BRPI0811280B1 - Compostos amino-heterocíclicos, composição farmacêutica que os compreende e usos dos referidos compostos - Google Patents

Compostos amino-heterocíclicos, composição farmacêutica que os compreende e usos dos referidos compostos Download PDF

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Patrick Robert Verhoest
Caroline Proulx-Lafrance
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Abstract

compostos amino-heterocíclicos e usos dos referidos compostos. a presente invenção refere-se a compostos para inibição de pde9 de fórmula (i): e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que r, r1, r2 e r3 são conforme definidos aqui. composições farmacêuticas contendo os compostos de fórmula l e usos das mesmas no tratamento de distúrbios neurodegenerativos e cognitivos, tais como mal de alzheimer e esquizofrenia, também são proporcionados.

Description

PEDIDO RELACIONADO
[001] O presente pedido reivindica o benefício, sob 35 U.S.C. §119(e), do Pedido Provisório U.S. N° de Série 60/917.333, depositado em 11 de Junho de 2007.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a uma série de novos compostos que são inibidores seletivos de fosfodiesterase do tipo 9 ("PDE9"). Mais particularmente, a invenção refere-se a compostos de pirazolo[3,4-d]pirimidinona para uso no tratamento e prevenção de doenças neurodegenerativas e outras doenças e distúrbios influenciados pela modulação de PDE9.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Monofosfato de quanosina cíclica de nucleotídeos cíclicos (cGMP) e monofosfato de adenosina cíclica (cAMP) são importantes mensageiros secundários e, assim, são centrais para o controle e regulação de uma série de eventos celulares, fisiológicos e patofisiológicos, em uma grande variedade de órgãos.
[004] GMP cíclico é formado a partir de GTP através de reação catalítica de ciclase de guanilila (GC), a qual é ativada pelo óxido nitroso (NO). GMP cíclico, por sua vez, ativa quínases de proteína cGMP- dependentes (cGK), as quais mediam a sinalização localizada e global. Uma variedade de processos fisiológicos nos sistemas imunológico, nervoso e cardiovascular são controladas pela através de NO/cGMP, incluindo condutância do canal de íons, glicogenólise, apoptose celular e relaxamento de músculo liso. Em vasos sanguíneos, o relaxamento de músculos lisos vasculares leva à vasodilatação e fluxo sanguíneo aumentado.
[005] A família de enzima fosfodiesterase (PDE) hidrolisa cGMP e cAMP. A enzima PDE9 foi identificada com um novo membro da família de enzimas PDE que hidrolisa seletivamente a cGMP, bem como cAMP. Veja Fisher et al., J. Biol. Chem., 273(25), 15559-15564 (1998). Descobriu-se que a PDE9 está presente em uma variedade de tecidos humanos, isto é, o testículo, cérebro, intestino delgado, músculo esquelético, coração, pulmão, timo e baço, bem como em células do músculo liso dentro da vasculatura humana de uma variedade de tecidos.
[006] Estudos recentes têm implicado diretamente ha disfunção de sinalização de NO/cGMP/cGK em mal de Alzheimer. Por exemplo, foi mostrado que ruptura da Potencialização a Longo Prazo (LTP), uma correlação fisiológica de aprendizado e memória, pelo peptídeo □- amiloide, resulta em mal funcionamento de sinalização de NO/cGMP. Puzzo et al., J. Neurosci., 25(29): 6887-6897 (2005). Além disso, em ratos mostrando déficits de tarefas de memória em virtude de depleção de acetilcolinesterase do prosencéfalo (o qual está associado ao mal de Alzheimer), a administração de um mimético de óxido nítrico aumentou a atividade de GC e reverteu os déficits cognitivos em tarefas de memória. Bennett et al., Neuropsychopharmacology, 32: 505-513 (2007). Consequentemente, acredita-se que agentes terapêuticos capazes de intensificar a cascata de sinalização GC/NO/cGMP/cGK podem ser úteis como uma nova abordagem ao tratamento de mal de Alzheimer e outros distúrbios neurodegenerativos.
[007] Reduzindo ou prevenindo a hidrólise de cGMP através de inibidores de PDE9, PDE9 se aumenta o nível intracelular de cGMP, assim, intensificando ou prolongando seus efeitos. Descobriu-se que um aumento na concentração de cGMP em ratos leva à melhora no aprendizado e memória em testes de reconhecimento social e de objetos. Veja, por exemplo, Boess et al., Neuropharmacology, 47: 1081- 1092 (2004). Foi mostrado que a inibição de PDE9 aumentou a LTP. Hendrix, BMC Pharmacol., 5 (Sup. 1): 55 (2005).
[008] Consequentemente, há uma necessidade por inibidores PDE9 que são eficazes no tratamento de condições que pode ser reguladas ou normalizadas através de inibição de PDE9.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[009] A presente invenção é dirigida a compostos de Fórmula (I),
Figure img0001
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R, R1, R2 e R3 são conforme definido aqui.
[010] A presente invenção também refere-se à composições contendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, carreador ou diluente farmacêuticamente aceitável e opcionalmente ainda compreendendo um segundo agente terapêutico.
[011] A presente invenção refere-se ainda a um método para inibição de PDE9 em um mamífero que precisa de tal inibição compreendendo a etapa de administração, ao mamífero, de uma quantidade para inibição de PDE9 de a) um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou b) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[012] A presente invenção refere-se ainda a um método de tratamento de uma doença neurodegenerativa em um mamífero que precisa de tal tratamento compreendendo a etapa de administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[013] A presente invenção refere-se ainda a um método de promoção de neurorrestauração em um mamífero que precisa de tal neurorrestauração compreendendo a etapa de administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[014] A presente invenção refere-se ainda a um método para melhora de déficits cognitivos e tratamento de dano cognitivo em um mamífero que precisa de tal melhora ou tratamento compreendendo a etapa de administração, ao mamífero, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[015] Com o precedente e outras vantagens e características da invenção que se tornarão evidentes aqui depois, a natureza da invenção pode ser mais claramente entendida através de referência à descrição detalhada a seguir e reivindicações em anexo.
DESCRIÇÃO DETALHA DA INVENÇÃO
[016] A presente invenção compreende novos inibidores seletivos de PDE9 de Fórmula (I),
Figure img0002
e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
[017] R é selecionado do grupo consistindo em (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C3-C8)cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três substituintes, os substituintes sendo independentemente selecionados do grupo consistindo em (C1- C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, halo e (C1-C4)haloalquila.
[018] R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)haloalquila e ciclopropila;
[019] R2 é selecionado do grupo consistindo em (C1-C6)alquila,(C2-C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, heteroarila selecionada do grupo consistindo em piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila e ER5, em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)alquila e (C1-C4)haloalquila;
[020] R3 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C2-C4)alquinila, (C3-C6)cicloalquila e (C1- C4)haloalquila;
[021] E é selecionado do grupo consistindo em -CH2-, -CH2CH2- , -CH2CH2CH2- e -C(O)- ;
[022] R5 é selecionado do grupo consistindo em (C3-C8)cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilóxi e heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três substituintes, tais substituintes sendo independentemente selecionados do grupo consistindo em (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C2- C4)alquinila, (C1-C4)hidroxialquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1- C4)haloalcóxi, (C3-C8)cicloalquila, halo, ciano, fenila, morfolinila, (C1- C4)alquilamino, pirazolila, triazolila e imidazolila.
[023] De preferência, R é selecionado do grupo consistindo em etila, isopropila, trifluoroetila, ciclobutila, ciclopentila, difluorociclo-hexila, metoxifenila e tetra-hidro-2H-piran-4-ila; R1 é hidrogênio ou metila; R2 é metila, trifluoroetila, trifluorobutila, pirimidinila, trifluorometilpirimidinila ou ER5; R3 é metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila ou ciclopropila; E é -CH2- ou -C(O)- ; e R5 é selecionado do grupo consistindo em ciclopentila substituída ou não-substituída, morfolinila, fenila, naftila, benzilóxi, pirimidinila, piridinila, quinolinila, quinoxalinila, pirazinila, pirazolila, benzimidazolila, cinolinila, naftidrinila, pirido[2,3-b]pirazinila, imidazo[4,5-c]piridinila, benzotiadiazolila, tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, di-hidrobenzodioxinila, imidazolila, di-hidrobenzofuranila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, benzodioxinila, tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, tetra- hidrobenzotiazolila, di-hidrobenzoxazinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidropirazolo[1,5-a]azepinila e di-hidropirrolo[1,2-b]pirazolila.
[024] Mais preferivelmente, R é selecionado do grupo consistindo em isopropila, ciclobutila, ciclopentila e tetra-hidro-2H-piranila; R1 é hidrogênio; R2 é ER5; R3 é metila ou etila; E é -CH2-; e R5 é selecionado do grupo consistindo em fenila, pirimidin-2-ila, piridin-2-ila, pirazin-2-ila e 5-metilpirazin-2-ila.
[025] Em outras modalidades preferidas, o composto é: 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-pirimidin-2-ilpirrolidin-3- il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4- (trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzoil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1- ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-4- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin- 3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(pirimidin-5- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il]-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2,2,2- trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-3- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-8- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-isopropilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-3- metil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3-metilpiridin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-(1-benzilpirrolidin-3-il)-1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3- il}-1-isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]- 4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol- 2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(quinoxalin-6-ilmetil)-4- (trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}- 4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-[(5-metilpirazin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-metilpirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-etil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3- il}-1-isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(4,4- difluorociclo-hexil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3- il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-il)metil]- 4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-1-[(8-fluoroquinolin-2-il)metil]-4-metilpirrolidin- 3-il}-1-isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(v)-1-[(6-metoxiquinolin-4-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclobutil-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}- 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}- 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}- 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3- il]metil}pirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclobutil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin- 3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(3-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(35-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3- il}-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(4-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(4-metoxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- tiopiran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2-metoxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(3-metoxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(26-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(quinoxalin-2-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-45-di- hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1-il}metil)benzonitrila; 3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-45-di- hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1-il}metil)benzonitrila; 4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-45-di- hidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1-il}metil)benzonitrila; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(1H-pirazol-1- il)benzil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-4- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2-cloro-6-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]- 1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-dimetilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[2-(difluorometóxi)benzil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etoxipiridin-3-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetra- hidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-6- ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[4-(1H-imidazol-1-il)benzil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-diclorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-metóxi-3-metilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-7- ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-difluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5-flúor-2-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-flúor-4-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-flúor-4-metilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metil-1,3-tiazol-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-isopropil-1,3-tiazol-2-il)metil]- 4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]- 4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-diflúor-4-metilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(1H-pirazol-1-il)piridin- 2-il]metil}pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4-metilbenzil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-naftilmetil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-metoxipiridin-3-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-etoxibenzil)-4-metilpirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(1H-1,2,4-triazol-1- il)benzil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metóxi-4-metilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1-naftilmetil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-flúor-4-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-dimetoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilisoxazol-3- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-flúor-6-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-difluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-flúor-3-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-di-hidro-1,4-benzodioxin-5- ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2-cloro-4-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]- 1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-dimetoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-etoxibenzil)-4-metilpirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(4-cloro-2-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]- 1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-{[(3,4-trans)-3-(1-ciclopentil-4-oxo-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}benzonitrila; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-difluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-{[(3,4-trans)-3-(1-ciclopentil-4-oxo-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}benzonitrila; 6-[(3,4-trans)-1-(3-cloro-4-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]- 1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[4-(difluorometóxi)benzil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-metilbenzil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-difluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,5-dimetilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(3-cloro-2-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]- 1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-diclorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(1,3-tiazol-2- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-flúor-2-metilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2-etilpirimidin-5-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-isopropilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-4-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metoxipiridin-3-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(isoxazol-5-ilmetil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-etoxibenzil)-4-metilpirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-3- il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,2-dimetil-2,3-di-hidro-1- benzofuran-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(imidazo[1,2-a]piridin-2-ilmetil)- 4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-fenil-1,3-oxazol-4- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-metilbenzil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-isopropoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[3-(difluorometóxi)benzil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-flúor-3-metilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(1H-pirazol-1- il)benzil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(2,7-dimetilimidazo[1,2- a]piridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-diclorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(4-isopropoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-{[2-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-4- il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,5,6,7-tetra-hidro-1,3- benzotiazol-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(mesitilmetil)-4-metilpirrolidin-3- il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-diclorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 4-{[(3,4-trans)-3-(1-ciclopentil-4-oxo-4,5-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-4-metilpirrolidin-1-il]metil}benzonitrila; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-flúor-5-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-dimetilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(4-metóxi-3,5-dimetilpiridin-2- il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-dimetilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-dimetilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H- benzimidazol-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(4-metil-3,4-di-hidro- 2H-1,4-benzoxazin-7-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(3-fenilpropil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2- (trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(4,4,4- trifluorobutil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(ciclopentilmetil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-dimetoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(morfolin-4- ilmetil)benzil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin- 3-il]-1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3,4-trans)-1-[2-(benzilóxi)etil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,6-difluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metoxibenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3,5,6-trimetilpirazin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,4-diclorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(5,6,7,8-tetra-hidro-4H- pirazolo[1,5-a]azepin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3-fluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2,3-di-hidro-1-benzofuran-5- ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-metóxi-5-metilbenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(2-fluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2-clorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,4-diclorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3,4-trans)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilmetil)-4-metilpirrolidin- 3-il]-1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-propilpirimidin-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(1-etil-1H-pirazol-5-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[2- (trifluorometóxi)benzil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4- (trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(1-metil-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(3,5-difluorobenzil)-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; ou 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[026] Surpreendentemente, descobriu-se que os compostos da invenção mostram atividade farmacológica, incluindo inibição seletiva de PDE9, que torna os mesmos adequados para o tratamento, prevenção e/ou controle de condições que podem ser reguladas ou normalizadas através de inibição de PDE9.
[027] Os compostos e intermediários da presente invenção podem ser nomeados ainda de acordo com os sistemas de nomenclatura IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) ou CAS (Chemical Abstracts Service, Columbus, OH).
DEFINIÇÕES
[028] Determinados termos usados aqui são geralmente definidos como segue:
[029] O índice de átomo de carbono das várias porções contendo hidrocarboneto aqui pode ser indicado por um prefixo que designa o número mínimo e máximo de átomos de carbono na porção. Assim, por exemplo, (C1-C6)alquila refere-se, inclusive, a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono.
[030] O termo "alcóxi" refere-se a um radical hidrocarboneto alifático saturado, monovalente linear ou ramificado, ligado a um átomo de oxigênio que é preso a uma estrutura central. Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, terc- butóxi, pentóxi e similares.
[031] O termo "alquila" significa um radical hidrocarboneto alifático linear ou ramificado monovalente. Exemplos de grupos alquila incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila e similares.
[032] O termo "alquenila" significa um radical hidrocarboneto linear ou ramificado parcialmente insaturado tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila (também conhecida como "vinila"), alila, 1-propenila, isopropenila, n-butenila, n- pentenila e similares. O termo "alquenila" abrange radicais tendo orientações "cis" e "trans" ou, alternativamente, orientações "Z" e "E".
[033] O termo "alquinila" significa um radical hidrocarboneto alifático linear ou ramificado parcialmente insaturado tendo uma ou mais ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem 1-propinila, 2- propinila (também conhecido como "propargila"), 1-butinila, 2-butinila, 1- pentinila e similares.
[034] O termo "arila" denota um sistema de anel aromático policíclico ou monocíclico, por exemplo, antracenila, benzila, fluorenila, indenila, naftila, fenantrenila, fenila e similares. O termo "arila" também se destina a incluir os derivados parcialmente hidrogenados de tais sistemas de anel, por exemplo 1,2,3,4-tetra-hidronaftila.
[035] O termo "arilóxi" denota um radical arila ligado a um átomo de oxigênio que é preso a uma estrutura central, tal como benzilóxi.
[036] O termo "cicloalquila" denota um grupo cicloalquila bicíclico ou monocíclico saturado. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila e similares.
[037] O termo "halogênio" ou "halo" representa átomos e radicais cloro, bromo, flúor e iodo.
[038] O termo "haloalquila" refere-se a um substituinte alquila ou cicloalquila em que pelo menos um radical hidrogênio é substituído por um radical halogênio. Onde mais que um hidrogênio é substituído por halogênio, os halogênios pode ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de radicais haloalquila incluem trifluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 4,4,4- trifluorobutila, 4,4-difluorociclo-hexila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 1-bromoetila e similares.
[039] O termo "haloalcóxi" refere-se a um radical alcóxi no qual pelo menos um radical hidrogênio é substituído por um radical halogênio. Onde mais de um hidrogênio é substituído por halogênio, os halogênios podem ser os mesmos ou diferentes. Exemplos de radicais haloalcóxi incluem difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, clorometóxi, bromometóxi e similares.
[040] O termo "heteroarila", conforme usado aqui, inclui sistemas de anel heterocíclico insaturado contendo um ou mais heteroátomos tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Se o grupo heteroarila contém mais de um heteroátomo, os heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes. Os radicais heteroarila podem ser ligados através de um átomo de carbono ou um heteroátomo. O termo "heteroarila" também se destina a incluir os derivados parcialmente hidrogenados de tais sistemas de anel. Exemplos de grupos heteroarila incluem furanila (também conhecida como "furila"), imidazolinila, imidazolila (também conhecida como "1,3-diazolila"), indolila, oxadiazolila, oxazinila, oxazolila, isoxazolila, piranila, pirazinila (também conhecida como "1,4- diazinila"), pirazolila (também conhecida como "1,2-diazolila"), pirazolinila, pirazila, piridazinila (também conhecida como "1,2- diazinila"), piridila (também conhecido como piridinila), pirimidinila (também conhecida como "1,3 diazinila" e "pirimidila"), pirrolila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiatriazolila, tiazolila, isotiazolila, tienila, tiofuranila (também conhecida como "tiofenila"), tiopiranila, triazinila, triazolila e similares.
