CN1968952A

CN1968952A - 吲唑和吲哚酮衍生物及它们作为药物的用途

Info

Publication number: CN1968952A
Application number: CN 200580020299
Authority: CN
Inventors: C·M·N·阿勒顿; D·赫普沃斯; D·C·米勒
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd; Pfizer Inc
Priority date: 2004-05-26
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2007-05-23
Also published as: TNSN06389A1; ZA200609836B; GB0411810D0

Abstract

本发明提供式(I)的化合物，其是一类多巴胺激动剂，更具体而言是一类对D3的选择性超过对D2的选择性的激动剂。这些化合物适用于治疗和/或预防性功能障碍，例如女性性功能障碍(FSD)，特别是女性性唤起障碍(FSAD)、性欲减退(HSDD；缺乏对性的兴趣)、女性性高潮障碍(FOD；不能达到性高潮)；以及男性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍(MED)。本文所称的男性性功能障碍是指包括射精障碍如早泄、性快感缺失(不能达到性高潮)或性欲障碍如性欲减退(HSDD；缺乏对性的兴趣)。这些化合物还适用于治疗神经精神病学障碍和神经变性障碍。

Description

吲唑和吲哚酮衍生物及它们作为药物的用途

本发明涉及一类多巴胺激动剂，更具体而言是一类对D3的选择性超过对D2的选择性的激动剂。这些化合物适用于治疗和/或预防性功能障碍，例如女性性功能障碍(FSD)，特别是女性性唤起障碍(FSAD)、性欲减退症(HSDD；对性缺乏兴趣)、女性性高潮障碍(FOD；不能达到性高潮)；和男性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍(MED)。本文所提及的男性性功能障碍是指包括射精障碍如早泄、性快感缺失(不能达到性高潮)或性欲障碍如性欲减退症(HSDD；对性缺乏兴趣)。这些化合物还适用于治疗神经精神病学障碍和神经变性障碍。

本发明提供式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物和前药，

其中：

A选自N或C＝O

X选自H、甲基、乙基、OH、OCH₃、OCH₂CH₃、卤素、SCH₃、CN或CF₃

当A是N时，-----(式(I)中的虚键)代表单键，并且当A是C＝O时，-----(式(I)中的虚键)缺失

R¹选自：

其中：

Z代表O或CH₂；

R²代表H或(C₁-C₆)烷基；其中所述(C₁-C₆)烷基可任选被(C₁-C₆)烷基、OR⁸、苯基、或杂芳基取代；

R³代表H或(C₁-C₆)烷基；其中所述(C₁-C₆)烷基可任选被OR⁸取代；

R⁴代表H或(C₁-C₆)烷基；

R⁵代表H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R⁶代表(C₁-C₆)烷基；

R⁷代表H或(C₁-C₆)烷基；其中所述(C₁-C₆)烷基可任选被1个或2个各自独立地选自OR⁸、苯基或取代的苯基的取代基取代；

R⁸代表H、(C₁-C₆)烷基、苯基或(CH₂)苯基；

其中杂芳基是指含有1至4个杂原子的5至7元芳香环，所述杂原子各自独立地选自O、S和N；所述杂芳基可任选被1个或多个选自(C₁-C₆)烷基、卤素和OR⁸的取代基取代，各取代基可相同或不同；并且

其中取代的苯基是指被1个或多个选自(C₁-C₆)烷基、卤素和OR⁸的取代基取代的苯基，各取代基可相同或不同；

条件是：

当A是C＝O时Z是O；并且

当A是C＝O，X是H并且R¹是(IV)时，那么R⁵不能是H。

除非另有说明，(C₁-C₆)烷基可以是直链或支链的。

适宜的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基。

除非另有说明，术语卤素是指氟、氯、溴或碘。

除非另有说明，术语取代的是指被一个或多个所定义的基团取代。在基团可从许多可选择基团中选择的情况下，选择的基团可相同或不同。

式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐。

式(I)化合物的药学上可接受的盐可通过将式(I)化合物的溶液与所需酸的溶液一起混合而很容易地制备。该盐可从溶液中沉淀出来并通过过滤收集或可通过蒸发溶剂而回收。

适宜的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。

还可形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。

关于适宜盐的评论，见Stahl和Wermuth的 Handbook of Pharmaceutecal Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。

式I化合物药学上可接受的盐可通过三种方法中的一种或多种制备：

(i)通过使式I化合物与所需酸反应；

(ii)通过除去式I化合物适宜前体的酸-或碱-不稳定的保护基团或通过用所需酸使适宜的环状前体，例如，内酯或内酰胺开环；或

(iii)通过与适宜的酸反应或利用适宜的离子交换柱将式I化合物的一种盐转化成另一种盐。

所有三种反应通常在溶液中进行。所得盐可沉淀出来且可通过过滤收集或可通过蒸发溶剂而回收。所得盐的离子化程度可在从完全离子化至几乎未离子化之间变化。

本发明的化合物均可以完全非晶形到完全结晶的连续固体状态存在。术语‘非晶形的’是指其中物质在分子水平上缺乏长程序，并且根据温度，可显示固体或液体的物理性质的状态。通常，这类物质不会产生区别性的X-射线衍射图且，尽管显示固体性质，但形式上更常被描述为液体。加热之后，发生从固体向液体性质的改变，其由状态的改变，通常是第二序(‘玻璃化转变’)来表征。术语‘结晶的’是指其中物质在分子水平上具有规则有序的内部结构且产生具有规定峰的区别性X-射线衍生图的固相。当充分加热时，这类物质还显示出液体的性质，但从固体向液体的转变通过相变，通常是第一序(‘熔点’)来表征。

本发明的化合物还可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。此处术语“溶剂合物”用于描述包含本发明化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇的分子络合物。当所述溶剂是水时，使用术语“水合物”。

式(I)化合物的药学上可接受的溶剂合物包括其水合物。

目前被接受的关于有机水合物的分类系统是定义分离的位点、通道、或金属-离子配位的水合物的分类系统-见K.R.Morris的Polymorphism in Pharmaceutical Solids(Ed.H.G.Brittain，MarcelDekker，1995)。分离的位点水合物是其中通过介入有机分子，使水分子分离避免彼此直接接触的水合物。在通道水合物中，水分子位于晶格通道中，在晶格通道中它们靠近其它水分子。在金属-离子配位的水合物中，水分子与金属离子键合。

当溶剂或水紧紧结合时，该络合物具有独立于湿度的充分明确的化学计量。然而，当溶剂或水弱结合时，如在通道溶剂合物和吸湿化合物中，水/溶剂含量将依赖于湿度和干燥条件。在这种情况下，非-化学计量将是标准。

此后所有提及式I化合物包括提及其盐和溶剂合物。

本发明的化合物包括此前限定的式I化合物，包括其所有多晶型物和晶体习性，此后限定的其前药和异构体(包括旋光异构体、几何异构体和互变异构体)及同位素-标记的式I化合物。

式I化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构体形式，包括显示不止一种类型异构现象的化合物及其一种或多种的混合物包括在本发明的范围之内。还包括酸加成盐或碱盐，其中抗衡离子是旋光活性的，例如，d-乳酸盐或l-赖氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。

式(I)的化合物含有一个或多个不对称碳原子且因此以两种或更多种立体异构形式存在。此外，本领域技术人员应了解部分(II)包括所有立体异构或非对映异构形式，特别是：

非对映异构体的分离可通过常规技术达到，例如，通过式(I)化合物或其适宜盐或衍生物的立体异构混合物的分级结晶、色谱法或H.P.L.C.。式(I)化合物的单个对映异构体还可从相应的旋光纯中间体或通过使用适宜手性载体的相应外消旋体的拆分，如H.P.L.C.或通过非对映异构盐的分级结晶而制备，其中非对映异构盐是根据需要，通过相应外消旋体与适宜的旋光活性的酸或碱反应而形成。

本发明包括式I所有药学上可接受的同位素-标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界的占优的原子质量或质量数不同的原子取代。

适于包含在本发明化合物中的同位素的例于包括氢的同位素，如²H和³H；碳的同位素，如¹¹C、¹³C和¹⁴C；氯的同位素，如³⁶Cl；氟的同位素，如¹⁸F；碘的同位素，如¹²³I和¹²⁵I；氮的同位素，如¹³N和¹⁵N；氧的同位素，如¹⁵O、¹⁷O和¹⁸O；磷的同位素，如³²P和硫的同位素，如³⁵S。

式I某些同位素-标记的化合物，例如，结合放射性同位素的那些，适用于药物和/或底物组织分布的研究。鉴于它们容易结合和现成的检测方法，放射性同位素氚，即³H和碳-14，即^C，特别适用于该目的。

使用更重的同位素，如氘，即²H取代可由于较大的代谢稳定性而提供某些治疗优点，例如，体内半衰期增加或所需剂量减少，并且因此在某些情况下是优选的。

使用发射正电子的同位素，如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N取代，可适用于检测底物受体占据的正电子发射断层扫描术(PET)研究。

通常可通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或使用适宜的同位素-标记的试剂替代先前使用的未-标记的试剂，通过与伴随的实施例和制备中描述的那些类似的方法，制备式I同位素-标记的化合物。

本发明药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的，例如D₂O、d₆-丙酮、d₆-DMSO那些。

本发明的下列实施方案是特别有利的：

优选X选自H、甲基、OH、OCH₃、F、Cl、CN或CF₃

更优选X选自H、OH、F、或CN

最优选X是H

优选杂芳基选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和吡嗪基；各自任选被1个或多个选自(C₁-C₆)烷基、卤素和OR⁸的取代基取代，各取代基可相同或不同。

更优选杂芳基选自吡啶基和嘧啶基；各自任选被1个或多个选自(C₁-C₆)烷基、卤素和OR⁸的取代基取代，各取代基可相同或不同。

最优选杂芳基选自吡啶基和嘧啶基；各自任选被1个或2个选自甲基、氟、氯和甲氧基的取代基取代，各取代基可相同或不同。

当R¹由部分(II)代表时：

部分(IIa)和(IIb)是优选的。

部分(IIa)是特别优选的。

优选Z代表O。

优选R²代表(C₁-C₆)烷基。

更优选R²代表甲基、乙基或丙基。

最优选R²代表正-丙基。

优选R³代表H或(C₁-C₆)烷基。

更优选R³代表H、甲基、乙基或丙基。

最优选R³代表H、甲基或乙基。

优选R⁴代表H或(C₁-C₄)烷基。

更优选R⁴代表H、甲基或乙基。

最优选R⁴代表H。

当R¹由部分(III)代表时：

优选A是N。

优选R²代表(C₁-C₄)烷基，任选被苯基或杂芳基取代。

更优选R²代表乙基、丙基或丁基，各自任选被苯基取代。

最优选R²代表乙基或丙基，各自任选被苯基取代。

当R¹由部分(IV)代表时：

优选A是N。

优选R⁵选自H、甲基和甲氧基。

更优选R⁵选自H和甲氧基。

最优选R⁵是H。

优选R⁶选自(C₁-C₄)烷基。

更优选R⁶选自甲基、乙基和正-丙基。

最优选R⁶是正-丙基。

优选R⁷选自H和(C₁-C₃)烷基；其中所述(C₁-C₃)烷基可任选被1个或2个OR⁸或苯基取代。

更优选R⁷选自H和甲基。

最优选R⁷是H。

优选R¹选自部分(II)和(IV)。

更优选R¹选自部分(IIa)、(IIb)、和(IV)。

最优选R¹选自部分(IIa)和(IV)。

优选R⁸代表H、(C₁-C₄)烷基、苯基或(CH₂)苯基。

更优选R⁸代表H、甲基、或(CH₂)苯基。

最优选R⁸代表H或(CH₂)苯基。

特别优选本文举例说明的本发明化合物(及其盐)；更优选的是：

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑；(实施例1)

4-[1-(2-乙基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吲唑；(实施例7)

4-[1-(3-苯丙基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吲唑；(实施例10)

4-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑；(实施例13)

4-[(2R)-4-丙基吗啉-2-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；(实施例14)

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基-吗啉-2-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；(实施例17)

N-[2-(1H-吲唑-4-基)乙基]-N-丙胺；(实施例18)

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-基]-1H-吲唑；和

4-[(2S，5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-基]-1H-吲唑(实施例19和20)。

本发明的化合物可按已知方式，以多种多样的方法制备。下列途径举例说明了合成式(I)化合物的方法。

在下列方案的转化中，可使用任意氮保护基团(如“ProtectingGroups in Organic Synthesis”第3版T.W.Greene和P.G.Wuts，Wiley-Interscience，1999中所述)。适于此处使用的常见氮保护基团(PG)是叔-丁氧羰基，其很容易通过用酸如溶于有机溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸或盐酸处理而除去。特别适于与此处所述吲唑使用的氮保护基团是三苯基甲基(三苯甲基)，其很容易通过使用酸，如溶于有机溶剂如二氯甲烷中的三氟乙酸、硫酸或盐酸处理而除去。特别适宜与此处所述吲哚使用的氮保护基团是三异丙基甲硅烷基(TIPS)，其很容易通过用酸如溶于有机溶剂，如二氯甲烷中的硫酸处理而除去。

