NL1029128C2 - Nieuwe indazool- en indolonderivaten en hun gebruik als farmaceutica. - Google Patents

Description

1> *

Nieuwe indazool- en indolonderivaten en hun gebruik als farmaceutica 5

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een klasse van dopamine-agonisten, meer in het bijzonder op een klasse van agonisten die selectief voor D3 boven D2 zijn. Deze verbindingen zijn bruikbaar voor de behandeling en/of 10 preventie van seksuele dysfunctie, bijvoorbeeld seksuele dysfunctie bij vrouwen (FSD), in het bijzonder seksuele opwindingsstoornis bij vrouwen (FSAD), hypoactieve seksuele luststoornis (HSDD; geen interesse in seks), orgasmestoor-nis bij vrouwen (FOD: onvermogen een orgasme te krijgen); 15 en seksuele dysfunctie bij mannen, in het bijzonder erec-tiele dysfunctie bij mannen (MED). Seksuele dysfunctie bij mannen waar hier naar verwezen wordt omvat ejaculatiestoor-nissen zoals premature ejaculatie, anorgasmie (onvermogen een orgasme te verkrijgen) of luststoornissen zoals hypoac- 20 tieve seksuele luststoornis (HSDD; geen interesse in seks). Deze verbindingen zijn ook bruikbaar bij het behandelen van neuropsychiatrische aandoeningen en neurodegenratieve aandoeningen.

Met de onderhavige uitvinding wordt voorzien in 25 verbindingen met formule (I) 30 A..... (I) waarbij 35 A gekozen wordt uit N of C=0 X gekozen wordt uit H, methyl, ethyl, OH, OCH3, OCH2CH3, halogeen, SCH3, CN of CF3 10 2 9 1 28 » > 2 ---- (de streepjesbinding in formule (I) ) een enkelvoudige binding voorstelt als A N is, en afwezig is als A C=0 is R1 gekozen wordt uit: 5 Ύΐ" λ * * 10 l· "m . i.....

15 waarbij Z 0 of CH2 voorstelt; R2 H of (Ci-Cö) -alkyl voorstelt; waarbij genoemd (C1-C6)-alkyl eventueel door (C1-C6) -alkyl, OR8, fenyl of heteroaryl gesubstitueerd kan zijn; 20 R3 H of (C1-C6)-alkyl voorstelt; waarbij genoemd (Ci-Cê)-alkyl eventueel door OR8 gesubstitueerd kan zijn; R4 H of (Ci-Cö) -alkyl voorstelt; R5 H, methyl, ethyl, methoxy of ethoxy voorstelt; 25 R6 (C1-C6) -alkyl voorstelt; R7 H of (Ci-Cö)-alkyl voorstelt, waarbij genoemd (Ci-Cö)-alkyl eventueel met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit OR8, fenyl of gesubstitueerd fenyl gesubstitueerd kan zijn; 30 R8 H, (Ci-Ce) -alkyl, fenyl of (CH2) fenyl voorstelt; waarbij heteroaryl een 5- tot 7-delige aromatische ring betekent, bevattende 1 tot 4 heteroatomen, waarbij de genoemde heteroatomen elk onafhankelijk gekozen zijn uit O, S en N; genoemd heteroaryl kan eventueel met 1 of meer 35 substituenten gekozen uit (C1-C6)-alkyl, halogeen en OR8, waarbij elke substituent hetzelfde of verschillend kan zijn, gesubstitueerd zijn; en 1 0 2 9 1 28 3 . ' waarbij gesubstitueerd fenyl fenyl gesubstitueerd met 1 of meer substituenten gekozen uit (Ci-Cö) -alkyl, halogeen en OR8, waarbij elke substituent hetzelfde of verschillend kan zijn, betekent; 5 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, polymorfen en progeneesmiddelen daarvan, met dien verstande, dat: Z 0 is als A C=0 is; en als A C=0 is, X H is en R1 (IV) is, dan R5 niet H kan zijn.

10 Tenzij anders aangegeven kan (C1-C6) -alkyl een rechte of vertakte keten hebben.

Geschikte heteroarylgroepen zijn onder andere pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl en pyrazinyl.

Tenzij anders aangegeven geeft de uitdrukking 15 halogeen fluor, chloor, broom of jood aan.

Tenzij anders aangegeven betekent de uitdrukking gesubstitueerd gesubstitueerd door één of meer omschreven groepen. In het geval, waar groepen uit een aantal alternatieve groepen gekozen kunnen worden, kunnen de gekozen 20 groepen hetzelfde of verschillend zijn.

De farmaceutisch aanvaardbare zouten van de verbindingen met formule (I) zijn onder andere de zuuraddi-tiezouten daarvan.

Een farmaceutisch aanvaardbaar zout van een 25 verbinding met formule (I) kan gemakkelijk bereid worden door oplossingen van een verbinding met formule (I) en het gewenste zuur samen te mengen. Het zout kan uit oplossing neerslaan en kan door filtratie verzameld worden of kan door verdamping van het oplosmiddel gewonnen worden.

30 Geschikte zuuradditiezouten worden uit zuren die niet-toxische zouten vormen gevormd. Voorbeelden zijn onder andere de acetaat-, adipaat-, aspartaat-, benzoaat, besy-laat-, bicarbonaat/carbonaat-, bisulfaat/sulfaat-, boraat-, camsylaat-, citraat-, cylamaat-, edisylaat-, formiaat-, 35 fumaraat-, gluceptaat-, gluconaat-, glucuronaat-, hexaflu-orfosfaat-, hibenzaat-, hydrochloride/chloride-, hydrobro-mide/bromide-, hydrojodide/jodide-, isethionaat-, lactaat-, 102 9 1 28 I > 4 maliaat-, maleaat-, malonaat-, mesylaat-, methylsulfaat-, naftylaat-, 2-napsylaat-, nicotinaat-, nitraat-, orotaat-, oxalaat-, palmitaat-, pamoaat-, fosfaat/waterstoffos-faat/diwaterstoffosfaat-, pyroglutamaat-, sacharaat-, stea-5 raat-, succinaat-, tannaat-, tartraat-, tosylaat-, trifluo-racetaat- en xinofoaatzouten.

Hemizouten van zuren en basen kunnen ook gevormd zijn, bijvoorbeeld hemisulfaat- en hemicalciumzouten.

Voor een overzicht van geschikte zouten zie 10 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use door Stahl en Wermuth (Wiley-VCH, 2002).

Farmaceutisch aanvaardbare zouten van verbindingen met formule I kunnen volgens één of meer van drie werkwijzen bereid worden: 15 (i) door het laten reageren van de verbinding met formule I met het gewenste zuur; (ii) door het verwijderen van een zuur- of baselabiele beschermende groep uit een geschikte uitgangsstof van de verbinding met formule I of door het openen 20 van de ring van een geschikte cyclische uitgangs stof, bijvoorbeeld een lacton of lactam, onder gebruik van het gewenste zuur; of (iii) door het omzetten van een zout van de verbinding met formule I in een ander door reactie met een 25 geschikt zuur of door middel van een geschikte ionenuitwisselingskolom.

Alle drie de reacties worden in het algemeen in oplossing uitgevoerd. Het resulterende zout kan neerslaan en door filtratie verzameld worden of kan door verdamping 30 van het oplosmiddel gewonnen worden. De mate van ionisatie in het resulterende zout kan van volledig geïoniseerd tot bijna niet-geïoniseerd variëren.

De verbindingen van de uitvinding kunnen in een continuüm van vaste toestanden voorkomen variërend van 35 volledig amorf tot volledig kristallijn. De uitdrukking 'amorf' verwijst naar een toestand waarin het materiaal ordening over een groot bereik op het moleculaire niveau 1 0 2 9 1 Ü8 . 1 5 ontbeert en, afhankelijk van de temperatuur, de fysische eigenschappen van een vaste stof of vloeistof kan laten zien. Kenmerkend geven dergelijke materialen geen duidelijke röntgendiffratiepatronen en worden, terwijl ze de 5 eigenschappen van een vaste stof laten zien, formeler als een vloeistof beschreven. Bij verwarmen kan een verandering van de eigenschappen van een vaste stof in een vloeistof plaatsvinden, die gekenmerkt wordt door een verandering van toestand, kenmerkend van de tweede orde ('glasovergang') . 10 De uitdrukking 'kristallijn' verwijst naar een vaste fase waarin het materiaal een regelmatige geordende inwendige structuur op het moleculaire niveau heeft en een duidelijk röntgendiffratiepatroon met afgebakende pieken geeft. Dergelijke materialen zullen bij voldoende verwarming ook 15 de eigenschappen van een vloeistof laten zien, maar de verandering van vaste stof in vloeistof wordt gekenmerkt door een faseverandering, kenmerkend van de eerste orde ('smeltpunt').

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook in 20 onopgeloste en opgeloste vormen voorkomen. De uitdrukking 'solvaat' wordt hier gebruikt om een moleculair complex omvattende de verbinding van de uitvinding en één of meer farmaceutisch aanvaardbare oplosmiddelmoleculen, bijvoorbeeld ethanol te beschrijven. De uitdrukking 'hydraat' 25 wordt gebruikt als het genoemde oplosmiddel water is.

De farmaceutisch aanvaardbare solvaten van de verbindingen met formule (I) omvatten de hydraten daarvan.

Een momenteel geaccepteerd klassificatiesysteem voor organische hydraten is er een dat hydraten met een 30 geïsoleerde plaats, kanaalhydraten of metaalion gecoördi neerde hydraten omschrijft - zie Polymorphism in Pharma-ceutical Solids door K.R. Morris (uitg. H.G. Brittain,

Marcel Dekker, 1995). Hydraten met een geïsoleerde plaats zijn die waarin de watermoleculen van rechtstreeks contact 35 met elkaar geïsoleerd worden door tussenkomst van orga nische moleculen. In kanaalhydraten liggen de watermoleculen in roosterkanalen waar zij naast andere watermoleculen 10 2 9 1 *8 6 liggen. In metaalion gecoördineerde hydraten worden de watermoleculen aan het metaalion gebonden.

Als het oplosmiddel of water stevig gebonden wordt, zal het complex een goed gedefinieerde stoichiome-5 trie hebben onafhankelijk van vochtigheid. Als echter het oplosmiddel of water zwak gebonden wordt, zoals in kanaal-hydraten en hygroscopische verbindingen, zal het water/op-losmiddelgehalte van vochtigheid en droogomstandigheden afhankelijk zijn. In dergelijke gevallen zal niet-stoichio-10 metrie de norm zijn.

Hierna omvatten alle verwijzingen naar verbindingen met formule I de zouten en solvaten daarvan.

De verbindingen van de uitvinding zijn onder andere verbindingen met formule I zoals hiervoor omschre-15 ven, waaronder alle polymorfen en kristallijne vormen daarvan, progeneesmiddelen en isomeren daarvan (waaronder optische, geometrische en tautomere isomeren) zoals hierna omschreven en isotopisch gemerkte verbindingen met formule I.

20 Vallend binnen het kader van de onderhavige uitvinding zijn alle stereoisomeren, geometrische isomeren en tautomere vormen van de verbindingen met formule I, waaronder verbindingen die meer dan één type isomerie laten zien, en mengsels van één of meer daarvan. Ook opgenomen 25 zijn zuuradditie- of basezouten, waarbij het tegenion optisch actief is, bijvoorbeeld d-lactaat of 1-lysine, of racemisch, bijvoorbeeld dl-tartraat of dl-arginine.

Een verbinding met formule (I) bevat één of meer asymmetrische koolstofatomen en komt daarom in twee of meer 30 stereoisomere vormen voor. Verder zal de geschoolde vakman begrijpen dat groep (II) alle stereoisomere en distereo-isomere vormen omvat, in het bijzonder 35 10 2 9 1 28 I * 7

V V

R2 (lla) R2 (llb) 5

Scheiding van diastereomeren kan door gebruikelijke technieken bewerkstelligd worden, b.v. door fractionele 10 kristallisatie, chromatografie of HPLC van een stereoiso-meer mengsel van een verbinding met formule (I) of een geschikt zout of derivaat daarvan. Een afzonderlijk enanti-omeer van een verbinding met formule (I) kan ook uit een overeenkomstig optisch zuiver tussenproduct bereid worden 15 of door scheiding, zoals door HPLC van het overeenkomstige racemaat onder gebruik van een geschikte chirale drager of waar geschikt door fractionele kristallisatie van diaste-reoisomere zouten gevormd door reactie van het overeenkomstige racemaat met een geschikt optisch actief zuur of 20 optisch actieve base.

De onderhavige uitvinding omvat alle farmaceutisch aanvaardbare isotopisch gemerkte verbindingen met formule I, waarbij één of meer atomen door atomen met hetzelfde atoomnummer, maar een atoommassa of massagetal verschillend 25 van de atoommassa of het massagetal dat in de natuur overheerst, vervangen worden.

Voorbeelden van isotopen geschikt voor opname in de verbindingen van de uitvinding zijn onder andere isotopen van waterstof, zoals 2H en 3H, koolstof, zoals 11C, 13C 30 en 14C, chloor, zoals 36C1, fluor, zoals 18F, jood, zoals 123I en 125I, stikstof, zoals 13N en 15N, zuurstof, zoals 150, 170 en 180, fosfor, zoals 32P en zwavel, zoals 35S.

Bepaalde isotopisch gemerkte verbindingen met formule I, bijvoorbeeld die, welke een radioactief isotoop 35 opnemen, zijn bruikbaar bij geneesmiddel- en/of substraat-weefseldistributie-onderzoeken. De radioactieve isotopen tritium, d.w.z. 3H, en koolstof-14, d.w.z. 14C, zijn voor 10 2 9 1 28 8 dit doel met het oog op hun gemak van opname en gemakkelijke detectiewijzen bijzonder bruikbaar.

Substitutie met zwaardere isotopen zoals deuteri-um, d.w.z. 2H, kunnen bepaalde therapeutische voordelen 5 opleveren, resulterend uit grotere metabolische stabiliteit, bijvoorbeeld in vivo halfwaardetijd of gereduceerde doseringseisen en kunnen daarom in enkele omstandigheden de voorkeur hebben.

Substitutie met positron emitterende isotopen, 10 zoals nC, 18F, 150 en 13N kan bij Positron Emission Topo- graphy (PET)-onderzoeken voor het onderzoeken van de substraatreceptorbezetting bruikbaar zijn.

Isotopisch gemerkte verbindingen met formule I kunnen in het algemeen volgens gebruikelijke technieken die 15 aan geschoolde vakmensen bekend zijn bereid worden of door processen analoog aan die beschreven in de begeleidende Voorbeelden en Bereidingen onder gebruik van een geschikt isotopisch gemerkt reagens in plaats van het eerder gebruikte niet-gemerkte reagens.

20 Farmaceutisch aanvaardbare solvaten volgens de uitvinding zijn onder andere die, waarbij het kristallisa-tie-oplosmiddel isotopisch gesubstitueerd kan zijn, b.v. D2O, d6-aceton, d6-DMS0.

De volgende uitvoeringsvormen van de uitvinding 25 hebben in het bijzonder de voorkeur: X wordt bij voorkeur uit H, methyl, OH, OCH3, F, Cl, CN of CF3 gekozen.

Met meer voorkeur wordt X uit H, OH, F of CN

gekozen.

30 Met de meeste voorkeur is X H.

Heteroaryl dat de voorkeur heeft wordt uit pyridi-nyl, pyrimidinyl, pyridazinyl en pyrazinyl gekozen; elk eventueel gesubstitueerd met 1 of meer substituenten gekozen uit (C1-C6) -alkyl, halogeen en OR8, waarbij elke 35 substituent hetzelfde of verschillend kan zijn.

Met de meeste voorkeur wordt heteroaryl uit pyridinyl en pyrimidinyl gekozen; elk eventueel gesubstitu- 1 0 2 9 1 28 f 9 eerd met 1 of meer substituenten gekozen uit _ (Ci-Ce)-alkyl, halogeen en OR8, waarbij elke substituent hetzelfde of verschillend kan zijn.

Met de meeste voorkeur wordt heteroaryl uit 5 pyridinyl en pyrimidinyl gekozen; elk eventueel gesubstitueerd met 1 of 2 substituenten gekozen uit methyl, fluor, chloor en methoxy, waarbij elke substituent hetzelfde of verschillend kan zijn.

Als R1 voorgesteld wordt door groep (II): 10 Hebben groepen (Ha) en (Ilb) de voorkeur.

Heeft groep (Ha) in het bijzonder de voorkeur.

Stelt Z bij voorkeur O voor.

15 Stelt R2 bij voorkeur Ci-C6_alkyl voor.

Stelt R2 met meer voorkeur methyl, ethyl of propyl voor.

Stelt R2 met de meeste voorkeur n-propyl voor.

20 Stelt R3 H of (Ci-Ce) -alkyl voor.

Stelt R3 met meer voorkeur H, methyl, ethyl of propyl voor.

Stelt R3 met de meeste voorkeur H, methyl of ethyl voor.

25

Stelt R4 bij voorkeur H of (C1-C4) -alkyl voor.

Stelt R4 met meer voorkeur H, methyl of ethyl voor.

Stelt R4 met de meeste voorkeur H voor.

30

Als R1 voorgesteld wordt door groep (III):

Is A bij voorkeur N.

35 Stelt R2 bij voorkeur (C1-C4)-alkyl, eventueel gesubstitueerd door fenyl of heteroaryl voor.

Stelt R2 met meer voorkeur ethyl, propyl of butyl, 10 2 9 1 38 I k 10 elk eventueel gesubstitueerd door fenyl, voor. Stelt R2 met de meeste voorkeur ethyl of propyl, elk eventueel gesubstitueerd door fenyl, voor.

5 Als R1 voorgesteld wordt door groep (IV):

Is A bij voorkeur N.

Wordt R5 bij voorkeur uit H, methyl en methoxy 10 gekozen.

Wordt R5 met meer voorkeur uit H en methoxy geko zen.

Is R5 met de meeste voorkeur H.

15 Wordt R6 bij voorkeur uit (C1-C4)-alkyl gekozen.

Wordt R6 met meer voorkeur uit methyl, ethyl en n- propyl gekozen.

Is R6 met de meeste voorkeur n-propyl.

20 Wordt R7 bij voorkeur uit H en (C1-C3)-alkyl geko zen; waarbij genoemd (C1-C3) -alkyl eventueel met 1 of 2 OR8- of fenylgroepen gesubstitueerd kan zijn. Wordt R7 met meer voorkeur uit H en methyl gekozen.

25 Is R7 met de meeste voorkeur H.

R1 wordt bij voorkeur uit de groepen (II) en (IV) gekozen.

Met meer voorkeur wordt R1 uit de groepen {IIa) , 30 (Ilb) en (IV) gekozen.

Met de meeste voorkeur wordt R1 uit de groepen (Ha) en (IV) gekozen.

R8 stelt bij voorkeur H, (C1-C4) -alkyl, fenyl of 35 (CH2) fenyl voor.

Met meer voorkeur stelt R8 H, methyl of (CH2)fenyl voor.

1 0 2 9 1 28 11

Met de meeste voorkeur stelt R8 H of (CH2)fenyl voor.

Bijzondere voorkeur hebben verbindingen (en zouten 5 daarvan) van de onderhavige uitvinding die hier als voorbeeld aangegeven worden; meer voorkeur hebben: 4-[(2R,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-1H-indazool (voorbeeld 1) 4-[1-(2-ethyl)azetidine-3-yl]-lH-indazool 10 (voorbeeld 7) 4-[1-(3-fenylpropyl)azetidine-3-yl]-lH-indazool (voorbeeld 10) 4-(l-propylazetidine-3-yl)-lH-indazool (voorbeeld 13) 15 4-[(2R)-4-propylmorfoline-2-yl]-1,3-dihydro-2H- indool-2-on (voorbeeld 14) 4-[(2R,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-1,3-dihydro-indool-2-on (voorbeeld 17) N-[2-(lH-indazool-4-yl)ethyl]-N-propylamine | 20 (voorbeeld 18) 4- [(2R,5S)-5-methyl-4-ethylmorfoline-2-yl]-1H- i indazool en i 4-[(2S,5S)-5-methyl-4-ethylmorfoline-2-yl]-1H- indazool (voorbeeld 19 en 20) 25

Verbindingen van de uitvinding kunnen op bekende wijze op een verscheidenheid van wijzen bereid worden. De hierna aangegeven routes illustreren werkwijzen voor het synthetiseren van verbindingen met formule (I).

30 Bij al de transformaties van de volgende schema's kunnen geschikte stikstof beschermende groepen gebruikt worden (zoals beschreven in "Protecting Groups in Organic Synthesis", 3e druk, T.W. Greene en P.G. Wuts, Wiley-In-terscience, 1999). Een gewone stikstof beschermende groep 35 (PG) die hier voor gebruik geschikt is is tert-butoxycarbo-nyl, dat gemakkelijk verwijderd wordt door behandeling met een zuur zoals trifluorazijnzuur of waterstofchloride in 10 2 9 1 28 12 een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan. Een bijzonder geschikte stikstof beschermende groep voor gebruik met de hier beschreven indazolen is trifenylmethyl (trityl), die gemakkelijk door behandeling met een zuur , 5 zoals trifluorazijnzuur, zwavelzuur of waterstofchloride in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan verwijderd kan worden. Een bijzonder geschikte stikstof beschermende groep voor gebruik met de hier beschreven indolen is triisopropylsilyl (TIPS), die gemakkelijk door behandeling 10 met een zuur zoals zwavelzuur in een organisch oplosmiddel zoals dichloormethaan verwijderd kan worden.

Het zal de geschoolde vakman duidelijk zijn dat, in aanvulling op het beschermen van stikstofgroepen, zoals hiervoor besproken, het op verschillende momenten tijdens 15 de synthese van de verbindingen met formule I nodig kan

zijn om andere groepen te beschermen, zoals bijvoorbeeld I

hydroxygroepen, met een geschikte beschermende groep, en I

vervolgens de beschermende groep te verwijderen. Werkwijzen voor het verwijderen van de bescherming van een speciale 20 groep zal van de beschermende groep afhangen. Voor voor- j beelden van beschermings/het verwijderen van de bescher- j ming-methodologie zie "Protecting Groups in Organic Synthe- i sis", T.W. Greene en P.G. Wuts. Wanneer bijvoorbeeld een j hydroxygroep als een methylether beschermd wordt, omvatten 25 omstandigheden voor het verwijderen van de bescherming het verwarmd onder terugvloeiing in 48% waterig HBr gedurende 1-24 uur, of het roeren met boraantribromide in dichloormethaan gedurende 1-24 uur. Anderzijds omvatten, waar een hydroxygroep als een benzylether beschermd wordt, omstan-30 digheden voor het verwijderen van de bescherming hydroge-nering met een palladiumkatalysator onder een waterstofat-mosfeer.

Verbindingen met formule (I), waarbij R2 en X zoals hiervoor omschreven zijn en A en R1 zoals hier be-35 schreven zijn, kunnen overeenkomstig Reactieschema 1 bereid worden.

