOAc-石油醚(6:4)；Rf＝0.40。
步骤3：1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
向N-异丁基-N-甲胺(1.34ml，11.23mmol)和MeOH/H2O(8ml,1:1,v/v)的搅拌的溶液中添加4N HCl水溶液(1.5ml)并将反应混合物在0℃(冰浴)下搅拌10分钟。添加1-环丁基甲基-3-(4-甲氧基-苄基)-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(1g，2.80mmol)在MeOH(7ml)和KCN(548mg，8.42mmol)中的溶液并将反应混合物在45℃下搅拌20小时。TLC分析显示原料完全消耗。将反应混合物用水(30ml)稀释，用EtOAc(3×30ml)提取，将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g，粘稠的黄色油)。TLC系统：EtOAc-石油醚(1:1)；Rf＝0.45。将产物用于下一步骤而不用进行额外纯化。
步骤4：顺-1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将含有1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(1.3g，2.81mmol)的圆底烧瓶在冰浴(约0℃)中冷却并在0℃-5℃下缓慢添加苯基溴化镁溶液(26mL，约2M的THF溶液)。除去冰浴，并将反应混合物搅拌30分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(25ml)稀释并用EtOAc(4×30ml)提取。将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到淡黄色粘稠油状物。残余物通过柱色谱法(硅胶，230-400目，洗脱液：EtOAc-石油醚(15:85)→(2:4))纯化，得到顺-1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(135mg，10％，白色固体)。TLC系统：EtOAc-石油醚(1:1)；Rf＝0.6
步骤5：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将含有顺-1-(环丁基甲基)-8-(异丁基(甲基)氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(130mg，0.25mmol)的圆底烧瓶在冰浴中冷却并在0℃-5℃下缓慢添加TFA/CH2Cl2混合物(2.6ml，1:1，v/v)。将反应混合物升温至室温并搅拌20小时，然后用甲醇NH3(10ml，约10％，在MeOH中)淬灭并减压浓缩，得到淡黄色粘稠油状物。该残余物通过柱色谱法(硅胶，230-400目，洗脱液：MeOH-CHCl3(1:99)→(2:98))纯化两次，得到顺-1-(环丁基-甲基)-8-(甲基-(2-甲基-丙基)-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-953)(65mg，66％，白色固体)。TLC系统：MeOH–CHCl3(5:95)；Rf＝0.25；[M+H]+384.3
INT-958的合成：4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈
Figure BDA0003395900610000901
步骤1：5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯
在0℃下，将KOtBu(57.0g，508.4mmol)添加到2-(吡啶-2-基)乙腈(50.0g，423.7mmol)和丙烯酸乙酯(89.0g，889.8mmol)在THF(500mL)中的溶液中并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×500mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到68.0g(60％；粗品)的呈棕色液体状的5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷甲酸乙酯(TLC系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；Rf：0.65)。
步骤2：4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈
在0℃下将5-氰基-2-氧代-5-(吡啶-2-基)环己烷羧酸乙酯(68.0g，250.0mmol)的溶液添加到浓盐酸和冰醋酸(170mL/510mL)的混合物中。将反应混合物加热至100℃历时16小时。所有挥发物都在减压下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到44.0g(88％)的呈棕色固体状的4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈INT-958(TLC系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；Rf：0.45)。
[M+H]+201.1
INT-961的合成：4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基-环己烷-1-酮
Figure BDA0003395900610000911
步骤1：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
使用迪安斯脱克装置将4-氧代-1-吡啶-2-基-环己烷-1-甲腈(INT-958)(44.0g，220.0mmol)、乙二醇(27.0g，440.0mmol)和PTSA(4.2g，22.0mmol)在甲苯(450mL)中的溶液加热到120℃历时16小时。所有挥发物都在减压下蒸发。将残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用乙酸乙酯(3×300mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到45.0g(85％)的呈浅棕色固体状的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈，(TLC系统：50％乙酸乙酯的石油醚溶液；Rf：0.55)。
步骤2：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺
在0℃下将碳酸钾(50.0g，368.84mmol)和30％H2O2水溶液(210.0mL，1844.2mmol)添加到8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(45.0g，184.42mmol)在DMSO(450mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌14小时。将反应混合物用水(1.5L)稀释并搅拌1小时。将沉淀的固体通过过滤分离，用水、石油醚洗涤并减压干燥，得到32.0g(66％)的呈白色固体状的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺。(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液，Rf：0.35)。
步骤3：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯
将8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酰胺(25.0g，95.41mmol)、次氯酸钠(5重量％水溶液，700mL，477.09mmol)和KF-Al2O3(125.0g)在甲醇(500mL)中的混合物加热到80℃历时16小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并将固体残余物用甲醇洗涤。将合并的滤液减压浓缩。将残余物用水稀释并用乙酸乙酯(3×500mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到18.0g(66％)的呈浅棕色固体状的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯。(TLC系统：5％MeOH的DCM溶液Rf：0.52.)
步骤4：8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
将8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基氨基甲酸甲酯(18.0g，61.64mmol)在10重量％NaOH水溶液(200mL)中的悬浮液加热至100℃历时24小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，将固体残余物用水洗涤并将合并的滤液用EtOAc(4×200mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到12.5g(88％)的呈浅棕色半固体状的8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺。(TLC系统：5％MeOH的DCM溶液Rf：0.22)。
步骤5：4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基-环己烷-1-酮
在0℃下将氰基硼氢化钠(13.7g，0.213mol)分批添加到8-(吡啶-2-基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(12.5g，53.418mmol)和35重量％的甲醛水溶液(45mL，0.534mol)在乙腈(130mL)中的溶液中。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并减压浓缩。将残余物溶解于水中并用EtOAc(3×200mL)提取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到10.5g(72％)的呈浅棕色固体状的4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基-环己烷-1-酮(INT-961)。(TLC系统：5％MeOH的DCM溶液Rf：0.32)。[M+H]+219.1
INT-965的合成：4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷-1-酮
Figure BDA0003395900610000931
步骤1：8-(二甲基氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
在室温下在氩气氛下将二甲胺盐酸盐(52g，0.645mol)添加到1,4-二氧杂螺-[4.5]-癸烷-8-酮(35g，0.224mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中。将该溶液搅拌10分钟并顺序地添加40重量％二甲胺水溶液(280mL，2.5mol)和KCN(32g，0.492mol)。将反应混合物在室温下搅拌48小时，然后用水(100mL)稀释并用EtOAc(2×200mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到44g的呈白色固体状的8-(二甲基氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]-癸烷-8-甲腈(93％)。
步骤2：N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
在-10℃下在氩气氛下将在THF(350mL)中的8-(二甲基氨基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(35g，0.167mol)滴加到3M苯基溴化镁的乙醚溶液(556mL，1.67mol)。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌4小时，然后在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(1L)稀释中并用EtOAc(2×600mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到60g的呈液体状的N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]-癸-8-胺。
步骤3：4-(二甲基氨基)-4-苯基环己酮
在0℃下将N,N-二甲基-8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(32g，0.123mol)在6NHCl水溶液(320mL)中的溶液搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应完成。用DCM(2×150mL)提取反应混合物。用固体NaOH将水层碱化至pH 10，并用乙酸乙酯(2×200mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。固体残余物用己烷洗涤并真空干燥，得到7g呈棕色固体状的4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷-1-酮(INT-965)(25％，经过2个步骤)。[M+H]+218.1
INT-966的合成：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
Figure BDA0003395900610000951
步骤1：9,12-二氧杂-2,4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮
在室温下在氩气氛下将KCN(93.8g，1441.6mmol)和(NH4)2CO3(271.8g，1729.9mmol)添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(150g，961mmol)在MeOH:H2O(1:1v/v)(1.92L)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，滤出沉淀的固体并真空干燥，得到120g(55％)9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮。滤液用DCM(2×1.5L)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到另外30g(14％)的9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮(TLC系统：10％甲醇的DCM溶液；Rf：0.4)。
步骤2：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮
在氩气氛下将Cs2CO3(258.7g，796.1mmol)添加到73a(150g，663.4mmol)在MeCN(1.5L)中的溶液中，并将反应混合物搅拌30分钟。添加对甲氧基苄基溴(96mL，663.4mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌48小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(1.0L)淬灭，并且将有机产物用EtOAc(2×1.5L)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用乙醚和戊烷洗涤并减压干燥，得到151g(65％)的呈灰白色固体状的2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.6)。
步骤3：2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮
在0℃下在氩气氛下将AlCl3(144.3g，1082.6mmol)添加到LiAlH4(2M，在THF中)(433mL，866.10mmol)在THF(4.5L)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。在0℃下添加2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-1,3-二酮(150g，433.05mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NaHCO3水溶液(500mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。滤液用EtOAc(2×2.0L)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到120g(84％)呈灰白色固体状的2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮。(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液，Rf：0.5)。
步骤4：3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
在0℃下将2-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-9,12-二氧杂-2,4-二氮杂二螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮(120g，361.03mmol)在6N HCl水溶液(2.4L)中的溶液搅拌2小时，然后在室温下搅拌18小时。通过TLC监测反应完成。用DCM(2×2.0L)提取反应混合物。用50％NaOH水溶液将水层碱化至pH 10，然后用DCM(2×2.0L)提取。合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将固体残余物用己烷洗涤并真空干燥，得到90g呈灰白色固体状的3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(INT-966)(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.4)[M+H]+289.11。
INT-971的合成：顺-1-(环丁基甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610000971
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对INT-951步骤1所述的方法，将顺-8-二甲基氨基-8-[3-(甲氧基甲氧基)苯基]-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-968)转化为顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-(3-(甲氧基甲氧基)苯基)-1,3-氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
步骤2：顺-1-(环丁基甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在0℃下将TFA(0.2mL)添加到顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-8-(3-甲氧基苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(300mg，0.57mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM(3×10mL)提取有机产物。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过制备型TLC(3％MeOH的DCM溶液作为流动相)纯化残余物，得到50mg(18％)的呈灰白色固体的顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-羟基苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-971)。(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.20)[M+H]+478.3
INT-974的合成：顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610000981
步骤1：8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
在室温下在氩气氛下将二甲胺盐酸盐(76.4g，936.4mmol)添加到3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二酮(INT-966)(90g，312.13mmol)在MeOH(180mL)中的溶液中。将该溶液搅拌15分钟并顺序地添加40重量％二甲胺水溶液(780mL)和KCN(48.76g，749.11mmol)。将反应混合物搅拌48小时，并通过NMR监测反应完成。反应混合物用水(1.0L)稀释，且将有机产物用乙酸乙酯(2×2.0L)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到90g(85％)的呈灰白色固体状的8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(TLC系统：TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.35,0.30)。
步骤2：顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在0℃下在氩气氛下将3-氟苯基溴化镁(1M，在THF中)(220mL，219.17mmol)滴加到8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(15g，43.83mmol)在THF(300mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭中，并将有机产物用EtOAc(2×200mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。该反应分4批(15g×2和5g×2)进行并且将批次合并以进行纯化。粗产物的纯化通过硅胶(230-400目)快速柱色谱法(2次)(0-20％甲醇的DCM溶液)洗脱液，随后用戊烷洗涤来进行，得到5.6g(11％)的呈灰白色固体状的顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-974)。(TLC系统：在氨存在下的5％MeOH的DCM溶液；Rf：0.1)。[M+H]+412.2
INT-975的合成：顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610000991
在氩气氛下将KOtBu(1M，在THF中)(29.30mL，29.30mmol)添加到顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮INT-976(8.0g，29.30mmol)在THF(160mL)中的溶液中并将反应混合物搅拌30分钟。添加4-甲氧基苄基溴(4.23mL，29.30mmol)并在室温下继续搅拌4小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)稀释并将有机产物用EtOAc(2×150mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。该反应分两批进行(8g×2)并将批次合并以进行纯化。通过硅胶快速柱色谱法(0-10％甲醇的DCM溶液)纯化粗产物，随后用戊烷洗涤，得到11g(47％)的呈白色固体状的顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)。[M+H]+394.2
INT-976的合成：顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001001
步骤1：8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸烷-2,4-二酮
在室温下在氩气氛下，在密封管中将4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷-1-酮(INT-965)(2g，9.22mmol)悬浮于40mL EtOH/H2O(1:1v/v)中。添加(NH4)2CO3(3.62g，23.04mmol)和KCN(0.6g，9.22mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并用冰水稀释并通过玻璃过滤器过滤。将固体残余物减压干燥，得到呈灰白色结晶固体状的8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(1.8g，86％)(TLC：80％EtOAc的己烷溶液；Rf：0.25)。
步骤2：8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸-2-酮
在0℃下在氩气氛下将LiAlH4(2M，在THF中)(70mL，139.4mmol)添加到8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸烷-2,4-二酮(10g，34.8mmol)在THF/Et2O(2:1v/v)(400mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。通过TLC监测反应完成。将反应混合物冷却至0℃，用饱和Na2SO4溶液(100mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到5.7g(59％)的呈灰白色固体状的8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸-2-酮。(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液，Rf：0.3)。
步骤3：顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
顺-和反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4,5]癸-2-酮的混合物(8g，29.30mmol)通过制备性手性SFC(柱：Chiralcel AS-H，60％CO2，40％(0.5％DEA的MeOH溶液))纯化，得到5g呈白色固体状的顺-8-二甲氨基-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)。[M+H]+274.2。
INT-977的合成：顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0003395900610001011
步骤1：顺-2-[8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯
将顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(5.0g，12.7mmol)在THF(18mL)中的溶液冷却至0℃，并用LDA溶液(2M，在THF/庚烷/乙醚中，25.4mL，50.8mmol)处理。经30分钟使得到的混合物升温至室温。然后将该溶液再次冷却至0℃并添加溴乙酸叔丁酯(5.63mL，38.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，用水淬灭并用DCM(3×)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物提供顺-2-[8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]哌啶-1-基]-乙酸叔丁酯(4.4g)。
步骤2：顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸三氟乙酸盐
将顺-2-[8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-乙酸叔丁酯(200mg，0.4mmol)溶解于TFA(5mL)中并加热到回流过夜。冷却至室温之后，真空除去所有挥发物。将残余物溶于THF(1mL)中，并滴加到乙醚(20mL)中。滤出所得沉淀物，并减压干燥，得到呈白色固体状的顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸；2,2,2-三氟乙酸盐(INT-977)(119mg)。[M+H]+332.2
INT-978的合成：顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺
Figure BDA0003395900610001021
将顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酸(INT-977)三氟乙酸盐(119mg，0.35mmol)溶解于DCM(5mL)中。顺序地添加三乙胺(0.21mL，1.6mmol)、二甲胺(0.54mL，1.1mmol)和T3P(0.63mL，1.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用1MNa2CO3水溶液(5mL)稀释。将水层用DCM(3×5mL)提取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-N,N-二甲基-乙酰胺(INT-978)(39mg)。
[M+H]+359.2
INT-982的合成：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001022
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基环丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将NaOH(2.85g，71.2mmol)在DMSO(25mL)中的溶液在室温下搅拌10分钟。添加顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(7.00g，17.8mmol)，并继续搅拌15分钟。在0℃下添加1-(溴-甲基)-1-甲基-环丁烷(8.7g，53.4mmol)。将反应混合物加热至60℃历时16小时。冷却至室温之后，添加水(100mL)并将混合物用DCM(3×150mL)提取。将合并的有机层用水(70mL)、盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，提供呈浅黄色固体状的顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲氧基苄基)-1-((1-甲基环丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(6.5g)。
步骤2：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
向顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(6.66g，14.0mmol)在DCM(65mL)中的溶液中添加TFA(65mL)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将残余物吸收于DCM(100mL)和水(60mL)中并用2M NaOH水溶液碱化至pH 10。将有机层分离并用盐水(40mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物从EtOAc中结晶提供呈灰白色固体状的顺-8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-982)(3.41g)。[M+H]+356.3
INT-984的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001031