本领域技术人员将意识到，除了氮保护基团外，正如此前所讨论的，在式I化合物合成过程中的各个时间，可能需要用适宜的保护基团保护其它基团，例如，羟基，然后除去该保护基团。任何具体基团的脱保护方法取决于保护基团。保护/脱保护方法的例子见“Protectivegroups in Organic synthesis”，TW Greene和PGM Wutz。例如，当以甲基醚的形式保护羟基时，脱保护条件包括在48％HBr水溶液中回流1-24小时，或使用溶于二氯甲烷的三溴化硼烷搅拌1-24小时。可选择性地，当以苄基醚的形式保护羟基时，脱保护条件包括在氢气条件下使用钯催化剂氢化。

式(I)的化合物，其中R²和X是如上面所限定的且，A和R¹是如此处所描述的，可按照反应方案1制备。

方案1

式(III)化合物可通过使式(II)化合物与i)Ac₂O在有KOAc存在的条件下反应，接着用ii)亚硝酸异戊酯处理而制备。典型条件包括使用甲苯作为溶剂，在60℃下，使1个当量的苯胺(II)与3个当量的Ac₂O和1-1.5个当量的KOAc反应30分钟，接着使用亚硝酸异戊酯(1.5个当量)处理。式(II)的化合物是可商业得到的。

式(IV)的化合物可通过使式(III)的化合物与iii)适宜的酸反应而制备。典型条件包括在50℃的温度下，使用过量浓盐酸处理1个当量的、以溶于5M含水HCl的溶液形式存在的酰基吲唑(III)15分钟，接着60℃搅拌15分钟。

式(V)的化合物，其中，例如，PG是三苯甲基，可通过使式(IV)的化合物与iv)氯三苯甲烷或溴三苯甲烷在有碱存在的条件下反应而制备。典型条件包括用二氯甲烷作为溶剂，使1个当量的吲唑(IV)与1个当量的氯三苯甲烷和1-3个当量的三乙胺室温反应18小时。

式(VII)的化合物可通过使式(VI)的化合物与v)Zn/Cu对在声处理下反应，接着加入式(V)的化合物和适宜的钯催化剂和配体，并加热至70℃达18小时而制备。典型条件包括室温下，使1个当量的氮杂环丁烷(VI)与40wt％Zn/Cu对在DMF中声处理4小时，接着加入1.05个当量的吲唑(V)、0.05个当量的三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)和0.1个当量的三-邻-呋喃基膦，并加热至70℃达18小时。式(VI)的化合物可按照Synlett，4，1998，379所述制备。

式(VIII)化合物可通过使式(VII)化合物与vi)溶于适宜溶剂如二氯甲烷或二乙醚中的适宜酸，如HCl或TFA，在室温或更高温度下，优选在有阳离子清除剂，如Et₃SiH存在的条件下反应而制备。典型条件包括使1个当量的吲唑氮杂环丁烷(VII)与过量三氟乙酸和1.5个当量溶于CH₂Cl₂的Et₃SiH室温反应90分钟。

式(I)的化合物可通过使式(VIII)的化合物与vii)1-5个当量溶于适宜溶剂中的所需醛在室温下，有1-5个当量溶于适宜溶剂如任选加入乙酸的二氯甲烷或四氢呋喃中的适宜还原剂如三乙酰氧基氢硼化钠或氰基氢硼化钠存在的条件下反应而制备。典型条件包括使1个当量的吲唑氮杂环丁烷(VIII)与3.1个当量的醛和3.1个当量的三乙酰氧基氢硼化钠在二氯甲烷中室温反应18小时。

式(I)化合物，其中，X、R²、R³和R⁴是如上面所限定的且A、R¹和Z是如此处所描述的，可按照反应方案2制备。

方案2

式(XI)的化合物可通过使式(IX)的化合物与viii)式(X)的氨基醇在有碱如三乙胺或4-甲基吗啉存在的条件下反应而制备。典型条件包括使用甲苯作为溶剂，使1个当量的氨基醇(X)与1-3个当量的三乙胺和1个当量的式(IX)化合物在室温或更高温度下反应。式(IX)的化合物可商业得到。

式(XII)的化合物可通过使式(XI)的化合物与ix)由式(V)的溴化物(或类似的碘化物)形成的有机金属试剂反应而制备。适宜的有机金属试剂包括格氏(有机镁)或有机锂试剂，其可通过卤素金属交换从溴化物制备。典型条件包括在低于-70℃的温度(以进行卤素金属交换反应)下，在无水醚性溶剂如四氢呋喃中，向溴化物(V)中加入叔-丁基锂(1.7M，溶于戊烷中)，接着加入吗啉酮(XI)。

吗啉醇(XII)可通过x)与氢化物还原剂，如溶于醇溶剂如甲醇的氢硼化钠反应而被还原成二醇(XIII)。典型条件包括室温下，向吗啉醇(XII)乙醇水溶液中加入4个当量的还原剂。

式(I)化合物可通过xi)在有适宜酸存在的条件下脱保护和环化而从二醇(XIII)制备。典型条件包括在室温或更高温度下，使1.0个当量的化合物(XIII)与过量溶于二氯甲烷的浓H₂SO₄反应。

式(I)化合物，其中X、R²、R³和R⁴是如上面所限定的且A、Z和R¹是如此处所描述的，可按照反应方案3制备。

方案3

式(XIV)的化合物，其中，例如，PG是TIPS，可通过与三异丙基甲硅烷基卤化物在有适宜碱存在的条件下反应而从4-溴吲哚制备。典型条件包括在降低温度下，在作为溶剂的THF中，向4-溴吲哚中加入碱，接着加入三异丙基甲硅烷基氯化物，然后加热至回流。4-溴吲哚可商业得到。

式(XV)的化合物可通过使式(XI)的化合物与ix)从式(XIV)的溴化物形成的有机金属试剂反应而制备。适宜的有机金属试剂包括格氏(有机镁)或有机锂试剂，其可通过卤素金属交换从溴化物制备。典型条件包括在低于-70℃的温度(以进行卤素金属交换反应)下，在无水醚性溶剂如四氢呋喃中，向溴化物(XIV)中加入叔-丁基锂(1.7M，溶于戊烷中)，接着加入吗啉酮(XI)。

式(XVI)的化合物可通过x)与氢化物还原剂，如溶于醇溶剂如甲醇的氢硼化钠反应将吗啉醇(XV)还原而制备。典型条件包括室温下，向吗啉醇(XV)乙醇水溶液中加入4个当量的还原剂。

式(XVII)的吲哚可通过xi)在有适宜酸存在的条件下脱保护和环化而从二醇(XVI)制备。典型条件包括在室温或更高温度下，使1.0个当量的化合物(XVI)与过量溶于二氯甲烷的浓H₂SO₄反应。

式(XVIII)的化合物可通过xii)在适宜溶剂中加入三溴化吡啶_而从式(XVII)的吲哚制备。典型条件包括室温下，向溶于叔-丁醇的式(XVII)的吲哚中加入3个当量的三溴化吡啶_。

式(I)的化合物可通过xiii)在适宜溶剂中加入锌粉而从式(XVIII)的化合物制备。典型条件包括室温下，向溶于冰醋酸的式(XVIII)化合物中加入10个当量的锌粉。

式(I)化合物，其中X、R²、R³和R⁴是如上面所限定的且A、Z和R¹是如此处所描述的，可按照反应方案4制备。

方案4

式(IXX)的化合物可通过xiv)与3-吡啶基硼烷(或类似的硼酸)在有适宜碱和适宜钯催化剂存在的条件下反应而从式(V)的化合物制备。典型条件包括在作为溶剂的甲苯/乙醇中，在有四(三苯基膦)钯(0)和碳酸钠存在的条件下，向式(V)的化合物中加入3-吡啶基硼烷，接着加热至回流。3-吡啶基硼烷(或类似的硼酸)的例子可商业得到。

式(XX)的化合物可通过xv)加入烷基碘而从式(IXX)的化合物制备。的例子包括在适宜溶剂如乙腈中，向式(IXX)的化合物中加入烷基碘，并加热至回流。

式(I)的化合物可通过xvi)氢化而从式(XX)的化合物制备。典型条件包括在高压下，在适宜溶剂如乙醇中，在有适宜催化剂如PtO₂存在的条件下，使式(XX)的化合物氢化。

前面方法中使用的所有上述反应和新原料的制备都是常规的，并且参考先前的文献和本文的实施例和制备，完成或制备它们的适宜试剂和反应条件以及分离所需产物的过程对本领域技术人员而言是熟知的。

本发明化合物在疾病状况的治疗中具有作为选择性D3激动剂的效用。具有D2和D3激动剂活性的化合物有许多；然而，这类化合物的使用与许多副作用，包括恶心、呕吐、晕厥、低血压和心动过缓有关，其中一些是严重担忧的原因。

先前认为现有技术中化合物的功效源于它们激动D2的能力；然而，D2激动涉及了上面详细描述的副作用的原因。

本发明提供一类选择性D3激动剂。偶然地，已经发现这些是有效的，同时减少与非选择性的现有技术化合物有关的副作用。

因此，本发明另一方面提供用作药物的式(I)化合物。

本发明的化合物特别适用于治疗性功能障碍，女性性功能障碍，包括性欲减退症、女性性唤起障碍、女性性高潮障碍和性交疼痛障碍；男性勃起功能障碍、高血压、神经变性、抑郁症症和精神病学障碍。

因此，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗性功能障碍的药物中的用途。

本发明化合物适用于治疗男性性功能障碍，特别是男性勃起功能障碍。男性勃起功能障碍(MED)，又称男性勃起障碍，被定义为：

“不能达到和/或维持令人满意的性行为表现的阴茎勃起”(NIHConsensus Development Panel on Impotence，1993)

根据估计，各种程度(轻微、中等和完全阳萎)的勃起功能障碍(ED)的患病率在40-70岁男性中是52％，70岁以上的人中患病率更高(Melman等人，1999，J.Urology，161，p5-11)。这种病症对个体和他们的伴侣的生活质量具有显著的负面影响，经常导致焦虑和紧张增加，引起抑郁症和自尊心降低。而在二十年前，MED主要被视为一种心理学障碍(Benet等人，1994Comp.Ther.，20：669-673)，现在已知大多数个人存在潜在的器质性原因。结果，在鉴别正常阴茎勃起的机理和MED的病理生理学上已经取得巨大进展。

阴茎勃起是一种血液动力学事件，它依赖于阴茎海绵体平滑肌与阴茎脉管系统的收缩与张弛平衡(Lerner等人，1993，J.Urology，149，1256-1255)。阴茎海绵体平滑肌在文本中也称海绵体平滑肌或复数形式的海绵体。海绵体平滑肌的松弛引起进入海绵体小梁间隙的血流增加，导致它们向周围的被膜膨胀，压迫引流静脉。这引起血压大为升高，导致勃起(Naylor，1998，Br.J.Urology，81，424-431)。

发生在勃起过程期间的变化是复杂的，需要高度的协调控制，牵涉外周与中枢神经系统和内分泌系统(Naylor，1998，Br.J.Urology，81，424-431)。海绵体平滑肌收缩经由突出后α1肾上腺素受体的活化而受到交感去甲肾上腺素能神经支配的调控。MED可能与海绵体的内源性平滑肌张力增加有关。不过，海绵体平滑肌松弛的过程在部分程度上受到非肾上腺素能、非胆碱能(NANC)神经传递的介导。在阴茎中发现大量除NO以外的其它NANC神经递质，例如降钙素基因相关性肽(CGRP)和血管活性肠肽(VIP)。负责介导这种松弛作用的主要松弛因子是一氧化氮(NO)，它是从L-精氨酸由一氧化氮合酶(NOS)合成的(Taub等人，1993Urology，42，698-704)。据认为减少海绵体平滑肌张力可能有助于NO诱导海绵体的松弛。在男性性唤起期间，NO从神经元和内皮中释放，结合并激活位于平滑肌细胞和内皮中的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)，引起细胞内环尿苷3’，5’-一磷酸(cGMP)水平的升高。这种cGMP上升会由于细胞内钙浓度([Ca²⁺]_i)减少而引起海绵体松弛，其机理是未知的，不过据认为与蛋白激酶G有关(可能由于Ca²⁺泵和Ca²⁺激活的K⁺通道的活化而致)。

在中枢神经系统内已经鉴别了多个潜在的调控性行为的部位。关键的神经递质据认为是5-羟色胺、去甲肾上腺素、催产素、一氧化氮和多巴胺。通过模拟这些关键神经递质之一的作用，可以调节性功能。多巴胺D3受体几乎仅仅在脑缘区域中被表达，这些区域牵涉回报、情绪和认知过程。

不受任何理论的局限，似乎“由于其在运动活动控制中的角色，黑质纹状体多巴胺能途径的完整性也是表现交媾行为所必需的。不知何故，更具体对性功能而言，很可能多巴胺能够通过作用于位于下丘脑室旁核中的催产素能神经元、也许还作用于脊髓内的促勃起骶骨副交感核而引发阴茎勃起”。现在，似乎显著的部位是D3，而不是以前所认为的D2。