1 0 2 9 1 28 13

Br Br 5 X^V -1—, *VT> ,^Η, ^ w iv boe - ,3L J^±r ^ 1'^nSG *> (V) «3 (VII) <v' R2 Η |

15 y^v N

x, Ιί'τΓ'Λ., vii) ΑιΛ XT JL /N-- x+ I n (VIII) H Η (I) 20

Schema 1 25 Verbindingen met formule (III) kunnen bereid worden door het laten reageren van verbindingen met formule (II) met i) AczO in aanwezigheid van KOAc, gevolgd door behandeling met ii) isoamylnitriet. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1 equivalent van het aniline (II) met 3 30 equivalenten AC2O en 1-1,5 equivalenten KOAc onder gebruik van tolueen als oplosmiddel bij 60°C gedurende 30 minuten, gevolgd door behandeling met isoamylnitriet (1,5 equivalenten) . Verbindingen met formule (II) zijn commercieel verkrijgbaar.

35 Verbindingen met formule (IV) kunnen bereid worden door het laten reageren van verbindingen met formule (III) met iii) een geschikt zuur. Kenmerkende omstandigheden 10 2 9 1 28 I 1 14 omvatten 1 equivalent van het acylindazool (III) als een oplossing in 5 M waterig HC1 met overmaat geconcentreerd zoutzuur bij een temperatuur van 50°C gedurende 15 minuten behandeld wordt gevolgd door roeren bij 60°C gedurende 15 5 minuten.

Verbindingen met formule (V), waarbij PG bijvoorbeeld trityl is, kunnen bereid worden door het laten reageren van verbindingen met formule (IV) met iv) chloor-trifenylmethaan of broomtrifenylmethaan in aanwezigheid van 10 een base. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1 equivalent van het indazool (IV) met 1 equivalent chloortrifenylmethaan en 1-3 equivalenten triethylamine onder gebruik van dichloormethaan als oplosmiddel bij kamertemperatuur gedurende 18 uur.

15 Verbindingen met formule (VII) kunnen bereid worden door het laten reageren van verbindingen met formule (VI) met v) Zn/Cu-koppel met sonificatie, gevolgd door toevoeging van verbindingen met formule (V) en een geschikte palladiumkatalysator en ligand, en het gedurende 18 20 uur verwarmen tot 70°C. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1 equivalent van het azetidine (VI) met 40 gew.% Zn/Cu-koppel in DMF met sonificatie gedurende 4 uur bij kamertemperatuur, gevolgd door toevoeging van 1,05 equivalenten van het indazool (V), 0,05 equivalent van tris(dibenzyli- 25 deenaceton)dipalladium(O) en 0,1 equivalent tri-o-furyl-fosfine en het gedurende 18 uur verwarmen tot 70°C. Verbindingen met formule (VI) kunnen zoals in Synlett, 4, 1998, 379, beschreven bereid worden.

Verbindingen met formule (VIII) kunnen bereid 30 worden door het laten reageren van verbindingen met formule (VII) met vi) een geschikt zuur, zoals HC1 of TFA in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan of diethylether bij kamertemperatuur of hoger, bij voorkeur in aanwezigheid van een kationwegvangend middel zoals Et3SiH. Kenmerkende 35 omstandigheden omvatten 1 equivalent van het indazoolazeti-dine (VII) met overmaat trifluorazijnzuur en 1,5 equivalenten van EtaSiH in CH2CI2 gedurende 90 minuten bij kamertem- 102 9 1 28 I * 15 peratuur.

Verbindingen met formule (I) kunnen bereid worden door het laten reageren van verbindingen met formule (VIII) met vii) 1-5 equivalenten van het vereiste aldehyd in een 5 geschikt oplosmiddel bij kamertemperatuur in aanwezigheid van 1-5 equivalenten van een geschikt reductiemiddel zoals natriumtriacetoxyboorhydride of natriumcyaanboorhydride in een geschikt oplosmiddel zoals dichloormethaan of tetrahy-drofuran met de eventuele toevoeging van azijnzuur. Kenmer-10 kende omstandigheden omvatten 1 equivalent van het inda-zoolazetidine (VIII) met 3,1 equivalenten van het aldehyd en 3,1 equivalenten van natriumtriacetoxyboorhydride in dichloormethaan gedurende 18 uur bij kamertemperatuur.

Verbindingen met formule (I), waarbij X, R2, R3 en 15 R4 zoals hiervoor omschreven zijn en A, R1 en Z zoals hier beschreven zijn, kunnen overeenkomstig reactieschema 2 bereid worden.

10 2 9 1 28 16 ( · HO^R4

v°^ X

T + HN^R3

Br R2 5 (IX) (X) viii .iV Yl' 10 O^pg + S,r5

R

(XI) (V) ix 15 ?2 3 ΥΝγ* nYV1soAr4 [I j OH X (XII)

20 X

R2

pg. n=, rvR

VlJ Lr·

VV1 HO R

25 KJ0H

x (XIII) xi 30 :

35 X (O

Schema 2 102 9 1 28 .

I ' 17

Verbindingen met formule (XI) kunnen bereid worden door het laten reageren van verbindingen met formule (IX) met viii) aminoalcoholen met formule (X) in aanwezigheid 5 van een base zoals triethylamine of 4-methylmorfoline. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1 equivalent van de aminoalcohol (X) met 1-3 equivalenten triethylamine en 1 equivalent van een verbinding met formule (IX) onder gebruik van tolueen als oplosmiddel bij kamertemperatuur of 10 hoger. Verbindingen met formule (IX) zijn commercieel verkrijgbaar.

Verbindingen met formule (XII) kunnen bereid worden door het laten reageren van een verbinding met formule (XI) met ix) een organometallisch reagens gevormd 15 uit het bromide (of overeenkomstig jodide) met formule (V). Geschikte organometallische reagentia zijn onder andere Grignard- (organomagnesium) of organolithiumreagentia, die uit het bromide door halogeenmetaaluitwisseling bereid kunnen worden. Kenmerkende omstandigheden omvatten toevoe-20 ging van t-butyllithium (1,7 M in pentaan) aan het bromide (V) in een watervrij etherisch oplosmiddel zoals tetrahy-drofuran bij een temperatuur onder -70°C (om de halogeenme-taaluitwisselingsreactie uit te voeren), gevolgd door toevoeging van het morfolinon (XI).

25 Morfolinon (XII) kan tot diol (XIII) door x) reactie met een hydridereductiemiddel, zoals natriumboor-hydride in een alcohol als oplosmiddel zoals methanol gereduceerd worden. Kenmerkende omstandigheden omvatten toevoeging van 4 equivalenten van het reductiemiddel aan 30 het morfolinon (XII) in waterige ethanol bij kamertemperatuur .

Verbindingen met formule (I) kunnen uit het diol (XIII) bereid worden door xi), het verwijderen van de bescherming en cyclisatie in aanwezigheid van een geschikt 35 zuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (XIII) en overmaat geconcentreerd H2SO4 in dichloormethaan bij kamertemperatuur of hoger.

10 2 9 1 28 18

Verbindingen met formule (I), waarbij X, R2, R3 en R4 zoals hiervoor omschreven zijn en A, Z en R1 zoals hier beschreven zijn, kunnen overeenkomstig reactieschema 3 bereid worden.

5

R3 RV/OH

^ V —

Jr0H \ 10 (XIV) pg χΛγΛ ΑγΛ 'pg (XVI) 'po xi 15 , : sX*· sX*· Vyr‘ v v r v° x_CXX° χύθ 1 ^ ^ Η (I) (XVIII) Η (XVII) H j i i 25 Schema 3 !

Verbindingen met formule (XIV), waarbij PG bijvoorbeeld TIPS is, kunnen uit 4-broomindool bereid worden door reactie met een triisopropylsilylhalogenide in aanwe- 30 zigheid van een geschikte base. Kenmerkende omstandigheden omvatten toevoeging van de base aan 4-broomindool in THF als oplosmiddel bij gereduceerde temperatuur, gevolgd door toevoeging van triisopropylsilylchloride en vervolgens verwarmen onder terugvloeiing. 4-broomindool is commercieel 35 verkrijgbaar.

Verbindingen met formule (XV) kunnen bereid worden door het laten reageren van een verbinding met formule (XI) 10 2 9 1 28 19 met ix) een organometallisch reagens gevormd uit het bromide met formule (XIV). Geschikte organometallische reagentia zijn onder andere Grignard- (organomagnesium) of organolithiumreagentia, die uit het bromide door halogeen-5 metaaluitwisseling bereid kunnen worden. Kenmerkende omstandigheden omvatten toevoeging van t-butyllithium (1,7 M in pentaan) aan het bromide (XIV) in een watervrij etherisch oplosmiddel zoals tetrahydrofuran bij een temperatuur onder -70°C (om de halogeenmetaaluitwisselingsreactie uit te 10 voeren), gevolgd door toevoeging van het morfolinon (XI) .

Verbindingen met formule (XVI) kunnen bereid worden door reductie van morfolinon (XV) door x) reactie met een hydridereductiemiddel, zoals natriumboorhydride in een alcohol als oplosmiddel zoals methanol. Kenmerkende 15 omstandigheden omvatten toevoeging van 4 equivalenten van het reductiemiddel aan het morfolinon (XV) in waterige ethanol bij kamertemperatuur.

Indolen met formule (XVII) kunnen uit het diol (XVI) bereid worden door xi), verwijdering van de bescher-20 ming en cyclisatie in aanwezigheid van een geschikt zuur. Kenmerkende omstandigheden omvatten 1,0 equivalent van verbinding (XVI) en overmaat geconcentreerd H2SO4 in di-chloormethaan bij kamertemperatuur of hoger.

Verbindingen met formule (XVIII) kunnen uit 25 indolen met formule (XVII) bereid worden door xii) toevoeging van pyridiniumtribromide in een geschikt oplosmiddel. Kenmerkende omstandigheden omvatten het toevoegen van 3 equivalenten van pyridiniumtribromide aan het indool met formule (XVII) in t-butanol bij kamertemperatuur.

30 Verbindingen met formule (I) kunnen uit verbin dingen met formule (XVIII) bereid worden door xiii) toevoeging van zinkstof in een geschikt oplosmiddel. Kenmerkende omstandigheden omvatten het toevoegen van 10 equivalenten zinkstof aan de verbinding met formule (XVIII) in 35 ijsazijn bij kamertemperatuur.

Verbindingen met formule (I), waarbij X, R2, R3 en R4 zoals hiervoor omschreven zijn en A, Z en R1 zoals hierin 1 0 2 9 1 28 20 beschreven zijn, kunnen overeenkomstig reactieschema 4 bereid worden.

5 f . R3

Br N R\ --4¾

I H J N

\ xiv T *v 1 χΌ^Ρο λ- ~~ T_ M χ"ζΛΛ. X“Ö3 10 (IXX) ^ xvi 15 R' R\^yR‘ xxjC>

20 W

25 Schema 4

Verbindingen met formule (IXX) kunnen uit verbindingen met formule (V) bereid worden door xiv) reactie met 3-pyridylboranen (of een overeenkomstig boorzuur) in 30 aanwezigheid van een geschikte base en een geschikte palladiumkatalysator. Kenmerkende omstandigheden omvatten toevoeging van het 3-pyridylboraan aan een verbinding met formule (V) in tolueen/ethanol als oplosmiddel, in aanwezigheid van tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) en 35 natriumcarbonaat, gevolgd door verwarmen onder terugvloei-ing. Voorbeelden van 3-pyridylboranen (of overeenkomstige boorzuren) zijn commercieel verkrijgbaar.

10 2 9 1 28 .

21

Verbindingen met formule (XX) kunnen uit verbindingen met formule (IXX) bereid worden door xv) toevoeging van een alkyljodide. Kenmerkende omstandigheden omvatten toevoeging van het alkyljodide aan een verbinding met 5 formule (IXX), in een geschikt oplosmiddel zoals acetóni-tril en vervolgens verwarmen onder terugvloeiing.

Verbindingen met formule (I) kunnen uit verbindingen met formule (XX) bereid worden door xvi) hydrogene-ring. Kenmerkende omstandigheden omvatten hydrogenering van 10 een verbinding met formule (XX) bij verhoogde druk in een geschikt oplosmiddel zoals ethanol, in aanwezigheid van een geschikte katalysator zoals PtC>2.

Alle bovenstaande reacties en de bereidingen van nieuwe uitgangsmaterialen onder gebruik van de voorafgaande 15 werkwijzen zijn gebruikelijk en geschikte reagentia en reactie-omstandigheden voor de uitvoering of bereiding ervan alsook procedures voor het isoleren van de gewenste producten zullen aan geschoolde vakmensen goed bekend zijn onder verwijzing naar literatuurprecedenten en de betref-20 fende Voorbeelden en Bereidingen.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn als selectieve D3-agonisten bij de behandeling van aandoeningen bruikbaar. Er is een aantal verbindingen met zowel activiteit als D2- als D3-agonisten; het gebruik van 25 dergelijke verbindingen is echter geassocieerd met een groot aantal bijwerkingen waaronder, misselijkheid, overgeven, syncope, hypotensie en bradycardia, waarvan er enkele ernstige zorgen baren.

Er werd eerder gemeend dat de werkzaamheid van de 30 verbindingen volgens de stand van de techniek afkomstig was van hun vermogen D2 te agoniseren; D2 agonisme is echter als een oorzaak van de hiervoor beschreven bijwerkingen betrokken.

Met de onderhavige uitvinding wordt in een klasse 35 van selectieve D3-agonisten voorzien. Toevallig is gevonden dat zij werkzaam bleken te zijn, terwijl de bijwerkingen geassocieerd met niet-selectieve verbindingen volgens de 10 2 9 1 28 22 stand van de techniek gereduceerd werden.

Overeenkomstig een ander aspect van de uitvinding wordt in een verbinding met formule (I) voor gebruik als een geneesmiddel voorzien.

5 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bijzonder bruikbaar bij het behandelen van seksuele dysfunctie, seksuele dysfunctie bij vrouwen, waaronder hypoac-tieve seksuele luststoornis, seksuele opwindingsstoornis bij vrouwen, orgasmestoornis bij vrouwen en seksuele pijn-10 stoornis; erectiele dysfunctie bij mannen, hypertensie, neurodegeneratie, depressie en psychiatrische stoornissen.

Bijgevolg wordt met de onderhavige uitvinding voorzien in het gebruik van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling 15 van seksuele dysfunctie.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn bruikbaar bij de behandeling van seksuele dysfunctie bij mannen, in het bijzonder erectiele dysfunctie bij mannen. Erectiele dysfunctie bij mannen (MED), anders bekend als 20 erectiestoornis bij mannen wordt omschreven als: "the inability to achieve and/of maintain a penile erection for satisfactory sexual performance" (NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993")

Er is geschat dat het voorkomen van erectiele 25 dysfunctie (ED) in alle gradaties (minimale, matige en volledige impotentie) 52% is bij mannen van 40 tot 70 jaar oud, met hogere maten bij die ouder dan 70 (Melman et al., 1999, J. Urology, 161, blz. 5-11). De aandoening heeft een significant negatieve invloed op de kwaliteit van het leven 30 van het individu en zijn partner, wat vaak resulteert in toegenomen angst en spanning die tot depressie en een lage eigendunk leidt. Terwijl twee decennia geleden MED hoofdzakelijk als een psychologische aandoening beschouwd werd (Benet et al., 1994 Comp. Ther., 20: 669-673), is nu bekend 35 dat voor de meerderheid van de individuen er een onderliggende organische oorzaak is. Als resultaat is er veel vooruitgang gemaakt bij het identificeren van het mechanis- 102 91 28 23 me van een normale peniserectie en de pathologieën van MED.

Peniserectie is een hemodynamische gebeurtenis die afhankelijk is van de balans tussen contractie en relaxatie van de gladde spier van het corpus carvernosum en de 5 vasculatuur van de penis (Lerner et al., 1993, J. ürology, 149, 1256-1255). Naar de gladde spier van het corpus carvernosum wordt hier verwezen als corporale gladde spier of in de meervoudige betekenis corpus carvernosa. Relaxatie van de gladde spier van het corpus carvernosum leidt tot 10 een verhoogde bloedstroom in de trabeculaire ruimtes van de corpus carvernosa, wat er voor zorgt dat ze uitzetten tegen de omringende tunica en de afvoerende aderen samendrukken. Dit geeft een snelle verhoging van de bloeddruk wat resulteert in een erectie (Naylor, 1998, Br. J. ürology, 81, 15 424-431).

De veranderingen die optreden tijdens het erec-tiele proces zijn complex en vereisen een hoge mate van gecoördineerde controle waar de perifere en centrale zenuwstelsels en het endocriene stelsel bij betrokken zijn 20 (Naylor, 1998, Br. J. ürology, 81, 424-431) . Corporale gladde spiercontractie wordt door sympathische noradrenerge innervatie gemoduleerd via activering van postsynaptische ai adrenoreceptoren. MED kan geassocieerd zijn met een toename in de endogene gladde spiertonus van het corpus 25 carvernosum. Het proces van de corporale gladde spiercontractie wordt echter gedeeltelijk gemedieerd door niet-adrenerge, niet-cholinerge (NANC) neurotransmissie. Er is een aantal andere NANC neurotransmitters, anders dan NO, in de penis gevonden, zoals calcitoninegen gerelateerd peptide 30 (CGRP) en vasoactief intestinaal peptide (VIP). De hoofdre-laxerende factor die verantwoordelijk is voor het mediëren van deze relaxatie is stikstofmonoxide (NO) dat uit L-arginine door stikstofoxidesynthase (NOS) (Taub et al., 1993, ürology, 42, 698-704) gesynthetiseerd wordt. Er wordt 35 gemeend dat het reduceren van de gladde spiertonus NO kan helpen relaxatie van het corpus carvernosum te induceren. Tijdens seksuele opwinding bij de man wordt NO uit neuronen 10 2 9 1 20 I 4 24 en het endotheel vrijgegeven en bindt aan en activeert oplosbaar guanylaatcyclase (sGC) dat zich in de gladde spiercellen en endotheel bevindt, hetgeen tot een verhoging in intracellulair cyclisch guanosine-3',5'-monofosfaat 5 (cGMP)-gehaltes leidt. Deze verhoging in cGMP leidt tot een relaxatie van het corpus carvernosum vanwege een reductie in de intracellulaire calciumconcentratie ([Ca2+]i), via onbekende mechanismen waarvan gedacht wordt dat eiwitkinase G-activering (mogelijk vanwege de activering van Ca2+-pompen 10 en Ca2+-geactiveerde K+-kanalen) betrokken is.

Meerdere mogelijke plaatsen voor de modulatie van het seksuele gedrag zijn in het centrale zenuwstelsel geïdentificeerd. Van de sleuteltransmitters wordt gedacht dat ze serotonine, norepinefrine, oxytocine, stikstofmo-15 noxide en dopamine zijn. Door de werkingen van deze sleuteltransmitters na te bootsen kan de seksuele functie afgesteld worden. Dopamine D3 receptoren worden vrijwel uitsluitend in het limbische gebied van de hersenen tot expressie gebracht, regio's die betrokken zijn bij de 20 compensatie-, emotionele en cognitieve processen.

Zonder aan een theorie gebonden te zijn blijkt dat "vanwege de rol ervan bij de regeling van de bewegingsac-tiviteit de integriteit van de nigrostriatale dopaminergi-sche route ook essentieel is voor het vertonen van parings-25 gedrag. Op de een of ander manier is het, specifieker voor seksuele werking, waarschijnlijk dat dopamine de peniserectie kan opwekken door op oxytocinergische neuronen te werken die in de paraventriculaire kern van de hypthalamus gelokaliseerd zijn en misschien op de pro-erectiele sacrale 30 parasympathische kern in het ruggenmerg". Nu blijkt dat de significante plaats D3 is en niet zoals eerder gedacht D2.

In essentie is D3 een initiator van seksueel gedrag.

Bijgevolg wordt met de onderhavige uitvinding 35 voorzien in het gebruik van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling of preventie van erectiele dysfunctie.

1 0 2 9 1 28

I J

25

Patiënten met milde tot matige MED zouden baat kunnen hebben bij de behandeling met de verbindingen van de onderhavige uitvinding en patiënten met ernstige MED zouden ook kunnen reageren. Vroege onderzoeken suggereren echter 5 dat de mate van reactie van patiënten met milde, matige en ernstige MED groter kan zijn met een selectieve D3 ago-nist/PDE5-remmercombinatie. Milde, matige en ernstige MED zullen uitdrukkingen zijn die aan de geschoolde vakman bekend zijn, maar een leidraad kan in The Journal of 10 ürology, deel 151, 54-61 (jan. 1994) gevonden worden.

Vroege onderzoeken suggereren dat de hieronder genoemde MED-patiëntgroepen zouden kunnen profiteren van de behandeling met een selectieve D3 agonist en een PDE5i (of een andere hierna uiteengezette combinatie). Deze pati-15 ntgroepen die gedetailleerder in Clinical Andrology deel 23, nr. 4, blz. 773-782 en hoofdstuk 3 van het boek door I. Eardley en K. Sethia "Erectile Dysfunction-Current Investi-gation and Management, gepubliceerd door Mosby-Wolfe, beschreven worden zijn als volgt: psychogene, organische, 20 vasculaire, endocrinologische, neurogene, arteriogene, door geneesmiddel geïnduceerde seksuele dysfunctie (lactoge-nisch) en seksuele dysfunctie gerelateerd aan cavernosale factoren, in het bijzonder venogenische oorzaken.

Bijgevolg wordt met de onderhavige uitvinding 25 voorzien in het gebruik van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel in combinatie met een PDE5-remmer voor de behandeling van erectiele dysfunctie.

Geschikte PDE5-remmers worden hier beschreven.

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn 30 bruikbaar bij de behandeling of preventie van seksuele dysfunctie bij vrouwen (FSD), in het bijzonder seksuele opwindingsstoornis bij vrouwen (FSAD), hypoactieve seksuele luststoornis (HSDD; geen interesse in seks), FSAD met samengaande HSDD en orgasmestoornis bij vrouwen (FOD): 35 onvermogen een orgasme te krijgen).

Volgens de uitvinding kan FSD omschreven worden als de moeilijkheid of het onvermogen van een vrouw bevre- 102 9 1 28 26 diging te vinden bij de seksuele beleving. FSD is een verzamelnaam voor verscheidene uiteenlopende seksuele stoornissen bij vrouwen. (Leiblum, S.R. (1998) - Definition and classification of female sexual disorders. Int. J.

5 Impotence Res., 10, S104-S106; Berman, J.R., Berman, L. & Goldstein, I. (1999) - Female sexual dysfunction: Inciden-ce, pathophysiology, evaluations and treatment options. ürology, 54, 385-391) . De vrouw kan geen lust, problemen met de opwinding of het orgasme, pijn bij geslachtsge-10 meenschap of een combinatie van deze problemen hebben. Érnstige ziektetypes, medicaties, letsels of psychologische problemen kunnen FSD veroorzaken. Behandelingen die in ontwikkeling zijn, zijn gericht op het behandelen van specifieke subtypes van FSD, voornamelijk lust- en opwin-15 dingsstoornissen.

De categorieën van FSD worden het best omschreven door ze te vergelijken met de fasen van normale vrouwelijke seksuele reactie: zin in, opwinding en orgasme (Leiblum, S.R. (1998) - Definition and classification of female 20 sexual disorders. Int. J. Impotence Res., 10, S104-S106).