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对INT-951步骤1所述的方法，将顺-8-二甲基氨基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)转化为顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
步骤2：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对INT-982步骤2所述的方法，将顺-8-(二甲基氨基)-1-异丁基-3-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮转化为顺-1-(环丁基甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-984)。
INT-986的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001041
步骤1：顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将N-碘代琥珀酰亚胺(3.11g，13.92mmol)添加到顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[苯基-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-950)(4g，9.28mmol)在乙腈和THF的混合物(1:1v/v，80mL)中的溶液中并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用2NNaOH水溶液碱化至pH为约10，且将有机产物用DCM(3×10mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。在室温下将残余物与10重量％的柠檬酸水溶液(5mL)和DCM(10mL)的混合物一起剧烈搅拌10分钟。将反应混合物用5N NaOH水溶液碱化至pH为约10并用DCM(3×10mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到3.5g(粗制)的呈半固体状的顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.60)。
步骤2：顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将氰基硼氢化钠(1.56g，25.17mmol，3当量)添加到顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(3.5g，8.39mmol)、乙醛(738mg，16.78mmol，2当量)和乙酸(0.5mL)在甲醇(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并且将有机产物用DCM(3×50mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶(230-400目)(20-25％乙酸乙酯的石油醚溶液)快速柱色谱法纯化残余物，得到2.3g(62％)的呈固体状的顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。(TLC系统：50％EtOAc的石油醚溶液；Rf：0.65)。
步骤3：顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)
在-78℃下将金属钠(1.18g，51.68mmol，10当量)添加到液氨(约25mL)中。在-78℃下搅拌所得混合物10分钟。在-78℃下添加顺-3-苄基-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(2.3g，5.16mmol)在THF(25mL)中的溶液。搅拌反应混合物15分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭，升温至室温并搅拌1小时。将有机产物用DCM(3×50mL)提取。将合并的有机层用水、盐水洗涤并减压浓缩，得到1.30g(72％)的呈灰白色固体状的顺-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-986)。(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液，Rf：0.15)。[M+H]+356.3
INT-987的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001061
类似于对于INT-982步骤2所述的方法，将顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-952)转化为顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)。
INT-988的合成：顺-8-(二甲基氨基)-1-(2-(1-甲氧基环丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001062
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
将氢氧化钠(78.06mg，4.0当量)悬浮于DMSO(3.5mL)中，搅拌10分钟，添加8-(二甲基氨基)-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-975)(192.0mg，1.0当量)，将反应混合物搅拌5分钟，然后添加4-甲基苯磺酸2-(1-甲氧基环丁基)乙酯(416.2mg，3.0当量)在DMSO(1.5mL)中的溶液。将所得混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用DCM(3×20mL)提取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液DCM/EtOH 98/2至96/4)纯化残余物(283mg黄色油状物)，得到8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮163mg(66％)。
步骤2：顺-8-(二甲基氨基)-1-(2-(1-甲氧基环丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-988)
类似于针对INT-982步骤2所述的方法制备顺-8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-3-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮转化为顺-8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-988)。质量：m/z 386.3(M+H)+。
INT-989的合成：顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001071
在氮气氛下将顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)(1250mg，4.6mmol)、5-溴-2-氯-嘧啶(1.5当量，6.7mmol,1327mg)、Cs2CO3(2当量，9.15mmol，2980mg)、XantPhos(0.15当量，0.69mmol，397mg)和Pd2(dba)3(0.05当量，0.23mmol，209mg)溶解于无水1,4-二噁烷(120当量，549mmol，47mL)中并在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却，用水(50mL)稀释，用DCM(3×70mL)提取，将合并的有机相用Na2SO4干燥并真空浓缩。将残余物(2.8g)悬浮于10mL DCM中并搅拌10分钟。滤出得到的沉淀物，并用少量DCM洗涤，得到1213mg的呈白色固体状的顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)。将母液减压浓缩(1428mg)，悬浮于3mL DCM中，缓慢添加3mL戊烷并将混合物搅拌30分钟。滤出沉淀物，用少量戊烷和DCM洗涤，得到呈浅黄色固体状的第二部分的INT-989(215mg)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.94(s,2H),7.88(s,1H),7.41–7.33(m,4H),7.27(tt,1H),3.65(s,2H),2.49-2.32(m,2H),1.98-1.88(m,2H),1.96(s,6H),1.87-1.73(m,2H),1.53–1.47(m,2H)。质量：m/z 386.2(M+H)+。
INT-991的合成：顺-5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-羧酸锂
Figure BDA0003395900610001081
将顺-5-[8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]嘧啶-2-羧酸甲酯(INT-990)(950mg，2.32mmol)悬浮于MeOH(140当量，325mmol，13mL)和THF(70当量，162mmol，13mL)的混合物中。添加2M氢氧化锂水溶液(1.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌5天。再添加1.3mL 2M氢氧化锂水溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂。将残余物悬浮于EtOAc(10mL)中并搅拌过夜。滤出沉淀物(1.07g)并用DCM(3mL)、戊烷洗涤并减压干燥。含有INT-990和残余锂盐的所得固体(960mg)直接用于下一步骤。质量：m/z394.2(M-Li)-。
INT-1008的合成：顺-8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001091
步骤1和步骤2：乙基-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐(INT-1004)
将1,4-二氧杂-螺[4.5]癸烷-8-酮(25.0g，160.25mmol，1.0当量)和2M EtNH2的THF溶液(200ml，2.5当量400.64mmol)在EtOH(30ml)中的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物在氩气氛下浓缩并将残余物用乙醚(60ml)稀释，并添加新鲜制备的PhLi溶液[通过在-30℃下将2.5M n-BuLi的THF溶液(70.5ml，1.1当量，176.27mmol)添加到溴苯(27.675g，1.1当量，176.275mmol)在乙醚(100ml)中的溶液中并在室温下搅拌1小时来制备)。将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，在0℃下用饱和NH4Cl溶液(100ml)淬灭，并用乙酸乙酯(2×750ml)提取。将合并的有机层用水(3×350ml)、盐水(300ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将所得残余物溶解于乙基甲基酮(100ml)中并在0℃下添加三甲基甲硅烷基氯(37.5ml)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。滤出沉淀的固体，并用丙酮洗涤，然后用THF洗涤，得到呈灰白色固体状的乙基-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐。该反应以2批25g的规模完成，并且对于2个合并的批次给出了收率。收率：18％(17.1g,57.575mmol)。LCMS:m/z 262.2(M+H)+。
步骤3：4-乙基氨基-4-苯基-环己酮(INT-1005)
在0℃下向乙基-(8-苯基-1,4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-胺盐酸盐(10.1g，34.0mmol，1当量)在水(37.5ml)中的溶液中添加浓HCl水溶液(62.5ml)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。在0℃下将反应混合物用NaOH水溶液碱化(pH约14)，并用DCM(2×750ml)提取。将有机层用水(400ml)、盐水(400ml)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到4-乙基氨基-4-苯基-环己酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤。该反应以另一批15.1g规模进行，并且对于2个合并的批次给出了收率。收率：92％(17.0g,78.34mmol)。
步骤4：8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的顺式和反式混合物(INT-1006和INT-1007)
向4-乙基氨基-4-苯基-环己酮(17g，78.341mmol，1.0当量)在EtOH(250ml)和水(200ml)中的溶液中添加(NH4)2CO3(18.8g，195.85mmol，2.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加KCN(5.09g，78.341mmol，1.0当量)，并在60℃下继续搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温。滤出沉淀的固体，用水(250ml)、EtOH(300ml)、己烷(200ml)洗涤，并减压干燥，得到呈白色固体状的8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的顺式和反式混合物(13.0g，45.29mmol，58％)。收率：58％(13g,45.296mmol)。LC-MS:m/z[M+1]+＝288.2。
步骤5：顺-8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(INT-1006)
向8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的顺式和反式混合物(12g)在MeOH-DCM(1:1，960ml)中的溶液中添加L-酒石酸在MeOH(25ml)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后在冰箱中保持16小时。滤出沉淀的固体，并用MeOH-DCM(1:5，50ml)洗涤，得到呈白色固体状的8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮的酒石酸盐(7.5g)。向该固体中添加饱和NaHCO3水溶液(pH约8)，并将所得混合物用25％MeOH-DCM(2×800ml)提取。将合并的有机层用水(300ml)、盐水(300ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用20％DCM-己烷研磨，并将所得固体减压干燥，得到呈白色固体状的顺-8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮。该步骤分两批(12g和2.4g)完成，并且对于2个合并的批次给出收率。收率：31.2％(5.0g,17.421mmol)。LC-MS:m/z[M+1]+＝288.0。
步骤6:顺-8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)
在0℃下向LiAlH4(793mg，20.91mmol，3.0当量)在THF(15ml)中的浆液中添加顺-8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(2.0g，6.97mmol，1.0当量)在THF(60ml)中的悬浮液，并将反应混合物加热到65℃历时16小时。将反应混合物冷却至0℃，用饱和Na2SO4水溶液(20ml)淬灭，在室温下搅拌1小时，并通过硅藻土垫过滤。残余物用15％MeOH-DCM(500ml)洗涤。将合并的滤液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物，将其用15％DCM-己烷研磨，得到呈白色固体状的顺-8-乙基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1008)(1.6g，5.86mmol，84％)。收率：84％(1.6g,5.86mmol)。LC-MS:m/z[M+1]+＝274.2。
INT-1026的合成：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001121
步骤1：2-甲基-N-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下将乙醇钛(58.45g，256.4mmol)添加到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮(20g，128.20mmol)和2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.51g，128.20mmol)在THF(200mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃，并通过经30分钟的时间滴加饱和NaHCO3水溶液(500mL)淬灭。将有机产物用EtOAc(3×100mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到10g(粗制)的呈白色固体状的2-甲基-N-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(TLC系统：30％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf：0.30)。
步骤2：2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺
在-10℃下在氩气氛下将苯基溴化镁(1M THF溶液，116mL，116mmol)滴加到2-甲基-N-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-亚基)丙烷-2-亚磺酰胺(10g，38.61mmol)在THF(500mL)中的溶液中。将反应混合物在-10℃至0℃下搅拌2小时。通过TLC监测反应完成。在0℃下将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并将有机产物用EtOAc(3×100mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶230-400目；40-60％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化残余物，得到6.0g(46％)的呈液体状的2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺(TLC系统：70％乙酸乙酯的己烷溶液；Rf：0.30)。
步骤3：8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺盐酸盐
在0℃下将2N HCl的乙醚溶液(17.80mL，35.60mmol)添加到2-甲基-N-(8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.0g，17.80mmol)在DCM(60mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物用乙醚洗涤，得到3g(粗制)的呈棕色固体状的8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺盐酸盐(TLC系统：5％MeOH的DCM溶液；Rf：0.10)。
步骤4：8-苯基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
在0℃下将氰基硼氢化钠(2.17g，33.45mmol)添加到8-苯基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺盐酸盐(3.0g，11.15mmol)和四氢呋喃-3-甲醛(4.46mL，22.30mmol)和乙酸(0.05mL)在甲醇(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在30℃下真空浓缩并向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液。将有机产物用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并将溶剂减压浓缩，得到3g(粗制)的呈半固体状的8-苯基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.22)。
步骤5：N-甲基-8-苯基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺)
在0℃下将氰基硼氢化钠(1.76g，28.39mmol)添加到8-苯基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(3.0g，9.46mmol)、37％甲醛的水溶液(7.70mL，94.60mmol)和乙酸(0.05mL)在甲醇(30mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液。将有机产物用DCM(3×30mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并将溶剂减压浓缩。通过柱色谱法(硅胶230-400目；5-6％MeOH的DCM溶液)纯化所得残余物，得到2.50g(83％)的呈半固体状的N-甲基-8-苯基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.25)。
步骤6:4-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-4-苯基环己酮
在0℃下将5％硫酸水溶液(25mL)添加到N-甲基-8-苯基-N-((四氢呋喃-3-基)甲基)-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(2.50g，7.55mmol)中，并将所得混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并将有机产物用DCM(2×50mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到2.0g(粗制)呈浓液体状的4-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-4-苯基环己酮(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液，Rf：0.20)。
步骤7：8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
在室温下在氩气氛下，将4-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-4-苯基环己酮(1.50g，5.22mmol)悬浮于30mL的EtOH:H2O(1:1v/v)中。添加(NH4)2CO3(1.9g，13.05mmol)和KCN(0.34g，5.22mmol)。将反应混合物加热至70℃历时16小时。将反应混合物用冰水稀释，并将有机产物用DCM(2×50mL)提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩，得到1.0g(粗制)的呈固体状的8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(TLC系统：70％乙酸乙酯的己烷溶液；RF：0.18)。
步骤8：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(1.0g)的非对映体混合物通过反相制备型HPLC分离，得到400mg的异构体1(顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮)和60mg的异构体2(反-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮)以及300mg的两种异构体的混合物。反相制备型HPLC条件：流动相：在H2O/乙腈中的10mM碳酸氢铵，管柱：X-BRIDGE-C18(150*30)，5μm，梯度(T/B％)：0/35、8/55、8.1/98、10/98、10.1/35、13/35，流速：25mL/min，稀释剂：流动相+THF。
步骤9：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)
在0℃下在氩气氛下将LiAlH4(1M，在THF中)(4.48mL，4.48mmol)添加到顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(异构体-1)(0.4g，1.12mmol)在THF:Et2O(2:1v/v，15mL)中的溶液中。将反应混合物在65℃下搅拌16小时。将该混合物冷却至0℃，用饱和Na2SO4水溶液(1000mL)淬灭并通过硅藻土垫过滤。将滤液用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱法(硅胶230-400目；5-6％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到0.3g(78％)的呈灰白色固体状的顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)。(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液，Rf：0.2)。LC-MS:m/z[M+1]+＝344.2。
INT-1031的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001151
步骤1：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对INT-952所述的方法，将顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-974)转化为顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
步骤2：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对INT-982步骤2所述的方法，将1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[(4-甲氧基苯基)-甲基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮转化为1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1031)。
INT-1037的合成：8-(二甲基氨基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈
Figure BDA0003395900610001161
步骤1：9,12-二氧杂-2,4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮
将氢化铝锂(2.2当量，292mmol)悬浮于THF(400mL)中并将悬浮液冷却至0℃。在0℃下分批添加8-(二甲基氨基)-8-(间甲苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(B，75mg，0.261mmol)(INT-965的步骤1)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，然后在室温下搅拌过夜，然后在40℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，小心地用饱和Na2SO4水溶液淬灭，添加EtOAc(400mL)，并将所得混合物搅拌2小时，然后在室温下在不搅拌的情况下保持2小时。将沉淀物滤出并用EtOAc和MeOH洗涤。将所得固体残余物悬浮于甲醇中并在室温下搅拌过夜。滤出沉淀物并弃置。减压浓缩滤液，将残余物在40℃下充分悬浮于水(50mL)中，滤出沉淀并减压干燥，得到9,12-二氧杂-2,4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮(11.4g，41％)。质量：m/z 213.2(M+H)+。
步骤2：1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二酮
类似于针对INT-1003步骤3所述的方法，用浓盐酸水溶液处理9,12-二氧杂-2,4-二氮杂螺[4.2.4^{8}.2^{5}]十四烷-3-酮以转化为1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二酮。质量：m/z 169.1(M+H)+。
步骤3：8-(二甲基氨基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(INT-1037)
类似于针对INT-965步骤1所述的方法，用二甲胺和氰化钾处理1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,8-二酮以转化为8-(二甲氨基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(INT-1037)。质量：m/z 223.2(M+H)+。
INT-1038的合成：顺-8-(二甲基氨基)-8-(间甲苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001171
在室温下向8-(二甲基氨基)-2-氧代-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲腈(200mg，0.90mmol)在THF(4mL)中的悬浮液中滴加1M溴(间甲苯基)镁的THF溶液(4当量，3.6mmol，3.6mL)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。添加额外部分的1M溴(间甲苯基)镁的THF溶液(1当量，0.8mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用甲醇/水淬灭。将固体NH4Cl和DCM添加到所得混合物中，并滤出沉淀物。分离滤液的有机相并将水相用DCM(3×)提取。将合并的有机相用无水。Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(DCM/MeOH，100/0至65/35)纯化残余物，得到顺-8-(二甲基氨基)-8-(间甲苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1038)(81mg，31％)。质量：m/z 288.2(M+H)+。
INT-1059的合成：反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001181
步骤1：反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-2,4-二酮