实质上，D3是性行为的引发者。

因此，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗或预防勃起功能障碍的药剂中的用途。

轻微至中度MED患者应当从采用本发明的化合物治疗而受益，严重MED患者也可能有响应。不过，早期研究提示，轻微、中等与严重MED患者的响应率可能在使用选择性D3激动剂/PDE5抑制剂组合时更大。轻微、中等与严重MED将是本领域技术人员所已知的术语，不过可以在The Journal of Urology，vol.151，54-61(Jan1994)中找到指导。

早期研究提示，下述MED患者群应当从采用选择性D3激动剂和PDE5抑制剂(或者下文所述其它组合)治疗而受益。这些患者群在Clinical Andrology vol.23，no.4，p773-782和I.Eardley与K.Sethia的书“Erectile Dysfunction-Current Investigation and Management”，由Mosby-Wolfe出版的第三章中有更详细描述，如下：精神原性、器质性、血管性、内分泌性、神经原性、动脉原性、药物诱发的性功能障碍(乳原性)以及与海绵体因素相关的性功能障碍，特别是静脉原性原因。

因此，本发明提供式(I)的化合物与PDE5抑制剂的组合在制备用于治疗勃起功能障碍的药物中的用途。

适宜的PDE5抑制剂是如本文所述的。

本发明的化合物适用于治疗或预防女性性功能障碍(FSD)，特别是女性性唤起障碍(FSAD)、性欲减退症(HSDD；对性缺乏兴趣)、伴随HSDD的FSAD、和女性性高潮障碍(FOD；不能达到性高潮)。

按照本发明，FSD可以被定义为女性难以或者不能在性表达中找到满足。FSD是多种不同女性性障碍的总称(Leiblum，S.R.(1998)-Definition and classification of female sexual disorders.Int.J.Impotence Res.，10，S104-S106；Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein，I.(1999)-Female sexual dysfunction：Incidence，pathophysiology，evaluations and treatment options.Urology，54，385-391.)。女性可能具有性欲缺乏、唤起或性高潮困难、性交痛或者这些问题的组合。若干类型的疾病、药物治疗、损伤或心理问题都能导致FSD。处于发展中的治疗方法是以治疗具体FSD亚型为目标，主要是性欲和唤起障碍。

FSD的分类最好将它们与正常女性性反应的阶段：性欲、唤起和性高潮来定义(Leiblum，S.R.(1998)-Definition and classification offemale sexual disorders.lnt.J.Impotence Res.，10，S104-S106)。性欲或性冲动是性表达的动力。当有感兴趣的伴侣陪伴时或者当暴露于其它性刺激时，它的表现经常包括性思想。唤起是对性刺激的血管反应，其重要组分是生殖器充血，包括阴道润滑性增加、阴道伸长和生殖器感觉/敏感性增加。性高潮是在唤起期间已达到高潮的性张力释放。

因此，当女性在这些阶段(通常为性欲、唤起或性高潮)任一阶段中的反应不充分或不满足，就会发生FSD。FSD分类包括性欲减退症、性唤起障碍、性高潮障碍和性交痛症。尽管本发明化合物将改善生殖器对性刺激的反应(正如在女性性唤起障碍中)，不过与此同时它还可以改善与性交有关的疼痛、紧张和不适，因此也治疗其它女性性障碍。

如果女性没有或少有性的欲望，并且没有或者少有性的思想或幻想，那么存在性欲减退症。这种类型的FSD可能由于因自然绝经或手术绝经引起的睾酮水平低所致。其它原因包括疾病、药物治疗、疲劳、抑郁症和焦虑。

女性性唤起障碍(FSAD)是以生殖器对性刺激的反应不充分为特征的。生殖器不会经历正常性唤起所特有的充血。阴道壁的润滑性很差，以致性交是疼痛的。性高潮也可能受到阻碍。唤起障碍可能由绝经时或分娩后与哺乳期间雌激素减少所致，以及由具有血管成分的疾病所致，例如糖尿病和动脉粥样硬化所致。其它原因包括用利尿剂、抗组胺剂、抗抑郁症剂(例如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI))或抗高血压剂的治疗。

性交痛症(包括交媾苦难和阴道痉挛)是以因插入而疼痛为特征的，可能由减少润滑性的药物、子宫内膜异位、骨盆炎性疾病、炎性肠疾病或尿道问题所致。

正如以前所讨论的，D3被认为是性行为的引发者。阴蒂被视为是阴茎的相应物(Levin，R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.，98，61-69)；同一机理在男性中提供勃起反应，在女性中提供生殖器血流增加，对FSD具有有关的效应。另外，前感受性(proceptivity)和感受性也有变化。

因此，按照本发明的优选方面，提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防女性性功能障碍，特别是性欲减退症、女性性唤起障碍、女性性高潮障碍和性交痛症。

优选，式(I)化合物适用于治疗或预防女性性唤起障碍(FSAD)、伴有性欲减退症的FSAD、性高潮障碍和性欲减退症，并且最优选用于治疗或预防女性性唤起障碍。

在优选实施方案中，式(I)的化合物适用于治疗患有女性性唤起障碍并伴有性欲减退症的受试者。

美国精神病学协会的诊断和统计操作手册(The Diagnostic andStatistical Manual)(DSM)IV将女性性唤起障碍(FSAD)定义为：

“......持续或反复不能达到或者维持性兴奋的充分润滑-肿胀反应直到性活动完成。这种紊乱必须导致明显的痛苦或人与人之间的困难......”

唤起反应由骨盆的血管充血、阴道润滑与膨胀以及外生殖器的肿胀组成。紊乱导致明显的痛苦和/或人与人之间的困难。

FSAD是非常普遍的性障碍，影响绝经前、绝经期和绝经后(±激素替代疗法(HRT))的女性。它伴随有伴发的障碍，例如抑郁症、心血管疾病、糖尿病和泌尿生殖(UG)障碍。

FSAD的主要后果是充血/肿胀的缺乏、润滑的缺乏和生殖器快感的缺乏。FSAD的次要后果是性欲减少、性交期间疼痛和达到性高潮困难。

最近有假说认为，至少一定比例的具有FSAD症状的患者存在血管基础(Goldstein等人，Int.J.Impot.Res.，10，S84-S90，1998)，动物数据支持了这一观点(Park等人，Int.J.Impot.Res.，9，27-37，1997)。

R.J.Levin教导我们，因为“......男性和女性生殖器在胚胎学上从共同的组织原基发育而来，男性和女性生殖器结构据称彼此是相应物。因此，阴蒂是阴茎相应物并且阴唇是阴囊的相应物......”(Levin，R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.，98，61-69)。

正在进行功效研究的治疗FSAD的药物候选方案主要是勃起功能障碍疗法，该疗法促进男性生殖器的血液循环。

本发明化合物的优点在于提供了一种恢复正常性唤起反应-也就是增加生殖器血流，引起阴道、阴蒂和阴唇充血的手段。这将经由浆渗出、阴道顺应性增加和生殖器敏感性增加而导致阴道润滑性增加。因此，本发明提供了一种恢复或者加强正常性唤起反应的手段。

因此，按照本发明的优选方面，提供了式(I)化合物在制备用于治疗或预防女性性唤起障碍和伴有性欲减退症的女性性唤起障碍的药物中的用途。

在本文中，关于女性生殖器我们是指：“生殖器官由内部和外部群组成。内部器官位于骨盆内，由卵巢、子宫管、子宫和阴道组成。外部器官位于泌尿生殖隔膜外表和骨盆弓下方。它们包含阴阜、大阴唇与小阴唇、阴蒂、前庭、前庭球部和大前庭腺”(Gray′s Anatomy，C.D.Clemente，13th American Edition)。

本发明化合物可应用于下列FSD患者亚群：青年、老年、绝经前、绝经期、绝经后女性，她们接受或者没有激素替代疗法。

本发明化合物应用于患因下述原因引起的FSD的患者中：

i)血管原性病因学，例如心血管或动脉粥样硬化疾病、高胆固醇血、吸烟、糖尿病、高血压、辐射和会阴创伤、髂下腹阴部脉管系统的创伤性损伤。

ii)神经原性病因学，例如脊髓损伤或者中枢神经系统疾病，包括多发性硬化、糖尿病、帕金森氏病、脑血管意外、外周神经病、创伤或根本性骨盆手术。

iii)激素/内分泌病因学，例如下丘脑/垂体/生殖腺轴的功能障碍、或卵巢的功能障碍、胰腺的功能障碍、手术或医学去势、雄激素缺乏、催乳激素高循环水平(例如高催乳激素血症)、自然绝经、卵巢早衰、甲状腺机能亢进与减退。

iv)精神原性病因学，例如抑郁症、强迫观念与行为障碍、焦虑症、产后抑郁症/“婴儿忧郁”、情绪性与关系性问题、行为表现焦虑、婚姻不和谐、功能障碍性态度、性恐怖、宗教禁忌或创伤性既往体验。

v)药物诱发的性功能障碍，由选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRis)和其它抗抑郁症疗法(三环类和主要的安定剂)、抗高血压疗法、抗交感神经剂、长期口服避孕药丸疗法引起。

本发明化合物还可用于治疗抑郁症。

多巴胺D3受体几乎仅仅在脑缘区被表达，这些区域涉及回报、情绪和认知过程。长期用若干类抗抑郁症剂治疗已知会增加D3在缘区中的表达，地昔帕明的抗抑郁症效果能够被舒必利(D2/D3拮抗剂)所阻滞，当将其注射到依伏核(nucleus accumbens)(富集D3的区域)而非尾状壳(caudate-putamen)(富集多巴胺D2受体的区域)时。另外，在用普拉克索(一种优选D3的的D2/D3激动剂)治疗的患者和临床前抑郁症模型中观察到抗抑郁症效果。可利用的信息提示，D3受体介导抗抑郁症活性，选择性D3受体激动剂代表一类新的抗抑郁症药。由于抗抑郁症剂已知对其它精神病障碍有效，故D3激动剂将具治疗精神病的潜力。

适合的病症包括抑郁症(例如癌症患者的抑郁症、帕金森氏病患者的抑郁症、心肌梗塞后的抑郁症、亚综合征症状性抑郁症、不孕女性的抑郁症、重度抑郁症、虐待儿童诱发的抑郁症、产后抑郁症和性情暴躁老年人综合征)、单发性或复发性重度抑郁症、心情恶劣、抑郁症性神经症和神经症抑郁症、忧郁性抑郁症包括厌食、体重减轻、失眠、早晨早醒或精神运动迟缓；非典型抑郁症(或反应性抑郁症)包括食欲增加、睡眠过度、精神运动焦虑或易怒、季节情感障碍和儿童抑郁症；双相性精神障碍或燥狂抑郁症，例如，I型双相性精神障碍、II型双相性精神障碍和循环情感性障碍；行为障碍；分裂性行为障碍；拔毛发癖、盗窃癖、注意涣散多动症(ADHD)；与精神发育迟缓有关的行为失调、孤独障碍；边界人格障碍；逃避人格障碍；焦虑障碍如有或没有广场恐怖症的恐慌障碍、没有恐慌障碍历史的广场恐怖症、特异性恐怖症，例如，特异性动物恐怖症、社交焦虑、社交恐怖症、强迫观念与行为障碍、紧张障碍包括创伤后紧张障碍和急性紧张障碍、和广泛性焦虑症；情绪不稳定、病理性哭喊；精神分裂症和其它精神障碍，例如，精神分裂症样障碍、分裂情感症、妄想症、短暂的精神病、共享精神病、具有妄想或幻觉的精神病、焦虑的精神病发作、与精神病有关的焦虑、精神病性心境障碍如严重的重度抑郁症；与精神病有关的心境障碍如急性燥狂和与双相性精神障碍有关的抑郁症；与精神分裂症有关的心境障碍；进食障碍(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)；肥胖；运动障碍如运动不能、运动障碍，包括家族性阵发性运动障碍、强直、图雷特氏综合征、斯科特综合征、PALSYS和运动不能-刚硬综合征；锥体外运动障碍如药物治疗-诱发的运动障碍，例如精神抑制药-诱发的帕金森氏病、精神抑制药恶性综合征、精神抑制药-诱发的急性张力障碍、精神抑制药-诱发的急性静坐不能、精神抑制药-诱发的迟发性运动障碍和药物治疗-诱发的体位震颤；化学品依赖性和成瘾(例如，对酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮杂_、尼古丁或苯巴比妥依赖或成瘾)和行为成瘾如对赌博成瘾；眼病如青光眼和局部缺血性视网膜病；睡眠障碍(猝倒)和休克。

在优选实施方案中，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗抑郁症或精神病学障碍的药剂中的用途。

适宜的抑郁症性病症和精神病学障碍是如上所述的。

其它实施方案中，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗肥胖的药剂中的用途。

本发明化合物还在神经变性的治疗中具有实用性；神经变性的来源包括神经毒素中毒；由视觉路径神经变性所致视力丧失，例如由视觉路径(例如视网膜、视神经和/或枕叶)中的中风；癫痫发作；脑的葡萄糖和/或氧供应受损所引起。