Lust of libido is de drijfveer voor de uiting van seksualiteit. De manifestaties ervan omvatten vaak seksuele gedachten in aanwezigheid van een geïnteresseerde partner of bij blootstelling aan andere erotische stimuli. Opwinding is de 25 vasculaire reactie op seksuele stimulatie, waarvan een belangrijke component genitale ophoping van bloed is en omvat verhoogde vaginale smering, verlenging van de vagina en verhoogde genitale sensatie/sensitiviteit. Orgasme is het vrijkomen van de seksuele spanning die tijdens opwin-30 ding geaccumuleerd is.

Daarom treedt FSD op als een vrouw een inadequate of onvoldoende reactie in een van deze fasen, gewoonlijk zin in, opwinding of orgasme heeft. FSD-categorieën zijn onder andere hypoactieve seksuele luststoornis, seksuele 35 opwindingsstoornis, orgasmestoornissen en seksuele pijnstoornissen. Hoewel de verbindingen van de uitvinding de genitale respons op seksuele stimulatie (zoals bij opwin- 1 0 2 9 1 28 27 dingsstoornis bij vrouwen) zullen verbeteren, zullen als dit gedaan wordt de geassocieerde pijn, angst en ongemak geassocieerd met geslachtsgemeenschap ook kunnen verbeteren en aldus andere seksuele stoornissen bij vrouwen behandeld 5 kunnen worden.

Hypoactieve seksuele luststoornis is aanwezig als een vrouw geen of weinig lust heeft om seksueel te zijn, en geen of een paar seksuele gedachten of fantasieën heeft. Dit type FSD kan veroorzaakt worden door lage testosteron-10 niveaus, vanwege de natuurlijke menopauze of chirurgische menopauze. Andere oorzaken zijn onder andere ziekte, medicaties, vermoeidheid, depressie en angst.

Seksuele opwindingstoornis bij vrouwen (FSAD) wordt gekarakteriseerd door inadequate genitale reactie op 15 seksuele stimulatie. De genitaliën ondergaan geen ophoping van bloed die gewone seksuele opwinding karakteriseert. De wanden van de vagina worden slecht gesmeerd, zodat geslachtsgemeenschap pijnlijk is. Orgasmen kunnen belemmerd zijn. Opwindingsstoornis kan veroorzaakt worden door 20 verminderd oestrogeen bij de menopauze of na de geboorte en tijdens het zogen, alsook door ziekte, met vasculaire componenten zoals diabetes en atherosclerose. Andere oorzaken resulteren uit behandeling met diuretica, antihis-taminica, antidepressiva, b.v. selectieve serotonineherop-25 nameremmers (SSRI's) of antihypertensieve middelen.

Seksuele pijnstoornissen (waaronder dyspareunie en vaginisme) worden gekenmerkt door pijn resulterend uit penetratie en kan veroorzaakt zijn door medicaties die smering reduceren, endometriose, nierbekkenontsteking, met 30 ontstekingen gepaard gaande darmziekte of urinewegproble- men.

Zoals eerder bediscussieerd wordt van D3 gedacht dat het een initiator van seksueel gedrag is. De clitoris wordt als een homologon van de penis beschouwd (Levin, R.J. 35 (1991), Exp. Clin. Endocrinol., 98, 61-69); hetzelfde mechanisme dat een erectiele reactie bij de man geeft, geeft een toename in de genitale bloedstroming bij de vrouw 10 2 9 1 ^8 28 met een geassocieerd effect op FSD. Bovendien zijn er veranderingen in proceptiviteit en ontvankelijkheid.

Dus wordt er volgens een aspect van de uitvinding dat de voorkeur heeft voorzien in het gebruik van een 5 verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling of profylaxe van seksuele dysfunctie bij vrouwen, meer in het bijzonder hypoactieve seksuele luststoornis, seksuele opwindingsstoornis bij vrouwen, orgasmestoornis bij vrouwen en seksuele pijnstoor-10 nis.

Bij voorkeur zijn de verbindingen met formule (I) bruikbaar bij de behandeling of profylaxe van seksuele opwindingsstoornis bij vrouwen (FSAD), FSAD met samengaande hypoactieve seksuele luststoornis, orgasmestoornis en 15 hypoactieve seksuele luststoornis en met de meeste voorkeur bij de behandeling of profylaxe van seksuele opwindings stoornis bij vrouwen.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm zijn de verbindingen met formule (I) bruikbaar bij de behandeling van een 20 patiënt met vrouwelijke seksuele opwindingsstoornis en samengaande hypoactieve seksuele luststoornis.

The Diagnostic and Statistical Manual (DSM) IV van de American Psychiatrie Association omschrijft Female Sexual Arousal Disorder (FSAD) als zijnde: 25 "... a persistent or recurrent inhability to attain or to maintain until completion of the sexual activity adequate lubrication-swelling response of sexual excitement. The disturbance must cause marked distress or interpersonal difficulty. ...".

30 De opwindingsreactie bestaat uit vasocongestie in het bekken, vaginale smering en uitzetting en zwellen van de uitwendige genitaliën. De verstoring veroorzaakt opmerkelijke angst en/of intermenselijke problemen.

FSAD is een sterk prevalente seksuele stoornis die 35 pre-, peri-, en post-climacterische (± hormoonvervangings-therapie (HRT)) vrouwen beïnvloedt. Zij wordt geassocieerd met samengaande stoornissen zoals depressie, cardiovascu- 1 0 2 9 1 Z8 29 laire ziektes, diabetes en urogenitale (UG) aandoeningen.

De primaire gevolgen van FSAD zijn tekort aan ophoping van bloed/zwellen, tekort aan smering en tekort aan aangename genitale sensatie. De secundaire gevolgen van 5 FSAD zijn verminderde seksuele zin, pijn tijdens geslachts-gemeenschap en problemen bij het verkrijgen van een orgasme .

Er is recent gehypothetiseerd dat er een vasculaire basis is voor ten minste een gedeelte van de patiënten 10 met de symptomen van FSAD (Goldstein et al., Int. J. Impot. Res., 10, S84-S90, 1998) met dierengegevens die deze opvatting ondersteunen (Park et al., Int. J. Impot. Res., 9, 27-37, 1997) .

R.J. Levin leert ons dat omdat "... male and 15 female genitalia develop embryologically from the common tissue anlagen, [that] male and female genital structures are argued to be homologues of one another. Thus the clitoris is the penile homologue and the labia homologues of the scrotal sac. ..." (Levin, R.J. (1991), Exp. Clin. 20 Endocrinol., 98, 61-69).

Geneesmiddelkandidaten voor het behandelen van FSAD, die op hun werkzaamheid onderzocht worden zijn primair erectiele dysfunctietherapieën die de circulatie naar de genitaliën van de man bevorderen.

25 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn gunstig door middelen te verschaffen voor het herstellen van een gewone seksuele opwindingsrespons - namelijk toegenomen genitale bloedstroming die naar vaginale, clitorale en labiale ophoping van bloed leidt. Dit zal in 30 verhoogde vaginale smering via plasmatranssudatie, verhoogde vaginale meegaandheid en toegenomen genitale sensitiviteit resulteren. Daarom wordt met de onderhavige uitvinding voorzien in een manier om de gewone seksuele opwindingsreactie te herstellen of te versterken.

35 Dus wordt er volgens een aspect van de uitvinding dat de voorkeur heeft voorzien in het gebruik van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een genees- 1029128 30 middel voor de behandeling of profylaxe van seksuele opwindingsstoornis bij vrouwen en seksuele opwindingsstoor-nis bij vrouwen samengaand met hypoactieve seksuele lusts-toornis.

5 Met vrouwelijke genitaliën bedoelen wij hier: De genitale organen bestaan uit een inwendige en uitwendige groep. De inwendige organen zijn in het bekken gesitueerd en bestaan uit de eierstokken, de eileiders, baarmoeder en de vagina. De uitwendige bevinden zich aan de oppervlakte 10 van het urogenitale diafragma en onder de bekkenboog. Zij omvatten de schaamheuvel, de grote schaamlippen en de kleine schaamlippen, de clitoris, de voorhof, de verdikking van de voorhof en de grotere voorhofklieren" (Gray's

Anatomy, C.D. Clemente, 13e Amerikaanse druk).

15 De verbindingen van de uitvinding worden bij de volgende sub-populaties van patiënten met FSD gebruikt: de jonge, de oudere, pre-climacterische, peri-climacterische, post-climacterische vrouwen met of zonder hormoonvervan-gingstherapie.

20 De verbindingen van de uitvinding worden gebruikte bij patiënten met FSD voortkomend uit: i) vasculogenische etiologieën b.v. cardiovasculaire of atherosclerotische aandoeningen, hypercholes- 25 terolemie, roken van sigaretten, diabetes, hyper- tensie, bestraling en perineaal trauma, traumatisch letsel aan het iliohypogastrische pudendale vasculaire stelsel.

ii) neurogene etiologieën zoals ruggenmergletsels of 30 aandoeningen van het centrale zenuwstelsel waar onder multiple sclerose, diabetes, Parkinsonisme, cerebrovasculaire voorvallen, perifere neuropa-thieën, trauma of radicale bekkenoperatie.

iii) Hormonale/endocriene etiologieën zoals dysfunctie 35 van de hypthalamische/hypofyse/geslachtsklier of dysfunctie van de eierstokken, dysfunctioneren van het pancreas, operatieve of medische castratie, 10 291 28 * · 31 androgeen deficiëntie, hoge rondstromende gehaltes prolactine b.v. hyperprolactinemie, natuurlijke menopauze, voortijdig falen van de eierstok, hyper- en hypothyroïdisme.

5 iv) Psychogene etiologieën zoals depressie, obsessieve compulsieve stoornis, angststoornis, postnatale depressie/"Baby Blues", emotionele en relationele kwesties, prestatie-angst, echtelijke ruzie, dysfunctionele houdingen, seksuele fobieën, reli-10 gieuze remming of traumatisch ervaringen uit het verleden.

v) Door geneesmiddel geïnduceerde seksuele dysfunctie resulterend uit therapie met selectieve serotoni-neheropnameremmers (SSSRi's) en andere antidepres-15 sieve therapieën (tricyclische en zware kalme ringsmiddelen) , antihypertensieve therapieën, sympatholytische geneesmiddelen, chronische orale anticonceptiepiltherapie.

20 De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn ook bruikbaar bij de behandeling van depressie.

Dopamine D3-receptoren worden bijna uitsluitend in het limbische gebied van de hersenen tot expressie gebracht, regio's die betrokken zijn bij compensatie-, 25 emotionele en cognitieve processen. Van chronische behandeling met verschillende klassen van antidepressiva is bekend dat zij de expressie van D3 in het limbische gebied verhoogt en antidepressivumeffecten van desipramine kunnen door sulpride (D2/D3-antagonist) geblokkeerd worden bij 30 injectie in de aanliggende kern (gebied rijk aan D3) maar niet staart-putamen (gebied rijk aan dopamine D2-recepto-ren) . Bovendien werden antidepressivumeffecten in preklinische modellen van depressie en in patiënten behandeld met pramipexool, een D2/D3-agonist die aan D3 de voorkeur geeft 35 waargenomen. De beschikbare informatie suggereert dat D3-receptoren de antidepressivumactiviteit medieert en dat selectieve D3-receptoragonisten een nieuwe klasse van 1 0 2 9 1 *8 32 antidepressivumgeneesmiddelen vertegenwoordigen. Aangezien van antidepressiva bekend is dat ze effectief zijn bij andere psychiatrische aandoeningen zouden D3-agonisten het vermogen kunnen hebben om andere psychiatrische ziektes te 5 behandelen.

Geschikte aandoeningen zijn onder andere depressie (b.v. depressie bij kankerpatiënten, depressie bij patiënten met de ziekte van Parkinson, depressie bij postmyo-card infarct, subsyndromale symptomatische depressie, 10 depressie bij onvruchtbare vrouwen, zware depressie, door misbruik van kinderen geïnduceerde depressie, post partum depressie en mopperige oude man syndroom), afzonderlijke onregelmatige of herhaaldelijke zware depressieve stoornissen, dysthymische stoornissen, depressieve neurose en 15 neurotische depressie, zwaarmoedige depressie waaronder anorexia, gewichtsverlies, slapeloosheid en vroeg wakker worden of psychomotorische retardatie; atypische depressie (of reactieve depressie) waaronder toegenomen eetlust, hypersomnie, psychomotorische agitatie of prikkelbaarheid, 20 seizoensafhankelijke affectieve stoornis en pediatrische depressie; bipolaire stoornissen of manische depressie, bijvoorbeeld bipolaire I stoornis, bipolaire II stoornis en cyclothymische stoornis, gedragsstoornis, ontwrichtende gedragsstoornis, trichotillomanie, kleptomanie, hyperacti-25 viteitstoornis door tekort aan aandacht (ADHD); gedragsstoornissen geassocieerd met mentale achteruitgang, autistische stoornis; borderline persoonlijkheidsstoornis; vermijdende persoonlijkheidsstoornis; angststoornissen zoals panische angststoornis met of zonder agorafobie, 30 agorafobie zonder historie van panische angststoornis, specifieke fobieën, bijvoorbeeld specifieke fobieën voor dieren, sociale angst, sociale fobie, obsessieve compulsieve stoornis, stressstoornissen waaronder posttraumatische stressstoornis en acute stressstoornis en gegenerali-35 seerde angststoornissen; emotionele labiliteit, pathalo-gisch huilen; schizofrenie en andere psychotische stoornissen, bijvoorbeeld schizofreniformstoornissen, schizo- 1 U 2 » 1 Z8 * * 33 affectieve stoornissen, stoornissen met waanvoorstellingen, korte psychotische stoornissen, gedeelde psychotische stoornissen, psychotische stoornissen met waanvoorstellingen of hallucinaties, psychotische episoden van angst, 5 angst geassocieerd met psychose, psychotische stemmings stoornissen zoals ernstige zware depressieve stoornis; stemmingsstoornissen geassocieerd met psychotische stoornissen zoals acute manie en depressie geassocieerd met bipolaire stoornis; stemmingsstoornissen geassocieerd met 10 schizofrenie, eetstoornissen, (b.v. anorexia nervosa en bulimia nervosa), obesitas; bewegingsstoornissen zoals akinesie, dyskinesie, waaronder familiaire paroxysmale dyskinesie, spasticiteiten, syndroom van Tourette, Scott-syndroom, PALSYS en akinetisch-stijfheidssyndroom; extra-15 pyramidale bewegingsstoornissen zoals door medicatie geïnduceerde bewegingsstoornissen, bijvoorbeeld neurolep-tisch geïnduceerd Parkinsonisme, neuroleptisch kwaadaardig syndroom, neuroleptisch geïnduceerde acute dystonie, neuroleptisch geïnduceerde acute akathisie, neuroleptisch 20 geïnduceerde vertraagde dyskinesie en door medicatie geïnduceerde houdingstremor; chemische afhankelijkheden en verslavingen (b.v. afhankelijkheid van of verslavingen aan alcohol, herone, cocane, benzodiazepines, nicotine of feno-barbitol) en gedragsverslavingen zoals verslaving aan 25 gokken; oculaire stoornissen zoals glaucoom en ischemische retinopathie; slaapstoornis (cataplexie) en shock.

Bij een voorkeursuitvoeringsvorm wordt met de onderhavige uitvinding voorzien in het gebruik van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een ge-30 neesmiddel voor de behandeling van depressie of psychia trische stoornissen.

Geschikte depressieve aandoeningen en psychiatrische stoornissen worden hiervoor beschreven.

Bij een aanvullende andere uitvoeringsvorm wordt 35 met de onderhavige uitvinding voorzien in het gebruik van verbindingen met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van obesitas.

1 0 2 9 U8 ^____ 34

De verbindingen van de onderhavige uitvinding zijn ook bruikbaar bij de behandeling van neurodegeneratie; bronnen van neurodegeneratie zijn onder andere neurotoxi-nevergiftiging; gezichtsverlies veroorzaakt door neurodege-5 neratie van de visuele route, zoals door een beroerte in de visuele route b.v. in retina, de optische zenuw en/of occipitale lob; epileptische aanvallen; en uit verslechtering van de glucose en/of zuurstofaanvoer naar de hersenen.

Aandoeningen verwant aan neurodegeneratie zijn 10 onder andere Restless Leg Syndrome, de ziekte van Hun-tington, multiple sclerose, milde cognitieve verslechtering, het syndroom van Down, beroerte, aangeboren cerebrale hemorrhage met amyloïdosis van het Dutch-type, cerebrale amyloïde angiopathie, delirium, dementie, met leeftijd 15 verwante cognitieve afname (ARCD), en amnestische en andere cognitieve en neurodegeneratie stoornissen, zoals de ziekte van Parkinson, (PD), de ziekte van Huntington (HD), de ziekte van Alzheimer, seniele dementie, dementie van het Alzheimer-type, geheugenstoornissen, verlies aan uitvoeren-20 de functie, vasculaire dementie, dementie van gemengd vasculaire en degeneratieve oorsprong, dementie geassocieerd met de ziekte van Parkinson, dementie geassocieerd met progressieve supranucleaire verlamming, dementie geassocieerd met corticale basale degeneratie, multi-25 infarct dementie, alcoholische dementie of andere drugs gerelateerde dementie, dementie geassocieerd met intracra-niale tumoren of cerebraal trauma, dementie geassocieerd met de ziekte van Huntington, de ziekte van Piek, de ziekte van Creutzfeldt Jacob, met HIV of AIDS verwante dementie, 30 diffuse Lewy lichaamtype van de ziekte van Alzheimer, frontotemporale dementie met parkinsonisme (FTDP), hoofdletsel, ruggenmergletsel, demyelinerende ziektes van het zenuwstelsel, perifere neuropathie, pijn, cerebrale amylode angiopathie, amyotrofe laterale sclerose, multiple 35 sclerose, dyskinesie geassocieerd met dopamine-agonistthe-rapie, mentale achteruitgang, leerstoornissen, waaronder leesstoornis, rekenstoornis, of een stoornis van het schij- 10 2 9 1 28

t I

35 ven; met leeftijd verwante cognitieve afname, ammesische stoornissen, neuroleptisch geïnduceerd parkinsonisme, vertraagde dyskinesie en acute en chronische neurodegene-ratieve stoornissen.

5 Bijgevolg wordt met de onderhavige uitvinding voorzien in het gebruik van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van neurodegeneratie.

Geschikte neurodegeneratieve aandoeningen worden 10 hiervoor beschreven.

In aanvulling op hun rol bij het behandelden van seksuele dysfunctie, depressie, neurodegeneratie en. psychiatrische stoornissen zijn de verbindingen van de onderhavige uitvinding waarschijnlijk werkzaam bij een aantal 15 aanvullende indicaties.

Bijgevolg wordt met de onderhavige uitvinding i voorzien in het gebruik van een verbinding met formule (I) bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van hypertensie, premature ejaculatie, obesitas, cluster-20 hoofdpijn, migraine, pijn, endocriene stoornissen (b.v. hyperprolactinemie), vasospasme (in het bijzonder in de cerebrale vasculatuur), cerebellaire ataxie, stoornissen van het maagdarmkanaal (waaronder veranderingen in motili-teit en secretie), premenstrueel syndroom, fibromyalgiesyn-25 droom, stressincontinentie, trichotillomanie en chronische paroxysmale hemicranie, hoofdpijn (geassocieerd met vasculaire stoornissen).

Het dient duidelijk te zijn dat hier alle verwijzingen naar behandeling curatieve, palliatieve en profylac-30 tische behandeling omvatten.

10 2 9 1 28 36 D 3/D2-agonist-bepaling

De activiteit op de dopamine D3-receptor kan met behulp van de in WO 2004/052372 beschreven werkwijzen bepaald worden. Met behulp van deze bepaling laten de 5 verbindingen van de onderhavige uitvinding allemaal een functionele invloed op de D3-receptor uitgedrukt als een EC50, lager dan 1000 nM en een 10-voudige selectiviteit voor D3 boven D2 zien. De selectiviteit wordt berekend als de D2-EC50-waarde gedeeld door de D3-EC50-waarde. Waar de 10 waarde van de D2-EC50 > 1000 was, werd een getal van 10000 bij de berekening gebruikt.

De verbinding van voorbeeld 13 heeft een functionele invloed op de D3-receptor, uitgedrukt als een EC50, van 38 nM, met een Emax (maximale responswaarde) van 74% 15 (ten opzichte van het maximale effect van het standaardmiddel pramipexool). Tegen de D2-receptor gaf deze verbinding slechts een respons van 28% (ten opzichte van het maximale effect van pramipexool) bij 10000 nM.