向4-二甲基氨基-4-苯基-环己酮(250.0g，1.15mol，1.0当量)在EtOH(2.5L)和水(2.1L)中的搅拌溶液中添加(NH4)2CO3(276.2g，2.87mol，2.5当量)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。添加KCN(74.92g，1.15mol，1.0当量)。将反应混合物在60℃下搅拌18小时，然后在热条件下过滤，得到白色固体，将其用水(2.5L)、乙醇(1L)和己烷(2.5L)洗涤。将得到的固体减压干燥，得到呈白色固体状的顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(223g，0.776mol，65％)。从多批收集含有顺式异构体和反式异构体的混合物的滤液(约450g)。减压浓缩滤液，并过滤所得固体并用水(1L)和己烷(1L)洗涤。减压干燥固体物质，得到约100g的顺式异构体和反式(主要)异构体的混合物。将粗制物质部分地溶解于热MeOH(600mL)中并冷却至室温，通过烧结漏斗过滤，用MeOH(200mL)洗涤，然后用乙醚(150mL)洗涤并干燥，得到反-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮(50g，0.174mmol，约9-10％)。
步骤2：反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)
类似于针对INT-976步骤2所述的方法，将反-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸烷-2,4-二酮用LiAlH4处理以转化为反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1059)。质量：m/z 274.2(M+H)+。
INT-1068和INT-1069的合成：顺-和反-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001191
步骤1：1-氨基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈
在室温下向4-二甲基氨基-4-苯基-环己酮(50g，230.096mmol)在MeOH(400mL)中的搅拌溶液中添加NH4Cl(24.6g，460.8mmol)，接着添加NH4OH(400mL)，并将反应混合物搅拌15分钟。添加NaCN(22.5g，460.83mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用DCM(3×750mL)提取。将合并的有机层用水(750mL)、盐水(750mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用DCM/己烷研磨，得到呈灰白色固体状的粗制的1-氨基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈(50g，90％)，将其不经进一步纯化用于下一步骤。LC-MS:m/z[M+H]+＝244.2(MW计算值244.09)。
步骤2：N-(1-氰基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺
在0℃下向1-氨基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己烷甲腈(5.0g，20.57mmol，1.0当量)在THF(100ml)中的溶液中添加DIPEA(10.72ml，61.71mmol，3.0当量)、三氟乙酸(1.89ml，24.69mmol，1.2当量)和T3P(18.2ml，30.85mmol，1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用水(100ml)稀释并用10％MeOH的DCM溶液(2×250mL)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈浅黄色粘性物质状的粗制的N-(1-氰基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2,2,2-三氟乙酰胺，其不经进一步纯化即用于下一步骤。LC-MS:m/z[M+1]+＝339.9(MW计算值339.36)。
步骤3：1-氨基甲基-N',N’-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟乙基)环己烷-1,4-二胺
在0℃下向LiAlH4(4.03g，106.19mmol，6.0当量)在无水THF(40mL)中的悬浮液中滴加在无水THF(100mL)中的N-(1-氰基-4-二甲基氨基-4-苯基-环己基)-2,2,2-三氟-乙酰胺(6.0g，17.69mmol，1.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后在0℃下用饱和Na2SO4水溶液淬灭，添加过量的THF，并将所得混合物在室温下搅拌2小时。将得到的悬浮液通过硅藻土过滤，且将滤饼用10％MeOH的DCM溶液(150mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到呈浅黄色粘性物质状的粗制的1-氨基甲基-N',N'-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-环己烷-1,4-二胺(4.2g，粗制)，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS:m/z[M+1]+＝330.0(MW计算值329.40)。
步骤4：顺-和反-8-二甲基氨基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068和INT-1069)
在0℃下向1-氨基甲基-N',N’-二甲基-4-苯基-N-(2,2,2-三氟-乙基)-环己烷-1,4-二胺(4.2g，12.76mmol，1.0当量)在甲苯(60ml)中的溶液中添加在水(120ml)中的KOH(4.29g，76.56mmol，6.0当量)，随后在0℃下添加COCl2(15.6ml，44.66mmol，3.5当量，20％甲苯)，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化并用DCM(2×200ml)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化，得到呈灰白色固体状的顺-8-二甲基氨基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1068)(1.5g)(主要异构体，TLC上的极性斑点)和反-8-二甲基氨基-8-苯基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(INT-1069)(次要异构体，TLC上的非极性斑点)(120mg，92.93％，通过HPLC)。顺式异构体：LC-MS:m/z[M+1]+＝356.2(Mw计算值＝355.40)。HPLC:98.53％，管柱：Xbridge C-18(100x4.6)，5μ，稀释剂：MeOH，流动相：A)0.05％TFA的水溶液；B)ACN流速：1ml/min,Rt＝5.17min。1HNMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)＝7.43-7.27(m,5H),6.84(s,1H),3.30-3.25(m,4H),2.66-2.63(d,2H,J＝12.72Hz),1.89(s,6H),1.58-1.51(m,2H),1.46-1.43(m,2H),1.33-1.23(m,2H)。
对于其他中间体，类似于先前描述的方法的合成在下表中给出。构造单元和中间体的合成已经在本申请内先前描述，或者可以类似于本文所述的方法或通过本领域技术人员已知的方法执行。这样的人也将知道需要选择哪些构造单元和中间体来合成每种示例性化合物。
Figure BDA0003395900610001221
Figure BDA0003395900610001231
Figure BDA0003395900610001241
Figure BDA0003395900610001251
Figure BDA0003395900610001261
Figure BDA0003395900610001271
Figure BDA0003395900610001281
Figure BDA0003395900610001291
Figure BDA0003395900610001301
Figure BDA0003395900610001311
Figure BDA0003395900610001321
Figure BDA0003395900610001331
Figure BDA0003395900610001341
示例性化合物的合成
SC_3013的合成：顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003395900610001351
在0℃下将NaH(60％，在矿物质油中，0.076g，3.19mmol，3当量)添加到5-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲腈INT_600(0.4g，1.06mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后冷却至0℃。经5分钟滴加4-甲基苯磺酸(1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)环丁基)甲酯(1.18g，3.19mmol，3当量)，并使反应混合物升温至室温并进一步加热至70℃历时16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3×20mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并真空除去溶剂。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈(0.25g)。
SC_3014的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-甲腈
Figure BDA0003395900610001352
将在1,4-二噁烷(6ml)中的顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮INT-987(500mg，1.464mmol)、2-氯嘧啶-5-甲腈(409mg，2.928mmol)和Cs2CO3(954mg，2.928mmol)在氮气氛下在105℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至室温，添加2N NaOH水溶液(3ml)并继续搅拌10分钟。将混合物首先用EtOAc提取，然后用DCM(30ml)和甲醇(5ml)的混合物提取。将水层合并并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(用DCM/EtOAc梯度洗脱)纯化残余物，提供顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-甲腈SC_3014(57mg)。
SC_3016的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-羧酸酰胺
Figure BDA0003395900610001361
将顺-2-[1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]嘧啶-5-甲腈SC_3014(40mg，0.09mmol)溶解于DMSO(1.2mL)中并添加K2CO3(25mg，0.18mmol)和过氧化氢(30％，0.13mL，1.260mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后用2N NaOH(10mL)稀释并用DCM(3×20mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-甲酰胺SC_3016(40mg)。
SC_3022的合成：顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001371
在氮气氛下将顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮INT-987(240mg，0.7mmol)、2代Pd-XPhos(138mg，0.17mmol)、Cs2CO3(457mg，1.4mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(319mg，1.4mmol)悬浮于无水1,4-二噁烷(3mL)中，并将所得混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并添加水(3mL)。将水层用DCM(3×10mL)提取，将合并的有机层用Na2SO4干燥并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到标题化合物。使用强阳离子交换树脂进行最终纯化，得到呈白色固体状的顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮SC_3022(145mg)。
SC_3028的合成：顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺
Figure BDA0003395900610001372
步骤1：4-(顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯甲酸锂
将4-(顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯甲酸甲酯SC_3081(400mg)溶解于甲醇(5mL)和DCM(5mL)中。添加氢氧化锂溶液(2M，在水中，1mL)，并将所得混合物在室温搅拌过夜。真空除去所有挥发物，得到4-(顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯甲酸锂(403mg)。
步骤2顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺(SC_3028)
将4-(顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯甲酸锂(80mg，0.17mmol)悬浮在DCM(1mL)和三乙胺(0.23mL，1.7mmol)中，且顺序地添加二甲胺(2M的THF溶液，0.17mL)和T3P(0.20mL，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。添加水(10mL)并用DCM(3×20mL)提取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩并通过快速色谱纯化残余物，得到呈白色固体状的顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N,N-二甲基-苯甲酰胺SC_3028(28mg)。
SC_3045的合成：顺-4-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基丙基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003395900610001381
在室温下将N-碘代琥珀酰亚胺(150mg，0.67mmol)添加到顺-5-[8-(二甲基氨基)-1-(3-甲氧基丙基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈SC_3040(214mg，0.44mmol)在乙腈/THF(2/1v/v，10mL)中的悬浮液中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用2NNaOH溶液碱化至pH约10，并将有机产物用DCM(10mL×3)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，真空除去溶剂，并通过制备型快速色谱法纯化残余物，得到呈固体状的顺-4-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基丙基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]嘧啶-2-甲腈SC_3045(81mg)。
SC_3064的合成：顺-2-[3-(2-氰基-嘧啶-5-基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-N-丙基-乙酰胺
Figure BDA0003395900610001391
将氢氧化钠(51mg，1.3mmol)添加到无水DMSO(4.5mL)中并在室温下搅拌10分钟。添加顺-5-[8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]嘧啶-2-甲腈INT_600(80mg，0.21mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌5分钟，然后加热至50℃。添加2-溴-N-丙基-乙酰胺(153mg，0.85mmol)并在50℃继续搅拌1小时。将反应混合物用水(25mL)淬灭，并用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到呈固体状的顺-2-[3-(2-氰基-嘧啶-5-基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-N-丙基-乙酰胺SC_3064(22mg)。
SC_3065的合成：5-(顺-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲氧基嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003395900610001401
在氩气氛下将Cs2CO3(274mg，0.84mmol)添加到顺-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮INT_986(150mg，0.42mmol)、Xanthphos(36mg，0.063mmol)、Pd2(dba)3(19mg，0.0211mmol)和5-溴-4-甲氧基嘧啶-2-甲腈(135mg，0.633mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中。将混合物再次用氩气冲洗5分钟，并将反应混合物在90℃下搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温。将残余物用水(20mL)稀释并将有机产物用乙酸乙酯(3×10mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并将溶剂减压浓缩。通过制备型TLC(EtOAc/石油醚1/9)纯化残余物，得到白色固体(0.15g)，将其进一步用正戊烷洗涤，得到0.1g的5-(顺-1-(环丁基甲基)-8-(乙基(甲基)氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲氧基嘧啶-2-腈SC_3065。
SC_3008的合成：顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-5-甲基磺酰基-苄腈
Figure BDA0003395900610001402
将顺-2-[1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-5-甲基硫烷基-苄腈(320mg，0.66mmol，类似于SC_3022由2-碘代-5-(甲硫基)苄腈和INT-987制备)溶解于甲醇(9mL)和水(8mL)的混合物中。在室温下添加硫酸氢钾(807mg，1.3mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌18小时。添加水(10mL)并将混合物用DCM(3×20mL)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的顺-2-[1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-5-甲基磺酰基-苄腈SC_3008(66mg)。
SC_3023的合成：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-羟基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001411
在0℃下将三溴化硼(1M，在DCM中，0.38mL，0.387mmol)添加到顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮SC_3015(180mg，0.387mmol)在DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌16小时，用甲醇(2mL)淬灭，减压除去溶剂，并且残余物通过正相制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-羟基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮SC_3023(60mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δin ppm):δ8.43(s,2H),7.35-7.25(m,5H),5.50(s,1H),3.67(s,2H),3.19(s,2H),2.69-2.65(m,2H),2.19-2.10(m,4H),1.98-1.85(m,8H),1.68-1.61(m,1H),1.51-1.39(m,5H)。
SC_3025的合成：顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈
Figure BDA0003395900610001421
步骤1：5-(顺-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲腈
在0℃下，将NaH(60％，在矿物质油中，63.8mg，1.59mmol)添加到5-(顺-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲腈INT-600(0.2g，0.53mmol)在DMF(8mL)中的溶液，历时10分钟。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，在0℃下经5分钟滴加(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(252mg，1.06mmol)，并将混合物在室温下再搅拌16小时。将反应混合物用水(15mL)稀释并用乙醚(3×25mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥，减压除去溶剂，并通过硅胶快速色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的5-(顺-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲腈(100mg，34％)。
步骤2：顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈(SC_3025)
在0℃下将1M TBAF的THF溶液(0.36mL，0.36mmol)添加到5-(顺-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙基)-8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲腈(0.1g，0.18mmol)在THF(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，用水(10mL)稀释并用乙醚(3×25mL)提取。将合并的有机提取物用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂并将残余物通过制备型TLC(乙酸乙酯/正己烷＝45:55)纯化，然后用正戊烷(5mL)洗涤，得到呈白色固体状的顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈(70mg，80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δin ppm):δ9.18(s,2H),7.38-7.26(m,5H),4.84(t,1H),3.82(s,2H),3.55-3.51(m,2H),3.26-3.20(m,2H),2.73-2.70(m,2H),2.17-2.11(m,2H),2.00(s,6H),1.57-1.43(m,4H)。
SC_3097的合成：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001431
从这里开始，直到本节结束，增加所有程序
步骤1：4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉
将K2CO3(14.2g，103mmol)添加到吗啉(9.0g，103mmol)在乙腈(900mL)中的溶液中，并将所得悬浮液在室温下搅拌1小时。分批添加5-溴-2-氯嘧啶(20g，103mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温，并用EtOAc(100mL)和水(50mL)稀释。将有机产物用EtOAc(2×100mL)提取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(100-200目)(20％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得残余物，得到18.0g(71％)呈灰白色固体状的4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(TLC系统：30％EtOAc的石油醚溶液，Rf：0.6)。
步骤2：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3097)
将K2CO3(0.53g，3.85mmol，2.5当量)添加到顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-799)(0.55g，1.54mmol，1当量)和4-(5-溴嘧啶-2-基)吗啉(0.37g，1.54mmol，1当量)在二噁烷(20mL)中的悬浮液并将所得悬浮液用氮气吹扫5分钟。顺序地添加碘化铜(I)(0.29g，1.54mmol，1当量)和反-1,2-二氨基环己烷(0.35g，3.085mmol，2当量)，密封反应容器并将反应混合物在130℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(20mL)和氨水溶液(10mL)稀释。将有机产物用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(100-200目)(60-70％EtOAc的石油醚溶液)纯化所得残余物，得到0.35g(48％)呈灰白色固体状的顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基))甲基)-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3097)(TLC系统：EtOAc，Rf：0.7)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.60(s,2H),7.36-7.35(m,4H),7.27-7.24(m,1H),5.50(s,1H),3.72(s,2H),3.62-3.61(m,8H),3.21(s,2H),2.70-2.66(m,2H),2.19-2.11(m,4H),1.98(s,6H),1.93-1.85(m,2H),1.66-1.64(m,1H),1.53-1.42(m,5H)。质量：m/z 521.3(M+H)+。
SC_3099的合成：顺-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001441
在0℃下将N-碘代琥珀酰亚胺(162mg，0.72mmol)添加到顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC-3097)(250mg，0.48mmol)在乙腈(8.0mL)和THF(8.0mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物溶解于EtOAc(2×30mL)中，将有机层用2N NaOH水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到0.12g(49％)呈灰白色固体状的顺-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-(甲基氨基)-3-(2-吗啉代嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3099)(TLC系统，5％MeOH的DCM溶液，Rf：0.5)。制备型反相HPLC条件：管柱：Luna-Phenyl-Hexyl-C18(150*19mm)5μm；流动相：10mM碳酸氢铵/乙腈，梯度(T/％B)：0/50、7/85、7.1/98、9/98、9.1/50、12/50；流速：25ml/min；稀释剂：流动相+THF。1H NMR(DMSO-d6):δ8.63(s,2H),7.49-7.47(m,2H),7.34-7.30(t,2H),7.21-7.17(m,1H),5.60(s,1H),3.76(s,2H),3.64-3.62(m,8H),3.35(m,2H),2.26-2.20(m,3H),2.12-2.08(m,2H),1.90-1.88(m,7H),1.79-1.73(m,2H),1.65-1.63(m,1H),1.52-1.44(m,3H)。质量：m/z 507.3(M+H)+。
SC_3100的合成：顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐
Figure BDA0003395900610001451
步骤1：4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于对SC_3097步骤1所述的方法，使哌嗪-1-羧酸叔丁酯与5-溴-2-氯嘧啶反应，转化为4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：4-(5-((顺)-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将K2CO3(0.38g，2.8mmol，2.5当量)添加到顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(0.4g，1.12mmol，1当量)(INT-799)和4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.38g，1.12mmol，1当量)在二噁烷(25mL)中的悬浮液中并将所得混合物用氮气吹扫5分钟。顺序地添加碘化亚铜(I)(0.21g，1.12mmol，1当量)和反-1,2-二氨基环己烷(0.25g，2.24mmol，2当量)，将反应容器密封并将反应混合物在130℃下搅拌10小时。将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(20mL)和氨水溶液(10mL)稀释。将有机产物用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(100-200目)(60-70％EtOAc的石油醚溶液)纯化残余物，得到0.5g(72％)呈白色固体状的4-(5-((顺)-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(TLC系统：1:1EtOAc/石油醚，Rf：0.3)。
步骤3：顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐(SC_3100)
