TWI753912B - 神經病症的治療 - Google Patents

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Abstract

本發明是關於一種式(I)化合物，
Figure 106116465-A0202-11-0001-285
 其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個是N；Y是N或CH；R1及R2彼此獨立地為(i)式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-11-0001-286
 其中箭頭表示式(I)中的鍵；且 其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-11-0002-287
 其中箭頭表示式(II)中的鍵；或(ii)視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌嗪基的飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代之C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-的二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個是式II的嗎啉基；及其前藥、代謝物、互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症。

Description

神經病症的治療
本發明是關於用於預防或治療受試者的神經病症的組合物。
蛋白激酶mTOR(哺乳動物雷帕黴素靶蛋白)是涉及細胞能量代謝、分化、生長及存活的整合因子。另外，mTOR在腦特異性機制，諸如突觸可塑性、學習及皮質發育方面具有關鍵功能(Wong,M.,Biomed J,2013.36(2)：第40-50頁)。mTOR信號傳導路徑在許多疾病中活化。詳言之，各種神經病症，諸如亨廷頓氏病(Huntington's disease)及癲癇性癲癇發作已經與磷脂醯肌醇-3-激酶(PI3K)/mTOR路徑相關聯。
迄今為止，可用的mTOR抑制劑，諸如雷帕黴素、具有免疫抑制及消炎效力的巨環內酯抗生素及緊密相關的雷帕黴素類似物變構地結合至mTORC1的FKBP結合袋(Laplante,M.and D.M.Sabatini,Cell,2012.149(2)：第274-93頁)。mTOR的重要下游效應子是S6激酶(S6K)、S6核糖體蛋白(S6rP)及4E-結合蛋白(4E-BP)。針對mTORC2的抑制作用看來是可忽略的，引起神經病症中mTOR作用的部分抑制。另外，此等化合物顯示不合需要的物理化學特性。已開發出第一代ATP定點mTOR抑制劑，如INK128。這些抑制劑抑制mTORC1及mTORC2且阻斷mTOR的所有功能，但另一方面，缺乏高靶特異性，可能引起較低耐受性。另外，不利的PK特 徵限制穿透血腦屏障且因此限制CNS中的靶抑制，而這是治療CNS病症所需的。
蛋白質聚集可以導致各種疾病。某些蛋白質儘管實際上普遍表現，但在中樞神經系統(CNS)中有毒。該等神經退化性疾病包含致病蛋白質可以積累於核內的病症，如同多麩醯胺酸擴增疾病(諸如亨廷頓氏病及脊髓小腦共濟失調)中的情形，以細胞質內含物為特徵的病症(諸如帕金森氏病中的α-突觸核蛋白)，以及致病蛋白質在細胞外(例如在普里昂蛋白疾病中)或同時在細胞內及細胞外積累(例如阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)中的τ蛋白及澱粉樣-β(A β))的病症(Aguzzi,A.及T.O'Connor,Nat Rev Drug Discov,2010.9(3)：第237-248頁)。
亨廷頓氏病(一種常染色體顯性病症)涉及基底神經節及皮質中的相對選擇性神經退化，與亨廷頓蛋白(huntingtin protein，HTT)上多麩醯胺酸的三核苷酸重複擴增有關。突變亨廷頓蛋白(mHTT)無法有效地自神經元清除，導致有毒細胞內聚集物的積累及相關神經元死亡。降低mHTT含量或將mHTT轉變成毒性較弱的物質是開發有效療法的最有前景的策略。除HTT基因沉默方法以外，亦已起始嘗試增進mHTT蛋白質的清除，特別是藉由自體吞噬清除(Nopoulos,P.C.,Dialogues Clin Neurosci,2016.18(1)：第91-98頁)。
自體吞噬是一種細胞路徑，經由所述路徑，損傷或致病蛋白質及細胞器經雙層膜自噬小體囊泡吞沒，經溶酶體融合，從而引起負荷降解(Nyfeler,B.等人，Methods Mol Biol,2012.821：第239-250頁)。自體吞噬可在以錯誤摺疊的蛋白質積累為特徵的神經退化性蛋白質病，諸如亨廷頓氏病中起重要作用。亦已顯示，減弱自體吞噬及蛋白質聚集可與其他神經病症，如阿茲海默氏症及帕金森氏病相關聯。
已知活化哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)信號傳導路徑可減少大自體吞噬(Jung,C.H.等人，FEBS Lett,2010.584(7)：第1287-95頁)，且mHTT促進mTOR信號傳導(Pryor,W.M.等人，Sci Signal,2014.7(349)：第ra103頁)。在亨廷頓氏病的小鼠模型及人腦中，已顯示mTOR在多麩醯胺酸聚集物中經隔離。另外，已顯示在亨廷頓氏病的細胞及動物模型中，mTOR抑制劑可增進自體吞噬且因此減少mHTT積累及相關神經元死亡(Ravikumar B.等人，Nat Genet,2004.36：第585-595頁；Floto RA等人，Autophagy,2007.3：第620-622頁)。變構mTOR抑制劑(例如，雷帕黴素/雷帕黴素類似物)藉由刺激自體吞噬介導mHTT片段的清除且防止非神經元細胞中mHTT誘導的毒性(Ravikumar,B.等人，Hum Mol Genet,2002.11(9)：第1107-1117頁)。然而，近期的研究顯示，在R6/2小鼠HD模型中，雷帕黴素類似物在預防神經退化方面無效(Fox,J.H.等人，Mol Neurodegener,2010.5：第26頁)。
相較於變構mTOR抑制劑，近來已顯示催化性ATP定點mTOR抑制劑在誘導自噬潮及降低非神經元細胞中mHTT積累方面更有效(Roscic,A.等人，J Neurochem,2011.119(2)：第398-407頁)，而且降低mHTT聚集物積累及毒性，並防止R6/2小鼠皮質紋狀體腦切片中的中型多棘神經元退化(Proenca,C.C.等人，PLoS One,2013.8(7)：第e68357頁)。不幸的是，當前可用的催化性mTOR抑制劑缺乏足夠的腦穿透性並且可能毒性太強而無法進行長期活體內概念驗證(proof-of concept，PoC)研究。
迄今為止的大部分先進治療方法皆基於使用反義寡核苷酸或siRNA，藉由中樞投予進行的HTT基因沉默。在HD動物模型中，該等方法有力地展示疾病進展的大幅減少。當前反義方法的關鍵問題是其侵襲性中樞投予以及該等反義分子是否能在人腦中實現充分擴散。
在全世界五千萬患有誘發性癲癇症的人中，有30-40%具有療法抗性(Löscher,W.等人，Nat Rev Drug Discov,2013.12(10)：第757-776頁)。當前標準治療的實例是苯巴比妥(phenobarbital)及左乙拉西坦(levetiracetam)。苯巴比妥是第一代抗癲癇藥物，在人類患者及動物模型中具有明顯抗驚厥功效，而且具有嚴重副作用，如強鎮靜作用。左乙拉西坦屬於第二代抗癲癇藥物且是治療癲癇症使用最廣泛的藥物之一。
與mTOR信號傳導升高有關的若干基因缺陷(TOR病(TORopathy))導致癲癇性癲癇發作。TSC癲癇發作是由TSC1或TSC2常染色體顯性不活化突變，誘導組成性mTOR活化，導致良性腫瘤形成、智力遲鈍及癲癇發作而引起的癲癇症的一種形式。在臨床研究中，依維莫司(everolimus)治療降低TSC患者及TSC相關SEGA患者的癲癇發作頻率。引起癲癇症的其他「TOR病」有羊水過多症、巨腦症、有症狀的癲癇症候群、PMSE、皮質發育不良(FCD)及與PTEN突變有關的「TOR病」(Cardamone,M.等人，J Pediatr,2014.164(5)：第1195-200頁；Sadowski,K.等人，Pharmacol Rep,2015.67(3)：第636-46頁)。
癲癇形成是在促癲癇損害(例如，腦損傷或基因缺陷)的發生與首次自發癲癇發作之間的時間段。已經描述不同類型癲癇形成所涉及的許多因素，且mTOR活化是在許多類型癲癇中所觀察到的一個因素(Sadowski,K.,K.Kotulska-Jozwiak及S.Jozwiak,Pharmacol Rep,2015.67(3)：第636-46頁)。當前使用的所有癲癇發作抑制劑皆是對症作用且不會改變癲癇形成。mTOR活化涉及癲癇形成期間的不同過程：神經元生長及肥大神經細胞的形成、自體吞噬抑制及神經炎症。另外，有資料指示，在癲癇症的不同動物模型中，mTOR抑制劑雷帕黴素影響癲癇形成及癲癇發作的次數/強度。
當前療法的一個主要缺點是報告的mTOR或mTOR/PI3K雙重抑制劑跨血腦屏障(BBB)的能力有限或甚至不能跨血腦屏障，更不用說目前先進技術的化合物可能存在的細胞毒性，使其在治療神經病症方面的醫學益處有限。
現已意外地發現，本發明化合物可用於治療神經病症。詳言之，已發現本發明化合物是mTOR特異性抑制劑或PI3K/mTOR雙重抑制劑且其能夠穿透血腦屏障，亦即，已發現其抑制腦中的PI3K/mTOR路徑。此外，亦意外地發現本發明化合物是無細胞毒性且口服生物可用的。值得注意的是，意外地發現本發明化合物在活體外及活體內誘導自體吞噬。另外，亦發現本發明化合物在小鼠中在活體外減少神經毒性突變亨廷頓蛋白聚集物的形成且減少電擊誘導的癲癇發作。
由於在臨床前模型中證實功效，故本發明的具有良好耐受性且穿透血腦屏障的mTOR抑制劑有可能開發出來作為治療或預防神經病症，諸如HD及癲癇症的臨床候選物，所述神經病症為迄今為止具有破壞性且通常致命的疾病，無任何治療選擇。
因此，在本發明的第一態樣中，提供一種式(I)化合物，
Figure 106116465-A0305-02-0011-1
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個是N；Y是N或CH；R1及R2彼此獨立地為(i)式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0305-02-0011-2
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代之C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0305-02-0011-3
 其中箭頭表示式(II)中的鍵；或(ii)視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌嗪基的飽和6員雜 環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-的二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個是式II的嗎啉基；及其前藥、代謝物、互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症。
隨著本說明書繼續，本發明的其他態樣及實施例將變得顯而易見。
現將詳細提及本發明呈現的其他態樣及呈現的其他實施 例，其實例以所附結構及式說明。雖然結合所列舉的實施例描述本發明，但應瞭解其不欲將本發明限於這些實施例。熟習此項技術者應能認識到與本文所述類似或相當的多種方法及材料，其可用於本發明的實踐中。本發明絕不限於所述方法及材料。
除非不相容，否則結合本發明的特定態樣、實施例或實例描述的特徵、整數及特性應理解為適用於本文中所描述的任何其他態樣、實施例或實例。本說明書中所揭示的所有特徵(包含任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)及/或如此揭示的任何方法或製程的所有步驟可以任何組合形式組合，不過這些特徵及/或步驟中的至少一些相互排斥的組合除外。本發明不限於任何前述具體實例的細節。本發明擴及至本說明書(包含任何隨附申請專利範圍、摘要及圖式)中所揭示的特徵的任何新穎特徵或任何新穎組合，或擴及至如此揭示的任何方法或製程的步驟的任何新穎步驟或任何新穎組合。
除非另外定義，否則本文中所用的所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同的含義。
出於解釋本說明書的目的，將應用以下定義且只要合適，以單數形式使用的術語亦將包含複數且反之亦然。亦應瞭解，本文所用術語僅為了描述特定實施例，而非為了限制。
定義：
除非另外指出，否則術語「包括」、「具有」及「包含」應解釋為開放式術語(亦即，「包含但不限於」之義)。
術語「個體」、「受試者」或「患者」在本文中可互換使用。在一較佳實施例中，受試者為人類。
如本文所使用，術語「治療(treatment/treating)」包含：(1)預防或延遲可能罹患或易患病狀、病症或病況但尚未經歷或展示所述病狀、病症或病況的臨床或亞臨床症狀的受試者中病狀、病症或病況的臨床症狀發展的發生；(2)抑制所述病狀、病症或病況(例如，停滯、減少或延遲疾病的發生，或在維持治療情況下其復發、其至少一種臨床或亞臨床症狀的發生)；及/或(3)緩解病況(亦即，使病狀、病症或病況，或至少一種其臨床或亞臨床症狀消退)。對待治療患者的益處在統計學上顯著或至少可被患者或被醫師察覺。然而，應瞭解，當向患者投予藥劑以治療疾病時，結果可能不總是有效治療。在一個實施例中，如本文所使用，術語「治療」是指治療性治療。在另一個實施例中，如本文所使用，術語「治療」是指防治性治療。
術語「對掌性」是指與鏡像搭配物具有不重疊性特性的分子，而術語「非對掌性」是指可與其鏡像搭配物重疊的分子。
術語「立體異構物」是指具有相同化學構成但在空間中原子或基團的排列不同的化合物。
「非鏡像異構物」是指具有兩個或多於兩個對掌性中心並且其中化合物不互為鏡像的立體異構物。非鏡像異構物具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性，以及化學及生物反應性。非鏡像異構物混合物可依據高解析度分析程序，諸如電泳及層析法分離。
「鏡像異構物」是指化合物的互為不可重疊鏡像的兩種立體異構物。本文中使用的立體化學定義及慣例一般遵循S.P.Parker編輯， McRaw-Hiff Dictionary of Chemical Terms(1984),McGraw-Hill Book Company,New York；及Eliel,E.及Wilen,S.,「Stereochemistry of Organic Compounds」,John Wiley & Sons,Inc.,New York,1994。本發明化合物可含有不對稱或對掌性中心，且因此以不同立體異構形式存在。預期本發明化合物的所有立體異構形式，包含(但不限於)非鏡像異構物、鏡像異構物及構型異構物以及其混合物(諸如外消旋混合物)形成本發明的一部分。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即，其能夠使平面偏光的平面旋轉。在對光活性化合物的描述中，使用前綴D及L或R及S表示分子關於其對掌性中心的絕對構形。前綴d及l或(+)及(-)用以表示由化合物引起的平面偏振光旋轉的標誌，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。具有(+)或d前綴的化合物為右旋的。對於給定化學結構，此等立體異構物是一致的，不過其互為鏡像。特定立體異構物亦可稱為鏡像異構物，且該等異構體的混合物通常稱為對映異構或非對掌性混合物。鏡像異構物的50：50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體。術語「互變異構物」或「互變異構形式」是指經由低能量障壁可互相轉化的具有不同能量的結構異構體。舉例而言，質子互變異構物包含經由質子遷移進行的相互轉化，諸如酮烯醇及亞胺-烯胺異構化。
如本文所使用，短語「醫藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的醫藥學上可接受的有機或無機鹽，特別是酸加成鹽。示例性鹽包含(但不限於)硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、丹寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸 鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽(甲磺酸鹽)、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽及雙羥萘酸鹽。醫藥學上可接受的鹽可涉及包含另一分子，諸如乙酸根離子、琥珀酸根離子或其他相對離子。相對離子可為使母體化合物上的電荷穩定的任何有機或無機部分。此外，醫藥學上可接受的鹽的結構中可具有超過一個帶電原子。多個帶電原子作為醫藥學上可接受的鹽的一部分的情況可具有多個相對離子。因此，醫藥學上可接受的鹽可具有一個或多個帶電原子及/或一個或多個相對離子。
若本發明化合物是鹼，則可以藉由此項技術中可用的任何適合方法製備所需醫藥學上可接受的鹽，例如用無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、甲烷磺酸、磷酸及類似物，或用有機酸，諸如乙酸、三氟乙酸、順丁烯二酸、琥珀酸、杏仁酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α羥基酸(諸如檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如對甲苯磺酸或乙烷磺酸)或類似物處理游離鹼。
短語「醫藥學上可接受的」係表示物質或組合物必須與構成調配物的其他成分及/或正用其治療的哺乳動物在化學上及/或毒理學上相容。
「溶劑合物」是指一個或多個溶劑分子與本發明化合物的締合物或複合物。形成溶劑合物的溶劑的實例包含(但不限於)水、異丙醇、乙醇、甲醇、二甲亞碸(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。術語「水合物」是指溶劑分子是水的複合物。
術語「保護基」是指在化合物上其他官能基反應期間常用於阻擋或保護特定官能基的取代基。舉例而言，「胺基保護基」是附接至胺基的取代基，其阻擋或保護化合物中的胺基官能基。適合胺基保護基包含乙醯基、三氟乙醯基、第三丁氧基羰基(BOC)、苯甲氧基羰基及9-茀基亞甲氧基羰基(Fmoc)。關於保護基及其使用的一般說明，參見T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
術語「本發明化合物」及「式(I)化合物」包含其立體異構物、幾何異構體、互變異構物、溶劑合物、醫藥學上可接受的鹽及鹽的溶劑合物。
術語「哺乳動物」包含(但不限於)人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、猴、狗、貓、馬、牛、豬及綿羊。如本文所使用，術語「哺乳動物」較佳是指人類。
術語「阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)」與「阿茲海默症(morbus Alzheimer)」在本文中可互換使用。
術語「神經病症」一般是指影響神經系統(包含中樞神經系統及周邊神經系統)的病症。神經病症，特別是中樞神經系統(CNS)病症，涵蓋眾多疾患，尤其包含神經退化性疾病，諸如亨廷頓氏病，及眾多中樞神經系統功能障礙，諸如癲癇症。
術語「神經退化性疾病」是指由中樞神經系統破壞引起的疾病且可藉由通常經突觸互連的特定神經元群的進行性功能異常、退化及死亡鑑別。神經退化引起移動及/或精神功能的功能異常。另外，如本文所使用，術語「神經退化性疾病」描述與蛋白質錯誤摺疊及/或聚集有關或由此 引起的神經退化性疾病。示例性神經退化性疾病包含亨廷頓氏病、脊髓小腦共濟失調、帕金森氏病、阿茲海默症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、囊腫性纖維化、家族性澱粉樣變性多發性神經病、海綿狀腦病、路易體癡呆、額顳葉型癡呆伴帕金森氏症、脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮、遺傳性齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆及普里昂蛋白疾病。
如本文所使用，術語「癲癇症」是指以反覆性癲癇發作為特徵的任何慢性神經病症。每次癲癇發作可以呈現為非激發的或可以由應激、焦慮、睡眠剝奪、疾病、化學暴露(例如，藥物濫用或飲酒)、光刺激(例如，閃爍/閃動的光)及/或類似因素觸發或引起。所述病症可以具有未知病因(「特發性癲癇症」)或可以例如尤其由頭部外傷、腦腫瘤、遺傳傾向性、感染、發育缺陷或其任何組合引起(「有症狀的癲癇症」)。示例性癲癇性癲癇發作的類型包含部分或局灶起始的癲癇發作，此等癲癇發作是在腦內局部發生的(至少起初是)，及全身性癲癇發作，其廣泛分佈於腦內。部分癲癇發作可以進一步分類為不影響意識的單純型部分癲癇發作，及影響意識的複雜型部分癲癇發作。引起意識喪失的全身性癲癇發作可以尤其包含失神、失張性、痙攣性、肌陣攣性、張力性及張力性-痙攣性癲癇發作。癲癇症及/或癲癇性癲癇發作可以藉由任何適合技術或技術組合診斷，包含腦電圖描記術(EEG)、腦磁描記法、磁共振成像(MRI)、正電子發射斷層攝影法(PET)、單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)或視頻-EEG等。
如本文所使用，術語「癲癇發作」意謂以腦中引起至少一種臨床症狀的異常電活動為特徵的神經事件。電活動可以腦中一部分或全部 神經元超同步、機能亢進及/或興奮過度為特徵。由癲癇發作引起的示例性症狀可包含突發且非自主的肌肉收縮(例如，抽搐)、身體一部分或全部麻木、記憶喪失、意識喪失、不能集中精力、幻覺及/或類似情形。因此，癲癇發作可能尤其影響運動、自主、認知、感覺(視覺、聽覺、嗅覺、味覺、感覺)及/或情感功能。每一癲癇發作可以由癲癇症引起的癲癇性癲癇發作或由任何其他原因引起的非癲癇性癲癇發作為特徵。
如上所指出，分類為「有症狀」的癲癇症指示，存在可能病因且可以嘗試除去所述病因的特定療程，而分類為「特發性」指示未發現明顯病因。
術語「TSC」涉及由TSC1或TSC2常染色體顯性不活化突變，誘導組成性mTOR活化，導致良性腫瘤形成、智力遲鈍及癲癇發作而引起的癲癇症的一種形式。因此，TSC是研究mTOR抑制劑對癲癇形成及癲癇性癲癇發作的影響的癲癇症的模型形式。在90%的TSC患者中發生室管膜下巨細胞星形細胞瘤(SEGA)。在腦中，正常細胞發育及功能的紊亂可導致癲癇症及神經認知、行為及精神缺陷。癲癇症見於80-90%的TSC患者中，且常見抗藥性(Curatolo,P.,R.Moavero及P.J.de Vries,The Lancet Neurology.14(7)：第733-745頁)。在TSC小鼠模型中，用雷帕黴素抑制mTOR對行為具有正面影響，減少腫瘤形成且抑制癲癇發作。早期用雷帕黴素治療防止癲癇症發生及過早死亡(Meikle,L.等人，J Neurosci,2008.28(21)：第5422-5432頁)。在成年小鼠中用雷帕黴素短時治療不僅修復突觸可塑性，而且亦修復異型接合TSC模型的行為缺陷(Ehninger,D.等人，Nat Med,2008.14(8)：第843-848頁)。另外，雷帕黴素治療可逆轉具有TSC突變的神經元 的細胞異常(Goto,J.等人，Proceedings of the National Academy of Sciences,2011.108(45)：第E1070-E1079頁)。
其他的「TOR病」，(亦即，由mTOR的向上調控所引起癲癇症的原發性疾病)為羊水過多症、巨腦症、有症狀的癲癇症症候群、PMSE、局灶性皮質發育不良(FCD)及與PTEN突變有關的「TOR病」。
術語「PMSE」是指羊水過多症、巨腦症及有症狀的癲癇症，在一些Amish兒童中發現的以異常大腦、認識功能障礙及重度治療抗性癲癇症為特徵的罕見症候群。
術語「PTEN」是指磷酸酶及張力蛋白同源物，即使PIP3中肌醇環的3`磷酸去磷酸化的磷酸酶。PTEN是在癌症中通常突變，導致mTOR路徑信號傳導增加的腫瘤抑制蛋白。CNS中PTEN缺失可與癲癇發作相關聯。
術語「癲癇形成」是指在促癲癇損害(例如，腦損傷或基因缺陷)的發生與首次自發癲癇發作之間的時間段。「癲癇形成」分成原發性癲癇形成(直至首次癲癇發作)及繼發性癲癇形成(在首次癲癇發作發生之後癲癇症的發展)。本發明化合物可以在原發性癲癇形成期間及繼發性癲癇形成(部分癲癇發作)期間以及完全發展的癲癇症(全身性癲癇發作)中使用。
治療癲癇症意謂，例如抑制一次或多次癲癇發作及/或抑制癲癇發作活動性，亦即，降低癲癇發作頻率；降低至少一次癲癇發作的嚴重程度、身體範圍及/或持續時間；大體上防止至少一次癲癇發作；或減慢/減少/阻止癲癇形成；或其任何組合。抑制特定受試者的癲癇發作可以直接 由受試者量測(例如，若癲癇發作在治療期間進展)及/或更典型地，可以基於由一組受試者的控制性測試或臨床試驗得到的結果以統計方式預測結果。
術語「有效數量」意謂本發明化合物的一個數量可(i)治療或預防特定疾病、病況或病症；(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病況或病症的一種或多種症狀；或(iii)預防或延遲本文所述的特定疾病、病況或病症的一種或多種症狀的發作。
在癲癇症的情況下，有效量的藥物可以降低癲癇發作以及在癲癇形成期間導致癲癇症發生的事件的強度或次數。
在神經退化性疾病的情況下，有效量的藥物可以降低神經元或其他細胞中及一般而言CNS中蛋白質聚集物以及相關認知、心理及運動症狀的量。對於神經退化性疾病的療法，可以例如藉由評估蛋白質聚集物的數量、認知及運動功能量測功效。
術語「最大耐受劑量」(MTD)是指不引起不可接受的副作用的藥物或治療的最高劑量。典型地，最大耐受劑量是在臨床試驗期間在需要治療的物種中，例如嚙齒動物或人類中，藉由測試對不同組給定物種的遞增劑量，直至發現具有可接受副作用的最高劑量來測定。已經發現本發明化合物在其治療窗內具有MTD(參見實例3及實例4)。
如本申請案中所使用，術語「前藥」是指相較於母化合物或藥物可具有改善的特性，諸如較佳溶解度、降低的細胞毒性或增加的生物利用率並且能夠經活化或轉化成活性較強的母體形式的本發明化合物的前驅體或衍生物形式。本發明的前藥包含(但不限於)胺基連接至吡啶或嘧 啶核的衍生物，其中一個或兩個氫經適合取代基置換；或在R2是哌嗪-1-基情況下，環胺基官能基的衍生物。此類前藥的實例是由選自20種最常見天然L-α-胺基酸的胺基酸醯基化、由諸如L-Ala-L-Ala的二肽、由碳酸、硫酸或磷酸醯基化的化合物，以及其醫藥學上可接受的鹽。
「代謝物」是指定化合物或其鹽經體內代謝產生的產物。化合物的代謝物可使用此項技術中已知的常規技術鑑別，且其活性使用測試，諸如本文中所描述的測試來測定。此類產物可例如由所投予化合物的氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶裂解及其類似反應產生。詳言之，在嗎啉、哌嗪或硫代嗎啉環R1及/或R2中任一位置經氧化或羥基化的如上文所定義的式(I)化合物被認為是代謝物。認為的其他代謝物是硫代嗎啉S-氧化物及硫代嗎啉S,S-二氧化物。因此，本發明亦關於本發明化合物的代謝物，包含藉由如下方法產生的化合物，所述方法包含使本發明化合物與哺乳動物接觸一段時間以足以產生其代謝產物。
在第一態樣中，本發明提供式(I)化合物，
Figure 106116465-A0202-12-0021-295
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個是N；Y是N或CH； R1及R2彼此獨立地為(i)式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-12-0022-296
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0022-297
 其中箭頭表示式(II)中的鍵；或(ii)視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌嗪基的飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-的二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個是式II的嗎啉基；及其前藥、代謝物、互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，所述化合物用於預防或治療受試者的神經病症。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物，
Figure 106116465-A0202-12-0023-298
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個是N；Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基。
單獨或作為較大基團(諸如烷氧基)的一部分的每個烷基部分是直鏈或分支鏈的並且較佳為C1-C3烷基，更佳為C1-C2烷基。實例具體包含甲基、乙基、正丙基及丙-2-基(異丙基)。烷氧基的實例具體包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。如本文中所描述，烷氧基可以進一步包含取代基，諸如鹵素原子，由此產生鹵代烷氧基部分。
術語「烷氧基烷基」是指R-O-R'部分，其中R及R'基團是如本文所定義的烷基。實例包含甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基及甲氧基丙基。
每個伸烷基部分是直鏈或分支鏈的期特定地為例如-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(CH3)-CH2-或-CH(CH2CH3)-，較佳 為-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(CH3)-。
單獨或作為較大基團(諸如鹵代烷氧基)的一部分的每個鹵代烷基部分是經一或多個相同或不同鹵素原子取代的烷基。鹵代烷基部分包含例如1至5個鹵代取代基，或1至3個鹵代取代基。實例具體包含氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基及2,2,2-三氟-乙基。
單獨或作為較大基團(諸如鹵代烯氧基)的一部分的每個鹵代烯基部分是經一或多個相同或不同鹵素原子取代的烯基。實例包含2-二氟-乙烯基及1,2-二氯-2-氟-乙烯基。鹵代烯基部分包含例如1至5個鹵代取代基，或1至3個鹵代取代基。
各環烷基部分可呈單環至雙環形式，典型地且較佳地呈單環形式，且較佳含有3至6個碳原子。單環環烷基的較佳實例具體包含環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
術語「雜環」是指含有1至3個選自氮、氧及硫的雜原子作為環成員的飽和或部分不飽和碳環。此類環在環內不含相鄰氧原子、相鄰硫原子或相鄰氧及硫原子。較佳實例具體包含四氫呋喃基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、二氧雜環己烷基、嗎啉基、噁唑啶基及異噁唑啶基。
在一個基團稱為視情況經取代的情況下，較佳視情況存在1至3個取代基，更佳視情況存在1至2個取代基。
某些式(I)化合物可以含有一個或兩個或多於兩個對掌性中心且此等化合物可以純鏡像異構物或純非鏡像異構物以及其呈任何比率的混合物形式提供。本發明化合物亦包含式(I)化合物的所有互變異構形式。
在一個較佳實施例中，本發明提供如本文所定義的式(I)化合物及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一較佳實施例中，本發明提供式(I)化合物，其中X1、X2及X3是N。
在另一較佳實施例中，(i)所述X1及所述X2是N，且所述X3是CH；(ii)所述X1及所述X3是N，且所述X2是CH；或(iii)所述X2及所述X3是N，且所述X1是CH，較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。在另一個實施例中，(i)所述X1及所述X2是N，且所述X3是CH；或(ii)所述X2及所述X3是N，且所述X1是CH，較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。在另一較佳實施例中，所述X1及所述X3是N，且所述X2是CH；以較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一較佳實施例中，所述Y是N，較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。在另一較佳實施例中，所述Y是CH，較佳地及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地選自
Figure 106116465-A0202-12-0025-299
Figure 106116465-A0202-12-0026-300
在另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地選自
Figure 106116465-A0202-12-0027-301
在另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地選自
Figure 106116465-A0202-12-0027-302
