RU2018140013A - Лечение неврологических расстройств - Google Patents

Лечение неврологических расстройств Download PDF

Info

Publication number
RU2018140013A
RU2018140013A RU2018140013A RU2018140013A RU2018140013A RU 2018140013 A RU2018140013 A RU 2018140013A RU 2018140013 A RU2018140013 A RU 2018140013A RU 2018140013 A RU2018140013 A RU 2018140013A RU 2018140013 A RU2018140013 A RU 2018140013A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
difluoromethyl
amine
triazin
pyridin
azabicyclo
Prior art date
Application number
RU2018140013A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018140013A3 (ru
RU2765868C2 (ru
Inventor
Денис РАЖО
Пауль Хебайзен
Александр Маркус ЗЕЛЕ
Флоран БОФИЛ
Дориано ФАББРО
Петра ХИЛЛЬМАН-ВЮЛЛЬНЕР
Хоа Ху Фук НГУЙЕН
Вольфганг ЛЁШЕР
Клаудия БРАНДТ
Original Assignee
Пикур Терапьютикс Аг
Университат Базель
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пикур Терапьютикс Аг, Университат Базель filed Critical Пикур Терапьютикс Аг
Publication of RU2018140013A publication Critical patent/RU2018140013A/ru
Publication of RU2018140013A3 publication Critical patent/RU2018140013A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2765868C2 publication Critical patent/RU2765868C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5386—1,4-Oxazines, e.g. morpholine spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/14—Ortho-condensed systems
    • C07D491/153—Ortho-condensed systems the condensed system containing two rings with oxygen as ring hetero atom and one ring with nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Claims (128)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000001
где
X1, X2 и X3 независимо друг от друга представляют собой N или СН, при условии, что по меньшей мере два из X1, X2 и X3 представляют собой N;
Y представляет собой N или СН;
R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой
(iii) морфолинил формулы (II)
Figure 00000002
где стрелка обозначает связь в формуле (I); и
где R3 и R4 независимо друг от друга представляют собой Н, С1-С3алкил, необязательно замещенный одним или двумя ОН, C1-С2фторалкил, С1-С2алкокси, С1-С2алкоксиС1-С3алкил, CN или С(O)O-С1-С2алкил; или R3 и R4 вместе образуют двухвалентный остаток -R5R6-, выбранный из С1-С3алкилена, необязательно замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2-, -СН2-NH-СН2- или любой из структур
Figure 00000003
где стрелки обозначают связи в формуле (II); или
(iv) насыщенное 6-членное гетероциклическое кольце Z, выбранное из тиоморфолинила и пиперазинила, необязательно замещенной 1-3 R7; где R7 а каждом случае независимо представляет собой C1-С3алкил, необязательно замещенный одним или двумя ОН, С1-С2фторалкил, С1-С2алкоксиС1-С3алкил, С3-С6циклоалкил; или два заместителя R7 вместе образуют двухвалентный остаток -R8R9-, выбранный из C1-С3алкилена, необязательно замещенного 1-4 F, -СН2-О-СН2- или -О-СН2СН2-О-;
при условии, что по меньшей мере один из R1 и R2 представляет собой морфолинил формулы II;
и его пролекарства, метаболиты, таутомеры, сольваты и фармацевтически приемлемые соли,
для применения в предупреждении или лечении неврологического расстройства у субъекта.
2. Соединение формулы (I) для применения по п. 1, где указанные R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из
Figure 00000004
Figure 00000005
3. Соединение формулы (I) для применения по п. 1 или 2, где R1 и R2 независимо друг от друга выбраны из
Figure 00000006
4. Соединение формулы (I) для применения по п. 1, выбранное из
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина;
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина;
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина;
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина;
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-(2,6-диморфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина;
4'-(дифторметил)-2,6-диморфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина;
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолинопиримидин-2-ил)пиридин-2-амина;
4'-(дифторметил)-4,6-диморфолино-[2,5'-бипиримидин]-2'-амина;
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-тиоморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-(2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолинопиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
2-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-4'-(дифторметил)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина;
5-(2,6-бис((S)-3-метилморфолино)пиримидин-4-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4'-(дифторметил)-2,6-бис((S)-3-метилморфолино)-[4,5'-бипиримидин]-2,-амина;
(S)-4-(дифторметил)-5-(6-(3-метилморфолино)-2-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина;
(S)-4'-(дифторметил)-6-(3-метилморфолино)-2-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина;
5-(4-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-6-(8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридии-2-амина;
5-[4,6-бис(2,2-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
(S)-4-(дифторметил)-5-(2-(3-метилморфолино)-6-морфолинопиримидин-4-ил)пиридин-2-амина;