与神经变性有关的病症包括多动腿综合征、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化、轻度认知损害、Down′s综合征、中风、具有Dutch-型淀粉样变性的遗传性脑出血、脑淀粉样血管病、精神错乱、痴呆、与年龄有关的认知衰退(ARCD)以及遗忘和其它认知或神经变性障碍，如帕金森氏病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、阿尔茨海默氏病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、记忆障碍、执行功能丧失、血管性痴呆、血管和退化性起源混合型痴呆、与帕金森氏病有关的痴呆、与进行性核上麻痹有关的痴呆、与皮层基底退化有关的痴呆、多-梗塞痴呆、酒精性痴呆或其它与药物有关的痴呆、与颅内肿瘤或脑创伤有关的痴呆、与亨廷顿舞蹈病、皮克病、Creutzfeldt-Jakob病有关的痴呆、与HIV或AIDS有关的痴呆、扩散性Lewy体型阿尔茨海默氏病、具有帕金森氏综合征的额颞痴呆(FTDP)、头部创伤、脊髓损伤、神经系统的脱髓鞘疾病、外周神经病、疼痛、脑淀粉样血管病、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、与多巴胺激动剂治疗有关的运动障碍、精神发育迟缓、学习障碍，包括阅读障碍、数学障碍、或书面表达障碍；与年龄-有关的认知衰退、健忘症、精神抑制药-诱发的帕金森氏综合征、迟发性运动障碍、急性和慢性神经变性障碍。

因此，本发明提供式(I)化合物在制备用于治疗神经变性的药剂中的用途。

适宜的神经变性病症是如上所述的。

除了它们在治疗性功能障碍、抑郁症、神经变性和精神病学障碍中的作用以外，本发明化合物有可能对大量其它适应症也有效。

因此，本发明提供了式(I)化合物在制备用于治疗高血压、早泄、肥胖、簇性头痛、偏头痛、疼痛、内分泌障碍(例如高催乳激素血症)、血管痉挛(特别是在脑脉管系统中)、小脑共济失调、胃肠道障碍(牵涉能动性和分泌的改变)、经前期综合征、纤维肌痛综合征、紧张性尿失禁、拔毛发癖和慢性发作性偏头痛、头痛(与血管障碍有关)的药剂中的用途。

应认识到本文中所有提及治疗包括治愈、缓和及预防性治疗。

D3/D2激动剂测定法

对多巴胺D3受体的活性可使用WO 2004/052372中所述方法测定。使用该测定法，本发明化合物全部显示出对D3受体的功能效力，其表示为EC50低于1000nM且对D3的选择性优于对D2的选择性10倍。选择性是通过用D3EC50值除以D2EC50值而计算的。当D2EC50值＞10000，则数字10000用于该计算中。

实施例13的化合物对D3受体具有功能效力，其表示为EC50值为38nM，74％(相对于标准药剂普拉克索的最大效应)的Emax(最大反应值)。针对D2受体，该化合物在10000nM下仅产生28％反应(相对于普拉克索的最大效应)。

适合用在本发明组合中的辅助活性剂包括：

1)天然存在或合成的前列腺素或其酯。适用于本文的前列腺素包括如下化合物，例如前列地尔、前列腺素E₁、前列腺素E₀、13，14-二氢前列腺素E₁、前列腺素E₂、eprostinol、天然合成与半合成的前列腺素及其衍生物，包括WO-00033825和/或2000年3月14日颁布的US 6,037,346中所述的那些(这些文献都并入在此作为参考)，PGE₀、PGE₁、PGA₁、PGB₁、PGF₁α、19-羟基PGA₁、19-羟基-PGB₁、PGE₂、PGB₂、19-羟基-PGA₂、19-羟基-PGB₂、PGE₃α、氨丁三醇卡前列素、氨丁三醇地诺前列素、地诺前列酮、lipoprost、吉美前列素、甲烯前列素(metenoprost)、硫前列酮(sulprostune)、噻前列素和莫西赛利；

2)α-肾上腺素能受体拮抗剂化合物，也被称为α-肾上腺素受体或α-受体或α-阻滞剂。用于本文的合适的化合物包括：如1998年6月14日公布的PCT申请WO99/30697中所述的α-肾上腺素能受体阻滞剂(其涉及α-肾上腺素能受体的公开内容并入在此作为参考)，包括选择性α₁-肾上腺素受体或α₂-肾上腺素受体阻滞剂，以及非选择性肾上腺素受体阻滞剂，适合的α₁-肾上腺素受体阻滞剂包括：酚妥拉明、甲磺酸酚妥拉明、曲唑酮、阿夫唑嗪、吲哚拉明、萘哌地尔、坦洛新、达哌唑、酚苄明、咪唑克生、依法克生、育亨宾、萝芙木生物碱、Recordati 15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL 89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴诺喹和哌唑嗪；来自US 6,037,346[2000年3月14日]的α₂-阻滞剂地苯那明、妥拉唑林、曲马唑嗪和地苯那明；如下列美国专利中所述的α-肾上腺素能受体：4,188,390；4,026,894；3,511,836；4,315,007；3,527,761；3,997,666；2,503,059；4,703,063；3,381,009；4,252,721和2,599,000，各自并入在此作为参考：α₂-肾上腺素受体阻滞剂包括：可乐定、罂粟碱、盐酸罂粟碱、任选地在强心剂例如pirxamine的存在下；

3)NO-供体(NO-激动剂)化合物。适用于本文的NO-供体化合物包括有机硝酸盐，例如单-、二-、或三-硝酸盐，或者有机硝酸酯，包括三硝酸甘油酯(也被称为硝酸甘油)、异山梨醇5-单硝酸酯、异山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、赤藓醇四硝酸酯、硝普酸钠(SNP)、3-吗啉代sydnonimine、吗多明、S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、S-亚硝基-N-谷胱苷肽(SNO-GLU)、N-羟基-L-精氨酸、硝酸戊基酯、林西多明、林西多明氯水合物(SIN-1)、S-亚硝基-N-半胱氨酸、重氮二油酸盐(diazenium diolates)(NONO酸盐)、1，5-戊烷二硝酸酯、L-精氨酸、人参、大枣、吗多明、Re-2047、亚硝基化莫西赛利衍生物，例如NMI-678-11和NMI-937，如已公布的PCT申请WO 0012075中所述；

4)钾通道开放剂或调控剂。适用于本文的钾通道开放剂/调控剂包括尼可地尔、色满卡林、左色满卡林、来马卡林、吡那地尔、cliazoxide、咪诺地尔、charybdotoxin、格列本脲、4-氨基(amini)吡啶、BaCl₂；

5)血管舒张剂。适用于本文的血管舒张剂包括尼莫地平、吡那地尔、环扁桃酯、异克舒令、chloroprumazine、Rec 15/2739、曲唑酮；

6)血栓烷A2激动剂；

7)CNS活性剂；

8)麦角生物碱。合适的麦角生物碱描述在2000年3月14日颁布的美国专利6,037,346中，包括醋麦角胺、溴麦角林、溴麦角脲、氰麦角林、地麦角腈(delorgotrile)、地舒勒近、马来酸麦角新碱、酒石酸麦角胺、乙舒麦角、麦角腈、麦角二乙胺、美舒麦角、甲麦角林、甲麦角胺、尼麦角林、培高利特、普罗麦角、丙麦角脲和特麦角脲；

9)调控利钠因子作用的化合物，特别是心钠素(也称心房钠尿肽)，B型与C型利钠因子，例如中性内肽酶的抑制剂；

10)抑制血管紧张素转化酶的化合物，例如，依那普利，以及血管紧张素转化酶与中性内肽酶的联合抑制剂，例如奥马曲拉；

11)血管紧张素受体拮抗剂，例如氯沙坦；

12)NO合酶的底物，例如L-精氨酸；

13)钙通道阻滞剂，例如氨氯地平；

14)内皮素受体拮抗剂和内皮素转化酶抑制剂；

15)胆固醇降低剂，例如他汀类(例如阿托伐他汀/Lipitor-商标)和贝特类(fibrates)；

16)抗血小板剂和抗血栓剂，例如，tPA、uPA、华法令、水蛭素与其它凝血酶抑制剂，肝素、促凝血酶原激酶活化因子抑制剂；

17)胰岛素致敏剂，例如，曲格列酮片剂和降血糖剂，例如格列吡嗪；

18)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如donezipil；

19)甾族或非甾族抗炎剂；

20)雌激素受体调控剂和/或雌激素激动剂和/或雌激素拮抗剂，优选雷洛昔芬或拉索昔芬、(-)-顺式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5，6，7，8-四氢萘-2-酚及其药学上可接受的盐，它们的制备详细描述在WO 96/21656中；

21)PDE抑制剂，更特别地为PDE 2、3、4、5、7或8抑制剂，优选PDE2或PDE5抑制剂，最优选PDE5抑制剂(见下文)，所述抑制剂优选对各自酶的IC50小于100nM(条件是PDE 3和4抑制剂仅仅是局部或者通过注射给药至阴茎)；

22)血管活性肠蛋白(VIP)、VIP模拟物、VIP类似物，更特别地受到下列物质的介导：一种或多种VIP受体亚型VPAC1、VPAC或PACAP(垂体腺苷酸环化酶活化肽)，一种或多种VIP受体激动剂或VIP类似物(例如Ro-125-1553)或VIP片段，一种或多种与VIP联合的α-肾上腺素受体拮抗剂(例如，Invicorp、阿肽地尔)；

23)黑皮质素受体(特别是MC3或MC4亚型)激动剂或调控剂或者黑皮质素增强剂，如melanotan II、PT-14、PT-141或WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358中所要求保护的化合物；

24)5-羟色胺受体激动剂、拮抗剂或调控剂，更特别为5HT1A(包括VML 670)、5HT2A、5HT2C、5HT3和/或5HT6受体的激动剂、拮抗剂或调控剂，包括WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中所述的那些；

25)睾酮替代剂(包括脱氢雄甾烯二酮)、睾酮(Tostrelle)、二氢睾酮或睾酮植入剂；

26)雌激素、雌激素与甲羟孕酮或乙酸甲羟孕酮(MPA)(也就是作为组合)或者雌激素与甲基睾酮激素替代治疗剂(例如，HRT，尤其是普罗马林、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、微粉化雌二醇制剂、诺坤复、Elleste Solo、雌激素阴道环、Eastraderm TTS、EastradermMatrix、得美素、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、爱斯替、爱斯替HS、替勃龙)；

27)去甲肾上腺素、多巴胺和/或5-羟色胺转运蛋白的调控剂，例如安非他酮、GW-320659；

28)嘌呤能受体激动剂和/或调控剂；

29)神经激肽(NK)受体拮抗剂，包括WO-09964008中所述的那些；

30)阿片类物质受体激动剂、拮抗剂或调控剂，优选ORL-1受体的激动剂；

31)催产素受体激动剂、拮抗剂或调控剂，优选选择性催产素激动剂或调控剂；

32)大麻素受体调控剂；

33)SEP抑制剂(SEPi)，例如IC50小于100nM、更优选小于50nM的SEPi。

优选，根据本发明的SEP抑制剂对SEP的选择性相对于对中性内肽酶NEP EC 3.4.24.11和血管紧张素转化酶(ACE)的选择性大于30倍、更优选大于50倍。优选，SEPi也具有大于100倍优于对内皮素转化酶(ECE)的选择性。

34)NPY(特别是Y1和Y5亚型)受体的拮抗剂或调控剂。

35)抑制雌激素和/或雄激素结合的性激素结合球蛋白拮抗剂或调控剂。

36)II型精氨酸酶抑制剂。

37)加压素受体，优选对V1a受体具有选择性的激动剂、拮抗剂或调控剂。

38)PDE5抑制剂。适宜的PDE5抑制剂包括：

5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺酰基)苯基]-1-甲基-3-正-丙基-1，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，特别是西地那非柠檬酸盐；

(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧苯基)吡嗪并[2′，1′：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351或tadalafil)；

2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1，2，4]三嗪-4-酮(Vardenafil)；

5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；

5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；

4-[(3-氯-4-甲氧苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(TA-1790)；

3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧苯磺酰胺(DA 8159)及其药学上可接受的盐。

39)选择性多巴胺D4受体激动剂如2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)甲基]-1H-苯并咪唑(ABT724)。

通过本文对可以按照本发明所采用的专利和专利申请中所含有的化合物进行交叉参考，我们将治疗活性化合物解释为在权利要求(特别是权利要求1)和具体实施例中(其全部并入在此作为参考)所定义的。

如果给予活性剂的组合，那么它们可以是同时、分开或顺序给药的。

应当评价式I化合物的生物药学性质，如溶解性和溶液稳定性(跨pH)、渗透性等，以便选择用于所提出适应证治疗的最适合的剂型和给药途径。

用于药物用途的本发明化合物可以结晶或非晶形产物的形式给药。它们可通过多种方法，如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥、或蒸发干燥而以固体塞、粉末或膜的形式获得。微波或射频干燥可用于该目的。