[041] O termo "heteroarila" também abrange radicais nos quais 2 ou 3 anéis são fundidos juntos, em que pelo menos um de tais anéis contém um heteroátomo como um átomo do anel, incluindo radicais em que (a) um anel heterocicloalquila é fundido com um anel de arila ou heteroarila, ou (b) um anel cicloalquila é fundido com um anel de heteroarila. Exemplos de heteroarilas com 2 anéis fundidos incluem benzodioxinila, di- hidrobenzodioxinila, benzofuranila, di-hidrobenzofuranila, isobenzofuranila, benzimidazolila, benzotiadiazolila, tetra-hidrobenzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila (também conhecida como "benzotiofenila," "tionaftenila" e "benzotiofuranila"), benzoxazinila, di-hidrobenzoxazinila, benzoxazolila, cromanila, isocromanila, cromenila, cinolinila (também conhecido como "1,2-benzodiazinila"), imidazopiridinila (por exemplo, imidazo[1,2-a]piridinila ou imidazo[4,5-c]piridinila), indazolila, indolinila, isoindolinila, indolizinila, indolila, isoindolila, naftiridinila, oxatiolopirrolila, pteridinila, ftalazinila, purinila (também conhecida como "imidazo[4,5- d]pirimidinila"), piranopirrolila, pirazoloazepinila, tetra-hidropirazoloazepinila (por exemplo, tetra-hidropirazolo[1,5-a]azepinila), pirazolopiridinila, tetra- hidropirazolopiridinila (por exemplo, tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila), pirazolopirimidinila (por exemplo, pirazolo[3,4-d]pirimidinila), piridopirazinila (por exemplo, pirido[2,3-b]pirazinila), piridopiridinila, pirrolopirazolila, di- hidropirrolopirazolila (por exemplo di-hidropirrolo[1,2-b]pirazolila), quinazolinila (também conhecida como "1,3-benzodiazinila"), quinolinila (também conhecida como "1-benzazinila"), isoquinolinila (também conhecida como "2-benzazinila"), quinolizinila, quinolila, isoquinolila, quinoxalinila, ditianaftalenila, tienofuranila (por exemplo, tieno[3,2- b]furanila) e similares.
[042] Exemplos de heteroarilas com 3 anéis fundidos incluem acridinila, diazaantrila, triazafenantreno, carbazolila, carbolinila, furocinolinila, perimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, tiantrenila, xantenila e similares.
[043] O termo "heterocicloalquila" denota um grupo cicloalquila policíclico ou monocíclico, no qual pelo menos um dos átomos de carbono é substituído por um heteroátomo tal como nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Se o heterociclo contém mais de um heteroátomo, os heteroátomos podem ser os mesmos ou diferentes. Os radicais podem ser ligados através de um átomo de carbono ou um heteroátomo. Exemplos de grupos heterocicloalquila incluem azetidinila, dioxaciclo- hexila, 1,3-dioxolanila, imidazolidinila, morfolinila, piperazinila, piperidinila, pirazolidinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiopiranila, tiazanila e similares.
[044] Um grupo cíclico pode ser ligado a outro grupo em mais de uma maneira. Se nenhuma disposição de ligação particular é especificada, então, todas as disposições possíveis são consideradas. Por exemplo, o termo "piridila" inclui 2-, 3- ou 4-piridila (2-, 3- ou 4-piridinila).
[045] O termo "mamífero" significa animais incluindo, por exemplo, cachorros, gatos, vacas, ovelhas, cabras, cavalos e seres humanos. Mamíferos preferidos incluem seres humanos.
[046] O termo "oxo" significa um grupo carbonila formado através da combinação de um átomo de carbono e um átomo de oxigênio.
[047] O termo "paciente" inclui pacientes seres humanos e não- seres humanos.
[048] A frase "farmaceuticamente aceitável" indica que o veículo, diluente ou carreador designado e/ou sal é em geral quimicamente e/ou fisicamente compatível com os outros ingredientes compreendidos na formulação e fisiologicamente compatível com o recipiente do mesmo.
[049] O termo "sais" refere-se a ambos os sais orgânicos e inorgânicos de um composto de Fórmula (I). Tais sais podem preparados em situ durante o isolamento e purificação finais de um composto ou através de reação separadamente de um composto, profármaco ou estereoisômero de Fórmula (I) com uma base ou ácido orgânico ou inorgânico adequado e isolando o sal assim formado. Sais aniônicos representativos incluem sais hidrobrometo, cloridrato, hidroiodeto, sulfato, bissulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, oxalato, besilato, palmitato, pamoato, malonato, estearato, laurato, malato, borato, benzoato, lactato, fosfato, hexafluorofosfato, sulfonato benzeno, tosilato, formato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato e lauril-sulfonato e similares. Sais aniônicos representativos incluem sais de sódio, potássio, cálcio e magnésio e similares. Veja, de modo geral, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977).
[050] Um sal de um composto de Fórmula (I) pode ser prontamente preparado através de mistura de soluções de um composto de Fórmula (I) e a base ou ácido desejado, conforme apropriado. O sal pode se precipitar de uma solução e ser coletado através de filtração ou pode ser recuperado através de evaporação do solvente.
[051] O termo "radical" denota um grupo de átomos que se comporta como um único reagente em uma reação química, por exemplo, um radical orgânico é um grupo de átomos que confere propriedades características a um composto contendo o mesmo ou o qual permanece inalterado durante uma série de reações ou transformações.
[052] O símbolo " - " representa uma ligação covalente.
[053] A frase "solvente de reação inerte" ou "solvente inerte" refere-se a um solvente ou mistura de solventes que não interage com os materiais de iniciação, reagentes, intermediários ou produtos em uma maneira que afete adversamente suas propriedades desejadas.
[054] Os termos "tratar," "tratamento" ou "tratado", conforme usado aqui, incluem usos ou resultados preventivos (por exemplo, profiláticos), paliativos ou curativos.
[055] Os compostos de Fórmula (I) podem conter cetros assimétricos ou quirais e, consequentemente, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Aqueles versados na técnica apreciarão que, a menos que de outro modo especificado, todos os estereoisômeros (por exemplo, enantiômeros e diastereoisômeros e misturas racêmicas dos mesmos) dos novos compostos e intermediários descritos, ilustrados ou discutidos aqui estão dentro do escopo das reivindicações da invenção. Adicionalmente, a menos que de outro modo especificado, a presente invenção abrange todos os isômeros posicionais e geométricos. O enantiômero de configuração (3S,4S) da pirrolidinila central é preferido.
[056] Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico- químicas através de métodos bem-conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como através de cromatografia e/ou cristalização fracional. Enantiômeros podem ser separados através de conversão da mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por meio de reação com um composto opticamente ativo apropriado (por exemplo, álcool), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereômeros individuais em enantiômeros puros correspondentes. Métodos adicionais incluem decomposição de misturas racêmicas usando sais quirais, bem como cromatografia quiral.
[057] Aqueles versados na técnica ainda reconhecerão que os compostos de Fórmula (I) podem existir em formas cristalinas como hidratos, em que as moléculas de água são incorporadas dentro da estrutura de cristal dos mesmos e como solvatos, em que as moléculas de um solvente são incorporadas nos mesmos. Todos tais formas de solvato e hidrato são consideradas parte da presente invenção.
[058] Os peritos apreciarão que determinados compostos de Fórmula (I) podem existir como tautômeros isoméricos, isto é, que existe um equilíbrio entre dois isômeros os quais estão em rápido equilíbrio um com o outro. Um exemplo comum de tautomerismo é tautomerismo keto-enol, isto é,
Figure img0003
o grau até o qual um tautômero está presente com relação o outro varia dependendo de vários fatores, incluindo padrão de substituição e tipo de solvente. Outros exemplos de acordo com a presente invenção serão reconhecidos por aqueles versados na técnica. Todas as formas tautoméricas de Fórmula (I) estão incluídas dentro do escopo da invenção, a menos que de outro modo especificado.
[059] A presente invenção também inclui profármacos dos compostos da invenção. O termo "profármaco" refere-se um precursor de fármaco o qual, após administração, libera o fármaco in vivo através de um processo químico ou fisiológico (por exemplo, quando é levado para um pH fisiológico ou através de atividade enzimática). O profármaco pode, em si, ser biologicamente ativo ou pode ser convertido a um composto biologicamente ativo (por exemplo, através de metabolismo ou hidrólise) durante seu tempo de residência no corpo. Uma discussão do preparo e uso de profármacos é fornecida por Higuchi & Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol.14 do A.C.S. Symposium Series e em "Bioreversible Carriers in Drug Design," edição Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987. Todos os profármacos dos vários compostos de Fórmula (I) estão dentro do escopo da presente invenção.
[060] A presente invenção também abrange compostos isotopicamente marcados de Fórmula (I) que são idênticos àqueles citados aqui, exceto quanto ao fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa usualmente encontrada na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados dentro dos compostos de Fórmula (I) incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Os compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que contêm os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo da presente invenção.
[061] Determinados compostos isotopicamente marcados de Fórmula (I), por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição tecidual de substrato e/ou fármaco. Isótopos tritiados, isto é, 3H e 14C, são particularmente preferidos por sua facilidade de preparo e detectabilidade. Além disso, substituição por isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, podem proporcionar determinadas vantagens terapêuticas resultando em uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida aumentada in vivo ou requisitos reduzidos de dosagem e, consequentemente, podem ser preferidos em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente marcados de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser geralmente preparados realizando procedimentos análogos àqueles descritos nos Esquemas e/ou nos Exemplos abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotopicamente marcado.
[062] A invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto e, opcionalmente, um veículo, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica é de uma quantidade eficaz para inibição da enzima PDE9 em um mamífero. Em outra modalidade preferida, o mamífero é um ser humano.
[063] A presente invenção inclui o uso de uma combinação de um composto inibidor de PDE9 conforme fornecido na Fórmula (I) e um ou mais agente(s) farmaceuticamente ativo(s) adicional(ais). Se uma combinação de agentes ativos for administrada, então, eles podem ser administradas sequencialmente ou simultaneamente, em formas de dosagem separadas ou combinadas ou em uma forma de dosagem única. Consequentemente, a presente invenção também inclui composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade de: (a) um primeiro agente compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto; (b) um segundo agente farmaceuticamente ativo; e (c) um veículo, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[064] Vários agentes farmaceuticamente ativos podem ser selecionados para uso em conjunto com os compostos de Fórmula (I), dependendo da doença, distúrbio ou condição a serem tratados. Agentes farmaceuticamente ativos que podem ser usados em combinação com uma composição da presente invenção incluem, sem limitação: (i) inibidores de acetilcolinesterase, tais como cloridrato de donepezila (E2020, ARICEPT, MEMAC), salicilato de fisostigmina (ANTILIRIUM), sulfato de fsostigmina (ESERINA), metrifonato, neostigmina, piridostigmina (MESTINON), ambenônio (MYTELASE), demarcário, Debio992 (também conhecido como ZT-1), rivastigmina (EXELON), ladostigila (também conhecida como TV3326), NP-0361, hidrobromida de galantamina (RAZADYNE, RIMINILA, NIVALIN), tacrina (COGNEX), maleato de velnacrina, memoquina, huperzina A (HUP-A), fenserina e edrofônio (ENLON, TENSILON); (ii) amiloide-β (ou fragmentos do mesmo), tal como Aβi-15 conjugado a um epítopo de ligação-DR pan HLA (PADRE), ACC-001, ACI-01, ACI-24, AN-1792, Affitope AD-01, CAD106 e V-950; (iii) anticorpos para amiloide-β (ou fragmentos do mesmo), tais como bapinauzumab (também conhecido como AAB-001), AAB- 002, ACI-01-Ab7, BAN-2401, Ig intravenoso (GAMMAGARD), LI2062430 (m266 humanizado), PF-04360365 (também conhecido como RN-1219), RN-6G, R-1450, ACU-5A5, huC091 e aqueles descritos na Publicação de Patente Internacional Nos WO04/032868, WO05/025616, WO06/036291, WO06/069081, WO06/118959, na Publicação de Patente US Nos US2003/0073655, US2004/0192898, US2005/0048049, US2005/0019328, na Publicação de Patente Europeia Nos EP0994728 e 1257584 e na Patente US N° 5.750.349; (iv) agentes para diminuição ou inibição amiloide (incluindo aqueles que reduzem o acúmulo de fibrilização de amiloide), tais como bisnorcimserina (também conhecida como BNC), pioglitazona, PBT2, flurbiprofen (ANSAID, FROBEN) e seu R-enantiômero tarenflurbila (também conhecida como MPC-7869; FLURIZAN), nitroflurbiprofeno, fenoprofeno (FENOPRON, NALFON), ibuprofeno (ADVIL, MOTRIN, NUROFEN), lisinato de ibuprofeno, ácido meclofenâmico, meclofenamato de sódio (MECLOMEN), indometacina (INDOCIN), diclofenac de sódio (VOLTAREN), diclofenac de potássio, sulindac (CLINORIL), sulfeto de sulindac, diflunisal (DOLOBID), naproxeno (NAPROSYN), naproxeno sódico (ANAPROX, ALEVE), enzima de degradação de insulina (também conhecida como insulisina), o extrato de gingko biloba EGb-761 (ROKAN, TEBONIN), tramiprosato (NC-758, CEREBRIL, ALZHEMED), eprodisato (NC-503, FIBRILLEX, KIACTA), composto W (ácido 3,5-bis(4-nitrofenóxi)benzoico), NGX-96992, neprilisina (também conhecido como endopeptidase neutra (NEP)), escilo-inositol (também conhecido como escilitol, ELND005, AZD-103), atorvastatina (LIPITOR), simvastatina (ZOCOR), KLVFF-(EEX)3 e inibidores RAGE (receptor para produtos finais de glicação avançada); (v) agonistas do receptor alfa-adrenérgico, tais como clonidina (CATAPRES), metaraminol (ARAMINA), metildopa (ALDOMET, DOPAMET, NOVOMEDOPA), tizanidina (ZANAFLEX), fenilefrina (também conhecida como neosinefrina), metoxamina, cirazolina, guanfacina (INTUNIV), lofexidina, xilazina, modafinila (PROVIGIL), adrafinila e armodafinila (NUVIGIL); (vi) agentes de bloqueio do receptor beta-adrenérgico (beta bloqueadores), tais como carteolol, esmolol (BREVIBLOC), labetalol (NORMODYNE, TRANDATE), oxprenolol (LARACOR, TRASACOR), pindolol (VISKEN), propanolol (INDERAL), sotalol (BETAPACE, SOTALEX, SOTACOR), timolol (BLOCADREN, TIMOPTIC), acebutolol (SECTRAL, PRENT), nadolol (CORGARD), tartarato de metoprolol (LOPRESSOR), succinato de metoprolol (TOPROL-XL), atenolol (TENORMIN), butoxamina e SR 59230A (Sanofi); (vii) anticolinérgicos, tais como amitriptilina (ELAVIL, ENDEP), butriptilina, mesilato de benztropina (COGENTIN), tri- hexifenidila (ARTANE), difenhidramina (BENADRIL), orfenadrina (NORFLEX), hiosciamina, atropina (ATROPEN), escopolamina (TRANSDERM-SCOP), metilbrometo de escopolamina (PARMINA), dicicloverina (BENTILA, BYCLOMINA, DIBENT, DILOMINA, tolterodina (DETROL), oxibutinina (DITROPAN, LIRINEL XL, ÓXITROL), brometo de pentienato, propantelina (PRO-BANTHINA), ciclizina, cloridrato de imipramina (TOFRANIL), maleato de imipramina (SURMONTIL), lofepramina, desipramina (NORPRAMIN), doxepina (SINEQUAN, ZONALON), trimipramina (SURMONTIL) e glicopirrolato (ROBINUL); (viii) anticonvulsantes, tais como carbamazepina (TEGRETOL, CARBATROL), oxcarbazepina (TRILEPTAL), fenitoína de sódio (FENYTEK), fosfenitoina (CEREBYX, PRODILANTIN), divalproex de sódio (DEPAKOTE), gabapentina (NEURONTIN), pregabalina (LIRICA), topirimato (TOPAMAX), ácido valproico (DEPAKENE), valproato de sódio (DEPACON), 1-benzil-5-bromouracila, progabídeo, beclamida e primidona (MYSOLINA); (ix) antipsicóticos, tais como lurasidona (também conhecida como SM-13496), aripiprazola (ABILIFY), clorpromazina (THORAZINA), haloperidol (HALDOL), decanoato de flupentixol (DEPIXOL, FLUANXOL), reserpina (SERPLAN), pimozida (ORAP), flufenazina decanoato, cloridrato de flufenazina, proclorperazina (COMPRO), asenapina, loxapina (LOXITANE), mesoridazina, molindona (MOBAN), perfenazina, tioridazina, tiotixina , trifluoperazina (STELAZINA), clozapina (CLOZARIL), norclozapina (ACP-104), risperidona (RISPERDAL), paliperidona (INVEGA), melperone, olanzapina (ZYPREXA), quetiapina (SEROQUEL), sertindola, sulpirídeo (MERESA, DOGMATILA, SULPITIL), amisulprídeo, ziprasidona (GEODON), blonanserina (LONASEN) e bifeprunox; (x) bloqueadores do canal de cálcio, tais como nilvadipina (ESCOR, NIVADIL), amlodipina (NORVASC, ISTIN, AMLODIN), felodipina (PLENDIL), nicardipina (CARDENO), nifedipina (ADALAT, PROCARDIA), MEM 1003 e seu composto precursor nimodipina (NIMOTOP), nisoldipina (SULAR), nitrendipina, lacidipina (LACIPIL, MOTENS), lercanidipina (ZANIDIP), diltiazem (CARDIZEM), verapamila (CALAN, VERELAN) e enecadina (também conhecida como NS-7); (xi) inibidores catechol O-metiltransferase (COMT), tais como tolcapona (TASMAR), entacapona (COMTAN) e tropolona; (xii) estimulantes do sistema nervoso central, tais como cafeína, fenmetrazina, fendimetrazina, pemolina, fencamfamina (GLUCOENERGAN, REACTIVAN), fenetilina (CAPTAGON), pipradol (MERETRAN), deanol (também conhecido como dimetilaminoetanol), metilfenidata (DIATRANA), cloridrato de metilfenidata (RITALIN), dexmetilfenidata (FOCALIN), anfetamina (sozinha ou em combinação com outros estimulantes CNS, por exemplo ADDERALL (aspartato de anfetamina, sulfato de anfetamina, sacarato de dextroanfetamina e sulfato de dextroanfetamina)), sulfato de dextroanfetamina (DEXEDRINA, DEXTROSTAT), metanfetamina (DESÓXIN), lisdexamfetamina (VYVANSE) e benzfetamina (DIDREX); (xiii) corticosteroides, tais como prednisona (STERAPRED, DELTASONE), prednisolona (PRELONE), acetato de predisolona (OMNIPRED, PRED MILD, PRED FORTE), fosfato de sódio de prednisolona (ORAPRED ODT), metilprednisolona (MEDROL); acetato de metilprednisolona (DEPO-MEDROL) e succinato de sódio de metilprednisolona (A-METAPRED, SOLU-MEDROL); (xiv) agonistas do receptor de dopamina, tais como apomorfina (APOKYN), bromocriptina (PARLODEL), cabergolina (DOSTINEX), di-hidrexidina, di-hidroergocriptina, fenoldopam (CORLOPAM), lisurida (DOPERGIN), pergolida (PERMAX), piribedila (TRIVASTAL, TRASTAL), pramipexola (MIRAPEX), quinpirola, ropinirola (REQUIP) e rotigotina (NEUPRO); (xv) antagonistas do receptor de dopamina, tais como tetrabenazina (NITOMAN, XENAZINA), 7-hidroxiamoxapina, droperidol (INAPSINA, DRIDOL, DROPLETAN), domperidona (MOTILIUM), L- 741742, L-745870, racloprídeo, SCH-23390, ecopipam, SKF-83566 e metoclopramida (REGLAN); (xvi) inibidrores de recaptação de dopamina, tais como maleato de nomifensina (MERITAL), vanoxerina (também conhecida como GBR-12909) e seu éster de decanoato DBL-583 e aminaptina; (xvii) agonistas do receptor de ácido gama amino butírico (GABA), tais como baclofeno (LIORESAL, KEMSTRO), pentobarbital (NEMBUTAL), progabida (GABRENE) e clometiazola; (xviii) imunomoduladores, tais como acetato de glatirâmero (também conhecido como copolímero-1; COPAXONE), MBP-8298 (peptídeo de proteína básica mielina sintético), fumarato de dimetila, fingolimod (também conhecido como FTI720), roquinimex (LINOMIDE), laquinimod (também conhecido como ABR-215062 e SAIK-MS), ABT- 874 (anticorpo anti-IL-12 humano), rituximab (RITUXAN), alemtuzumab (CAMPATH), daclizumab (ZENAPAX) e natalizumab (TISABRI); (xix) imunossupressores, tais como metotrexato (TREXALL, RHEUMATREX), mitoxantrona (NOVANTRONE), micofenolato de mofetila (CELLCEPT), micofenolato de sódio (MYFORTIC), azatioprina (AZASAN, IMURAN), mercaptopurina (PURI-NETHOL), ciclofosfamida (NEOSAR, CYTOXAN), clorambucila (LEUKERAN), cladribina (LEUSTATIN, MYLINAX), alfa-fetoproteína, etanorcept (ENBREL) e 4- benzilóxi-5-((5-undecil-2H-pirrol-2-ilideno)metil)-2,2'-bi-1H-pirrol (também conhecido como PNU-156804); (xx) interferons, incluindo interferon beta-1a (AVONEX, REBIF) e interferon beta-1b (BETASERON, BETAFERON); (xxi) levodopa (ou sua metila ou éster de etila), sozinha ou em combinação com um inibidor decarboxilase DOPA (por exemplo carbidopa (SINEMET, CARBILEV, PARCOPA, V1512), benserazídeo (MADOPAR), α-metildopa, monoflurometildopa, difluorometildopa, brocresína ou m-hidroxibenzilhidrazina); (xxii) antagonistas do receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tais como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMPRAL), besonprodila (também conhecido como PD-196,860 ou CI-1041), ketamina (KETALAR), delucemina (também conhecido como NPS 1506), dexanabinol (também conhecido como HU-211), dextrometorfano, dextrorfano, traxoprodila (também conhecido como CP-101,606), himantano, idantadol (também conhecido como V-3381), lancicemina (também conhecido como AR-R 15896), levorfanol (DROMORAN), metadona, (DOLOFINA), neramexano (também conhecido como MRZ 2/579), perzinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (também conhecida como MK-801), ibogaina, voacangina, tiletamina, riluzol (RILUTEK), aptiganel (CERESTAT), gavestinel e remacimida; (xxiii) inibidores de oxidase de monoamina (MAO), tais como selegilina (EMSAM), cloridrato de selegilina (l-deprenila, ELDEPRILA, ZELAPAR), dimetilselegileno, brofaromina, fenelzina (NARDIL), tranilcipromina (PARNATE), moclobemida (AURORIX, MANERIX), befloxatona, safinamida (também conhecida como PNU-151774E), isocarboxazida (MARPLAN), nialamida (NIAMID), rasagelina (AZILECT), iproniazida (MARSILID, IPROZID, IPRONID), iproclozida, toloxatona (HUMORILA, PERENUM), bifemelana, desoxipeganina, harmina (também conhecida como telepatina ou banasterina), harmalina, linezolídeo (ZYVOX, ZYVOXID) e pargilina (EUDATIN, SUPIRDIL); (xxiv) agonistas do receptor muscarínico (particularmente subtipo M1), tais como cloreto de betanochol (DUVOID, URECHOLINA), pilocarpina (SALAGEN), NGX267, arecolina, L-687306, L-689660, iodeto de furtretônio (FURAMON, FURANOL), benzen-sulfonato de furtretônio, p-tolueno-sulfonato de furtretônio, McN-A-343, oxotremorina e carbachol (CARBASTAT, MIOSTAT, CARBOPTIC); (xxv) agonistas do receptor nicotínico, tais como epibatidina, ABT-089, ABT-594, AZD-0328, R-4996 (também conhecido como MEM-63908), TC-5619 e EVP-6124; (xxvi) fármacos neuroprotetores, tais como 2,3,4,9-tetra- hidro-1H-carbazol-3-ona oxima, AL-108, ACD3480 (também conhecido como TC-1734), bis(4-β-D-glucopiranosiloxibenzil)-2-β-D- glucopiranosil-2-isobutiltartrato (também conhecido como dactilorina B ou DHB), xaliprodeno (XAPRILA), cloridrato de dimebolina (DIMEBON), disufentona (NXY-059, CEROVIVE), ácido arúndico (ONO-2506, PROGLIA, CEREACT), citicolina (também conhecida como citidina 5'- difosfocolina), edaravona (RADICUT), AEOL-10150, AGY-94806 (também conhecido como SA-450 e Msc-1), fator de estimulação de colônia de granulócito (AX-200), BAY-387271 (também conhecido como KN-387271), DP-b99, HF-0220 (17-β-hidroxiepiandrosterona), HF-0420 (também conhecido como oligotropina), 5'-fosfato de piridoxal (também conhecido como MC-1), microplasmina, S-18986, piclozotano (também conhecido como SUN-N4057), NP031112, L-seril-L-metionil-L-alanil-L- lisil-L-glutamil-glicil-L-valina e SUN-N8075; (xxvii) inibidores da recaptação de norepinafrina (noradrenalina), tais como atomoxetina (STRATTERA), doxepina (APONAL, ADAPIN, SINEQUAN), nortriptilina (AVENTILA, PAMELOR, NORTRILEN), amoxapina (ASENDIN, DEMOLOX, MOXIDIL), reboxetina (EDRONAX, VESTRA), viloxazina (VIVALAN), maprotilina (DEPRILEPT, LUDIOMIL, PSYMION), bupropiona (WELLBUTRIN) e radaxafina; (xxviii) outros inibidores de PDE9, tais como BAY 73-6691 e aqueles descritos nas Publicações de Patentes US Nos US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372 e US2006/0106035; (xxix) outros inibidores de fosfodiesterase (PDE), incluindo (a) inibidores de PDE1 (por exemplo, vinpocetina (CAVINTON, CERACTIN, INTELECTOL) e aqueles descritos na Patente US N° 6.235.742), (b) inibidores de PDE2 (por exemplo, eritro-9-(2-hidroxi-3- nonil)adenina (EHNA), BAY 60-7550 e aqueles descritos na Patente US N° 6.174.884), (c) inibidores de PDE4 (por exemplo, rolipram, Ro 201724, ibudilast (KETAS), piclamilast (também conhecido como RP73401), CDP840, cilomilast (ARIFLO), roflumilast, tofimilast, oglemilast (também conhecido como GRC 3886), tetomilast (também conhecido como OPC-6535), lirimifast, teofilina (UNIPHILA, THEOLAIR), arofilina (também conhecida como LAS-31025), doxofilina, RPR-122818 ou mesembrina) e (d) inibidores PDE5 (por exemplo sildenafila (VIAGRA, REVATIO), tadalafila (CIALIS), vardenafila (LEVITRA, VIVANZA), udenafila, avanafila, dipiridamola (PERSANTINA), E-4010, E-4021, E-8010, zaprinast, PF-489791, UK- 357903, DA-8159 e aqueles descritos nos Pedidos de Patente Internacionais WO05/049616, WO06/120552 e WO07/122466); (xxx) quinolinas, tais como quinina (incluindo seus hidrocloretos, di-hidrocloretos, sulfato, bissulfato e sais de gluconato), cloroquina, hidroxicloroquina (PLAQUENIL), mefloquina (LARIAM) e amodiaquina (CAMOQUIN, FLAVOQUINA); (xxxi) Inibidores de β-secretase, tais como WY-25105, (+)- tartarato de fenserina (POSIFEN), LSN-2434074 (também conhecido como LI-2434074), PNU-33312, KMI-574, SCH-745966, Ac-rER (N2- acetil-D-arginil-L-arginina), loxistatina (também conhecido como E64d) e CA074Me; (xxxii) inibidores de Y-secretase, tais como LI-411.575, LI- 685.458, ELAN-G, ELAN-Z, 4-cloro-N-[2-etil-1(S)- (hidroximetil)butil]benzeno-sulfonamida, (xxxiii) antagonistas do receptor de serotonina (5- hidroxitriptamina) 1A (5-HT1A), tais como espiperona, levo-pindolol, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, WAY 100635, lecozotano (também conhecido como SRA-333); (xxxiv) antagonistas do receptor de serotonina (5- hidroxitriptamina) 6 (5-HT6), tais como mianserina (TORVOL, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (também conhecida como metitepina), ritanserina, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LI-483518 (também conhecido como SGS518), MS-245, Ro 04-6790, RO 43- 68544, Ro 63-0563, RO 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB- 742457 e PRX-07034; (xxxv) inibidores de recaptação de serotonina (5-HT), tais como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnaciprano (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina e tesofensina; (xxxvi) fatores tróficos, tais como fator de crescimento de nervo (NGF), fator de crescimento básico de fibroblasto (bFGF), neurotrofina-3 (NT-3), fator neurotrófico derivado de cérebro (BDNF) e fator neurotrófico glial-derivado (GDNF) e agentes que estimulam a produção local de fatores tróficos, tais como propentofilina, idebenona e AIT-082 (NEOTROFIN); e similares.
[065] A invenção também inclui métodos de inibição de PDE9 em um mamífero compreendendo administração, ao mamífero que precisa de tal inibição de PDE9, de uma quantidade de: (a) um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (b) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veículo, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; isoladamente ou em combinação com um seguindo agente conforme descrito acima.
[066] A invenção também inclui métodos de tratamento de condições mediadas através da inibição de PDE9 em um mamífero compreendendo administração, ao mamífero que precisa de tal tratamento, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de: (a) um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (b) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veículo, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; isoladamente ou em combinação com um segundo agente descrito acima.
[067] Condições que podem ser tratadas, controladas ou prevenidas através dos métodos da presente invenção incluem doenças e distúrbios associados à neurodegeneração, tais como: doença de Alexander, doença de Alper, mal de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica (ALS; também conhecida como doença de Lou Gehrig ou doença de neurônio motor), ataxia-telangiectasia, doença de Batten (também conhecida como doença de Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten), demência de Binswanger (encefalopatia arteriosclerótica subcortical), distúrbios bipolares, encefalopatia espongiforme bovina (BSE), doença de Canavan, demência induzida por quimioterapia, síndrome de Cockayne, degeneração corticobasal, doença de Creutzfeldt-Jakob, depressão, síndrome de Down, degeneração lobar frontotemporal (incluindo demência frontotemporal, demência semântica e afasia não- fluente progressiva), doença de Gerstmann-Straussler-Scheinker, glaucoma, doença de Huntington (coreia), demência associada ao HIV, hipercinesias, doença de Kennedy, síndrome de Korsakoff (síndrome amnésica-confabulatória), doença de Krabbe, demência do corpo de Lewy, afasia progressiva logopênica, doença de Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar do tipo 3), esclerose múltipla, atrofia de sistemas múltiplos (atrofia olivopontocerebelar), miastenia grave, mal de Parkinson, doença de Pelizaeus-Merzbacher, doença de Pick, demência pré-senil (dano cognitivo brando), esclerose lateral primária, afasia progressiva primária, demência induzida por radiação, doença de Refsum (doença de armazenamento de ácido fitânico), doença de Sandhoff, doença de Schilder, esquizofrenia, demência semântica, demência senil, síndrome de Shy-Drager, ataxias espinocerebelar, atrofias musculares espinhais, doença de Steele-Richardson-Olszewski (paralisia progressiva supranuclear), tabes dorsalis, discinesia tardia, amiloidose vascular e demência vascular (demência multienfarte).
[068] De preferência, a doença ou distúrbio neurodegenerativo é mal de Alzheimer.
[069] Outras condições e distúrbios associadas à PDE9 que podem ser tratados ou controlados através dos métodos da presente invenção incluem distúrbios do sistema urogenital, tais como disfunção sexual, distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de déficit de atenção com hiperatividade (ADHD), diabetes, distúrbios ou doenças cardiovasculares, tais como hipertensão sistêmica, hipertensão pulmonar, insuficiência cardíaca congestiva, doença da artéria coronária, aterosclerose, derrame, trombose, condições de elasticidade reduzida de vasos sanguíneos (por exemplo, pós-angioplastia coronariana transluminal percutânea), doença vascular periférica, doença renal, angina (incluindo angina estável, instável e variável (Prinzmetal) e qualquer condição onde fluxo sanguíneo aprimorado leva à função de órgão aprimorada.
[070] A presente invenção também refere-se a métodos para a promoção de neurorrestauração e recuperação funcional em pacientes sofrendo de lesão traumática ou não-traumática no cérebro, coluna espinhal ou nervos periféricos. Lesões cerebrais traumáticas incluem lesões fechadas na cabeça (nas quais o crânio não é quebrado) e lesões abertas ou penetrantes na cabeça (nas quais um objeto perfura o crânio e rompe a dura máter), em que trauma súbito (por exemplo, acidentes, quedas, agressões) causa dano ao tecido cerebral através de dilaceramento, estiramento, abrasão ou edema. Causas de lesões cerebrais não-traumáticas incluem aneurisma, derrame, meningite, privação de oxigênio em virtude de anóxia, hipóxia ou isquemia, tumor cerebral, infecção (por exemplo, encefalite), envenenamento, abuso de substância e similares. A presente invenção é útil para o tratamento de dano cognitivo e disfunção cognitiva resultante de lesões cerebrais, bem como de doenças e distúrbios neurodegenerativos.
[071] A presente invenção também refere-se a métodos para prevenção das condições descritas acima em um mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo as etapas de administração, ao mamífero, de uma quantidade de: (a) um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; ou (b) uma composição farmacêutica compreendendo um composto de Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um veículo, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável; isoladamente ou em combinação com um segundo agente conforme descrito acima, como parte de um regime de dosagem apropriado criado para prevenir tal condição.
[072] A presente invenção também refere-se a métodos para melhorar déficits cognitivos, incluindo déficits na percepção, concentração, aprendizado, memória, comunicação, raciocínio e resolução de problemas.
[073] O regime de dosagem apropriado e os intervalos entre doses do composto dependerão, entre outros, do composto de Fórmula (I) da presente invenção que está sendo usado, do tipo de composições farmacêuticas que está sendo usado, das características do indivíduo que está sendo tratado e do tipo e gravidade das condições que estão sendo tratadas. Em geral, uma dose para compostos de Fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos está na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 3,500 mg por dia. Para um ser humano adulto normal tendo uma massa corporal de cerca de 70 kg, uma dosagem na faixa de cerca de 0,01 mg a cerca de 50 mg por kg de massa corporal é tipicamente suficiente e, de preferência, de cerca de 0,2 a 2,5 mg por kg, em uma única ou em doses divididas ao dia. A administração pode ser feita em uma única (por exemplo, uma vez ao dia) ou múltiplas doses ou através de infusão constante.
[074] Alguma variabilidade na faixa de dosagem geral pode ser requerida, dependendo da idade e massa do indivíduo que está sendo tratado, a através de de administração pretendida, o composto que está sendo administrado em particular e similares. A determinação das faixas de dosagem e dosagens ótimas para um mamífero em particular está dentro da capacidade daqueles versados tendo o benefício da presente divulgação.
[075] Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados através de uma variedade de através des convencionais de administração, incluindo formas de dosagem oral, bucal, sublingual, ocular, tópica (por exemplo, transdérmica), parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), retal, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (por exemplo, pó, pomada ou gota), nasal e/ou inalação ou usando uma formulação "rápida", isto é, deixando o medicamento dissolver na boca sem a necessidade de usar água. Conforme será reconhecido por aqueles versados na técnica, o regime de dosagem apropriado, a quantidade de cada dose administrada e os intervalos entre as doses do composto dependerão do composto de Fórmula (I) ou do profármaco do mesmo que está sendo usado, o tipo de composições farmacêuticas que está sendo usado, as características do indivíduo que está sendo tratado e/ou a gravidade das condições que estão sendo tratadas.
[076] Métodos de preparo das várias composições farmacêuticas com quantidades de ingredientes ativos são conhecidos ou serão evidentes, à luz da presente divulgação, para aqueles versados na técnica. Veja, por exemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19a Edição (1995).