在另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2- 胺；5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺；5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； 5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
在另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺； 5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺；5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； (S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；在另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺； (S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3,5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
在另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基) 吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；在另一較佳實施例中，所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一極佳實施例中，所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一極佳實施例中，所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺。
在另一極佳實施例中，所述式(I)化合物是4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺。
在另一極佳實施例中，所述式(I)化合物是4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一極佳實施例中，所述式(I)化合物是5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺。
在另一極佳實施例中，所述式(I)化合物是5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一極佳實施例中，所述式(I)化合物是(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺。
在另一極佳實施例中，所述式(I)化合物是(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一較佳實施例中，所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基。在一個較佳實施例中，所述R1等於R2。在另一較佳實施例中，所述R1不等於R2。
在另一較佳實施例中，所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基及所述飽和6員雜環Z。
在另一較佳實施例中，在所述式(II)的嗎啉基內
Figure 106116465-A0202-12-0041-303
R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0041-304
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在R3及R4一起形成二價殘基且結合至鄰近碳原子的情況下，形成了成環的嗎啉基取代基。在R3及R4一起形成二價殘基且跨越嗎啉環的情況下，形成橋連的嗎啉基取代基。在R3及R4一起形成二價殘基且結合至嗎啉的同一碳原子的情況下，形成螺嗎啉基取代基。
在一個較佳實施例中，R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0041-305
 並形成橋連嗎啉基取代基。
在另一較佳實施例中，所述R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基，其中R3及R4一起形成二價殘基，由此產生橋連嗎啉基，其中R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、 -CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0042-306
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-12-0042-307
彼此獨立地為所述式(II)的嗎啉基，其中R3及R4彼此獨立地為H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0042-308
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地為所述式(II)的嗎啉基，其中R3及R4彼此獨立地為H或CH3。
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地為所述式(II)的嗎啉基，其中R3及R4彼此獨立地為C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：-CH2-或C3伸烷基(較佳-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0043-309
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地選自
Figure 106116465-A0202-12-0043-310
Figure 106116465-A0202-12-0044-311
在另一較佳實施例中，所述式(II)的嗎啉基彼此獨立地選自
Figure 106116465-A0202-12-0044-312
在另一較佳實施例中，所述雜環Z是視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌嗪基的飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自以下的二價殘基-R8R9-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-；在另一較佳實施例中，所述雜環Z選自
Figure 106116465-A0202-12-0044-313
在本發明另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-12-0045-314
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0045-315
 其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一較佳實施例中，所述R1等於所述R2，且所述R1及所述R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-12-0045-316
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0046-317
 其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在本發明另一較佳實施例中，所述R1及所述R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-12-0046-318
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0046-319
 其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在本發明另一較佳實施例中，R1等於R2，且所述R1及所述R2是式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-12-0046-320
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、C1-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、 CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：C1-C3伸烷基(較佳C1-C2伸烷基)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0047-321
 其中箭頭表示式(II)中的鍵。
在另一態樣及較佳實施例中，本發明提供式(I)的化合物
Figure 106116465-A0202-12-0047-322
其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為X1、X2及X3中的至少兩個是N；Y是N或CH；且其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基
Figure 106116465-A0202-12-0047-323
其中箭頭表示式(I)中的鍵；且R1不等於R2，且所述R1及所述R2中的至少一個是式(II)的嗎啉基，
Figure 106116465-A0202-12-0047-324
其中R3及R4彼此獨立地為C2-C3烷基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：-CH2-或C3伸烷基(較佳-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0048-325
；其中箭頭表示式(II)中的鍵。
較佳地，所述R3及R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：-CH2-或C3伸烷基(較佳-CH2-)、-CH2CF2-、-CHFCHF-、-CH2CF2CH2-、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-、或以下結構中的任一者
Figure 106116465-A0202-12-0048-326
在另一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基。
在另一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基，且X1、X2及X3是N；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳Y 是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基，且X1及X3是N，且X2是CH；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在一個較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環 [3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基，且X1及X2是N，且X3是CH；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳地，Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在一個較佳實施例中，R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基，且X2及X3是N，且X1是CH；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。較佳地，Y是N或CH；R1是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基或3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；且R2是4-嗎啉基、2-甲基-4-嗎啉基、3-甲基-4-嗎啉基、八氘-4-嗎啉基、8-氮雜-3-氧雜雙環[3.2.1]辛-8-基、3-氮雜-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基、4-哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基或4-硫代嗎啉基；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的神經病症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述神經病症為癲癇症或神經退化性疾病。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的神經退化性疾病的根據本發明的式(I)化合物。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述式(I)化合物是在原發性癲癇形成期間或在繼發性癲癇形成期間或在完全發展癲癇症時投予所述受試者。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述癲癇症為有症狀的癲癇症或特發性癲癇症。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述癲癇症為有症狀的癲癇症。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述癲癇症為特發性癲癇症。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的有症狀的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述有症狀的癲癇症是由腦損傷、腦腫瘤、腦感染、腎上腺腦白質營養不良、羅斯苗遜症候群(Rasmussen's syndrome)、斯特奇-韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、巨腦症、羊水過多症、結節性硬化複合征(TSC)、有症狀的癲癇症症候群、PMSE、PTEN突變或局灶性皮質發育不良(FCD)引起。
在一個實施例中，提供用於預防或治療受試者的有症狀的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述有症狀的癲癇症是由以mTOR 的向上調控為特徵的疾病(「TOR病」)引起。
在一個實施例中，提供用於預防或治療受試者的有症狀的癲癇症的式(I)化合物，其中所述有症狀的癲癇症是由以mTOR的向上調控為特徵的疾病(「TOR病」)引起，其中所述「TOR病」係選自由以下組成之群組：TSC、羊水過多症、巨腦症、有症狀的癲癇症症候群、PMSE、局灶性皮質發育不良(FCD)及與PTEN突變有關的「TOR病」。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的有症狀的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述有症狀的癲癇症是由腦損傷、腦感染、腎上腺腦白質營養不良、羅斯苗遜症候群、斯特奇-韋伯症候群、巨腦症、羊水過多症、結節性硬化複合征(TSC)、有症狀的癲癇症症候群、PMSE、PTEN突變或局灶性皮質發育不良(FCD)引起。
在又另一個實施例中，提供用於預防或治療受試者的有症狀的癲癇症的式(I)化合物，其中所述有症狀的癲癇症是由腦損傷、腦感染、腎上腺腦白質營養不良、羅斯苗遜症候群或斯特奇-韋伯症候群引起。
在一個較佳實施例中，提供用於預防或治療受試者的有症狀的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述有症狀的癲癇症是由TSC引起。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的特發性癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述特發性癲癇症係選自由以下組成之群組：Doose症候群(兒童肌陣攣站立不能癲癇症)、West症候群、良性Rolandic癲癇症、Lennox-Gastaut症候群、Landau-Kleffner症候群、有症狀的癲癇症症候群、PMSE及幼年型肌痙攣癲癇症。
如上所指出，癲癇症可為部分或全身性的。因此，在一個實施例中，提供用於預防或治療受試者的癲癇症的根據本發明的式(I)化合物，其中所述癲癇症為部分癲癇症或全身性癲癇症。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的癲癇症的式(I)化合物，其中所述癲癇症為部分特發性癲癇症、部分有症狀的癲癇症、全身性特發性癲癇症或全身性有症狀的癲癇症。
在一個較佳實施例中，提供用於預防或治療受試者的部分癲癇症的式(I)化合物，其中所述部分癲癇症為顳葉癲癇症。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的神經退化性疾病的根據本發明的式(I)化合物，其中所述神經退化性疾病與蛋白質錯誤摺疊及/或蛋白質聚集相關或由蛋白質錯誤摺疊及/或蛋白質聚集引起。
在另一實施例中，提供用於預防或治療受試者的神經退化性疾病的根據本發明的式(I)化合物，其中所述神經退化性疾病係選自由以下組成之群組：亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、脊髓小腦共濟失調、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、阿茲海默症(morbus Alzheimer)、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、囊腫性纖維化、家族性澱粉樣變性多發性神經病、海綿狀腦病、路易體癡呆(dementia with Lewy bodies)、額顳葉型癡呆伴帕金森氏症(frontotemporal dementia with Parkinsonism)、脊髓小腦共濟失調、脊髓延髓肌肉萎縮、遺傳性齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮、家族性英國型癡呆(familial British dementia)、家族性丹麥型癡呆(familial Danish dementia)及普里昂蛋白疾病(prion disease)。
在一個較佳實施例中，提供用於預防或治療受試者的神經退 化性疾病的根據本發明的式(I)化合物，其中所述神經退化性疾病係選自由亨廷頓氏病、阿茲海默症及普里昂蛋白疾病組成之群組。
在一個尤佳實施例中，提供用於預防或治療受試者的亨廷頓氏病的根據本發明的式(I)化合物。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在另一較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的癲癇症。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中所述化合物係選自： 4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的癲癇症。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互 變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供化合物5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個尤佳實施例中，提供化合物5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的癲癇症。
在另一尤其較佳實施例中，提供化合物5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個尤佳實施例中，提供化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的癲癇症。
在另一尤其較佳實施例中，提供化合物(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的癲癇症。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1等於R2；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1等於R2；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的癲癇症。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1等於R2；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於 預防或治療受試者的亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1不等於R2；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的神經病症，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1不等於R2；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的癲癇症。
在一個較佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物，其中R1不等於R2；以及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，以用於預防或治療受試者的亨廷頓氏病。
在本發明另一態樣中，提供一種用於治療或預防受試者的神經病症的方法，所述方法包括向所述受試者投予有效量的根據本發明的式(I)化合物。
在一個實施例中，提供一種用於治療或預防受試者的神經病症的方法，所述方法包括向所述受試者投予有效量的根據本發明的式(I)化合物，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個較佳實施例中，提供一種用於治療或預防受試者的癲癇症的方法，所述方法包括向所述受試者投予有效量的根據本發明的式(I)化合物。
在另一較佳實施例中，提供一種用於治療或預防受試者的癲癇症的方法，所述方法包括向所述受試者投予有效量的根據本發明的式(I) 化合物，其中所述有效量的根據本發明的式(I)化合物是在原發性癲癇形成期間或繼發性癲癇形成期間或在完全發展癲癇症時投予。
在另一較佳實施例中，提供一種用於治療或預防受試者的亨廷頓氏病的方法，所述方法包括向所述受試者投予有效量的根據本發明的式(I)化合物。
在一個尤佳實施例中，提供一種用於治療或預防受試者的神經病症的方法，所述方法包括向所述受試者投予有效量的根據本發明的式(I)化合物，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽；且其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在本發明另一態樣中，提供根據本發明的式(I)化合物用於治療或預防受試者的神經病症的用途。
在一個實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物用於治療或預防受試者的神經病症的用途，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個尤佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物用於治療或預防受試者的神經病症的用途，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； (S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽；且其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在本發明另一態樣中，提供根據本發明的式(I)化合物用於製造供治療或預防受試者的神經病症用的藥劑的用途。
在一個實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物用於製造供治療或預防受試者的神經病症用的藥劑的用途，其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
在一個尤佳實施例中，提供根據本發明的式(I)化合物用於製造供治療或預防受試者的神經病症用的藥劑的用途，其中所述化合物係選自：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽；且其中所述神經病症為癲癇症或亨廷頓氏病。
本發明最佳的化合物是由下式顯示的以下化合物：(相應結構的名稱是使用ChemDraw Ultra 13.0.1版以及其較低與較高軟體版本(CambridgeSoft Corp.,Cambridge MA)所產生)。
化合物1：
Figure 106116465-A0202-12-0061-327
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物2：
Figure 106116465-A0202-12-0061-328
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物3：
Figure 106116465-A0202-12-0061-329
5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物4：
Figure 106116465-A0202-12-0061-330
5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物5：
Figure 106116465-A0202-12-0062-331
5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物6：
Figure 106116465-A0202-12-0062-332
5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物7：
Figure 106116465-A0202-12-0062-333
5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物8：
Figure 106116465-A0202-12-0062-334
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物9：
Figure 106116465-A0202-12-0063-335
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物10：
Figure 106116465-A0202-12-0063-336
5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物11：
Figure 106116465-A0202-12-0063-337
5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺
化合物12：
Figure 106116465-A0202-12-0063-338
4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物13：
Figure 106116465-A0202-12-0064-339
4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物14：
Figure 106116465-A0202-12-0064-340
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物15：
Figure 106116465-A0202-12-0064-341
(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
化合物16：
Figure 106116465-A0202-12-0064-342
4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物17：
Figure 106116465-A0202-12-0065-343
4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺
化合物18：
Figure 106116465-A0202-12-0065-344
4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺
化合物19：
Figure 106116465-A0202-12-0065-345
4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺
化合物20：
Figure 106116465-A0202-12-0065-346
4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺
化合物21：
Figure 106116465-A0202-12-0066-347
4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺
更佳是以下化合物
化合物22：
Figure 106116465-A0202-12-0066-348
5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物23：
Figure 106116465-A0202-12-0066-349
5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物24：
Figure 106116465-A0202-12-0066-350
2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺
化合物25：
Figure 106116465-A0202-12-0067-351
5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物26：
Figure 106116465-A0202-12-0067-352
4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺
化合物27：
Figure 106116465-A0202-12-0067-353
(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物28：
Figure 106116465-A0202-12-0067-354
(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺
化合物29：
Figure 106116465-A0202-12-0068-355
5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物30：
Figure 106116465-A0202-12-0068-356
5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物31：
Figure 106116465-A0202-12-0068-357
(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺
化合物32：
Figure 106116465-A0202-12-0068-358
(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺
化合物33：
Figure 106116465-A0202-12-0069-359
4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物34：
Figure 106116465-A0202-12-0069-360
5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物37：
Figure 106116465-A0202-12-0069-361
5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物38：
Figure 106116465-A0202-12-0070-362
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物39：
Figure 106116465-A0202-12-0070-363
5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物40：
Figure 106116465-A0202-12-0070-364
5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物41：
Figure 106116465-A0202-12-0070-365
5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物42