将4N HCl的二噁烷溶液(2mL)添加到4-(5-(顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.15g，0.24mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌6小时，然后减压浓缩，得到浅黄色固体，将其与正戊烷一起研磨并用水冻干16小时，得到0.14g呈淡黄色固体状的顺-8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐(SC_3100)。1H NMR(DMSO-d6):δ10.42(br s,1H),9.34(br s,2H),8.63(s,2H),7.70-7.68(m,2H),7.54-7.50(m,3H),3.88-3.86(m,4H),3.77(m,4H),3.16-3.11(m,6H),2.52-2.49(m,6H),2.47(m,2H),2.10-2.07(m,2H),2.00-1.95(t,2H),1.87-1.81(m,3H),1.70-1.68(m,2H),1.58(m,1H)。质量：m/z 520.3(M+H)+。
SC_3103的合成：顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001471
将Cs2CO3(2g，6.451mmol)添加到顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-987)(1.1g，3.225mmol，1当量)、Xanthphos(279mg，0.483mmol，0.15当量)、Pd2(dba)3(295mg，0.322mmol，0.1当量)和5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶(774mg，3.225mmol，1当量)在1,4-二噁烷(55mL)中的氩气吹扫的溶液中。再次用氩气吹扫混合物15分钟。将反应混合物在90℃下搅拌18小时，然后冷却至室温，通过硅藻土过滤并用EtOAc(80mL)洗涤。将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(中性氧化铝，0-3％甲醇的DCM溶液)纯化所得残余物，得到0.6g(37％)呈灰白色固体状的顺-1-(环丁基甲基)-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3103)。(TLC系统：5％MeOH的DCM溶液；Rf：0.5)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.56(s,1H),7.80(s,1H),7.34-7.24(m,5H),3.71(s,2H),3.17(d,2H),2.70-2.56(m,3H),2.31(s,3H),2.17-2.11(m,2H),2.03-2.00(m,8H),1.82-1.73(m,4H),1.54-1.41(m,4H)。质量：m/z 501.3(M+H)+。
SC_3105的合成：顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001481
在0℃下在氩气氛下将NaH(60％，在矿物质油中)(36.80mg，0.92mmol)分批添加顺-8-(二甲基氨基)-3-(4-(甲基磺酰基)苯基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(200mg，0.46mmol，由INT-976和1-溴-4-(甲基磺酰基)苯与SC_3103类似地制备)在DMF(30mL)中的溶液中，并将所得混合物搅拌10分钟。在0℃下滴加(溴甲基)环丙烷(122mg，0.92mmol)，除去冰浴，并将反应混合物在室温下再搅拌4小时。反应的进程通过TLC监测。用水(30mL)稀释反应混合物并过滤沉淀的固体。通过柱色谱法(硅胶100-200目，50-60％乙酸乙酯的己烷溶液作为洗脱液)纯化，得到80mg(35％)顺-1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-3-(4-甲基磺酰基)苯基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3105)(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.70)。1H NMR(CDCl3):δ7.85-7.83(d,2H),7.73-7.71(d,2H),7.39-7.36(m,2H),7.32-7.27(m,3H),3.64(s,2H),3.20(d,2H),3.00(s,3H),2.75-2.71(m,2H),2.43-2.36(m,2H),2.07(s,6H),1.57(m,2H),1.50(m,2H),1.11-1.06(m,1H),0.59-0.54(m,2H),0.41-0.37(m,2H)。质量：m/z482.2(M+H)+。
SC_3109的合成：顺-2-[8-二甲基氨基-1-[2-(1-甲氧基-环丁基)-乙基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺
Figure BDA0003395900610001482
步骤1：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-(2-(1-甲氧基环丁基)乙基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈
类似于针对SC_3103所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-1-(2-(1-甲氧基环丁基)乙基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮与2-溴苄腈反应以转化为顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-(2-(1-甲氧基环丁基)乙基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈。
步骤2：顺-2-[8-二甲基氨基-1-[2-(1-甲氧基-环丁基)-乙基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺SC_3109
将顺-2-[8-(二甲基氨基)-1-[2-(1-甲氧基环丁基)乙基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]苄腈(57.0mg，1.0当量)溶解于DMSO(1.6mL)中，添加过氧化氢(0.167mL，14.0当量，在水溶液中30质量％)和K2CO3(32.4mg，2.0当量)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用10mL水淬灭，用DCM(3×10mL)提取，将合并的有机提取物用Na2SO4干燥并减压浓缩(24mg粗产物)。将水相浓缩至干(91mg)，悬浮于DCM中，滤出沉淀物，并减压浓缩有机溶液，得到另外的56mg粗产物。合并的粗产物通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOH 95/5)纯化，得到37mg(62％)呈白色固体状的顺-2-[8-二甲基氨基-1-[2-(1-甲氧基-环丁基)-乙基]-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺(SC_3109)。1HNMR(600MHz,DMSO)δ7.52–7.48(s,1H),7.47–7.31(m,7H),7.29–7.23(m,1H),7.25–7.22(s,1H),7.24–7.18(m,1H),3.68–3.65(s,3H),3.13–3.10(s,2H),3.09–3.02(m,2H),2.71–2.65(m,2H),2.21–2.12(m,2H),2.09–1.99(m,2H),2.02–1.98(s,6H),1.97–1.86(m,4H),1.77–1.67(m,1H),1.64–1.52(m,3H),1.44–1.36(td,2H)。质量：m/z 505.32(M+H)+。
SC_3112的合成：顺-2-(1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈
Figure BDA0003395900610001501
步骤1：顺-2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈
类似于针对SC_3103所述的方法，使1-溴-2-氰基苯与顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)反应以转化为顺-2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈。
步骤2：顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈
向顺-2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈(500mg，1.336mmol，1.0当量)在DMSO(16ml)中的溶液中添加氢氧化钠(213mg，5.334mmol，4.0当量)并将混合物在60℃下搅拌30分钟。在室温下添加1-氧杂-螺[2.3]己烷(237mg，6.68mmol，5.0当量)在DMSO(4ml)中的溶液，并将反应混合物在55℃下搅拌16小时。将反应混合物用水(100ml)稀释并用EtOAc(100ml)提取。将有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷，7/3)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈(200mg，0.436mmol，32％)。质量：m/z459.4(M+H)+
步骤3：顺-2-(1-(1-羟基环丁基)甲基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈(SC_3112)
类似于针对SC-3099所述的方法，使顺-2-(8-(二甲基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈与N-碘代琥珀酰亚胺反应以转化为顺-2-(1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苄腈(SC_3112)。收率：29％。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ(ppm)＝7.75(dd,1H,J＝7.76Hz,1.16Hz),7.70-7.65(m,1H),7.50(d,1H,J＝8.16Hz),7.44-7.42(m,2H),7.35-7.25(m,3H),7.17-7.15(m,1H),5.49(s,1H),3.85(s,2H),3.32(s,2H),2.29-2.23(m,2H),2.12-2.23(m,2H),1.87(bs,6H),1.73-1.46(m,6H)。质量：m/z 445.26(M+H)+。
SC_3120的合成：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001511
将顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)(100mg，0.259mmol)置于用于微型反应器的反应小瓶(5mL)中，用氮气吹扫反应小瓶，添加无水正丁醇(50当量，13.0mmol，1.2mL)、二异丙基乙胺(5当量，1.30mmol，0.224mL)和哌嗪-2-酮(1.2当量，0.311mmol，31mg)，将小瓶密封并将反应混合物在140℃下搅拌2.5小时(常规加热)。将反应混合物冷却，转移到单颈烧瓶中并减压浓缩。通过在氧化铝(中性)上的快速色谱法(DCM/MeOH梯度100/0至97/3)纯化所得残余物(128mg)，得到65mg(56％)顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-(3-氧代哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3120)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.60(s,2H),8.01(s,1H),7.46(s,1H),7.43–7.30(m,4H),7.27(td,1H),4.09(s,2H),3.91–3.75(m,2H),3.62–3.40(m,2H),3.30–3.09(m,2H),2.61-2.51(m,2H),2.44–2.25(m,2H),1.97(s,6H),1.93-1.80(m,2H),1.55–1.41(m,2H)。质量：m/z 437.27(M+H)+。
SC_3129的合成：顺-3-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)苄腈
Figure BDA0003395900610001521
将顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)(1当量，0.47mmol，180mg)、Pd(PPh3)4(0.1当量，0.047mmol，54mg)和(3-氰基苯基)硼酸(1.5当量，0.70mmol，103mg)溶解于脱气的无水四氢呋喃(9.5mL)中并添加1M饱和碳酸钠水溶液(1.9当量，0.89mmol，0.89mL)。将所得清澈的反应混合物在70℃下搅拌过夜。添加额外部分的Pd(PPh3)4(0.1当量，0,047mmol，54mg)，并将反应物在70℃下再搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc(50mL)稀释，搅拌10分钟，滤出沉淀物，并减压浓缩滤液。通过硅胶快速色谱法(梯度DCM/MeOH，100/0至80/20)纯化所得残余物(285mg)，得到130mg(62％)顺-3-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)苄腈(SC_3129)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.13(s,2H),8.60(dp,2H),7.93(dt,1H),7.88(s,1H),7.72(dd,1H),7.42–7.35(m,5H),7.28(d,1H),3.73(s,2H),2.01-1.91(m,2H),1.98(s,10H),1.57-1.48(m,2H)。质量：m/z 453.24(M+H)+。
SC_3130的合成：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001531
在氮气氛下将顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3124)(100mg，0.23mmol)溶解于DCM(150当量，34mmol，2.2mL)中。向所得溶液中添加4-二甲基氨基吡啶(0.05当量，0.012mmol，1.4mg)和二异丙基乙胺(3当量，0.67mmol，0.119mL)，并将混合物冷却至0℃。添加甲磺酰氯(2当量，0.46mmol，0.036mL)，除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(5mL)淬灭，用DCM(10mL)稀释，所得棕色悬浮液通过玻璃过滤器过滤，将滤液转移至分液漏斗中，分离有机相并将水相用DCM(2×10mL)提取。合并的有机相用MgSO4干燥并减压浓缩。通过氧化铝快速色谱法(梯度DCM/EtOH 97/3至96/4)纯化所得残余物(81mg)，得到51mg(43％)的顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3130)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.59(s,2H),7.46(s,1H),7.39(d,1H),7.37(s,3H),7.28(d,1H),3.79–3.74(m,4H),3.54(s,2H),3.18–3.13(m,4H),2.87(s,3H),2.43–2.32(m,2H),1.97(s,6H),1.92–1.87(m,2H),1.51–1.41(m,2H)。质量：m/z 514.26(M+H)+。
SC_3132的合成：顺-8-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001541
步骤1：顺-8-(甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对SC-3099所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3245)与N-碘代琥珀酰亚胺反应以转化为顺-8-(甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
步骤2：顺-1-(4-甲氧基苄基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在0℃下在氩气氛下将NaH(60％，在矿物质油中)(296.3mg，7.407mmol，1.5当量)分批添加到顺-8-(甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(2g，4.938mmol，1当量)在DMF(20mL)中的溶液中，并将所得混合物搅拌10分钟。滴加1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(1.092g，5.432mmol，1.1当量)。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。反应的进程通过LCMS监测。反应混合物用水(150mL)稀释，并将有机产物用EtOAc(3×60mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶230-400目；0-4％MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到2g(77％)呈灰白色固体状的顺-1-(4-甲氧基苄基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(TLC系统5％MeOH的DCM溶液，Rf：0.55)。
步骤3：顺-8-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
在室温下在氩气氛下将(溴甲基)环丙烷(0.461mL，4.762mmol，5当量)滴加到顺-1-(4-甲氧基苄基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(500mg，0.952mmol，1当量)和K2CO3(657mg，4.762mmol，5当量)在乙腈(20mL)中的混合物中。将反应容器密封并将混合物在95℃下搅拌24小时。反应的进程通过LCMS监测。反应混合物用水(50mL)稀释，并将有机产物用EtOAc(2×50mL)提取。将合并的有机提取物用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶230-400目；0-40％EtOAc/石油醚)纯化所得残余物，得到220mg(39％)呈灰白色固体状的顺-8-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(TLC 50％EtOAc的石油醚溶液，Rf：0.65)和230mg未反应的原料。
步骤4：顺-8-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3132)
在0℃下在氩气氛下将TFA(4.2mL)滴加至顺-8-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-1-(4-甲氧基苄基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(210mg，0.363mmol)在DCM(0.05mL)中的溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌16小时。反应的进程通过LCMS监测。将过量的TFA减压蒸发，并将残余量的TFA作为与DCM(2×5mL)的共沸混合物除去。通过制备型HPLC纯化粗产物，得到105mg(63％)呈灰白色固体状的顺-8-((环丙基甲基)(甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3132)(TLC系统50％EtOAc的石油醚溶液，Rf：0.35)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.17(s,2H),8.10(br s,1H),7.35-7.33(m,4H),7.25-7.22(m,1H),3.72(s,2H),2.43(m,2H),2.13(s,3H),1.97-1.82(m,6H),1.49(m,2H),0.75-0.71(m,1H),0.41-0.39(m,2H),0.06--0.01(m,2H)。质量：m/z＝460.2(M+H)。
SC_3133的合成：顺-8-二甲基氨基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001561
将1-甲基哌嗪(2当量，0.5mmol，55μL)和[5-[8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]嘧啶-2-羰基]氧基锂(INT-990)(100mg，0.25mmol)悬浮于DCM(1.6mL)中，顺序地添加三乙胺(10当量，2.5mmol，336μL)和丙基膦酸酐(≥50重量％乙酸乙酯溶液)(2当量，0.5mmol，297μL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将所得混合物用2MNaOH水溶液(2mL)淬灭，分离有机相并将水相用二氯甲烷(3×10mL)提取。将合并的有机提取物用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物(88mg)溶解于3mL DCM中并缓慢添加6mL戊烷。将所得混合物搅拌30分钟。滤出沉淀物并减压干燥，得到69mg(58％)的顺-8-二甲基氨基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3133)。1HNMR(600MHz,DMSO)δ9.03(s,2H),7.87(s,1H),7.42–7.34(m,5H),7.28(d,1H),3.69(s,2H),3.62(dd,2H),3.17–3.12(m,2H),2.57-2.51(m,2H),2.36(t,2H),2.25-2.21(m,2H),2.21(s,3H),1.98-1.89(m,2H),1.96(s,6H),1.56-1.46(m,2H)。质量：m/z 478.29(M+H)+。
SC_3146的合成：顺-5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲酰胺
Figure BDA0003395900610001571
在微波反应器小瓶中将顺-5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-羧酸甲酯(INT-990)(100mg，0.244mmol)溶解于7N NH3的甲醇溶液(25当量，NH3，0.9mL)中。密封反应容器，将反应混合物在室温下搅拌5天，然后减压浓缩。通过中性氧化铝快速色谱法(DCM/EtOH，梯度90/10至74/26)纯化残余物，得到38mg(39％)的顺-5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-甲酰胺(SC_3140)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.07(s,2H),8.02(d,1H),7.93(s,1H),7.59–7.55(m,1H),7.38(d,4H),7.28(ddd,1H),3.72(s,2H),2.49–2.37(m,2H),1.99–1.92(m,8H),1.88–1.75(m,2H),1.56–1.45(m,2H)。质量：m/z 395.22(M+H)+。
SC_3146的合成：顺-2-(4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯
Figure BDA0003395900610001572
在氩气氛下将顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3124)(200mg，0.46mmol)溶解于无水乙腈(5mL)中，顺序地添加K2CO3(1.2当量，0.55mmol，76mg)和2-氯乙酸甲酯(1.5当量，0.69mmol，0.06mL)，并且将反应混合物在回流下搅拌5小时。添加新一部分的2-氯乙酸甲酯(1.5当量，0.69mmol，0.06mL)并将反应混合物在回流下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物悬浮于DCM中，滤出沉淀物并用DCM洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到106mg粗产物。在硅胶上进行快速色谱法(洗脱液DCM/EtOH梯度98/2至96/4)得到168mg(72％)的顺-2-(4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酸甲酯(SC_3146)。1HNMR(600MHz,DMSO)δ8.54(s,2H),7.42(s,1H),7.37(m,4H),7.27(m,1H),3.63(t,7H),3.52(s,2H),3.27(s,2H),2.54(t,4H),2.45–2.30(m,2H),1.96(s,6H),1.93–1.83(m,4H),1.52–1.42(m,2H)。质量：m/z 508.4(M+H)+。
SC_3162的合成：顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001581
在氩气氛下将顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)(200mg，0.52mmol)、三丁基(2-吡啶基)锡烷(1.5当量，0.78mmol，286mg)和Pd(PPh3)4(0.1当量，0.052mmol，60mg)溶解于脱气的无水DMF(150当量，77.7mmol，6mL)中。添加氟化铯(2.2当量，1.14mmol，173mg)并将反应混合物在90℃下搅拌过夜。将所得悬浮液冷却至室温，用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)提取，然后用DCM(30mL)提取，将DCM相用MgSO4干燥并减压浓缩，得到320mg粗产物。在硅胶上进行快速色谱法(洗脱液DCM/0.1N NH3的MeOH溶液，梯度95/5至70/30)，得到72mg(33％)的顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(吡啶-2-基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3162)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.13(s,2H),8.71–8.67(m,1H),8.30(d,1H),7.92(td,1H),7.86(s,1H),7.46(dd,1H),7.43–7.35(m,5H),7.31–7.25(m,1H),3.73(s,2H),2.48–2.33(m,2H),2.00–1.78(m,10H),1.57–1.47(m,2H)。质量：m/z 429.2(M+H)+。
SC_3169的合成：顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙酸
Figure BDA0003395900610001591
步骤1：顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙腈
类似于针对SC_3103所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)与2-(2-溴苯氧基)乙腈反应以转化为顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙腈。
步骤2：顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙酸(SC_3169)
将顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙腈(134mg，0.331mmol)溶解于浓HCl(1.4mL，50当量)水溶液中。将反应混合物加热至100℃历时2小时，并冷却至室温。滤出沉淀物，用水洗涤(2×)并减压干燥，得到31mg(22％)顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙酸(SC_3169)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.75–7.71(m,1H),7.59–7.48(m,4H),7.27(dd,1H),7.15(ddd,1H),6.97–6.90(m,2H),4.65(s,2H),3.43(s,2H),2.70(d,2H),2.56(s,6H),2.31(t,2H),1.93–1.86(m,2H),1.33–1.22(m,2H)。质量：m/z 424.2(M+H)+。
SC_3173的合成：顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001601
步骤1：顺-4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
类似于针对SC_3133所述的方法，使顺-5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-羧酸锂(INT-990)与1-(叔丁氧基羰基)哌嗪反应以转化为顺-4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
步骤2：顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3173)
将顺-4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.41mmol)溶解于TFA(2.2mL，28.6mmol，70当量)中。将反应混合物在室温下搅拌2.5小时，然后减压浓缩。将残余物溶解于DCM中并添加饱和Na2CO3水溶液(直到pH 10)。将有机相分离，并将水相用DCM(2×)提取。将合并的有机提取物用MgSO4干燥并减压浓缩。将残余物从DCM/戊烷中重结晶，得到105mg(56％)的顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(哌嗪-1-羰基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3173)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.04(s,2H),7.89(s,1H),7.42–7.32(m,4H),7.31–7.26(m,1H),3.69(s,2H),3.65(t,2H),3.21(t,2H),2.90(t,2H),2.79–2.74(m,2H),2.43(s,2H),1.98(s,9H),1.89–1.75(m,1H),1.53–1.47(m,2H)。质量：m/z 464.3(M+H)+。
SC_3182的合成：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001611
在室温下将Et3N(0.39g，3.89mmol)添加到顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)(0.5g，1.29mmol)和哌啶-4-醇(0.32g，3.24mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在130℃下搅拌16小时，冷却至室温，并减压浓缩。将残余物用10％NaOH水溶液稀释，并将有机产物用1/9v/v MeOH/DCM提取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型TLC使用10％MeOH/DCM作为洗脱液纯化残余物，得到130mg呈灰白色固体状的顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3182)(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.1)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.50(s,2H),7.39-7.26(m,6H),4.68(d,1H),4.19-4.16(m,2H),3.69-3.67(m,1H),3.51(s,2H),3.14(t,2H),2.33(m,2H),1.94-1.71(m,12H),1.45(m,2H),1.30-1.23(m,2H)。质量：m/z 451.2(M+H)+。