[077] Veículos, carreadores e diluentes fármacos adequados para tais composições incluem diluentes ou enchedores sólidos inertes, soluções aquosas estéreis e vários solventes orgânicos. A composição farmacêutica formada através da combinação de um composto da presente invenção e veículos, carreadores ou diluentes farmacêuticamente aceitáveis é prontamente administrada em uma variedade de formas de dosagem, tais como comprimidos, pós, comprimidos, xaropes, soluções injetáveis e similares.
[078] Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente farmacêutico convencional (ou veículo), tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio ou fosfato de dicálcio ou (a) enchedores ou extensores tais como, por exemplo, amidos, lactose, sacarose, manitol e ácido silícico; (b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetil celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; (c) umectantes tal como, por exemplo, glicerol; (d) agentes de desintegração tais como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos complexos e carbonato de sódio; (e) retardantes de solução tal como, por exemplo, parafina; (f) aceleradores de absorção tais como, por exemplo, compostos de amônio quaternário; (g) agentes de umedecimento tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (h) adsorventes tais como, por exemplo, caulim e bentonita; e/ou (i) lubrificantes tais como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicol sólido, lauril sulfato de sódio ou misturas dos mesmos. No caso de cápsulas e comprimidos, as formas de dosagem podem ainda compreender agentes de tamponamento.
[079] Formas de dosagem sólida podem ser formuladas como formas de dosagem com liberação pulsátil e liberação modificada contendo excipientes, tais como aquelas detalhadas acima, para formas de dosagem com liberação imediata junto com excipientes adicionais que atuam como modificadores da taxa de liberação, essas sendo revestidas sobre e/ou incluídas no corpo do dispositivo. Modificadores da taxa de liberação incluem, mas não estão limitados a, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, carboximetil celulose de sódio, etil celulose, acetato de celulose, óxido de polietileno, goma xantana, copolímero de amônio metacrilato, óleo de rícino hidrogenado, cera de carnaúba, cera de parafina, ftalato de acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, copolímero de ácido metacrílico e misturas dos mesmos. Formas de dosagem com liberação modificada e pulsátil podem conter um ou uma combinação de excipientes para modificação da taxa de liberação.
[080] A composição farmacêutica da invenção pode ainda compreender dispersão ou dissolução rápida das formulações de dosagens (FDDFs). O termos dispersão ou dissolução, conforme usado aqui para descrever FDDFs, são dependentes da solubilidade da substância de fármaco usada, isto é, onde a substância de fármaco é insolúvel, uma forma de dosagem com dispersão lenta pode ser preparada e onde uma substância de fármaco é solúvel, uma forma de dosagem com dispersão rápida pode ser preparada.
[081] Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas, tais como enchedores em cápsulas de gelatina dura ou macia usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular e similares.
[082] Formas de dosagem sólidas, tais como comprimidos, drágeas, cápsulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros bem- conhecidos por aqueles versados na técnica. Elas podem também compreender agentes de opacificação e também podem ser de uma composição tal que elas liberam o(s) composto(s) ativo(s) de maneira controlada ou retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser empregadas são substâncias poliméricas e ceras. O(s) composto(s) ativo(s) podem também ser em forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.
[083] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, a forma de dosagem líquida pode conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes de solubilização e emulsificantes tais como, por exemplo, etanol, isopropanol, carbonato de etila, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de germe de milho, óleo de rícino e óleo de semente de gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis e sorbitano ésteres de ácido graxo ou misturas dessas substâncias e similares.
[084] Além desse(s) composto(s) ativo(s), a composição farmacêutica pode ainda incluir agentes de suspensão, tais como, por exemplo, álcoois isostearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e sorbitano ésteres, celulose microcristalina, meta-hidroxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto ou misturas dessas substâncias e similares. Adoçantes, agentes flavorizantes e aromáticos também podem ser incluídos.
[085] A composição farmacêutica da invenção pode ainda compreender adjuvantes, tais como agentes conservantes, de umedecimento, emulsificação e dispersão. Prevenção de contaminação por microorganismos das presentes composições pode ser obtida com vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, por exemplo, açucares, cloreto de sódio e similares. Absorção prolongada de composições farmacêuticas injetáveis pode ser obtida do uso de agentes capazes de absorção retardada, por exemplo, monoestearato de alumínio e gelatina.
[086] Para administração parenteral, soluções em óleo de amendoim ou gergelim, propileno glicol aquoso ou em soluções aquosas estéreis podem ser empregadas. Tais soluções aquosas podem ser adequadamente tamponadas, se necessário, e o líquido diluente primeiro tornado isotônico com solução salina ou glicose suficiente. Essas soluções aquosas são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. A esse respeito, o meio aquoso estéril empregado estará prontamente disponível através de métodos-padrões conhecidos por aqueles versados na técnica.
[087] Para administração intranasal ou administração através de inalação, os compostos de Fórmula (I) são, convenientemente, distribuídos na forma de uma solução ou suspensão a partir de um recipiente pulverizador com bomba que é apertado ou bombeado pelo paciente ou como uma apresentação de spray em aerossol a partir de um recipiente pressurizado ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, tricloroflu- orometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula para distribuir uma quantidade medida. O recipiente pressurizado ou nebulizador pode conter uma solução ou suspensão de um composto da presente invenção. Cápsulas ou cartuchos (feitos, por exemplo, a partir de gelatina) para uso em um inalador ou insuflador também podem ser formulados, contendo uma mistura em pó de um composto ou compostos da invenção e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido.
[088] Composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser configuradas para tratamentos em uso veterinário, onde um composto da presente invenção ou um sal veterinariamente aceitável ou solvato veterinariamente aceitável ou profármaco do mesmo é administrado como uma formulação aceitável adequada de acordo com a medicina veterinária normal e os veterinários determinarão o regime de dosagem e através de de administração os quais serão mais apropriados para um animal particular.
[089] Em geral, os compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados de acordo com as através des exemplificativas divulgadas nos Esquemas e Exemplos abaixo, bem como através de outros procedimentos preparativos convencionais conhecidos ou evidentes, à luz da presente divulgação, para aqueles versados na técnica. Esses processos formam outro aspecto da invenção.
[090] Alguns dos compostos iniciais para as reações descritas nos Esquemas e Exemplos são preparados conforme ilustrado aqui. Todos os outros compostos iniciais podem ser obtidos de fontes comerciais gerais, tal como Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, MO.
[091] A menos que de outro modo indicado, as seguintes abreatravés deções experimentais têm os significados indicados:
Figure img0004
Figure img0005
[092] O método divulgado nos presentes Esquemas e Exemplos se destinam a fins de exemplificação da presente invenção apenas e não deverão ser construídos como limitações da mesma.
[093] O Esquema 1 exemplifica múltiplas maneiras para formar hidrazinas alifáticas que podem ser utilizadas para preparar compostos na presente patente. Cetonas podem ser convertidas em hidrazida imina e reduzidas com borano ou cianoboroidreto de sódio. Outros agentes de redução também podem ser utilizados. O grupo boc pode, então, ser removido com ácido para formar o intermediário de hidrazina desejado. Alternativamente, álcoois alifáticos podem ser convertidos em hidrazinas boc-protegidas através do tratamento com trifenil fosfina e diazacarboxilato de di-t-butila. Os grupos boc podem, novamente, ser removidos com ácido para liberar a hidrazina. A síntese de hidrazina aromática é bem-conhecida na literatura através da conversão de anilinas em hidrazinas por meio de diazotização química, seguido por redução.
Figure img0006
[094] Os intermediários de pirrolidina podem ser formados através de acoplamento de ésteres alfa-beta insaturados com N- (metoximetil)(fenil)-N-((trimetil-silil)metil)metanamina, a qual está comercialmente disponível, através de catálise ácida. Essa química é exemplificada na seção experimental abaixo e também através de numerosos exemplos de literatura, tal como Hosomi et al., Chem. Lett. 13(7) 1117-1120, 1984. As pirrolidinas também foram sintetizadas de um modo enantiomérico puro empregando auxiliares quirais sobre o éster (Veja Nichols et al., Org. Lett., 8(7), 1495-1498, 2006) ou utilizando uma benzil amina quiral na química de cicloadição (vide Haight et al., Org. Proc. Res. Dev., 8(6), 897-902, 2004).
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[095] Hidrazinas podem, então, ser acopladas na presença de uma base, tal como metóxido de sódio ou trietilamina com 2- (etoximetileno)malononitrila ou variantes substituídas para proporcionar as aminociano pirazolas desejadas. O grupo ciano podem ser oxidado por uma variedade de reagentes, mas duas condições foram utilizadas para preparar compostos para a presente patente. Ácido enxofreico concentrado ou peróxido de hidrogênio com hidroxido de amônio proporcionaram amino-amida pirazolas. Os amino-amida pirazóispo- dem, então, ser acopladas a ésteres na presença de uma base, tal como, t-butóxido de potássio com calor. O solvente de escolha para esta reação foi tetra-hidrofurano e, em alguns casos, agentes de desidratação, tais como peneiras moleculares, podem ser empregados para aprimorar o rendimento do acoplamento.
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[096] O grupo benzila pode, então, ser removido através de condições de hidrogenação padrão para fornecer a amina secundária que está pronta para funcionalização adicional. A amina pode ser alquilada com haletos na presença de base ou química de aminação redutiva utilizando uma variedade de agentes de redução de hidreto que podem fornecer os compostos desejados.
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EXEMPLOS
[097] Os Exemplos abaixo se destinam a ilustrar modalidades particulares da invenção e preparados dos mesmos e não se destinam a limitar a especificação, incluindo as reivindicações, de maneira alguma. A menos que de outro modo mencionado, todos os reagentes empregados foram comercialmente obtidos.EXEMPLO 1 (a) 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazola-4-carbonitrila
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[098] A uma solução de cloreto de hidrogênio 1-(2- metoxifenil)hidrazina (3 g, 0,017 mol) em etanol (50 mL) foram adicionados 2-(metoximetileno)malononitrila (1,89 g, 0,9 eq.) e metóxido de sódio (1,92g, 2,1 eq). A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 18h e concentrada. A mistura de reação foi dividida entre salmoura e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia MPLC Biotage eluindo com acetato de etila/hexanos a 20-60% proporcionou o composto do título em um rendimento de 53% (1,9 g). 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,64 (m, 1 H), 7,40 (m, 2H), 7,08 (m,2H), 4,51 (bs, 2H), 3,87 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 215,2). (b) 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1 H-pirazola-4-carboxamida
Figure img0011
[099] A uma soIução de 5-amino-1-(2-metoxifeniI)-1H-pirazoIa-4- carbonitriIa (1,53g) em hidroxido de amônio saturado (30 mL) foi adicionada soIução de peróxido de hidrogênio a 30% (6 mL). A reação agitada durante 18h em temperatura ambiente e foi lentamente aquecida com 60 mL de uma solução de sulfato de sódio saturado. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia MPLC Biotage eluindo com cloreto de metanol/cloreto de metileno a 2-6% forneceu o composto do título a 1,38 g (84%). 400 MHz 1H RMN (DMSO) δ 7,79 (s, 1 H), 7,42 (m, 1H), 7,25 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J=8,3 Hz, 2 H), 7,03 (t, J=6,2 Hz, 1H), 5,83 (s,2H), 3,76 (s, 3 H); MS: (M+H m/z = 233,2). (c) 1-benzil-4-metilpirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-metila
Figure img0012
[0100] A uma solução de but-2-enoato de (E)-metila (1,6 g) foram adicionados tolueno (30 mL), N-(metoximetil) (fenil)-N- ((trimetilsilil)metil)metanamina (3,7 g) e ácido trifluoroacético (1,5 g). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 18h. A mistura de reação foi concentrada, resfriada com bicarbonato de sódio saturado, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação através de Cromatografia MPLC eluindo com acetato de etila/hexanos a 20-30% forneceu o composto do título (1,5 g). 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,87-2,74 (m, 2H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,23-2,19 (m, 1H), 1,23 (t, J =7,1 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3H).(d) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0013
[0101] A 1-benzil-4-metilpirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)- metila (241 mg) e 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazola-4-carboxamida (200 mg) foi adicionada uma solução de t-butóxido de potássio em (1M) em THF (4,31 mL, 5 eq.) A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 16h e entornada em bicarbonato de sódio aquoso. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia MPLC Biotage eluindo com metanol/cloreto de metileno a 1-4% com hidroxido de amônio saturado a 0,5% forneceu 79 mg do composto do título. 400 MHz 1H RMN (DMSO) δ 8,16 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7,92 (s, 1 H), 7,34 (m, 5H), 7,09 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,37 (t, J=9,1 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 1,19 (d, J=7,1 Hz, 3H); MS: (M+H m/z = 416,1).EXEMPLO 2 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0014
[0102] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazola- 4-carboxamida, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 5,14-5,10 (m, 1H), 3,80-3,57 (m, 2H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,532,49 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 378,1). EXEMPLO 3 6-[(3S,4S)1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0015
[0103] O racemato foi separado sobre uma coluna de HPLC quiral Chiralcel OD, fase móvel de Heptano/EtOH a 90/10, TR = 6,807, para fornecer o enantiômero. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,387,22 (m, 5H), 5,27-5,10 (m, 1H), 3,78 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,6 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,34 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,41-2,38 (m, 1H), 2,10-1,89 (m, 7H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,18(d, J= 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 378,1).ChiraIceI OD, Fase móveI Heptano/IPA a 90/10, TR = 9,433. EXEMPLO 4 (a) 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0016
[0104] Uma soIução de 6-[(3,4-trans)-1-benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]- 1-cicIopentiI-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona (970 mg) em etanoI (25 mL) foi adicionada a um frasco de Parr. Ácido acético (2,5 mL) e Pd(OH)2 (500 mg) foram adicionados. A mistura de reação foi coIocada sobre um hidrogenador sob 40 PSI durante 16h. A mistura de reação foi fiItrada através de CeIite e concentrada. A mistura de reação foi dividida entre soIução de bicarbonato saturada e cIoreto de metiIeno. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 6x com cIoreto de metiIeno. A camada orgânica foi seca com suIfato de magnésio, fiItrada e concentrada para fornecer 429 mg do composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 9,25 (brs, 1H), 8,02 (s, 1H), 5,205,17 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,77-3,68 (m, 2H), 3,46-3,44 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,13-1,87 (m, 6H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 288,1). (b) 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2- il]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0017
[0105] A uma solução de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4- metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) em dimetilformamida (1ml) foram adicionados carbonato de césio (2 eq.) e 2-cloro-4-(trifluorometil)pirimidina (1,2 eq.) e a mistura de reação foi aquecida a 60 oC durante 90 min. A mistura de reação foi entornada em bicarbonato de sódio saturado, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação através de Cromatografia MPLC Biotage eluindo com acetato de etila/hexanos a 20-60% forneceu 40 mg do composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,51 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 6,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,243,97 (m, 3H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,20-3,14 (m, 1H), 2,09-2,05 (m, 3H), 1,96-1,90 (m, 1H), 1,73-1,56 (m, 5H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 434,1). EXEMPLO 5 1 -ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-pirimidin-2-ilpirrolidin-3-il]-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0018
[0106] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- {(3,4-trans)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)pirimidin-2-il]pirrolidin-3-il}-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 2- cloropirimidina, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,29 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 6,60 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 5,08-5,04 (m, 1H), 4,06-3,87 (m, 3H), 3,23-3,18 (m, 1H), 3,12 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,05-1,98 (m, 4H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,661,61 (m, 2H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 366,1). EXEMPLO 6 6-[(3,4-trans)-1-benzoil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0019
[0107] A uma solução de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4- metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) em cloreto de metileno (1 ml) foram adicionados trietil amina (2,5 eq.) e cloreto de benzoíla (1,2 eq.) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1h. A mistura de reação foi entornada em bicarbonato de sódio saturado, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Cromatografia MPLC Biotage eluindo com metanol/cloreto de metileno a 2-4% forneceu o composto do título (27 mg). 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,06-8,03 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 5,20-5,13 (m, 1H), 4,16-4,03 (m, 1H), 3,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,81-3,76 (m, 1H), 3,47-3,29 (m, 1H), 3,17-3,03 (m, 1H), 2,84-2,67 (m, 1H), 2,11-1,80 (m, 3H), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,56-1,30 (m, 4H), 1,21-1,11 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 392,1). EXEMPLO 7 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0020
[0108] A uma solução de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4- metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) em 1,2-dicloroetano (2 mL) foram adicionados ácido acético (2 eq.), nicotinaldeído (1,5 eq.) e triacetóxi borodidreto de sódio (58 mg). A mistura de reação foi aquecida a 40 oC durante 4h, entornada em bicarbonato de sódio saturado, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação através de Cromatografia MPLC Biotage eluindo com metanol/cloreto de metileno a 1-4%/hidroxido de amônio a 0,5% forneceu o composto do título (47 mg). 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,55 (m, 2H), 2,02 (s, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,82-3,60 (m, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,05-2,38 (m, 4H), 2,13-1,89 (m, 7H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,21 (m, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 379,1). EXEMPLO 8 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3- il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0021
[0109] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI- 6-[(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 3- (trifluorometil)benzaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,53-7,50 (m, 3H), 5,165,09 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,69-3,66 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,12-1,93 (m, 7H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,56 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 446,0). EXEMPLO 9 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0022
[0110] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI-6- [(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro-4H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinoIina-2- carbaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,22-8,15 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69-7,50 (m, 2H), 5,18-5,11 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,73-2,45 (m, 2H), 2,13-1,94 (m, 6H), 1,75-1,68 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,1Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 429,1). EXEMPLO 10 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0023
[0111] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinolina-4- carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,92-8,89 (m, 1H), 8,27-8,25 (m, 1H), 8,18-8,16 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,807,74 (m, 2H), 7,63-7,50 (m, 1H), 5,14-5,07 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,10-2,30 (m, 5H), 2,15-1,93 (m, 6H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 429,1). EXEMPLO 11 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0024
[0112] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6- (trifluorometil)nicotinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,63 (m, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,7 (d, J= 7,80 Hz, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 3,79 (q, J=13,2, 16,2, Hz, 2H), 3,32 (t, J=8,5 Hz, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,45 (m, 1H), 2,12-2,88 (m, 6H), ), 1,74-1,64 (m, 3H), 1,32 (d, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 447,0).EXEMPLO 12 1 -ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0025
[0113] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinoxalina-2- carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,86 (s, 1H), 8,31-8,29 (m, 1H), 8,05 - 8,08 (m, 2H), 7,79-7,70 (m, 2H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,94-3,98 (m, 1H), 3,46 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,18 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,11-1,91 (m, 6H), 1,71-1,66 (m, 2H), 1,23 (d, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 430,1).EXEMPLO 13 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0026