Geschikte actieve hulpmiddelen voor gebruik in de 20 combinaties van de onderhavige uitvinding zijn onder andere : 1) Natuurlijk voorkomende of synthetische prostag- landinen of esters daarvan. Geschikte prostaglan-dinen voor gebruik hierin zijn onder andere ver-25 bindingen zoals alprostadil, prostaglandine Ei, prostaglandine Eo, 13-, 14-dihydroprostaglandine Ei, prostaglandine E2, eprostinol, natuurlijke synthetische en half-synthetische prostaglandinen en derivaten daarvan waaronder die beschreven in 30 WO-00033825 en/of US-6.037,346 verleend op 14 maart 2000 die hier allemaal door verwijzing opgenomen worden, PGEo, PGEi, PGAi, PGBi, PGFi a, 19-hydroxy PGAi, 19-hydroxy-PGBi, PGE2, PGB2, 19-hydroxy-PGA2, 19-hydroxy-PGB2, PGE3ö, carboprost 35 tromethamine dinoprost, tromethamine, dinoproston, lipoporst, gemeprost, metenoprost, sulprostune, tiaprost en moxisylaat; 10 2 9 1 28 37 2) α-adrenergische receptorantagonistverbindingen ook bekend als α-adrenoreceptoren of α-receptoren of α-blokkers. Geschikte verbindingen voor gebruik hierin zijn onder andere: de a-adrenergische 5 receptorblokkers zoals beschreven in PCT-octrooi- aanvrage WO 99/30697 gepubliceerd op 14 juni 1998, waarvan de beschrijvingen die betrekking hebben op α-adrenergische receptoren hier door verwijzing opgenomen worden en omvatten selectieve aj-adreno-10 receptor- of a2-adrenoreceptorblokkers en niet- selectieve adrenoreceptorblokkers, geschikte ai-adrenoreceptorblokkers omvatten: fentolamine, fentolaminemesylaat, trazodon, alfuzosine, indora-mine, naftodipil, tamsulosine, dapiprazool, fe-15 noxybenzamine, idazoxan, efaraxan, yohimbine,

rauwolfa alkaloïden, Recordati 15/2739, SNAP 1069, SNAP 5089, RS17053, SL

89.0591, doxazosine, terazosine, abanoquil en prazosine; a2-blokkerblokkers uit ÜS-6.037.346 [14 20 maart 2000] dibenarnine, tolazoline, trimazosine en dibenarnine; α-adrenergische receptoren zoals beschreven in de Amerikaanse octrooischriften: 4.188.390; 4.026.894; 3.511.836; 4.315.007; 3.527.761; 3.997.666; 2.503.059; 4.703.063; 25 3.381.009; 4.252.721 en 2.599.000 die hier elk door verwijzing opgenomen worden; a2-adrenorecep-torblokkers zijn onder andere: clonidine, papave-rine, papaverine-hydrochloride, eventueel in aanwezigheid van een cariotonisch middel zoals pirxa-30 mine; 3) NO-donor- (NO-agonist) verbindingen. Geschikte N0- donorverbindingen voor gebruik hierin zijn onder andere organische nitraten, zoals mono-, di- of trinitraten of organische nitraatesters waaronder 35 glyceryltrinitraat (ook bekend als nitroglyceri ne) , isosorbide-5-mononitraat, isosorbidedini-traat, pentaerythritol, tetranitraat, erythrityl- 1 0 2 9 1 28 38 tetranitraat, natriumnitroprusside (SNP), 3-morfolinesydnoniminemolsidomine, S-ni-trose-N-acetylpenicilliamine (SNAP), S-nitroso-N-glutathion (SNO-GLU), N-hydroxy-L-arginine, amyl-5 nitraat, linsimodine, linsimodinechloorhydraat, (SIN-1) S-nitroso-N-cysteïne, diazeniumdiolaten, (NONO-aten), 1,5-pentaandinitraat, L-arginineen ginseng, zizphi fructus, molsidomine, Re-2047, genitrolyseerd maxisylytederivaten zoals NMI-678-10 11 en NMI-937 zoals beschreven in de gepubliceerde PCT-octrooiaanvrage WO 0012075; 4) Kaliumkanaalopeners of modulatoren. Geschikte kaliumkanaalopeners/modulatoren voor gebruik hierin zijn onder andere nicorandil, cromokalim, 15 levromakalim, lemakalim, pinacidil, cliazoxide, minoxidil, charybdotoxine, glyburide, 4-aminipy-ridine, BaCl2; 5) Vasodilatatormiddelen. Geschikte vasodilatatormid-delen voor gebruik hierin zijn onder andere nimo- 20 depine, pinacidil, cyclandelaat, isoxsuprine, chloorprumazine, Ree 15/2739, trazodon; 6) Tromboxaan-A2-agonisten; 7) CZS-actieve middelen; 8) Ergot-alkaloïden; Geschikte ergot-alkaloïden 25 worden in het Amerikaanse octrooischrift 6.037.346 verleend op 14 maart 2000 en zijn onder andere acetergamine, brazergoline, broomerguride, cianergoline, delorgotril, di-sulergine, ergonovi-nemaleaat, ergotaminetartraat, etisulergine, 30 lergotril, lysergide, mesulergine, metergoline, metergotamine, nicergoline, pergolide, propisergi-de, proterguride en terguride; 9) Verbindingen die de werking van natruretische factoren moduleren in het bijzonder atriale natu- 35 retische factor (ook bekend als atriaal natureti- sch peptide), B-type en C-type naturetische factoren zoals remmers of neutrale endopeptidase; 10 2 9 1 Z 8 39 10) Verbindingen die het angiotensine-omzettingsenzym remmen zoals enapril, en gecombineerde remmers van het angiotensine-omzettingsenzym en neutrale endopeptidase zoals omapatrilaat; 5 11) Angiotensine-receptorantagonisten zoals losartan; 12) Substraten voor NO-synthase, zoals L-arginine; 13) Calciumkanaalblokkers zoals amlodipine; 14) Antagonisten van endothelinereceptoren en remmers of endotheline-omzettingsenzym; 10 15) Cholesterol verlagende middelen zoals statines (b.v. atorvastatine/Lipitor - handelsmerk) en fibraten; 16) Antibloedplaatje- en antitrombotische middelen, b.v. tPA, uPA, warfarine, hirudine en andere 15 trombineremmers, heparine, tromboplastine active rende factorremmers; 17) Insuline sensibiliserende middelen zoals rezuline en hypoglykemische middelen zoals glipizide; 18) Acetylcholinesteraseremmers zoals donezipil; 20 19) Steroïde of niet-steroïde anti-inflammatorische middelen; 20) Estrogeenreceptormodulatoren en/of estrogeenago-nisten en/of estrogeenantagonisten, bij voorkeur raloxifeen of lasofoxifeen, (-)-cis-6-fenyl-5-[4- 25 (2-pyrrolidine-l-ylethoxy)fenyl]-5,6,7,8-tetrahy- dronaftaleen-2-ol en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan waarvan de bereiding in WO 96/21656 nauwkeurig beschreven is; 21) Een PDE-remmer, meer in het bijzonder een PDE 2-, 30 ~3-, -4-, -5-, -7- of -8-remmer, bij voorkeur PDE2 of PDE5-remmer en met de meeste voorkeur een PDE5-remmer (zie hierna), waarbij de genoemde remmers bij voorkeur een IC50 tegen het respectievelijke enzym hebben van minder dan 100 nM (met dien 35 verstande, dat PDE3- en -4-remmers alleen topisch of door injectie aan de penis toegediend worden); 22) Vasoactief intestinaal eiwit (VIP), VIP-mimeticum, 10 2 9 1 28 40 VIP-analogon, meer in het bijzonder gemedieerd door één of meer van de VIP-receptorsubtypes VPAC1, VPAC of PACAP (hypofyse-adenylaatcyclase activerend peptide) , één of meer van een VIP-5 receptoragonist of een VIP-analogon (b.v. Ro-125- 1553) of een VIP-fragment, één of meer van een ot-adrenoreceptorantagonist met VIP-combinatie (b.v. Invicorp, Aviptadil); 23) Een melanocortinereceptor- (in het bijzonder van 10 het MC3- of MC4-subtype) agonist of modulator of melanocortineversterker zoals melanotan II, PT-14, PT-141 of verbindingen waarvoor in WO-09964002, WO-00074679, WO-09955679, WO-00105401, WO-000583- 61, WO-00114879, WO-OOH3112, WO-09954358 rechten 15 gevraagd worden; 24) Een serotoninereceptoragonist, antagonist of modulator, meer in het bijzonder agonisten, antagonisten of modulatoren voor 5HT1A- (waaronder VML 670), 5HT2A-, 5HT2C-, 5HT3- en/of 5HT6-receptoren, 20 waaronder die beschreven in WO-09902159, WO- 00002550 en/of WO-00028993; 25) Een testeronvervanger (waaronder dehydroandro-stendion), testosternon (Tostrelle), dihydrotes-tosteron of een testosteronimplantaat; 25 26) Estrogeen, estrogeen en medroxyprogesteron of medroxyprogesteronacetaat (MPA) (d.w.z. als een combinatie), of estrogeen en methyltestosteron-hormoonvervangingstherapiemiddel (b.v. HRT in het bijzonder Premarine, Cenesteine, Oestrofeminal, 30 Equin, Estrace, Estrofern, Ellesto Solo, Estring,

Eastraderm TTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Premique, Estratest, Estratest HS, Tibolon); 27) Een modulator van transporteurs voor noradrenali- 35 ne, dopamine en/of serotonine, zoals burpropion, GW-320659; 28) Een purinergische receptoragonist en/of modulator; 1 0 2 9 1 28 41 29) Een neurokinine(NK)receptorantagonist, waaronder die beschreven in WO-09964008; 30) Een opioïdereceptoragonist, antagonist of modu lator, bij voorkeur agonisten voor de ORL-l-re- 5 ceptor; 31) Een agonist, antagonist of modulator voor oxyto-cinereceptoren, bij voorkeur een selectieve oxyto-cine-agonist of modulator; 32) Modulatoren van cannabinoïdereceptoren; 10 33) Een SEP-remmer (SEPi), bijvoorbeeld een SEPi met een IC50 van minder dan 100 nanomolair, met meer voorkeur van minder dan 50 nanomolair.

De SEP-remmers overeenkomstig de onderhavige uitvinding hebben bij voorkeur meer dan de 30-vou- 15 dige, met meer voorkeur meer dan de 50-voudige selectiviteit voor SEP boven neutrale endopepti-dase NEP EC 3.4.24.11 en angiotensine-omzettings-enzym (ACE) . De SEPi heeft bij voorkeur ook een meer dan 100-voudige selectiviteit boven het 20 endotheline-omzettingsenzym (ECE).

34) Een antagonist of modulator voor de NPY- (in het bijzonder Yl- en Y5-subtype) receptor.

35) Een geslachtshormoon bindende globuline-antagonist of modulator die estrogenen en/of androgenen tegen 25 het gebonden worden remt.

36) Een arginase-II-remmer; 37) Een agonist, antagonist of modulator voor vasso- pressinereceptoren, bij voorkeur selectief voor de Vla-receptor; 30 38) Een PDE5-remmer. Geschikte PDE5-remmers zijn onder andere: 5-[2-ethoxy-5-(4-methyl-l-piperazinylsulfonyl)fe-nyl]-l-methyl-3-n-propyl-l,6-dihydro-7H-pyra-zool[4,3-d]pyrimidine-7-on (sildenafil), in het 35 bijzonder sildenafilcitraat; (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methyleendioxyfenyl)pyrazino[2',1':6,1]py- 1 0 2 9 1 28 42 rido[3,4-b]indool-1,4-dion (IC-351 of tadalafil); 2- [2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-yl-l-sulfo-nyl)fenyl]-5-methyl-7-propyl-3H-imidazo[5,1—f]- [1,2,4]triazine-4-on (vardenafil); 5 5-(5-acetyl-2-butoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1- ethyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazolo-[4,3-d]pyrimidine-7-on; 5-(5-acetyl-2-propoxy-3-pyridinyl)-3-ethyl-2-(1-isopropyl-3-azetidinyl)-2,6-dihydro-7H-pyrazo-10 lo[4,3-d]pyrimidine-7-on; 5-[2-ethoxy-5-(4-ethylpiperazine-l-ylsulfonyl)py-ridine-3-yl]-3-ethyl-2-[2-methoxyethyl]-2,6-dihy-dro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-on; 4-[(3-chloor-4-methoxybenzyl)amino]-2-[(2S)-2-15 hydroxymethyl)pyrrolidine-l-yl]-N-(pyrimidine-2- ylmethyl)pyrimidine-5-carboxamide (TA-1790);

3- (l-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-lH-pyrazo-lo[4,3-d]pyrimidine-5-yl)-N-[2-(1-methylpyrroli-dine-2-yl)ethyl]-4-propoxybenzeensulfonamide (DA

20 8159) en farmaceutisch aanvaardbare zouten daar van .

39) Een selectieve dopamine-D4-receptoragonist zoals 2-[(4-pyridine-2-ylpiperazine-l-yl)methyl]-1H-benzimidazool (ABT724).

25 Met verwijzing hierin naar in octrooischriften en octrooiaanvragen aanwezige verbindingen die overeenkomstig de uitvinding gebruikt kunnen worden, bedoelen we de therapeutisch actieve verbindingen volgens de conclusies (in het bijzonder conclusie 1) en de specifieke voorbeelden 30 (die hier allemaal door verwijzing opgenomen worden).

Als een combinatie van actieve middelen toegediend wordt, dan kunnen zij simultaan, gescheiden of opeenvolgend toegediend worden.

De verbindingen met formule I moeten op hun 35 biofarmaceutische eigenschappen, zoals oplosbaarheid en oplosstabiliteit (tegen pH), permeabiliteit, enz. beoordeeld worden, teneinde de geschiktste doseringsvorm en 1029128 t ψ 43 wijze van toediening voor behandeling van de voorgestelde indicatie te selecteren.

Verbindingen van de uitvinding bedoeld voor farmaceutisch gebruik kunnen als kristallijne of amorfe 5 producten toegediend worden. Zij kunnen bijvoorbeeld als vaste proppen, poeders, of films volgens werkwijzen zoals precipitatie, kristallisatie, vriesdroging, sproeidroging of droging door verdampingg verkregen worden. Droging met microgolf of radiofrequentie kan voor dit doel gebruikt 10 worden.

Zij kunnen alleen of in combinatie met één of meer andere verbindingen van de uitvinding of in combinatie met één of meer andere geneesmiddelen (of als een combinatie daarvan) toegediend worden. In het algemeen zullen zij als 15 een formulering samen met één of meer farmaceutisch aanvaardbare excipiensen toegediend worden. De uitdrukking 'excipiens1 wordt hier gebruikt om een ingrediënt anders dan de verbinding(en) van de uitvinding te beschrijven. De keuze van excipiens zal in een grote mate van factoren 20 zoals de speciale wijze van toediening, het effect van het excipiens op de oplosbaarheid en de stabiliteit en de aard van de doseringsvorm afhangen.

Farmaceutische preparaten die voor de afgifte van verbindingen van de onderhavige uitvinding geschikt zijn en 25 werkwijzen voor de bereiding ervan zullen aan geschoolde vakmensen duidelijk zijn. Dergelijke preparaten en werkwijzen voor de bereiding ervan kunnen bijvoorbeeld in Reming-ton's Pharmaceutical Sciences, 19e druk (Mack Publishing Company, 1995) gevonden worden.

30 Bijgevolg wordt met de onderhavige uitvinding in een samenstelling omvattende een verbinding met formule (I) en een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of farmaceutisch aanvaardbare drager voorzien.

De verbindingen van de uitvinding kunnen oraal 35 toegediend worden. Orale toediening kan inslikken omvatten, zodat de verbinding het maagdarmkanaal binnengaat, en/of buccale, linguale of sublinguale toediening waardoor de 10 2 9 1 28 j i 44 verbinding de bloedstroom direct uit de mond binnengaat.

Formuleringen geschikt voor orale toediening zijn onder andere vaste, halfvaste en vloeibare systemen zoals tabletten; zachte of harde capsules die multi- of nanodeel-5 tjes bevatten, vloeistoffen of poeders; hoesttabletten (waaronder met vloeistof gevulde); kauwgommen; gels; vaste dispergeerdoseringsvormen; films; pastilles; sprays; en buccale/muco-adhesieve pleisters.

Vloeibare formuleringen zijn onder andere suspen-10 sies, oplossingen, siropen en elixers. Dergelijke formuleringen kunnen als vulmiddelen in zachte of harde capsules (bijvoorbeeld uit gelatine of hydroxypropylmethylcellulose gemaakt) gebruikt worden en omvatten gewoonlijk een drager, bijvoorbeeld water, ethanol, polyethyleenglycol, propyleen-15 glycol, methylcellulose of een geschikte olie, en één of meer emulgatoren en/of suspendeermiddelen. Vloeibare formuleringen kunnen ook door de reconstitutie van een vaste stof, bijvoorbeeld uit een sachet bereid worden.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook in 20 snel oplossende, snel uiteenvallende doseringsvormen zoals die beschreven in Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, door Liang en Chen (2001) gebruikt worden.

Voor tabletdoseringsvormen kan het geneesmiddel, afhankelijk van de dosis, 1 tot 80 gew.% van de doserings-25 vorm uitmaken, meer in het bijzonder 5 tot 60 gew.% van de doseringsvorm. Aanvullend op het geneesmiddel bevatten de tabletten in het algemeen een desintegratiemiddel. Voorbeelden van desintegratiemiddelen zijn onder andere natri-umzetmeelglycolaat, natriumcarboxymethylcellulose, calci-30 umcarboxymethylcellulose, croscarmellosenatrium, crospovi- don, polyvinylpyrrolidon, methylcellulose, microkristal-lijne cellulose, door lager alkyl gesubstitueerde hy-droxypropylcellulose, zetmeel, voorgelatineerd zetmeel en natriumalginaat. In het algemeen zal het desintegratie-35 middel 1 tot 25 gew.%, bij voorkeur 5 tot 20 gew.% van de doseringsvorm omvatten.

Bindmiddelen worden in het algemeen gebruikt om 1 02 91 28 • * 45 samenhang bevorderende eigenschappen aan een tabletformule-ring te verschaffen. Geschikte bindmiddelen zijn onder andere microkristallijne cellulose, gelatine, suikers, polyethyleenglycol, natuurlijke en synthetische gommen, 5 polyvinylpyrrolidon, voorgelatineerd zetmeel, hy-droxypropylcellulose en hydroxypropylmethylcellulose. Tabletten kunnen ook verdunningsmiddelen zoals lactose (monohydraat, gesproeidroogd monohydraat, watervrij en dergelijke), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbi-10 tol, microkristallijne cellulose, zetmeel en dibasisch calciumfosfaatdihydraat bevatten.

Tabletten kunnen eventueel ook oppervlakte-actieve middelen omvatten, zoals natriumlaurylsulfaat en poly-sorbaat 80, en glijmiddelen zoals siliciumdioxide en talk. 15 Indien aanwezig kunnen oppervlakte-actieve middelen 0,2 tot 5 gew.% van de tablet omvatten, en glijmiddelen kunnen 0,2 tot 1 gew.% van de tablet omvatten.

Tabletten bevatten in het algemeen ook smeermiddelen zoals magnesiumstearaat, calciumstearaat, zinkstea-20 raat, natriumstearylfumaraat en mengsels van magnesiumstea raat met natriumlaurylsulfaat. Smeermiddelen omvatten in het algemeen 0,25 tot 10 gew.%, bij voorkeur 0,5 tot 3 gew.% van de tablet.

Andere mogelijke ingrediënten zijn onder andere 25 antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen, conserveermid delen en smaakmaskerende middelen.

Voorbeelden van tabletten bevatten tot 80% geneesmiddel, ongeveer 10 tot 90 gew.% bindmiddel, ongeveer 0 tot 85 gew.% verdunningsmiddel, ongeveer 2 tot 10 gew.% desin-30 tegratiemiddel en ongeveer 0,25 tot 10 gew.% smeermiddel.

Tabletmengsels kunnen rechtstreeks of door een roller samengeperst worden om tabletten te vormen. Tabletmengsels of porties van mengsels kunnen anderzijds voor het tabletteren vochtig, droog of in de smelt gegranuleerd, in 35 de smelt gestold of geëxtrudeerd worden. De slotformulering kan één of meer lagen omvatten en kan bekleed of onbekleed zijn; zij kan zelfs ingekapseld zijn.

102 9 1 Z8 t ♦ 46

De formulering van tabletten wordt in Pharmaceu-tical Dosage Forms: Tablets, deel 1 door H. Lieberman en L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980) besproken.

Consumeerbare orale films voor humaan of veteri-5 nair gebruik zijn in het algemeen buigzame in water oplosbare of in water zwelbare dunne filmdoseringsvormen die snel kunnen oplossen of mucoadhesief kunnen zijn en in het algemeen een verbinding met formule I, een filmvormend polymeer, een bindmiddel, een oplosmiddel, een bevochti-10 gingsmiddel, een plastificeermiddel, een stabilisatiemiddel of emulgator, een de viscositeit modificerend middel en een oplosmiddel omvatten. Enkele componenten van de formulering kunnen meer dan één functie hebben.

De verbinding met formule I kan in water oplosbaar 15 of onoplosbaar zijn. Een in water oplosbare verbinding omvat in het algemeen 1 tot 80 gew.%, meer in het algemeen 20 tot 50 gew.% van de opgeloste stoffen. Minder oplosbare verbindingen kunnen een groter gedeelte van het preparaat omvatten, in het algemeen tot 88 gew.% van de opgeloste 20 stoffen. Anderzijds kan de verbinding met formule I de vorm van kralen die uit meerdere deeltjes bestaan hebben.

Het filmvormende polymeer kan uit natuurlijke polysachariden, eiwitten of synthetische hydrocolloïden gekozen worden en is gewoonlijk in het bereik van 0,01 tot 25 99 gew.%, meer in het bijzonder in het bereik van 30 tot 80 gew.% aanwezig.

Andere mogelijke ingrediënten zijn onder andere antioxidanten, kleurstoffen, smaakstoffen en smaakversterkers, conserveermiddelen, speekselstimulerende middelen, 30 koelmiddelen, hulpoplosmiddelen (waaronder oliën), ver zachtende middelen, massagevende middelen, schuimremmende middelen, oppervlakte-actieve stoffen en smaakmaskerende stoffen.

Films volgens de uitvinding worden in het algemeen 35 gemaakt door drogen onder verdampen van dunne waterige films die op een wegtrekbare rugdrager of wegtrekbaar papier opgebracht zijn. Dit kan in een droogoven of tunnel, 10 2 9 1 28 47 kenmerkend een gecombineerd bekledingsdroogapparaat, of door vriesdrogen of aanleggen van een vacuüm gedaan worden.

Vaste formuleringen voor orale toediening kunnen geformuleerd worden voor onmiddellijke en/of gemodificeerde 5 afgifte. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

Geschikte gemodificeerde afgifteformuleringen voor de doeleinden van de uitvinding worden in het Amerikaanse 10 octrooischrift nr. 6.106.864 beschreven. Details van andere geschikte afgiftetechnologieën zoals hoge energie dispersies en osmotische en beklede deeltjes kunnen in Pharma-ceutical Technology On-line 25 (2), 1-14, door Verma et al., (2001) gevonden worden. Het gebruik van kauwgom om 15 gecontroleerde afgifte te bewerkstelligen wordt in WO 00/35298 beschreven.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks in de bloedstroom, in de spier of in een inwendig orgaan toegediend worden. Geschikte wijzen voor 20 parenterale toediening zijn onder andere intraveneus, intra-arteriaal, intraperitoneaal, intrathecaal, intraven-triculair, intra-urethraal, intrasternaal, intracraniaal, intramusculair, intrasynoviaal en subcutaan. Geschikte middelen voor parenterale toediening zijn onder andere 25 naald(waaronder micronaald)injectoren, naaldvrije injec-toren en infusietechnieken.

Parenterale formuleringen zijn in het algemeen waterige oplossingen die excipiensen zoals zouten, koolhydraten en bufferende middelen (bij voorkeur tot een pH van 30 3 tot 9) kunnen bevatten, maar, voor enkele applicaties kunnen zij geschikter als een steriele niet-waterige oplossing of als een gedroogde vorm geformuleerd worden om samen met een geschikte drager zoals steriel, pyrogeenvrij water gebruikt te worden.

35 De bereiding van parenterale formuleringen onder steriele omstandigheden, bijvoorbeeld door vriesdroging, kan gemakkelijk met behulp van farmaceutische standaard 10 2 9 1 28 48 technieken die aan geschoolde vakmensen bekend zijn bewerkstelligd worden.

De oplosbaarheid van verbindingen met formule I die in het preparaat van parenterale oplossingen gebruikt 5 worden kan verhoogd worden door het gebruik van passende formuleringstechnieken, zoals de opname van de oplosbaarheid verhogende middelen.