(S)-4'-(дифторметил)-2-(3-метилморфадино)-6-морфолино-[4,5'-бипиримидин]-2'-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(2R,6S)-2,6-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-мл]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(3-окса-6-азабицикло[3.1.1]гептан-6-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(6-окса-3-азабицикло[3.1.1]гептан-3-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-[(1S,4S)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3R)-3-этилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис(8-окса-5-азаспиро[3.5]нонан-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3R)-3-изопропилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3- диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанола;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
5-[4-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
[(3R)-4-[4-[6-амино-4-(дифторметил)-3-пиридил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]морфолин-3-ил]метанола;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-морфолино-6-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S)-3-этилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-этилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(8-окса-5-азаспиро[3.5]нонан-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
5. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из группы, состоящей из
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-(4,6-бис((S)-3-метилморфолино)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиримидин-2-амина;
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-(4-морфолино-6-(пиперазин-1-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-(4,6-диморфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина; и
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиримидин-2-амина;
5-[4,6-бис(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис(3,3-диметилморфолин-4-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;4-(дифторметил)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,3-диметилморфолин-4-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-(метоксиметил)морфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-(3-окса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
5-[4,6-бис[(3S,5S)-3,5-диметилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]-4-(дифторметил)пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-(3,7-диокса-9-азабицикло[3.3.1]нонан-9-ил)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3S)-3-этилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-этилморфолин-4-ил]-6-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
4-(дифторметил)-5-[4-[(3R)-3-метилморфолин-4-ил]-6-(8-окса-5-азаспиро[3.5]нонан-5-ил)-1,3,5-триазин-2-ил]пиридин-2-амина;
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
6. Соединение формулы (I) по п. 1, выбранное из
5-(4-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-6-(3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил)-1,3,5-триазин-2-ил)-4-(дифторметил)пиридин-2-амина; и
(S)-4-(дифторметил)-5-(4-(3-метилморфолино)-6-морфолино-1,3,5-триазин-2-ил)пиридин-2-амина;
и их таутомеров, сольватов и фармацевтически приемлемых солей.
7. Соединение формулы (I) для применения по любому из пп. 1-6, где R1 и R2 независимо друг от друга представляют собой морфолинил формулы (II).
8. Соединение формулы (I) для применения по п. 7, где R1 идентичен R2.
9. Соединение формулы (I) для применения по п. 7, где R1 не идентичен R2.
10. Соединение для применения по любому из пп. 1-9, где неврологическое расстройство представляет собой эпилепсию или нейродегенеративное заболевание.
11. Соединение для применения по любому из пп. 1-10, где неврологическое расстройство представляет собой нейродегенеративное заболевание, и где указанное нейродегенеративное заболевание выбрано из группы, состоящей из болезни Хантингтона, спиноцеребеллярных атаксий, болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, бокового амиотрофического склероза (ALS), кистозного фиброза, семейной амилоидной полинейропатии, губчатых энцефалопатий, деменции с телами Леви, лобно-височной деменции с паркинсонизмом, спиноцеребеллярных атаксий, спинальной и бульбарной мышечной атрофии, наследственной денторубропаллидолуизиановой атрофии, семейной британской деменции, семейной датской деменции и прионной болезни.
12. Соединение по п. 11, где нейродегенеративное заболевание представляет собой болезнь Хантингтона.
13. Соединение для применения по любому из пп. 1-10, где неврологическое расстройство представляет собой эпилепсию.
14. Соединение для применения по п. 13, где указанная эпилепсия представляет собой симптоматическую эпилепсию, и где указанная симптоматическая эпилепсия вызвана черепно-мозговой травмой, опухолью головного мозга, инфекцией головного мозга, адренолейкодистрофией, синдромом Расмуссена, синдромом Стерджа-Вебера, мегалэнцефалией, полигидрамниозом, туберозно-склерозным комплексом (TSC), синдромом симптоматической эпилепсии, PMSE, мутациями PTEN или фокальной кортикальной дисплазией (FCD).
15. Соединение для применения по любому из пп. 13-14, где эпилепсия представляет собой симптоматическую эпилепсию, и где указанная симптоматическая эпилепсия вызвана заболеванием, характеризующимся повышением активности mTOR («ТORопатией»).
RU2018140013A 2016-05-18 2017-05-17 Лечение неврологических расстройств RU2765868C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16170107.3 2016-05-18
EP16170107 2016-05-18
PCT/EP2017/025136 WO2017198346A1 (en) 2016-05-18 2017-05-17 Treatment of neurological disorders