[0114] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinoxalina-6- carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07-7,93 (m, 3H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,11-1,92 (m, 7H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 430,1). EXEMPLO 14 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(pirimidin-5-ilmetil)pirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0027
[0115] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por pirimidina-5- carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN, (CDCI3) δ 9,16 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 8,02 (s, 1H), 5,17-5,10 (m, 1H), 3,78-3,69 (m, 2H), 3,27 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,12-1,89 (m, 6H), 1,74-1,63 (m, 3H), 1,261,19 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 380,1).EXEMPLO 15 1 -ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1,4-dimetilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0028
[0116] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por formaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN, (CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,51 (m, 4H), 2,15-1,90 (m, 7H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 302,2).EXEMPLO 161 -ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0029
[0117] A uma solução de 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4- metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (40 mg) em dimetil formamida (1,5 mL) foram adicionados carbonato de sódio (30 mg) e 1,1,1-triflúor-2-iodoetano (1,1 eq.). A mistura de reação foi aquecida a 40 oC durante 3 dias. Mais 3 eq. de 1,1,1-triflúor-2-iodoetano, junto com carbonato de césio (2 eq.) foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 60 oC durante 3 dias. A mistura de reação foi entornada em bicarbonato de sódio saturado, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação através de MPLC Biotage eluindo com metanol/cloreto de metileno a 0,5-2%/hidroxido de amônio a 0,5% forneceu o composto do título (9 mg). 400 MHz 1H RMN, (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H), 5,16-5,10 (m, 1H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,52 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,13-1,94 (m, 5H), 1,72-1,57 (m, 6H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 370,1).EXEMPLO 17 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin- 3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0030
[0118] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 2- metilnicotinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,40-8,39 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,62-7,60 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 1H), 5,15-5,08 (m, 1H), 3,73-3,65 (m, 2H), 3,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,95 Hz, 1H), 2,86-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 4H), 2,462,39 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 7H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,05 Hz 3H). MS: (M+H m/z = 393,2).EXEMPLO 18 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-8-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0031
[0119] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinolina-5- carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 9,10-9,09 (m, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,76-7,74 (d, J= 7,88 Hz, 2H), 7,50 (t, J= 7,88 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 5,145,07 (m, 1H), 4,52 (d, J= 12,40 Hz, 1H), 4,21 (d, J= 12,40 Hz, 1H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,1 (d, J = 9,95 Hz, 1H), 2,8-2,79 (m, 1H), 2,71-2,67 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 7H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,17 (d, J= 6,64 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 429,2).EXEMPLO 19 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0032
[0120] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinolina-3- carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,87 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,54 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 4,02-3,98 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,40 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,472,46 (m, 1H), 2,15-1,87 (m, 6H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 429,2).EXEMPLO 20 1-cicIopentiI-6-{(3,4-trans)-4-metiI-1-[(6-metiIpiridin-3-iI)metiI]pirroIidin- 3-iI}-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0033
[0121] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6- metilnicotinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,37 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73 (dd, J= 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,16-5,08 (m, 1H), 3,76-3,72 (m, 1H), 3,613,57 (m, 1H), 3,32 (t, J= 8,71 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,83-2,81 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 4H), 2,42-2,38 (m, 1H), 2,11-1,89 (m, 7H), 1,721,64 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 393,2).EXEMPLO 21(a) 1 -benzil-4-isopropilpirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-metiIa
Figure img0034
[0122] Seguindo o procedimento para o preparo de (3,4-trans)-metil pirrolidina-3-carboxilato de 1-benzil-4-metila mas substituindo por (E)- metil 4-metilpent-2-enoato forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,31-7,20 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,62-3,49 (m, 2H), 2,792,69 (m, 3H), 2,31-2,27 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 1H), 1,27-4,25 (m, 1H), 0,86 (t, J =2,9 Hz, 6H). MS: (M+H m/z = 262,2).(b) 6-[(3,4-trans)-1-benziI-4-isopropiIpirroIidin-3-iI]-1-cicIopentiI-1,5-di- hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0035
[0123] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(2-metoxifeniI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4- d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-cicIopentiI-1H-pirazoIa- 4-carboxamida e 1-benziI-4-isopropiIpirroIidina-3-carboxiIato de (3,4- trans)-metiIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,38-7,32 (m, 4H), 7,27-7,24 (m, 1H), 5,13-5,05 (m, 1H), 3,78 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,6 (d, J= 12,5 Hz, 1H), 3,27-3,21 (m, 1H), 2,98-2,96 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,10-1,88 (m, 7H), 1,69-1,60 (m, 3H), 0,98 (d, J= 6,6 Hz, 3H), 0,86 (d, J= 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 406,1).EXEMPLO 22 (a) 5-amino-1-ciclopentil-3-metil-1 H-pirazola-4-carbonitrila
Figure img0036
[0124] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifeniI)-1H-pirazoIa-4-carbonitriIa, mas substituindo por 1- cicIopentiIhidrazina e 2-(1-metóxietiIideno)maIononitriIa forneceu o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 4,24 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,01 (m, 4H), 1,90 (m, 2H), 1,67 (m, 2H).(b) 5-amino-1-ciclopentil-3-metil-1 H-pirazola-4-carboxamida
Figure img0037
[0125] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifenil)-1H-pirazola-4-carboxamida mas substituindo por 5-amino- 1-ciclopentil-3-metil-1H-pirazola-4-carbonitrila, forneceu o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 5,39 (br, 2H), 5,32 (br, 2H), 4,26 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,04 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,66 (m, 2H).(c) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-3-metil-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0038
[0126] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1- ciclopentil-3-metil-1H-pirazola-4-carboxamida, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,45-7,20 (m, 5H), 5,13-4,96 (m, 1H), 3,85-3,61 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 1H), 2,82-2,74 (m, 1H), 2,60-2,45 (m, 4H), 2,45-2,30 (m, 1H), 2,18-1,80 (m, 6H), 1,79-1,50 (m, 3H), 1,2-1,1 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 392,5).EXEMPLO 23 (a) 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0039
[0127] Uma solução de 6-[(3S,4S)1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona (9,25g) em etanol 100 mL foi adicionada a um frasco de Parr. 2 mL de HCl concentrado, seguido por 3 g de hidroxido de paládio, foram adicionados. A mistura de reação foi colocada sobre um hidrogenador sob 45 psi de gás H2 durante 4h. A mistura de reação foi filtrada através de Celite e concentrada para fornecer composto do título como um sal de HCl. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,89-3,84 (m, 1H), 3,72-3,67 (m, 1H), 3,38-3,31 (m, 1H), 3,03-2,98 (m, 1H), 2,85-2,81 (m, 1H), 2,08-1,85 (m, 7H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,19-1,10 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 288,2).(b) 1-cicIopentiI-6-[(3S,4S)-4-metiI-1-(quinoxaIin-6-iImetiI)pirroIidin-3-iI]- 1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0040
[0128] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI-6- [(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-cicIopentiI-6- [(3S,4S)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinoxaIina-6-carbaIdeído, forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07-7,93 (m, 3H), 5,15-5,08 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,84 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H), 2,11-1,92 (m, 7H), 1,71-1,63 (m, 2H), 1,20 (d, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 430,1).EXEMPLO 24 1 -ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(2-feniletil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0041
[0129] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 2-fenilacetaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H), 7,32-7,19 (m, 5H), 5,18-5,11 (m, 1H), 3,44 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,90-2,78 (m, 5H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,40-2,39 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 7H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 392,1).EXEMPLO 25 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0042
[0130] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-metóxinicotinaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,01 (dd, J = 31,5, 2,5 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,68 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,31 (t, J= 8,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,812,79 (m, 1H), 2,54-2,50 (m, 1H), 2,41-2,36 (m, 1H), 2,12-1,87 (m, 7H), 1,731,64 (m, 2H), 1,18 (d, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 409,1).EXEMPLO 26 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0043
[0131] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por picolinaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,63-8,62 (m, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,207,17 (m, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,03 (d, J =13,7 Hz, 1H), 3,75 (d, J =13,7 Hz, 1H), 3,41 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,832,82 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 1H), 2,13-1,89 (m, 7H), 1,741,64 (m, 2H), 1,21 (d, J= 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 379,1).EXEMPLO 27 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(3-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin- 3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0044
[0132] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 3-metilpicolinal- deído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,5, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,17-5,09 (m, 1H), 3,97 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,42 (t, J= 8,3 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 5,54 (s, 3H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,12-1,89 (m, 7H), 1,72-1,64 (m, 2H), 1,19 (d, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 393,1).EXEMPLO 28 (a) 1-benzil-4-etilpirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-etila
Figure img0045
[0133] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-benzil-4- metilpirrolidina-3-carboxilato, de (3,4-trans)-metila mas substituindo por (E)-metil pent-2-enoato forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,33-7,19 (m, 5H), 4,15-4,08 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 2,822,71 (m, 3H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 1H), 1,47-1,38 (m, 1H), 1,23 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 262,2).(b) 6-[(3,4-trans)-1-benziI-4-etiIpirroIidin-3-iI]-1-cicIopentiI-1,5-di-hidro- 4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0046
[0134] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1- ciclopentil-1H-pirazola-4-carboxamida e 1-benzil-4-etilpirrolidina-3- carboxilato de (3,4-trans)-metila forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,39-7,24 (m, 5H), 5,13-5,07 (m, 1H), 3,78 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,42 (t, J= 12,9 Hz, 1H), 3,33 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,462,42 (m, 1H), 2,19-1,44 (m,11H), 0,92 (t, J= 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 392,1).EXEMPLO 29 (a) (3,4-trans)-metil-1-benzil-4-ciclopropilpirrolidina-3-carboxilato
Figure img0047
[0135] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-benziI-4- metiIpirroIidina-3-carboxiIato de (3,4-trans)-metiIa, mas substituindo por 3-cicIopropiIacriIato de (E)-metiIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,33-7,20 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,77-2,70 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 1H), 0,87-0,79 (m, 1H), 0,45-0,36 (m, 2H), 0,20-0,06 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 260,2).(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0048
[0136] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1- ciclopentil-1H-pirazola-4-carboxamida e (3,4-trans)-metil-1-benzil-4- ciclopropilpirrolidina-3-carboxilato forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 7,38-7,31 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,59-2,57 (m, 1H), 2,20-1,87 (m, 8H), 1,71-1,65 (m, 2H), 0,86-0,84 (m, 1H), 0,52-0,48 (m, 2H), 0,19-0,09 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 393,1).EXEMPLO 30 (a) 5-amino-1-isopropil-1 H-pirazola-4-carbonitrila
Figure img0049
[0137] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifeniI)-1H-pirazoIa-4-carbonitriIa, mas substituindo por 1- isopropiIhidrazina forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,50 (s, 1H), 4,22-4,16 (m, 3H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS: (M+H m/z = 151,1).(b) 5-amino-1-isopropil-1 H-pirazola-4-carboxamida
Figure img0050
[0138] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifeniI)-1H-pirazoIa-4-carboxamida, mas substituindo por 5-amino- 1-isopropiI-1H-pirazoIa-4-carbonitriIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,67 (s, 1H), 4,40-4,33 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS: (M+H m/z = 169,1).(c) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0051
[0139] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1- isopropil-1H-pirazola-4-carboxamida forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,98 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,07-5,04 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,12-3,08 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 3H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,27-2,25 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 352,1). EXEMPLO 31 6-[(3S,4S)-1-benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-isopropiI-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0052
[0140] O racemato foi separado sobre uma coIuna de HPLC quiraI ChiraIceI OD, Fase móveI 90/10 Heptano/EtOH, TR = 8,917, para fornecer o enantiômero. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,387,33 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 2H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 1H), 3,77-3,64 (m, 2H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 3H), 2,67-2,63 (m, 1H), 2,29-2,25 (m, 1H), 1,48(d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 352,1).EXEMPLO 32 (a) 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0053
[0141] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por the 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1- isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,11 -5,08 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,073,02 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 262,2).(b) 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0054
[0142] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6-[(3,4- trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinolina-2-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75-7,68 (m, 2H), 7,58-7,54 (m, 1H), 5,07-5,04 (m, 1H), 4,11-3,96 (m, 2H), 3,22-3,18 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 1H), 3,05-2,96 (m, 2H), 2,71-2,68 (m, 1H), 2,42-2,37 (m, 1H), 1,49 (q, J = 6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 403,1).EXEMPLO 33 1-isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0055
[0143] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6-[(3,4- trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinoxalina-6-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,84-8,81 (m, 2H), 8,04-8,00 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,917,88 (m, 1H), 5,09-5,02 (m, 1H), 4,01-3,87 (m, 2H), 3,14-3,93 (m, 4H), 2,72-2,66 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,47 (dd, J = 6,6, 1,2 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 404,1).EXEMPLO 34 1 -isopropil-6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0056
[0144] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6-[(3,4- trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinolina-3-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,74-7,69 (m, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 5,06-4,99 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 2H), 2,97-2,93 (m, 1H), 2,73-2,66 (m, 1H), 2,392,35 (m, 1H), 1,46 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 403,1).EXEMPLO 35 (a) (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-(trifluorometil)pirrolidina-3-carboxilato
Figure img0057
[0145] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-benzil-4- metilpirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-metila, mas substituindo por (E)-metil 4,4,4-trifluorobut-2-enoato forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,33-7,22 (m, 5H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,653,56 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,12-3,07 (m, 1H), 2,90-2,76 (m, 3H), 2,70-2,66 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 302,1).(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0058
[0146] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-ciclopentil-1H-pirazola-4-carboxamida e 1-benzil-4-(trifluorometil)pirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-metila forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 5,15-5,11 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H), 3,34 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 3,12-3,10 (m, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,70-2,65 (m, 1H), 2,55-5,50 (m, 1H), 2,11-1,93 (m, 4H), 1,72-1,66 (m, 2H), 0,86-0,83 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 432,0). EXEMPLO 36 (a) 1-isopropiI-6-[(3S,4S)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H) ona
Figure img0059
[0147] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por o 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1- isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,11-5,08 (m, 1H), 3,80-3,74 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 1H), 3,073,02 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 262,2). (b) 1-isopropiI-6-[(3S,4S)-4-metiI-1-(quinoxaIin-6-iImetiI)pirroIidin-3-iI]- 1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0060
[0148] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinoxalina-6-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 11,0 (brs, 1H), 8,81 (s, 2H), 8,13 (d, J = 8,7, 1H), 8,017,92 (m, 3H), 5,01-4,94 (m, 1H), 4,01-3,88 (m, 2H), 3,37 (t, J = 8,3, 1H), 3,05 (d , J = 9,9, 1H), 2,86-2,85 (m, 1H), 2,70-2,68 (m, 1H), 2,49-2,44 (m, 1H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 15,3, 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 404,1).EXEMPLO 37 1 -isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0061
[0149] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinolina-3-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 11,0 (brs, 1H), 8,87 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 5,01-4,92 (m, 1H), 4,03-3,83 (m, 2H), 3,40 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,68-2,67 (m, 1H), 2,48-2,47 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 6,6, 16,59 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 403,1).EXEMPLO 38 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-iI}-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0062
[0150] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 5- metilpirazina-2-carbaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 5,16-5,05 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,45-3,41 (m, 1H), 3,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,62-2,54 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,47-2,40 (m, 1H), 2,14-1,89 (m, 6H), 1,71-1,64 (m, 2H), 1,24-1,16 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 394,1).EXEMPLO 39 6-[(3,4-trans)-1-benziI-4-etiIpirroIidin-3-iI]-1-isopropiI-1,5-di-hidro-4H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0063
[0151] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(2-metoxifeniI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1- isopropiI-1H-pirazoIa-4-carboxamida e 1-benziI-4-etiIpirroIidina-3- carboxiIato de (3,4-trans)-metiIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,38-7,22 (m, 5H), 5,06-5,01 (m, 1H),3,76-3,64 (m, 2H), 3,12 (t, J = 8,71 Hz, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,05 Hz, 6H), 3,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 366,1). EXEMPLO 40 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0064
[0152] O racemato foi separado sobre uma coluna de HPLC quiral Chiralcel OJ, Fase móvel Heptano/EtOH a 80/20, TR = 9,177, para fornecer o enantiômero. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 7,387,22 (m, 5H), 5,06-5,01 (m, 1H), 3,76-3,64 (m, 2H), 3,12 (t, J = 8,71 Hz, 1H), 3,00-2,91 (m, 2H), 2,87-2,82 (m, 1H), 2,51-2,47 (m, 1H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,49 (d, J = 7,05 Hz, 6H), 3,08 (d, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 366,2).EXEMPLO 41 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3- il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0065
[0153] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 2- metilpirimidina-5-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,68 (s, 2H), 7,97 (s, 1H), 5,08-5,01 (m, 1H), 3,783,68 (m, 2H), 3,08-2,92 (m, 4H), 2,74-2,67 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,362,32 (m, 1H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,15 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 368,1) EXEMPLO 42 6-( 1 -benzilpirrolidin-3-il)-1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona
Figure img0066
[0154] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1- ciclopentil-1H-pirazola-4-carboxamida e 1-benzilpirrolidina-3- carboxilato de metila forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,39-7,32 (m, 4H), 7,27-7,23 (m, 1H), 5,12-5,09 (m, 1H), 3,84 (d, J =12,4 Hz, 1H), 3,61 (d, J =12,4 Hz, 1H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,45-2,32 (m, 3H), 2,11-1,90 (m, 7H), 1,71-1,65 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 364,1).EXEMPLO 43 1-isopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3- il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0067