Formuleringen voor parenterale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte geformu-10 leerd zijn. Formuleringen met gemodificeerde afgifte omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte. De verbindingen van de uitvinding kunnen dus geformuleerd zijn als een suspensie of als een vaste stof, halfvaste stof of thixo-15 trope vloeistof voor toediening als een geïmplanteerd depot dat gemodificeerde afgifte van de actieve verbinding verschaft. Voorbeelden van dergelijke formuleringen zijn onder andere met geneesmiddel beklede stents en halfvaste stoffen en suspensies omvattende met geneesmiddel beladen poly(dl-20 melk-coglycol)zuur (PGLA) microbolletjes.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook topisch, (intra)dermaal, of transdermaaal aan de huid of slijmvliezen toegediend worden. Kenmerkende formuleringen voor dit doel zijn onder andere gels, hydrogels, lotions, 25 oplossingen, crèmes, smeersels, verstuivende poeders, dressings, schuimen, films, huidpleisters, ouwels, implantaten, sponzen, vezels, bandages en micro-emulsies. Liposomen kunnen ook gebruikt worden. Kenmerkende dragers zijn onder andere alcohol, water, minerale olie, vloeibare paraffi-30 neolie, witte vaseline, glycerine, polyethyleenglycol en polypropyleenglycol. Penetratieversterkende middelen kunnen opgenomen worden - zie bijvoorbeeld J. Pharm. Sci., 88 (10) , 955-958, door Finnin en Morgan (oktober 1999).

Andere wijzen van topische toediening omvatten 35 afgifte door elektroporatie, iontoforese, fonoforese, sonoforese en micronaald- of naaldvrije (b.v. Powderject™, Bioject™, enz.) injectie.

102 91 28 49 I ’

Formuleringen voor topische toediening kunnen geformuleerd zijn voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte 5 en geprogrammeerde afgifte.

De verbindingen van de uitvinding kunnen ook intranasaal of door inhalatie toegediend worden, in het algemeen in de vorm van een droog poeder (alleen, als een mengsel, bijvoorbeeld in een droog mengsel met lactose, of 10 als een gemengd componentdeeltje, bijvoorbeeld gemengd met fosfolipiden, zoals fosfatidylcholine) uit een droog poeder inhalator, als een aërosolspray uit een onder druk gezette houder, pomp, spray, verstuiver (bij voorkeur een verstuiver met behulp van elektrohydrodynamica om een fijne nevel 15 te vormen), of een vernevelaar met of zonder het gebruik van een geschikt drijfgas, zoals 1,1,1,2-tetrafluorethaan of 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropaan, of als nasale druppels. Voor intranasaal gebruik kan het poeder een biokleefmiddel bevatten, bijvoorbeeld chitosan of cyclodextrine.

20 De onder druk gezette houder, pomp, spray, ver stuiver, vernevelaar bevat een oplossing of suspensie van de verbinding(en) van de uitvinding omvattende, bijvoorbeeld ethanol, waterige ethanol of een geschikt alternatief middel voor het dispergeren, oplossen of verlengen van de 25 afgifte van het actieve middel, een drijfgas(sen) als oplosmiddel en een eventuele oppervlakte-actieve stof, zoals sorbitantrioleaat, oliezuur of een oligomelkzuur.

Voorafgaand aan het gebruik in een droog poeder-of suspensieformulering wordt het geneesmiddelproduct zeer 30 fijn gemaakt tot een grootte die geschikt is voor afgifte door inhalatie (in het algemeen minder dan 5 micron). Dit kan door een geschikte maalwerkwijze bewerkstelligd worden, zoals malen met een spiraalstraal, straalmalen met een wervelbed, superkritische vloeistofverwerking om nanodeel-35 tjes te vormen, hoge drukhomogenisatie, of sproeidrogen.

Capsules, (bijvoorbeeld uit gelatine of hydroxy-propylmethylcellulose gemaakt), blisterverpakkingen en 102 91 28 I ' 50 cassettes voor gebruik in een inhalator of insufflator kunnen geformuleerd worden om een poedermengsel van de verbinding van de uitvinding, een geschikte poederbasis zoals lactose of zetmeel en een werking modificerend middel 5 zoals 1-leucine, mannitol, of magnesiumstearaat te bevatten. Het lactose kan watervrij zijn of de vorm van het monohydraat hebben, bij voorkeur het laatste. Andere geschikte excipiensen zijn onder andere dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sacharose en trehalo-10 se.

Een geschikte oplossingsformulering voor gebruik in een verstuiver met behulp van elektrohydrodynamica om een fijne nevel te vormen, kan 1 pg tot 20 mg van de verbinding van de uitvinding per aandrijving bevatten en het 15 aandrijvings volume kan van 1 tot 100 pl variëren. Een kenmerkende formulering kan een verbinding met formule I, propyleenglycol, steriel water, ethanol en natriumchloride omvatten. Alternatieve oplosmiddelen die in plaats van propyleenglycol gebruikt kunnen worden zijn onder andere 20 glycerol en polyethyleenglycol.

Geschikte smaakstoffen, zoals menthol en levomen-thol, of zoetstoffen, zoals sacharine of sacharine-natrium kunnen aan die formuleringen van de uitvinding toegevoegd worden welke voor geïnhaleerde/intranasale toediening be-25 doeld zijn.

Formuleringen voor geïnhaleerde/intranasale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte met behulp van bijvoorbeeld PGLA geformuleerd worden. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten ver-30 traagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

In het geval van droog poeder inhalatoren en aërosolen wordt de doseringseenheid bepaald door middel van een ventiel die een afgemeten hoeveelheid afgeeft. Eenheden 35 overeenkomstig de uitvinding worden in het algemeen gearrangeerd om een afgemeten dosis of "pufje" bevattende . .. tot ... pg van de verbinding met formule I toe te dienen.

10 2 9 1 *8 51

De totale dagelijkse dosis zal kenmerkend in het bereik van . ..pg tot ... mg liggen die in een enkele dosis of gebruikelijker als verdeelde doses over de dag toegediend zal worden.

5 De verbindingen van de uitvinding kunnen rectaal of vaginaal toegediend worden, bijvoorbeeld in de vorm van een zetpil, pessarium of klysma. Cacaoboter is de traditionele zetpilbasis, maar uiteenlopende alternatieven kunnen waar passend gebruikt worden.

10 Formuleringen voor rectale/vaginale toediening kunnen geformuleerd zijn voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

15 De verbindingen van de uitvinding kunnen ook rechtstreeks aan het oog of oor toegediend worden, in het algemeen in de vorm van druppels of een zeer fijn gemaakte suspensie of oplossing in isotonische, pH-ingestelde, steriele zoutoplossing. Andere formuleringen geschikt voor 20 oculaire en aurale toediening zijn onder andere smeersels, gels, bioafbreekbare (b.v. absorbeerbare gelsponzen, collageen) en niet bioafbreekbare (b.v. siliconen) implantaten, ouwels, lenzen en deeltjes- of blaasjessystemen, zoals niosomen of liposomen. Een polymeer zoals verknoopt polya-25 crylzuur, polyvinylalcohol, hyaluronzuur, een cellulosepo-lymeer, bijvoorbeeld hydroxypropylmethylcellulose, hydroxy-ethylcellulose of methylcellulose of een heteropolysachari-depolymeer, bijvoorbeeld gelangom, kan samen met een conserveermiddel, zoals benzalkoniumchloride opgenomen 30 worden.

Dergelijke formuleringen kunnen ook door iontoforese geleverd worden.

Formuleringen voor oculaire/aurale toediening kunnen voor onmiddellijke en/of gemodificeerde afgifte 35 geformuleerd zijn. Gemodificeerde afgifteformuleringen omvatten vertraagde, aangehouden, gepulseerde, geregelde, doelgerichte en geprogrammeerde afgifte.

102 9 1 ^8 • * 52

De verbindingen van de uitvinding kunnen met oplosbare macromoleculaire entiteiten, zoals cyclodextrine en geschikte derivaten daarvan of polyethyleenglycol bevattende polymeren samengevoegd worden, teneinde hun 5 oplosbaarheid, oplossnelheid, smaakmaskering, biobeschik-baarheid en/of stabiliteit voor gebruik bij één van de hiervoor genoemde wijzen van toediening te verbeteren.

Geneesmiddel-cyclodextrinecomplexen blijken bijvoorbeeld gewoonlijk voor de meeste doseringsvormen en 10 toedieningswijzen bruikbaar te zijn. Zowel insluitings- als niet-insluitingscomplexen kunnen gebruikt worden. Als een alternatief voor rechtstreekse complexering met het geneesmiddel kan het cyclodextrine als een hulpadditief, d.w.z. als een drager, verdunningsmiddel of oplosmiddel gebruikt 15 worden. Het meest algemeen gebruikt voor deze doelen zijn alfa-, bèta- en gammacyclodextrinen, waarvan voorbeelden in de internationale octrooiaanvragen nr. WO 91/11172, WO j 94/02518 en WO 98/55148 gevonden kunnen worden.

Voorzover het aantrekkelijk is een combinatie van 20 actieve verbindingen toe te dienen, bijvoorbeeld met als doel een speciale ziekte of aandoening te behandelen, valt het binnen het kader van de onderhavige uitvinding dat twee of meer farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding volgens de uitvinding bevat, geschikt in 25 de vorm van een kit die voor gelijktijdige toediening van de samenstellingen geschikt is gecombineerd kunnen worden. j

De kit van de uitvinding omvat dus twee of meer aparte farmaceutische preparaten, waarvan er ten minste één een verbinding met formule I volgens de uitvinding bevat, 30 en middelen voor het apart houden van de genoemde samenstellingen, zoals een container, ingedeelde fles, of ingedeelde folieverpakking. Een voorbeeld van een dergelijke kit is de vertrouwde blisterverpakking die voor het verpakken van tabletten, capsules en dergelijke gebruikt 35 wordt.

De kit van de uitvinding is bijzonder geschikt voor het toedienen van verschillende doseringsvormen, 10 2 9 1 28 I * 53 bijvoorbeeld, oraal en parenteraal, voor toediening van de afzonderlijke samenstellingen bij verschillende doserings-intervallen, of voor het titreren van de afzonderlijke samenstellingen tegen elkaar. Om de volgzaamheid te helpen 5 omvat de kit gewoonlijk richtlijnen voor toediening en kan van een zogenoemde geheugensteun voorzien zijn.

De uitvinding wordt door de volgende niet-beper-kende voorbeelden toegelicht waarin de volgende afkortingen en omschrijvingen gebruikt worden: 10 aD optische rotatie bij 587 nm AC2O azi jnzuuranhydride APCI; chemische ionisatie bij normale druk Arbacel® filtermiddel 15 br breed

Boe tert-butoxycarbonyl

Bu butyl

Celite filtermiddel CDCI3 chloroform-dl 20 CD3OD methanol-d4 δ chemische verschuiving d doublet dd dubbel doublet DCM dichloormethaan 25 DMF N,N-dimethylformamide DMSO dimethylsulfoxide eq. (molaire) equivalenten ESI elektrospray-ionisatie

Et ethyl 30 EtOAc ethylacetaat h/hr uren HC1 waterstofchloride HPLC vloeistofchromatografie met een groot scheidend vermogen 35 HR/MS massaspectrum met een hoog scheidend vermogen IPA isopropylalcohol KOAc kaliumacetaat 10 2 9 1 28 54 1 * m multiplet

Me methyl

MeCN acetonitril

M/S massaspectrum I

5 min. minuten NMR kernspinresonantie q quartet k.t. kamertemperatuur s singlet 10 verz. verzadigd t triplet td triplet van doubletten

Tf trifluormethaansulfonyl TFA trifluorazijnzuur 15 THF tetrahydrofuran TIPS triisopropylsilyl TLC/ dunne laagchromatografie t. 1. c.

20 *Η kernspinresonantie- (NMR) spectra waren in alle gevallen consistent met de voorgestelde structuren. Karakteristieke chemische verschuivingen (δ) worden in delen per miljoen h benedenvelds van tetramethylsilaan onder gebruik van gebruikelijke afkortingen voor het aangeven van hoofd-25 pieken aangegeven: b.v. s, singlet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet;, br, breed. De volgende afkortingen zijn voor gewone oplosmiddelen gebruikt: CDCI3/ deutero-chloroform; DMSO, dimethylsulfoxide. De afkorting psi betekent ponden per vierkante inch en LRMS betekent massa-30 spectrometrie met een laag scheidend vermogen. Waar dunne laagchromatografie (TLC) gebruikt is verwijst hij naar silicagel-TLC onder gebruik van silicagel 60 F254-platen, Rf i is de afstand afgelegd door een verbinding gedeeld door de afstand afgelegd door het oplosmiddelfront op een TLC-35 plaat.

Voorbeeld 1 en 2 10 2 9 1 28 55 4-[ (2R,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-lH-indazool & 4-[ (2S,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-lH-indazool

Geconcentreerd H2SO4 (9 ml) werd aan {2 S)—2—[[2— hydroxy-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)ethyl](propyl)ami-5 no]propaan-l-ol (660 mg, 1,3 mmol; bereiding 7) in CH2CI2 (12 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd en 3 h bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd vervolgens tot pH 8 basisch gemaakt door voorzichtige toevoeging van 0,880 NH3, geëxtraheerd met EtOAc (2 x 100 ml) en CH2CI2 (100 ml) . 10 De samengevoegde organische lagen werden boven MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt. Dit materiaal werd door snelle chromatografie op een Si02-kolom met een gradiëntelutie van 100% CH2CI2 naar 98/20,5 CH2/Me-OH/0, 880 NH3 gezuiverd, hetgeen 230 mg van een mengsel van 15 diastereomeren als een bruine olie opleverde.

Een monster van dit mengsel (150 mg) werd door HPLC op een chiralpak AD-H-kolom met een stroomsnelheid van 15 ml/-minuut met een mobiele fase van 50% MeOH/EtOH gescheiden, hetgeen opleverde 20 diastereomeer 1, 4-[(2R,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-lH-indazool N=r\ 25 hnOJUs 38 mg, retentietijd 4,8 min., heldere olie 30 M/S (ESI+) 260 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ: 0,9 (t, 3H) , 1,1 (d, 3H), 1,4- 1,7 (m, 2H), 2,2-2,35 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,5-2,6 (m, 1H), 2,75-2,9 (m, 1H) , 3,1 (m, 1H) , 3,4-3,6 (m, 1H), 3,9-4,0 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 1H) , 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 35 7,45 (d, 1H), 8,2 (s, 1H) diastereomeer 2, 102 9 1 28 .

56 4- [(2S,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-lH-indazool hn!^,Ok 5 O \ 50 mg, retentietijd 6,6 min., witte vaste stof M/S (ESI+) 260 (MH+), 282 (MNa+) XH-NMR (400 MHz, CDC13) δΗ: 0,9 (t, 3H) , 1,2 (d, 3H), 1,45-10 1,65 (m, 2H), 2,3-2,5 (m, 2H), 2,6-2,8 (m, 2H) , 3,0 (m, 1H), 3,85-3,95 (m, 1H) , 4,0 (m, 1H), 4,9-5,0 (m, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H) , 8,2 (s, 1H)

Voorbeeld 3 en 4 15 4-[(2R)-4-propylmorfoline-2-yl]-lH-indazool & 4-[(2S)-4- propylmorfoline-2-yl]-lH-indazool μ-* J*=\ 9^ hnJsXn. ΗΝ^ΧΛ/Νν

20 Xj X XJ X

Geconcentreerd H2SO4 (25 ml) werd aan 2-[[2-hy-droxyethyl)(propyl)amino]-1-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)e-25 thanol (1,10 g, 2,17 mmol; bereiding 9) in CH2CI2 (20 ml) bij k.t. toegevoegd en 1 h geroerd. Het rèactiemengsel werd in een ijsbad gekoeld en tot pH 8 basisch gemaakt door voorzichtige toevoeging van 2,5 N waterig NaOH, geëxtraheerd met EtOAc (3 x 100 ml) . De samengevoegde organische 30 lagen werden gecombineerd, boven MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt. Dit materiaal werd door snelle chromatografie op een Si02-kolom, waarbij met 95/5/0,5 CH2/MeOH/0,880 NH3 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen 300 mg (48%) van het racemische mengsel als een geel glas ople-35 verde.

Het racemaat werd op een Chiralpak AD-kolom onder gebruik van 80:20 hexaan : IPA met 0,1% diethylaminemodi- 10 2 9 1 28 » 57 ficatiemiddel als mobiele fase gescheiden, hetgeen opleverde:

Enantiomeer 1 5 retentietijd 7,3 min.

1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δΗ 0,85 (t, 3H), 1,35-1,55 (m, 2H) , 2,0-2,4 (m, 4H) , 2,7-3,0 (m, 2H) , 3,65-3,8 (m, 1H) , 3.9- 4,0 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,3 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,0-13,1 (br s, 1H) 10 Elementaire analyse:

C14H19N3O. 0, 5MeOH

vereist C 66,64%, H 8,10%, N 16,1% gevonden C 66,95%, H, 8,4%, N 15,7% M/S (APCI+) 246 (MH+) 15 HR M/S 246,1598

Enantiomeer 2 ! retentietijd 13,0 min. j 1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO) δΗ 0,85 (t, 3H) , 1,35-1,55 (m, 20 2H), 2,0-2,4 (m, 4H) , 2,7-3,0 (m, 2H), 3,65-3,8 (m, 1H) , 3.9- 4,0 (m, 1H), 4,8-4,9 (m, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 7,3 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 13,0-13,1 (br s, 1H)

Voorbeeld 5 25 4-azetidine-3-yl-lH-indazool-hydrochloride N=\ Γ-ΝΗ

.HCI

30 tert-butyl-3-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)azetidine-1-carboxylaat (500 mg, 0,9 mmol; bereiding 10) behandeld met een oplossing van 1 M HCI in Et20 en 18 h bij k.t.

35 geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en de resulterende vaste stof werd met Et2<3 (3 x 50 ml) fijngewreven en de resulterende vaste stof onder vacuüm gedroogd, hetgeen een 10 2 91 28 58 lichtoranje vaste stof van de titelverbinding (180 mg, 88%) opleverde M/S (ESI+) 174 (MH+) 5 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 4,4-4,6 (m, 4H) , 4,7-4,8 (m, 1H) , 7,25 (d, 1H), 7,5-7,6 (m, 2H), 8,35 (s, 1H)

Voorbeeld 6 4-[1-(2-fenylethyl)azetidine-3-yl]-lH-indazool 10 ,N=\ 15

Een portie van het ruwe mengsel van 4-azetidine-3-yl-lH-indazool-trifluoracetaat van bereiding 11 (1 g, bevattende ca. 230 mg van het gewenste azetidine, 1,3 mmol, 1 eq.) werd met fenylaceetaldehyd (470 μΐ, 4,0 mmol, 3,1 20 eq.), natriumtriacetoxyboorhydride (850 mg, 4 mmol, 3 eq.) en CH2CI2 (10 ml) gecombineerd en 18 h bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal door snelle chromatografie op een Si02-kolom met een elutiemiddel van CH2Cl2/MeOH/0,880 NH3 95/5/0,5 gezuiverd, hetgeen 150 mg 25 (41%) van de titelverbinding als een heldere olie ople verde .

M/S (APCI+) 278 (MH+), 300 (MNa+) M/S (APCI-) 276 (M-l) aH-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 2,7-2,9 (m, 4H), 3,3-3,45 (m, 30 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,1-4,25 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,15-7,45 (m, 7H), 8,05 (s, 1H).

Voorbeeld 7 4- (l-ethylazetidine-3-yl)-lH-indazool 35 102 91 28 59 I k

Een portie van het ruwe mengsel van 4-azetidine-3-5 yl-lH-indazool-trifluoracetaat van bereiding 11 (1 g, bevattende ca. 230 mg van het gewenste azetidine, 1,3 mmol, 1 eq.) werd met aceetaldehyd (230 μΐ, 4,0 mmol, 3,1 eq.), natriumtriacetoxyboorhydride (850 mg, 4 mmol, 3,1 eq.) en CH2CI2 (10 ml) gecombineerd en 18 h bij k.t. geroerd. Het 10 oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal door snelle chromatografie op een Si02-kolom met een gradiëntelutiemid-del van CfoC^/MeOH/0, 880 NH3 95/3/0,5 naar 95/5/0,5 gezuiverd, hetgeen 100 mg van de gedeeltelijk gezuiverde titel-verbinding als een lichtbruine olie opleverde. Deze werd 15 door HPLC op een geautomatiseerd HPLC-systeem verder gezuiverd:

Phenomenex Luna C18(2) kolom 150 x 15 mm (10 micron deeltjesgrootte, 100 A poreusheid), onder gebruik van een elutiemiddel uit 2 oplosmiddelen van acetonitril : water : 20 trifluorazijnzuur (5:95:0,1) [oplosmiddel A] en acetonitril [oplosmiddel B]. Een oplosmiddelgradiënt . wordt bij een stroomsnelheid van 20 ml/min. zoals in de hierna volgende tabel aangegeven uitgevoerd.

Tijd (min.) %B

0 5 0,6 5 9.5 95 10.5 95 10.6 5 12 5 25 Dit leverde 90 mg van een heldere olie van de gedeeltelijk gezuiverde titelverbinding op, die door snelle chromatografie op een Si02~kolom met een elutiemiddel van CH2Cl2/MeOH/0,880 NH3 95/10/1 verder gezuiverd werd, hetgeen 40 mg (15%) van de titelverbinding als een heldere olie 10 2 9 1 28 60 opleverde.

M/S (APCI+) 202 (MH+) M/S (APCI-) 200 {Μ—1) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 1,05 (t, 3H) , 2,65 (q, 2H) , 3,4 5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H) , 7,3-7,5 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

Voorbeeld 8 4-(l-isobutylazetidine-3-yl)-lH-indazool 10 15

Een portie van het ruwe mengsel van 4-azetidine-3-yl-lH-indazool-trifluoracetaat van bereiding 11 (800 mg, bevattende ca. 180 mg van het gewenste azetidine, 1,0 mmol, 1 eq.) werd met isobutyraldehyd (290 μΐ, 3,1 mmol, 3,1 20 eq.), natriumtriacetoxyboorhydride (660 mg, 3,1 mmol, 3,1 eq.) en CH2CI2 (8 ml) gecombineerd en 18 h bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal door snelle chromatografie op een Si02-kolom met een elutiemiddel van CH2Cl2/MeOH/0, 880 NH3 95/4/0,5 gezuiverd, hetgeen 100 mg 25 aan gedeeltelijk gezuiverd materiaal als een bruine olie opleverde. Deze werd verder gezuiverd onder gebruik van hetzelfde geautomatiseerde HPLC-systeem als bij Voorbeeld 7. Het resulterende materiaal werd door een Si02-vulling met een elutiemiddel van CH2Cl2/MeOH/0, 880 NH3 90/10/1 verder 30 gezuiverd, hetgeen 50 mg (21%) van de titelverbinding als een witte vaste stof opleverde.

M/S (ESI+) 230 (MH+) M/S (ESI-) 228 (M-l) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 0,9 (d, 6H) , 1,7-1,8 (m, 1H) , 35 2,45 (d, 2H) , 3,4 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 4,2 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,3-7,55 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

10 2 9 1 28

Voorbeeld 9 4-(l-butylazetidine-3-yl)-ΙΗ-indazool 61 s

Een portie van het ruwe mengsel van 4-azetidine-3-10 yl-lH-indazool-trifluoracetaat van bereiding 11 (1 g, bevattende ca. 230 mg van het gewenste azetidine, 1,3 mmol, 1 eq.) werd met butyraldehyd (360 μΐ, 4,0 mmol, 3,1 eq.), natriumtriacetoxyboorhydride (850 mg, 4 mmol, 3,1 eq.) en CH2CI2 (10 ml) gecombineerd en 18 h bij k.t. geroerd. Het 15 oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal door snelle chromatografie op een Si02-kolom met een gradiëntelutiemid-del van CfaCWMeOH/O, 880 NH3 98/2/0,5 gezuiverd, hetgeen 100 mg van gedeeltelijk gezuiverd materiaal als een lichtbruine olie opleverde. Dit werd verder gezuiverd onder 20 gebruik van hetzelfde geautomatiseerde HPLC-systeem als bij Voorbeeld 7. Verdere zuivering op een Si02~kolom met een elutiemiddel van CH2Cl2/MeOH/0, 880 NH3 90/10/1 leverde 60 mg (20%) van de titelverbinding als een heldere olie op.