Figure 106116465-A0202-12-0071-366
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物44：
Figure 106116465-A0202-12-0071-367
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物45：
Figure 106116465-A0202-12-0071-368
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物46：
Figure 106116465-A0202-12-0071-369
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物47：
Figure 106116465-A0202-12-0072-370
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物50：
Figure 106116465-A0202-12-0072-371
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物51：
Figure 106116465-A0202-12-0072-372
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物52：
Figure 106116465-A0202-12-0073-373
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物53：
Figure 106116465-A0202-12-0073-374
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物54：
Figure 106116465-A0202-12-0073-375
5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物55：
Figure 106116465-A0202-12-0073-376
5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物56：
Figure 106116465-A0202-12-0074-377
5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物66：
Figure 106116465-A0202-12-0074-378
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物67：
Figure 106116465-A0202-12-0074-379
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物68：
Figure 106116465-A0202-12-0074-380
[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇
化合物69：
Figure 106116465-A0202-12-0075-381
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物70：
Figure 106116465-A0202-12-0075-382
5-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物71：
Figure 106116465-A0202-12-0075-383
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物77：
Figure 106116465-A0202-12-0076-384
[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇
更佳化合物是
化合物78：
Figure 106116465-A0202-12-0076-385
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物79：
Figure 106116465-A0202-12-0076-386
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物80：
Figure 106116465-A0202-12-0076-387
4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物82：
Figure 106116465-A0202-12-0077-388
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物83：
Figure 106116465-A0202-12-0077-389
5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺
化合物84：
Figure 106116465-A0202-12-0077-390
4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物85：
Figure 106116465-A0202-12-0078-391
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物86：
Figure 106116465-A0202-12-0078-392
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
化合物88：
Figure 106116465-A0202-12-0078-393
4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺
本發明化合物的製備
本發明化合物可藉由合成途徑合成，所述合成途徑包含與化學技術中熟知的方法類似的方法，確切地說根據本文中所含的描述合成。起始物質一般購自商業來源或易於使用熟習此項技術者熟知的方法製備。
在製備本發明化合物時，可能需要保護中間物的遠端官能基(例如一級或二級胺)。對此類保護的需要將取決於遠端官能基的性質及製備方法的條件而不同。適合胺基保護基包含第三丁氧基羰基(BOC)、雙第三丁氧基羰基或二甲基胺基亞甲基。熟習此項技術者容易確定對此類保護的需要。關於保護基及其使用的一般說明，參見T.W.Greene,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,New York,1991。
分離方法
在製備本發明化合物的方法中，宜使反應產物彼此分離及/或使反應產物與起始物質分離。每個步驟或一系列步驟的所需產物藉由此項技術中常見的技術分離及/或純化至所需均質性程度。典型地，此類分離涉及多相萃取、自溶劑或溶劑混合物結晶、蒸餾、昇華或層析。層析法可涉及多種方法，包含(例如)：反相及正相層析；高壓、中壓及低壓液相層析法及設備；小規模分析型層析；及製備型薄層或厚層層析法，以及小規模薄層層析及急驟層析技術。
適當分離方法的選擇取決於所涉及材料的性質，例如在層析法中存在或不存在極性官能基、在多相萃取中材料於酸性及鹼性介質中的穩定性，及類似性質。熟習此項技術者將應用最可能的技術以達成所需分離。
實例
實例意欲說明本發明而非限制本發明。
實例中描述的化學反應可易於用於製備本發明的多種其他 脂質激酶抑制劑，且用於製備本發明化合物的替代方法認為在本發明的範圍內。舉例而言，本發明的非例示性化合物的合成可藉由熟習此項技術者顯而易知的修改成功地進行，例如藉由適當保護干擾基團，藉由利用除所描述試劑外的此項技術中已知的其他適合試劑，及/或藉由對反應條件作出常規修改。或者，本文揭示或此項技術中已知的其他反應將公認為適用於製備本發明的其他化合物。
一般而言，已獲得所製備化合物的1H NMR譜圖及質譜。在下述實例中，除非另外指明，否則所有溫度均用攝氏度(℃)闡述。試劑是購自商業供應商，諸如Sigma Aldrich、Fluorochem、Acros、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指示，否則不經進一步純化即使用。下文所闡述的反應一般是在氮氣正壓力下或在無水溶劑中利用乾燥管完成(除非另外說明)，且反應燒瓶典型地裝配有橡膠膈膜以便經由注射器引入基質及試劑。玻璃器皿經烘箱乾燥。管柱層析法是使用Merck矽膠進行。1H NMR譜圖記錄於以400MHz操作的Bruker儀器上。獲得在諸如CDCl3、(CD3)2SO、CD3OD或(CD3)2CO的各種氘化溶劑中的溶液的1H NMR譜圖。化學位移δ值以ppm報告且針對氘化溶劑(對於CDCl3,7.26ppm)或TMS(0ppm)的信號校正。19F NMR譜圖相對於作為外部標準的CFCl3(δ=0ppm)校準。記錄的19F NMR譜圖經1H解耦。當報告峰多重性時，使用以下縮寫：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、m(多重峰)、quint(五重峰)、br(加寬峰)。耦合常數當提供時以赫茲(Hz)報告。MALDI-ToF質譜(MS)在以m/z量測的Voyager-DeTM Pro上獲得。
在下文中使用以下縮寫：RSA(牛血清白蛋白)、DMSO(二 甲亞碸)、ESI(電噴霧電離)、HCl(鹽酸)、M(莫耳濃度)、MALDI(基質輔助雷射脫附/電離)、MS(質譜)、PBS(磷酸鹽緩衝鹽液)、TLC(薄層層析法)、nd(未測定)。
實例1 製備中間化合物及本發明化合物 製備中間化合物
使用以下方法製備用於製造式(I)化合物的中間化合物。
方法1：8-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i1)
Figure 106116465-A0202-12-0081-394
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，2.00g，13.4mmol，2.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(4.80mL，27.6mmol，4.1eq.)裝入燒瓶中並溶解於二氯甲烷(20mL)中。將燒瓶放入冰浴中且隨後將溶液冷卻至0℃。接著，在0℃下將此溶液逐滴添加至三聚氯化氰於二氯甲烷中的溶液(20mL)中。將所得反應混合物攪拌隔夜，同時使其升溫至室溫。再添加二氯甲烷(100mL)並用飽和硫酸氫鈉水溶液洗滌有機層。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶 劑。藉由急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯4：1)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i1(79%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.70-4.54(m,4 H),3.80-3.58(m,8 H),2.14-1.89(m,8 H)；MS(MALDI)：m/z=338.4([M+H]+)。
方法1亦用於製備以下中間化合物i2至中間化合物i10，及中間物i79至中間物i81及中間物i90。
方法2：2,4-二氯-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪(i11)
Figure 106116465-A0202-12-0084-398
在-78℃下，經2小時向三聚氯化氰(18.1g，0.100mol，1.0eq.)於二氯甲烷(200mL)中的溶液中逐滴添加嗎啉溶液(17.4g，0.200mol，2.0eq.)。在攪拌下，使所得混合物升溫至0℃並將其與冰冷的硫酸氫鈉飽和水溶液混合。分離各相且用半濃縮鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到呈無色固體狀的標題化合物i11。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.90-3.86(m,4 H),3.77-3.72(m,4 H)。
方法3：8-(4-氯-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環-[3.2.1]辛烷(i12)
Figure 106116465-A0202-12-0085-399
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，200mg，1.34mmol，1.1eq.)及N,N-二異丙基乙胺(470μL，2.69mmol，2.1eq.)裝入燒瓶中並溶解於乙醇(3mL)中。將燒瓶放入冰浴中。在0℃下，將化合物i11(300mg，1.28mmol，1.0eq.)於乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。將所得混合物攪拌隔夜，同時使其升溫至室溫。添加去離子水(20mL)且用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯9：1→8：2)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i12(78%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.69-4.56(m,2 H),3.86-3.59(m,12 H),2.12-1.91(m,4 H)；MS(MALDI)：m/z=312.7([M+H]+)。
方法3亦用於製備以下中間化合物i13至中間化合物i16，以及中間物i87及中間物i91。
方法4：(S)-4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-甲基嗎啉(i17)
Figure 106116465-A0202-12-0087-402
在-50℃下，向三聚氯化氰(450mg，2.44mol，1.0eq.)於二氯甲烷(4mL)中的溶液中緩慢添加(S)-3-甲基嗎啉(Activate Scientific，產品編號AS3424，0.28mL，2.44mol，1.0eq.)及三乙胺(0.35mL，2.51mol，1.02eq.)於二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下，將所得混合物攪拌2小時，接著在攪拌下，使其升溫至0℃並與冰冷的硫酸氫鈉飽和水溶液混合。分離各相並用鹽水洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥並蒸發，得到呈無色固體狀的標題化合物i17(95%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.78-4.69(m,1 H),4.43-4.39(m,1 H),3.98-3.96(m,1 H),3.78-3.76(m,1 H),3.67-3.65(m,1 H),3.51-3.47(m,1 H),3.40-3.37(m,1 H),1.36(m,3 H)。
方法5：8-(4-氯-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i18)
Figure 106116465-A0202-12-0087-403
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，383mg，2.55mmol，1.1eq.)及N,N-二異丙基乙胺(1.0 mL，5.60mmol，2.4eq.)裝入燒瓶中並溶解於乙醇(4mL)中。將燒瓶放入冰浴中。在0℃下，將化合物i17(580mg，2.33mmol，1.0eq.)於乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。攪拌所得混合物4小時，同時使其升溫至室溫。添加去離子水(20mL)並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑.藉由急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯9：1→8：2)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i18(88%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.75-4.52(m,3 H),4.37-4.24(m,1 H),3.95-3.92(m,1 H),3.73-3.70(m,3 H),3.64-3.61(m,3 H),3.52-3.42(m,1 H),3.29-3.17(m,1 H),2.11-1.89(m,4 H),1.31(m,3 H)。
方法6：4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(i19)
Figure 106116465-A0202-12-0088-404
向三聚氯化氰(1.0g，5.42mmol，1.0eq.)於二氯甲烷(4mL)中的冷卻(-50℃)溶液中逐滴添加哌嗪-1-甲酸第三丁酯(Sigma，產品編號343536，1.02g，5.48mmol，1.01eq.)及三乙胺(0.767mL，5.53mmol，1.02eq.)於二氯甲烷(2mL)中的溶液。在-50℃下，將所得反應混合物攪拌4小時。添加飽和硫酸氫鈉水溶液(10mL)及二氯甲烷(20mL)。將混合物轉移至分液漏斗中。分離有機層，用飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且接著減壓蒸發溶劑，得到純中間物i19(80%產 率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 3.88-3.85(m,4 H),3.53-3.51(m,4 H),1.49(m,9 H)。
方法7：4-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(i20)
Figure 106116465-A0202-12-0089-405
將3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷．HCl(Advanced ChemBlocks Inc，產品編號A-861，235mg，1.57mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(592μL，3.14mmol，2.1eq.)裝入燒瓶中並溶解於乙醇(6mL)中。將燒瓶放入冰浴中。在0℃下，將化合物i19(500mg，1.5mmol，1.0eq.)於乙醇(2mL)中的溶液添加至以上溶液中。攪拌所得混合物隔夜，同時使其升溫至室溫。添加去離子水(10mL)並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯8：2)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i20(77%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.68-4.60(m,2 H),3.76-3.70(m,6 H),3.64-3.62(m,2 H),3.47-3.45(m,4 H),2.08-1.95(m,4 H),1.48(br s,9 H)；MS(MALDI)：m/z=411.8([M+H]+)。
方法7亦用於製備以下中間化合物i21。
方法8：4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二嗎啉(i22)及4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二嗎啉(i23)
Figure 106116465-A0202-12-0090-407
將2,4,6-三氯嘧啶(Manchester Organics，產品編號Y17832，11.2g，61mmol，1.0eq.)、N,N-二異丙基乙胺(23.3mL，134.2mmol，2.2eq.)及嗎啉(11.7mL，134.2mmol，2.2eq.)裝入燒瓶中並將其溶解於乙醇(120mL)中。燒瓶配備有回流冷凝器且將其放入在100℃下預先加熱的油浴中。在此溫度下攪拌反應混合物18小時。隨後，將反應混合物冷卻至室溫並減壓移除揮發性物質。將所得混合物溶解於二氯甲烷(100mL)中並用硫酸氫鈉水溶液(2×80mL)洗滌兩次。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並使用旋轉蒸發器減壓濃縮。產物i22及產物i23藉由矽膠急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯3：1至1：1)分離。彙集產物部分並蒸發，得到呈無色粉末狀的i22(13.8g，80%)及呈無色粉末狀的i23(2.2g，13%產率)。
4,4'-(6-氯嘧啶-2,4-二基)二嗎啉(i22)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.85(s,1 H),3.71-3.75(m,12 H),3.52-3.55(m,4 H)；MS(MALDI)：m/z：285.4([M+H]+)。
4,4'-(2-氯嘧啶-4,6-二基)二嗎啉(i23)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.38(s,1 H),3.73-3.76(m,8 H),3.52-3.54(m,8 H)；MS(MALDI)：m/z：285.2([M+H]+)。
方法9：8-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯嘧啶-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i24)
Figure 106116465-A0202-12-0091-408
將2,4,6-三氯嘧啶(0.676mL，5.88mmol，1.0eq.)、3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1.76g，11.8mmol，2.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(4.10mL，23.5mmol，4.0eq.)於乙酸乙酯(18體積)中的溶液加熱16小時(100℃)。接著，減壓移除溶劑並將殘餘物溶解於二氯甲烷(60體積)中並用飽和硫酸氫鈉水溶液(3×60體積)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯3：1至1：1)純化，得到呈無色固體狀的所需中間物i24(1.23g，62%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.80(s,1 H),4.59(s,2 H),4.35(m,2 H),3.76(t, 2 J H,H =10.8Hz,4 H),3.59(d, 2 J H,H =10.8Hz,4 H),2.03(m,8 H)；MS(MALDD)：m/z=337.7([M+H]+)。
方法9亦用於製備以下中間化合物i25。
方法10：4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(i26)及4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(i27)
Figure 106116465-A0202-12-0092-410
在0℃下，向2,4,6-三氯嘧啶(14.0mL，122mmol，1.0eq.)於EtOH(150mL)中的溶液中逐滴添加嗎啉(11.2mL，256mmol，2.1eq.)及N,N-二異丙基乙胺(44.6mL，256mmol，2.1eq.)於EtOH(150mL)中的溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜並減壓移除溶劑。用二氯甲烷(3×100mL)萃取粗產物且連續用飽和硫酸氫鈉水溶液(3×400mL)洗滌有機相。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發。粗混合物藉由急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯9：1至3：1)純化，得到i26(5.02g，18%)及i27(16.7g，59%)，皆呈無色固體狀。
4-(4,6-二氯嘧啶-2-基)嗎啉(i26)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)： δ 6.56(s,1 H),3.78(m,4 H)3.74(m,4 H)。
4-(2,6-二氯嘧啶-4-基)嗎啉(i27)： 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 6.41(s,1 H),3.78(m,4 H),3.65(m,4 H)。
方法11：(S)-4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(i28)
Figure 106116465-A0202-12-0093-411
將i27(694mg，2.97mmol，1.0eq.)、(S)-3-甲基嗎啉(0.500mL，4.46mmol，1.5eq.)及N,N-二異丙基乙胺(1.29mL，7.43mmol，2.5eq.)於EtOH(5.0mL)中的溶液加熱至回流，保持3天。接著，減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(60體積)中並用飽和硫酸氫鈉水溶液(3×60體積)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗混合物藉由急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯3：1至1：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物(S)-4-(2-氯-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(i28)(425mg，48%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.85(s,1 H),4.62(dd, 2 J H,H =13.6Hz, 3 J H,H =2.9Hz,1 H),4.25(dd,2 J H,H =13.6Hz, 3 J H,H =2.9Hz,1 H),3.93(dd, 2 J H,H =11.4Hz, 3 J H,H =3.8Hz,1 H),3.75,(t, 3 J H,H =5.0Hz,4 H),3.71(s,1 H),3.66(dd, 2 J H,H =11.3Hz, 3 J H,H =3.2Hz,1 H),3.53(m,5 H),3.23(m,1 H),1.26(d, 2 J H,H =11.3Hz,3 H)；MS(MALDI)：m/z=299.4([M+H]+)。
方法11亦用於製備以下中間化合物i29。
方法12：(S)-4-(6-氯-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-3-甲基嗎啉(i30)
Figure 106116465-A0202-12-0094-413
將(S)-3-甲基嗎啉(194mg，1.32mmol，1.5eq.)、i26(300mg，1.28mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(3.0eq.)於DMF(17體積)中的溶液加熱16小時(130℃)。接著，減壓移除溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(100體積)中並用飽和硫酸氫鈉水溶液(3×100體積)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。粗混合物藉由急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯5：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i30(257mg，67%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.84(s,1 H),4.18(m,1 H),3.94(m,2 H),3.71(m,10 H),3.53,(dt, 2 J H,H =12.0Hz, 3 J H,H =3.1Hz,1 H),3.20(dt, 2 J H,H =12.8Hz, 3 J H,H =3.8Hz,1 H),1.27(d, 3 J H,H =6.8Hz,3 H)；MS(MALDI)：m/z=298.4([M]+)。
方法14：8-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i32)
Figure 106116465-A0202-12-0095-414
將三聚氯化氰(1.97g，10.7mmol，1.0eq.)於二氯甲烷(10mL)中的溶液冷卻至-50℃。經5小時的時間緩慢添加3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷鹽酸鹽(1.60g，10.7mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(3.73mL，21.4mmol，2.0eq.)於二氯甲烷(40mL)中的溶液。在此溫度下再攪拌混合物5小時。接著，添加二氯甲烷(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(50mL)並使混合物升溫至室溫。分離各層並用飽和硫酸氫鈉水溶液(2×50mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物由正庚烷/二氯甲烷(20mL/13mL)再結晶，得到呈無色固體狀的標題化合物8-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷(i32)(2.47g，47%)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.74(m,2 H),3.72(d, 3 J H,H =1.5Hz,4 H),2.08(m,4 H)。
方法14亦用於製備以下中間化合物i33及中間化合物i34。
方法15：9-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i35)
Figure 106116465-A0202-12-0096-416
向3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(184mg，0.700mmol，1.0eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.170mL，0.970mmol，1.4eq.)於1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加i32(100mg，0.770mmol，1.1eq.)於1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液。在70℃下，將所得混合物加熱1小時。接著，添加二氯甲烷(50mL)及水(50mL)。用二氯甲烷(3×50mL)萃取水層，合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥並蒸發溶劑。粗混合物藉由自動矽膠急驟層析法(環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物9-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-氯-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i35)(192mg，77%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.70(m,1 H),4.55(m,2 H),4.44(m,1 H),4.12(m,4 H),3.90(m,4 H),3.72(m,2 H),3.64(m,2 H),2.08(m,2 H),1.97(m,2 H)；MS(MALDI)：m/z=354.3([M]+)。
方法16：9-(4-氯-6-((R)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i36)
Figure 106116465-A0202-12-0097-140