SC_3186合成：顺-8-(二甲基氨基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001621
化合物在平行阵列内合成。向装备有隔膜的氩气冲洗的干燥反应容器中装载INT-976(0.1M，1mL)和1-溴-2-甲基苯(0.15M，1mL)在二噁烷中的溶液。向所得混合物Cs2CO3(200μmol)中添加XantPhos(10μmol)和Pd2(dba)3(5μmol)。反应容器再次用氩气冲洗，密封并将反应混合物在100℃下振摇过夜。将所得混合物冷却至室温，并减压除去溶剂。将残余物溶于3mL二氯甲烷和3mL水中，分离有机相，将水相用二氯甲烷(2×3mL)提取。减压浓缩合并的有机相。通过HPLC纯化残余物，得到顺-8-(二甲基氨基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3186)。质量：m/z 363.2(M+H)+。
SC_3208的合成：顺-4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮
Figure BDA0003395900610001622
将顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)(150mg，0.38mmol)、Pd(t-Bu3P)2(0.1当量，0.02mmol，10mg)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(2当量，0.78mmol，201mg)溶解于脱气的无水THF(80当量，31mmol，2.5mL)中并添加1M Na2CO3水溶液(5.5当量，2.14mmol，2.14mL)。将所得混合物在60℃下搅拌8小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释直至发生沉淀。将沉淀物滤出，悬浮于30mL DCM中，再次过滤，用戊烷(5mL)洗涤并减压干燥，得到143mg(76％)的顺-4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)二氢吲哚-2-酮(SC_3208)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.45(s,1H),9.10(s,2H),7.87(d,1H),7.84–7.80(m,1H),7.39(d,5H),7.29(dt,2H),6.91(d,1H),3.82(s,2H),3.72(s,2H),2.41(d,2H),2.03–1.74(m,9H),1.60–1.44(m,3H)。质量：m/z 484.26(M+H)+。
SC_3221的合成：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001631
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-((2-甲氧基基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对SC_3103所述的方法，使2-甲氧基乙胺与顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)反应以转化为顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。
步骤2：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3221)
在-78℃下经15分钟将BBr3(1M，在DCM中)(2.2mL，2.22mmol)添加到顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-((2-甲氧基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(0.55g，1.06mmol)在DCM(20mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后用水淬灭并减压浓缩。通过制备型反相HPLC纯化残余物，得到82mg(19％)的顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-((2-羟基乙基)氨基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3221)(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液(氨气氛)；Rf：0.3)。1H NMR(DMSO-d6):δ8.41(s,2H),7.39-7.24(m,6H),6.70(t,1H),4.64(br,s,1H),3.50-3.45(m,4H),3.28-3.25(m,2H),2.37(br m,2H),1.94-1.86(m,10H),1.45(m,2H)。质量：m/z 411.2(M+H)+。
SC_3224的合成：顺-3-(2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001641
将K2CO3(0.53g，3.89mmol)添加到顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(500mg，1.29mmol)和1H-吲唑(306mg，2.59mmol)在DMF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在140℃下搅拌48小时，冷却至室温并减压浓缩。将残余物用DCM(50mL)稀释，通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。通过使用中性氧化铝的快速色谱法(0-10％MeOH/DCM)，然后反相HPLC纯化残余物，得到77mg(13％)呈灰白色固体状的顺-3-(2-(1H-吲唑-1-基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3224)(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.6)。1H NMR(DMSO-d6):δ9.10(s,2H),8.57-8.55(d,1H),8.41(s,1H),7.89-7.87(d,1H),7.82(br s,1H),7.57-7.53(t,1H),7.39-7.28(m,6H),3.72(s,2H),2.45(m,2H),1.98-1.93(m,10H),1.52(m,2H)。质量：m/z 468.2(M+H)+。
SC_3235的合成：顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙酸甲酯
Figure BDA0003395900610001651
将顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙酸(120mg，0.28mmol)溶解于甲醇(1.4mL，125当量)并滴加亚硫酰氯(4当量，1.13mmol，83μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用饱和NaHCO3水溶液稀释且用DCM(3×)提取。合并的有机相用MgSO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(梯度DCM/MeOH 97/3至88/12)纯化残余物(112mg)，得到92mg(74％)的顺-2-(2-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)苯氧基)乙酸甲酯(SC_3235)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.40–7.33(m,4H),7.29(dd,1H),7.28–7.24(m,1H),7.13(td,1H),6.99–6.91(m,2H),4.76(s,2H),3.67(s,3H),3.55(s,2H),2.45–2.26(m,2H),2.07(s,2H),1.98(s,6H),1.94–1.75(m,4H),1.52–1.45(m,2H)。质量：m/z438.2(M+H)+。
SC_3238的合成：顺-2-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)苄腈
Figure BDA0003395900610001652
将顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)(240mg，0.56mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(0.05当量，0.028mmol，23mg)和(2-氰基苯基)硼酸(1.125当量，0.63mmol，92mg)溶解于脱气的1,2-二甲氧基乙烷(100当量，56mmol，5.8mL)中并添加在水(175当量，98mmol，1.8mL)中的Cs2CO3(3.3当量，1.84mmol，600mg)。将所得清澈的反应混合物在60℃下搅拌3天。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(2×15mL)提取。将合并的有机相用MgSO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(梯度DCM/MeOH 95/5至70/30)纯化残余物(355mg)，得到60mg产物，其通过HPLC进一步纯化，得到15.4mg(6％)的顺-2-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)苄腈(SC_3238)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.17(s,2H),8.27(dd,1H),7.94(dd,1H),7.81(td,1H),7.65(td,1H),7.42–7.35(m,5H),7.28(ddt,1H),3.75(s,2H),2.49–2.34(m,1H),2.00–1.76(m,11H),1.55–1.51(m,2H)。质量：m/z 453.24(M+H)+。
SC_3239的合成：顺-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001661
向微波反应器小瓶中装载顺-3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-989)(250mg，0.65mmol)，用氮气冲洗，添加7N NH3的甲醇溶液(108当量，70mmol，10mL)和二噁烷(37当量，24mmol，2mL)，将小瓶密封，并在微波反应器中将反应混合物在115℃下搅拌12小时。然后将反应混合物冷却至4℃过夜。滤出形成的沉淀物，用DCM(少量)、水(2×)、乙醚(2×)洗涤并减压干燥，得到180mg(76％)呈灰白色固体状的顺-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3239)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.39(s,2H),7.40–7.32(m,5H),7.26(tt,1H),6.25(s,2H),3.51(s,2H),2.37(s,2H),2.07(s,2H),1.96(s,6H),1.94–1.68(m,4H),1.47(d,2H)。质量：m/z 367.23(M+H)+。
SC_3240的合成：顺-N-(5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺
Figure BDA0003395900610001671
在氮气氛下将顺-3-(2-氨基嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3239)(50mg，0.14mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.3当量，0.18mmol，22mg)溶解于无水吡啶(200当量，27mmol，2.2mL)中。一次性添加环丙烷羰基氯(1.3当量，0.18mmol，16μL)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。添加另外部分的环丙烷羰基氯(3当量，0.42mmol，37μL)，并将反应混合物在90℃下搅拌1小时。将反应混合物用水(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)稀释，用DCM(3×10mL)提取，将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压除去溶剂。将残余物彻底悬浮于3mLDCM中，滤出沉淀物，用乙醚洗涤并减压干燥，得到47mg(79％)呈白色固体状的顺-N-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)环丙烷甲酰胺(SC_3240)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ10.66(s,1H),8.81(s,2H),7.67(s,1H),7.41–7.33(m,4H),7.31–7.21(m,1H),3.62(s,2H),2.45–2.32(m,2H),2.01(td,1H),1.96(s,6H),1.93–1.78(m,3H),1.52–1.47(m,2H),0.82–0.72(m,4H)。质量：m/z 435.3(M+H)+。
SC_3242的合成：顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001681
步骤1：4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪
类似于针对SC_3097步骤1所述的方法，使5-溴-2-氯-吡啶与哌嗪反应以转化为4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪。
步骤2：顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3242)
在氮气氛下将顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)(80mg，0.29mmol)、4-(5-溴嘧啶-2-基)哌嗪(2当量，0.56mmol，142mg)和磷酸钾(4当量，1.17mmol，248mg)悬浮于N,N'-二甲基乙二胺(18当量，5.27mmol，0.6mL)中。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，用水(10mL)稀释并用DCM(3×15mL)提取。合并的有机相含有沉淀物，将其滤出，用异丙醇洗涤并减压干燥，得到79mg(62％)的顺-8-(二甲基-氨基)-8-苯基-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3242)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.15(d,1H),7.85(dd,1H),7.41–7.33(m,4H),7.32–7.23(m,2H),6.74(d,1H),3.51(s,2H),3.30–3.25(m,4H),2.78–2.73(m,4H),2.43–2.31(m,2H),1.96(s,6H),1.93–1.79(m,4H),1.50–1.42(m,2H)。质量：m/z 435.3(M+H)+。
SC_3275的合成：顺-8-(乙基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001691
在氮气氛下将顺-8-氨基-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(70mg，0.15mmol)溶解于无水DCM(3.8mL)中。顺序地添加乙酸(0.1当量，0.015mmol，0.8μL)和乙醛(1.1当量，0.16mmol，9μL)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。添加三乙酰氧基硼氢化钠(2当量，0.29mmol，62mg)并将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后在50℃下搅拌5小时。添加另外量的乙醛(1.1当量，0.16mmol，9μL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2当量，0.29mmol，62mg)并将反应混合物在50℃下再搅拌24小时。将所得混合物冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液淬灭，直至pH>7，用水稀释并用DCM(3×)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(DCM/EtOH梯度99/1至95/5)纯化残余物(70mg)，得到43mg(58％)的顺-8-(乙基氨基)-1-((1-羟基环丁基)甲基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3275)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.26(s,2H),7.55–7.49(m,2H),7.33(t,2H),7.21(d,1H),3.92(s,2H),2.38(td,2H),2.17–2.06(m,3H),2.00–1.87(m,4H),1.81(td,2H),1.72–1.64(m,1H),1.60–1.50(m,1H),1.49–1.43(m,2H),0.99(t,3H)。质量：m/z 504.3(M+H)+
SC_3292和SC_3293的合成：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的对映异构体1和对映异构体2
Figure BDA0003395900610001701
将Cs2CO3(0.85g，2.61mmol)添加到顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1026)(0.3g，0.87mmol)、Xanthphos(45mg，0.087mmol)、Pd2(dba)3(80mg，0.087mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(0.29g，1.30mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的氩气吹扫的溶液中。用氩气吹扫混合物5分钟并在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释，通过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩。通过快速色谱法(硅胶230-400目；3％MeOH的DCM溶液)纯化粗产物，得到化合物，将其通过反相制备型HPLC进一步纯化，得到0.1g(23％)的顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(TLC系统：10％MeOH的DCM溶液；Rf：0.4)，其为对映体的混合物。反相制备型HPLC条件：流动相：在H2O/乙腈中的10mM碳酸氢铵；管柱：X-BRIDGE-C18(150*19),5μm；流动相梯度(min/％B)：0/30、8/82、8.1/100、10/100、10.1/30、12/30；流速：19ml/min；稀释剂：流动相+THF。顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮的对映异构体混合物(100mg)通过手性SFC分离，得到35mg对映异构体1(SC-3292)和40mg对映异构体2(SC-3293)，其为灰白色固体。制备型SFC条件：管柱：Chiralpak IA(250×30)mm，5μm；％CO2：50.0％；％共溶剂：50.0％(100％甲醇)；总流量：70.0g/min；背压：100.0巴；UV：256nm；堆栈时间：13.5分钟；负载/注射：9.5mg；注射次数：11。SC-3292：1H NMR(DMSO-d6):δ9.15(s,2H),8.23(broad s,1H),7.37-7.25(m,5H),3.68-3.58(m,5H),3.37-3.36(m,1H),2.32(m,3H),2.13-1.89(m,10H),1.47(m,3H)。SC-3293：1H NMR(DMSO-d6):δ9.15(s,2H),8.23(broad s,1H),7.37-7.36(m,4H),7.26-7.24(m,1H),3.68-3.56(m,5H),3.37-3.36(m,1H),2.31-2.28(m,3H),2.13-1.86(m,10H),1.48(m,3H)。质量：m/z 490.3(M+H)+。
SC_3313的合成：顺-3-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001711
步骤1：5-溴-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶
将2-叠氮基-5-溴-嘧啶(400mg，1.94mmol)和乙炔基环丙烷(1.3当量，2.522mmol，0.21mL)溶解于叔丁醇(5mL)中。顺序地添加抗坏血酸钠(0.1当量，0.194mmol，38mg)在水(2.5mL)中的溶液和硫酸铜(II)五水合物(0.1当量，0.194mmol，48mg)在水(2.5mL)中的溶液。将反应混合物在环境条件下搅拌18小时，然后用20mL 1MNH4OH水溶液稀释并用EtOAc(3×30mL)提取。将合并的有机提取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(DCM/EtOH99/1)纯化粗产物(510mg)，得到143mg呈白色固体状的5-溴-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶。质量：m/z 266.0(M+H)+。
步骤2：顺-3-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3313)
类似于针对SC_3103所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)与5-溴-2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶反应以转化为顺-3-(2-(4-环丙基-1H-1,2,3-三唑-1-基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3313)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.09(d,2H),8.50(d,1H),7.91(s,1H),7.42–7.34(m,2H),7.38(s,3H),7.31–7.25(m,1H),3.72(s,2H),2.48–2.31(m,2H),2.10–2.01(m,1H),1.99–1.77(m,10H),1.58–1.46(m,2H),1.00–0.91(m,2H),0.84(tt,2H)。质量：m/z 459.3(M+H)+。
SC_3319的合成：顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001721
将Cs2CO3(145mg，0.45mmol，2当量)、顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-1024)(65mg，0.223mmol，1当量)、Xanthphos(19mg，0.033mmol，0.15当量)、Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol，0.05当量)和5-溴-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑(102mg，0.446mmol，2当量)装载到微波反应器小瓶(2-5mL)中，密封小瓶并用氮气冲洗(3×)。通过注射器添加1,4-二噁烷(1.5mL)，并将反应混合物在微波反应器中在110℃下搅拌10小时。将所得混合物冷却至室温，添加Xanthphos(19mg，0.033mmol，0.15当量)和Pd2(dba)3(10mg，0.011mmol，0.05当量)在1,4-二噁烷(1mL)中的溶液，并将反应混合物在微波反应器中在130℃下另外搅拌10小时。将所得悬浮液冷却至室温，用水淬灭并用DCM(3×)提取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过快速色谱法(梯度0％至16％的MeOH的DCM溶液)纯化所得残余物，得到41mg(42％)的顺-8-(甲基((四氢呋喃-3-基)甲基)氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3319)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ7.71(s,1H),7.41(q,1H),7.21–7.12(m,2H),7.09(td,1H),6.63(s,1H),3.75(s,2H),3.55(s,2H),2.42–2.27(m,2H),1.99–1.89(m,8H),1.88–1.73(m,2H),1.56–1.49(m,2H)。质量：m/z 440.2(M+H)+。
SC_3340的合成：顺-2-(3-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡啶-4-基)乙酰胺
Figure BDA0003395900610001731
步骤1：顺-2-(3-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡啶-4-基)乙腈
类似于针对SC_3097步骤2所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)与(3-溴-吡啶-4-基)-乙腈反应以转化为顺-2-(3-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡啶-4-基)乙腈。
步骤2：顺-2-(3-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡啶-4-基)乙酰胺(SC_3340)
向顺-2-(3-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡啶-4-基)乙腈(600mg，1.54mmol，1.0当量)在EtOH(50ml)中的溶液中添加NaOH(247mg，6.16mmol，4.0当量)。将反应混合物在回流下搅拌16小时，然后减压浓缩。所得残余物通过柱色谱法(中性氧化铝；4％MeOH的DCM溶液)纯化，且最后通过制备型HPLC(管柱：GeminiNX-C18(50×4.6)，3μm，稀释剂：DMSO，流动相：梯度在水/ACN中的0.05％HCOOH流速：1ml/min)，得到呈灰白色固体状的顺-2-(3-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)吡啶-4-基)乙酰胺(SC_3340)(40mg，0.098mmol，两步后4％收率)。1HNMR(DMSO,400MHz)δ8.40(s,1H),8.32(d,1H,J＝4.92Hz),7.49(s,1H),7.36-7.24(m,7H),6.99(s,1H),3.49-3.46(m,4H),2.32(bs,2H),1.94-1.77(m,10H),1.52(bs,2H)。质量：m/z408.2(M+H)+。
SC_3352的合成：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-羟基苯并[d]噁唑-7-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001741
步骤1：顺-7-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮
类似于针对SC_3103所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)与7-溴-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-苯并噁唑-2-酮(按照标准程序由7-溴苯并[d]噁唑-2(3H)-酮和三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯制备)以转化为顺-7-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮。质量：m/z 537.2(M+H)+。
步骤2：顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-羟基苯并[d]噁唑-7-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3352)
在0℃下向顺-7-[8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基]-3H-苯并噁唑-2-酮(350mg，0.65mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中滴加4M HCl的二噁烷溶液(6mL)。在室温下搅拌反应混合物48小时，接着减压浓缩。将残余物溶于DCM(200mL)中并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩得到粗产物，将其通过柱色谱法(中性氧化铝；2％MeOH/DCM)纯化，得到呈灰白色固体状的顺-7-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-3H-苯并噁唑-2-酮(SC_3352)(85mg，0.21mmol，32％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz，在100℃下),δ(ppm)＝11.19(bs,1H),7.37-7.23(m,6H),7.14(s,1H),7.04(t,1H,J＝8.06),6.76(d,1H,J＝7.68Hz),3.69(s,2H),2.38-2.26(m,2H),2.08-1.76(m,10H),1.56-1.51(m,2H)。质量：m/z407.1(M+H)+。
SC_3354的合成：顺-4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸烷-3-基)嘧啶-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003395900610001751
将3-(2-氯嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT 989)(200mg，0.52mmol，1当量)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰胺(129mg，0.52mmol，1当量)、Pd2(dba)3(95mg，0.10mmol，0.2当量)、2'-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-Phos)(99mg，0.21mmol，0.4当量)装载到微波反应器容器中并用氮气吹扫(2×)。顺序地添加无水1,4-二噁烷(9mL)和碳酸钠(213mg，2.07mmol，4当量)。在微波反应器中在120℃下搅拌反应混合物8小时，然后减压浓缩。将残余物悬浮于EtOAc/水(1/1，v/v)中并通过玻璃过滤器过滤。将固体残余物溶解于MeOH/DCM/TFA中，通过硅藻土垫过滤并将滤液减压浓缩，得到75mg(25％)的顺-4-(5-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)嘧啶-2-基)苯甲酰胺三氟乙酸盐(SC_3354)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.05(s,2H),8.42(s,1H),8.34(d,2H),8.03(s,1H),7.98(d,2H),7.74–7.65(m,2H),7.58(t,2H),7.56–7.52(m,1H),7.40(s,1H),3.58(s,2H),2.70(d,2H),2.60(s,6H),2.25(t,2H),1.91(d,2H),1.39(t,2H)。质量：m/z 471.3(M+H)+。