25 M/S (ESI+) 230 (MH+) M/S (ESI-) 228 (M-l) ^-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 0,9 (t, 3H) , 1,3-1,5 (m, 4H) , 2,6 (t, 2H), 3,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 4,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,3-7,55 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

10 2 91 28.

Voorbeeld 10 4-[1-(3-fenylpropyl)azetidine-3-yl]-lH-indazool 62 c H-\ 5 ΗΝτ"τ

Een portie van het ruwe mengsel van 4-azetidine-3-10 yl-lH-indazool-trifluoracetaat van bereiding 11 (700 mg, bevattende ca. 161 mg van het gewenste azetidine, 0,9 mmol, 1 eq.) werd met 3-fenylpropionaldehyd (370 μΐ, 2,8 mmol, 3 eq.), natriumtriacetoxyboorhydride (600 mg, 2,8 mmol, 3 eq.) en CH2CI2 (5 ml) gecombineerd en 18 h bij k.t. geroerd. 15 Het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal door snelle chromatografie op een Si02-kolom met een elutiemiddel van CH2Cl2/MeOH/0,880 NH3 97/3/0,5 gezuiverd, hetgeen 100 mg (37%) van de titelverbinding als een lichtbruine olie opleverde .

20 M/S (ESI+) 292 (MH+) M/S (ESI-) 290 (M-l) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 1,65-1,8 (m, 2H) , 2,5-2,7 (m, 4H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 4,1-4,2 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,1-7,4 (m, 8H), 8,05 (s, 1H).

25

Voorbeeld 11 en 12 4-{l-[(IS)-1-methylpropyl]azetidine-3-yl}-lH-indazool & 4- {1-[(IR)-1-methylpropyl]azetidine-3-yl}-lH-indazool 30 1 i 35 Een portie van het ruwe mengsel van 4-azetidine-3- yl-lH-indazool-trifluoracetaat van bereiding 11 (900 mg, bevattende ca. 210 mg van het gewenste azetidine, 1,2 mmol, 10291 28 63 1 eq.) werd met 2-butanon (330 μΐ, 3,6 mmol, 3 eq.), natri-umtriacetoxyboorhydride (760 mg, 3,6 mmol, 3 eq.) en CH2CI2 (5 ml) gecombineerd en 18 h bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het ruwe materiaal door snelle 5 chromatografie op een Si02~kolom met een elutiemiddel van CH2Cl2/MeOH/0,880 NH3 97/3/0,5 gezuiverd, hetgeen 130 mg racemisch mengsel als een lichtbruine olie opleverde.

Dit materiaal werd door HPLC op èen Chiralpak AD-H-kolom (250 x 21,2 mm) met een mobiele fase van MeOH:EtOH 10 50:50 bij een stroomsnelheid van 10 ml/min. gescheiden, hetgeen opleverde:

Enantiomeer 1 25 mg heldere olie 15 retentietijd =5,1 min.

M/S (ESI+) 230 (MH+) M/S (ESI-) 228 (M-l) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 0,9 (t, 3H) , 1,0 (d, 3H) , 1,5-1,7 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 20 4,05-4,15 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 8,05 (s, . 1H) .

Enantiomeer 2 36 mg heldere olie 25 retentietijd =5,8 min.

M/S (ESI+) 230 (MH+) M/S (ESI-) 228 (M-l) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ„ 0,9 (t, 3H) , 1,0 (d, 3H) , 1,5-1,7 (m, 1H), 2,2-2,3 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, 2H), 30 4,05-4,15 (m, 1H) , 7,0 (d, 1H), 7,3-7,45 (m, 2H), 8,05 (s, 1H) .

10 2 9 1 28

Voorbeeld 13 4-(l-propylazetidine-3-yl)-ΙΗ-indazool 64 s tert-butyl-3-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)azetidine-10 1-carboxylaat (3,45 g, 6,6 mmol; bereiding 10), TFA (15 ml) en CH2CI2 (20 ml) werden 's nachts bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, hetgeen een donkerbruine olie opleverde. Dit materiaal werd in CH2CI2 opgelost en met propionaldehyd (974 μΐ, 13,4 mmol, 2 eq.) 15 en natriumtriacetoxyboorhydride (2,84 g, 13,4 mmol, 2 eq.) behandeld en liet men 4 h bij k.t. roeren. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd en het materiaal door snelle chromatografie op een Si02-kolom met een elutiemiddel van 97/3/0,5 CH2Cl2/MeOH/0, 880 NH3 gezuiverd, hetgeen 900 mg van 20 het materiaal met de trityl beschermende groep er nog steeds aan bevestigd opleverde. Dit materiaal (900 mg, 1,9 mmol) werd in CH2CI2 (5 ml) opgelost, met TFA (4 ml) en Et3SiH (470 μΐ, 2,9 mmol) behandeld en 2 h bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd verdampt en het materiaal door snelle 25 chromatografie op een SiC>2-kolom met een elutiemiddel van 96/4/0,5 EtOAc/MeOH/O,880 NH3 gezuiverd, hetgeen 180 mg (13%) van de titelverbinding als een witte vaste stof opleverde .

M/S (ESI+) 216 (MH+) 30 M/S (ESI-) 214 (M-l) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 0,95 (t, 3H) , 1,4-1,6 (m, 2H), 2,55 (t, 2H) , 3,3-3,4 (m, 2H) , 3,9-4,0 (m, 2H), 4,1-4,25 (m, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,3-7,5 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

102 9 1 28 65

Voorbeeld 14 en 15 4- [ (2R) -4-propylinorfoline-2-yl] -l,3-dihydro-2H-indool-2-on &n 4-[(2S)-4-propylmorfoline-2-yl]-1,3-dihydro-2H-indool-2-on

9~1 Vi O

MNsQf^N\ 10

Aan een oplossing van het product van bereiding 16 (880 mg, 2,1 mmol) in ijsazijn (20 ml) werd zinkstof (1,37 g, 21,1 mmol, 10 eq.) portiegewijs toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 1 h bij k.t. onder stikstof geroerd, vervol-15 gens werd het azijnzuur onder vacuüm verwijderd en het ruwe residu over EtOAc (100 ml) en verzadigde NaHCOs-oplossing (50 ml) verdeeld. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd met EtOAc (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven Na2SOi 20 gedroogd en tot een bruine olie ingedampt. Het ruwe materiaal werd door snelle chromatografie over S1O2 gezuiverd, waarbij twee keer met DCM/MeOH/0,880 NH3 97/3/0,3 geëlueerd werd, hetgeen 135 mg racemisch materiaal als een beige vaste stof (25% over 2 25 stappen van het materiaal van bereiding 15) opleverde.

M/S (APCI+) = 261 (MH+) , (APCI‘) « 259 (M-1) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ: 0,91 (t, 3H) , 1,48-1,57 (m, 2H) , 2,09 (t, 1H), 2,22 (td, 1H), 2,34 (t, 2H), 2,80 (d, 1H), 2,88 (d, 1H), 3,60 (s, 2H) , 3,82 (td, 1H) , 4,02 (dd, 1H) , 30 4,58 (dd, 1H), 6,79 (d, 1H) , 7,02 (d, 1H), 7,18-7,22 (m, 1H), 8,07 (brs, 1H).

Het racemaat werd in de afzonderlijke enantiomeren ervan onder gebruik van een Chiralpak AS-H-kolom met een stroomsnelheid van 20 ml/min. gesplitst en waarbij met 35 methanol/ethanol 50/50 geëlueerd werd.

102 9 1 28 » 66

Enantiomeer 1: retentietijd =4,6 min., ~ 100% e.e.

M/S (APCI+) = 261 (MH+) , (APCI") = 259 (M'1) NMR (400 MHz, CDCI3) - zoals hiervoor 5 Elementaire analyse:

C15H20N2O2.0,2H2O

vereist C 68,3%, H 7,8%, N 10,6%.

Gevonden C 68,2%, H,7,6%, N 10,6%.

10 Enantiomeer 2: retentietijd = 6,5 min., - 100% e.e.

M/S (APCI+) = 261 (MH+) , (APCI") = 259 (M-1) NMR (400 MHz, CDCI3) - zoals hiervoor Elementaire analyse: 15 Ci5H2oN202.0,5H20 vereist C 66,9%, Η 7,9%, N 10,4%.

Gevonden C 66,7%, Η,7,7%, N 10,3%.

Voorbeeld 16 20 4-(l-propylpiperidine-3-yl)-lH-indazool

V

25

I ff N

H

Een oplossing van het product van bereiding 19 (1,17 g, 3,21 mmol) in MeOH (20 ml) met PtC>2 (150 mg) werd 30 16 h bij k.t. en 60 psi gehydrogeneerd. De katalysator werd voorzichtig door een prop arbocel® onder een stikstofatmo-sfeer gefiltreerd. Het filtraat werd droöggedampt en het residu door snelle chromatografie onder gebruik van DCM/Me-OH 95/5 als elutiemiddel gezuiverd. Dit leverde 550 mg 35 (71%) van de titelverbinding als beige schuim op.

M/S (APCI+) = 244 (MH+) ; (APCI") = 242 (M_1) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ: 0,97 (t, 3H) ; 1,91-2,02 (m, 3H) ; 102 9 1 28 67 2,11 (d, 1H); 2,24 (d, 1H); 2,50-2, 65 (m, 1H) ; 2,75-2,85 (m, 2H); 2, 90-3,00 (m, 2H); 3,73-3, 83 (m, 2H) ; 4,16-4,27 (m, 1H); 6,97 (d, 1H); 7,32 (t, 1H) ; 7,47 (d, 1H) ; 8,46 (s, 1H); 10,66 (brs, 1H).

5

Voorbeeld 17 4-[ (2R,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-1,3-dihydroin-dool-2-on io r'Sr*' ~cxï>

H

15

Aan een oplossing van 4-{l-hydroxy-2-[((IS)-2-hydroxy-l-methylethyl)propylamino]ethyl}-1,3-dihydroindool-2-on (1,1 g, 3,7 mmol) in droog CH2CI2 (9 ml) in 3 kolven gesplitst werd gec. H2SO4 (2 ml per kolf) toegevoegd. Het 20 reactiemengsel werd 45 minuten bij kamertemperatuur ge roerd, vervolgens tot 0°C gekoeld. Elk reactiemengsel werd vervolgens met NH4OH (waterig) geblust en de inhouden werden samengevoegd en met CH2CI2 (4x75 ml) geëxtraheerd. De gecombineerde organische extracten werden boven MgSÜ4 25 gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd op silicagel gechromatografeerd, waarbij met CfoCWMeOH/NHa: 95/5/0,5 naar 90/10/1 geëlueerd werd. De relevante fracties werden samengevoegd en drooggedampt. Het residu bleef onzuiver dus werd er opnieuw op silicagel gechromatogra-30 feerd, waarbij met CH2Cl2/MeOH/NH3: 96/4/0,25 geëlueerd werd. De relevante fracties werden samengevoegd en drooggedampt, hetgeen een beige gom (748 mg) opleverde. Dit materiaal werd door HPLC op een Chiralpak AS-H-kolom, isocratische elutie met EtOH/MeOH (50:50) bij een stroom-35 snelheid van 18 ml/min. gescheiden, hetgeen het gewenste diastereomeer (187 mg, 36%, retentietijd 7,75 min.) als een beige vaste stof opleverde.

102 91 28 68 TLC: CH2Cl2/MeOH/NH3: 90/10/1: Rf = 0,46 M/S APCI + 275 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) öppm 0,89 (t, 3H) , 1,05 (d, 3H) , 5 1,50 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,46 (m, 1H) , 2,75 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 3,42 (m, 1H) , 3,59 (s, 2H), 3,86 (dd, 1H), 4,61 (d, 1H), 6,79 (d, 1H) , 7,03 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 8,18 (bs, 1H)

Elementaire analyse: +0,10 H20, Totaal molecuulgewicht = 10 276,2

Voorbeeld 18 N-[2-(lH-indazool-4-yl)ethyl]-N-propylamine 20 [2-(l-acetyl-lH-indazool-4-yl)ethyl]propylcarba- minezuur-tert-butylester (2,5 g, 7,23 mmol) werd in 6 N HC1 (waterig) (25 ml) opgelost en geconcentreerd HC1 (25 ml) werd bij 60°C druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 h bij 60°C geroerd. Dioxaan (50 ml) werd toegevoegd, 25 gevolgd door voorzichtige toevoeging van ijs. Het mengsel werd met dichloormethaan (200 ml) geëxtraheerd. De waterige laag werd door voorzichtige toevoeging van 0,880 NH3 (waterig) (30 ml) basisch gemaakt en met dichloormethaan (2 x 200 ml) en vervolgens met EtOAc (3 x 200 ml) geëxtraheerd. 30 De organische lagen werden samengevoegd boven MgSOi gedroogd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt, hetgeen 1,4 g van een bruine olie opleverde. Het residu werd in 91:9:1 EtOAc/MeOH/NHiOH opgelost en op een Si02-kolom snel gechromatografeerd, waarbij met 91:9:1 EtOAc/MeOH/NHiOH 35 geëlueerd werd, hetgeen een lichtgele olie (800 mg) opleverde. Dit materiaal werd door HPLC op een Phenomenex Gemini-kolom met mobiele fase 0,05% DEA in CH3CN verder 10291 28 69 gezuiverd, hetgeen het product als een heldere olie (540 mg) retentietijd 4,032 min. opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ (ppm): 8,15 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (t, 1H), 6,97 (d, 1H), 3,15 (t, 2H), 2,96 (t, 2H) , 5 2,59 (t, 2H), 1,47-1,57 (m, 2H), 0,90 (t, 3H) M/S APCI + 204 (MH+) M/S APCI- 202 (M-l)

Voorbeeld 19 en 20 10 4-[(2R,5S)-5-methyl-4-ethylmorfoline-2-yl]-ΙΗ-indazool & 4- [(2S,5S)-5-methyl-4-ethylmorfoline-2-yl]-lH-indazool !·=\ fY ,n=\ rr 15 ·χτΛ

Geconcentreerd H2SO4 (15 ml) werd aan (2S) —2— { [2— hydroxy-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)ethyl]ethylamino}-20 propaan-l-ol (3,1 g, 6,13 mmol) in CH2CI2 (100 ml) bij kamertemperatuur toegevoegd en 1 h bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd tot pH 9 door voorzichtige toevoeging van 0,880 NH3 basisch gemaakt, met CH2CI2 (3 x 100 ml) geëxtraheerd, en de organische lagen werden samen-25 gevoegd, boven MgSO* gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel verdampt. Dit materiaal werd op een Isco Combiflash Companion autochromatografiesysteem (120 g Si02-kolom) gechromatografeerd, waarbij met een gradiënt van 100% CH2CI2 naar 60/40/4 CH2Cl2/Me0H/NH40H geëlueerd werd, hetgeen 1,0 g 30 van een mengsel van diastereomeren als een heldere olie opleverde.

Dit mengsel werd door HPLC op een Chiralpak AD-H-kolom (250 x 21,5) met een stroomsnelheid van 18 ml/minuut met een mobiele fase van 70:30 hexaan:IPA gescheiden, 35 hetgeen opleverde diastereomeer 1, 190 mg, retentietijd 5,859 min., witte 102 91 28 70 vaste stof LRMS (APCI+) 246 (MH+) LRMS (APCI-) 244 (M-l) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm): 1,02-1,13 (m, 6H) , 2,36- 5 2,48 (m, 2H), 2,55-2,67 (m, 1H), 2,94-3,11 (m, 2H), 3,49 (t, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,97 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,47 (d, 1H), 8,19 (s, 1H) diastereomeer 2, 360 mg, retentietijd 14,519 min., witte 10 vaste stof LRMS (APCI+) 246 (MH+) LRMS (APCI-) 244 (M-l) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm): 1,14 (t, 3H), 1,23 (d, 3H), 2,48-2, 62 (m, 2H) , 2,72-2,78 (m, 2H), 3,88-3,95 (m, 1H), 15 3, 99-4,06 (m, 1H) , 4,97 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 8,20 (s, 1H)

Met de volgende bereidingen wordt de synthese van bepaalde tussenproducten die bij de bereiding van de 20 voorgaande voorbeelden gebruikt worden toegelicht:

Bereiding 1 2-acetyl-4-broóm-2H-indazool 25 ÓC’-f 30 Aan 3-broom-2-methylaniline (15,0 g, 81 inmol) in tolueen (300 ml) onder stikstof bij kamertemperatuur werd AC2O (23 ml, 240 mmol, 3 eq.) en KOAc (7,5 g, 8,32 mmol, 1,02 eq.) toegevoegd. De resulterende dikke suspensie werd 30 minuten bij 60°C verwarmd. Isoamylnitriet (16,4 ml, 121 35 mmol, 1,5 eq.) werd vervolgens druppelsgewijs aan deze oplossing bij 60°C toegevoegd en het reactiemengsel 72 h bij deze temperatuur geroerd. Men liet het reactiemengsel 102 91 28 I ' 71 af koelen, het werd met water (400 ml) verdund, met EtOAc (500 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden boven MgSOi gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm verdampt, hetgeen 18,8 g van de titelverbinding als een oranje vaste 5 stof (98%) opleverde.

XH-NMR (400 MHz, CDC13) δΗ: 2,8 (s, 3H) , 7,4 (t, 1H) , 7,5 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,4 (d, 1H) TLC 10% EtOAc in pentaan Rf = 0,95 10 Bereiding 2 4-broom-1H-inda zool „ &>

H

Aan 2-acetyl-4-broom-2H-indazool (18,8 g, 79 mmol; bereiding 1) in 5 M waterig HC1 (100 ml) bij 50°C werd 20 geconcentreerd zoutzuur (50 ml) gedurende 15 minuten druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel werd 15 minuten bij 60°C geroerd. Men liet het reactiemengsel af koelen en het Werd met tolueen (300 ml) geëxtraheerd. De ! witte vaste stof die precipiteerde werd met de waterige 25 laag samengevoegd, tot pH 10 basisch gemaakt en met EtOAc (2 x 400 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven MgSO^ gedroogd, gefiltreerd en onder vacuüm ingedampt. Het ruwe materiaal werd in tolueen opgelost en door een vulling van S1O2 gefiltreerd, waarbij 30 met EtOAc geëlueerd werd, en het oplosmiddel werd uit het filtraat verdampt, hetgeen 13,6 g (88%) van de titelverbinding als een vaste stof opleverde.

M/S (ESI+) 197 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ: 7,25 (m, 1H), 7,35 (d, 1H) , 7,45 35 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 10,45-10,6 (brs, 1H) TLC 25% EtOAc in pentaan Rf =0,35 102 9 1 28 I * 72

Bereiding 3 4-broom-2-trityl-2H-indazool 5 r Q - öq—o

O

10 Aan 4-broomindazool (1,3 g, 6,6 mmol; bereiding 2) in CH2CI2 (10 ml) op k.t. werd triethylamine (1,84 ml, 13,2 mmol, 2 eq.) en chloortrifenylmethaan (1,84 g, 6,6 mmol, 1 eq.) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 18 h bij kamertemperatuur geroerd, met water (50 ml) verdund, met CH2CI2 (100 15 ml) geëxtraheerd en boven MgSC>4 gedroogd. De oplossing werd gefiltreerd, op S1O2 voorgeabsorbeerd en door snelle chro-matografie op een Si02-kolom, waarbij met een gradiënt van EtOAc in pentaan (2,5% naar 10%) geëlueerd werd, gechroma-tografeerd, hetgeen 2 g (69%) van een witte vaste stof 20 opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ: 7,1-7,4 (m, 17H), 7,65 (d, 1H), 7,9 (s, 1H) 1H-NMR suggereert dat een enkel regio-isomeer verkregen werd. De regiochemie werd zoals hiervoor getoond experimen-25 teel toegekend en de tritylgroep als zich steeds op deze positie bevindend beschreven.

Bereiding 4 (2S)-2-(propylamino)propaan-l-ol-hydrochloride 30 HO.

Hisr ^

Γ .HCI

35 1029128 73

Aan (2S)-(+)-2-aminopropaan-l-ol (19,6 g, 0,26 inmol) opgelost in CH2CI2 (500 ml) werd propionaldehyd (20,9 ml, 0,28 mol) gevolgd door voorgedroogde, gepoederde 4 A moleculaire zeven (40 g) toegevoegd en het mengsel werd 's 5 nachts bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd door een vulling van Celite® (filtermiddel) gefiltreerd, gedroogd, de vulling met CH2CI2 gewassen en het oplosmiddel uit het filtraat verdampt, hetgeen een heldere olie opleverde. Deze olie werd in methanol (200 ml) opgelost en NaBH* 10 werd portiegewijs in 15 minuten toegevoegd. Het mengsel werd 's nachts bij k.t. geroerd, vervolgens door voorzichtige toevoeging van 2 M waterig HC1 (200 ml) geblust, door toevoeging van 2 M waterig NaOH (200 ml) basisch gemaakt en de methanol door verdamping verwijderd. 15 Di-tert-butyldicarbonaat (115 g, 0,52 mol) werd aan het residu toegevoegd gevolgd door 1,4-dioxaan (200 ml) en het mengsel werd 's nachts bij k.t. geroerd. 1,4-dioxaan werd door verdamping verwijderd en het residu met water (750 ml) verdund en met CH2CI2 (2 x 750 ml) geëxtraheerd. De samen-20 gevoegde organische fracties werden gedroogd (MgSOi), gefiltreerd en ingedampt, hetgeen een heldere olie opleverde. Aan deze olie werd 4 M HC1 in 1,4-dioxaan (200 ml) toegevoegd en het mengsel 's nachts bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd, hetgeen de 25 titelverbinding als een witte vaste stof (24 g) opleverde. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) δ: 0,95 (t, 3H), 1,2 (d, 3H), 1,6 (m, 2H) , 2,8 (m, 2H) , 3,15 (m, 1H) , 3,5 (bm, 1H), 3,6 (m, 1H) , 5,4 (b, 1H), 8,6-8,9 (bd, 2H) M/S (APCI+), 118 (MH+) 30

Bereiding 5 (5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-on T) 35 Sr.....

10 2 9 1 28 74

Het materiaal uit bereiding 4 (4 g, 26 mmol) werd in benzeen (80 ml) opgelost, gevolgd door de toevoeging van N-ethyldiisopropylamine (9,07 ml, 52 mmol) en methylbroom-5 acetaat (2,4 ml, 26 mmol). Het mengsel werd met azeotropi-sche verwijdering van water 's nachts onder terugvloeiing verwarmd. Na koeling tot kamertemperatuur werd het oplosmiddel door verdamping verwijderd, het ruwe materiaal in methanol opgelost, op S1O2 voorgeabsorbeerd en door snelle 10 chromatografie op Si02 gezuiverd, waarbij met 40% EtOAc in pentaan geëlueerd werd, hetgeen de titelverbinding als een heldere olie (1,78 g) opleverde.