向3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(173mg，1.27mmol，1.05eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.50mL，2.52mmol，2.1eq.)於四氫呋喃(5mL)中的溶液中添加i33(300mg，2.52mmol，2.1eq.)於1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液。將所得混合物加熱2小時(70℃)。接著，添加乙酸乙酯(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)。分離各相並用飽和硫酸氫鈉水溶液(2×20mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物藉由自動急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i36(316mg，76%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.55-4.53(m,1 H),4.42(m,1 H),4.32(m,1 H),4.25-4.16(m,1 H),4.01-3.97(m,4 H),3.87(dd, 3 J H,H =3.8Hz, 2 J H,H =11.2Hz,1 H),3.73-3.65(m,5 H),3.53(dd, 3 J H,H =3.0Hz, 2 J H,H =11.6Hz,1 H),3.38(m,1 H),3.15(m,1 H),1.20(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)。
方法16亦用於製備以下中間化合物i37至中間化合物i53、中間物i82以及中間物i85、中間物i86、中間物i92、中間物i93、中間物i94。
方法17：9-(4-氯-6-(3,3-二甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i54)
Figure 106116465-A0202-12-0100-145
向3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(155mg，1.20mmol，1.05eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol，2.1eq.)於1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加i34(300mg，1.14mmol，1eq.)於1,4-二噁烷(1 mL)中的溶液。將所得混合物加熱2小時(70℃)。接著，添加乙酸乙酯(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)。分離各相並用飽和硫酸氫鈉水溶液(2×20mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物藉由自動急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i54(178mg，44%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.32(m,2 H),4.05-3.98(m,4 H),3.77(m,4 H),3.71(m,4 H),3.44(m,2 H),1.41(s,6 H)。MS(MALD1)：m/z=356.3([M+H]+)。
方法17亦用於製備以下中間化合物i55至中間化合物i64。
方法18：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure 106116465-A0202-12-0102-148
在氮氣環境中，將乙酸鈀(275mg，1.22mmol，0.05eq.)及2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基聯苯(Sigma-Aldrich，產品編號638064，1.17g，2.45mmol，0.10eq.)溶解於1,4-二噁烷(10mL)中，並在室溫下攪拌所得混合物45分鐘。接著在氮氣環境中，將此溶液添加至胺基甲酸第三丁酯(Sigma，產品編號167398，4.30g，36.7mmol，1.5eq.)、Cs2CO3(15.9g，48.8mmol，2.0eq.)及2-氯-4-二氟甲基-吡啶(Manchester Organics，產品編號U15343，4.00g，24.5mmol，1.0eq.)於1,4-二噁烷(80mL)中的混合物中。接著，在90℃下將所得反應混合物加熱3小時，在此期間，其變為褐色。隨後，使混合物冷卻至室溫。接著將其用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨水溶液(2×30mL)及去離子水洗滌。機層經無水硫酸鈉乾燥， 過濾並減壓蒸發溶劑。將褐色殘餘物與4M HCl的二噁烷溶液(50mL，過量)及甲醇(20mL)混合，且接著在80℃加熱45分鐘。添加去離子水並用乙酸乙酯(3 x)洗滌水層。接著，用固體氫氧化鈉將水層鹼化至pH=9。用乙酸乙酯(3 x)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮至乾。獲得呈無色固體狀的所得產物i65，不經進一步純化即用於下一步驟中(98%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.16(d, 2 J H,H =5.2Hz,1 H),6.74(d, 2 J H,H =4.8Hz,1 H),6.59(s,1 H),6.51(t, 2 J H,F =56Hz,1 H),4.61(br s,2 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -116.0(s,2 F)。
方法19：5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i66)
Figure 106116465-A0202-12-0103-149
在冰浴中，在0℃下向化合物i65(3.00g，20.8mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(60mL)中的溶液中添加 N-溴代琥珀醯亞胺(3.89g，21.9mmol，1.05eq.)。攪拌所得混合物隔夜，同時使其升溫至室溫。添加乙酸乙酯並用碳酸鈉水溶液(8%)洗滌有機層。接著分離有機層並用3M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯(3×50mL)洗滌水層且接著用固體氫氧化鈉鹼化至pH=10。用乙酸乙酯(3×50mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮至乾。獲得呈褐色固體狀的所得產物i66，不經進一步純化即用於下一步驟中(79%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.20(s,1 H),6.75(s,1 H),6.71(t, 2 J H,F =54Hz,1 H)；4.62(br s,2 H)； 19 F NMR(376MHz, CDCl3)：δ -118.9(s,2 F)。
方法20： N'-(5-溴-4-(二氟甲基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(i67)
Figure 106116465-A0202-12-0104-150
向化合物i66(3.68g，16.5mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(50mL)中的溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(Manchester Organics，產品編號005030，3.30mL，24.8mmol，1.5eq.)並在60℃下攪拌所得混合物3小時。使混合物冷卻至室溫並減壓蒸發溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯1：1)純化，得到呈黃色固體狀的所需產物i67(82%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(s,1 H),8.34(br s,1 H),7.17(s,1 H),6.73(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),3.12(s,3 H),3.10(s,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -118.6(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=278.5([M+H]+)。
方法21： N'-(4-(二氟甲基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基甲脒(i68)
Figure 106116465-A0202-12-0104-151
在0℃下，向氯化異丙基鎂(Sigma，產品編號230111，3.10mL，6.20mmol，1.15eq.)於四氫呋喃(6mL)中的2M溶液中緩慢添加化 合物i67(1.50g，5.39mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(5mL)中的溶液。在0°C下攪拌所得褐色混合物45分鐘且接著在室溫攪拌15分鐘。隨後，TLC監測(環己烷/乙酸乙酯1：1)顯示起始物質完全消耗。添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(Manchester Organics，產品編號W23343，1.43mL，7.00mmol，1.3eq.)並在60℃下加熱混合物3小時。接著將混合物放入Erlenmeyer燒瓶中，用冰浴冷卻至0℃並用15%氯化銨水溶液淬滅。分離各層並用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水層。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。添加庚烷並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且接著減壓濃縮至乾。獲得呈褐色油狀的所得產物i68，不經進一步純化即用於下一步驟中(94%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.66(s,1 H),8.51(s,1 H),7.34-7.04(m,2 H),3.12(s,3 H),3.12(s,3 H),1.34(s,12 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.6(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=326.0([M+H]+)。
方法22：4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i69)
Figure 106116465-A0202-12-0105-152
在乾冰/異丙醇浴中，在-70℃下向乙基乙烯基醚(4.00mL，41.8mmol，1.0eq.)於吡啶(4.10mL，50.7mmol，1.2eq.)及二氯甲烷(40mL)的混合物中的溶液中逐滴添加2,2-二氟乙酸酐(Manchester Organics，產品編號L24754，5.90mL，50.1mmol，1.2eq.)於二氯甲烷(5mL)中的 溶液。使所得溶液升溫至室溫隔夜。接著用去離子水洗滌混合物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑，得到橙色油狀物。
同時，在室溫下將鹽酸胍(Sigma，產品編號50940，4.80g，50.2mmol，1.2eq.)於乙醇(20mL)中的懸浮液攪拌1小時。向此溶液中一次性添加氫氧化鈉糰粒(2.00g，50.0mmol，1.2eq.)。在室溫下攪拌所得懸浮液隔夜。
用二氯甲烷(20mL)稀釋橙色油狀物並經1小時逐滴添加至所述乙醇懸浮液中。在室溫下攪拌所得懸浮液2小時。減壓蒸發二氯甲烷。將去離子水(25mL)添加至殘餘物中。劇烈攪拌所得混合物2小時且接著使其在室溫下靜置隔夜。濾出形成的固體，用去離子水(2 x)及庚烷(1 x)洗滌且接著真空乾燥。獲得呈無色固體狀的所得產物i69(65%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.43(d, 2 J H,H =4.8Hz,1 H),7.02(br s,2 H),6.76(,， 2 J H,H =5.2Hz,1 H),6.67(t, 2 J H,F =55Hz,1 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -120.5(s,2 F)。
方法23：5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(i70)
Figure 106116465-A0202-12-0106-153
在0℃下，向化合物i69(3.00g，20.7mmol，1.0eq.)於四氫呋喃(90mL)中的溶液中逐份添加N-溴代琥珀醯亞胺(3.86g，21.7mmol，1.0eq.)。使反應混合物升溫至室溫隔夜。隨後，減壓蒸發溶劑。將殘餘物 溶解於乙酸乙酯(200mL)中，用飽和碳酸鈉水溶液(4 x)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且接著減壓濃縮至乾。獲得呈黃色固體狀的所得產物i70，不經進一步純化即用於下一步驟中(98%產率)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.50(s,1 H),7.30(br s,2 H),6.87(t, 2 J H,F =53Hz,1 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -121.4(s,2 F)。
方法24： N-第三丁基甲酸酯-N-(5-溴-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸酯(i71)
Figure 106116465-A0202-12-0107-154
將化合物i70(4.35g，19.4mmol，1.0eq.)及4-(二甲基胺基)吡啶(480mg，3.92mmol，0.20eq.)溶解於四氫呋喃(50mL)中。接著，在0℃下添加N,N-二異丙基乙胺(7.50mL，42.1mmol，2.2eq.)及二碳酸二第三丁酯(9.33g，42.7mmol，2.2eq.)並使所得溶液升溫至室溫隔夜。減壓蒸發溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯9：1→4：1)純化，得到呈無色固體狀的所需產物i71(85%產率)。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.92(s,1 H),6.73(t, 2 J H,F =53Hz,1 H),1.47(s,18 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -120.4(s,2 F)。
通用程序1：
Figure 106116465-A0202-12-0108-155
將經取代單氯-三嗪或經取代單氯-嘧啶(1.0eq.)、化合物i689(1.1eq.)、磷酸鉀(2.0eq.)及氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]-鈀(II)(Sigma-Aldrich，產品編號741825，0.05eq.)裝入燒瓶中。在氮氣環境中，添加1,4-二噁烷(30體積)及去離子水(1.5體積)且接著將所得混合物直接放入在95℃預先加熱的油浴中。在此溫度下攪拌反應混合物2小時。添加5M HCl水溶液(20eq.)。將所得混合物加熱至60℃隔夜。藉由添加2M氫氧化鈉水溶液將所得混合物的pH值調至8-9，接著用乙酸乙酯(3×20體積)萃取混合物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法純化，得到結構(I)的所需產物。
通用程序2：
Figure 106116465-A0202-12-0108-156
在氮氣環境中，將化合物i71(1.0eq.)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷)(Manchester Organics，產品編號M23170，1.5eq.)、乙酸鉀(3.0eq.)及[1,1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II) (Sigma-Aldrich，產品編號697230，0.099eq.)溶解於1,4-二噁烷(12.5體積)中。在100℃下加熱所得混合物15分鐘(溶液變為黑色)。使用TLC監測(環己烷/乙酸乙酯3：1)，顯示起始物質完全消耗。
向所得混合物中添加經取代的氯-三嗪或經取代的氯-嘧啶(1.1eq.)、碳酸鉀水溶液(2M，3.0eq.)及預先混合的三苯基膦(0.12eq.)及乙酸鈀(0.04eq.)於四氫呋喃(100體積)中的溶液。在60℃下加熱所得混合物2小時且隨後使其冷卻至室溫。
添加5M HCl水溶液(20eq.)。將所得混合物加熱至60℃隔夜。藉由添加2M氫氧化鈉水溶液將所得混合物的pH值調至8-9，接著用乙酸乙酯(3×20體積)萃取混合物。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓蒸發溶劑。藉由急驟層析法純化，得到所需產物。
方法27： N-第三丁氧羰基-N-(5-(4-氯-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(i74)
Figure 106116465-A0202-12-0109-157
在氮氣環境中，將中間物i71(2.00g，4.71mmol，1.0eq.)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.80g，7.09mmol，1.5eq.)、KOAc(1.60g，16.3mmol，3.4eq.)及[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II)(350mg，478μmol，0.10eq.)混合於1,4-二噁烷中並在95℃下加熱45分鐘。亦製備乙酸鈀(II)(43.0 mg，192μmol，0.04eq.)及三苯基膦(148mg，564μmol，0.12eq.)於四氫呋喃(2mL)中的前體催化劑溶液並在室溫下攪拌1小時。接著，在室溫下將此溶液添加至冷卻的以上溶液中，隨後添加4-(4,6-二氯-1,3,5-三嗪-2-基)嗎啉i11(1.65g，7.05mmol，1.5eq.)及K2CO3水溶液(2.4M，5.90mL，14.2mmol，3.0eq.)。在55℃下加熱所得混合物隔夜。隨後，將混合物傾倒於NH4Cl水溶液(15%)上並用乙酸乙酯(3 x)萃取。合併的有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。藉由矽膠管柱層析法(環己烷/乙酸乙酯1：0至4：1)純化，得到呈無色固體狀的產物i74(36%產率)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.57(s,1 H),7.55(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),3.99-3.91(m,4 H),3.84-3.76(m,4 H),1.49(s,18 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -121.0(s,2 F)。
方法32：(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)
Figure 106116465-A0202-12-0110-158
向吡啶(61.5mL，760.5mmol，1.2eq)於二氯甲烷(500mL)中的冷卻的(-70℃)溶液中添加乙基乙烯基醚(60mL，626.5mmol，1eq)，隨後添加二氟乙酸酐(88.5mL，760.5mmol，1.2eq)於二氯甲烷(75mL)中的溶液。接著，使混合物緩慢升溫至室溫隔夜。將混合物轉移至分液漏斗中並用水(6×800mL)洗滌有機層，直至水層的pH變為中性。有機層經硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑，得到呈橙色油狀的所需產物i83(76.7g， 81%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 7.92(d,3 J H,H=12.5Hz,1H),6.34(t,2 J H,F=53.6Hz,1H),5.87(d,3 J H,H=12.5Hz,1H),4.14(q,3 J H,H=7,1Hz,2H),1.28(t,3 J H,H=7,1Hz,3H)； 19 F NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ -127.39(s,2F)。
方法33：(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羥基-戊-4-烯腈(i84)
Figure 106116465-A0202-12-0111-159
向正丁基鋰2.5M(102.9mL，256.7mmol，1eq)於四氫呋喃(435mL)中的冷卻的(-70℃)溶液中添加乙腈(13.4mL，256.7mmol，1eq)。形成白色懸浮液且在-70℃下攪拌1.5小時。將(E)-4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(i83)(38.5g，256.7mmol，1eq)於四氫呋喃(65mL)中的溶液添加至所述白色懸浮液中(混合物變為橙色溶液)。在-70℃下攪拌混合物1小時並使其緩慢升溫至室溫。添加水(400mL)。接著，添加乙酸乙酯(600mL)。分離各層且用乙酸乙酯(3×600mL)萃取水層。合併的有機層經硫酸鈉乾燥且減壓蒸發溶劑。在短矽膠墊上，使用環己烷/乙酸乙酯混合物(3：1)作為溶離劑進行過濾，得到呈深橙色油狀的所需產物i84(43.4g，88%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 6.66(d,3 J H,H=12.8Hz,1H),6.20(s,1H),5.79(t,2 J H,F=55.8Hz,1H),4.75(d,3 J H,H=12.8Hz,1H),3.74(q,3 J H,H=7.0Hz,2H),2.88(d,3 J H,H=16.8Hz,1H),2.81(d,3 J H,H=16.8Hz,1H),1.21(t,3 J H,H=7.0Hz,3H)； 19 F NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ -129.32(d,2 J F,F=311.2Hz,1F),-130.05(d, 2 J F,F=311.2Hz,1F)。
方法34：4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(i65)
Figure 106116465-A0202-12-0112-160
向(E)-3-(二氟甲基)-5-乙氧基-3-羥基-戊-4-烯腈(i84)(8.1g，42.4mmol，1eq)於乙酸(80mL)中的溶液中添加O-甲基羥胺鹽酸鹽(Fluorochem，產品編號078603)(10.6g，127.2mmol，3eq)。在50℃下攪拌混合物7小時。將反應混合物冷卻至室溫並添加氫溴酸的乙酸溶液(33%)(14.2mL，84.8mmol，2eq)。在90℃下攪拌反應混合物隔夜。使反應混合物脫氣並放於氮氣下。用水浴將反應混合物維持在室溫，同時逐份添加鋅粉(8.12g，127.2mmol，3eq)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。經短矽藻土墊過濾混合物且用乙酸乙酯洗滌濾餅。接著減壓移除大部分溶劑。添加60mL氫氧化銨水溶液(28%)。用二氯甲烷(3×150mL)萃取水層。合併的有機層經硫酸鈉乾燥。化合物i65自作為反溶劑的二氯甲烷及庚烷再結晶(在旋轉蒸發時溶劑變換)。藉由過濾收集呈淺黃色固體狀的化合物i65(5.12g，84%)。
方法35：9-[4-氯-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷(i89)
Figure 106116465-A0202-12-0113-161
向3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷鹽酸鹽(176mg，1.20mmol，1.05eq.)及N,N-二異丙基乙胺(0.42mL，2.40mmol，2.1eq.)於1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加i88(300mg，1.14mmol，1eq.)於1,4-二噁烷(1mL)中的溶液。將所得混合物加熱3小時(75℃)。接著，添加乙酸乙酯(20mL)及飽和硫酸氫鈉水溶液(20mL)。分離各相並用飽和硫酸氫鈉水溶液(2×20mL)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓移除溶劑。粗混合物藉由自動急驟層析法(SiO2，環己烷/乙酸乙酯2：1至0：1)純化，得到呈無色固體狀的標題化合物i89(297mg，75%)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 4.58(m,1 H),4.44(m,1 H),4.40(m,1 H),4.32(m,1 H),4.00-3.97(m,4 H),3.94-3.90(m,2 H),3.72-3.64(m,6 H),2.46(m,1 H),1.90-1.70(m,4 H),1.53(m,1 H)。MS(MALDI)：m/z=368.0([M+H]+)。
製備本發明化合物
化合物1：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(1)
Figure 106116465-A0202-12-0114-163
根據通用程序1，由起始物質i2及i68獲得呈無色固體狀的化合物1，產率73%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1 H),7.65(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),4.85(br s,2 H),3.89-3.79(m,8 H),3.77-3.72(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.9(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=393.9([M+H]+)。
化合物2：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(2)
Figure 106116465-A0202-12-0114-164
根據通用程序2，由起始物質i2及i71獲得呈無色固體狀的化合物2，產率74%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.20(s,1 H),7.62(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),5.97(br s,2 H),3.91-3.68(m,16 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -121.5(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=395.2([M+H]+)。
化合物3：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(3)
Figure 106116465-A0202-12-0115-165
根據通用程序1，由起始物質i1及i68獲得呈無色固體狀的化合物3，產率75%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(s,1 H),7.71(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),4.89(br s,2 H),4.71-4.64(m,4 H),3.79-3.76(m,4 H),3.67-3.62(m,4 H),2.09-1.98(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.4-(-117.3)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=446.3([M+H]+)。
化合物4：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(4)
Figure 106116465-A0202-12-0115-166
根據通用程序1，由起始物質i12及i68獲得呈無色固體狀的化合物4，產率57%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(s,1 H),7.68(m,1 H),6.83(s,1 H),4.94(br s,2 H),4.70-4.65(m,2 H),3.93-3.57(m,12 H),2.14-1.92(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -116.0-(-116.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.6([M+H]+)。
化合物5：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三 嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(5)
Figure 106116465-A0202-12-0116-167
根據通用程序2，由起始物質i71及i12獲得呈無色固體狀的化合物5，產率50%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.23(s,1 H),7.65(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),5.66(br s,2 H),4.68(m,2 H),3.90-3.61(m,12 H),2.13-1.92(4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -120.4-(-121.5)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.9([M+H]+)。
化合物6：5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(6)
Figure 106116465-A0202-12-0116-168
根據通用程序1，由起始物質i3及i68獲得呈無色固體狀的化合物6，產率79%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.87(s,1 H),7.70(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.86(s,1 H),5.48(br s,2 H),4.73-4.72(m,2 H),4.41-4.38(m,2 H),3.98(dd,J H,H =11.6,3.8Hz,2 H),3.78(d,J H,H =12Hz,2 H),3.67(dd,J H,H =12,3.2Hz,2 H),3.52(td,J H,H =12,3.0Hz,2 H),3.27(td,J H,H =13,3.8Hz,2 H),1.33(d, 3 J H,H =6.8Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.4-(-116.2)(m,2 F)； MS(MALDI)：m/z=421.9([M+H]+)。
化合物7：5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(7)
Figure 106116465-A0202-12-0117-169
根據通用程序2，由起始物質i71及i3獲得呈無色固體狀的化合物7，產率52%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1 H),7.66(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),5.77(br s,2 H),4.73(br s,2 H),4.45-4.32(m,2 H),3.98(dd,J H,H =12,3.6Hz,2 H),3.78(d,J H,H =12Hz,2 H),3.67(dd,J H,H =11,2.8Hz,2 H),3.52(td,J H,H =12,2.8Hz,2 H),3.27(td,J H,H =13,3.2Hz,2 H),1.33(d, 3 J H,H =6.8Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -120.5-(-122.7)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=423.3([M+H]+)。
化合物8：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(8)
Figure 106116465-A0202-12-0117-170