SC_3357的合成：顺-8-(二甲基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001761
步骤1：顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
类似于针对SC_3103所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)与3-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚反应以转化为顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-3-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮。质量：m/z543.1(M+H)+。
步骤2：顺-8-(二甲基氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3357)
在室温下向8-二甲基氨基-8-苯基-3-[1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吲哚-3-基]-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(275mg，0.51mmol，1.0当量)在EtOH(24mL)中的溶液中添加10NNaOH水溶液(1.2mL)。将反应混合物加热至回流1.5小时，然后浓缩，用水(50mL)稀释并用EtOAc(150mL)提取。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(中性氧化铝；2％MeOH/DCM)纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的顺-8-二甲基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(SC_3357)(130mg，0.33mmol，65％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz，在100℃下),δ(ppm)＝10.55(bs,1H),7.62-7.60(d,1H,J＝7.96Hz),7.37-7.23(m,7H),7.04(t,1H,J＝7.48Hz),6.92(t,1H,J＝7.44Hz),6.71(bs,1H),3.61(s,2H),2.38-2.33(m,2H),2.04-1.82(m,10H),1.59-1.54(m,2H)。质量：m/z 389.3(M+H)+。
SC_3379的合成：顺-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001771
在0℃下向8-二甲基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(SC_3357)(150mg，0.38mmol，1.0当量)在DCM(6mL)中的溶液中添加NaOH(39mg，0.96mmol，2.5当量)和Bu4NHSO4(129mg，0.38mmol，1.0当量)，并将反应混合物搅拌30分钟，然后添加乙酰氯(54μl，0.76mmol，2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM(150ml)稀释并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过柱色谱法(中性氧化铝；1％MeOH/DCM)，然后通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈灰白色固体状的3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(SC_3379)。注：进行两批相同的反应并相应地计算收率。收率：13％(45mg,0.1mmol)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz，在100℃下),δ(ppm)＝8.34-8.32(d,1H,J＝7.88Hz),7.90(d,1H,J＝7.36Hz),7.67(s,1H),7.37-7.10(m,8H),3.71(s,2H),2.57(s,3H),2.38-2.32(m,2H),2.04-1.88(m,10H),1.61-1.59(m,2H)。质量：m/z431.2(M+H)+。
SC_3388的合成：顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-羟基苯基)-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
Figure BDA0003395900610001772
将顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-甲氧基苯基)-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-3-吡啶基]-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3368)(42mg，0.091mmol)溶解于DCM(2mL)中并将溶液冷却至0℃。一次性添加三溴化硼(1M在DCM中的溶液，4当量，0.36mmol，0.36mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用甲醇淬灭并用水稀释。将所得混合物用DCM(2×)提取，将合并的有机相用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶快速色谱法(洗脱液梯度DCM/EtOH)纯化残余物，得到16mg(39％)的顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-羟基苯基)-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(SC_3388)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.57(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.14(t,1H),6.77(d,1H),6.74(s,1H),6.66(dd,1H),3.61(s,2H),2.32(s,3H),2.31–2.19(m,2H),2.01–1.89(m,8H),1.88–1.70(m,2H),1.54(t,2H)。质量：m/z 449.2(M+H)+。
SC_3396的合成：顺-4-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)二氢吲哚-2-酮
Figure BDA0003395900610001781
步骤1：顺-4-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)二氢吲哚-2,3-二酮
类似于针对SC_3242所述的方法，使顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(INT-976)与4-溴-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2,3-二酮转化为顺-4-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)二氢吲哚-2,3-二酮。质量：m/z 539.2(M+H)+。
步骤2：顺-4-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-1-(4-甲氧基苄基)二氢吲哚-2-酮
在室温下向顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-3-基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吲哚-2,3-二酮(600mg，1.11mmol，1.0当量)在EtOH(9mL)中的溶液中添加水合肼(9mL)。将反应混合物在回流下搅拌16小时，然后浓缩，用水(50mL)稀释并用EtOAc(200mL)提取。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(中性氧化铝，0.5％MeOH/DCM)纯化所得残余物，得到呈棕色固体状的8-二甲基氨基-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基]-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(275mg，0.52mmol，47％)。质量：m/z 525.2(M+H)+。
步骤3：顺-4-(8-(二甲基氨基)-2-氧代-8-苯基-1,3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)二氢吲哚-2-酮(SC_3396)
将顺-8-二甲氨基-3-[1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基]-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(275mg，0.52mmol，1.0当量)在TFA(4mL)中的溶液在密封管中在90℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，用水(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液碱化并用EtOAc(200mL)提取。将有机相用盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(中性氧化铝，5％MeOH的DCM溶液)纯化所得残余物，得到呈灰白色固体状的顺-8-二甲基氨基-3-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-4-基)-8-苯基-1,3-二氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(SC_3396)(60mg，0.14mmol，28％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz,100℃):δ(ppm)＝9.98(bs,1H),7.36-7.22(m,5H),7.09(t,1H,J＝7.94Hz),6.95-6.88(m,2H),6.59(d,1H,J＝7.52Hz),3.57(s,2H),3.49(s,2H),2.36-2.31(m,2H),2.03(s,6H),1.97-1.85(m,4H),1.55-1.51(m,2H)。质量：m/z 405.3(M+H)+。
Figure BDA0003395900610001811
Figure BDA0003395900610001821
Figure BDA0003395900610001831
Figure BDA0003395900610001841
Figure BDA0003395900610001851
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Figure BDA0003395900610001981
Figure BDA0003395900610001991
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Figure BDA0003395900610002041
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Figure BDA0003395900610002451
Figure BDA0003395900610002461
所有实施例的化学结构
Figure BDA0003395900610002471
Figure BDA0003395900610002481
Figure BDA0003395900610002491
Figure BDA0003395900610002501
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药理学研究
对人μ-阿片受体(hMOP)、人κ-阿片受体(hKOP)、人δ-阿片受体(hDOP)和人痛敏肽/孤啡肽FQ肽受体(hNOP)的功能研究
人μ-阿片肽(hMOP)受体结合测定
使用补充有0.052mg/ml牛血清白蛋白(Sigma-Aldrich Co..St.Louis.Mo)的测定缓冲液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)进行hMOP受体结合测定作为均相SPA测定(闪烁接近测定)。最终测定体积(250μl/孔)包含1nM[N-烯丙基-2.3-3H]纳洛酮作为配体(PerkinElmer LifeSciences.Inc.Boston.MA.USA)和稀释系列的测试化合物或25μM未标记的纳洛酮，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％DMSO的水溶液稀释以产生最终的0.5％DMSO浓度，将其用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的SPA珠(GE Healthcare UKLtd..Buckinghamshire.UK)开始测定，这些SPA珠预先装载hMOP受体膜(PerkinElmer LifeSciences.Inc.Boston.MA.USA)。在室温下温育90分钟并以500rpm离心20分钟后，信号速率借助于1450 Microbeta Triluxβ-计数器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac.Turku.Finland)来测量。通过非线性回归分析计算反映[3H]纳洛酮特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(IC50)值，并通过使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值。(Cheng和Prusoff，1973)。
人κ-阿片肽(hKOP)受体结合测定
使用补充有0.076mg BSA/ml的测定缓冲液50mM TRIS-HCl(pH 7.4)进行hKOP受体结合测定作为均相SPA-测定(闪烁接近测定)。每孔250μl的最终测定体积包括2nM的[3H]U69,593作为配体以及稀释系列的测试化合物或100μM未标记的纳洛酮，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％DMSO的水溶液稀释以得到最终的0.5％DMSO浓度，其也用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的SPA珠(1mg SPA珠/250μl最终测定体积/孔)开始测定，这些SPA珠在室温下用hKOP受体膜(14.8μg/250μl最终测定体积/孔)预先装载15分钟。在微型振荡器上短暂混合之后，将微量滴定板盖上盖子，并将测定板在室温下温育90分钟。该温育之后，将微量滴定板用顶盖密封并以500rpm离心20分钟。在短暂延迟5分钟之后借助于1450Microbeta Triluxβ-计数器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac.Turku.Finland)测量信号速率。通过非线性回归分析计算反映[3H]U69.593特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(IC50)值，并通过使用Cheng-Prusoff方程(Cheng和Prusoff,1973)计算Ki值。
人δ-阿片肽(hDOP)受体结合测定
使用测定缓冲液50mM TRIS-HCl,5mM MgCl2(pH 7.4)进行hDOP受体结合测定作为均相SPA-测定。最终测定体积(250μl/孔)包括1nM的[酪氨酰基-3,5-3H]2-D-Ala-δ啡肽II作为配体以及稀释系列的测试化合物或10μM未标记的纳洛酮，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％DMSO的水溶液稀释以得到最终的0.5％DMSO浓度，其也用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的SPA珠(1mg SPA珠/250μl最终测定体积/孔)开始测定，这些SPA珠在室温下用hDOP受体膜(15.2μg/250μl最终测定体积/孔)预先装载15分钟。在微型振荡器上短暂混合之后，将微量滴定板盖上盖子，并将测定板在室温下温育120分钟并且以500rpm离心20分钟。借助于1450Microbeta Triluxβ-计数器(PerkinElmer LifeSciences/Wallac.Turku.Finland)测量信号速率。通过非线性回归分析计算反映[酪氨酰基-3,5-3H]2-D-Ala-δ啡肽II-特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(IC50)值，并通过使用Cheng-Prusoff方程(Cheng和Prusoff,1973)计算Ki值。
人痛敏肽/孤啡肽FQ肽(hNOP)受体结合测定
使用测定缓冲液50mM TRIS-HCl、10mM MgCl2、1mM EDTA(pH 7.4)进行hNOP受体结合测定作为均相SPA-测定(闪烁接近测定)。最终测定体积(250μl/孔)包括0.5nM的[亮氨酰基-3H]痛敏肽作为配体(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)和稀释系列的测试化合物或1μM未标记的痛敏肽，用于测定非特异性结合。将测试化合物用25％DMSO的水溶液稀释以产生最终的0.5％DMSO浓度，将其用作相应的媒剂对照。通过添加小麦胚芽凝集素包被的SPA珠(GE Healthcare UK Ltd..Buckinghamshire.UK)开始测定，这些SPA珠预先装载hMOP受体膜(PerkinElmer Life Sciences.Inc.Boston.MA.USA)。
在室温下温育60分钟并以500rpm离心20分钟后，信号速率借助于1450MicrobetaTriluxβ-计数器(PerkinElmer Life Sciences/Wallac.Turku.Finland)来测量。通过非线性回归分析计算反映[3H]痛敏肽特异性受体结合的50％置换的半数最大抑制浓度(IC50)值，并通过使用Cheng-Prusoff方程计算Ki值。(Cheng和Prusoff，1973)。
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用于[35S]GTPγS功能性NOP/MOP/KOP/DOP测定的方案
用人MOP受体(产品型号RBHOMM)或人DOP受体(产品型号RBHODM)转染的CHO-K1细胞和用人NOP受体(产品型号RBHORLM)或人KOP受体(产品型号6110558)转染的HEK293细胞的细胞膜制剂可购自PerkinElmer(Waltham，MA)。还使用来自用人痛敏肽/孤啡肽FQ肽(hNOP)受体(产品型号93-0264C2，DiscoveRx Corporation,Freemont,CA)转染的CHO-K1细胞的膜。[35S]GTPγS(产品型号NEG030H；批号#0112、#0913、#1113，校准至46.25TBq/mmol)可购自PerkinElmer(Waltham，MA)。
[35S]GTPγS测定基本上如Gillen等(2000)所述进行。它们在微量滴定发光板中作为均相闪烁接近(SPA)测定进行，其中每个孔含有1.5mg的WGA包被的SPA-珠。为了测试测试化合物对来自CHO-K1或HEK293细胞的重组hNOP、hMOP、hDOP和hKOP受体表达细胞膜的激动活性，每次测定将10μg或5μg膜蛋白用0.4nM[35S]GTPγS和系列浓度的受体特异性激动剂在含有20mM HEPES pH 7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2、1mM EDTA、1mM二硫苏糖醇、1.28mMNaN3和10μM GDP的缓冲液中在室温下温育45分钟。然后将微量滴定板在830下离心10分钟以使SPA珠沉降。将微量滴定板密封，并在延迟15分钟后借助于1450Microbeta Trilux(PerkinElmer,Waltham,MA)测定结合的放射性[cpm]。
未受刺激的基础结合活性(UBSobs[cpm])由12种未受刺激的温育物确定，并设定为100％基础结合。为了确定效能和功效，将所有受体特异性激动剂(即，N/OFQ、SNC80、DAMGO、DAMGO或U69,593)刺激的所有温育物(一式两份)的观察到的总[35S]GTPγS结合(TBobs[cpm])的算术平均值转化成相对于基础结合活性(即，100％结合)的总结合百分比(TBobs[％])。借助于对每个单独的浓度系列进行使用XLfit的非线性回归分析由其转化数据(TBobs[％])确定各自激动剂的效能(EC50)及其高于其计算的基础结合(UBScalc[％])的最大可实现总[35S]GTPγS结合(TBcalc[％])。然后确定每种测试激动剂的计算的未受刺激的[35S]GTPγS结合(UBScalc[％])与最大可实现的总[35S]GTPγS结合(TBcalc[％])之间的差异(即，B1calc[％])。将作为通过给定激动剂的[35S]GTPγS结合的最大可实现增强的量度的这种差异(B1calc[％])用于计算测试化合物相对于受体特异性完全激动剂的相对功效，例如N/OFQ(B1calc-N/OFQ[％])，其被设定为hNOP受体的100％相对功效。同样地，测试化合物在hDOP、hMOP或hKOP受体处的百分比功效相对于通过完全激动剂SNC80实现的[35S]GTPγS结合的计算的最大增强确定(B1calc-SNC80[％])、DAMGO(B1calc-DAMGO[％])和U69,593(B1calc-U69,593[％])，其分别设定为各受体的100％相对功效。
先前描述和实施例仅仅是为了说明本发明而陈述，而并非意图进行限制。由于本领域技术人员可以对所描述的结合本发明的精神和实质的实施方案进行修改，因此本发明应该被广义地解释为包括所附权利要求及其等同物的范围内的所有变化。

Claims (28)

1.一种根据通式(I)的化合物
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其中
R1和R2彼此独立地意指
-H；
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN和-CO2CH3的取代基取代；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN和-CO2CH3的取代基取代；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-OCH3、-CN和-CO2CH3的取代基取代；其中所述3-12元杂环烷基部分任选通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
或者
R1和R2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；或-(CH2)2-NRA-(CH2)2-，其中RA意指-H或-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br和-I的取代基取代；
R3意指
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；
R4意指
-H；
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-C1-C6-烷基任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O- 或-S(＝O)2-连接；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述3-12元环烷基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述6-14元芳基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接；或其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)O-CH2-或-S(＝O)2-连接；
R5意指
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；或
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地意指-H、-F、-Cl、-Br、-I、-OH或-C1-C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；
其中“单取代的或多取代的”意指一个或多个氢原子被彼此独立地选自以下的取代基置换：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-R21、-C(＝O)R21、-C(＝O)OR21、-C(＝O)NR21R22、-C(＝O)NH-(CH2CH2-O)1-30-CH3、-O-(CH2CH2-O)1-30-H、-O-(CH2CH2-O)1-30-CH3、＝O、-OR21、-OC(＝O)R21、-OC(＝O)OR21、-OC(＝O)NR21R22、-NO2、-NR21R22、-NR21-(CH2)1-6-C(＝O)R22、-NR21-(CH2)1-6-C(＝O)OR22、-NR23-(CH2)1-6-C(＝O)NR21R22、-NR21C(＝O)R22、-NR21C(＝O)-OR22、-NR23C(＝O)NR21R22、-NR21S(＝O)2R22、-SR21、-S(＝O)R21、-S(＝O)2R21、-S(＝O)2OR21和-S(＝O)2NR21R22；
其中
R21、R22和R23彼此独立地意指
-H；
-C1-C6-烷基，其是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-CO2H、-C(＝O)O-C1-C6-烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHC1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2、-O-C1-C6-烷基和-S(＝O)2-C1-C6-烷基的取代基取代；
3-12元环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
3-12元杂环烷基部分，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
6-14元芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
5-14元杂芳基部分，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基部分任选地通过-C1-C6-亚烷基-连接，所述-C1-C6-亚烷基-是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
或者在-C(＝O)NR21R22、-OC(＝O)NR21R22、-NR21R22、-NR23-(CH2)1-6-C(＝O)NR21R22、-NR23C(＝O)NR21R22或-S(＝O)2NR21R22内的R21和R22与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-6-；-(CH2)2-O-(CH2)2-；-(CH2)2-S(＝O)2-(CH2)2-或-(CH2)2-NRB-(CH2)2-，其中RB意指-H、-C1-C6-烷基、-C(＝O)-C1-C6-烷基或-S(＝O)2-C1-C6-烷基，其中所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和或不饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CO2H、-C(＝O)O-C1-C6-烷基和-C(＝O)NH2的取代基取代；并且其中所述环是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、＝O、-OH、-NH2、-C1-C6-烷基和-O-C1-C6-烷基的取代基取代；
或其生理上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20彼此独立地意指-H、-F、-OH或-C1-C6-烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1意指-H；并且R2意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1意指-CH3；并且R2意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-烷基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1意指-H或-CH3；并且其中R2意指-CH2-环烷基、-CH2-环丁基、-CH2-环戊基、-CH2-氧杂环丁烷基或-CH2-四氢呋喃基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R1和R2与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-6-。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-烷基。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3意指未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R3意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R4意指-H。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4意指直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-烷基。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元环烷基部分；其中所述3-12元环烷基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4意指饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的3-12元杂环烷基部分；其中所述3-12元杂环烷基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4意指未取代、单取代或多取代的6-14元芳基部分；其中所述6-14元芳基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。
15.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4意指未取代、单取代或多取代的5-14元杂芳基部分；其中所述5-14元杂芳基部分通过直链或支链的饱和或不饱和的未取代、单取代或多取代的-C1-C6-亚烷基-连接。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5意指未取代、单取代或多取代的-苯基。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5意指未取代、单取代或多取代的单环5-6元杂芳基部分。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物，其中R5意指未取代、单取代或多取代的双环9-10元杂芳基部分。