它们可单独给药或与本发明一种或多种其它化合物联合或与一种或多种其它药物联合(或其任意组合)给药。通常，将它们与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起以制剂的形式给药。此处使用术语“赋形剂”描述除本发明化合物以外的任意成分。赋形剂的选择很大程度上取决于多种因素如特定的给药模式、赋形剂对溶解性和稳定性的影响，以及剂型的性质。

适于递送本发明化合物的药物组合物和它们的制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。这种组合物和它们的制备方法可在，例如， Remington′s Pharmaceutical Sciences，19th Edition(MackPublishing Company，1995)中找到。

因此，本发明提供包含式(I)化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的组合物。

本发明化合物可口服给药。口服给药可包括吞咽，这样该化合物进入胃肠道，和/或颊、舌、或舌下给药，化合物由此从口腔直接进入血流。

适于口服给药的制剂包括固体、半-固体和液体系统如片剂；含有多个-或毫微-颗粒、液体、或粉剂的软或硬胶囊；锭剂(包括填充了液体的)；咀嚼剂、凝胶剂；快速分散剂型；薄膜；小囊(ovules)；喷雾剂；和颊/粘膜粘附贴剂。

液体制剂包括混悬液、溶液、糖浆剂和酏剂。这种制剂可用作软或硬胶囊(例如由明胶或羟丙基甲基纤维素制造)中的填充剂且通常，包括载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素、或适宜的油，和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂还可通过来源于小药袋中的固体的重构而制备。

本发明化合物还可用于快速-溶解、快速-崩解剂型，如Liang和Chen(2001)在Expert Opinion in Therapeutic Patents， 11(6)，981-986中描述的那些。

就片剂剂型而言，根据剂量不同，该药物可占剂型的1重量％至80重量％，更通常占剂型的5重量％至60重量％。除药物外，片剂通常含有崩解剂。崩解剂的例子包括羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基-取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和海藻酸钠。通常，崩解剂占该剂型的1重量％至25重量％，优选5重量％至20重量％。

粘合剂通常用于赋予片剂粘合性质。适宜的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然及合成的树胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂还可含有稀释剂，如乳糖(一水合物、喷雾-干燥的一水合物、无水的等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。

片剂还可任选包含表面活性剂，如十二烷基硫酸钠和吐温80，及助流剂如二氧化硅和滑石粉。存在时，表面活性剂可占片剂的0.2重量％至5重量％，助流剂可占片剂的0.2重量％至1重量％。

片剂通常还含有润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、十八烷基延胡索酸钠、和硬脂酸镁与十二烷基硫酸钠的混合物。润滑剂通常占片剂的0.25重量％至10重量％，优选0.5重量％至3重量％。

其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、调味剂、防腐剂和遮味剂。

举例的片剂含有至多约80％药物、约10重量％至约90重量％粘合剂，约0重量％至约85重量％稀释剂、约2重量％至约10重量％崩解剂和约0.25重量％至约10重量％润滑剂。

可将片剂混合物直接压缩或通过滚子压缩形成片剂。可选择性地在压片前将片剂混合物或混合物的一部分湿润-、干燥-、或熔融-制粒，熔融凝结，或挤出。最终制剂可含有一层或多层且可被包衣或不包衣；它甚至可被装入胶囊。

H.Lieberman和L.Lachman在 Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，Vol.1(Marcel Dekker，New York，1980)中讨论了片剂制剂。

用于人或兽医用的可消耗口腔薄膜通常是揉曲的水溶性或遇水膨胀的薄膜剂型，其可快速溶解或粘膜粘附且通常含有式I的化合物、薄膜-形成聚合物、粘合剂、溶剂、湿润剂、增塑剂、稳定剂或乳化剂、粘度-改进剂和溶剂。制剂中的某些组分可发挥不止一种功能。

式I的化合物可以是水-溶或不溶性的。水溶性化合物通常占溶质的1重量％至80重量％，更典型地占20重量％至50重量％。溶解性较差的化合物可占组合物的较大比例，通常占溶质至多88重量％。可选择性地，式I的化合物可以是多颗粒珠的形式。

薄膜-形成聚合物可从天然多糖、蛋白、或合成水胶体中选择，并且通常以0.01-99重量％，更典型地以30-80重量％存在。

其它可能的成分包括抗氧剂、着色剂、调味剂和香味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油)、润滑剂、膨胀剂、消泡剂、表面活性剂和味道-遮蔽剂。

本发明的薄膜通常通过蒸发干燥涂覆在可剥落的衬垫支持物或纸上的含水薄膜而制备。这可在干燥烘箱或管道中，通常在联合涂敷器干燥器中进行，或通过冷冻干燥或抽真空进行。

可将用于口服给药的固体制剂配制为即释的和/或调释的。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程控释放。

用于本发明目的的适宜的调释制剂在美国专利第6,106,864号中有描述。其它适宜释放技术，如高能分散体和渗透及包衣颗粒的详细描述在Verma等人(2001) Pharmaceutical Technology On-line，25(2)，1-14中找到。在WO 00/35298中描述了使用口香糖来实现控制释放。

还可将本发明化合物直接给予到血流、肌肉内、或内部器官中。用于胃肠外给药的适宜方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内和皮下。用于胃肠外给药的适宜装置包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输注技术。

胃肠外制剂通常是水溶液，其可含有赋形剂如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至pH 3-9)，但是，就某些应用而言，可能更适宜将它们配制成无菌非-水溶液或与适宜的载体，如无菌、无热源的水联合使用的干燥形式。

无菌条件下胃肠外制剂的制备，例如，通过冷冻干燥，可很容易使用本领域技术人员熟知的标准制药技术完成。

用于制备胃肠外溶液的式I化合物的溶解性可通过使用适宜的制剂技术，如掺入增溶剂而增加。

可将用于胃肠外给药的制剂配制成即释的和/或调释的。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程控释放。因此，可将本发明化合物配制成混悬液或固体，半-固体、或触变液体，从而作为提供改进释放活性化合物的植入储库进行给药。这种制剂的例子包括涂覆药物的斯滕特固定模和半固体和混悬液，其包含载装有药物的聚(dl-乳酸-共乙醇)酸(PGLA)微球。

本发明化合物还可通过局部、皮肤(内)、或透皮给予皮肤或粘膜而给药。用于该目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、洗剂、溶液、霜剂、软膏剂、撒粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳。还可使用脂质体。典型载体包括醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可掺入渗透增强剂-见，例如，Finnin和Morgan的J Pharm Sci， 88(10)，955-958(October 1999)。

局部给药的其它方式包括通过电穿孔、离子电渗疗法、声透入疗法(phonophoresis)、超声透入疗法(sonophoresis)和显微操作针或无针(例如，Powderiect^TM、Bioiect^TM等)注射。

可将局部给药制剂配制成即释的和/或调释的。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程控释放。

本发明的化合物还可鼻内或吸入给药，通常以来源于干粉吸入器的干粉形式(单独，或者作为混合物，例如，与乳糖的干燥混合物，或作为混合组分粒子，例如，与磷脂，如磷脂酰胆碱混合的)，或是来源于加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用流体力学产生细雾的雾化器)、或喷洒器的气溶胶喷雾，其中使用或没有使用适宜的推进剂，如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷，或以滴鼻剂的形式。对于鼻内使用，该粉末可含有生物粘附剂，例如，脱乙酰壳多糖或环糊精。

加压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器含有本发明化合物的溶液或混悬液，其包含，例如，乙醇、含水乙醇，或适宜的选择性试剂用于活性成分的分散、溶解、或延长释放，作为溶剂的推进剂和任选的表面活性剂，如三油酸脱水山梨糖醇酯、油酸、或低聚乳酸。

在用于干粉或混悬液制剂中之前，将药物产品微粉化至适于通过吸入送递的大小(通常小于5微米)。这可通过任意适宜的粉碎方法，如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成毫微颗粒的超临界流体加工、高压匀化、或喷雾干燥而获得。

可配制用于吸入器或吹入器中的胶囊(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制成)、泡眼和药筒以包含本发明化合物、适宜的粉末基质如乳糖或淀粉和性能改进剂如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可以是无水的或是一水合物的形式，优选后者。其它适宜的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。

在使用电流体力学产生细雾的雾化器中使用的适宜溶液制剂每次喷射可含有1μg至20mg本发明化合物，喷射体积可为1μl至100μl。典型制剂可含有式I化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可代替丙二醇使用的可选择性溶剂包括丙三醇和聚乙二醇。

可将适宜的调味剂，如薄荷醇和左旋薄荷醇，或甜味剂，如糖精或糖精钠加入到本发明计划用于吸入/鼻内给药的那些制剂中。

可将用于吸入/鼻内给药的制剂配制成即释的和/或调释的，例如使用PGLA。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程控释放。

就干粉吸入器和气溶胶而言，剂量单位通过递送计量用量的阀门来确定。通常对本发明的单位进行安排，以给予计量的剂量或含有从...到...μg式I化合物的“一次喷射”。总的每日剂量通常为...μg到...mg，其可以单一剂量给药或，更通常，以每天分开的剂量给药。

本发明化合物可直肠或阴道给药，例如，以栓剂、阴道栓或灌肠剂的形式给药。可可油是传统的栓剂基质，但根据需要可使用各种可替代物质。

可将用于直肠/阴道给药的制剂配制成即释的和/或调释的。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程控释放。

还可将本发明化合物直接给予眼睛或耳朵，通常以溶于等渗、pH-调节的无菌盐水中的微粉化混悬液或溶液的滴剂形式。适于眼睛和耳朵给药的其它制剂包括软膏剂、凝胶剂、可生物降解(例如，可吸附的凝胶海绵、胶原)和不可生物降解的(例如，硅氧烷)植入物、糯米纸囊剂、镜片和微粒或泡状系统，如niosomes或脂质体。可将聚合物如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、或甲基纤维素，或杂多糖聚合物，例如，gelan gum与防腐剂，如苯扎氯铵掺合在一起。这种制剂还可通过离子电渗疗法递送。

可将用于眼睛/耳朵给药的制剂配制成即释的和/或调释的。调释制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向、或程控释放。

本发明化合物可与可溶性大分子实体，如环糊精及其适宜的衍生物或含聚乙二醇的聚合物结合，以便为用于上述任意给药模式中而改进它们的溶解性、溶出速率、味道-遮蔽、生物利用度和/或稳定性。

发现药物-环糊精复合物，例如，常常适用于绝大多数剂型和给药途径。可使用包合及非-包合复合物。作为与药物直接络合的替代方案，环糊精可被用作辅助添加剂，即用作载体、稀释剂或增溶剂。最常用于这些目的的是α-、β-、和γ-环糊精，其例子可在国际专利申请Nos.WO 91/11172、WO 94/02518和WO 98/55148中找到。

因为希望给予活性化合物的组合，例如，为了治疗特定疾病或病症的目的，因此两种或更多种药物组合物(其中至少一种含有本发明化合物)可很方便地以适于组合物共同给药的药剂盒形式组合，其也落在本发明的范围之内。

因此，本发明的药剂盒包含两种或更多种独立的药物组合物，其中至少一种含有本发明的式I化合物，和用于单独保留所述组合物的装置，如容器、分开的瓶子、或分开的箔包。这种药剂盒的例子是用于包装片剂、胶囊等的熟悉的泡眼包装。

本发明的药剂盒特别适于给予不同的剂型，例如，口服和胃肠外，用于以不同的给药间隔给予单独的组合物，或相对于彼此逐步增加单独的组合物。为了促进顺应性，该药剂盒通常包括给药的说明且可提供所谓的记忆辅助器。

通过下列非-限制性实施例举例说明本发明，其中使用下列缩写词和定义：

α_D 587nm处的旋光度

Ac₂O 乙酸酐

APCI 大气压化学电离

Arbacel_ 过滤剂

br 宽峰

Boc 叔-丁氧羰基

Bu 丁基

Celite 过滤剂

CDCl₃ 氯仿-d1

CD₃OD 甲醇-d4

δ 化学位移

d 双峰

dd 双重双峰

DCM 二氯甲烷

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

eq (摩尔)当量

ESI 电雾化电离

Et 乙基

EtOAc 乙酸乙酯

h/hr 小时

HCl 氯化氢

HPLC 高效液相色谱法

HR M/S 高分辨率质谱

IPA 异丙醇

KOAc 酸钾

m 多重峰

Me 甲基

MeCN 乙腈

M/S 质谱

min 分钟

NMR 核磁共振

q 重峰

r.t. 室温

s 单峰

sat 饱和的

t 三重峰

td 三重双峰

Tf 三氟甲磺酰基

TFA 三氟乙酸

THF 氢呋喃

TIPS 三异丙基甲硅烷基

TLC/t.l.c 薄层色谱法

¹H核磁共振(NMR)光谱在所有情况下均与提出的结构一致。特征性化学位移(δ)以每百万的份数H低磁场从四甲基硅烷给出，其中使用命名主要峰的常规缩写词：例如s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。下列缩写词用于常用溶剂：CDCl₃，次氯仿；DMSO，二甲基亚砜。缩写词psi是指磅/平方英寸且LRMS是指低分辨率质谱法。当使用薄层色谱法(TLC)时，它是指使用硅胶60F₂₅₄平板的硅胶TLC，R_f是在TLC平板上化合物移动的距离除以溶剂移动的距离。