根據通用程序1，由起始物質i13及i68獲得呈無色固體狀 的化合物8，產率47%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.03(s,1 H),7.70(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.78(br s,2 H),4.75(m,1 H),4.42-4.38(m,1 H),4.00-3.96(m,1 H),3.84-3-66(m,10 H),3.55-3.50(m,1 H),3.30-3.25(m,1 H),1.33(d, 3 J H,H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -116.1-(-115.9)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=408.9([M+H]+)。
化合物9：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(9)
Figure 106116465-A0202-12-0118-171
根據通用程序2，由起始物質i71及i13獲得呈無色固體狀的化合物9，產率60%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1 H),7.66(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),5.67(br s,2 H),4.74(m,1 H),4.41-4.38(m,1 H),4.00-3.97(m,1 H),3.90-3.72(m,9 H),3.68-3.36(m,1 H),3.56-3.49(m,1 H),3.32-3.25(m,1 H),1.33(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -121.3-(-121.6)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=409.4([M+H]+)。
化合物10：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(10)
Figure 106116465-A0202-12-0119-172
根據通用程序1，由起始物質i18及i68獲得呈無色固體狀的化合物10，產率42%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 9.04(s,1 H),7.69(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.85(br s,2 H),4.71-4.65(m,3 H),4.42-4.39(m,1 H),3.98-3.95(m,1 H),3.79-3.76(m,3 H),3.70-3.65(m,3 H),3.56-3.53(m,1 H),3.30-3.27(m,1 H),2.10-1.99(m,4 H),1.33(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.9-(-116.2)(m,2F)；MS(MALDI)：m/z=434.2([M+H]+)。
化合物11：5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺(11)
Figure 106116465-A0202-12-0119-173
根據通用程序2，由起始物質i71及i18獲得呈無色固體狀的化合物11，產率46%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.25(s,1 H),7.68(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),5.81(br s,2 H),4.71-4.65(m,3 H),4.42-4.38(m,1 H),4.00-3.96(m,1 H),3.81-3.60(m,6 H),3.55-3.50(m,1 H),3.31-3.24(m,1 H),2.11-2.00(m,4 H),1.37-1.28(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -121.5-(-121.7)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=434.6([M+H]+)。
化合物12：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(12)
Figure 106116465-A0202-12-0120-174
根據通用程序1，由起始物質i68及i14獲得呈無色固體狀的化合物12，產率86%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.85(s,1 H),7.74(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(s,2 H),6.75(s,1 H),3.82-3.70(m,8 H),3.69-3.60(m,4 H),2.88-2.80(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.4(s,2F)；MS(MALDI)：m/z=393.8([M+H]+)。
化合物13：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(13)
Figure 106116465-A0202-12-0120-175
根據通用程序2，由起始物質i71及i14獲得呈無色固體狀的化合物13，產率55%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.23(s,1 H),7.64(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),5.60(br s,2 H),3.83-3.75(m,12 H),2.94-2.88(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -111.4(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=394.1([M+H]+)。
化合物14：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(14)
Figure 106116465-A0202-12-0121-176
根據通用程序1，由起始物質i21及i68獲得呈無色固體狀的化合物14，產率47%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1 H),7.67(t, 2 J H,F =56Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.90(br s,2 H),4.74(s,1 H),4.40(d,J H,H =16Hz,1 H),3.98(dd,J H,H =4.0Hz,12Hz,1 H),3.91(m,4 H),3.78(d,J H,H =12Hz,1 H),3.68(dd,J H,H =4.0,12Hz,1 H),3.56(t,J H,H =4.0Hz,1 H),3.26(dt,J H,H =4.0,12Hz,1 H),2.99(t,J H,H =4.0Hz,4 H),1.32(d,J H,H =8.0Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.9(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=407.2([M+H]+)。
化合物15：(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(15)
Figure 106116465-A0202-12-0121-177
根據通用程序2，由起始物質i71及i21獲得呈無色固體狀的化合物15，產率30%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.24(s,1 H),7.66(t, 2 J H,F =56Hz,1 H),5.69(br s,2 H),4.74(s,1 H),4.40(d,J H,H =16Hz,1 H),4.38(dd,J H,H =4.0,12Hz,1 H),3.83(m,4 H),3.78(d,J H,H =12Hz,1 H),3.68(dd,J H,H =4.0,12Hz,1 H),3.54(dt,J H,H =4.0,12Hz,1 H),3.28(dt,J H,H =4.0,12Hz,1 H),2.92(t,J H,H =8.0Hz,4 H),1.33(t,J H,H =8.0Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -121.4(s,2F)；MS(MALDI)：m/z=408.7([M+H]+)。
化合物16：4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(16)
Figure 106116465-A0202-12-0122-178
根據通用程序1，由起始物質i22及i68獲得呈無色固體狀的化合物16，產率73%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1 H),7.30(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(s,1 H),6.04(s,1 H),4.73(br s,2 H),3.81-3.72(m,12 H),3.65-3.59(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.1(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=393.3([M+H]+)。
化合物17：4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺(17)
Figure 106116465-A0202-12-0122-179
根據通用程序2，由起始物質i71及i22獲得呈無色固體狀 的化合物17，產率7%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.11(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.02(s,1 H),5.46(br s,2 H),3.80-3.74(m,12 H),3.64-3.60(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -119.5(s,2F)；MS(MALDI)：m/z=394.3([M+H]+)。
化合物18：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺(18)
Figure 106116465-A0202-12-0123-180
根據通用程序1，由起始物質i23及i68獲得呈無色固體狀的化合物18，產率89%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.94(s,1 H),7.61(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),5.50(s,1 H),4.74(br s,2 H),3.82-3.78(m,8 H),3.61-3.57(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.4(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=393.3([M+H]+)。
化合物19：4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺(19)
Figure 106116465-A0202-12-0123-181
根據通用程序2，由起始物質i71及i23獲得呈無色固體狀的化合物19，產率7%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.16(s,1 H),7.58(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),5.75(br s,2 H),5.50(s,1 H),3.82-3.79(m,8 H),3.61-3.58(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -121.1(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=395.3([M+H]+)。
化合物20：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺(20)
Figure 106116465-A0202-12-0124-182
根據通用程序1，由起始物質i15及i68獲得呈無色固體狀的化合物20，產率77%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.02(s,1 H),7.65(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.83(br s,2 H),4.23-4.07(m,4 H),3.90-3.79(m,4 H),3.79-3.71(m,4 H),2.71-2.62(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -116.0(s,2F)；MS(MALDI)：m/z=410.3([M+H]+)。
化合物21：4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺(21)
Figure 106116465-A0202-12-0124-183
根據通用程序2，由起始物質i71及i15獲得呈無色固體狀 的化合物21，產率70%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.21(s,1 H),7.60(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),5.90(br s,2 H),4.22-4.06(m,4 H),3.91-3.78(m,4 H),3.78-3.71(m,4 H),2.71-2.62(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -120.5-(-121.5)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=411.2([M+H]+)。
化合物22：5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(22)
Figure 106116465-A0202-12-0125-184
根據通用程序1，由起始物質i24及i68獲得呈無色固體狀的化合物22，產率61%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.34(s,1 H),7.55(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.76(s,1 H),6.60(br s,2 H),6.36(s,1 H),4.64-4.47(m,4 H),3.67-3.49(m,4 H),3.56-3.49(m,4 H),1.98-1.79(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9-(-115.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=445.3([M+H]+)。
化合物23：5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(23)
Figure 106116465-A0202-12-0126-185
根據通用程序1，由起始物質i29及i68獲得呈無色固體狀的化合物23，產率54%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30(s,1 H),7.30(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(s,1 H),6.04(s,1 H),4.85(br s,2 H),4.62(br s,2 H),3.82-3.74(m,6 H),3.65-3.56(m,6 H),2.09-2.00(m,2 H),2.00-1.91(m,2 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.2-(-116.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=419.0([M+H]+)。
化合物24：2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(24)
Figure 106116465-A0202-12-0126-186
根據通用程序2，由起始物質i29及i71獲得呈無色固體狀的化合物24，產率72%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.71(s,1 H),7.35(s,2 H),7.32(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),6.45(s,1 H),4.54(br s,2 H),3.71-3.50(m,12 H),1.95-1.78(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -119.2(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.6([M+H]+)。
化合物25：5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(25)
Figure 106116465-A0202-12-0127-187
根據通用程序1，由起始物質i25及i68獲得呈無色固體狀的化合物25，產率57%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.31(s,1 H),7.52(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.76(s,1 H),6.59(br s,2 H),6.30(s,1 H),4.60-4.50(m,1 H),4.44-4.33(m,1 H),4.24-4.15(m,1 H),4.12-4.04(m,1 H),3.94-3.83(m,2 H),3.74-3.64(m,2 H),3.59-3.51(m,2 H),3.45-3.35(m,2 H),3.14-3.02(m,2 H),1.18(t, 3 J H,H =7.2Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -113.7-(-115.9)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=421.1([M+H]+)。
化合物26：4′-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(26)
Figure 106116465-A0202-12-0127-188
根據通用程序2，由起始物質i25及i71獲得呈無色固體狀的化合物26，產率56%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.14(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),5.98(s,1 H),5.48(br s,2 H),4.71-4.62(m,1 H),4.34-4.23(m,2 H),4.08-3.92(m,3 H),3.83-3.65(m,4 H),3.61-3.49(m,2 H),3.25(dt, 2 J H,H =13Hz, 3 J H,H =3.6Hz,2 H),1.33-1.27(m,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -119.5(s,1 F),119.7(m,1 F)；MS(MALDI)：m/z=422.2([M+H]+)。
化合物27：(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(27)
Figure 106116465-A0202-12-0128-189
根據通用程序1，由起始物質i30及i68獲得呈無色固體狀的化合物27，產率74%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.31(s,1 H),7.30(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(s,1 H),6.02(s,1 H),4.75(br s,2 H),4.35-4.25(m,1 H),4.06-3.96(m,2 H),3.83-3.69(m,10 H),3.58(dt, 2 J H,H =12Hz, 3 J H,H =3.2Hz,1 H),3.25(dt, 2 J H,H =13Hz, 3 J H,H =3.8Hz,1 H),1.31(d, 3 J H,H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -114.9-(-115.0)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=407.1([M+H]+)。
化合物28：(S)-4′-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(28)
Figure 106116465-A0202-12-0129-191
根據通用程序2，由起始物質i30及i71獲得呈無色固體狀的化合物28，產率53%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.13(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),6.01(s,1 H),5.47(br s,2 H),4.71-4.63(m,1 H),4.31(dd, 2 J H,H =14Hz, 3 J H,H =2.4Hz,1 H),3.97(dd, 2 J H,H =11Hz, 3 J H,H =3.4Hz,1 H),3.79(t, 3 J H,H =4.6Hz,4 H),3.72-3.66(m,2 H),3.65-3.58(m,3 H),3.58-3.50(m,2 H),3.30-3.21(m,1 H),1.30(d, 3 J H,H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -119.7(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=408.9([M+H]+)。
化合物29：5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(29)
Figure 106116465-A0202-12-0129-192
根據通用程序1，由起始物質i68及i81獲得呈無色固體狀的化合物29，產率89%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.03(s,1 H),7.69(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(s,1 H),4.85(br s,2 H),4.50-4.24(m,8 H),3.28-3.12(m,4 H),1.94(br s,4 H),1.86-1.71(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.1-(-117.2)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=446.3([M+H]+)。
化合物30：5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(30)
Figure 106116465-A0202-12-0130-193
根據通用程序1，由起始物質i68及i80獲得呈無色固體狀的化合物30，產率63%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1 H),7.71(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.81-3.56(m,12 H),1.14(s,12 H)；MS(MALDI)：m/z=450.0([M+H]+)。
化合物31：(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺(31)
Figure 106116465-A0202-12-0130-194
根據通用程序1，由起始物質i28及i68獲得呈無色固體狀的化合物31，產率58%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.31(s,1 H),7.52(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.74(s,1 H),6.59(br s,2 H),6.35(s,1 H),4.59-4.51(m,1 H),4.22-4.14(m,1 H),3.91-3.84(m,1 H),3.72-3.50(m,10 H),3.44-3.35(m,1 H), 3.14-3.03(m,1 H),1.16(d, 3 J H,H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -113.7-(-115.3)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=407.1([M+H]+)。
化合物32：(S)-4′-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺(32)
Figure 106116465-A0202-12-0131-417
根據通用程序2，由起始物質i28及i71獲得呈無色固體狀的化合物32，產率63%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.60(s,1 H),7.13(t, 2 J H,F =54Hz,1 H),5.99(s,1 H),5.46(br s,2 H),4.34-4.25(m,1 H),4.06-3.97(m,2 H),3.82-3.68(m,10 H),3.58(dt, 2 J H,H =12Hz, 3 J H,H =3.2Hz,1 H),3.26(dt, 2 J H,H =13Hz, 3 J H,H =3.7Hz,1 H),1.31(d, 3 J H,H =6.8Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -119.5(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=408.7([M+H]+)。
化合物33：4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(33)
Figure 106116465-A0202-12-0131-418
根據通用程序1，由起始物質i68及i82獲得呈無色固體狀 的化合物33，產率71%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.74(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.71-4.62(m,1 H),4.45-4.34(m,2 H),4.31-4.09(m,1 H),3.90(m,1 H),3.71(m,1 H),3.55(m,3 H),3.38(m,1 H),3.13(m,1 H),2.55(m,2 H),1.20(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H),1.19(d, 3 J H,H =6.9Hz,6 H)；MS(MALDI)：m/z=436.1([M+H]+)。
化合物34：5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(34)
Figure 106116465-A0202-12-0132-197
根據通用程序1，由起始物質i68及i79獲得呈無色固體狀的化合物34，產率75%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1 H),7.71(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.64-4.46(m,4 H),3.60-3.48(m,4 H),2.63(m,4H),1.14(m,12 H)；MS(MALDI)：m/z=450.0([M+H]+)。
化合物37：5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(37)
Figure 106116465-A0202-12-0133-198
根據通用程序1，由起始物質i7及i68獲得呈無色固體狀的化合物37，產率39%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.85(s,1 H),7.68(t, 3 J H,F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.74(s,1 H),4.51(br s,2 H),4.45(br s,2 H),4.07-3.93(m,8 H),3.79-3.67(m,8 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.8(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=478.1([M+H]+)。
化合物38：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(38)
Figure 106116465-A0202-12-0133-199
根據通用程序1，由起始物質i35及i68獲得呈無色固體狀的化合物38，產率67%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.73(t, 3 J H,F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.70-4.54(m,2 H),4.53-4.43(m,2 H),4.05-3.97(m,4 H),3.79-3.67(m,4 H),3.63-3.55(m,4 H)2.00-1.83(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.8(s,1 F),-115.9(s,1 F)；MS(MALDI)：m/z=462.1([M+H]+)。
化合物39：5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(39)
Figure 106116465-A0202-12-0134-200
根據通用程序1，由起始物質i4及i68獲得呈無色固體狀的化合物39，產率28%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.78(s,1 H),7.70(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.82(br s,2 H),6.77(s,1 H),3.87-3.75(m,8 H),3.45(br s,4 H),1.49(s,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9-(-115.1)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.1([M+H]+)。
化合物40：5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(40)
Figure 106116465-A0202-12-0134-201
根據通用程序1，由起始物質i6及i68獲得呈無色固體狀的化合物40，產率42%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.90(s,1 H),7.82(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.77(s,1 H),4.59-4.43(m,4 H),3.82-3.73(m,4 H), 3.60-3.51(m,4 H),1.29(d, 2 J H,H =6.9Hz,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9-(-115.0)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.2([M+H]+)。