19.根据权利要求17或18所述的化合物，其中R5意指-1，2-苯并二氧杂环戊烯、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1，3，4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-异喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-二氢吲哚基、-苯并[c][1，2，5]噁二唑基、-咪唑并[1，2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，其在每种情况下是未取代、单取代或多取代的。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有根据通式(II-A)至(VIII-C)中任一个的结构：
Figure FDA0003395900600000081
Figure FDA0003395900600000091
Figure FDA0003395900600000101
其中在每种情况下
R1、R2、R3、R4和R5如前述权利要求中任一项所定义，
RC意指-H、-OH、-F、-CN或-C1-C4-烷基；
RD意指-H或-F；
或其生理上可接受的盐。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R5选自：
Figure FDA0003395900600000111
Figure FDA0003395900600000121
Figure FDA0003395900600000131
Figure FDA0003395900600000141
Figure FDA0003395900600000151
Figure FDA0003395900600000161
Figure FDA0003395900600000171
Figure FDA0003395900600000181
Figure FDA0003395900600000191
Figure FDA0003395900600000201
Figure FDA0003395900600000211
Figure FDA0003395900600000221
Figure FDA0003395900600000231
Figure FDA0003395900600000241
Figure FDA0003395900600000251
Figure FDA0003395900600000261
Figure FDA0003395900600000271
Figure FDA0003395900600000281
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
R1意指-H或-CH3；
R2意指直链或支链的饱和的未取代的-C1-C6-烷基；通过-CH2-连接的环丙基；或通过-CH2-连接的四氢吡喃基；
R3意指-苯基、苄基、-噻吩基或-吡啶基，在每种情况下其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-CN、-CH3、-CH2CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCF3、-OH、-OCH3、-C(＝O)NH2、C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHC(＝O)CH3、-CH2OH、SOCH3和SO2CH3的取代基取代；或者
R4意指
-H；
-C1-(C6-烷基，所述-C1-C6-烷基是直链或支链的，饱和的，未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH、-O-C1-C4-烷基、-C(＝O)NH-C1-C6-烷基、-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2或-C(＝O)NRR’的取代基取代，其中R和R’与它们连接的氮原子一起形成环并且意指-(CH2)3-5-；
3-6元环烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH和-O-C1-C4-烷基的取代基取代，其中所述3-6元环烷基通过-C1-C6-亚烷基-连接；
3-6元杂环烷基，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-OH和-O-C1-C4-烷基的取代基取代，其中所述3-6元杂环烷基通过-C1-C6-亚烷基连接；
-苯基，其是未取代的或被-OCH3单取代；其中所述-苯基通过-C1-C6-亚烷基-连接；或
-吡啶基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-吡啶基通过-C1-C6-亚烷基-连接；
R5意指
-苯基、-1，2-苯并二氧杂环戊烯、-吡嗪基、-哒嗪基、-吡啶基、-嘧啶基、-噻吩基、-咪唑基、-苯并咪唑基、-噻唑基、-1，3，4-噻二唑基、-苯并噻唑基、-噁唑基、-苯并噁唑基、-吡唑基、-喹啉基、-异喹啉基、-喹唑啉基、-吲哚基、-二氢吲哚基、-苯并[c][1，2，5]噁二唑基、-咪唑并[1，2-a]吡嗪基或-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，在每种情况下，其是未取代的或被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自以下基团的取代基取代：
-F；-Cl；-Br；-I；
-CN；-C1-C4-烷基；-C1-C4-烷基-OH；-CF3；-C1-C4-烷基-CF3；-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-C1-C4-烷基-C(＝O)NHC1-C6-烷基；-C1-C4-烷基-C(＝O)N(C1-C6-烷基)2；-C1-C4-烷基-S(＝O)2-C1-C4-烷基；
-C(＝O)-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)NH(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3；
-NH2；-NHC1-C4-烷基；-N(C1-C4-烷基)2；-NHC1-C4-烷基-OH；-NCH3C1-C4-烷基-OH；-NH-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NCH3-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NHC(＝O)-C1-C4-烷基；-NCH3C(＝O)-C1-C4-烷基；
-OH；-O-C1-C4-烷基；-OCF3；-O-C1-C4-烷基-CO2H；-O-C1-C4-烷基-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-O-C1-C4-烷基-CONH2；
-S-C1-C4-烷基；-S(＝O)C1-C4-烷基；-S(＝O)2C1-C4-烷基；和-S(＝O)2N(C1-C4-烷基)2；
-3-12元环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
-3-12元杂环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
-6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述6-14元芳基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；或
-5-14元杂芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述5-14元杂芳基任选地通过-CH2-、-O-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
并且
R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20意指-H。
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有根据通式(I′)的结构：
Figure FDA0003395900600000311
其中R1至R5、R11至R20如前述权利要求中任一项所定义，
或其生理上可接受的盐。
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其具有根据通式(IX)或(X)的结构：
Figure FDA0003395900600000321
其中
R2意指-H或-CH3；
R3意指-苯基或-3-氟苯基；
RC意指-H或-OH；
RE意指-H、-CH3、-F、-CF3、-环丙基、-吖丙啶基、-OH；-O-C1-C4-烷基；-OCF3；-O-C1-C4-烷基-CO2H；-O-C1-C4-烷基-C(＝O)O-C1-C4-烷基；或-O-C1-C4-烷基-CONH2；
RF意指
-CF3、-环丙基、-S(＝O)2CH3，
-NH2；-NHC1-C4-烷基；-N(C1-C4-烷基)2；-NHC1-C4-烷基-OH；-NCH3C1-C4-烷基-OH；-NH-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NCH3-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NHC(＝O)-C1-C4-烷基；-NCH3C(＝O)-C1-C4-烷基；
-6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；或
-5-14元杂芳基，其是未取代、单取代或多取代的；
U意指＝CH-或＝N-；并且
V意指＝CH-或＝N-；
或其生理上可接受的盐。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的化合物，其具有根据通式(XI)的结构
Figure FDA0003395900600000331
其中
R2意指-H或-CH3；
R3意指-苯基或-3-氟苯基；
RH意指
-CN；-C1-C4-烷基；-CF3；-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-C1-C4-烷基-S(＝O)2-C1-C4-烷基；-C(＝O)-C1-C4-烷基；-C(＝O)OH；-C(＝O)O-C1-C4-烷基；-C(＝O)NH2；-C(＝O)NHC1-C4-烷基；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)2；-C(＝O)NH(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)N(C1-C4-烷基)(C1-C4-烷基-OH)；-C(＝O)NH-(CH2CH2O)1-30-CH3；
-3-12元环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12元环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；或
-3-12元杂环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述-3-12 元杂环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
RG意指
-CF3、-S(＝O)2CH3；
-NH2；-NHC1-C4-烷基；-N(C1-C4-烷基)2；-NHC1-C4-烷基-OH；-NCH3C1-C4-烷基-OH；-NH-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NCH3-C1-C4-烷基-C(＝O)NH2；-NHC(＝O)-C1-C4-烷基；-NCH3C(＝O)-C1-C4-烷基；
-3-12元环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；或
-3-12元杂环烷基，其是饱和或不饱和的，未取代、单取代或多取代的；6-14元芳基，其是未取代、单取代或多取代的；其中所述3-12元杂环烷基任选地通过-CH2-、-NH-、-NCH3-、-NH-(CH2)1-3-、-NCH3(CH2)1-3-、-(C＝O)-、-NHC(＝O)-、-NCH3C(＝O)-、-C(＝O)NH-(CH2)1-3-、-C(＝O)NCH3-(CH2)1-3-连接；
或其生理上可接受的盐。
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其选自
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-吡嗪-2-甲腈；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2-甲基磺酰基-嘧啶-4-甲腈；
顺-5-[1-(2-甲氧基-乙基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-5-甲基磺酰基-苄腈；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺；
顺-3-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-甲腈；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-羧酸酰胺；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-甲基-苯甲酰胺；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1-丙基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-羟基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-甲基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-羟基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈；
顺-1-(环丁基甲基)-3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-8-甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-乙基-N-(2-羟基-乙基)-苯甲酰胺；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-5-甲基磺酰基-苄腈；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-3-[2-甲基磺酰基-4-(三氟甲基)-苯基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-苯磺酸酰胺；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-甲基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-2-[3-(2-氰基-嘧啶-5-基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-[8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1-(4-甲氧基-丁基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[1-[(1-氰基-环丁基)-甲基]-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-N-(环丁基-甲基)-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1-甲基-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-4-甲氧基-5-[1-(3-甲氧基-丙基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-4-[8-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(6-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-8- 苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[3-(2-氰基-嘧啶-4-基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
顺-6-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-4-甲腈；
顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-3，8-二苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3，8-二苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[8-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-甲腈；
顺-8-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-3，8-二苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(2-甲氧基-乙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈；
顺-N，N-二甲基-2-(8-甲基氨基-2-氧代-3，8-二苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基)-乙酰胺；
顺-5-[1-[(1-氰基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-5-[1-[(1-氰基-环丁基)-甲基]-8-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-4-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-3-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-5-[1-[(1-氰基-环丁基)-甲基]-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-吡啶-2-甲腈；
顺-2-[3-(2-氰基-嘧啶-5-基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-N-丙基-乙酰胺；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-甲氧基-苄腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-6-甲氧基-吡啶-2-甲腈；
顺-4-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-吡啶-2-甲腈；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-吡啶-2-羧酸酰胺；
顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-3-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(5-甲氧基-吡嗪-2-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基-吡啶-2-甲腈；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(5-氟-嘧啶-2-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-甲氧基-苄腈；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酸甲酯；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-4-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(5-吡啶-2-基-噻吩-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-[2-甲基磺酰基-4-(三氟甲基)-苯基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲基磺酰基-苄腈；
顺-5-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-2-氟-苄腈；
顺-4-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N，N-二甲基-3-(三氟甲基)-苯磺酸酰胺；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(2-甲基-咪唑并[1，2-a]吡嗪-6-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-5-甲氧基-苄腈；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3，8-二苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-8-苯基-3-吡嗪-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮盐酸盐；
顺-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-8-苯基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮二盐酸盐；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-甲基氨基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-3-(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺；甲酸；
顺-2-[8-二甲基氨基-1-[2-(1-甲氧基-环丁基)-乙基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺；
顺-8-二甲基氨基-1-[2-(1-甲氧基-环丁基)-乙基]-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-[1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-2-甲腈；
顺-2-[1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-4-[1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-甲氧基-苄腈；
顺-4-[8-乙基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-3-甲氧基-苄腈；
顺-2-[8-乙基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苄腈；
顺-5-[1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
顺-2-[8-二甲基氨基-1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-苯甲酰胺；
顺-4-甲氧基-5-(8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-甲腈；
顺-2-(8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3- 二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-哌嗪-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
反-2-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酰胺；
顺-2-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酰胺；
顺-2-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苄腈；
顺-2-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苄腈；
顺-3-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-苄腈；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(4-甲基磺酰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺
顺-8-[(环丙基-甲基)-甲基-氨基]-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
反-4-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-甲氧基-苄腈；
顺-4-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-甲氧基-苄腈；
顺-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-吡啶-4-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-吡啶-3-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-N-(2-羟基-乙基)-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-吗啉-4-基-4-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-苄腈；
顺-5-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
反-5-(8-乙基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲氧基-嘧啶-2-甲腈；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(吗啉-4-羰基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[4-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(甲基磺酰基-甲基)-苯基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1，1-二氧代-[1，4]噻嗪烷-4-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-氟-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-吗啉-4-基-异烟腈；
顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-氟-苄腈；
顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3，5-二氟-苄腈；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[2-(苄基氨基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(4-氟苯基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
反-8-苄基-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-苄基-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-吡啶-2-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3，5-二氟-苯甲酰胺；
顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-氟-苯甲酰胺；
顺-8-苄基-8-二甲基氨基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
反-8-苄基-8-二甲基氨基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
反-8-二甲基氨基-8-噻吩-2-基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯氧基]-乙酸；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-哌啶-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-嘧啶-5-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-(哌嗪-1-羰基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
反-8-苄基-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-吗啉-4-基-吡啶-4-羧酸酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[2-(苯并噻唑-6-基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-氟-4-(三氟甲基)-苯基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-苯基-噻唑-4-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-(四氢-吡喃-4-基氨基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二-甲基氨基-3-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(4-苯基-噻唑-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-(3，4，5-三氟-苯基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-邻甲苯基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-间甲苯基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-对甲苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[4-(三氟甲基)-苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[4-(三氟甲氧基)-苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酸甲酯；
顺-3-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酸甲酯；
顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酸甲酯；