实施例1和2

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑&4-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑

室温下将浓H₂SO₄(9mL)加入到(2S)-2-[[2-羟基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙基](丙基)氨基]丙-1-醇(660mg，1.3mmol；制备7)溶于CH₂Cl₂(12mL)的溶液中并室温搅拌3小时。然后通过小心加入0.880NH₃而将反应混合物碱化至pH 8，用EtOAc(2×100mL)和CH₂Cl₂(100mL)萃取。将结合有机层在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发溶剂。通过急骤色谱法，在SiO₂柱上用100％CH₂Cl₂到98/2/0.5CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃梯度洗脱而纯化该物质，得到230mg棕色油状的非对映异构体混合物。

通过HPLC在chiralpak AD-H柱上，以15mL/分的流速，使用50％MeOH/EtOH的流动相分离该混合物的样品(150mg)，得到

非对映异构体1，

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑

38mg，保留时间4.8分钟，澄清的油。

M/S(ESI+)260(MH+)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：0.9(t，3H)，1.1(d，3H)，1.4-1.7(m，2H)，2.2-2.35(m，1H)，2.4(m，1H)，2.5-2.6(m，1H)，2.75-2.9(m，1H)，3.1(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，4.9-5.0(m，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，8.2(s，1H)

非对映异构体2；

4-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑

50mg，保留时间6.6分钟，白色固体

M/S(ESI+)260(MH+)，282(MNa+)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：0.9(t，3H)，1.2(d，3H)，1.45-1.65(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0(m，1H)，3.85-3.95(m，1H)，4.0(m，1H)，4.9-5.0(m，1H)，7.15(d，1H)，7.35(t，1H)，7.45(d，1H)，8.2(s，1H)

实施例3和4

4-[(2R)-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑&4-[(2S)-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑

室温下将浓H₂SO₄(25mL)加入到2-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]-1-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙醇(1.10g 2.17mmol；制备9)溶于CH₂Cl₂(20mL)的溶液中并搅拌1小时。将反应混合物在冰浴中冷却，并通过小心加入2.5N NaOH水溶液而碱化至pH 8，用EtOAc(3×100mL)萃取。将结合有机层混合，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发溶剂。通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用95/5/0.5CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃洗脱而纯化该物质，得到300mg(48％)黄色玻璃状的外消旋混合物。

使用80∶20己烷：含0.1％二乙胺改性剂的IPA作为流动相，在Chiralpack AD柱上拆分该外消旋体，得到：

对映异构体1

保留时间7.3分钟

¹H NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ_H：0.85(t，3H)，1.35-1.55(m，2H)，2.0-2.4(m，4H)，2.7-3.0(m，2H)，3.65-3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，4.8-4.9(m，1H)，7.05(d，1H)，7.3(t，1H)，7.45(d，1H)，8.15(s，1H)，13.0-13.1(brs，1H)

元素分析：

C₁₄H₁₉N₃O.0.5MeOH要求值C 66.64％，H 8.10％，N 16.1％

实测值C 66.95％，H 8.4％，N 15.7％

M/S(APCI+)246(MH+)

HR M/S 246.1598

对映异构体2

保留时间13.0分钟

实施例5

4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑盐酸盐

使用1M HCl溶于Et₂O的溶液处理叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(500mg，0.9mmol；制备10)并室温搅拌18小时。蒸发溶剂，并用Et₂O(3×50mL)研磨所得固体，真空干燥所得固体，得到浅橙色固体的标题化合物(180mg，88％)。

M/S(ESI+)174(MH+)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：4.4-4.6(m，4H)，4.7-4.8(m，1H)，7.25(d，1H)，7.5-7.6(m，2H)，8.35(s，1H)

实施例6

4-[1-(2-苯乙基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吲唑

将来源于制备11的4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐粗混合物的一部分(1g，含约230mg所需氮杂环丁烷，1.3mmol，1eq)与苯乙醛(470μL，4.0mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氢硼化钠(850mg，4mmol，3eq)和CH₂Cl₂(10mL)混合并室温搅拌18小时。蒸发溶剂，并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用洗脱剂95/5/0.5CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃洗脱而纯化粗物质，得到150mg(41％)澄清油状的标题化合物。

M/S(APCI+)278(MH+)，300(MNa+)

M/S(APCI-)276(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：2.7-2.9(m，4H)，3.3-3.45(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1-4.25(m，1H)，7.0(d，1H)，7.15-7.45(m，7H)，8.05(s，1H)

实施例7

4-(1-乙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑

将来源于制备11的4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐粗混合物的一部分(1g，含约230mg所需氮杂环丁烷，1.3mmol，1eq)与乙醛(230μL，4.0mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氢硼化钠(850mg，4mmol，3.1eq)和CH₂Cl₂(10mL)混合并室温搅拌18小时。蒸发溶剂，并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用97/3/0.5到95/5/0.5CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃的梯度洗脱剂而纯化粗物质，得到100mg浅棕色油状的部分纯化的标题化合物。其通过HPLC在自动化HPLC系统：Phenomenex LunaC18(2)柱150×15mm(10微米粒径，100_孔隙率)上被进一步纯化，其中使用乙腈∶水∶三氟乙酸(5∶95∶0.1)[溶剂A]和乙腈[溶剂B]这两种溶剂洗脱剂。溶剂梯度按照下表以20mL/分钟流速运行。

时间(分钟)	％B
时间(分钟)	％B	0	5
0.6	5	0	5
0.6	5	9.5	95
10.5	95	9.5	95
10.5	95	10.6	5
12	5	10.6	5

如此得到90mg澄清油状的部分纯化的标题化合物，其通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃ 90/10/1洗脱剂而进一步纯化，得到40mg(15％)澄清油状的标题化合物。

M/S(APCI+)202(MH+)

M/S(APCI-)200(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：1.05(t，3H)，2.65(q，2H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.5(m，2H)，8.05(s，1H)。

实施例8

4-(1-异丁基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑

将来源于制备11的4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐粗混合物的一部分(800mg，含约180mg所需氮杂环丁烷，1.0mmol，1eq)与异丁醛(290μL，3.1mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氢硼化钠(660mg，3.1mmol，3.1eq)和CH₂Cl₂(8mL)混合并室温搅拌18小时。蒸发溶剂并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃ 96/4/0.5洗脱剂纯化粗物质，得到100mg棕色油状的部分纯化的物质。

使用与实施例7中相同的自动化HPLC系统将其进一步纯化。使用洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃ 90/10/1，通过SiO₂垫进一步纯化所得物质，得到50mg(21％)白色固体的标题化合物。

M/S(ESI+)230(MH+)

M/S(ESI-)228(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：0.9(d，6H)，1.7-1.8(m，1H)，2.45(d，2H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.55(m，2H)，8.05(s，1H)。

实施例9

4-(1-丁基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑

将来源于制备11的4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐粗混合物的一部分(1g，含约230mg所需氮杂环丁烷，1.3mmol，1eq)与丁醛(360μL，4.0mmol，3.1eq)、三乙酰氧基氢硼化钠(850mg，4mmol，3.1eq)和CH₂Cl₂(10mL)混合并室温搅拌18小时。蒸发溶剂并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃ 98/2/0.5至96/4/0.5梯度洗脱剂纯化粗物质，得到100mg浅棕色油状的部分纯化的物质。其通过使用与实施例7相同的自动化HPLC系统被进一步纯化。在SiO₂柱上使用洗脱剂CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃ 90/10/1进一步纯化提供了60mg(20％)澄清油状的标题化合物。

M/S(ESI+)230(MH+)

M/S(ESI-)228(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：0.9(t，3H)，1.3-1.5(m，4H)，2.6(t，2H)，3.4(m，2H)，4.0(m，2H)，4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.55(m，2H)，8.05(s，1H)。

实施例10

4-[1-(3-苯丙基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吲唑

将来源于制备11的4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐粗混合物的一部分(700mg，含约161mg所需氮杂环丁烷，0.9mmol，1eq)与3-苯基丙醛(370μL，2.8mmol，3eq)、三乙酰氧基氢硼化钠(600mg，2.8mmol，3eq)和CH₂Cl₂(5mL)混合并室温搅拌18小时。蒸发溶剂并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃ 97/3/0.5洗脱剂纯化粗物质，得到100mg(37％)浅棕色油状的标题化合物。

M/S(ESI+)292(MH+)

M/S(ESI-)290(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：1.65-1.8(m，2H)，2.5-2.7(m，4H)，3.3-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1-4.2(m，1H)，7.0(d，1H)，7.1-7.4(m，8H)，8.05(s，1H)。

实施例11和12

4-{1-[(1S)-1-甲基丙基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-吲唑&4-{1-[(1R)-1-甲基丙基]氮杂环丁烷-3-基}-1H-吲唑

将来源于制备11的4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐粗混合物的一部分(900mg，含约210mg所需氮杂环丁烷，1.2mmol，1eq)与2-丁酮(330μL，3.6mmol，3eq)、三乙酰氧基氢硼化钠(760mg，3.6mmol，3eq)和CH₂Cl₂(5mL)混合并室温搅拌18小时。蒸发溶剂并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃ 97/3/0.5洗脱剂纯化粗物质，得到130mg浅棕色油状的外消旋混合物。

通过HPLC，在Chiralpack AD-H柱(250×21.2mm)上使用MeOH∶EtOH 50∶50流动相，以10mL/分钟的流速分离该物质，得到：

对映异构体1

25mg澄清的油

保留时间＝5.1分钟

M/S(ESI+)230(MH+)

M/S(ESI-)228(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：0.9(t，3H)，1.0(d，3H)，1.5-1.7(m，1H)，2.2-2.3(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，7.0(d，1H)，7.3-7.45(m，2H)，8.05(s，1H)。

对映异构体2

36mg澄清的油

保留时间＝5.8分钟

M/S(ESI+)230(MH+)

M/S(ESI-)228(M-1)

实施例13

4-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑

室温搅拌叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(3.45g，6.6mmol；制备10)、TFA(15mL)和CH₂Cl₂(20mL)过夜。真空除去溶剂，得到深棕色的油。将该物质溶于CH₂Cl₂中并用丙醛(974μL，13.4mmol，2eq)和三乙酰氧基氢硼化钠(2.84g，13.4mmol，2eq)处理，室温搅拌4小时。真空除去溶剂并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用97/3/0.5CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃洗脱剂纯化该物质，得到900mg仍然连接有三苯甲基保护基团的物质。将该物质(900mg，1.9mmol)溶于CH₂Cl₂(5mL)中，用TFA(4mL)和Et₃SiH(470μL，2.9mmol)处理，室温搅拌2小时。蒸发溶剂并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用96/4/0.5EtOAc/MeOH/0.880NH₃洗脱剂纯化该物质，得到180mg(13％)白色固体的标题化合物。

M/S(ESI+)216(MH+)

M/S(ESI-)214(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：0.95(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.55(t，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.9-4.0(m，2H)，4.1-4.25(m，1H)，7.0(d，2H)，7.3-7.5(m，2H)，8.05(s，1H)。

实施例14和15

4-[(2R)-4-丙基吗啉-2-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮&4-[(2S)-4-丙基吗啉-2-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

向制备16的产物(880mg，2.1mmol)溶于冰乙酸(20mL)的溶液中逐份加入锌粉(1.37g，21.1mmol，10eq.)。室温氮气下搅拌反应混合物1小时，然后真空除去乙酸，并将粗残余物在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)之间分配。分离有机层并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥结合有机层并蒸发得到棕色的油。通过急骤色谱法，在SiO₂上使用DCM/MeOH/0.880NH₃ 97/3/0.3洗脱两次而纯化该粗物质，得到135mg淡棕色固体的外消旋物质(25％，2步，源于制备15的物质)。

M/S(APCI+)＝261(MH⁺)，(APCI^-)＝259(M^-1)

NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：0.91(t，3H)，1.48-1.57(m，2H)，2.09(t，1H)，2.22(td，1H)，2.34(t，2H)，2.80(d，1H)，2.88(d，1H)，3.60(s，2H)，3.82(td，1H)，4.02(dd，1H)，4.58(dd，1H)，6.79(d，1H)，7.02(d，1H)，7.18-7.22(m，1H)，8.07(brs，1H)。

使用Chiralpak AS-H柱，以20mL/分钟的流速并用甲醇/乙醇50/50洗脱而将该外消旋体分开为其对映异构体。

对映异构体1：

保留时间＝4.6分钟，～100％对映体过量(e.e).