化合物41：5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(41)
Figure 106116465-A0202-12-0135-202
根據通用程序1，由起始物質i5及i68獲得呈無色固體狀的化合物41，產率98%。 1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.04(s,1 H),7.70(t, 2 J H,F =52.0Hz,1 H),6.84(s,1 H),4.88(br s,2 H),4.77-4.72(m,2 H),4.41(d, 2 J H,H =12.0Hz,2 H),3.98(dd, 2 J H,H =12.0Hz, 3 J H,H =4.0Hz,2 H),3.78(d, 2 J H,H =12.0Hz,2 H),3.68(dd, 2 J H,H =12.0Hz, 3 J H,H =4.0Hz,2 H),3.53(dt, 2 J H,H =12.0Hz, 3 J H,H =4.0Hz,2 H),3.28(dt, 2 J H,H =12.0Hz, 3 J H,H =4.0Hz,2 H),1.33(d, 2 J H,H =8.0Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,CDCl3)：δ -115.9(s,1 F),-116.0(s,1 F)；MS(MALDI)：m/z=421.7([M+H]+)。
化合物42：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(42)
Figure 106116465-A0202-12-0136-203
根據通用程序1，由起始物質i16及i68獲得呈無色固體狀的化合物42，產率35%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.83(s,1 H),7.73(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.85-3.76(m,4 H),3.76-3.63(m,8 H),3.45(br s,2 H),1.49(s,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -116(s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=422.1([M+H]+)。
化合物44：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(44)
Figure 106116465-A0202-12-0136-204
根據通用程序1，由起始物質i37及i68獲得呈無色固體狀的化合物44，75%產率。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.89(s,1 H),7.79(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.65(br s,1 H),4.50(br s,2 H),4.37-4.25(m,1 H),3.93(dd, 3 J H,H =11Hz, 3 J H,H =3.2Hz,1 H),3.79-3.67(m,3 H),3.59-3.51(m,3 H),3.45-3.36(m,1 H),3.22-3.11(m,1 H),1.30(d, 3 J H,H =6.7Hz,6 H),1.24(d, 3 J H,H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.1([M+H]+)。
化合物45：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(45)
Figure 106116465-A0202-12-0137-205
根據通用程序1，由起始物質i38及i68獲得呈無色固體狀的化合物45，產率71%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.84(s,1 H),7.74(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.58(br s,1 H),4.31-4.19(m,1 H),3.93(dd, 2 J H,H =12Hz, 3 J H,H =3.9Hz,1 H),3.84-3.81(m,4 H),3.76-3.69(m,1 H),3.58(dd, 2 J H,H =11Hz, 3 J H,H =3.2Hz,1 H),3.46-3.38(m,3 H),3.23-3.13(m,1 H),1.50(br s,6 H),1.23(d, 3 J H,H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.8-(-115.5)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.0([M+H]+)。
化合物46：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(46)
Figure 106116465-A0202-12-0137-206
根據通用程序1，由起始物質i39及i68獲得呈無色固體狀的化合物46，產率67%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.77(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.67(br s,2 H),4.44-4.24(m,2 H),3.96-3.83(m,3 H),3.75-3.63(m,2 H),3.60-3.36(m,5 H),3.31(s,3 H),3.21-3.04(m,2 H),1.23(d, 3 J H,H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=452.3([M+H]+)。
化合物47：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(47)
Figure 106116465-A0202-12-0138-207
根據通用程序1，由起始物質i36及i68獲得呈無色固體狀的化合物47，產率85%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1 H),7.72(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.64(br s,1 H),4.53-4.42(m,2 H),4.37-4.25(m,1 H),4.05-3.96(m,4 H),3.92-3.84(m,1 H),3.77-3.66(m,5 H),3.60-3.52(m,1 H),3.44-3.35(m,1 H),3.22-3.10(m,1 H),1.23(d, 3 J H,H =6.7Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9-(-117.1)(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.0([M+H]+)。
化合物50：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙 環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(50)
Figure 106116465-A0202-12-0139-208
根據通用程序1，由起始物質i40及i68獲得呈無色固體狀的化合物50，產率52%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.90(s,1 H),7.82(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.55-4.51(m,1 H),4.34-4.14(m,3 H),4.12-4.25(m,2 H),3.92-3.80(m,1 H),3.76-3.68(m,3 H),3.55-3.51(m,1 H),3.38(m,1 H),3.20-3.13(m,1 H),2.68(m,1 H),1.78(m,1 H),1.20(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.6([M+H]+)。
化合物51：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(51)
Figure 106116465-A0202-12-0139-209
根據通用程序1，由起始物質i41及i68獲得呈無色固體狀的化合物51，產率36%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.99(s,1 H),7.89(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.77(s,1 H),4.69(m,3 H),4.37(m,1 H), 3.91-3.85(m,3 H),3.75-3.53(m,4 H),3.42-3.35(m,1 H),3.22-3.15(m,1 H),3.12-3.08(m,1 H),1.85(m,1 H),1.24(d, 3 J H,H =6,9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -116.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.6([M+H]+)。
化合物52：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(52)
Figure 106116465-A0202-12-0140-210
根據通用程序1，由起始物質i42及i68獲得呈無色固體狀的化合物52，產率44%(1：1旋轉異構體混合物)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.89(m,1 H),7.77(m,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),5.02-4.97(m,1 H),4.68-4.66(m,2 H),4.31(m,1 H),3.89-3.85(m,1 H),3.79-3.57(m,3 H),3,57-3.44(m,4 H),3.22(m,1 H),1.90-1.83(m,2 H),1.21(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.2([M+H]+)。
化合物53：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(53)
Figure 106116465-A0202-12-0141-211
根據通用程序1，由起始物質i43及i68獲得呈無色固體狀的化合物53，產率53%(1：1旋轉異構體混合物)。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.90(m,1 H),7.77(m,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),5.02-4.96(m,1 H),4.68-4,62(m,2 H),3.90(m,1 H),3.80(m,1 H),3.70(m,2 H),3.57(m,2 H),3.45(m,3 H),3.20(m,1 H),1.90-1.83(m,2 H),1.21(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=420.2([M+H]+)。
化合物54：5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(54)
Figure 106116465-A0202-12-0141-212
根據通用程序1，由起始物質i8及i68獲得呈無色固體狀的化合物54，產率61%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.77(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.47(m,4 H),3.89-3.81(m,4 H),3.51-3.34(m,4 H),3.12(m,2 H),1.71(m,4 H),0.86(m,6 H)。 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.3([M+H]+)。
化合物55：5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(55)
Figure 106116465-A0202-12-0142-213
根據通用程序1，由起始物質i9及i68獲得呈無色固體狀的化合物55，產率59%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.74(s,1 H),7.65(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.81(br s,2 H),6.75(s,1 H),3.68(m,8 H),3.49(m,4 H),2.46-2.38(m,4 H),2.25-2.16(m,4 H),1.72-1.66(m,4 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=474.3([M+H]+)。
化合物56：5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(56)
Figure 106116465-A0202-12-0142-214
根據通用程序1，由起始物質i10及i68獲得呈無色固體狀的化合物56，產率59%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.76(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.82(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.50(m,2 H),4.29(m,2 H),4.02-3.84(m,4 H),3.40(m,4 H),3.08(m,2 H),2.34(m,2 H),1.02(m,6 H),0.77(m,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)： m/z=478.4([M+H]+)。
化合物66：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(66)
Figure 106116465-A0202-12-0143-215
根據通用程序1，由起始物質i55及i68獲得呈無色固體狀的化合物66，產率61%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.87(s,1 H),7.77(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.46(m,2 H),3.81-3.77(m,6 H),3.55(m,2 H),3.44(m,2 H),1.49(s,6 H),1.28(d, 3 J H,H =6.9Hz,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.0(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=450.4([M+H]+)。
化合物67：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(67)
Figure 106116465-A0202-12-0143-216
根據通用程序1，由起始物質i56及i68獲得呈無色固體狀的化合物67，產率37%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.84(s,1 H),7.89(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.60(m,1 H),4.31(m,1 H),3.92(m,2 H),3.83(m,4 H),3.65(m,1 H),3.51-3.41(m,5 H),3.28(s,3 H),3.12(m,1 H),1.49(s,3 H),1.48(s,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=466.4([M+H]+)。
化合物68：[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇(68)
Figure 106116465-A0202-12-0144-217
根據通用程序1，由起始物質i57及i68獲得呈無色固體狀的化合物68，產率58%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.83(s,1 H),7.77(m,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.91(m,1 H),4.35(m,2 H),4.05(m,1 H),3.97-3.70(m,6 H),3.54-3.38(m,5 H),3.12(m,1 H),1.49(s,3 H),1.48(s,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=452.2([M+H]+)。
化合物69：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(69)
Figure 106116465-A0202-12-0144-218
根據通用程序1，由起始物質i54及i68獲得呈無色固體狀的化合物69，產率57%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.83(s,1 H),7.69(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.47-4.37(m,2 H),4.01(m,4 H),3.80-3.71(m,8 H),3.45(m,2 H),1.48(s,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.7(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=464.3([M+H]+)。
化合物70：5-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(70)
Figure 106116465-A0202-12-0145-219
根據通用程序1，由起始物質i58及i68獲得呈無色固體狀的化合物70，產率12%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.82(s,1 H),7.72(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.82(m,4 H),3.71(m,4 H),3.44(m,2 H),2.58(m,4 H),1.64(m,1 H),1.44(s,6 H),0.45(m,2 H),0.36(m,2 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.4(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=460.4([M]+)。
化合物71：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(71)
Figure 106116465-A0202-12-0146-220
根據通用程序1，由起始物質i59及i68獲得呈無色固體狀的化合物71，產率42%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.82(s,1 H),7.73(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.83(br s,2 H),6.76(s,1 H),3.88-3.69(m,10 H),3.47-3.44(m,4 H),3.24(m,3 H),2.52-2.45(m,4 H),1.44(s,6 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.4(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=478.4([M]+)。
化合物77：[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇(77)
Figure 106116465-A0202-12-0146-221
根據通用程序1，由起始物質i53及i68獲得呈無色固體狀的化合物77，產率31%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.88(s,1 H),7.78(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.96(m,1 H),4.73(m,1 H),4.58-4.24(m,3 H),4.05(m,1 H),3.90(m,2 H),3.72(m,2 H),3.59(m,1 H),3.51-3.36(m,4 H),3.23-3.02(m,2 H),1.23(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)；MS(MALDI)：m/z=438.3([M+H]+)。
化合物78：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(78)
Figure 106116465-A0202-12-0147-222
根據通用程序1，由起始物質i85及i68獲得呈無色固體狀的化合物78，產率71%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.90(s,1 H),7.82(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.66(m,1 H),4.32(m,3 H),4.15-4.11(m,2 H),3.92(m,1 H),3.70(m,3 H),3.57(m,1 H),3,40(m,1 H),3.18(m,1 H),1.37(m,6 H),1.24(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=435.4([M]+)。
化合物79：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(79)
Figure 106116465-A0202-12-0147-223
根據通用程序1，由起始物質i86及i68獲得呈無色固體狀的化合物79，產率65%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.91(s,1 H),7.82(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.66(m,1 H),4.32(m,3 H),4.15- 4.11(m,2 H),3.92(m,1 H),3.70(m,3 H),3.57(m,1 H),3.40(m,1 H),3.19(m,1 H),1.37(m,6 H),1.24(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=434.3([M]+)。
化合物80：4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(80)
Figure 106116465-A0202-12-0148-224
根據通用程序1，由起始物質i87及i68獲得呈無色固體狀的化合物80，產率57%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.85(s,1 H),7.73(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6,84(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.61-4.57(m,2 H),3.95(m,2 H),3.75-3.65(m,10 H),2.48(m,1 H),1.88-1.72(m,4 H),1.57(m,1 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.4(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=434.3([M+H]+)。
化合物82：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(82)
Figure 106116465-A0202-12-0148-225
根據通用程序1，由起始物質i89及i68獲得呈無色固體狀的化合物82，產率51%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.84(s,1 H),7.70(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.62(m,1 H),4.54(m,1 H),4.52(m,1 H),4.44(m,1H),4.04-3.92(m,6 H),3.75-3.62(m,6 H),2.45(m,1 H),1.89-1.75(m,4 H),1.57(m,1 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.7(m,2 F)；MS(MALDI)：m/z=476.2([M+H]+)。
化合物83：5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺(83)
Figure 106116465-A0202-12-0149-226
根據通用程序1，由起始物質i90及i68獲得呈無色固體狀的化合物83，產率56%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.92(s,1 H),7.87(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.77(s,1 H),4.32(m,4 H),4.14(m,4 H),3.70(m,4 H),1.39(d, 3 J H,H =6.9Hz,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.5(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=448.3([M]+)。
化合物84：4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(84)
Figure 106116465-A0202-12-0150-227
根據通用程序1，由起始物質i91及i68獲得呈無色固體狀的化合物84，產率63%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.86(s,1 H),7.71(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.87(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.49(m,2 H),4.02(m,4 H),3.74-3.65(m,12 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.6(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.4([M+H]+)。
化合物85：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(85)
Figure 106116465-A0202-12-0150-228
根據通用程序1，由起始物質i92及i68獲得呈無色固體狀的化合物85，產率52%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.88(s,1 H),7.77(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.70-4.25(m,4 H),3.90(m,3 H),3.72(m,1 H),3.60-3.45(m,4 H),3.16(m,2 H),1.73(m,2 H),1.22(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H),0.86(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.9([M+H]+)。
化合物86：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(86)
Figure 106116465-A0202-12-0151-229
根據通用程序1，由起始物質i93及i68獲得呈無色固體狀的化合物86，產率47%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.88(s,1 H),7.77(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.85(br s,2 H),6.76(s,1 H),4.65(m,1 H),4.49-4.30(m,3 H),3.93-3.82(m,3 H),3.72(m,1 H),3.57(m,1 H),3.50(m,1 H),3.43-3.37(m,2 H),3.19-3.14(m,2 H),1.73(m,2 H),1.22(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H),0.86(m,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -115.3(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=436.9([M+H]+)。
化合物88：4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺(88)
Figure 106116465-A0202-12-0151-230
根據通用程序1，由起始物質i94及i68獲得呈無色固體狀 的化合物88，產率50%。 1 H NMR(400MHz,(CD3)2SO)：δ 8.82(s,1 H),7.71(t, 2 J H,F =55Hz,1 H),6.84(br s,2 H),6.75(s,1 H),4.55(m,1 H),4.23(m,1 H),3.91(m,1 H),3.78(m,2 H),3.69(m,3 H),3.56(m,1 H),3.50(m,2 H),3.41(m,1 H),3.16(m,1 H),2.50(m,2 H),2.26(m,2 H),1.73(m,2 H),1.21(d, 3 J H,H =6.9Hz,3 H)； 19 F NMR(376MHz,(CD3)2SO)：δ -114.9(br s,2 F)；MS(MALDI)：m/z=446.8([M+H]+)。
實例2 活體外mTOR結合分析及細胞內西方墨點法 活體外mTOR結合分析
N末端GST標記的mTOR(目錄號PR8683B；0.45mg/ml；截短型：胺基酸1360-2549)、Alexa Fluor® 647標記的激酶示蹤劑314(目錄號PV6087)、LanthaScreen Eu-抗GST標籤抗體(目錄號PV5594)是購自Life Technologies。1x mTOR激酶緩衝液由50mM HEPES(pH 7.5)、5mM MgCl2、1mM EGTA及0.01%普洛尼克F-127(Pluronic F-127)(Sigma目錄號P2443-250G)組成。
在384孔盤中，一式兩份測試各化合物的10點4倍連續稀釋液(最高濃度為10μmol/L且最低濃度為40pmol/L)的mTOR結合情況。為了進行LanthaScreen激酶結合分析，將5μl濃縮3x最終濃度的測試化合物、5μl的9nM GST-mTOR/6nM Eu-抗GST抗體混合物及5μl的30nM示蹤劑314溶液混合在一起，產生每孔3nM GST-mTOR、2nM Eu-抗GST抗體及10nM示蹤劑314的最終濃度。在室溫下溫育30分鐘之後，用Synergy 4多模式微量盤讀取器(Biotek Instruments)，使用以下設置量測時差式FRET：在資料收集之前的100微秒延遲，200微秒時間用於資料收集，每個資料點10個量測值。發射濾光片：665nm/8nm且靈敏度設定成190及620nm/10nm且靈敏度設定成130；激發濾光片：340nm/30nm；雙色鏡400nm。