1H-NMR (CDC13, 400 MHz) δΗ 0,9 (t, 3H) , 1,1 (d, 3H) , 1,5 (m, 2H), 2,25 (m, 1H) , 2,6 (m, 1H) , 2,8 (m, 1H), 3,2 (d, 1H), 15 3,6 (d, 1H), 4,05 (dd, 1H), 4,3 (dd, 1H) TLC. Rf = 0,18 (50% EtOAc in pentaan, UV-visualisering)

Bereiding 6 (5S)-5-methyl-4-propyl-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)mor-20 foline-2-ol

On XXoh \ 25 v t-butyllithium (1,7 M in pentaan, 6,7 ml, 11,4 mmol, 2 eq.) werd druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van 4-broom-2-trityl-2H-indazool (2,53 g, 5,7 mmol, 1 eq.; 30 bereiding 3) in THF (20 ml) toegevoegd, waarbij een temperatuur van minder dan -70°C aangehouden werd. (5S)-5-methyl- 4-propylmorfoline-2-on (900 mg, 5,7 mmol, 1 eq.; bereiding 5) werd als een oplossing in THF (20 ml) onmiddellijk toegevoegd en men liet de reactie 30 minuten 35 voortschrijden. Het reactiemengsel werd door toevoeging van NH4CI (60 ml, 10% gew./vol. waterig) geblust, men liet het tot kamertemperatuur opwarmen en het werd met EtOAc (60 ml) 10 29 1 28 75 geëxtraheerd. De organische extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd en door snelle chromatografie op een SiC>2-kolom, waarbij met 50% EtOAc in pentaan geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen 1,38 g (47%) van de titelverbinding als 5 een lichtgele vaste stof opleverde.

M/S (ESI+) 518 (MH+), 540 (MNa+) M/S (ESI-) 516 (M-l) TLC EtOAc, Rf = 0,65 10 Bereiding 7 (2S)-2-[[2-hydroxy-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)ethyl]-(propyl) amino] propaan-l-ol

NaBH4 (400 mg, 10,6 mmol, 4 eq.) werd aan een 20 geroerde oplossing van (5S)-5-methyl-4-propyl-2-(2-trityl-2H-indazool-4-)morfoline-2-ol (1,38 g, 2,6 mmol, 1 eq.; bereiding 6) in EtOH (8 ml) en water (6 ml) bij k.t. toegevoegd en men liet het reactiemengsel 18 h roeren. Het reactiemengsel werd door toevoeging van NH4C1 (10% 25 gew./vol. waterig) (50 ml) geblust, met pekel (50 ml) verdund en met EtOAc (200 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden boven MgS04 gedroogd, ingedampt en door snelle chromatografie op S1O2, waarbij met 60% EtOAc in pentaan geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen 660 mg (48%) van de 30 titelverbinding als een witte vaste stof opleverde.

M/S (ESI+) 520 (MH+), 542 (MNa+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 0,8 (m, 3H) , 0,9 (m, 3H) , 1,2-1,6 (m, 2H), 2,35-3,1 (m, 5H), 3,2-3,4 (m, 2H), 4,8 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,15-7,4 (m, 16H), 7,65 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) 102 9 128 76

Bereiding 8 4-propyl-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)morfoline-2-ol t-butyllithium (1,7 M in pentaan, 8,0 ml, 13,6 10 mmol, 2 eq.) werd druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van 4-broom-2-trityl-2H-indazool (3,0 g, 6,8 mmol, 1 eq·; bereiding 3) in THF (45 ml), waarbij een temperatuur van minder dan -70°C aangehouden werd, druppelsgewijs toegevoegd. 4-propylmorfoline-2-on (1,0 g, 7,0 mmol, 1,03 eq.; 15 bereiding 17) in THF (5 ml) werd onmiddellijk toegevoegd en men liet de reactie gedurende 30 minuten voortschrijden. Het reactiemengsel werd door toevoeging van pekel (60 ml) geblust, men liet het tot kamertemperatuur opwarmen en het werd met EtOAc (3 x 60 ml) geëxtraheerd. De organische 20 extracten werden boven MgS04 gedroogd, gefiltreerd, ingedampt en door snelle chromatografie op Si02 waarbij met een gradiënt van 98/2/0,2 naar 97/3/0,3 CH2Cl2/MeOH/0,880 NH3 geëlueerd werd, gezuiverd, hetgeen 1,70 g (49%) van de titelverbinding opleverde.

25 M/S (APCI+) 504 (MH+) 1H-NMR (4 00 MHz, CDCI3) δΗ (verbinding bestaat als een mengsel van een hydroxyketon met open ring en lactolvormen met gesloten ring): 0,8 (m, 3H), 1,4 (m, 2H), 1,9-2,2 (m, 4H) , 2,6-2,8 (m, 1,5H), 3,4-3,6 (m, 1H), 4,0 (m, 1H) , 4,5 30 (m, 0,5H), 6,2 (m, 0,5H), 6,8 (m, 0,25H), 7-7,6 (m, 17H), 7,95 (m, 0,25H), 8,1 (s, 0,75H), 8,45 (s, 0,25H) 10 2 9 1 77

Bereiding 9 2-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]-1-(2-trityl-2H-indazool- 4-yl)ethanol 5 KID 9h C\ n ?H i

Uk 10

NaBH* (90 mg, 2,4 mmol, 4 eq.) werd aan een ge roerde oplossing van 4-propyl-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)morfoline-2-ol (300 mg, 5,96 mmol, 1 eq.; bereiding 8} in EtOH (6 ml) en water (4 ml) bij k.t. toegevoegd en men 15 liet het reactiemengsel 3 h roeren. Het reactiemengsel werd door toevoeging van pekel (50 ml) geblust en met EtOAc (2 x 50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden boven MgSO* gedroogd, gefiltreerd en ingedampt, hetgeen 305 mg (100%) van de titelverbinding opleverde.

20 M/S (APCI+) 506 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ: 0,8-1,0 (t, 3H) , 1,5-1,7 (m, 2H) , 2,6-3,0 (m, 5H) , 3,6-3,8 (m, 2H) , 5,1-5,2 (m, 1H) , 6,9-7,1 (m, 2H) , 7,15-7,4 (m, 15H) , 7,65 (d, 1H) , 8,05 (s, 1H) 25

Bereiding 10 tert-butyl-3-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)azetidine-l-car-boxylaat 30 O n ? v 35 tert-butyl-3-joodazetidine-l-carboxylaat (1 g, 3,5 mmol, 1 eq.; bereid overeenkomstig Synlett, 4, 1998, 379) 102 91 28.

78 werd in droog DM F (12 ml) opgelost, vers Zn/Cu-koppel (400 mg) werd toegevoegd en het mengsel 4 h bij k.t. gesonifi-ceerd. 4-broom-2-trityl-2H-indazool (1,63 g, 3,7 mmol, 1,05 eq.; bereiding 3) tris(dibenzylideenaceton)dipalladium(0) 5 (160 mg, 0,17 mmol, 0,05 eq.) en tri-o-furylfosfine (85 mg, 0,35 mmol, 0,1 eq.) werden toegevoegd en het mengsel 18 h bij 70°C verwarmd. Na koeling tot k.t. werd het mengsel met verzadigd waterig NH4CI (100 ml) verdund en met Et20 (2 x 100 ml) geëxtraheerd. Organische extracten werden samenge-10 voegd, gedroogd (MgSOi) , gefiltreerd en ingedampt. Het ruwe materiaal werd op S1O2 voorgeabsórbeerd en door snelle chromatografie op een SiC>2-kolom met een gradiënteluering van 7,5% - 60% EtOAc in pentaan, gezuiverd, hetgeen 600 mg (33%) van de titelverbinding als een lichtgele vaste stof 15 opleverde.

M/S (ESI+) 516 (MH+), 538 (MNa+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ 1,45 (s, 9H), 3,85-4,0 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 2H) , 4,2-4,35 (m, 2H) , 6,95 (d, 1H), 7,15- 7,40 (m, 16H), 7,65 (d, 1H), 8,9 (s, 1H) 20

Bereiding 11 4-azetidine-3-yl-lH-indazool-trifluoracetaat 30 tert-butyl-3-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)azetidine- 1-carboxylaat (4,4 g, 8,5 mmol, 1 eq.; bereiding 10), Et3SiH (2,0 ml, 12,5 mmol, 1,5 eq.), trifluorazijnzuur (20 ml) en CH2CI2 (50 ml) werden samengevoegd en 90 minuten bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, 35 hetgeen een mengsel van product en trifenylmethaan als een bruin gom, bevattende een berekende 23 gew.% 4-azetidine-3-yl-3-yl-lH-indazool-trifluoracetaat opleverde. Dit materi- 10 2 9 1 28 79 aal werd onzuiver naar de reductieve amineringen van de voorbeelden 6 tot 12 gebracht.

Bereiding 12 5 4-broom-l-(triisopropylsilyl)-lH-indool ίο -i r

Aan een geroerde suspensie van NaH (3/35 g, 60% dispersie in olie, 84 inmol) in droog THF (100 ml) op 0°C werd 4-broomindool (10 ml, 80 mmol) langzaam toegevoegd. 15 Het reactiemengsel werd 20 minuten geroerd, vervolgens werd TIPSC1 (17,8 ml, 84 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel gedurende het weekeinde bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd over H2O (50 ml) en EtOAc (50 ml) verdeeld. De waterige fase werd met EtOAc (2 x 100 ml) 20 opnieuw geëxtraheerd. De samengevoegde organische porties werden boven MgSO* gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd met pentaan fijngewreven en vervolgens bij hoog vacuüm van een pomp gedroogd, hetgeen product als beige vaste stof (24,7 g, 88%) opleverde.

25 TLC: EtOAc/pentaan 1:4 Rf = 0,91 M/S: APCI+ 354 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,46 (d, 1H) , 7,29 (m, 2H) , 7,02 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 1,70 (m, 3H), 1,15 (d, 18H) 1029128 I 1 80

Bereiding 13 4-propyl-2-[1-(triisopropylsilyl)-lH-indool-4-yl]morfoline-2-ol

jf0H

ΙιΤΛ ^r 10

Een droge 3-halsrondbodemkolf met een inhoud van 500 ml uitgerust met rubberen septa, magnetische roerstaaf en stikstofinlaat en uitlaat werd luchtledig gemaakt, 15 verschillende keren opnieuw met stikstof gevuld en met een oplossing van de verbinding van bereiding 12 (6,6 g, 18,73 mmol) in droog THF (100 ml) geladen. Het mengsel werd tot -78°C gekoeld en t-BuLi (1,7 M in pentaan, 22 ml, 37,5 mmol, 2,0 eq.) werd druppelsgewijs toegevoegd. Het mengsel werd 5 20 minuten bij -78°C geroerd voor de druppelsgewijze toevoeging van een oplossing van 4-propylmorfoline-2-on (2,68 g, 18,73 mmol, 1,0 eq.; bereiding 17) in THF (15 ml). Het reactiemengsel werd 45 minuten bij -78°C geroerd en vervolgens met 20 ml verzadigde NH4Cl-oplossing geblust en liet 25 men 's nachts tot k.t. opwarmen. Het reactiemengsel werd over EtOAc (100 ml) en water (50 ml) verdeeld en de waterige laag met EtOAc (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven Na2S04 gedroogd en tot een gele olie ingedampt die door snelle chromatografie 30 op SiÜ2 met behulp van een gradiëntelutiemiddel van pen-taan/EtOAc 4/1 naar 2/1 naar 1/1 naar 0/100 gezuiverd werd en de fracties die het product bevatten werden samengevoegd en ingedampt, hetgeen de titelverbinding als een lichtgele olie (4,3 g, 68% opbrengst) opleverde.

35 TLC pentaan/EtOAc 4:1 Rf = 0,2 10 2 9 1 28 I · 81

Bereiding 14 2-[(2-hydroxyethyl)(propyl)amino]-1-[1-(triisopropylsilyl)-lH-indool-4-yl]ethanol

5 vv-13H

10

Aan een oplossing van het product van bereiding 13 (4,3 g, 10,32 mmol) in een mengsel van EtOH (25 ml) en water (15 ml) werd NaBH4 (1,56 g, 41,3 mmol, 4,0 eq.) in 5 minuten portiegewijs toegevoegd. Na 20 minuten werd de 15 reactie door TLC als voltooid beoordeeld. Het reactiemeng-sel werd met 30 ml verzadigde NfyCl-oplossing geblust en met EtOAc (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven Na2SC>4 gedroogd en ingedampt, hetgeen 3,8 g van een gele olie opleverde. Deze werd direct bij de 20 volgende stap zonder verdere zuivering gebruikt.

Bereiding 15 4-(4-propylmorfoline-2-yl)-lH-indool

Oo co

H

30 Aan een oplossing van het product van bereiding 14 (3,8 g) in droog DCM (25 ml) bij 3°C onder stikstof werd 2 ml geconcentreerd H2SO4 druppelsgewijs toegevoegd. Het reactiemengsel dat uit 2 fasen bestond werd heftig geroerd en men liet het gedurende 1 h tot k.t. opwarmen. Weer 10 ml 35 geconcentreerd H2SO4 werd vervolgens toegevoegd en het reactiemengsel weer 2 h geroerd tot door TLC als voltooid beoordeeld werd. Het reactiemengsel werd voorzichtig op ijs 102 91 Ü8 82 gegoten en met 0,880 NH3-oplossing (100 ml) basisch gemaakt. Het mengsel werd vervolgens met EtOAc (3 x 150 ml) geëxtraheerd en de samengevoegde organische lagen werden boven Na2S04 gedroogd en drooggedampt. Het ruwe materiaal 5 werd door chromatografie op S1O2, waarbij een keer DCM/Me-OH/0,880 NH3 99/1/0,1 als elutiemiddel gebruikt werd, vervolgens opnieuw met behulp van DCM/MeOH/0,880 NH3 100/0/0 naar 99/1/0,1, gezuiverd, hetgeen de titelverbinding als een beige olie (630 mg, 28% in 2 stappen) opleverde.

10 M/S (APCI+) = 245 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δΗ: 0,91 (t, 3H) , 1,49-1,59 (m, 2H) , 2,22-2,37 (m, 4H) , 2,86 (d, 1H) , 3,08 (d, 1H) , 3,94 (td, 1H), 4,10 (dd, 1H) , 5,00 (dd, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 7,18 (d, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 1H), 8,21 (bs, 1H) 15

Bereiding 16 3,3-dibroom-4-(4-propylmorfoline-2-yl)-1,3-dihydro-2H-indool-2-on 20 L,o jC &* 0>°

H

25 Aan een oplossing van het product van bereiding 15 (515 mg, 2,11 mmol) in t-BuOH (20 ml) bij k.t. onder stikstof werd pyridiniumtribromide (2,02 g, 6,32 mmol, 3,0 eq.) in 15 minuten portiegewijs toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 20 h bij k.t. geroerd. Het mengsel werd over 30 EtOAc (100 ml) en verzadigde NaHC03-oplossing (50 ml) verdeeld en de waterige laag werd met EtOAc (2 x 100 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven Na2SÜ4 gedroogd en tot een bruine vaste stof ingedampt. Deze werd direct bij de volgende stap zonder verdere 35 zuivering gebruikt.

10 2 9 1 *8 83

Bereiding 17 4-propylmorfoline-2-on 5 °γγ^

Methyl-2-broomacetaat (50 ml, 0,54 mmol, 1 eq.) werd langzaam aan N-propylaminoethanol (62,4 ml, 0,54 mol, 10 1 eq.) en Et3N (75 ml, 0,54 mol, 1 eq.) in tolueen bij 0°C

toegevoegd en men liet 's nachts bij kamertemperatuur roeren. Water (1 1) werd toegevoegd, en het mengsel met

EtOAc (2 x 500 ml) geëxtraheerd. Pekel (500 ml) werd aan de waterige laag toegevoegd, die opnieuw met EtOAc (2 x 500 15 ml) geëxtraheerd werd. De organische lagen werden samengevoegd, gedroogd (MgSOi) , gefiltreerd en het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd, hetgeen 62,7 g (81%) van de titelverbinding als een heldere olie opleverde.

TLC EtOAc Rf = 0,5 20 M/S (APCI+) 144 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δΗ 0,9 (t, 3H) , 1,4-1,6 (m, 2H) , 2,3-2,4 (m, 2H), 2,6-2,7 (m, 2H), 3,3 (s, 2H), 4,4 (m, 2H)

Bereiding 18 25 4-pyridine-3-yl-2-trityl-2H-indazool

YQ

%°

Aan een oplossing van het product van bereiding 3 (4,39 g, 10,0 mmol) in tolueen (80 ml) en ethanol (50 ml) 35 werd diethyl-(3-pyridyl)boraan (commercieel verkrijgbaar, 1,47 g, 10,0 mmol) tetrakis(trifenylfosfine)palladium(O) (577 mg, 0,50 mmol) en natriumcarbonaat (1,59 g, 15,0 mmol 1029128 84 als een oplossing in water 2 ml) toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 4 h onder terugvloeiing gekookt, vervolgens gekoeld, met ethylacetaat (100 ml) verdund en met water (100 ml) gewassen. De organische laag werd afgescheiden en 5 de waterige laag werd met EtOAc (2 x 80 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische lagen werden boven Na2S0« gedroogd en tot een gele olie ingedampt. Deze werd in pen-taan/EtOAc 1:1 (20 ml) opgenomen die kristallisatie indu ceerde. Het oplosmiddel werd verdampt en de vaste stof met 10 hete ethanol fijngewreven en de vaste stof op een filter verzameld, hetgeen de titelverbinding (2,32 g, 53%) als een roomkleurige vaste stof opleverde.

MS (APCI+) = 438 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δΗ: 7,12-7,40 (m, 7H); 7,27-7,39 (m, 15 11H) ; 7,79 (d, 1H) ; 7,85 (dd, 1H) ; 8,04 (s, 1H) ; 8,57 (d, 1H); 8,84 (s, 1H)

Bereiding 19 3- (lH-indazool-4-yl)-1-propylpyridiniumjodide 20 V,

' KJ

25 CO

H

Aan een oplossing van het product van bereiding 18 (2,32 g, 5,30 mmol) in acetonitril (40 ml) werd propyl- 30 jodide (2,6 ml, 26,5 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel 16 h onder terugvloeiing onder stikstof gekookt. Het mengsel werd drooggedampt en het ruwe materiaal met DCM/MeOH 95/5 fijngewreven. De vaste stof werd door fil tratie verzameld en met DCM/MeOH 95/5 goed gewassen. Deze 35 vaste stof werd in MeOH opgelost en gefiltreerd om een donkere onoplosbare onzuiverheid te verwijderen. Het filtraat werd ingedampt, hetgeen de titelverbinding als een 1 0 2 9 1 Z6 85 bruine vaste stof (1,17 g, 61%) opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ„: 1,08 (t, 3H) ; 2,10-2,20 (m, 2H) ; 4,76 (t, 3H) ; 7,52 (d, 1H) ; 7,60 (t, 1H) ; 7,77 (d, 1H) ; 8,26 (t, 1H); 8,32 (s, 1H) ; 8,95 (d, 1H); 9,08 (d, 1H) ; 5 9,42 (s, 1H).

Bereiding 20 (5S)-5-methyl-4-propyl-2-(1-triisopropylsilanyl-lH-indool- 4-yl)morfoline-2-ol 10 rV^

Jro fxs 15

Aan een oplossing van 4-broom-l-triisopropylsila-nyl-lH-indool (6,0 g, 17 mmol) in droog THF (85 ml) bij -78°C werd tert-butyllithium (20 ml, 1,7 M in hexanen, 34 20 mmol) druppelsgewijs toegevoegd en de resulterende oplossing werd 10 minuten geroerd. Hieraan werd een oplossing van 5-methyl-4-propylmorfoline-2-on (2,68 g, 17 mmol) in droog THF (15 ml) toegevoegd. Het reactiemengsel werd 1 h bij -78°C vervolgens 's nachts bij kamertemperatuur geroerd. 25 Het reactiemengsel werd over H2O (50 ml) en EtOAc (50 ml) verdeeld en de organische fase geëxtraheerd. De waterige fase werd opnieuw met EtOAc (3 x 50 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische porties werden boven MgSOi gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd op 30 silicagel, waarbij met EtOAc/pentaan (1:3 naar 1:1 naar 1:0) geëlueerd werd, gechromatografeerd, hetgeen het gewenste product (4,36 g, 59%) opleverde.

TLC: EtOAc/pentaan 1:1 Rf = 0,32 M/S: APCI+ 431 (MH+) 35 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) product is een mengsel van een keton met een open ring en lactol met een gesloten ring en het NMR-spectrum is onmogelijk toe te kennen zonder dat verdere 10 2 91 28 86 NMR-experimenten uitgevoerd worden.

Bereiding 21 (2S)-2-{[(2-hydroxy-2-(l-triisopropylsilanyl-lH-indool-4-5 yl)ethyl]propylamino}propaan-l-ol

"O νΛ,-SZ

HO

“ cp, ry

Aan een oplossing van (5S)-5-methyl-4-propyl-2-(1-15 triisopropylsilanyl-lH-indool-4-yl)morfoline-2-ol (4,35 g, 10,1 mmol) in EtOH (25 ml) en H2O (15 ml) werd NaBHi (1,53

g, 40,5 mmol) toegevoegd en het reactiemengsel werd 1 h geroerd. Het reactiemengsel werd met verzadigde NH4CI

(waterig) (10 ml) verdund en met CH2CI2 (3 x 20 ml) geëx-20 traheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgSC>4 gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt, hetgeen het titelproduct als een mengsel van diastereomeren (4,16 g, 95%) opleverde.

TLC: CH2Cl2/MeOH/NH3: 93/7/1: Rf = 0,91 25 M/S: APCI+ 433 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,44 (d, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7,09-7,20 (m, 2H), 6,72 (dd, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,43-3,53 (m, 1H), 3,26-3,36 (m, 1H) , 2,98-3,13 (m, 2H), 2,83 (m, 1H) , 2,40-2,68 (m, 2H) , 1,70 (m, 3H), 1,48-1,65 (m, 1H), 30 1,29-1,48 (m, 1H), 1,13 (d, 18H), 0,96 (t, 1,5 H), 0,92 (d, 1,5 H), 0,85 (d, 1,5 H), 0,79 (t, 1,5 H).

1 0 2 9 1 28 87

Bereiding 22 (2S)-2-{[2-(3-chloor-l-triisopropylsilanyl-lH-indool-4-yl)-2 -hydroxye thyl ] pr opylaznino} propaan-1 -ol "Y c,

Wjl.