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018140013A true RU2018140013A (ru) 2020-06-18
RU2018140013A3 RU2018140013A3 (ru) 2020-07-09
RU2765868C2 RU2765868C2 (ru) 2022-02-04

Family

ID=56024138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018140013A RU2765868C2 (ru) 2016-05-18 2017-05-17 Лечение неврологических расстройств

Country Status (25)

Country Link
US (3) US20190284178A1 (ru)
EP (1) EP3458067B1 (ru)
JP (1) JP6991158B2 (ru)
KR (1) KR102472461B1 (ru)
CN (1) CN109475560B (ru)
AU (1) AU2017265383B2 (ru)
BR (1) BR112018073579A8 (ru)
CA (1) CA3022753A1 (ru)
CY (1) CY1124051T1 (ru)
DK (1) DK3458067T3 (ru)
ES (1) ES2863250T3 (ru)
HR (1) HRP20210477T1 (ru)
HU (1) HUE053494T2 (ru)
IL (1) IL263080B (ru)
LT (1) LT3458067T (ru)
MX (1) MX2018014168A (ru)
PL (1) PL3458067T3 (ru)
PT (1) PT3458067T (ru)
RS (1) RS61655B1 (ru)
RU (1) RU2765868C2 (ru)
SG (1) SG11201809792TA (ru)
SI (1) SI3458067T1 (ru)
TW (1) TWI753912B (ru)
WO (1) WO2017198346A1 (ru)
ZA (1) ZA201807393B (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102483630B1 (ko) 2016-05-18 2023-01-02 토르쿠르 아게 피부 병변의 치료
RU2020115351A (ru) * 2017-11-23 2021-12-23 Пикур Терапьютикс Аг Лечение кожных заболеваний
BR112023020804A2 (pt) * 2021-04-09 2023-12-19 Univ Basel Derivado de triazina como inibidores covalentes reversíveis e irreversíveis de pi3k

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
CA2838399C (en) * 2006-02-09 2017-03-07 Alba Therapeutics Corporation Formulations for a tight junction effector
JP5546240B2 (ja) * 2006-04-26 2014-07-09 ジェネンテック， インコーポレイテッド 医薬化合物
PL2050749T3 (pl) 2006-08-08 2018-03-30 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Pochodna pirymidyny jako inhibitor pi3k i jej zastosowanie
JP2010518107A (ja) * 2007-02-06 2010-05-27 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤およびその使用方法
NZ588526A (en) 2008-05-23 2012-08-31 Wyeth Llc Triazine compounds as pi3 kinase and mtor inhibitors
GB2465405A (en) * 2008-11-10 2010-05-19 Univ Basel Triazine, pyrimidine and pyridine analogues and their use in therapy
SG11201602602RA (en) 2013-10-04 2016-04-28 Univ Basel Conformationally restricted pi3k and mtor inhibitors
MA40933A (fr) * 2014-11-11 2017-09-19 Piqur Therapeutics Ag Difluorométhyl-aminopyridines et difluorométhyl-aminopyrimidines
WO2017198347A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Piqur Therapeutics Ag Treatment of skin lesions
KR102483630B1 (ko) * 2016-05-18 2023-01-02 토르쿠르 아게 피부 병변의 치료