M/S(APCI⁺)＝261(MH+)，(APCI^-)＝259(M^-1)

NMR(400MHz，CDCl₃)-如上所述

元素分析：

C₁₅H₂₀N₂O₂.0.2H₂O要求值C 68.3％，H 7.8％，N 10.6％。实测值C68.2％，H 7.6％，N 10.6％。

对映异构体2：

保留时间＝6.5分钟，～100％对映体过量

M/S(APCI⁺)＝261(MH⁺)，(APCl^-)＝259(M^-)

NMR(400MHz，CDCl₃)-如上所述

元素分析：

C₁₅H₂₀N₂O₂.0.5H₂O要求值C 66.9％，H 7.9％，N 10.4％。实测值C66.7％，H 7.7％，N 10.3％。

实施例16

4-(1-丙基哌啶-3-基)-1H-吲唑

室温60psi下，使制备19的产物(1.17g，3.21mmol)溶于含PtO₂(150mg)的MeOH(20mL)的溶液氢化16小时。氮气下，通过arbocel^_塞小心过滤催化剂。蒸发滤液至干并通过急骤色谱法，使用DCM/MeOH 95/5作为洗脱剂纯化残余物。得到550mg(71％)淡棕色泡沫状的标题化合物。

M/S(APCI⁺)＝244(MH⁺)；(APCI^-)＝242(M-1)

NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：0.97(t，3H)；1.91-2.02(m，3H)；2.11(d，1H)；2.24(d，1H)；2.50-2.65(m，1H)；2.75-2.85(m，2H)；2.90-3.00(m，2H)；3.73-3.83(m，2H)；4.16-4.27(m，1H)；6.97(d，1H)；7.32(t，1H)；7.47(d，1H)；8.46(s，1H)；10.66(brs，1H)。

实施例17

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基-吗啉-2-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮

向分装在3个烧瓶中的4-{1-羟基-2-[((1S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-丙基-氨基]-乙基}-1，3-二氢-吲哚-2-酮(1.1gms，3.7mmol)溶于无水CH₂Cl₂(9mls)的溶液中加入浓H₂SO₄(2ml/个烧瓶)。室温搅拌反应混合物45分钟，然后冷却至0℃。然后用NH₄OH(aq)使各反应淬灭，混合内含物并用CH₂Cl₂(4×75mls)萃取。在MgSO₄上干燥结合的有机萃取物，过滤并蒸发至干。在二氧化硅上用CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：95/5/0.5至90/10/1洗脱而将残余物色谱法分离。混合相关级分并蒸发至干。在二氧化硅上使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：96/4/0.25洗脱而将留有杂质的残余物再次色谱法分离。混合相关级分并蒸发至干，得到淡棕色胶体(748mgs)。通过HPLC在Chiralpak AS-H柱上，以18mL/分钟的流速，使用EtOH/MeOH(50∶50)无梯度洗脱而分离该物质，得到淡棕色固体的所需非对映异构体(187mgs，36％，保留时间7.75分钟)。

TLC：CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：90/10/1：R_f＝0.46

M/S：APCI+275(MH+)

¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 0.89(t，3H)，1.05(d，3H)，1.50(m，2H)，2.29(m，2H)，2.46(m，1H)，2.75(m，1H)，2.93(dd，1H)，3.42(m，1H)，3.59(s，2H)，3.86(dd，1H)，4.61(d，1H)，6.79(d，1H)，7.03(d，1H)，7.20(t，1H)，8.18(bs，1H)。

元素分析：+0.10H₂O总MW＝276.2

实施例18

N-(2-(1H-吲唑-4-基)乙基]-N-丙胺

60℃下，将[2-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-丙基-氨基甲酸叔-丁酯(2.5g，7.23mmol)溶于6N HCl(aq)(25ml)中并滴加浓HCl(25ml)。60℃搅拌反应1小时。加入二恶烷(50ml)，接着小心加入冰。用二氯甲烷(200ml)萃取该混合物。通过小心加入0.880NH₃(aq)(30ml)而使水层碱化并用二氯甲烷(2×200ml)、然后用EtOAc(3×200ml)萃取。在MgSO₄上干燥结合的有机层，真空蒸发溶剂，得到1.4g棕色的油。将残余物溶于91∶9∶1EtOAc/MeOH/NH₄OH中，并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用91∶9∶1EtOAc/MeOH/NH₄OH洗脱而进行急骤色谱法分离，得到浅黄色的油(800mg)。通过HPLC，在Phenomenex Gemini柱上，使用溶于CH₃CN中的流动相0.05％DEA进一步纯化该物质，得到澄清油状的产物(540mg)，保留时间4.032分钟。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：8.15(s，1H)，7.40(d，1H)，7.32(t，1H)，6.97(d，1H)，3.15(t，2H)，2.96(t，2H)，2.59(t，2H)，1.47-1.57(m，2H)，0.90(t，3H)。

M/S APCI+204(MH+)

M/S APCI-202(M-1)

实施例19和20

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-基]-1H-吲唑&4-[(2S，5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-基]-1H-吲唑

室温下，将浓H₂SO₄(15ml)加入到(2S)-2-{[2-羟基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-乙基]-乙基-氨基}丙-1-醇(3.1g，6.13mmol)溶于CH₂Cl₂(100ml)的溶液中并室温搅拌1小时。通过小心加入0.880NH₃而将反应混合物碱化至pH9，用CH₂Cl₂(3×100ml)萃取，混合有机层，在MgSO₄上干燥，过滤并蒸发溶剂。在Isco Combiflash Companion自动化色谱法系统(120g SiO₂柱)上，使用从100％CH₂Cl₂到60/40/4CH₂Cl₂/MeOH/NH₄OH的梯度洗脱而对该物质进行色谱法分离，得到1.0g澄清油状的非对映异构体混合物。

通过HPLC，在chiralpak AD-H柱(250×21.5)上，以18ml/分钟流速，使用70∶30己烷∶IPA流动相分离该混合物，得到

非对映异构体1，190mg，保留时间5.859分钟，白色固体

LRMS(APCI+)246(MH+)

LRMS(APCI-)244(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：1.02-1.13(m，6H)，2.36-2.48(m，2H)，2.55-2.67(m，1H)，2.94-3.11(m，2H)，3.49(t，1H)，3.97(m，1H)，4.97(m，1H)，7.12(d，1H)，7.36(t，1H)，7.47(d，1H)，8.19(s，1H)。

非对映异构体2，360mg，保留时间14.519分钟，白色固体

LRMS(APCI+)246(MH+)

LRMS(APCI-)244(M-1)

¹H NMR(400MHz，CD₃Cl₃)δ(ppm)：1.14(t，3H)，1.23(d，3H)，2.48-2.62(m，2H)，2.72-2.78(m，2H)，3.88-3.95(m，1H)，3.98-4.06(m，1H)，4.97(m，1H)，7.14(d，1H)，7.36(t，1H)，7.48(d，1H)，8.20(s，1H)。

下列制备举例说明用于前述实施例制备的某些中间体的合成：

制备1

2-乙酰基-4-溴-2H-吲唑

氮气室温下，向3-溴-2-甲基苯胺(15.0g，81mmol)溶于甲苯(300mL)的溶液中加入Ac₂O(23mL，240mmol，3eq.)和KOAc(7.5g，8.32mmol1.02eq.)。将所得浓混悬液加热至60℃共30分钟。然后60℃下，将亚硝酸异戊酯(16.4mL，121mmol，1.5eq.)滴加到该溶液中，在该温度下搅拌反应物72小时。使反应物冷却，用水(400mL)稀释，用EtOAc(500mL)萃取。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤并真空蒸发，以提供18.8g橙色固体的标题化合物(98％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：2.8(s，3H)，7.4(t，1H)，7.5(d，1H)，8.15(s，1H)，8.4(d，1H)。

TLC 10％溶于戊烷中的EtOAc，R_f＝0.95

制备2

4-溴-1H-吲唑

50℃下，15分钟内，向溶于5M HCl水溶液(100mL)的2-乙酰基-4-溴-2H-吲唑(18.8g，79mmol；制备1)中滴加浓盐酸(50mL)。60℃搅拌反应15分钟。使反应物冷却并用甲苯(300mL)萃取。将沉淀的白色固体与水层混合，碱化至pH 10并用EtOAc(2×400mL)萃取。混合有机层，在MgSO₄上干燥，过滤并真空蒸发。将粗物质溶于甲苯中，通过SiO₂垫过滤，用EtOAc洗脱，蒸发滤液中的溶剂，得到13.6g(88％)固体的标题化合物。

M/S(ESI+)197(MH+)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：7.25(m，1H)，7.35(d，1H)，7.45(d，1H)，8.15(s，1H)，10.45-10.6(brs，1H)。

TLC 25％溶于戊烷中的EtOAc R_f＝0.35

制备3

4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑

室温下，向溶于CH₂Cl₂(10mL)的4-溴吲唑(1.3g 6.6mmol；制备2)中加入三乙胺(1.84mL，13.2mmol，2eq)和氯三苯甲烷(1.84g，6.6mmol，1eq)。室温搅拌反应18小时，用水(50mL)稀释，用CH₂Cl₂(100mL)萃取并在MgSO₄上干燥。将溶液过滤，预吸附到SiO₂上并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用溶于戊烷中的EtOAc(2.5％至10％)梯度洗脱而纯化，得到2g(69％)白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H 7.1-7.4(m，17H)，7.65(d，1H)，7.9(s，1H)。

¹H NMR表明得到了单一的区域异构体。如上所示，区域化学被试验性指定，并且所述三苯甲基自始至终位于该位置。

制备4

(2S)-2-(丙氨基)丙-1-醇盐酸盐

向溶于CH₂Cl₂(500mL)的(2S)-(+)-2-氨基丙-1-醇(19.6g，0.26mol)中加入丙醛(20.9mL，0.28mol)，接着加入预-干燥的、粉末状4_分子筛(40g)并室温搅拌该混合物过夜。通过硅藻土垫(过滤剂)过滤该混合物，用CH₂Cl₂洗涤该垫，并蒸发滤液中的溶剂，得到澄清的油。将该油溶于甲醇(200mL)中并在15分钟内逐份加入NaBH₄。室温搅拌该混合物过夜，然后通过小心加入2M HCl水溶液(200mL)而淬灭，通过加入2M NaOH水溶液(200mL)而碱化并通过蒸发除去甲醇。将二-叔-丁基碳酸氢酯(115g，0.52mol)加入到残余物中，接着加入1，4-二_烷(200mL)，室温搅拌混合物过夜。蒸发除去1，4-二_烷，用水(750mL)稀释残余物并用CH₂Cl₂(2×750mL)萃取。干燥(MgSO₄)结合的有机部分，过滤并蒸发得到澄清的油。向该油中加入溶于1，4-二_烷(200mL)中的4M HCl，室温搅拌混合物过夜。蒸发除去溶剂，得到白色固体的标题化合物(24g)。

¹H NMR(DMSO，400MHz)δ：0.95(t，3H)，1.2(d，3H)，1.6(m，2H)，2.8(m，2H)，3.15(m，1H)，3.5(bm，1H)，3.6(m，1H)，5.4(b，1H)，8.6-8.9(bd，2H)。

M/S(APCI+)，118(MH⁺)

制备5

(5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-酮

将来源于制备4的物质(4g，26mmol)溶于苯(80mL)中，接着加入N-乙基二异丙胺(9.07mL，52mmol)和溴乙酸甲酯(2.4mL，26mmol)。将混合物加热至回流过夜，共沸除去水。冷却至室温后，蒸发除去溶剂，将粗物质溶于甲醇中，预-吸附到SiO₂上，并通过急骤色谱法，在SiO₂上使用溶于戊烷的40％EtOAc洗脱而纯化，得到澄清油状的标题化合物(1.78g)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ_H 0.9(t，3H)，1.1(d，3H)，1.5(m，2H)，2.25(m，1H)，2.6(m，1H)，2.8(m，1H)，3.2(d，1H)，3.6(d，1H)，4.05(dd，1H)，4.3(dd，1H)

TLC.Rf＝0.18(50％溶于戊烷中的EtOAc，UV显谱)

制备6

(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)吗啉-2-醇

维持温度低于-70℃，将叔-丁基锂(1.7M，溶于戊烷中，6.7mL，11.4mmol，2eq)滴加到4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(2.53g，5.7mmol，1eq；制备3)溶于THF(20mL)的搅拌溶液中。立即加入(5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-酮(900mg，5.7mmol，1eq；制备5)以THF(20mL)的溶液形式，并让反应进行30分钟。通过加入NH₄Cl(60ml，10％w/v水溶液)使反应淬灭，温热至室温，用EtOAc(60mL)萃取。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤，蒸发，并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用溶于戊烷中的50％EtOAc洗脱而纯化，得到1.38g(47％)浅黄色固体的标题化合物。

M/S(ESI+)518(MH+)，540(MNa+)

M/S(ESI-)516(M-1)

TLC EtOAc，Rf＝0.65

制备7

(2S)-2-[[2-羟基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙基](丙基)氨基]丙-1-醇

室温下将NaBH₄(400mg，10.6mmol，4eq)加入到(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)吗啉-2-醇(1.38g，2.6mmol，1eq；制备6)溶于EtOH(8mL)和水(6mL)的搅拌溶液中，并使反应搅拌18小时。通过加入NH₄Cl(10％w/v水溶液)(50mL)使反应淬灭，用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(200mL)萃取。在MgSO₄上干燥有机物，蒸发，并通过急骤色谱法，在SiO₂上使用溶于戊烷中的60％EtOAc洗脱而纯化，得到660mg(48％)白色固体的标题化合物。