\^Si ^ io *

Aan een geroerde oplossing van (2S)-2-{[(2-hy-droxy-2-(l-triisopropylsilanyl-lH-indool-4-yl)ethyl]propyl-amino}propaan-l-ol (3,72 g, 8,60 irunol) in AcOH (30 ml) bij 15 kamertemperatuur werd N-chloorsuccinimide (1,38 g, 10,3 inmol·) in 3 porties toegevoegd. Het reactiemengsel werd 75 minuten geroerd voordat het met 2 N NaOH (waterig) geblust en met EtOAc (4 x 50 ml) geëxtraheerd werd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgSCU gedroogd, gefil-20 treerd en drooggedampt. Het residu werd op silicagel, waarbij met CH2Cl2/MeOH/NH3: 97/3/0,25 naar 93/3/0,25 geëlu-eerd werd, gechromatografeerd, hetgeen de gewenste verbinding als een mengsel van diastereomeren als een bruine olie (3,24 mg, 80%) opleverde.

25 TLC: CH2Cl2/MeOH/NH3: 93/7/1: Rf = 0,40 M/S: APCI+ 467 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,87 (t, 3H), 0,96 (d, 3H), 1,13 (d, 18H), 1,52 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 2,54 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,94 (dd, *sH) , 3,17 (dd, hH), 3,48 (m, 2H), 30 5,86 (m, 1H) , 7,19 (m, 2H) , 7,38 (d, 1H), 7,43 (d, , 7,48 (d, »*H) 10 2 9 1 28 I ' 88

Bereiding 23 4-{l-hydroxy-2-[((IS)-2-hydroxy-l-methylethyl)propylami-no]ethyl)-1,3-dihydroindool-2-on 5 : ho^n^

HO^J

0=OU

H

10 (2S)—2—{[2-(3-chloor-l-triisopropylsilanyl-lH-indool-4-yl)-2-hydroxyethyl]propylamino)propaan-l-ol (148 mg, 0,31 mmol) werd 2 h in 2 N HC1 (waterig) (10 ml) 15 geroerd. Het reactiemengsel werd met 2 N NaOH (waterig) basisch gemaakt en met EtOAc (3 x 30 ml) geëxtraheerd. De samengevoegde organische extracten werden boven MgSOi gedroogd, gefiltreerd en drooggedampt. Het residu werd op silicagel, waarbij met CH2Cl2/MeOH/NH3: 96/4/0,5 geëlueerd 20 werd, gechromatografeerd, hetgeen de gewenste verbinding als roodachtige olie (44 mg, 48%) opleverde.

TLC: CH2Cl2/MeOH/NH3: 90/10/1: Rf =0,38 M/S: APCI+ 293 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,89 (t, 3H), 0,97 (d, 3H), 25 1,53 (m, 2H) , 2,45-2, 64 (m, 3»*H), 2,84 (dd, i*H), 3,07 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 4H), 4,70 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 8,11 (bs, 1H)

Bereiding 24 30 2-methy1-3-nitrobenzylmethaansulfonaat o=s=o 35 óc 102 9 1 28 89

Aan (2-methyl-3-nitrofenyl)methanol (1 g, 5,9 mol) en Et3N (1,7 ml, 11,9 mmol, 2 eq.) in dichloormethaan (5 ml) bij -10°C werd MeSOaCl (560 μΐ, 7,1 mmol, 1,2 eq.) in dichloormethaan (5 ml) in 5 minuten druppelsgewijs toege-5 voegd. Het reactiemengsel liet men tot k.t. opwarmen en werd 18 h bij k.t. geroerd. Het reactiemengsel werd door voorzichtige toevoeging van water (100 ml) geblust, met dichloormethaan (100 ml) geëxtraheerd, de organische lagen afgescheiden, boven MgSO* gedroogd en het oplosmiddel 10 verdampt, hetgeen het product als een oranje olie (1 g, 68%) opleverde. Het materiaal werd zonder verdere zuivering verder gebruikt.

Bereiding 25 15 (2-methyl-*3-nitrofenyl) acetonitril

.CN

ÓC, 20

Aan 2-methyl-3-nitrobenzylmethaansulfonaat (1 g, 4 mmol) in DM F (10 ml) werd KCN (265 mg, 4 mmol, 1 eq.) toegevoegd en 72 h bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verdampt en het residu over 2 N NaOH (100 ml) 25 en Et20 (100 ml) verdeeld. De organische lagen werden afgescheiden, boven MgS0« gedroogd en het oplosmiddel werd onder vacuüm verdampt. Het ruwe materiaal werd in tolueen opgelost en op een SiC>2-kolom, waarbij met 15% EtOAc/pentaan geëlueerd werd, snel gechromatografeerd, hetgeen 530 mg 30 (73%) van een witte vaste stof opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ (ppm) : 7,78 (d, 1H), 7,65 (d, 1H) , 7,40 (t, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,46 (s, 3H) *10 2 9128 90

Bereiding 26 2-methyl-3-nitrofenyl)azijnzuur 6co,h c

Aan (2-methyl-3-nitrofenyl)acetonitril (500 mg, 10 2,8 mmol) in ethanol (30 ml) werd 20% gew./vol. KOH (wate rig) (30 ml) toegevoegd en het mengsel 18 h onder terug-vloeiing verwarmd. Na koeling werd het mengsel met di-chloormethaan (50 ml) geëxtraheerd, de waterige laag afgescheiden, tot pH 2 met 2 N HC1 (waterig) aangezuurd en 15 met EtOAc (50 ml) en dichloormethaan (50 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden samengevoegd, boven MgSOi gedroogd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt, hetgeen het product als een lichtbruine vaste stof (470 mg, 86%) opleverde.

20 1H-NMR (400 MHz, CD30D) δ (ppm) : 7,66 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,34 (t, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,37 (s, 3H)

Bereiding 27 2-(2-methyl-3-nitrofenyl)-N-propylaceetamide 25 άΓ 30 (2-methyl-3-nitrofenyl)azijnzuur (450 mg, 2,3 mmol), propylamine (230 μΐ, 2,7 mmol, 1,2 eq.) l-(3-dime-thylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (530 mg, 2,7 mmol, 1,2 eq.) 1-hydroxybenzotriazool (375 mg, 2,7 mmol, 1,2 eq.) en 35 triethylamine (640 μΐ, 4,6 mmol, 2 eq.) werden in DMF (10 ml) samengevoegd en 18 h bij k.t. geroerd. Het oplosmiddel werd onder vacuüm verwijderd, en het residu over water (50 10 2 9 1 28 I * 91 ml) en EtOAc (2 x 50 ml) verdeeld. De organische lagen werden samengevoegd, boven MgSOi gedroogd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt, hetgeen het product als een lichtoranje vaste stof (430 mg, 79%) opleverde.

5 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,65 (d, 1H) , 7,48 (d, 1H) , 7,34 (t, 1H), 3,79 (s, 2H) , 2,37 (s, 3H) , 1,54 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) M/S (APCI+) 237 (MH+) M/S (APCI-) 235 (M-l) 10

Bereiding 28 N-[2-(2-methyl-3-nitrofenyl)ethyl]-N-propylamine BH3.THF (5,5 ml, 5,5 mmol, 1,0 M in THF, 3 eq.) 20 werd bij k.t. aan 2-(2-methyl-3-nitrofenyl)-N-propyla- ceetamide (430 mg, 1,8 mmol) in THF (5 ml) toegevoegd en het mengsel werd 4 h onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel liet men tot k.t. af koelen, werd met MeOH geblust en het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. 6 M HC1 25 (waterig) werd toegevoegd en het mengsel 2 h onder terugvloeiing verwarmd. Het mengsel liet men afkoelem, werd met water (20 ml) verdund, met EtOAc (50 ml) geëxtraheerd en de lagen werden afgescheiden. De waterige laag werd door voorzichtige toevoeging van 0,880 NH3 (waterig) tot pH 10 30 basisch gemaakt en met EtOAc (50 ml) en dichloormethaan (50 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden samengevoegd, boven MgSÜ4 gedroogd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt, hetgeen het product als een lichtbruine olie (180 mg, 45%) opleverde.

35 XH-NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7,60 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,23 (t, 1H), 2,80-2,95 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,43 (s, 3H), 1,48-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, 3H) 102 9 1 28 ) * 92 M/S (APCI+) 223 (MH+)

Bereiding 29 [2-(2-methyl-3-nitrofenyl)ethyl]propylcarbaminezuur-tert-5 butylester

OrO

10 N-[2-(2-methyl-3-nitrofenyl)ethyl]-N-propylamine (180 mg, 0,8 mmol) en di-tert-butyldicarbonaat (180 mg, 0,8 mmol, 1 eq.) werden in dichloormethaan (10 ml) samengevoegd 15 en 4 h bij k.t. geroerd. Verdund met water (50 ml) en met dichloormethaan (2 x 50 ml) geëxtraheerd, de organische lagen werden samengevoegd boven MgSO* gedroogd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt. Het residu werd in tolueen opgelost en op een Si02~kolom, waarbij met 7% EtO-20 Ac/pentaan geëlueerd werd, snel gechromatografeerd, hetgeen het product als een heldere olie (160 mg, 61%) opleverde. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 7,60 (d, 1H), 7,35-7,48 (br m, 1H), 7,30 (t, 3H) , 3,35-3,48 (br m, 2H) , 3,07-3,22 (br m, 2H) , 2,98 (t, 2H) , 2,42 (s, 3H), 1,25-1,62 (brm, 11H), 25 0, 87 (br t, 3H) M/S (APCI+) 223 (M-Boc H+)

Bereiding 30 [2-(3-amino-2-methylfenyl)ethyl]propylcarbaminezuur-tert-30 butylester 0^0 35 [2-(2-methyl-3-nitrofenyl)ethyl]propylcarbamine- 1 0 2 9 1 28 t * 93 zuur-tert-butylester (160 mg, 0,5 mmol), ijzerpoeder (70 mg, 1,24 mmol, 2,5 eq.) en NH4C1 (30 mg, 0,52 mmol, 1,05 eq.) werden in water (1 ml) en EtOH (3 ml) samengevoegd en 18 h bij 80°C verwarmd. Er werd door Celite-vulling gefil-5 treerd, met EtOH (50 ml) gewassen en het oplosmiddel onder vacuüm verwijderd. Het residu werd in Et2Ü opgelost en met 10% gew./vol. K2CO3 (waterig) (50 ml) gewassen. De organische lagen werden boven MgS04 gedroogd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt, hetgeen het product als een licht-10 bruine olie (125 mg, 87%) opleverde.

1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 6,86 (t, 1H) , 6,62 (d, 1H) , 6,50-6,59 (br m, 1H), 3,28-3,37 (br m, 2H), 3,0-3,15 (br m, 2H) , 2,81 (t, 2H) , 2,13 (s, 3H), 1,37-1,40 (m, 11H), 0,81-0,88 (br m, 3H) 15 M/S APCI+ 193 (M-Boc H+)

Bereiding 31 [2-(l-acetyl-lH-indazool-4-yl)ethyl]propylcarbaminezuur-tert-butyles ter 25 KOAc (40 mg, 0,45 mmol, 1,05 eq.) en azijnzuuran-hydride (120 μΐ, 1,3 mmol, 3 eq.) werden aan [2-(3-amino-2-methylfenyl)ethyl]propylcarbaminezuur-tert-butylester (125 mg, 0,43 mmol, 1 eq.) in tolueen (5 ml) toegevoegd en het 30 mengsel werd 30 minuten bij 60°C verwarmd. Isoamylnitriet (90 μΐ, 0,64 mmol, 1,5 eq.) werd druppelsgewijs toegevoegd en het reactiemengsel werd 18 h bij 60°C verwarmd. Het mengsel liet men tot k.t. opwarmen en werd met 2 N NaOH (waterig) en water (50 ml) verdund en met EtOAc (50 ml) 35 geëxtraheerd. De lagen werden afgescheiden en de organische lagen werden boven MgSO* gedroogd en het oplosmiddel onder vacuüm verdampt, hetgeen het product als een oranje olie j_ 10 2 9 1 28 t r 94 (130 mg, 88%) opleverde. Dit materiaal werd zonder verdere zuivering naar de verwijdering van de bescherming gebracht. M/S APCI- 302 (M-acetaat-1) 5 Bereiding 32 (S)-2-ethylaminopropaan-l-ol HO.

Η KT "···' 10 j

Aan (S) - ( + ) -2-aminopropanol (5 g, 66,5 mmol) opgelost in dichloormethaan (100 ml) werd aceetaldehyd (4,2 15 ml, 73,2 mmol) gevolgd door voorgedroogde gepoederde 4 A moleculaire zeven (10 g) toegevoegd en het mengsel werd 's nachts bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd door een vulling van Celite gefiltreerd, de vulling met dichloormethaan gewassen en het oplosmiddel verdampt, hetgeen 20 een heldere olie opleverde. Deze olie werd in ethanol (60 ml) opgelost en over een Pt20-katalysator (600 mg) bij een druk van 30 psi H2 's nachts gehydrogeneerd. Het reactie-mengsel werd door een vulling van Arbocel gefiltreerd, en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd, hetgeen 25 een lichtbruine olie (6,2 g) opleverde.

1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,02 (d, 3H) , 1,14 (t, 3H) , 2,56- 2,62 (m, 1H), 2, 66-2,79 (m, 2H) , 3,37-3,52 (m, 2H) LRMS (APCI+) 104 (MH+) 30 Bereiding 33 (5S)-5-methyl-4-ethylmorfoline-2-on °X°1

N

35 y 102 9 1 28 > * 95 (S)-2-ethylaminopropaan-l-ol (5,7 g, 55,2 mmol) werd in tolueen (60 ml) opgelost gevolgd door de toevoeging van N-ethyldiisopropylamine (9,6 ml, 55,2 inmol) en methyl-broomacetaat (5,0 ml, 55,2 mmol). Het mengsel werd 's 5 nachts tot 50°C verwarmd. Men liet het mengsel tot kamertemperatuur afkoelen, het werd met water (100 ml) verdund en met CH2CI2 (3 x 100 ml) geëxtraheerd, boven MgSOi gedroogd, gefiltreerd en het oplosmiddel werd door verdamping verwijderd, hetgeen een lichtbruine olie (4,9 g) opleverde.

10 Dit materiaal werd in CH2CI2 opgelost en op een Isco Combi-flash Companion autochromatografiesysteem (120 g Si02-kolom) met een gradiënteluering van 100% CH2CI2 naar 90:10:1 CH2Cl2:Me0H:NH40H gechromatografeerd. Oplosmiddel bevattende fracties werden ingedampt, hetgeen een goudbruine olie (2,9 15 g) opleverde.

1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,00-1,10 (m, 6H) , 2,33-2,42 (m, 1H), 2,68-2,82 (m, 2H), 3,15-3,60 (m, 2H), 3,97-4,06 (m, 1H), 4,23-4,31 (m, 1H) LRMS (APCI+) 144 (MH+) 20

Bereiding 34 (5S)-5-methyl-4-ethyl-2-(2—trityl-2H-indazool-4-yl)mor-foline-2-ol

25 \=/ jH

0¾ TYoh Ί 30 t-butyllithium (1,7 M in pentaan, 22,8 ml, 38,7 mmol, 2 eq.) werd druppelsgewijs aan een geroerde oplossing van 4-broom-2-trityl-2H-indazool (8,5 g, 19,3 mmol, 1 eq.; bereiding 3) in THF (65 ml) toegevoegd, terwijl een tempe- 35 ratuur van < -70°C aangehouden werd. (5S)-5-methyl-4-ethyl-morfoline-2-on (2,8 g, 19,3 mmol, 1 eq.) in THF (20 ml) werd onmiddellijk toegevoegd en men liet de reactie 30 102 9 1 28 96 minuten voortschrijden. Het reactiemengsel werd door toevoeging van water (200 ml) geblust, men liet tot kamertemperatuur opwarmen en het werd met EtOAc (2 x 200 ml) geëxtraheerd. De organische extracten werden boven MgSÜ4 ge-5 droogd, gefiltreerd, ingedampt en door S1O2, waarbij met een gradiënt van 50% EtOAc/pentaan naar 100% EtOAc geëlueerd werd, snel gechromatografeerd, hetgeen 4,0 g van een lichtgele vaste stof als een mengsel van twee diastereome-ren opleverde.

10 M/S (APCI-) 260 (M-l)

Bereiding 35 (2S)-2-{[2-hydroxy-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)ethyl]e-thylamino}propaan-1-ol 15 O r*\

X=<JV 9H

fl ?H τ'

^ N

20

NaBHi (1,2 g, 31,8 mmol, 4 eq.) werd aan een geroerde oplossing van (5S)-5-methyl-4-ethyl-2-(2-trityl-2H-indazool-4-yl)morfoline-2-ol (4,0 g, 7,9 mmol, 1 eq.) in EtOH (80 ml) en water (20 ml) bij kamertemperatuur toege-25 voegd en men liet het reactiemengsel 18 h bij kamertemperatuur roeren. Het reactiemengsel werd door de toevoeging van NH4CI (10% gew./vol. waterig) (100 ml) geblust en met EtOAc (2 x 200 ml) geëxtraheerd. De organische lagen werden boven MgSÜ4 gedroogd, gefiltreerd, ingedampt en op een Isco 30 Combiflash Companion autochromatografiesysteem (120 g S1O2-kolom) snel gechromatografeerd, waarbij met een gradiënt van 100% EtOAc naar 5% MeOH/EtOAc geëlueerd werd, hetgeen 3,5 g van een witte vaste stof als een mengsel van twee diastereomeren opleverde.

35 M/S (APCI+) 507 (MH+) 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 0,8 (d, 1,5H), 0,83-0,93 (m, 3,OH), 1,01 (t, 1,5H), 2,46-2,99 (m, 5H), 3,18 (d, 1H), 10 2 9 1 2§ I ' 97 3,30 (d, 1H), 4,77-4,83 (m, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 7,10-7,19 (m, 6H) , 7,22-7,28 (m, 1H), 7,31-7,40 (m, 9H) , 7,50 (d, 1H), 8,19 (m, 1H) 102 9 1 28.

Claims (15)

1. Verbindingen met formule (I) 5 jC£

2. Verbindingen met formule (I) 20

25 A (I) waarbij A gekozen wordt uit N of C=0 X H is 30 ---- (de gestippelde binding in formule (I)) een enkelvoudige binding voorstelt als A N is, en afwezig is als A C=0 is R1 f ΐ 35 ^^NV(IV) « is, waarbij: R5 H, methyl, ethyl, methoxy of ethoxy voorstelt; R6 (Ci-Cg) -alkyl voorstelt;

3. Verbinding volgens conclusie 1, waarbij X uit H, OH, F of CN gekozen wordt.

4. Verbinding volgens conclusie 1 of 3, waarbij R1 groep (II) is.

5. Verbinding volgens conclusie 4, waarbij Z O is; R2 (C1-C6)-alkyl is; R3 uit H of (C^-Cg) -alkyl gekozen wordt; en R4 H is.

5 R7 H of (Cx-C6)-alkyl voorstelt, waarbij (Ca-C6) -alkyl eventueel met 1 of 2 substituenten elk onafhankelijk gekozen uit OR8, fenyl of gesubstitueerd fenyl, gesubstitueerd kan zijn; R8 de in conclusie 1 gedefinieerde betekenissen 10 heeft; waarbij fenyl de in conclusie 1 gedefinieerde betekenis heeft; en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, polymorfen en progeneesmiddelen daarvan, met dien verstande dat: 15 als A C=0 is, dan R5 niet H kan zijn.

6. Verbinding volgens conclusie 1 of 3, waarbij R1 groep (III) is.

7. Verbinding volgens conclusie 6, waarbij R2 (Ci-C4)-alkyl, eventueel door fenyl of heteroaryl gesubstitueerd, is.

8. Verbinding volgens conclusie 2, waarbij R5 uit H en methoxy gekozen wordt; en R7 uit H en methyl gekozen 3. wordt.

9. Verbinding gekozen uit: 4-[(2R,5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl]-1H- indazool; 4-[1-(2-ethyl)azetidine-3-yl]-ΙΗ-indazool; 35 4-[1-(3-fenylpropyl)azetidine-3-yl]-ΙΗ-indazool; 4-(l-propylazetidine-3-yl)-ΙΗ-indazool; 4-[(2R)-4-propylmorfoline-2-yl]-1,3-dihydro-2H- 9 indool-2-on; 4 - [ (5S)-5-methyl-4-propylmorfoline-2-yl] -1,3-dihydro-indool-2 -on; N-[2-(lH-indazool-4-yl)ethyl]-N-propylamine; 5 4-[(5S)-4-ethyl-5-methylmorfoline-2-yl]-1H- indazool.

10. Verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 9 voor gebruik als een geneesmiddel.

10 A=^ (I) waarbij: A gekozen wordt uit N of C=0 15. gekozen wordt uit H, methyl, ethyl, OH, OCH3, OCHjCHj, halogeen, SCH3, CN of CF3 ---- (de gestippelde binding in formule (I)) een enkelvoudige binding voorstelt als A N is, en afwezig is als A C=0 is

20 R1 gekozen wórdt uit: Ύί' λ R2 · 2 R (II) en R (Hl), 30 waarbij: Z O of CH2 voorstelt; R2 H of (C3-C6) -alkyl voorstelt; waarbij (Cj^-Cg) -alkyl eventueel door (C^Cg)-alkyl, OR8, 35 fenyl of heteroaryl gesubstitueerd kan zijn; R3 H of (Cj-Cg) -alkyl voorstelt; waarbij (C3—C6) -alkyl eventueel door OR8 gesubstitueerd kan 1029128 zijn; R4 H of (C^-Cg)-alkyl voorstelt; R8 H, (Cj^-Cg) -alkyl, fenyl of (CH2) fenyl voorstelt; waarbij heteroaryl een 5- tot 7-delige aromatische ring 5 betekent, bevattende 1 tot 4 heteroatomen, waarbij de heteroatomen elk onafhankelijk uit 0, S en N gekozen zijn; heteroaryl kan eventueel met 1 of meer substituenten gekozen uit (0χ-06) -alkyl, halogeen en OR8, waarbij elke substituent hetzelfde of verschillend kan zijn, gesubstitu-10 eerd zijn; en waarbij fenyl eventueel gesubstitueerd kan zijn met 1 of meer substituenten gekozen uit (C^-Cg) -alkyl, halogeen en OR8, waarbij elke substituent hetzelfde of verschillend kan zijn; 15 en farmaceutisch aanvaardbare zouten, solvaten, polymorfen en progeneesmiddelen daarvan, met dien verstande , dat: Z 0 is als A C=0 is.

11. Gebruik van een verbinding volgens één van de 10 conclusies 1 tot 9 bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van seksuele dysfunctie.

12. Gebruik volgens conclusie 11, waarbij de seksuele dysfunctie erectiele dysfunctie bij mannen of seksuele dysfunctie bij vrouwen is.

13. Gebruik van een verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 9 bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van depressie of psychiatrische stoor nissen.

14. Gebruik van een verbinding volgens één van de 2. conclusies 1 tot 9 bij de bereiding van een geneesmiddel voor de behandeling van neurodegeneratie.

15. Farmaceutisch preparaat omvattende een verbinding volgens één van de conclusies 1 tot 9, en een farmaceutisch aanvaardbaar verdunningsmiddel of farmaceutisch 25 aanvaardbare drager. 1029128