Also Published As

Publication number Publication date
EP3458067A1 (en) 2019-03-27
JP6991158B2 (ja) 2022-02-10
WO2017198346A1 (en) 2017-11-23
US20220135551A1 (en) 2022-05-05
TW201808944A (zh) 2018-03-16
RU2018140013A3 (ru) 2020-07-09
BR112018073579A8 (pt) 2023-01-10
RS61655B1 (sr) 2021-04-29
MX2018014168A (es) 2019-04-29
HUE053494T2 (hu) 2021-06-28
CN109475560B (zh) 2023-05-02
AU2017265383A1 (en) 2018-12-13
US20240343718A1 (en) 2024-10-17
SI3458067T1 (sl) 2021-07-30
HRP20210477T1 (hr) 2021-05-14
BR112018073579A2 (pt) 2019-03-19
TWI753912B (zh) 2022-02-01
US11878972B2 (en) 2024-01-23
DK3458067T3 (da) 2021-04-06
CY1124051T1 (el) 2022-05-27
PL3458067T3 (pl) 2021-12-13
IL263080A (en) 2018-12-31
ES2863250T3 (es) 2021-10-11
KR20190008294A (ko) 2019-01-23
IL263080B (en) 2022-02-01
US20190284178A1 (en) 2019-09-19
KR102472461B1 (ko) 2022-11-30
PT3458067T (pt) 2021-04-07
EP3458067B1 (en) 2020-12-30
SG11201809792TA (en) 2018-12-28
JP2019519507A (ja) 2019-07-11
CA3022753A1 (en) 2017-11-23
ZA201807393B (en) 2023-10-25
LT3458067T (lt) 2021-04-26
CN109475560A (zh) 2019-03-15
AU2017265383B2 (en) 2022-07-28
RU2765868C2 (ru) 2022-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20211336T1 (hr) Difluorometil-aminopiridini i difluorometil-aminopirimidini
HRP20210477T1 (hr) Liječenje neuroloških poremećaja
HRP20191261T1 (hr) Novi derivati pirazolo pirimidina i njihova uporaba kao inhibitora malt1
HRP20171913T1 (hr) Aminopirimidinilni spojevi kao inhibitori jak
HRP20190763T1 (hr) Spojevi pirazina za liječenje zaraznih bolesti
NZ630467A (en) Substituted pyrrolopyrimidine compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
RU2016137674A (ru) Производные пиперидиндиона
JP2019512482A5 (ru)
IL276031B2 (en) oxazine monoacylglycerol lipase (magl) inhibitors
RU2011107437A (ru) Ингибиторы кинуренин-3-моноксигеназы
HRP20170119T1 (hr) Novi derivati pirimidina, njihovo pripremanje, te njihova farmaceutska uporaba kao inhibitora akt (pkb) fosforilacije
JP2019517596A5 (ru)
IL209060A (en) Triazine compounds as kinase inhibitors 13p and mtor
HRP20201331T1 (hr) 1,5-dihidro-4h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-oni i 1,5-dihidro-4h-pirazolo[3,4-c]pirimidin-4-oni kao inhibitori pde1
HRP20201430T1 (hr) Spojevi 6-heterociklil-4-morfolin-4-ilpiridin-2-ona korisni za liječenje karcinoma i dijabetesa
RU2017121044A (ru) Производные амидотиадиазола в качестве ингибиторов надфн-оксидазы
RU2015104123A (ru) Производные пиримидинпиразолила
CA2677572A1 (en) 3-amino-pyrrolo[3,4-c]pyrazole-5(1h,4h,6h) carbaldehyde derivatives as pkc inhibitors
RU2013135477A (ru) Гетероциклические соединения и их применение в качестве ингибиторов киназы-3 гликогенсинтазы
HRP20220468T1 (hr) Novi derivati izoksazolil etera kao gaba a alpha5 pam
RU2009101911A (ru) Производные пиридина и пиразина в качестве ингибиторов mnk-киназы
HRP20220331T1 (hr) Spojevi aminopirazin diola kao inhibitori pi3k-y
RU2014152257A (ru) Гетероциклильные пиримидиновые аналоги в качестве ингибиторов tyk2
GB2609879A (en) Antagonists of the adenosine A2a receptor
JP2019521167A5 (ru)

Legal Events

Date Code Title Description
FA92 Acknowledgement of application withdrawn (lack of supplementary materials submitted)

Effective date: 20201123

FZ9A Application not withdrawn (correction of the notice of withdrawal)

Effective date: 20211015

HZ9A Changing address for correspondence with an applicant