[0155] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 6- metóxinicotinaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCls) δ 8,02 (s, 2H), 7,72 (m, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,73-3,53 (m, 2H), 3,39-3,33 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,55-2,40 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,57-1,53 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 6H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 383,2).EXEMPLO 44 (a) 6-((3,4-trans)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0068
[0156] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por the 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1- isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,78-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 276,1).(b) 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0069
[0157] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil- 6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-((3,4-trans)- 4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinolina-3-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,737,68 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,94-3,85 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 3H), 2,57-2,52 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 1H), 1,58-1,48 (m, 2H), 1,48 (d, J = 6,6 Hz, 6H) 10,87 (t, J = 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 417,0).EXEMPLO 45 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0070
[0158] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil- 6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-((3,4-trans)- 4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 6-metóxinicotinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 10,83 (brs, 1H), 8,02 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,98-4,94 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69-3,54 (m, 2H), 3,29 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,87 (m, 1H), 2,55 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 1,60-1,55 (m, 1H), 1,51-1,47 (m, 7H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H).MS: (M+H m/z = 397,0).EXEMPLO 46 6-[(3,4-trans)-4-etil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0071
[0159] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil- 6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-((3,4-trans)- 4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinoxalina-6-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 10,83 (brs, 1H), 8,81 (s, 2H), 7,79 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15-7,92 (m, 3H), 4,99-4,92 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,91 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,25-2,2 (m, 1H), 2,02 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,64-1,52 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 7H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 418,1). EXEMPLO 47 1 -ciclopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1 H-pirazol-5-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0072
[0160] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI- 6-[(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil- 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 1,3-dimetil-1H-pirazola-5-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,99 (s, 1H), 5,95-5,94 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,66 (q, J = 14,5 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,59-2,55 (m, 1H), 2,44-2,41 (m, 1H), 2,20-2,19 (m, 3H), 2,12-1,90 (m, 5H), 1,70-1,65 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 396,1). EXEMPLO 48 1 -cicIopentiI-6-[(3S,4S)-4-metiI-1-(4,5,6,7-tetra-hidropirazoIo[ 1,5- a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona
Figure img0073
[0161] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil- 6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil- 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 4,5,6,7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridina-3-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,68 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,78-2,77 (m, 1H), 2,49-2,45 (m, 1H), 2,382,33 (m, 1H), 2,11-1,83 (m, 11H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,17 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 422,1).EXEMPLO 49 1 -ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1 -metil-1 H-benzimidazol-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0074
[0162] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 1- metil-1H-benzo[d]imidazola-2-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,98 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,35 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 5,13-5,09 (m, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,37 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,882,85 (m, 1H), 2,77-2,73 (m, 1H), 2,16-1,92 (m, 8H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 432,1).EXEMPLO 50 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0075
[0163] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 5- metilpirazina-2-carbaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 11,4 (brs, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,00-3,97 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,82 (m, 1H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,49 (s, 3H), 2,48-2,41 (m, 1H), 2,13 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 11,6,6,6 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 368,1). EXEMPLO 51 6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0076
[0164] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e cinoline-3-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,49 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,79-7,71 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,35-4,32 (m, 1H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 2H), 2,49-2,48 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,11-1,87 (m, 5H), 1,73-1,63 (m, 2H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 430,1). EXEMPLO 52 (a) 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0077
[0165] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por the 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4- (trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,42 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 2,19-1,92 (m, 7H), 1,75 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 3H).(b) 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-1-(quinoxalin-6-ilmetil)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0078
[0166] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6-[(3,4- trans)-4-(trifluorometil)pirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona e quinoxalina-6-carbaldeído forneceu o composto do título.400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,80 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 7,86-7,83 (m, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 4,88 (s, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,17 (t, J = 9,9 Hz, 1H), 3,03-2,99 (m, 1H), 2,92-2,88 (m, 1H), 2,79-2,75 (m, 1H), 2,11-1,90 (m, 6H), 1,71-1,65 (m, 1H). EXEMPLO 53 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3- il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0079
[0167] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 2- metilpirimidina-4-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 3,97-3,94 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,15-1,89 (m, 7H), 1,74-1,65 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 394,1). EXEMPLO 54 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4-il]metil}-4- metilpirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0080
[0168] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI-6- [(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro-4H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-cicIopentiI-6- [(3S,4S)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 2- (dimetiIamino)pirimidina-4-carbaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,24-8,21 (m, 1H), 8,00-7,99 (m, 1H), 6,526,50 (m, 1H), 5,13-5,10 (m, 1H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,56-3,52 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 3H), 3,17-3,11 (m, 7H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 2,06-1,92 (m, 5H), 1,66-1,65 (m, 2H), 1,20-1,16 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 423,1).EXEMPLO 55 (a) 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0081
[0169] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-ciclopropilpirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,08-7,94 (m, 1H), 5,175,10 (m, 1H), 3,39-3,34 (m, 1H), 3,29-3,28 (m, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,13-1,91 (m, 7H), 1,78-1,67 (m, 3H), 0,82 (m, 1H), 0,47-0,44 (m, 2H), 0,13-0,08 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 314,2).(b) 1-ciclopentil-6-{(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0082
[0170] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropilpirrolidin-3- il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 5-metilpirazina-2-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,52 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 5,14-5,10 (m, 1H), 4,04-4,01 (m, 1H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,662,64 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,11-2,01 (m, 3H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H), 1,24-1,20 (m, 1H), 0,59-0,83 (m, 2H), 0,53-0,49 (m, 2H), 0,23-0,11 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 420,1). EXEMPLO 56 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-(quinoxalin-6-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0083
[0171] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropilpirrolidin-3- il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinoxalina-6-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,82 (s, 2H), 8,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,96-7,94 (m, 1H), 5,16-5,09 (m, 1H), 3,98-3,95 (m, 2H), 3,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,15-3,08 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,15-1,88 (m, 6H), 1,74-1,62 (m, 3H), 0,91-0,87 (m, 1H), 0,55-0,47 (m, 2H), 0,21-0,09 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 456,1). EXEMPLO 57 1 -ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropil-1-metilpirrolidin-3-il]-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0084
[0172] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 1-ciclopentil-6-[(3,4-trans)-4-ciclopropilpirrolidin-3- il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e formaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 5,19-5,11 (m, 1H), 3,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,14-3,13 (m, 1H), 3,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,14-1,91 (m, 7H), 1,75-1,64 (m, 3H), 0,91-0,82 (m, 1H), 0,53-0,50 (m, 2H), 0,20-0,14 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 328,2).EXEMPLO 58 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-etil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0085
[0173] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-etil-1H- pirazola-4-carboxamida forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,42-7,27 (m, 5H), 4,38-4,30 (m, 2H), 3,833,80 (m, 1H), 3,63-3,59 (m, 1H), 3,49-3,35 (m, 1H), 2,99 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,44-2,378 (m, 1H), 1,95-1,90 (m, 1H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 10,3 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 338,1).EXEMPLO 59 (a) 6-((3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona
Figure img0086
[0174] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI-6- [(3S,4S)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 6-[(3S,4S)-1-benziI-4-etiIpirroIidin-3-iI]-1-isopropiI-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,78-3,60 (m, 3H), 3,32-3,28 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,65 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 6,6, 1,7 Hz, 6H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 276,1).(b) 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0087
[0175] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 6-((3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il)-1-isopropil-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 2-metilpirimidina-5-carbaldeído, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 10,8 (brs, 1H), 8,62 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 3,66 (s, 2H), 3,25-3,20 (m, 1H), 3,02 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,622,58 (m, 1H), 2,28-2,23 (m, 1H), 1,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,62-1,52 (m, 1H), 1,48 (t, J = 6,6 Hz, 6H), 1,46-1,42 (m, 1H), 3,08 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 382,2).EXEMPLO 60 (a) 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)hidrazina
Figure img0088
[0176] A uma solução de tetra-hidropiran-4-ona (71,6 g, 715 mmols) em metanol (2 L) foi adicionado terc-butilcarbazato (100 g, 758 mmols) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 20 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida até secagem para proporcionar um sólido branco (154 g). A uma suspensão do sólido branco (154 g, 715 mmols) em água (1 L) foi adicionado ácido acético (500 mL, 8,73 mols) e a mistura foi agitada durante 30 min para proporcionar uma solução clara. A esta solução, NaCNBH3 sólido (44,5 g, 708 mmols) foi adicionado aos poucos. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi, então, transferida para um frasco de 12 L, esfriada para 0 DC e resfriada com NaOH a 1N (8,73 L, 8,73 mols). A mistura foi extraída com CH2Cl2 (3 x 3 L) e seca sobre Na2SO4, A camada orgânica foi filtrada e concentrada para proporcionar um sólido branco (164 g, contém ~15% de derivado de N-acetil-N’-Boc-hidrazina). Cromatografia [sílica, acetato de etila/MeOH (95:5] proporcionou 94 g de boc-hidrazina pura a 90%. Uma solução de boc-hidrazina (50 g, 231 mmols) em metanol (500 mL) foi adicionada a uma solução de HCl em dioxano (462 mL, 1,85 mols, a 4,0 M). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Concentração da mistura de reação sob pressão reduzida proporcionou o composto do título como um sólido branco (43 g, 98%). 400 MHz 1H RMN (DMSO) δ 3,85-3,82 (m, 2H), 3,27-3,21 (m, 2H), 3,13-3,05 (m, 1H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 117,2).(b) 5-amino-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazola-4-carbonitrila
Figure img0089
[0177] A uma mistura de cloreto de di-hidrogênio 1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)hidrazina (18 g, 96 mmols) em 200 mL de EtOH foi adicionado Et3N (30g, 40 mL, 288 mmols) a 0°C (banho de gelo). A mistura resultante foi agitada durante 1 h, então, uma solução de 2- (etoximetileno)malononitrila (12 g, 96 mmols) em 100 mL de EtOH foi adicionada lentamente para manter a temperatura de reação abaixo de 5 °C. Essa mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e, então, aquecida para refluxo durante 2 horas. Após remoção dos solvente sob vácuo, o resíduo foi lavado com 300 mL de água. O sólido foi coletado, lavado com mais 200 mL de água, 200 mL de hexano e éter a 1:1 , seco para proporcionar 17 g de sólido amarelo. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 11,6, 4,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 2,12-2,02 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 193,1).(c) 5-amino-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazola-4-carboxamida
Figure img0090
[0178] A solução agitada de 5-amino-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazola-4-carbonitrila (~228 mmols) em etanol (300 mL) foi tratada com H2O2 aquoso a 35% (100 mL), seguido por amônia aquosa (300 mL). A mistura de reação foi agitada durante 48 h em temperatura ambiente e, então, resfriada com tio-sulfato de sódio saturado aquoso (800 mL) e concentrada sob pressão reduzida para remover a maioria do etanol. O sólido resultante foi removido através de filtração e lavado com água (2 x 200 mL) e éter (2 x 150 mL). O sólido foi seco in vacuo para um peso constante (31 g, rendimento de 65% sobre 2 etapas). 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,67 (s, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,03 (dd, J = 11,6, 4,6 Hz, 2H), 3,28 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 2,14-2,04 (m, 2H), 1,81-1,78 (m, 2H). MS: (M+H m/z = 382,2).(d) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0091
[0179] A uma mistura de 5-amino-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il-1H- pirazola-4-carboxamida (6,0 g, 28,54 mmols) e 1-benzil-4- metilpirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-metila (13,3 g, 57,08 mmols) foram adicionadas peneiras moleculares (péletes). A mistura agitada foi adicionada uma solução de t-BuOK em THF a 1,0 M (57,1 ml, 57,08 mmols) e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo sob uma atmosfera de nitrogênio com agitação vigorosa durante a noite. Análise da mistura de reação através de LC/MS indicou consumo do material de iniciaçãol. A mistura de reação foi esfriada para a temperatura ambiente e os sólidos foram removidos através de filtração. Os sólidos foram lavados com EtOAc (2 x) e os filtrados combinados foram concentrados sob pressão reduzida. O restante foi dividido entre CH2Cl2 e H2O e as camadas orgânicas e aquosas foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (1 x) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo restante foi purificado através de cromatografia (sílica-gel, Et3N a 1 % em EtOAc) para proporcionar o composto do título (7,8 g, rendimento de 70%) como um sólido incolor. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,39-3,37 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,66-2,27 (m, 4H), 2,10-1,83 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 394,2).EXEMPLO 61 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0092
[0180] O racemato do Exemplo 60 foi separado sobre uma coluna de HPLC quiral Chiralcel OD-H, Fase móvel Heptano/EtOH a 70/30, TR = 11,465, para fornecer o enantiômero. 400 MHz 1H RMN (CDCla) δ 8,02 (s, 1H), 7,39-7,25 (m, 6H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,823,79 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,37 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 9,9 Hz , 1H), 2,79 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz , 1H), 2,52-2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 394,2).EXEMPLO 62 (a) (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidina-3-carboxilato
Figure img0093
[0181] Seguindo o procedimento para o preparo de (3,4-trans)- metil-1-benzil-4-metilpirrolidina-3-carboxilato, mas substituindo por (E)- metil-5,5,5-trifluoropent-2-enoato, forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,32-7,21 (m, 5H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,90-2,63 (m, 4H), 2,43-2,34 (m, 2H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,271,22 (m, 3H), 0,88-0,85 (m, 1H).(b) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0094
[0182] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1- ciclopentil-1H-pirazola-4-carboxamida e pirrolidina-3-carboxilato de (3,4-trans)-etil-1-benzil-4-(2,2,2-trifluoroetila), forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,36-7,26 (m, 5H), 5,125,08 (m, 1H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,34-1,89 (m, 6H), 1,81-1,62 (m, 4H).EXEMPLO 63 (a) 1-(4,4-difluorociclo-hexil)hidrazina
Figure img0095
[0183] A uma solução de 4,4-difluorociclo-hexanol (0,9 g) em tolueno foram adicionados trifenil fosfina (2,6 g) e di-t- butildiazacarboxalato (1,82 g) e a mistura de reação agitada durante 18 h. A mistura de reação foi concentrada e metanol foi adicionado (13 mL). À solução de metanol, HCl em dioxano (a 4M, 13 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 3 h e concentrada. A mistura de reação foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída 3x com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O composto do título foi usado sem purificação no preparo de 5-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazola-4-carbonitrila. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 2,15-2,07 (m, 4H), 2,00-1,81 (m, 2H), 1,681,58 (m,2H). (M+H m/z = 279,0).(b) 5-amino-1-(4,4-difluorociclo-hexil)-1H-pirazola-4-carbonitrila
Figure img0096
[0184] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifenil)-1H-pirazola-4-carbonitrila, mas substituindo por 1-(4,4- difluorociclo-hexil)hidrazina forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,5 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 2,40-1,00 (m, 8H).(c) 5-amino-1-(4,4-difIuorocicIo-hexiI)-1 H-pirazoIa-4-carboxamida
Figure img0097
[0185] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifeniI)-1H-pirazoIa-4-carboxamida, mas substituindo por 5-amino- 1-(4,4-difIuorocicIo-hexiI)-1H-pirazoIa-4-carbonitriIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,01 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 2,22-1,90 (m, 8H).(d) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(4,4-difluorociclo- hexiI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0098
[0186] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(2-metoxifeniI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-(4,4- difIuorocicIo-hexiI)-1H-pirazoIa-4-carboxamida forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,40-7,25 (m, 5H), 4,734,67 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,38 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,56-2,52 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 5H), 2,04-1,90 (m, 5H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 428,1). EXEMPLO 64(a) 5-amino-1-(2,2,2-trifIuoroetiI)-1 H-pirazola-4-carbonitrila
Figure img0099
[0187] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifenil)-1H-pirazola-4-carbonitrila, mas substituindo por 1-(2,2,2- trifluoroetil)hidrazina forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,60 (s, 1H), 4,59 (m, 2H), 4,40 (brs, 2H).(b) 5-amino-1-(2,2,2-trifIuoroetiI)-1 H-pirazoIa-4-carboxamida
Figure img0100
[0188] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifeniI)-1H-pirazoIa-4-carboxamida, mas substituindo por 5-amino- 1-(2,2,2-trifIuoroetiI)-1H-pirazoIa-4-carbonitriIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (DMSO) δ 7,75 (s, 1H), 7,30 (brs, 1H), 6,78 (brs, 1H) 6,58 (m, 2H), 4,88 (m, 2H).(c) 6-[(3,4-trans)-1-benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(2,2,2-trifIuoroetiI)-1,5- di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona]
Figure img0101
[0189] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(2-metoxifeniI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-(2,2,2- trifIuoroetiI)-1H-pirazoIa-4-carboxamida forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 7,59-7,57 (m, 2H), 7,44-7,41 (m, 3H), 4,96-4,88 (m, 2H), 4,22-4,11 (m, 2H), 3,57-3,37 (m, 4H), 2,85 (m, 2H), 1,26-1,23 (m, 3H). MS: (M+H m/z = 392,1).EXEMPLO 65 1 -isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-( 1,5-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0102
[0190] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6-[(3S,4S)- 4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 1,5- naftiridine-4-carbaldeído forneceu o composto do título.400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 9,09-9,08 (m, 1H), 8,95-8,87 (m, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 5,00-4,96 (m, 1H), 4,56-4,53 (m, 1H), 4,33-4,29 (m, 1H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz , 1H), 3,19 (d, J = 9,5 Hz , 1H), 2,91-2,82 (m, 2H), 2,47-2,43 (m, 1H), 2,12 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 9,9, 6,6 Hz, 6H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 404,2).EXEMPLO 66 1 -isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-( 1,8-naftiridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona]