對於資料分析，減去背景平均值(僅含mTOR激酶緩衝液的孔)並且藉由用在665nm下由受體(AlexaFluor® 647標記的示蹤劑314)發射的信號除以在620nm下由供體(Eu標記的抗體)發射的信號來計算發射比率。藉由將發射比率相對於化合物濃度(以對數標度表示)作圖並且接著藉由使用GraphPadTMPrism將具有可變斜率的S形劑量-反應曲線與資料擬合來測定各化合物的IC50值。
細胞內西方墨點法
將A2058細胞以20,000個細胞/孔塗鋪於96孔盤(Perkin Elmer，目錄號6005558)中並且在24小時後，用不同化合物處理1小時。對於各化合物，將7種不同濃度施加於細胞上(5μM、1.25μM、0.625μM、0.3125μM、0.155μM、0.08μM及0.04μM)。在室溫下，用4%多聚甲醛固定細胞30分鐘，用含1% BSA的PBS洗滌2次，在室溫下用含0.1% Triton X-100的PBS/1% BSA使其透性化，保持30分鐘，並且在室溫下，用含5%山羊血清的PBS/1% BSA/0.1% Triton X-100阻斷30分鐘。在4℃下，用一次抗體，即用兔抗pPKB S473(1：500；Cell Signaling Technology，目錄號4058)與小鼠抗α-微管蛋白(1：2000；用於歸一化；Sigma，目錄號T9026)的組合，或用兔抗pS6 S235/S236(1：500；Cell Signaling Technology，目錄號4856)與小鼠抗α-微管蛋白(1：2000；用於歸一化)的組合對細胞染色隔夜。在用 PBS/1% BSA/0.1% triton洗滌3次5分鐘之後，在振盪下，在暗處用二次抗體山羊抗小鼠IRDye680(LICOR，目錄號926-68070)及山羊抗兔IRDye800(LICOR，926-32211)(分別在PBS/1% BSA/0.1% triton中以1：500稀釋)處理細胞1小時。用PBS/1% BSA/0.1% triton洗滌細胞3次5分鐘並用Odyssey紅外光掃描系統，使用700nm及800nm波段掃描盤。作為對照，對於0%抑制，將媒劑(0.2% DMSO)添加至細胞中。為了在資料分析中針對背景染色進行校正，僅用二次抗體處理孔。
對於資料分析，分別用波段700nm及800nm中的每個信號減去來自波段700nm及800nm的平均背景信號。每個波段中的信號皆針對0%抑制歸一化並且接著進行800nm相對於700nm的信號比率以獲得針對α-微管蛋白歸一化的pPKB S473或pS6 S235/S236的值。
藉由將歸一化的pPBK S473及pS6 S235/S236信號分別相對於化合物濃度(以對數標度表示)作圖並且接著藉由使用GraphPadTM Prism將具有可變斜率的S形劑量-反應曲線與資料擬合來測定各化合物的IC50值。
實例3 小鼠中化合物3及化合物8的耐受性 BALB/c裸小鼠中化合物3及化合物8的最大耐受劑量(MTD)
為了發現可用於進一步實驗的劑量且為了顯示本發明化合物的耐受性，藉由每天兩次口服(p.o.)管飼用Cpd.3及Cpd.8治療雌性BALB/c裸小鼠，持續五天，且在其間有兩天的停藥期。用以下媒劑投予化合物：20%羥丙基-β-環糊精(HPBCD)、10% DMSO及70%水。主要終點是評價體重減輕及動物存活情況。給藥日及之後每週至少兩次每天記錄體重。對於存活情況，每天檢查動物死亡。最後一次劑量後連續7天對動物進行評價。耐受劑量定義為在研究期間引起小於20%的平均體重減輕且無治療相關死亡的劑量。使用隨機分組設計將實驗動物指派至各組。首先，根據初始體重將實驗動物分成均勻的數組。其次，在每組中，將實驗動物隨機分至各治療。
動物供應商：Shanghai Bio-Technology Co.Ltd(LC，Shanghai,China)。動物證書號：2013001803305。在恆定溫度及濕度下，將小鼠保持在個別通風籠(IVC)系統中，並且每個籠中5隻動物。
飲食：小鼠飲食，C060照射滅菌的乾燥顆粒狀食品。動物在整個研究時間段期間自由取用。水：在使用之前高壓處理的RO水。動物自由取用無菌飲用水。
連續21天或15天，分別在相同條件下用100mg/kg Cpd.3(p.o.)治療帶有OVCAR-3及SUDHL/6腫瘤的BALB/c裸小鼠。小鼠的體重穩定。
在BALB/c小鼠中測定以下MTD：Cpd.3：100mg/kg，Cpd.8：25mg/kg。總之，Cpd.3及Cpd.8在治療有效劑量下皆為良好耐受的(參見實例4)。
實例4 cpd.3及cpd.8的藥物動力學(PK)
為了確定化合物在體內的分佈，在大鼠及小鼠中測定化合物的PK。對於神經病症的治療，需要採用跨血腦屏障且在腦中達到有效濃度的化合物。
A. 在史泊格多利(SD)大鼠中的PK
以由DMSO/HPBCD 20%(10/90)組成的媒劑向雌性SD大鼠經口投予單劑10mg/kg的cpd.3。將動物圈養於受控環境中且外罩提供無菌及適當空間，以及寢具材料、食品及水、環境及社群豐富活動(成組圈養)。根據個體的體重對大鼠隨機分組，治療並在以下時間點收集血液、腦及肝且急速冷凍：0.5小時、2小時、4小時及8小時。將血液(約500-700μL，在麻醉下經由心臟穿刺收集)立即轉移至含有肝素鋰作為抗凝血劑(Ref：T MLH，Venoject®，Terumo)的管中。在+4℃下，以1,300g離心管10分鐘。收集所得血漿並在液氮中急速冷凍且於-80℃下儲存以待分析。
藉由HPLC-MS/MS偵測化合物濃度。使用已知濃度的標準品繪製校準曲線。
結果描繪於圖1A中。Cpd.3顯示良好口服生物可用性及腦中優良的穿透性。在血漿中1.4ng/ml及在腦中1.3ng/ml的Cmax指示暴露量足夠高以用於靶接合(表1)。
B. B57BL/6J小鼠中的PK
藉由管飼向B57BL/6J小鼠經口投予單劑50mg/kg的Cpd.3 及Cpd.8。將動物圈養於控制溫度室中，使其自由取用食品及水。稱取測試物放入玻璃瓶中且先將其溶解於DMSO中。隨後添加Tween 80且最後用HPβCD 20%完成配製。在t=0h時，經由管飼投予配製物且分別在8個時間點，用異氟烷使每個治療組的三隻小鼠麻醉，以經由眼球後的靜脈神經叢穿刺對血液取樣。將血液收集於含有K3-EDTA的管中且儲存於冰上，直至以3000xg離心(10分鐘，4℃)。分離血漿上清液且保持在-20℃以待分析。將小鼠的大腿肌肉及腦急速冷凍。腦及肌肉樣品在PBS中使用Precellys 24/Dual勻漿器均質化。
藉由LC-MS分析樣品。藉由向20μl無藥物空白血漿中摻入校準溶液來製備校準標準品。接著，將含有內標(對於2015PQR002樣品，150ng/ml地西泮(Diazepam)；及對於2015PQR004樣品，300ng/ml灰黃黴素(Griseofulvin))的40μl體積乙腈添加至20μl腦或肌肉勻漿、腦/肌肉校正標準品及腦/肌肉QC樣品中。劇烈振盪樣品並在6000g及20℃下離心10分鐘。用1體積水稀釋無粒子上清液。將等分試樣轉移至200μl取樣小瓶中，隨後用1.5μl注射體積進行LC-MS。
Cpd.3及Cpd.8在小鼠中皆具有良好口服生物可用性(圖1B)。血漿與腦之間的分佈指示穿透血腦屏障。估計在小鼠中化合物的半衰期是約4.7-4.8小時。藥理學參數顯示於表1中。
實例5 腦及肌肉中Cpd.3及Cpd.8的靶接合
自B57BL/6J小鼠的腦及大腿肌肉取樣用於PK分析(實例4)。在液氮中急速冷凍組織並在-80℃下儲存。將組織解凍並溶解於RIPA緩衝液1/一半腦中。在溶解之前，將完全蛋白酶抑制劑及PhosStop磷酸酶抑制劑(Roche)添加至緩衝液中。將組織手動均質化並在16000rpm、4℃下離心兩次，持續20分鐘。在-80℃下，在10%甘油存在下冷凍上清液。使用Bradford試劑測定蛋白質濃度。對於有關AKT及S6rP磷酸化的西方墨點分析，在95℃下用β-巰基乙醇使30μg蛋白質變性並在100V下於SDS page凝膠上分離。接著，在80V下將蛋白質轉移至硝化纖維素膜(Bio-Rad，美國)上。用5%牛血清白蛋白(BSA)(Sigrma-Aldrich，美國)阻斷非特異性結合。在4℃下，將膜與溶解於TBST、5% BSA中的一次抗體溫育隔夜且在室溫下與偶合至辣根過氧化酶(GE Healthcare，英國)的二次抗體一起溫育1小時，並洗滌。使用Luminol(Biozym,Hamburg，德國)，在Li-Cor Odyssey FC讀取器上對蛋白質譜帶進行成像。用相同成像系統測定S6-磷酸化的量。
使用以下抗體：AKT、P-AKT(S473)、S6rP、P-S6rP(S235/236)：Ccll Signaling(英國)
β-肌動蛋白：Sigma Aldrich，美國
在向小鼠經口投予單劑之後，可在腦及大腿肌肉中顯示Cpd.3及Cpd.8的靶接合(圖2)。如由S6rP及AKT磷酸化顯著減少所示，化合物跨血腦屏障且抑制mTOR信號級聯。在投予之後30分鐘信號傳導改變且持續至少8小時。
實例6 在癲癇小鼠中mTOR路徑活化
為了評價用於本研究的癲癇模型中mTOR信號傳導是否活化，藉由投予匹魯卡品(一種蕈毒鹼乙醯膽鹼受體激動劑)誘發慢性癲癇症。對大鼠或小鼠全身注射匹魯卡品引起全身性痙攣性持續性癲癇(SE)且隨後在接下來數週內發展自發癲癇性癲癇發作。用匹魯卡品誘導SE之後六週，差不多100%的小鼠發展慢性癲癇症。
使用逐步增加的劑量方案，所述方案的優勢在於，可以根據每隻小鼠的易感性個別地施用匹魯卡品。對雌性NMRI小鼠腹膜內投予100mg/kg劑量的匹魯卡品(Sigma-Aldrich，德國)(Pilo-SE組)。若小鼠未展示SE，則每20分鐘再次注射100mg/kg匹魯卡品，直至發展SE。一旦小鼠顯示全身性癲癇發作活動，即停止匹魯卡品注射。為了降低匹魯卡品的周圍副作用，在第一次注射匹魯卡品之前30分鐘，投予甲基莨菪胺 (methylscopolamine)(Sigma-Aldrich，德國)。持續監測動物且記錄痙攣性SE的持續時間[參照拉辛量表(Racine's scale)。SE發作定義為在出現一次或兩次全身性張力性-痙攣性癲癇發作之後的連續持續癲癇發作活動[拉辛量表上的第4階段或第5階段]。SE的特徵在於，在處於豎直(坐)身體位置時點頭、斯特勞布舉尾反應(Straub tail)及輕微至中度前肢抽搐，有時間雜有進一步全身性張力性-痙攣性癲癇發作。為降低死亡率，在SE發作之後90分鐘，藉由地西泮(10mg/kg i.p.；diazepam-ratiopharm 10，注射液)終止SE。接下來2-5天，一天兩次向小鼠注射0.9%氯化鈉溶液並喂以嬰兒食品，因為在SE之後第一天期間，大部分小鼠無法自行進食或飲水。在假SE組中，用與pilo-SE組相同的治療方案治療小鼠，但匹魯卡品替換為0.9%氯化鈉溶液。在pilo-SE小鼠模型中的死亡率相對較高(總體為約50%)且可在實驗組/天之間明顯地變化。因此，開始需用大量小鼠進行SE誘導以便可靠地獲得一組20-22隻規模的動物進行MEST。
A. 腦樣品中的mTOR信號傳導
將來自匹魯卡品處理的小鼠及未處理小鼠的腦樣品急速冷凍並將組織溶解於含有25mM Tris-HCl(pH 8)、50mM NaCl、0.5%(w/v)去氧膽酸鈉(DOC)及0.5%(w/v)Triton X-100且補充有完全蛋白酶抑制劑(Roche,Mannheim，德國)及Phosphostop(NEB，美國)的緩衝液中。在冰上，藉由用小號針(21G)將細胞懸浮液抽吸至注射器中二十次來破壞細胞溶解產物。根據製造商的說明，藉由使用Pierce BCA蛋白質分析套組(Thermo Scientific,Bonn，德國)測定溶解產物中的蛋白質濃度。在4℃下，在4-20% SDS-PAGE凝膠上分離等量的總蛋白質且將其轉印至PVDF膜上，在含5% 牛奶且補充有Tween-20的磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBST：137mM NaCl、2.7mM KCl、4.3mM Na2HPO4、1.4mM KH2PO4，pH 7.3，0.05%(w/v)Tween-20)中阻斷隔夜。在室溫(RT)下，將膜與一次抗體抗S6 1：1000、抗S6磷酸絲胺酸(240/244)1：1000、抗S6磷酸絲胺酸(235/236)1：2000(NEB)及抗肌動蛋白1：100(Sigma-Aldrich)一起於含2%牛奶的PBST中溫育1小時，並在PBS-T中洗滌三次，持續10分鐘。在室溫下，將二次抗體抗兔HRP 1：1000(Dako,Hamburg，德國)於含2%牛奶的PBST中溫育1小時並在PBST中洗滌三次，持續10分鐘。根據製造商的方案，使用SuperSigna1 West Femto化學發光基質(Scientific)及ChemiDoc系統(Bio-Rad,Munich，德國)，利用QuantityOne軟體(Bio-Rad)藉由增強的化學發光偵測蛋白質。用QuantityOne(Bio-Rad)軟體以比重定量相對蛋白質表現且用GraphPad Prism軟體(GraphPad,San Diego,CA，美國)，藉由針對肌動蛋白參考信號歸一化進行計算。
誘發癲癇症的小鼠顯示在腦樣品中總S6-蛋白質以及P-S6rP(Ser 240/244)含量顯著升高(圖3)。由於S6rP磷酸化是mTOR活化的下游事件，故在用匹魯卡品預處理以誘發癲癇性癲癇發作的小鼠中mTOR信號傳導超活化。總之，資料指示，匹魯卡品模型的癲癇形成涉及mTOR過活化。
B. 在投予Cpd.3、Cpd.8及依維莫司之後腦樣品中的mTOR信號傳導
用單次口服劑量的Cpd.3(40mg/kg)、Cpd.8(25mg/kg)、依維莫司(5mg/kg)或媒劑治療經匹魯卡品預處理的小鼠及未經處理的小鼠。每組利用5隻小鼠且在3小時之後處死。產生腦溶解產物且如實例6A所描 述，藉由西方墨點法分析。根據製造商的方案，用QuantityOne軟體(Bio-Rad)定量S6磷酸化(S235/236)。
在未經處理的小鼠及癲癇小鼠中，Cpd.3(分別為4.6倍；4.3倍)、Cpd.8(分別為10.9倍；2.8倍)使S6磷酸化(S235/236)相對於對照組顯著地降低(圖3B)。在依維莫司治療的小鼠中觀察到mTOR信號傳導無顯著變化，表明在癲癇小鼠以及未經處理小鼠中有效劑量的Cpd.3及Cpd.8穿透至腦中且抑制腦組織中mTOR信號傳導。依維莫司看來在所用條件下於腦中未達到有效濃度，因為mTOR信號傳導不受此化合物抑制。
實例7 在最大電擊癲癇發作臨限值測試(MEST)中Cpd.3及Cpd.8抑制癲癇發作
使用最大電擊癲癇發作臨限值測試(MEST；一種小鼠癲癇症模型)測試Cpd.3及Cpd.8的抗癲癇作用。如先前所示，雷帕黴素在此模型中增加癲癇發作臨限值(Macias,M.等人，PLoS One,2013.8(5)：第e64455頁)。
使用自Charles River(Sulzfeld,德國)獲得的總計166隻體重在21-25g(小鼠)範圍內的成年雌性NMRI小鼠。在以下條件下保持動物：圈養：在控制條件(溫度：22±1℃；濕度：50%-60%)下，根據12小時亮-暗循環(在上午6：00亮燈)，以數組最多8隻小鼠圈養動物。飼喂：任意提供標準實驗室食物(Altromin 1324標準飲食，Altromin Spezialfutter GmbH,Lage，德國)。飲用水：任意提供自來水。
在半數動物中藉由投予匹魯卡品誘發癲癇症(參見實例 4)。MEST測定數組約20隻動物的群體癲癇發作臨限值而非個別動物的臨限值。在本研究中，如先前所描述藉由階梯程序測定MEST。使用以持續0.2秒的正弦脈衝(50/sec)遞送恆定電流的刺激器(BMT Medizintechnik,Berlin，德國)(在1-200mA間可調節，不管動物的阻抗如何)。
經由兩側透角膜刺激(使用銅電極)供給電流。在透角膜刺激之前，向小鼠的眼部投予一滴四卡因溶液(2%)用於局部麻醉。兩分鐘後，手動限制小鼠以按壓在兩個角膜上的銅電極，同時藉由在與刺激器連接的腳踏板開關上踩踏來施加刺激。在每次施加電流之前，電極用軟皮革覆蓋且用生理食鹽水浸泡。在刺激之後，立即將小鼠自限制釋放以允許觀察所展現的癲癇發作。藉由升降法(up-and-down method)改變刺激強度，在所述方法中，根據前一隻小鼠是否發生張力性後肢伸展將電流降低或升高0.06mA log間隔。用接近對照臨限值的電流值開始第一次刺激。
在每一實驗之前，新鮮製備藥物溶液：
苯巴比妥(鈉鹽)：15mg於10ml蒸餾水中
左乙拉西坦：50mg於10ml蒸餾水中
雷帕黴素：5mg於10ml媒劑(4%乙醇(100%)，接著5% PEG 400及5% Tween 80)中
依維莫司：5/10mg於10ml媒劑(8%乙醇、10% PEG400及10% Tween 80)中
Cpd.3(HCl)：40/100mg於10ml(懸浮液；5% PEG 400及2% Tween 80、HPBCD(10%))中
Cpd.8(HCl)：12.5/25mg於10ml(5% PEG 400及2% Tween 80，HPBCD(10%))中
使用由20-22隻非癲癇對照小鼠構成的組(假SE)及20-25隻癲癇小鼠構成的組(pilo-SE)產生的資料計算CC50(在95%概率的置信界限下，在每組50%的小鼠中誘發張力性後肢癲癇發作的驚厥電流)。使用斯圖登氏t檢驗(Student's t-test)計算統計分析。所有測試都使用雙側；P<0.05視為顯著的。
在數組20-25隻小鼠中進行實驗。平均CC50對照值(無媒劑注射)在非癲癇小鼠中是15.8±0.36mA(在3組不同小鼠中測定的5個臨限值的平均值±SEM)且在癲癇小鼠中是15.6±0.45mA(在3組不同小鼠中測定的5個臨限值的平均值±SEM)。苯巴比妥產生在本研究所測試的化合物中最明顯的抗驚厥作用。CC50在非癲癇小鼠中是25.7mA且在癲癇小鼠中是26.56mA，使臨限值分別增加69%及66%。非癲癇小鼠與癲癇小鼠之間無顯著差異(圖4)。左乙拉西坦(50mg/kg)使非癲癇小鼠中CC50顯著地增加21%，而在癲癇小鼠中無影響(表2，圖4)。
如先前Hartman等人[25]所示，5mg/kg雷帕黴素在MEST中使癲癇發作臨限值在非癲癇小鼠中顯著地增加13%且在癲癇小鼠中僅增加5%(圖4)。在腹膜內注射之後，雷帕黴素僅使非癲癇小鼠中臨限值增加20%，而在癲癇小鼠中無影響(圖4)。10mg/kg及5mg/kg依維莫司分別使非癲癇小鼠中CC50顯著地增加10%及13%。在癲癇小鼠中，僅較低劑量使CC50增加16%，而10mg/kg無效(表3及圖4)。
當在臨限值測定之前僅1小時施用40mg/kg Cpd.3時，癲癇小鼠及非癲癇小鼠中CC50均顯著地降低。當預處理時間延長至3小時，僅 非癲癇小鼠中的CC50顯著地增加6%，而癲癇小鼠中的CC50不再降低，但保持在對照值。施用較高劑量(100mg/kg)在癲癇小鼠中引起CC50顯著增加9%，但在非癲癇小鼠中則不然(表2及圖4)。
總體而言，在本研究中所測試的參數下，Cpd.3展現微小但不一致的抗驚厥作用。延長預處理時間看來具有有利的作用。使用懸浮液可引起邊際效應及資料的顯而易見的不一致性。
Cpd.8在非癲癇小鼠中展現明顯的劑量依賴性抗驚厥作用。CC50增加30%(25mg/kg)及8%(12.5mg/kg)。此與左乙拉西坦的抗驚厥作用相當。預處理時間縮短至1小時使抗驚厥作用降低。當預處理時間增加至24小時，抗驚厥作用消失(表3及圖4)。在癲癇小鼠中，在任何測試劑量或預處理時間下，Cpd.8皆不引起抗驚厥作用。當預處理時間縮短至1小時，與Cpd.3類似，Cpd.8使CC50降低9%(表3及圖4A-D)。
對於不良作用確定，未進行專門的測試。在注射之後約30分鐘，關於明顯鎮靜或活躍度減小，觀察居住籠中的小鼠。在電刺激之前五分鐘及在刺激之前兩分鐘在用局部麻醉處理進行處置程序期間，再次觀察居住籠中的小鼠。記錄相對於正常行為的每個明顯變化。僅苯巴比妥誘導明顯的鎮靜作用，持續超過60分鐘。所有測試藥物(包含媒劑溶液)皆耐受，且無任何明顯不良作用。
表2
Cpd.3與依維莫司/左乙拉西坦的癲癇發作臨限值的比較。對於每一臨限值，指定誘導各別組中50%的小鼠癲癇發作伴發完全後肢緊張所需的電流(CC50)及標準差。
另外，顯示出以相對於媒劑臨限值的百分比表示的藥物測試的臨限值變化及以百分比表示的各測試的非癲癇小鼠與癲癇小鼠的臨限值差異。*：p<0.05；始終相較於媒劑組(黃色)進行ANOVA+事後鄧尼特檢驗。未指示非癲癇小鼠與癲癇小鼠之間的顯著差異。
Cpd.8與依維莫司的癲癇發作臨限值比較。對於每一臨限值，指定誘導各別組中50%的小鼠癲癇發作伴發完全後肢緊張所需的電流(CC50)及標準差。
另外，顯示出以相對於媒劑臨限值的百分比表示的藥物測試的臨限值變化及以百分比表示的各測試的非癲癇小鼠與癲癇小鼠的臨限值差異。*：p<0.05；始終相較於媒劑組(黃色)進行ANOVA+事後鄧尼特檢驗。未指示非癲癇小鼠與癲癇小鼠之間的顯著差異。
實例8 用mTOR抑制劑處理的STHdh細胞的活力及蛋白質合成
STHdh細胞是來源於表現含111個CAG重複序列的全長HTT的基因嵌入小鼠模型的永生化紋狀體細胞(STHdhQ111/Q111)。對照STHdhQ7/Q7細胞是由野生型小鼠胚胎產生。可以用含有多巴胺的混合液使細胞分化成神經元細胞。
A. LDH分析
LDH是在質膜破壞後，例如在細胞凋亡期間排出的細胞質酶。根據製造商的說明，使用來自Roche(Switzerland)的乳酸脫氫酶(LDH)分析量測測試化合物的細胞毒性。
在含濕氣培育箱中，在37℃及5% CO2下將STHdhQ111/Q111及STHdhQ7/Q7(Coriell Institute for Medical Research，美國)培養於補充有10% FBS(Invitrogen，美國)、1% Geniticine(G418，Biochrom，德國)及1%抗生素抗 黴菌素(Invitrogen，美國)的DMEM(Invitrogen，美國)中。對於本發明所描述的所有實例，在添加化合物時，使用含最終濃度50μM弗斯可林(Forskolin)、750μM IBMX、200nM TPA、10μM多巴胺、10μg/μl α-FGF的培養基分化STHdh細胞。將104個STHdhQ7/Q7細胞及STHdhQ111/Q111細胞/孔接種於96孔盤中，與Cpd.3(130nM、1230nM)、Cpd.8(400nM及1230nM)、INK128(100nM)及雷帕黴素(400nM)一起培育並在8小時、24小時、34小時、48小時及72小時後量測LDH(圖5A、B)。
測試化合物在培養基中皆不誘導LDH活性增加，表明mTOR抑制劑不誘導細胞毒性。在較高Cpd.3及Cpd.8濃度下，LDH活性相較於對照物有所降低。STHdh細胞對mTOR抑制劑具有良好耐受性且長達72小時的細胞處理未增加凋亡細胞的數量。總之，本發明化合物適於在此等細胞株中進行評估，且另外，化合物看來一般對神經元細胞的代謝活性不具有直接影響。
B. PrestoBlue分析
根據製造商的說明，使用PrestoBlue活力試劑(Invitrogen，美國)偵測細胞活力/代謝活性。將104個STHdhQ7/Q7細胞及STHdhQ111/Q111細胞/孔接種於96孔盤中，與Cpd.3(130nM、1230nM)、Cpd.8(400nM及1230nM)、INK128(100nM)及雷帕黴素(400nM)一起培育並在8小時、24小時、34小時、48小時及72小時後量測PrestoBlue。測定的無毒濃度轉移至本研究中隨後使用的初級神經元。對於各測試化合物，在8小時、24小時、34小時及48小時的時候，細胞不顯示代謝活性變化(圖5C、D)。在較低Cpd.3及Cpd.8濃度下，可偵測到甚至微小的粒線體活性增加。在72 小時，在用1230nM Cpd.3及(不顯著地)Cpd.8處理之後，在STHdhQ111/Q111中偵測到代謝活性降低。在STHdhQ7/Q7細胞中未觀察到此作用，表明1.野生型細胞對mTOR抑制不太敏感且2.化合物是良好耐受的且因此適於測試作為此等細胞株中的自體吞噬誘導劑。
實例9 在STHdh Q7/Q7 及STHdh Q111/Q111 細胞中Cpd.3及Cpd.8抑制mTOR信號傳導
為了測試Cpd.3及Cpd.8在HD神經元細胞模型中是否抑制mTOR信號傳導且誘導自體吞噬，採用針對STHdhQ111/Q111及STHdhQ7/Q7細胞的處理。如實例6所描述維持STHdhQ111/Q111及STHdhQ7/Q7細胞。將細胞接種於10cm培養皿中。當細胞約80%匯合時，細胞分化且同時用化合物處理。用Cpd.3(200nM、400nM、1230nM)、Cpd.8(130nM、1230nM)、INK128(100nM)、雷帕黴素(400nM)或DMSO對照物處理細胞4小時。在培育時間結束時，用冷PBS緩衝液洗滌細胞並用200μl補充有4%完全蛋白酶抑制劑(Roche,Switzerland)及10% PhosStop(Roche,Switzerland)的RIPA緩衝液溶解。在冰上培育30分鐘之後，渦旋溶解產物，離心(20分鐘，4℃，16000rpm)並收集上清液。如上文所描述測定蛋白質濃度。如上文所描述，使用以下一次抗體，藉由西方墨點法分析30μg蛋白質/樣品：
如STHdhQ111/Q111細胞及STHdhQ7/Q7細胞中S6rP磷酸化及4E-BP磷酸化減少所指示，Cpd.3以濃度依賴性方式抑制mTOR信號傳導。參考化合物/陽性對照物INK128及雷帕黴素顯示類似程度的路徑抑制(圖6A)。Cpd.8亦抑制mTOR信號傳導。在STHdhQ7/Q7細胞中可在130nM低濃度下觀察到作用(圖6B)。
為了偵測LC3-II(自噬小體中的自體吞噬標記物)的含量，在存在及不存在巴弗洛黴素A(Bafilomycin A；一種自噬小體降解抑制劑)下進行細胞處理。因此，當誘導自體吞噬時，化合物導致LC3-II含量累積。Cpd.3(圖6C)及Cpd.8(圖6D)在紋狀體細胞中誘導自體吞噬。對於Cpd.3，在STHdhQ111/Q111細胞中觀察到對自體吞噬的較強影響。在非mutHTT對應物中自體吞噬誘導作用不顯著，但在此等細胞中同樣觀察到LC3II升高跡象。Cpd.8在紋狀體細胞株中亦誘導自體吞噬，程度與INK 128相當。
資料指示，Cpd.3及Cpd.8在帶有mutHTT或未突變的Q7延長的亨廷頓蛋白的紋狀體細胞株中抑制mTOR信號傳導。mTOR路徑的抑制導致自體吞噬的誘導。在神經元環境中mTOR或PI3K/mTOR抑制劑Cpd.3及Cpd.8誘導經由大自體吞噬清除亨廷頓蛋白聚集物的基本機制。
實例10 在表現mutHTT外顯子1的HEK細胞中Cpd.3及Cpd.8抑制聚集物形成
在含濕氣培育箱中，在37℃及5% CO2下，將HEK細胞(DSMZ，德國)維持於DMEM/Glutamax(Invitrogen，美國)、1%抗生素/抗黴菌素(Invitrogen，美國)、10% FBS中。使用Attractene轉染試劑(Qiagen, Netherlands)，用來自Clontech(Mountain View，美國)的含有具19Q(無聚集)或51Q延伸的HTT外顯子1表現序列及增強的綠色螢光蛋白質(eGFP)標籤的pcDNA3.1/V5-His載體短暫轉染HEK細胞。將1×106個細胞接種於6孔盤中。次日，將2μg DNA與95.5μl轉染介質及4.5μl轉染試劑混合。15分鐘培育時間之後，將混合物添加至細胞中。72小時之後，收集細胞或將其固定用於分析。
A. 如過濾器截留分析中所示，Cpd.3及Cpd.8減少經轉染HEK細胞中聚集物的形成
用DMSO對照物處理經19Q-HTT-外顯子1-eGFP或51Q-HTT-外顯子1-eGFP轉染的HEK細胞。51Q HTT-外顯子1-eGFP HEK細胞形成聚集物。用Cpd.3(400nM、1230nM)、Cpd.8(130nM、1230nM)、INK128(100nM)或雷帕黴素(400nM)處理此等細胞8小時，並且接著用RIPA緩衝液溶解。在冰上培育30分鐘之後，將細胞均質化(Dounce均質機，Thermo Fisher，美國)。含50μg蛋白質溶液的PBS補充有2% SDS(Roth，德國)。抽吸樣品穿過硝化纖維素膜(0.45μm)且用PBS緩衝液洗滌兩次。聚集的蛋白質不溶解於SDS溶液中且結合至膜。使用在補充有5%奶粉的TBST中1：1000稀釋的ployQ抗體(1C2,Millipore，德國)及HRP偶聯的二次抗小鼠抗體偵測膜上的mutHTT(圖7A、B)。用Odyssey LI-CORE系統(Li-Core，美國)定量譜帶(圖7B)。
資料展示，用mTOR抑制劑(Cpd.3、Cpd.8、INK128及雷帕黴素)處理51Q-HTT-外顯子1 HEK細胞引起此等細胞中細胞毒性mutHTT聚集物的顯著減少。130nM的Cpd.8不足以誘導顯著聚集物減少。聚集物 清除引起聚集物減少，但未達到完全清除(相較於19Q-HTT)。由於先前已展示自體吞噬的誘導，故可認為聚集物清除是藉由大自體吞噬進行。
B. 如免疫細胞化學分析所示，Cpd.3及Cpd.8減少經轉染HEK細胞中聚集物的形成
將HEK細胞以104個細胞/孔接種於24孔盤中塗佈聚L-離胺酸(Sigma-Aldrich，美國)的蓋玻片中，並用19Q-HTT-外顯子1-eGFP或51Q-HTT-外顯子1-eGFP短暫轉染。如A所描述，用化合物處理細胞8小時或24小時。此培育在轉染之後72小時結束。用4%(三聚甲醛)PFA固定細胞。使用含有4',6-二脒-2-苯基吲哚(DAPI)的封片介質將蓋玻片固定於玻璃載片(圖7C)。對含有HTT-外顯子1-eGFP的核及聚集物進行手動計數。對每份樣品10 000個細胞計數(圖7D)。
由於eGFP標記的HTT的螢光極亮，故用DMSO處理的樣品總體看來較暗。mTOR抑制劑藉由大自體吞噬減少HEK細胞中mutHTT聚集物的數量，表明此機制亦可清除動物模型或患者神經元中的亨廷頓蛋白聚集物。相較於8小時(55%減少，Cpd.8，130nM；66%減少，Cpd.3，400nM)處理，所述作用在24小時之後(77%減少，Cpd.8，130nM；73%減少，Cpd.3，400nM)較為明顯。就劑量發現而言，較低濃度的Cpd.3(400nM)及Cpd.8(130nM)看來與高濃度至少同樣高效。因此，有可能以較低的無毒劑量治療患者。
實例11 Cpd.3及Cpd.8在野生型小鼠腦中誘導自體吞噬
為了研究Cpd.3及Cpd.8的mTOR抑制作用是否在腦中誘導自體吞噬(亨廷頓蛋白聚集物清除的必需機制)，如樣品5中所描述，用Cpd.3及Cpd.8處理BALB/c裸小鼠。
如實例5中所描述，使用LC3抗體(1：20,Nanotools，德國)及p62抗體(SQTS1/p62 1：1000,Cell Signaling，美國)以及相應地HRP偶合的二次抗體，藉由西方墨點法分析腦溶解產物(圖8A、B)。
在單次經口投予Cpd.3及Cpd.8之後自體吞噬標記物LC3II時間依賴性增加(上部譜帶)及自體吞噬標記物p62降低證實自體吞噬誘導。資料指示，腦中化合物的濃度足以在神經元細胞中誘導自體吞噬。由於在細胞模型中顯示，誘導自體吞噬導致亨廷頓蛋白聚集物的清除，故Cpd.3及Cpd.3以及其他mTOR抑制劑可能在動物或人類中誘導mutHTT聚集物的自體吞噬性減少。
實例12 在TSC1GFAP ko小鼠中Cpd.3及Cpd.8長期治療對電圖癲癇發作的影響
進行本研究是為了測試在Tsc1GFAP基因剔除小鼠中，相較於媒劑治療，Cpd.3、Cpd.8及參考化合物(Cpd.R，CAS編號1225037-39-7)對自發癲癇發作及死亡的影響。Tsc1(Tsc1flox/flox-GFAP-Cre(Tsc1GFAP條件性基因剔除)是GFAP陽性細胞中Tsc1基因條件性失活的TSC小鼠模型(Tsc1GFAPCKO小鼠)，所述小鼠發展進行性癲癇症、腦病及過早死亡，以及可能促成癲癇形成的細胞及分子腦異常。
A：動物及治療
在起始研究之前，使屬於任一性別的Tsc1小鼠適應環境，體檢，處理並稱重以確保適當健康狀況及適用性並使與人類處理有關的非特異性應激減到最少。在研究過程期間，保持12/12亮/暗循環。室溫維持在20℃與23℃之間且相對濕度維持在約50%。在研究持續時間內，任意提供食品及水。將每隻小鼠隨機地指派至指定治療組。在動物的亮循環階段期間，進行給藥。
在以下描述的整個手術程序中使用無菌技術。用異氟烷(3%用於誘導及1-2%用於維持，且以氧氣作為載氣；近似流動速率，1公升/分鐘)使小鼠麻醉且將其放在恆定加熱的墊上以維持芯溫度在37±1℃。藉由針對腳趾夾捏的回縮反應的缺乏及呼吸速率的明顯變化確保適當麻醉程度。將小鼠頭部固定於立體定位框架中，利用前端片持續供應麻醉劑。將眼用軟膏施加至眼睛以防止角膜乾燥。標識手術切口區域並用氯己定(chlorhexidine)擦洗，隨後酒精擦洗。在頭部上沿延喙尾方向切開背側皮膚並剝開皮膚以暴露顱骨。用無菌棉尖施料器及生理食鹽水鈍性剝離皮下組織。清潔顱骨以暴露前囟。使用牙科鑽或20-23號針，產生一個小孔以允許植入留置的電極線或顱骨螺釘。使用在前額及頂葉皮質中帶有雙半球形導線的8201-EEG頭戴裝置(Pinnacle,Inc.,Lawrence,KS)及留置的靶向CA1上方區域的局部場電位電極。此裝置與顱骨的初始固定是萬能膠(super glue)實現。接著，將頭戴裝置用牙科用丙烯酸黏結至顱骨上。用牙科黏固劑覆蓋頭戴裝置及螺釘。施加牙科黏固劑亦用以閉合傷口。典型地，拉緊植入物/頭戴裝置周圍的皮膚且僅在植入物尾側的皮膚保持不閉合。在牙科丙烯酸固化後，關閉異氟烷且自立體定位設備中移出動物。
手術後，將動物置放於清潔的恢復籠中，放在位於籠下方的用溫熱的水循環加熱的墊上，直至其可走動。在手術之前、期間及之後，視獸醫護理計劃(Program of Veterinary Care，PVC)團隊及IACUC，以及主治獸醫的需要/推薦及/或根據IACUC指導原則，向動物投予流體、營養物、抗生素及鎮痛劑。在術後7天時間段期間，動物護理工作人員每天檢查動物。在實驗中僅使用自手術完全恢復(看起來健康且展示正常行為，諸如進食、理毛、探索及築巢)的動物。手術後，將小鼠單獨圈養。個別地圈養動物以防止其他動物污染手術部位或損害植入物。在P22至P27年齡向小鼠植入電極且使其恢復至多4週齡(P35)。對總計56隻小鼠進行植入，得到四組各約10隻小鼠用於研究。
使用Pinnacle Technology 8206資料調節及採集系統(DCAS)持續記錄EEG，所述系統在傳送資料至Pinnacle's Sirenia®採集軟體以經由USB連接收集之前，進行二次放大及過濾。使用10x或100x增益前置放大器記錄EEG。對於在幅值中引起大尖峰的癲癇發作活動，典型地，10x增益是最佳的。將預先放大的繫鏈連接至安裝在籠上方的低扭矩換向器上且允許不受妨礙的自由移動且減少移動偽影。使用Sirenia或PAL-8400軟體實時觀測來自所有小鼠的所有EEG波段。在EEG記錄持續時間裏，收集同步視頻記錄。