顺-3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-喹啉-5-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(2，3-二氢-1H-吲哚-6-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基-吡啶-2-羧酸甲酯；
顺-8-二甲基氨基-3-(6-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-烟腈；
顺-8-二甲基氨基-3-(3-甲基-吡啶-2-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(3-羟基-哌啶-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-基]-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[4-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酸；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-苄基-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
反-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1，1-二氧代-[1，4]噻嗪烷-4-基)-4-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(2-羟基-乙基氨基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[2-(苄基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1H-吲唑-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[3-氟-5-(三氟甲基)-吡啶-2-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(5-甲基-吡嗪-2-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(5-氟-嘧啶-4-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(5-氟-嘧啶-2-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-吡嗪-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-([2，1，3]苯并噁二唑-5-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯氧基]-乙酰胺；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(5-吡啶-4-基-噻吩-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯氧基]-乙酸甲酯；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-4-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[2-(3，4-二氟-苯基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-苄腈；
顺-3-(2-氨基-嘧啶-5-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-环丙烷羧酸酰胺；
顺-2-[4-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-哌嗪-1-基]-乙酰胺；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1，1-二氧代-[1，4]噻嗪烷-4-基)-4-甲基-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[8-二甲基氨基-1-(3-甲氧基-丙基)-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-甲腈；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[1-(3-甲氧基-丙基)-8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-嘧啶-5-甲腈；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-吡啶-2-甲腈；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(2-甲氧基苯基)-甲基]-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-8-苯基-3-嘧啶-5-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基-吡啶-2-甲腈；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1-(吡啶-2-基-甲基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-嘧啶-5-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-3-嘧啶-5-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(3-氟苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(3-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-甲基磺酰基-苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-哒嗪-3-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-甲氧基-4-(8-甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苄腈；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-氟苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-苯基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-甲基氨基-1-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-甲基氨基-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苄腈；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-氟苯基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苄腈；
顺-8-乙基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-8-甲基氨基-3-(2-甲基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(吗啉-4-基-甲基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(甲基-四氢-吡喃-4-基-氨基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-[8-二甲基氨基-1-[(1-羟基-环丁基)-甲基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-N-[2-[2-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙氧基]-乙基]-嘧啶-2-羧酸酰胺；
顺-1-(环丙基-甲基)-3-(2-氟-4-甲基磺酰基-苯基)-8-甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-乙酰胺；
顺-2-[[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]氨基]-乙酰胺；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-噻吩-2-羧酸酰胺；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(5-苯基-噻吩-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-3-[2-(甲基磺酰基-甲基)-苯基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-甲基氨基-3-[2-(甲基磺酰基-甲基)-苯基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[2-(甲基磺酰基-甲基)-苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(4-氟苯基)-3-[2-(甲基磺酰基-甲基)-苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-[甲基-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-氨基]-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(对映异构体1)；
顺-8-[甲基-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-氨基]-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(对映异构体2)；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[6-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-吡啶-3-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-甲基-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8- 苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-甲基-6-吡啶-4-基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[2-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-4-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-异喹啉-4-基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-异喹啉-5-基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(2-吡啶-4-基-噻唑-4-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-[甲基-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-氨基]-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(对映异构体1)；
顺-8-[甲基-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-氨基]-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(对映异构体2)；
顺-3-[2-(氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[2-(3，3-二氟-氮杂环丁烷-1-基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[6-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-甲基氨基-3-[6-吗啉-4-基-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[5-(三氟甲氧基)-吡啶-2-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-6-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-烟腈；
顺-3-[2-(4-环丙基-1H-[1，2，3]三唑-1-基)-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-2-(3-氧代-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-吡啶-2-羧酸酰胺；
顺-3-[4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-甲基-嘧啶-5-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-苯甲酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(甲基磺酰基-甲基)-苯基]-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(6-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-乙酰胺；
顺-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-[甲基-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-氨基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(对映异构体1)；
顺-3-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-8-[甲基-(四氢-呋喃-3-基-甲基)-氨基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(对映异构体2)；
顺-8-二甲基氨基-3-(4，6-二甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-6-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-吡啶-3-羧酸酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-嘧啶-5-基]-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-嘧啶-5-基]-8-噻吩-2-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(3-氧代-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-甲基-6-吡啶-2-基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(4-甲基磺酰基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(苯并噻唑-7-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(4-氟苯基)-3-(4-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-1-基]-N，N-二甲基-乙酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(2-甲基-1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-4-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-[[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-甲基-嘧啶-4-基]氨基]-乙酰胺；
顺-2-[3-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-吡啶-4-基]-乙酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-(甲基磺酰基-甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[6-(4-甲基-3-氧代-哌嗪-1-基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2，4-二甲基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1-氧代-2，3-二氢-异吲哚-4-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；2，2，2-三氟-乙酸；
顺-8-二甲基氨基-3-[6-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[2-[4-(三氟甲基)-1H-[1，2，3]三唑-1-基]-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(4-异丙基-1H-[1，2，3]三唑-1-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[6-(1，1-二氧代-[1，4]噻嗪烷-4-基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-吗啉-4-基-烟腈；
顺-8-二甲基氨基-3-(1-甲基磺酰基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(1H-吲哚-4-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-羟基-苯并噁唑-7-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-4-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-苯甲酰胺；2，2，2-三氟-乙酸；
顺-8-二甲基氨基-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-4-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-4-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-6-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-5-甲基-烟腈；
顺-6-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-5-氟-烟腈；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-6-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-5-甲基-吡啶-3-羧酸酰胺；
顺-6-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-5-氟-吡啶-3-羧酸酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-间甲苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-异烟腈；
顺-8-二甲基氨基-3-[3-氟-5-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-吡啶-2- 基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-[3-(三氟甲氧基)-苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-甲氧基苯基)-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(5-氯-噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(5-氯-噻吩-2-基)-8-二甲基氨基-3-(4-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-环丙烷羧酸酰胺；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-N，2，5-三甲基-2H-吡唑-3-羧酸酰胺；
顺-3-[4，6-双(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-喹唑啉-6-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-喹唑啉-6-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-[甲基-(氧杂环丁烷-3-基-甲基)-氨基]-8-苯基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(1-乙酰基-1H-吲哚-3-基)-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-喹唑啉-6-基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-2-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-异烟腈；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-N-甲基-四氢-吡喃-4-羧酸酰胺；
顺-N-[5-(8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-嘧啶-2-基]-N，2，2-三甲基-丙酰胺；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-(1-甲基-2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-嘧啶-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(2-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟-5-甲基-苯基)-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[6-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-吡啶-3-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-羟基苯基)-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3- 基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[6-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-2-氧代-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基]-异烟腈；
顺-3-[3，5-双(三氟甲基)-吡啶-2-基]-8-二甲基氨基-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
顺-8-二甲基氨基-3-(5-氟-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(3-氯苯基)-8-二甲基氨基-3-[4-甲基-6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[5-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-吡啶-2-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-苯基-3-[5-(三氟甲基)-[1，3，4]噻二唑-2-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二-甲基氨基-3-(2-氧代-1，3-二氢-吲哚-4-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-[2-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-1H-苯并咪唑-5-基]-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-3-(5-甲基-6-吗啉-4-基-吡啶-3-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-(5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-(3-氟苯基)-8-甲基氨基-3-(5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丁基-甲基)-8-(3-氟苯基)-8-甲基氨基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-(3-氟苯基)-8-甲基氨基-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[2-(三氟甲基)-嘧啶-5-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基-甲基)-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
顺-1-(环丙基-甲基)-8-(3-氟苯基)-8-甲基氨基-3-[2-甲基-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-甲基氨基-3-(4-甲基-2-吗啉-4-基-嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-[5-(氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基-吡啶-2-基]-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-二甲基氨基-8-(3-氟苯基)-3-(5-甲基磺酰基-吡啶-2-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-4-氟吡啶-3-基)-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(1-(环丙烷羰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-(2-羟基乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(1-(环丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-2-(5-(8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
顺-2-(5-(1-(环丙基甲基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-N，N-二甲基乙酰胺；
顺-8-(二甲基氨基)-3-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-3-(3-氟-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(哒嗪-4-基)嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-3-(2-(2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-基)嘧啶-5-基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-甲基-3-吗啉-1H-吡唑-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-1-(2，2，2-三氟乙基)-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-苯基-3-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1-(3，3，3-三氟丙基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(4-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-8-(甲基氨基)-8-苯基-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(4-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-3-(1-乙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(1-环丙基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(1-(2-(甲基磺酰基)乙基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(4-甲基-2-(甲基氨基)嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(2-环丙氧基-4-甲基嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-N-(5-(8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺；
顺-N-(5-(8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-2-氧代-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-3-基)-4-甲基嘧啶-2-基)-N-甲基新戊酰胺；
顺-3-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基甲氧基)-2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(2-环丙基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮；
顺-3-(2-环丙基-4-((2-羟基乙基)(甲基)氨基)嘧啶-5-基)-8-(二甲基氨基)-8-(3-氟苯基)-1，3-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮
及其生理上可接受的盐。
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于治疗疼痛。
28.一种药物，其包含根据前述权利要求中任一项的化合物。
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