Figure img0103
[0191] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI-6- [(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropiI-6-[(3S,4S)- 4-metiIpirroIidin-3-iI]-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 1,8- naftiridine-4-carbaIdeído forneceu o composto do títuIo.400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 9,15 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 8,3, 1,66 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,26 (t, J = 8,3 Hz , 1H), 3,03 (d, J = 9,5 Hz , 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,80-2,76 (m, 1H), 2,52-2,43 (m, 1H), 1,501,46 (m, 6H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 404,1).EXEMPLO 67 1 -isopropil-6-[3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di- hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0104
[0192] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e quinolina-4-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 10,63 (brs, 1H), 8,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,26-8,24 (m, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77-7,69 (m, 2H), 7,39 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,13 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 3,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,74-2,70 (m, 1H), 2,462,42 (m, 1H), 2,04 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,48 (dd, J = 12,9, 7,1 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 403,2). EXEMPLO 68 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ilmetil)pirrolidin- 3-il]-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0105
[0193] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil- 6-[(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6- [(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e pirido[2,3-b]pirazina-8-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 10,00 (brs, 1H), 9,16-9,10 (m, 3H), 8,00 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,63-4,58 (m, 1H), 4,34-4,18 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,92-2,77 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 1H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,48 (dd, J = 10,8, 6,6 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 405,2).EXEMPLO 69 1-isopropiI-6-{(3,4-trans)-1-[(6-metóxi-1,5-naftiridin-4-iI)metiI]-4- metiIpirroIidin-3-iI}-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0106
[0194] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI- 6-[(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro- 4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropiI-6- [(3,4-trans)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)- ona e 6-metóxi-1,5-naftiridine-4-carbaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,78 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,17 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,18 (m, 1H), 2,89-2,75 (m, 2H), 2,43 (m, 1H), 2,10-2,08 (m, 2H), 1,49 (dd, J = 11,6, 6,6 Hz, 6H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 434,2). EXEMPLO 706-{(3,4-trans)-1-[(8-fluoroquinolin-2-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-isopropil-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0107
[0195] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-ciclopentil-6- [(3,4-trans)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropil-6-[(3,4- trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 8- fluoroquinolina-2-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,27-8,25 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,86 (m, 1H), 7,667,60 (m, 1H), 7,50-7,38 (m, 2H), 5,04-4,97 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,50 (dd, J = 11,2, 6,6 Hz, 6H), 1,22 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 421,2).EXEMPLO 71 1-isopropiI-6-{(v)-1-[(6-metoxiquinoIin-4-iI)metiI]-4-metiIpirroIidin-3-iI}- 1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0108
[0196] Seguindo o procedimento para o preparo de 1-cicIopentiI-6- [(3,4-trans)-4-metiI-1-(piridin-3-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1,5-di-hidro-4H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-isopropiI-6-[(3,4- trans)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 6- metoxiquinoIina-4-carbaIdeído, forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,87 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,00-7,95 (m, 2H), 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,03-4,97 (m, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,08-4,02 (m, 3H), 3,91-3,86 (m, 2H), 3,46-3,41 (m, 1H), 3,33 (s, 1H), 2,94 (m, 1H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 433,2). EXEMPLO 72 (a) 5-amino-1-ciclobutil-1 H-pirazola-4-carbonitrila
Figure img0109
[0197] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2-metoxifenil)-1H-pirazola-4-carbonitrila, mas substituindo por 1- ciclobutilhidrazina forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 7,50 (s, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,23 (m, 2H), 2,70-2,58 (m, 2H), 2,48-2,35 (m, 2H), 1,97-1,79 (m, 2H). MS: (M+H m/z 163,1).(b) 5-amino-1-ciclobutil-1 H-pirazola-4-carboxamida
Figure img0110
[0198] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifeniI)-1H-pirazoIa-4-carboxamida mas substituindo por 5-amino- 1-cicIobutiI-1H-pirazoIa-4-carbonitriIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,71 (s, 1H), 4,71-4,55 (m, 1H), 2,61-2,50 (m,2H), 2,46-2,31 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 2H).(c) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclobutil-1,5-di-hidro- 4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0111
[0199] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1-benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(2-metoxifeniI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-ciclobutil-1H-pirazola-4-carboxamida forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,03 (d, J = 3,32 Hz, 1H), 7,35-7,24 (m, 5H), 5,25-5,20 (m, 1H), 3,79-3,57 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,80-2,60 (m, 3H), 2,53-2,38 (m, 3H), 1,92-1,79 (m, 3H), 1,251,12 (m, 3H). MS: (M+H m/z 464,2).EXEMPLO 73 (a) 6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0112
[0200] 6-[(3S,4S)-1-benziI-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona (5,6 g) foi dissoIvida em 100 mL de metanoI e adicionada a um frasco de Parr.Hidroxido de paIádio (3,76g) foi adicionado, junto com 3,56 mL de ácido cIorídrico concentrado. A mistura de reação foi coIocada sobre um hidrogenador sob 275,6 Kpa (40 psi) de H2 durante 18h. A mistura de reação foi fiItrada através de CeIite e concentrada para fornecer 4,47 g do composto do títuIo como o saI de cIoreto de hidrogênio. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,74-3,57 (m, 4H), 3,24 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 304,2).(b) 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0113
[0201] A uma solução em cloreto de hidrogênio de 6-[(3S,4S)-4- metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona (493 mg) em 1,2-dicloroetano (10 mL) foram adicionados ácido acético (174 mg), 2-metilpirimidina-5-carbaldeído (236 mg) e triacetóxi boroidreto de sódio (635 mg). A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em sílica-gel e purificada através de cromatografia CombiFlash para fornecer o composto do título (146 mg). 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,63 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 2H), 3,68 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 3,64-3,54 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,492,27 (m, 3H), 1,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,05 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 410,2).EXEMPLO 74 6-{(3,4-trans)-4-etil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0114
[0202] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cloreto de hidrogênio de 6-[(3,4-trans)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 10,55 (brs, 1H), 8,64 (s, 2H), 8,01 (s, 1H), 4,81-4,73 (m, 1H), 4,11-4,09 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,942,92 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,40-2,20 (m, 3H), 1,96 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,64-1,57 (m, 1H), 1,52-1,44 (m, 1H),0,91 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 424,3).EXEMPLO 75 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0115
[0203] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-metilpirazina-2-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 4,83-4,79 (m, 1H), 4,12-4,03 (m, 2H), 3,78-3,75 (m, 1H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,53 (m, 2H), 2,47-2,28 (m, 4H), 2,16 (m, 2H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,23-1,20 (m, 3H). MS: (M+H m/z 410,3).EXEMPLO 76 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0116
[0204] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6- metóxinicotinaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,72-3,68 (m, 1H), 3,62-3,3,54 (m, 3H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,43-2,27 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 425,3). EXEMPLO 77 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0117
[0205] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinolina-3-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,088,06 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90-7,57 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,567,52 (m, 1H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,11-4,07 (m, 2H), 4,02-3,99 (m, 1H), 3,85-3,82 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 2H), 3,33 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,68-2,60 (m, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 445,1).EXEMPLO 78 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0118
[0206] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 2-metilpirimidina-4-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,59 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,97-3,93 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,14 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,692,63 (m, 1H), 2,47-2,27 (m, 3H), 2,10-2,08 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 410,2). EXEMPLO 79 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0119
[0207] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-metilnicotinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,38 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,07 Hz, 1H), 4,94-4,83 (m, 1H), 4,09-4,05 (m, 2H), 3,78-3,57 (m, 4H), 3,31-3,28 (m, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,33-2,23 (m, 3H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,14 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 409,2). EXEMPLO 80 6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3-il]metil}pirrolidin-3-il]- 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0120
[0208] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-(trifluorometil)nicotinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,64 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,86-3,74 (m, 2H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 412,2).EXEMPLO 81 6-{(3S,4S)-4-metiI-1-[(1 -metiI-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0121
[0209] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-metiI-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carbaIdeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 10,83 (brs 1H), 9,01 (s, 1H), 8,41 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,30 (d, J = 4,98 Hz, 1H), 4,79-4,75 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 4,00-3,96 (s, 4H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,48-2,45 (m, 1H), 2,36-2,27 (m, 2H), 2,19-2,17 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 449,2).EXEMPLO 82 6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetiI-1 H-pirazol-5-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0122
[0210] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1,3-dimetil-1H-pirazola-5-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,98 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,11-4,06 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,77 (s, 1H), 3,71-3,52 (m, 2H), 3,31 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,46-2,25 (m, 2H), 2,17-2,16 (m, 6H), 1,96-1,81 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 412,2).EXEMPLO 83 (a) 1-ciclobutil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0123
[0211] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3S,4S)-4- metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4- metilpirrolidin-3-il]-1-ciclobutil-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,03 (s, 1H), 5,39 (m, 1H), 3,79-3,38 (m, 4H), 3,08-2,71 (m, 4H), 2,43 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,22 (m, 3H). MS: (M+H m/z 464,2).(b) 1 -ciclobutil-6-{(3,4-trans)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0124
[0212] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 1-ciclobutil-6-[(3,4-trans)-4-metilpirrolidin-3-il]-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 10,79 (brs, 1H), 8,63 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,24 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,04 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,87 (m, 1H), 2,80-2,67 (m, 5H), 2,51-2,38 (m, 3H), 2,03-1,81 (m, 4H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 480,2).EXEMPLO 84 6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0125
[0213] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por benzo[c][1,2,5]tiadiazola-5-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 10,97 (brs, 1H), 8,02-8,00 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,77 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,963,92 (m, 1H), 3,81-3,78 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,38 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,85 (m, 1H), 2,68-2,63 (m, 1H), 2,472,45 (m, 1H), 2,37-2,28 (m, 2H), 2,04 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 452,1).EXEMPLO 85 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0126
[0214] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinoxaIina-2-carbaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 11,57 (brs, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,26 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 8,08-8,05 (m, 2H), 7,78-7,70 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 4,00-3,96 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,44 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,93-2,91 (m, 1H), 2,70-2,69 (m, 1H), 2,39-2,31 (m, 2H), 2,25-2,23 (m, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,92-1,84 (m, 2H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 446,2). EXEMPLO 86 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0127
[0215] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por quinolina-4-carbaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 10,68 (brs, 1H), 8,83 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,25-8,22 (m, 1H), 8,128,08 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,54 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,77 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 3H), 3,593,52 (m, 2H), 3,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,72-2,69 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 3H), 2,04-2,00 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 445,1).EXEMPLO 87 6-[(3S,4S)-4-metiI-1-(piridin-2-iImetiI)pirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0128
[0216] A uma soIução de cIoreto de hidrogênio de 6-[(3S,4S)-4- metiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin- 4(5H)-ona (3,98 g) em dimetiIformamida (60 mL) foi adicionado 2-piridiI carbaIdeído (1,63 g), seguido por ácido acético (1,34 mL) e triacetóxi boroidreto de sódio (4,99 g). A mistura de reação foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente e resfriada com 24 mL de soIução de NaOH a 1 N. A mistura de reação foi ajustada para um pH de 9 com solução de bicarbonato de sódio aquoso, extraída 3x com acetato de etila e seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar 3,6 g do composto do título. A base livre foi dissolvida em acetato de etila e 25 mL de HCl/acetato de etila foram adicionados e agitados. O sólido branco foi filtrado e seco para fornecer 5,10 g do composto do título como um sal de dicloreto de hidrogênio. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,64-8,63 (m, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 1H), 7,43 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21-7,18 (m, 1H), 4,85-4,75 (m, 1H), 4,14-4,05 (m, 3H), 3,80-3,76 (m, 1H), 3,63-3,54 (m, 2H), 3,47-3,42 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,462,28 (m, 3H), 2,14 (m, 1H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 495,2).EXEMPLO 88 (a) 5-amino-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazola-4- carbonitrila
Figure img0129
[0217] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifenil)-1H-pirazola-4-carbonitrila, mas substituindo por 1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)hidrazina e 2-(1-metóxietilideno) malononitrila forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). MS: (M+H m/z 207,0).(b) 5-amino-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1 H-pirazola-4 carboxamida
Figure img0130
[0218] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifenil)-1H-pirazola-4-carboxamida, mas substituindo por 5-amino-3- metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazola-4-carbonitrila forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 4,20 (m, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). MS: (M+H m/z 225,0).(c) 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0131
[0219] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazola-4-carboxamida e (3S,4S)-metil-1- benzil-4-metilpirrolidina-3-carboxilato forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,51-7,30 (m, 5H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,84-3,73 (m,1H), 3,63-3,48 (m, 2H), 3,40 (m,1H), 3,10-2,78 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,50-2,24 (m, 3H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,61-1,41 (m, 3H), 1,19 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 408,1).EXEMPLO 89 6-[(3S,4S)-1-(3-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0132
[0220] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 3-fluorobenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s,1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,217,20 (m, 1H), 7,05 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,98-6,93 (m, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 3H), 3,36 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,84-2,83 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 1,95-1,83 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 412,4).EXEMPLO 90 6-[(3S,4S)-1-(3,5-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0133
[0221] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 3,5-difluorobenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,73-6,69 (m, 1H), 4,81-4,80 (m, 1H), 4,14-4,10 (m, 2H), 3,793,67 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,30-3,26 (m, 1H), 3,10-3,07 (m, 1H), 2,95-2,92 (m, 1H), 2,83-2,79 (m, 1H), 2,26-2,53 (m, 1H), 2,38-2,32 (m, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,91-1,85 (m, 2H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 430,4).EXEMPLO 91 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0134
[0222] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4-metil- 1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 4- (trifluorometil)benzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,03 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,51-7,49 (m, 2H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,87-3,84 (m, 1H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,48-2,46 (m, 1H), 2,38-2,30 (m, 2H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,81-1,82 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 462,4).EXEMPLO 92 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0135
[0223] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 3-metiI-6-[(3S,4S)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e nicotinaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,53 (m, 2H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,68-3,65 (m, 1H), 3,59-3,52 (m, 2H), 3,47 (s, 1H), 3,34 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,42-2,28 (m, 2H), 1,95 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,87-1,78 (m, 2H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 409,2). EXEMPLO 93 (a) 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0136
[0224] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3S,4S)-4- metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 6-[(3S,4S)-1-benzil-4- metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 4,85-4,81 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,61-3,55 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 3H), 2,84-2,82 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,29-2,25 (m, 2H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H). MS: (M+H m/z = 249,1).(b) 3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3- il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 4-ona
Figure img0137
[0225] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,63 (s, 2H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,11-4,08 (m, 2H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,60-3,52 (m, 2H), 3,28 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,03 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,65-2,61 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,48-2,29 (m, 2H), 1,98 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 1,87-1,80 (m, 3H), 1,19 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 424,2).EXEMPLO 94 6-{(3S,4S)-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0138
[0226] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 3-metiI-6-[(3S,4S)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona e 6-metóxinicotinaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,74-4,68 (m, 1H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,70-3,67 (m, 1H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,79-2,77 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,53-2,50 (m, 1H), 2,41-2,29 (m, 2H), 1,92-1,78 (m, 3H), 1,30-1,18 (m, 2H), 10,86 (t, J = 76,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 439,2).EXEMPLO 95 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0139
[0227] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 6-metilpicolinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,83-4,77 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,99-3,95 (m, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,42 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,85-2,83 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,44-2,29 (m, 3H), 2,08-2,03 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 409,1).EXEMPLO 96 6-[(3S,4S)-1-(4-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0140
[0228] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 4-fluorobenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 2H), 7,057,01 (m, 2H), 4,82-4,77 (m, 1H), 4,14-4,09 (m, 2H), 3,79-3,76 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,852,83 (m, 1H), 2,60-2,55 (m, 1H), 2,45-2,30 (m, 3H), 1,99-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 412,1).