將化合物溶解於由含20% Dexolve-7(Davos Pharma,Liberty,MO，美國)的水(pH 3)組成的媒劑中。將研究中的小鼠隨機指派至以下治療組之一中：媒劑10ml/kg(D組；出生後天數(post natal day，PND)21-53；p.o.q.d.)、Cpd.R 50mg/kg(C組；PND21-53；p.o.q.d.)、Cpd.8 25mg/kg(A 組；PND21-53；p.o.q.d.)、Cpd.3 100mg/kg(B組；PND21-53；p.o.q.d.)。
B：腦電圖儀記錄及分析
在術後完全恢復之後，將小鼠在其居住籠中個別地繫拴至pinnacle記錄系統且在隨後兩週(PND 35-48；第6週及第7週)裏，記錄自發EEG。同時，視需要在此時間段內製備視頻圖形記錄以提供資料流用於小鼠行為評價。在記錄時間段完成之後，針對異常EEG活動評價個別EEG跡線。電圖癲癇發作是藉由具有不連續的節律尖峰放電時間段的特徵性圖案鑑別，所述尖峰放電的頻率及幅值演變，持續至少10秒，典型地以反覆瞬間放電及電壓抑制結束。此等定義為具有極典型的開始、結束及中間演變，由低幅值快速活動及高頻尖峰(張力性)開始，逐漸演變成較慢、脈衝(痙攣性)階段，隨後是通常疊加有節律偽影的嚴重電壓抑制，所述偽影表示呼吸且可清晰提取，因為EEG本身受到抑制。在TS小鼠中最典型的癲癇發作持續至少30-40秒。應注意，此等小鼠具有異常EEG圖，通常以頻繁發生的發作間期尖峰(亦可稱為尖峰串)為特徵，但基於以上標準，不將此視為癲癇發作(通常不存在典型演變)。對每隻小鼠的癲癇發作的發生率列表且概述第6週(PND36)、第7週及第8週(PND55)各治療組的情況。
藉由變異數分析(ANOVA)對資料進行分析。若此等因數中有一種或多種是顯著的(P<0.05)，則進一步進行後測試(鄧尼特氏或威爾科克森)以鑑別哪種特定對比(亦即，對於第6週，媒劑對Cpd.R)是顯著的。針對多重比較調整P值且p<0.05視為顯著的。彙總資料以組平均值±平均值的標準誤差(SEM)報告。
體重
在任何處理之前指派至不同治療組的個別受試者的體重顯示於圖9A中。單因素ANOVA揭示各組之間無統計學差異。在研究即將結束時，用Cpd.3及Cpd.8治療的動物的體重較高。此時，TSC小鼠的正常壽命接近結束。其將減輕更多重量並死亡。由於經治療動物顯示較高重量，故其看來具有改善的健康狀況且因此可能具有延長的壽命。
電圖癲癇發作及死亡率
在PND21-55間每天用媒劑治療的Tsc1基因型小鼠經歷穩定的電圖癲癇發作(n=150)，而在PND21-53間用25mg/kg Cpd.8治療的小鼠顯示顯著減少的癲癇發作次數(n=8)且在PND21-53間用100mg/kg Cpd.3治療的小鼠在相同時間段內顯示顯著減少的癲癇發作次數(n=2)。在PND21-55間接受Cpd.R的參考組在所有時間點時顯示癲癇發作次數適度減少(n=76)，顯著不同於媒劑。進行成對威爾科克森檢驗以鑑別哪種特定對比是顯著的(圖9B)。媒劑與Cpd.8/Cpd.8的癲癇發作的發生率在第6週(PND35-42；分別是p=0.0009及p=0.0005)、第7週(PND43-48；p=0.0427及p=0.0023)及第8週(PND49-55；p=0.0017及p=0.0002)顯著不同(圖9B)。
可顯示Cpd.3及Cpd.8針對Tsc1 GFAP條件性基因剔除小鼠中癲癇發作的防護作用。Cpd.R的癲癇發作抑制不如測試的新化合物。這可能藉由Cpd.R的半衰期(11小時)比Cpd.3(5小時)及Cpd.8(5小時)短來解釋。
實例13 R6/2小鼠及zQ175小鼠的治療
R6/2小鼠是表現具有160±5個CAG重複序列延伸的人類亨廷頓基因外顯子1的B6CBA-Tg(HDexon1)62Gbp/1J小鼠模型。小鼠在4週與12週之間發展重度表型。在R6/2小鼠中進行PK/PD研究以測定儘可能低且仍接合不同腦區(紋狀體、皮質、小腦)中的靶的劑量。R6/2小鼠及其野生型對應物是在以下由19隻動物組成的治療組中治療：1.野生型，媒劑；2. R6/2媒劑；3. R6/2，Cpd.3；4.R6/2，Cpd.8。連續5天進行口服給藥，隨後是2天的停藥期，總計持續8週。在4週及8週之後，在兩種表型測試中測試動物：LabMaster及Rotarod。接下來，處死小鼠且使用西方墨點分析分析腦中的mTOR信號傳導及自體吞噬的誘導，且使用TR-FRET分析來分析易溶及聚集的mHTT的含量。
zQ175基因嵌入(KI)小鼠展現暗示人類疾病的多種行為、組織病理學及分子表型。此等小鼠在2-12個月齡間展現紋狀體及皮質中mHTT包涵體的年齡相關增加。在3個月至5個月齡間，用1.媒劑；2. Cpd.3；3. Cpd.8治療每組10隻小鼠。連續5天對小鼠口服給與化合物或媒劑，隨後是2天的停藥期。關鍵讀取結果是1)使用Singulex(中樞對比周圍影響)測定紋狀體及四頭肌勻漿中mHTT聚集物的形成。
在給藥最後一天(給藥後2小時)實驗動物的血漿、腦及四頭肌中的化合物含量。在研究第一天將使用衛星動物測定PK及基礎HTT含量。
實例14 在活體內亨廷頓氏病模型中治療R6/2小鼠
使用活體內亨廷頓氏病模型評價Cpd.3及Cpd.8在減少紋狀體中mutHTT聚集物形成方面的功效。R6/2小鼠是表現具有160±5個CAG重複序列延伸的人類亨廷頓基因外顯子1的B6CBA-Tg(HDexon1)62Gbp/3J亨廷頓氏病小鼠模型。小鼠在4週與12週之間發展重度表型。由於此等動物極其脆弱，故劑量必須減少至較穩固動物模型中所用劑量的65%。B6CBA-Tg(HDexon1)62Gpb/3J(R6/2)小鼠是由購自Charles River(Charles River Laboratories,Sulzfeld,德國)的40對野生型雄性與卵巢移植雌性育種對獲得。幼畜對於HTT基因人類N末端片段為轉殖基因的。在本研究中，使用雄性小鼠且保持在獨立籠中以減少由斷奶引起的等級爭鬥應激。使用具有12小時亮/暗循環的標準籠。任意供應標準食物及水。
R6/2藥物動力學
為了測試腦區的暴露，用單次口服劑量的Cpd.3(75mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)或Cpd.8(25mg/kg、16mg/kg、8mg/kg)治療R6/2小鼠，每組3隻動物。一小時之後，收集血漿並處死動物。分別急速冷凍紋狀體、小腦及皮質且使用LC/MS/MS分析化合物濃度。
達到的組織濃度皆在所有Cpd.3濃度的有效範圍內。對於Cpd.8，在所有濃度下皆達到足夠含量，不過8/kg產生的靶覆蓋可能有點過短(圖10A)。
R6/2小鼠的化合物長期治療
根據基因型及重量量測值、旋桿表現及仔畜確定治療組。將 其均等地分配至四個組中，每組含有12隻動物。R6/2小鼠及其野生型對應物按以下治療組給藥：：1.野生型，媒劑(含20% SBECD的水，pH3)；2. R6/2，媒劑(含20% SBECD的水，pH3)；3. R6/2，Cpd.3(65mg/kg)；4. R6/2，Cpd.8(16.25mg/kg)。連續6天進行口服給藥，隨後是1天的停藥期，持續總計11.5週。
免疫組織化學分析
為了偵測mutHTT聚集物，對紋狀體進行免疫染色。將腦固定於4%三聚甲醛(SAV LP GmbH,Flintsbach am Inn，德國)中。在包埋於O.C.T(Sakura Finetek Germany GmbH,Staufen im Breisgau，德國))中之前，將整個腦浸泡於蔗糖溶液(30% w/v)中，保持3天，並在低溫恆溫器(Leica CM-3050-S,Leica Biosystems Nussloch GmbH，德國)上將其連續切割成25μm冠狀面切片。在4℃下，將切片儲存於補充有0.03%乙酸鈉的PBS中。對於自由漂浮染色，將紋狀體切片置放於新鮮PBS中。所有步驟均在室溫下進行。在含0.5%硼氫化鈉的PBS中阻斷30分鐘，且隨後洗滌。將一次抗體與1：1000稀釋的EM48(MAB5374；Merck Chemicals GmbH,Darmstadt,德國)一起培育隔夜。次日，用TBST洗滌切片並將其與1：1000稀釋的生物素化山羊抗小鼠IG-G(Vecta BA9200,Vector Laboratories,Burlingame,Ca)一起培育2小時。使用1：400稀釋的抗生物素蛋白-生物素複合物(Vectastain® Elite ABC Kit,Vector Laboratories,Burlingame,Ca)。培育時間是1小時。為了進一步增強信號，在投予補充有0.001% H2O2的生物素化酪胺8分鐘之後，重複ABC培育。為了顯色，將切片在含有鎳-DAB-H2O2的緩衝液(0.6%鎳、0.01% DAB及0.001% H2O2於0.05M Tris、0.05M咪唑中)中培育4分鐘。 藉由將切片放入TI緩衝液(0.05M Tris、0.05M咪唑)中停止反應並將其安放於水中，自由漂浮。用乙醇及二甲苯稀釋液系列使切片脫水並用封固劑(CV,Leica)密封蓋玻片。
使用Zeiss Axioplan顯微鏡(Plan-NEOFLUAR×40/0.75物鏡，AxioCam MRc)及Axiovision 4.8軟體(Carl Zeiss Microscopy GmbH,Jena，德國)獲取圖像。每隻動物分析三個後續紋狀體切片，分析4隻動物利用在粒子分析中構建的ImageJ，對於所有圖片使用固定臨限值(ImageJ 1.47v；NIH,Bethesda,MD，美國)來分析EM48陽性結構。用GraphPad Prism 6(GraphPad Software Inc.,La Jolla,CA，美國)進行統計分析。藉由與安慰劑組多重比較及Dunnet校正方法，進行單因子ANOVA。
針對染色的紋狀體的圖像分析顯示染色特異性，因為在野生型動物中未偵測到聚集物(圖10B)。另外，在Cpd.3或Cpd.8治療的R6/2小鼠中計算的聚集物數量相對於媒劑對照組無變化。但mutHTT聚集物的捕捉在Cpd.8治療的動物中略微(但不顯著)減少且在Cpd.3治療的動物中減少40%(圖10B)。此聚集物減少可影響HD患者的疾病進展。
圖1A：在史泊格多利(Sprague Dawley，SD)大鼠中化合物3(「Cpd.3」)含量的藥物動力學分析。在單次經口投予Cpd.3(10mg/kg)之後，藉由LC-MS分析在不同時間點組織樣品中的化合物含量。n=3
圖1B：在balb 6小鼠中Cpd.3及化合物8(Cpd.8)含量的藥物動力學分析。在單次經口投予Cpd.3或Cpd.8(50mg/kg)之後，藉由LC-MS分析在不同時間點組織樣品中的化合物含量。n=3
圖2A：以單次口服施用50mg/kg向balb 6小鼠投予的Cpd.3的藥效學分析。藉由西方墨點法分析腦溶解產物。如在30分鐘與8小時之間的時間點S6磷酸化減少所指示，Cpd.3抑制mTOR信號傳導。西方墨點帶的定量顯示mTOR信號傳導路徑減少的顯著性。n=3，變異數分析(ANOVA)，*** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖2B：以單次口服施用50mg/kg向balb 6小鼠投予的Cpd.8的藥效學分析。藉由西方墨點法分析腦溶解產物。如在30分鐘與8小時之間的時間點S6磷酸化減少所指示，Cpd.8抑制mTOR信號傳導。西方墨點帶的定量顯示mTOR信號傳導路徑減少的顯著性。n=3，ANOVA，*** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖2C：以單次口服施用50mg/kg向balb 6小鼠投予的Cpd.3的藥效學分析。藉由西方墨點法分析大腿肌肉溶解產物。如在30分鐘與8小時之間的時間點S6磷酸化減少所指示，Cpd.3抑制mTOR信號傳導。西方墨點帶的定量顯示mTOR信號傳導路徑減少的顯著性。n=3，ANOVA，*** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖2D：以單次口服施用50mg/kg向balb 6小鼠投予的Cpd.8的藥效學分析。藉由西方墨點法分析大腿肌肉溶解產物。如在30分鐘與8小時之間的時間點S6磷酸化減少所指示，Cpd.8抑制mTOR信號傳導。西方墨點帶的定量顯示mTOR信號傳導路徑減少的顯著性。n=3，ANOVA，*** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖3A：來自匹魯卡品(pilocarpine)預處理的癲癇小鼠及其未處理對應物的溶解的小鼠腦的西方墨點分析。在匹魯卡品持續性癲癇(SE)模型中mTOR信號傳導升高。n=9(未處理小鼠)，n=8(癲癇小鼠)，ANOVA * p<0.05
圖3B：來自癲癇/匹魯卡品預處理小鼠及未處理小鼠的溶解的小鼠腦的西方墨點分析，其中用單次口服劑量的化合物3及化合物8治療顯著抑制腦中S6磷酸化。在未處理小鼠中觀察到較強作用。依維莫司未顯示腦中顯著mTOR信號傳導抑制作用。平均值±SEM，ANOVA，* p<0.05，# p<0.05，n=5
圖4：在用mTOR抑制劑治療癲癇小鼠及非癲癇小鼠之後，進行苯巴比妥或左乙拉西坦最大電擊癲癇發作臨限值測試(MEST)。觀察到抑制劑的抗癲癇作用。
圖4A、4B：未處理小鼠的MEST。
圖4C、4D：匹魯卡品處理的癲癇小鼠的MEST。
Pheno=苯巴比妥，LEV=左乙拉西坦，Evero=依維莫司，Rapa=雷帕黴素，括號：以mg/kg提供的劑量，預處理時間以小時表示，投藥途徑是口服(po)或腹膜內(ip)。A、C：以mA±平均值的標準誤差(SEM)表示的CC50；B、D：以相對於媒劑CC50的%表示的CC50變化，ANOVA及事後鄧尼特檢驗(post hoc Dunnett's test)，*p<0.05
圖5：在與不同濃度Cpd.3及Cpd.8以及mTORC1/2抑制劑INK 128(薩盤尼塞(Sapanisertib))(100nM)及雷帕黴素(400nM)一起培育之後，來源於表現具有7個(STHdhQ7/Q7)或111個CAG重複序列(STHdhQ111/Q111)的基因嵌入小鼠模型的永生化紋狀體細胞的細胞活力及蛋白質合成。
圖5 A+B乳酸脫氫酶(LDH)分析，在A中：STHdhQ7/Q7。B：STHdhQ111/Q111。在24小時與48小時之間的時間點，Cpd.3及Cpd.8均減少LDH產生；n=3-6
圖5 C+D偵測在與Cpd.3、Cpd.8及參考化合物INK128(100nM)及雷帕黴素(400nM)一起培育之後在不同時間點STHdhQ7/Q7及STHdhQ111/Q111的粒線體活性的PrestoBlue分析。在與1230nM Cpd.3一起培育72小時之後，化合物被良好耐受，僅引起少量抑制。n=6-9
ANOVA *** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖6：在用Cpd.3(200nM、400nM、1230nM)、Cpd.8(130nM、1230nM)、INK 128(100nM)、雷帕黴素(400nM)或DMSO對照物處理4小時之後STHdhQ7/Q7及STHdhQ111/Q111細胞中mTOR信號傳導路徑的抑制及自體吞噬的誘導。細胞溶解產物的西方墨點分析。
圖6 A+B：mTOR信號傳導分子mTOR、S6rp及4E-PB的磷酸化減少具有濃度依賴性。n=3
圖6 C+D：由LC3-II增加指示的自體吞噬誘導。n=3
ANOVA *** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖7：分別用具有Q51或Q19延伸的mHTT外顯子1轉染的人胚腎細胞(HEK293)細胞上的mHTT聚集物形成減少。
圖7 A+B：用具有Q51延伸的mHTT外顯子1轉染且用Cpd.8(130nM、1230nM)、cpd.3(400nM、1230nM)、INK128(100nM)、雷帕黴素(400nM)或DMSO對照物預處理及用具有Q19延伸的mHTT外顯子1轉染且用DMSO對照物處理的溶解的HEK293細胞的過濾器截留分析。用mTOR抑制劑處理顯著減少聚集物形成。n=3,ANOVA *** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖7 C+D：用具有Q51的mHTT外顯子1轉染且用Cpd.8(130nM、1230nM)、Cpd.3(400nM、1230nM)、INK128(100nM)、雷帕黴素(400nM)或DMSO對照物預處理的HEK293細胞的免疫染色。手動地計算10000個細胞/樣品中聚集物的量。ANOVA **** p<0.00005，*** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖8A：分別在單次經口投予50mg/kg Cpd.3之後0.5小時、4小時、8小時Balb/c小鼠的腦中自體吞噬的誘導。藉由西方墨點法分析腦溶解產物。自體吞噬性標記物LC3-II及p62在30分鐘與8小時之間的時間點改變。西方墨點帶的定量顯示自體吞噬的誘導。n=3，ANOVA，*** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05
圖8B：在單次經口投予50mg/kg Cpd.8之後Balb/C小鼠腦中自體吞噬的誘導。藉由西方墨點法分析腦溶解產物。自體吞噬性標記物LC3-II及p62在30分鐘與8小時之間的時間點改變。西方墨點帶的定量顯示自體吞噬的誘導。n=3，ANOVA，*** p<0.0005，** p<0.005，* p<0.05。
圖9A：在治療之前(P21)及期間(P22-P50)的出生後不同天數用媒劑、Cpd.R、Cpd.3及Cpd.8治療的TSC1 GEAP小鼠的體重。平均值±SEM。由於一些動物在觀察期間死亡，故n在6與14之間變化。
圖9B：特定治療方案對Tscl GFAP小鼠中自發電圖癲癇發作的影響。Cpd.3及Cpd.8明顯減少自發癲癇發作，而參考分子Cpd.R具有較弱作用。資料以測試各週的平均值±SEM(N=27-48個記錄/組)呈現。統計顯著性以媒劑作為比較器，藉由多重性調整的p<0.05標記(威爾科克森非參數檢驗(Wilcoxon non-parametrical test))。
圖10：來自R6/2小鼠及一隻野生型動物的紋狀體的IHC分析。用媒劑、Cpd.3及Cpd.8治療小鼠11.5週且將紋狀體切片。在對mutHTT聚集物染色之後，在4個樣品中計算聚集物數量並分析聚集物面積。在Cpd.3治療之後，儘管mutHTT聚集物的數量不變，但此等聚集物覆蓋的面積顯著減小，表明mutHTT聚集物在治療之後變小。(ANOVA,p<0.05)
Figure 106116465-A0202-11-0005-291

Claims (26)

  1. 一種式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，
    Figure 106116465-A0305-02-0192-4
     其中X1、X2及X3彼此獨立地為N或CH；其限制條件為，X1、X2及X3中的至少兩個是N；Y是N或CH；R1及R2彼此獨立地為(i)式(II)的嗎啉基
    Figure 106116465-A0305-02-0192-5
     其中箭頭表示式(I)中的鍵；且其中R3及R4彼此獨立地為H、視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、CN或C(O)O-C1-C2烷基；或R3與R4一起形成選自以下的二價殘基-R5R6-：視情況經1至4個F取代的C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-、-CH2-NH-CH2-或以下結構中的任一者
    Figure 106116465-A0305-02-0192-6
     其中箭頭表示式(II)中的鍵；或 (ii)視情況經1至3個R7取代之選自硫代嗎啉基及哌嗪基的飽和6員雜環Z；其中R7在每次出現時獨立地為視情況經一個或兩個OH取代的C1-C3烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基C1-C3烷基、C3-C6環烷基；或兩個R7取代基一起形成選自視情況經1至4個F取代之C1-C3伸烷基、-CH2-O-CH2-或-O-CH2CH2-O-的二價殘基-R8R9-；其限制條件為，R1及R2中的至少一個是式II的嗎啉基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中所述R1及所述R2彼此獨立地選自
    Figure 106116465-A0305-02-0193-7
    Figure 106116465-A0305-02-0194-8
  3. 如申請專利範圍第1項至第2項中任一項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中R1及R2彼此獨立地選自
    Figure 106116465-A0305-02-0194-9
  4. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基) 嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺；5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； 5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5- 三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5- 三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；及4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係選自由以下組成之群組：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮 雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5- 三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；及4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；及其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽。
  7. 如申請專利範圍第1項、第2項及第4項至第6項中任一項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中R1等於R2。
  9. 如申請專利範圍第7項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽，其中R1不等於R2。
  10. 一種如申請專利範圍第1項所述的式(I)化合物或其互變異構物、溶劑合物及醫藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製造用於預防或治療受試者的神經病症之醫藥品。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中所述神經病症為癲癇症或神經退化性疾病。
  12. 如申請專利範圍第10項之用途，其中所述神經病症為神經退化性疾病，並且其中所述神經退化性疾病係選自由以下組成之群組：亨廷頓氏病、脊髓小腦共濟失調、帕金森氏病、阿茲海默症、肌肉萎縮性側索硬化(ALS)、囊腫性纖維化、家族性澱粉樣變性多發性神經病、海綿狀腦病、路易體癡呆、額顳葉型癡呆伴帕金森氏症、脊髓延髓肌肉萎縮、遺傳性齒狀核紅核蒼白球丘腦下部萎縮、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆及普里昂蛋白疾病。
  13. 如申請專利範圍第12項之用途，其中所述神經退化性疾病為亨廷頓氏病。
  14. 如申請專利範圍第10項之用途，其中所述神經病症為癲癇症。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中所述癲癇症為有症狀的癲癇症，並且其中所述有症狀的癲癇症係由腦損傷、腦腫瘤、腦感染、腎上腺腦白質營養不良、羅斯苗遜症候群(Rasmussen's syndrome)、斯特奇-韋伯症候群(Sturge-Weber syndrome)、巨腦症、羊水過多症、結節性硬化複合症(TSC)、有症狀的癲癇症症候群、PMSE、PTEN突變或局灶性皮質發育不良(FCD)引起。
  16. 如申請專利範圍第14項之用途，其中所述癲癇症為有症狀的癲癇症，其中所述有症狀的癲癇症係由以mTOR的向上調控為特徵的疾病(「TOR病」)引起。
  17. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中該式(I)化合物中的R1 和R2彼此獨立地選自
    Figure 106116465-A0305-02-0204-10
    Figure 106116465-A0305-02-0205-11
  18. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中該式(I)化合物中的R1和R2彼此獨立地選自
    Figure 106116465-A0305-02-0205-12
  19. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中所述化合物係選自4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； 5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(2,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-二(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)嘧啶-2-基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-4,6-二(N-嗎啉基)-[2,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-硫代(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2- 胺；5-(6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；2-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-4′-(二氟甲基)-6-(N-嗎啉基)-[4,5′-聯嘧啶]-2′-胺；5-(2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))嘧啶-4-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4'-(二氟甲基)-2,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-6-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；5-(4-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-6-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(2,2-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)嘧啶-4-基)吡啶-2-胺；(S)-4'-(二氟甲基)-2-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-[4,5'-聯嘧啶]-2'-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(2S,6R)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(2R,6S)-2,6-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺； 5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(3-氧雜-6-氮雜雙環[3.1.1]庚-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺； 4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1R,4R)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-[(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-異丙基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4-(4-環丙基哌嗪-1-基)-6-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；[(3R)-4-[4-[6-胺基-4-(二氟甲基)-3-吡啶基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5- 三嗪-2-基]嗎啉-3-基]甲醇；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(N-嗎啉基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；及4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
  20. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中所述化合物係選自由以下組成之群組：4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺； 5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-(4,6-雙((S)-3-甲基(N-嗎啉基))-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)嘧啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4-(N-嗎啉基)-6-(哌嗪-1-基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-(4,6-二(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺；(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)嘧啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4- 基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,3-二甲基嗎啉-4-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；5-[4,6-雙[(3S,5S)-3,5-二甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-(3,7-二氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基)-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3S)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-乙基嗎啉-4-基]-6-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺；及4-(二氟甲基)-5-[4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(8-氧雜-5-氮雜螺[3.5]壬-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基]吡啶-2-胺。
  21. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及 (S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺。
  22. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中R1及R2彼此獨立地為式(II)的嗎啉基。
  23. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中R1等於R2。
  24. 如申請專利範圍第10項或第11項之用途，其中R1不等於R2。
  25. 如申請專利範圍第13項或第14項之用途，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺。
  26. 如申請專利範圍第15項或第16項之用途，其中所述化合物係選自5-(4-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-6-(3-氧雜-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)-4-(二氟甲基)吡啶-2-胺；及(S)-4-(二氟甲基)-5-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-6-(N-嗎啉基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡啶-2-胺。
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