EXEMPLO 97 (a) 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4- il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
[0229] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por (3,4-trans)-etila 1- benzil-4-metilpirrolidina-3-carboxilato forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,78 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,804 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 3H), 3,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 408,1).(b) 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0141
[0230] O racemato 6-[(3,4-trans)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona foi separado sobre uma coluna de HPLC quiral Chiralcel OJ-H, Fase móvel CO2/MeOH a 80/20, TR = 3,27, para fornecer o enantiômero. Analítica: coluna AD, Fase móvel Heptano/EtOH a 85/15, TR = 12,896, 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,02 (s, 1H), 7,40-7,26 (m, 5H), 4,78 (m, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,804 (m, 1H), 3,65-3,54 (m, 3H), 3,35 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,89-2,86 (m, 1H), 2,48-2,32 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,63-1,58 (m, 2H), 1,50-1,49 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 408,1).EXEMPLO 98 6-[(3S,4S)-1-(2-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0142
[0231] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 2-fluorobenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 7,98 (s, 1H), 7,47-7,42 (m, 1H), 7,337,26 (m, 2H), 7,18-7,07 (m, 1H), 4,08-4,04 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,693,56 (m, 3H), 3,20-2,93 (m, 4H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,40-2,19 (m, 3H), 1,88-1,85 (m, 2H), 1,14 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 412,1).EXEMPLO 99 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0143
[0232] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4-metil- 1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5- di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 2-(trifluorometil)benzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 10,58 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 4,83-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,39 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,97 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,44-2,27 (m, 3H), 2,06-2,03 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 462,1). EXEMPLO 100 6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0144
[0233] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 2,4-difluorobenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,40-7,38 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 4,81-4,77 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,88 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,86-2,83 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,43-2,20 (m, 3H), 2,00-1,83 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 430,2).EXEMPLO 101 6-[(3S,4S)-1-(4-metoxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0145
[0234] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 4-metóxibenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,82-4,08 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,843,75 (m, 4H), 3,61-3,51 (m, 3H), 3,35 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,53-2,49 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 3H), 1,951,82 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H).EXEMPLO 102 (a) 5-amino-1-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazola-4-carbonitrila
Figure img0146
[0235] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifenil)-1H-pirazola-4-carbonitrila, mas substituindo por 1-(tetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)hidrazina forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,44 (s, 1H), 4,71 (s, 2H), 3,84-3,76 (m, 1H), 2,802,63 (m, 4H), 2,24-2,10 (m, 4H). MS: (M+H m/z 209,1).(b) 5-amino-1-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazola-4-carboxamida
Figure img0147
[0236] Seguindo o procedimento para o preparo de 5-amino-1-(2- metoxifenil)-1H-pirazola-4-carboxamida mas substituindo por 5-amino- 1-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazola-4-carbonitrila forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 4,09-3,97 (m, 1H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,72-2,68 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 4H). MS:(M+H m/z 227,1). (c) 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0148
[0237] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3,4-trans)-1- benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(2-metoxifenil)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 5-amino-1-(tetra- hidro-2H-tiopiran-4-il)-1H-pirazola-4-carboxamida e (3S,4S)-metil-1- benzil-4-metilpirrolidina-3-carboxilato forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,41-7,26 (m, 5H), 4,60-4,53 (m, 1H), 3,86-3,83 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,41-3,37 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,94-2,75 (m, 4H), 2,60-2,31 (m, 3H), 2,25-2,16 (m, 2H), 1,99-1,94 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 410,2).EXEMPLO 103 6-[(3S,4S)-1-(2-metoxibenziI)-4-metiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0149
[0238] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 2-metóxibenzaIdeído forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,00 (s, 1H), 7,29-7,22 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76-3,69 (m, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,34 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 3H), 1,18 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 424,1).EXEMPLO 104 6-[(3S,4S)-1-(3-metoxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0150
[0239] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 3-metóxibenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,27-7,21 (m, 1H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,81 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (s, 1H), 3,62-3,54 (m, 3H), 3,39 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,00 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,53 (m, 1H), 2,42-2,28 (m, 3H), 1,94-1,82 (m, 3H), 1,20 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 424,1). EXEMPLO 105 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0151
[0240] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 3-(trifluorometil)benzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,02 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 3H), 4,84-4,76 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,873,84 (m, 1H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,36 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,63-2,60 (m, 1H), 2,50-2,27 (m, 3H), 1,98-1,83 (m, 3H), 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 462,1). EXEMPLO 106 6-[(3S,4S)-1-(26-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0152
[0241] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cianoboroidreto de sódio e 2,6-difluorobenzaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 6,96-6,89 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 2H), 3,34 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,40-2,27 (m, 3H), 1,99 (m, 1H), 1,911,83 (m, 2H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 430,1).EXEMPLO 107 (a) 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona
Figure img0153
[0242] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-[(3S,4S)-4- metilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona, mas substituindo por 6-[(3S,4S)-1-benzil-4- etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CD3OD) δ 8,02 (s, 1H), 4,97 (m, 1H), 4,09-4,06 (m, 2H), 3,783,58 (m, 4H), 3,34-3,34 (m, 1H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,32-2,27 (m, 2H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 318,2).(b) 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0154
[0243] A uma solução de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (4,4 g) em dimetilformamida (62 mL) foram adicionados ácido acético (2,4 mL), 5- metilpirazina-2-carbaldeído (2 g) e triacetóxiboroidreto de sódio (5,27 g). A mistura de reação foi agitada durante 2h em temperatura ambiente e foi cuidadosamente resfriada com solução de bicarbonato de sódio aquoso, extraída 3x com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificada através de Cromatografia MPLC Biotage eluindo com metanol/cloreto de metileno a 1- 4%/hidroxido de amônio saturado a 0,5 % forneceu o composto do título (3,9g). 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 8,52-8,48 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 4,81-4,75 (m, 1H), 4,11-4,01 (m, 3H), 3,79-3,75 (m, 1H) , 3,603,53 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,10-3,08 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,632,57 (m, 1H), 2,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,37-2,18 (m, 4H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 0,95-0,92 (m, 3H). MS: (M+Hm/z 424,2).EXEMPLO 108 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metoxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0155
[0244] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cloreto de hidrogênio 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]- 1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, cianoboroidreto de sódio e 6-metóxinicotinaldeído forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,04 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,804,75 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,92-3,90 (m, 3H), 3,72-3,70 (m, 1H), 3,61-3,54 (m, 3H), 3,32 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,21(m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,65-1,45 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 439,2).EXEMPLO 109 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0156
[0245] A uma solução de cloreto de hidrogênio de 6-[(3S,4S)-4- etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4(5H)-ona (51 mg) em acetonitrila (1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (88 mg) e brometo de hidrogênio de 2-(bromometil)piridina (40 mg) e a mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 72 h em um tubo vedado. A mistura de reação foi concentrada em sílica e purificada através de cromatografia rápida CombiFlash para fornecer o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCls) δ 11,50 (brs, 1H), 8,63 (dd, J = 1,7, 0,83, Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 4,79-4,77 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 3H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,39 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,37-2,12 (m, 4H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,541,49 (m, 1H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 409,1). EXEMPLO 110 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(quinoxalin-2-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra- hidro-2H-piran-4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0157
[0246] A uma solução de cloreto de hidrogênio de 6-[(3S,4S)-4- etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (73 mg) em diclorometano (2 mL) foram adicionados trietilamina (62 mg) e cloreto de 2-quinoxaloíla (40 mg) a 0 oC. A mistura de reação foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 18h. A mistura de reação foi resfriada com bicarbonato de sódio saturado, extraída com cloreto de metileno, seca com sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. Purificação através de Cromatografia rápida CombiFlash eluindo com MeOH a 2- 4%/cloreto de metileno forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 12,78-12,62 (m, 1H), 9,41 (d, J = 7,5, Hz, 1H), 8,188,00 (m, 3H), 7,87-7,73 (m, 2H), 4,84-4,81 (m, 1H), 4,55-3,86 (m, 6H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,39-2,34 (m, 2H), 1,93-1,89 (m, 2H), 1,58-1,56 (m, 1H), 1,63-1,50 (m, 1H), 1,01-0,88 (m, 3H). MS: (M+H m/z 474,2). EXEMPLO 111 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro- 2H-piran-4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona
Figure img0158
[0247] A uma soIução de cIoreto de hidrogênio de 6-[(3S,4S)-4- metiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona (7,75 g) (vide preparo na etapa (a) do ExempIo 73) em dimetiIformamida (115 mL) foram adicionados trifIato de ferro (900 mg), cIoreto de hidrogênio 2-(cIorometiI)pirimidina (4,5 g) e carbonato de césio (22,2 g) e a mistura de reação foi aquecida a 60 oC durante 24h. A mistura de reação foi concentrada em síIica-geI e purificada através de cromatografia rápida eIuindo com metanoI a 0- 15%/acetato de etiIa/ hidroxido de amônio saturado a 1% para fornecer o composto do títuIo (6 g). 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 12,30 (brs, 1H), 8,63 (d, J = 5,0, Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,20 (d, J = 5,0, Hz, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,30-4,27 (m, 1H), 4,14-4,08 (m, 2H), 3,873,82 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 2H), 3,47 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,88-2,86 (m, 1H), 2,60-2,56 (m, 1H), 2,46-2,24 (m, 4H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 396,2). EXEMPLO 112 2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-45-di-hidro-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-6-iI]pirroIidin-1-iI}metiI)benzonitriIa
Figure img0159
[0248] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-il)-1,5-di-hidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por cloreto de hidrogênio de 6-[(3S,4S)-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetra-hidro-2H- piran-4-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona, cianoboroidreto de sódio e 2-formilbenzonitrila forneceu o composto do título. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 11,68 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,68-7,58 (m, 3H), 7,407,36 (m, 1H), 4,91 (s, 1H), 4,82-4,76 (m, 1H), 4,12-4,10 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,61-6,55 (m, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 1,91-1,84 (m, 2H), 1,66-1,49 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 433,2).EXEMPLO 113 3-({(3S,4S)-3-etiI-4-[4-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-4,5-di-hidro-1H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-6-iI]pirroIidin-1-iI}metiI)benzonitriIa
Figure img0160
[0249] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-[(3S,4S)-4-etiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona cIoreto de hidrogênio, cianoboroi- dreto de sódio e 3-formiIbenzonitriIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 8,01 (s, 1H), 7,73-7,41 (m, 4H), 4,79 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,12-4,09 (m, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,27 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,71-2,70 (m, 1H), 2,37-2,30 (m, 2H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,61-1,60 (m, 1H), 1,511,49 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 433,2).EXEMPLO 114 4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-il)-45-di-hidro-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1-il}metil)benzonitrila
Figure img0161
[0250] Seguindo o procedimento para o preparo de 6-{(3S,4S)-4- metiI-1-[(2-metiIpirimidin-5-iI)metiI]pirroIidin-3-iI}-1-(tetra-hidro-2H-piran- 4-iI)-1,5-di-hidro-4H-pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4-ona, mas substituindo por 6-[(3S,4S)-4-etiIpirroIidin-3-iI]-1-(tetra-hidro-2H-piran-4-iI)-1H- pirazoIo[3,4-d]pirimidin-4(5H)-ona cIoreto de hidrogênio, cianoboro- idreto de sódio e 4-formiIbenzonitriIa forneceu o composto do títuIo. 400 MHz 1H RMN (CDCI3) δ 11,82 (brs, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59-7,44 (m, 3H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,13-4,08 (m, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 2H), 3,31-3,29 (m, 1H), 3,01-2,90 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,37-2,31 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,64-1,63 (m, 1H), 1,61-1,59 (m, 1H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). MS: (M+H m/z 433,2).
PROTOCOLOS BIOLÓGICOS
[0251] A utiIidade dos compostos de FórmuIa (I) e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos no tratamento ou prevenção de doenças (taI como detaIhado aqui) em mamíferos (por exempIo, seres seres humanos) pode ser demonstrada através da atividade dos mesmos em ensaios convencionais conhecidos por aqueles versados na técnica, incluindo o experimento descrito abaixo. Tais experimentos também fornecem uma forma pela qual as atividades dos compostos de Fórmula (I) podem ser comparadas às atividades de outros compostos conhecidos.
Atividade Inibitória de Fosfodiesterase 9 (PDE9)
[0252] O experimento com PDE9 foi realizado usando o Ensaio de Proximidade de Cintilação de Fosfodiesterase (SPA) (GE Healthcare Life Sciences). O ensaio foi realizado em lâminas de microtitulação com fundo claro com 96 cavidades (Costar 3632, Corning Inc). A enzima PDE9 recombinante humana foi gerada em células SF-9, as péletes de célula foram submetidas a ultra-som em tampão (TRIS a 20 mM, benzamidina a 2 mM, EDTA a 1 mM, sacarose a 250 mM, PMSF a 100 μM, pH de 7,5 com HCl), centrifugada a 40.000 x g durante 20 min a 4°C. Os sobrenadantes foram armazenados a -80°C. fosfato 3',5'-cíclico de [8-3H]guanosina (TRK 392, GE Healthcare Life Sciences) foi diluído em tampão de ensaio (Tris-HCl a 50 mM, pH de 7,5, contendo MgCl2 a 1,3 mM), de modo que a concentração final na cavidade fosse de 50 nM. Compostos de teste foram dissolvidos em DMSO, diluídos em H2O DI e serialmente diluídos em DMSO a 20%/H2O a 80%, para uma concentração final de DMSO de 2%. Para o ensaio, a PDE9 foi diluída com tampão de ensaio, de modo que 20% ou menos do substrato fossem hidrolisados em 5'GMP. Cada cavidade de ensaio continha 10 μl de composto de teste ou solvente, 40 μl de [3H]cGMP e 50 μl de enzima, a base foi determinada pela alta concentração de um inibidor de PDE. O ensaio foi iniciado com a adição da enzima e realizado em temperatura ambiente durante 30 min. O ensaio foi terminado com a adição de 10 μl de um inibidor de PDE9 que foi suficiente para inibir totalmente a atividade da enzima, seguido pela adição de 50 μl por cavidade de glóbulos de SPA. As lâminas foram vedadas, submetidas a turbilhonamento, deixadas descansar durante >300 min, então, contadas em um Wallac TriLux MicroBeta LSC.
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[0253] Os seguintes compostos adicionais foram feitos de acordo com os métodos apresentados acima:
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[0254] Embora determinadas modalidades presentemente preferidas da invenção tenham sido descritas aqui, será evidente para aqueles versados na técnica à qual a invenção pertence que variações e modificações das modalidades descritas podem ser feitas sem se desatravés der do espírito e escopo da invenção. Consequentemente, se pretende que a invenção seja limitada apenas até o ponto requerido pelas reivindicações em anexo e as normas aplicáveis da lei.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I):
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ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C3-C8)cicloalquila, heterocicloalquila, arila e heteroarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três substituintes, os substituintes sendo independentemente selecionado do grupo consistindo de (C1-C4)alquila, (C1-C4)alcóxi, halo e (C1-C4)haloalquila; R1 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, (C1- C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C2-C4)alquinila, (C1-C4)haloalquila e ciclopropila; R2 é selecionado do grupo consistindo de (C1-C6)alquila, (C2- C6)alquenila, (C2-C6)alquinila, (C1-C6)haloalquila, heteroarila selecionada do grupo consistindo de piridinila, piridazinila, pirimidinila e pirazinila e ER5, em que a heteroarila pode ser opcionalmente substituída por um a três substituintes independentemente selecionado do grupo consistindo de (C1-C4)alquila e (C1-C4)haloalquila; R3 é selecionado do grupo consistindo de hidrogênio, (C1- C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C2-C4)alquinila, (C3-C6)cicloalquila e (C1- C4)haloalquila; E é selecionado do grupo consistindo de -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- e -C(O)- ; R5 é selecionado do grupo consistindo de (C3-C8)cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arilóxi e heteroarila, qualquer um dos quais pode ser opcionalmente substituído por um a três substituintes, tais substituintes sendo independentemente selecionados do grupo consistindo de (C1-C4)alquila, (C2-C4)alquenila, (C2-C4)alquinila, (C1- C4)hidroxialquila, (C1-C4)haloalquila, (C1-C4)alcóxi, (C1-C4)haloalcóxi, (C3-C8)cicloalquila, halo, ciano, fenila, morfolinila, (C1-C4)alquilamino, pirazolila, triazolila e imidazolila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R é selecionado do grupo consistindo de etila, isopropila, trifluoroetila, ciclobutila, ciclopentila, difluorociclohexila, metóxifenila e tetrahidro-2H-piran-4-ila; R1 é hidrogênio ou metila; R2 é metila, trifluoroetila, trifluorobutila, pirimidinila, trifluorometilpirimidinila ou ER5; R3 é metila, etila, isopropila, trifluorometila, trifluoroetila ou ciclopropila; E é -CH2- ou -C(O)- ; R5 é selecionado do grupo consistindo de ciclopentila substituída ou não substituída, morfolinila, fenila, naftila, benzilóxi, pirimidinila, piridinila, quinolinila, quinoxalinila, pirazinila, pirazolila, benzimidazolila, cinolinila, naftidrinila, pirido[2,3-b]pirazinila, imidazo[4,5- c]piridinila, benzotiadiazolila, tetrahidropirazolo[1,5-a]piridinila, dihidrobenzodioxinila, imidazolila, dihidrobenzofuranila, triazolila, oxazolila, isoxazolila, benzodioxinila, tiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, tetrahidrobenzotiazolila, dihidrobenzoxazinila, tetrahidropiranila, tetrahidropirazolo[1,5-a]azepinila e dihidropirrolo[1,2-b]pirazolila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que: R é selecionado do grupo consistindo de isopropila, ciclobutila, ciclopentila e tetrahidro-2H-piranila; R1 é hidrogênio; R2 é ER5; R3 é metila ou etila; E é -CH2-; e R5 é selecionado do grupo consistindo de fenila, pirimidin-2- ila, piridin-2-ila, pirazin-2-ila e 5-metilpirazin-2-ila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: 6-[(3S,4S)1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-ciclopentil-1,5- dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]- 4-metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-benzimidazol- 2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(cinolin-3-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- ciclopentil-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-ciclopentil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; e 1-ciclopentil-6-[(3S,4S)-1-{[2-(dimetilamino)pirimidin-4- il]metil}-4-metilpirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5-di-hi- 4H-pirazalo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-isopropil-1,5- dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin- 3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-6- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin- 3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-1-[(6-metóxipiridin-3-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,5-naftiridin-4- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(1,8-naftiridin-4- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 1-isopropil-6-[3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3- il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; e 1-isopropil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8- ilmetil)pirrolidin-3-il]-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo de: 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5-il)metil]pirrolidin-3-il}- 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metóxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-4-il)metil]pirrolidin-3-il}- 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}- 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-{[6-(trifluorometil)piridin-3- il]metil}pirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(1-metil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil]-4- metilpirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)-4-metilpirrolidin-3- il]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinoxalin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(quinolin-4-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-3-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(3-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(35-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[4-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-metil-6-[(3S,4S)-4-metil-1-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 3-metil-6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(2-metilpirimidin-5- il)metil]pirrolidin-3-il}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-1-[(6-metóxipiridin-3-il)metil]-4-metilpirrolidin-3- il}-3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[(6-metilpiridin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(4-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-etilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H- piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2-fluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[2-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2,4-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(4-metóxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-benzil-4-metilpirrolidin-3-il]-1-(tetrahidro-2H- tiopiran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(2-metóxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(3-metóxibenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-metil-1-[3-(trifluorometil)benzil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-1-(26-difluorobenzil)-4-metilpirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(5-metilpirazin-2-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-{(3S,4S)-4-etil-1-[(6-metóxipiridin-3-il)metil]pirrolidin-3-il}-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-etil-1-(quinoxalin-2-ilcarbonil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 6-[(3S,4S)-4-metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-ona; 2-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1-il}metil)benzonitrilo; 3-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1-il}metil)benzonitrilo; e 4-({(3S,4S)-3-etil-4-[4-oxo-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4,5- dihidro-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]pirrolidin-1-il}metil)benzonitrilo; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é 6-[(3S,4S)-4metil-1-(pirimidin-2-ilmetil)pirrolidin-3-il]- 1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1, 5-dihidro-4H-pirrazolo[3,4-d]pirimidin-4- ona ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que ainda compreende ainda um segundo agente terapêutico.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracteri-zada pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado do grupo consistindo de donepezila, galantamina, memantina, rivastigmina e tacrina.
11. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a preparação de uma composição farmacêutica para a inibição de PDE9 em um mamífero que precise de tal inibição.
12. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença neurodegenerativa em um mamífero que precise de tal tratamento.
13. Uso de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a doença é mal de Alzheimer.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a promoção de neurorrestauração em um mamífero que precise de tal neurorrestauração.
15. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para a de melhora de déficits cognitivos em um mamífero que precise de tal melhora.
16. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, caracterizado pelo fato de que o mamífero é um ser humano.
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