M/S(ESI+)520(MH+)，542(MNa+)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：0.8(m，3H)，0.9(m，3H)，1.2-1.6(m，2H)，2.35-3.1(m，5H)，3.2-3.4(m，2H)，4.8(m，1H)，7.0(m，1H)，7.15-7.4(m，16H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)。

制备8

4-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)吗啉-2-醇

维持温度低于-70℃，将叔-丁基锂(1.7M，溶于戊烷中，8.0mL，13.6mmol，2eq)滴加到4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(3.0g，6.8mmol，1eq；制备3)溶于THF(45mL)的搅拌溶液中。立即加入4-丙基吗啉-2-酮(1.0g，7.0mmol，1.03eq；制备17)溶于THF(5mL)的溶液，并让反应进行30分钟。通过加入盐水(60mL)而使反应淬灭，温热至室温，并用EtOAc(3×60mL)萃取。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤，蒸发，并通过急骤色谱法，在SiO₂上使用从98/2/0.2到97/3/0.3CH₂Cl₂/MeOH/0.880NH₃的梯度洗脱而纯化，得到1.70g(49％)标题化合物。

M/S(APCI+)504(MH+)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H(化合物以开环的羟基酮和闭环的内半缩醛形式的混合物存在)：0.8(m，3H)，1.4(m，2H)，1.9-2.2(m，4H)，2.6-2.8(m，1.5H)，3.4-3.6(m，1H)，4.0(m，1H)，4.5(m，0.5H)，6.2(m，0.5H)，6.8(m，0.25H)，7-7.6(m，17H)，7.95(m，0.25H)，8.1(s，0.75H)，8.45(s，0.25H)。

制备9

2-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]-1-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)乙醇

室温下，将NaBH₄(90mg，2.4mmol，4eq)加入到4-丙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)吗啉-2-醇(300mg，5.96mmol，1eq；制备8)溶于EtOH(6ml)和水(4ml)的搅拌溶液中，使反应搅拌3小时。通过加入盐水(50mL)使反应淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。在MgSO₄上干燥有机物，过滤并蒸发，得到305mg(100％)标题化合物。

M/S(APCI+)506(MH+)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：0.8-1.0(t，3H)，1.5-1.7(m，2H)，2.6-3.0(m，5H)，3.6-3.8(m，2H)，5.1-5.2(m，1H)，6.9-7.1(m，2H)，7.15-7.4(m，15H)，7.65(d，1H)，8.05(s，1H)。

制备10

叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯

将叔-丁基3-碘氮杂环丁烷-1-羧酸酯(1g，3.5mmol，1eq；按照Synlett，4，1998，379制备)溶于无水DMF(12mL)中，加入新鲜的Zn/Cu对(400mg)并室温声波处理该混合物4小时。加入4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(1.63g，3.7mmol，1.05eq；制备3)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(160mg，0.17mmol，0.05eq)和三-邻-呋喃基膦(85mg，0.35mmol，0.1eq)并将混合物加热至70℃达18小时。冷却至室温后，用饱和NH₄Cl(100ml)水溶液稀释该混合物并用Et₂O(2×100mL)萃取。混合有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。使粗物质预-吸附到SiO₂上并通过急骤色谱法，在SiO₂柱上使用溶于戊烷中的7.5％至60％EtOAc梯度洗脱而纯化，得到600mg(33％)浅黄色固体的标题化合物。

M/S(ESI+)516(MH+)，538(MNa+)

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H 1.45(s，9H)，3.85-4.0(m，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.2-4.35(m，2H)，6.95(d，1H)，7.15-7.40(m，16H)，7.65(d，1H)，8.9(s，1H)。

制备11

4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐

混合叔-丁基3-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)氮杂环丁烷-1-羧酸酯(4.4g，8.5mmol，1eq；制备10)、Et₃SiH(2.0ml，12.5mmol，1.5eq)、三氟乙酸(20ml)和CH₂Cl₂(50ml)并室温搅拌90分钟。真空除去溶剂得到棕色胶状的产物与三苯甲烷的混合物，其含有据估计23wt％的4-氮杂环丁烷-3-基-1H-吲唑三氟乙酸盐。使该粗物质进行实施例6-12还原胺化。

制备12

4-溴-1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚

0℃下，向NaH(3.35gms，油中的60％分散体，84mmol)溶于无水THF(100mls)的搅拌混悬液中缓慢加入4-溴吲哚(10mls，80mmol)。搅拌反应20分钟，然后加入TIPSCI(17.8mls，84mmol)并在室温搅拌反应过周末。将该反应物在H₂O(50mls)和EtOAc(50mls)之间分配。用EtOAc(2×100mls)再次萃取水相。在MgSO₄上干燥结合的有机部分，过滤并蒸发至干。用戊烷研磨残余物并在高真空泵上干燥，得到浅棕色固体产物(24.7gms，88％)。

TLC：EtOAc/戊烷1∶4R_f＝0.91

M/S：APCI+354(MH+)

¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 7.46(d，1H)，7.29(m，2H)，7.02(m，1H)，6.70(d，1H)，1.70(m，3H)，1.15(d，18H)。

制备13

4-丙基-2-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-基]吗啉-2-醇

将配备有橡胶间隔、磁搅拌棒和氮气入口和出口的干燥3-颈500mL圆底烧瓶排空，回填充氮气若干次，并装入制备12的化合物(6.6g，18.73mmol)溶于无水THF(100mL)的溶液。将混合物冷却至-78℃并滴加叔-BuLi(1.7M，溶于戊烷中，22ml，37.5mmol，2.0eq.)。-78℃搅拌混合物5分钟，之后滴加4-丙基吗啉-2-酮(2.68g，18.73mmol，1.0eq.；制备17)溶于THF(15mL)的溶液。-78℃搅拌反应混合物45分钟，然后用20mL饱和NH₄Cl溶液淬灭，并温热至室温过夜。将反应混合物在EtOAc(100mL)和水(50mL)之间分配，并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥结合的有机层并蒸发得到黄色的油，其通过急骤色谱法，在SiO₂上使用戊烷/EtOAc 4/1至2/1至1/1至0/100的梯度洗脱剂纯化，将含有产物的级分混合并蒸发，得到浅黄色油状的标题化合物(4.3g，68％产率)。

TLC戊烷/EtOAc 4∶1Rf＝0.2

制备14

2-[(2-羟乙基)(丙基)氨基]-1-[1-(三异丙基甲硅烷基)-1H-吲哚-4-基]乙醇

5分钟内，向制备13的产物(4.3g，10.32mmol)溶于EtOH(25mL)和水(15mL)混合物的溶液中逐份加入NaBH₄(1.56g，41.3mmol，4.0eq.)。20分钟后，通过TLC判断反应完全。使用30mL饱和NH₄Cl溶液使反应混合物淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。在Na₂SO₄上干燥结合的有机物，并蒸发得到3.8g黄色的油。其在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步中。

制备15

4-(4-丙基吗啉-2-基)-1H-吲哚

3℃氮气下，向制备14的产物(3.8g)溶于无水DCM(25mL)的溶液中滴加2mL浓H₂SO₄。剧烈搅拌2相反应混合物，并在1小时内温热至室温。然后加入另外10ml浓H₂SO₄并搅拌反应混合物另外2小时，直到通过TLC判断反应完全。将反应混合物小心倒在冰上并使用0.880NH₃溶液(100mL)碱化。用EtOAc(3×150mL)萃取混合物并在Na₂SO₄上干燥结合有机层，蒸发至干。通过色谱法，使用DCM/MeOH/0.880NH₃ 99/1/0.1作为洗脱剂在SiO₂上纯化该粗物质一次，然后再使用DCM/MeOH/0.880NH₃ 100/0/0至99/1/0.1作为洗脱剂纯化，得到浅棕色油状标题化合物(630mg，28％，2步)。

M/S(APCI⁺)＝245(MH⁺)

NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：0.91(t，3H)，1.49-1.59(m，2H)，2.22-2.37(m，4H)，2.86(d，1H)，3.08(d，1H)，3.94(td，1H)，4.10(dd，1H)，5.00(dd，1H)，6.69(s，1H)，7.18(d，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.30-7.34(m，1H)，8.21(bs，1H)。

制备16

3，3-二溴-4-(4-丙基吗啉-2-基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮

室温氮气下，15分钟内，向制备15的产物(515mg，2.11mmol)溶于叔-BuOH(20mL)的溶液中逐份加入三溴化吡啶_(2.02g，6.32mmol，3.0eq.)。室温搅拌反应混合物20小时。在EtOAc(100mL)和饱和NaHCO₃溶液(50mL)之间分配该混合物，并用EtOAc(2×100mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥结合有机物并蒸发得到棕色固体。其在没有进一步纯化的情况下直接用于下一步中。

制备17

4-丙基吗啉-2-酮

0℃下，将甲基2-溴乙酸酯(50mL，0.54mol，1eq)缓慢加入到N-丙氨基乙醇(62.4ml，0.54mol，1eq)和Et₃N(75ml，0.54mol，1eq)溶于甲苯的溶液中，并室温搅拌过夜。加入水(1L)，用EtOAc(2×500mL)萃取该混合物。将盐水(500mL)加入到水层，用EtOAc(2×500mL)再次萃取它。混合有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并真空除去溶剂，得到62.7g(81％)澄清油状的标题化合物。

TLC EtOAc R_f＝0.5

M/S(APCI+)144(MH+)

¹H NMR(400Mhz，CD₃OD)δ_H 0.9(t，3H)，1.4-1.6(m，2H)，2.3-2.4(m，2H)，2.6-2.7(m，2H)，3.3(s，2H)，4.4(m，2H)。

制备18

4-吡啶-3-基-2-三苯甲基-2H-吲唑

向制备3的产物(4.39g，10.0mmol)溶于甲苯(80mL)和乙醇(50mL)的溶液中加入二乙基-(3-吡啶基)-硼烷(可商业得到，1.47g，10.0mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(577mg，0.50mmol)和碳酸钠(1.59g，15.0mmol，溶于2mL水中的溶液)。回流反应混合物4小时，然后冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释并用水(100mL)洗涤。分离有机层并用EtOAc(2×80mL)萃取水层。在Na₂SO₄上干燥结合有机层并蒸发得到黄色的油。将其溶于戊烷/EtOAc 1∶1(20mL)中，其导致结晶。蒸发溶剂，并用热乙醇研磨该固体，在滤器上收集固体，得到膏状固体的标题化合物(2.32g，53％)。

MS(APCI+)＝438(MH+)

NMR(400MHz，CDCl₃)δ_H：7.12-7.40(m，7H)；7.27-7.39(m，11H)；7.79(d，1H)；7.85(dd，1H)；8.04(s，1H)；8.57(d，1H)；8.84(s，1H)。

制备19

3-(1H-吲唑-4-基)-1-丙基吡啶_碘化物

向制备18的产物(2.32g，5.30mmol)溶于乙腈(40mL)的溶液中加入丙基碘(2.6mL，26.5mmol)，氮气下回流该反应混合物16小时。将混合物蒸发至干并用DCM/MeOH 95/5研磨粗物质。过滤收集固体并用DCM/MeOH 95/5洗涤。将该固体溶于MeOH中并过滤除去黑色不溶杂质。将滤液蒸发，得到棕色固体的标题化合物(1.17g，61％)。

NMR(400MHz，CD₃OD)δ_H：1.08(t，3H)；2.10-2.20(m，2H)；4.76(t，3H)；7.52(d，1H)；7.60(t，1H)；7.77(d，1H)；8.26(t，1H)；8.32(s，1H)；8.95(d，1H)；9.08(d，1H)；9.42(s，1H)。

制备20

(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-吗啉-2-醇

-78℃下，向4-溴-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚(6.0gms，17mmol)溶于无水THF(85mls)的溶液中滴加叔-丁基锂(20mls，1.7M，溶于己烷中，34mmol)，并搅拌所得溶液10分钟。向该溶液中加入5-甲基-4-丙基-吗啉-2-酮(2.68gms，17mmol)溶于无水THF(15mls)的溶液。-78℃搅拌反应1小时，然后室温过夜。将反应物在H₂O(50mls)和EtOAc(50mls)之间分配并萃取有机相。用EtOAc(3×50mls)再次萃取水相。在MgSO₄上干燥结合的有机部分，过滤并蒸发至干。在二氧化硅上使用EtOAc/戊烷(1∶3至1∶1至1∶0)洗脱而色谱法分离残余物，得到所需产物(4.36gms，59％)。

TLC：EtOAc/戊烷1∶1 R_f＝0.32

M/S：APCI+431(MH+)

¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)产物是开环的酮和闭环的内半缩醛的混合物，并且在没有进一步NMR实验的情况下，NMR光谱不能指定。

制备21

(2S)-2-{[(2-羟基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇

向(5S)-5-甲基-4-丙基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-吗啉-2-醇(4.35gms，10.1mmol)溶于EtOH(25mls)和H₂O(15mls)的溶液中加入NaBH₄(1.53gms，40.5mmol)并搅拌反应混合物1小时。用饱和NH₄Cl(aq)(10mls)稀释反应混合物并用CH₂Cl₂(3×20mls)萃取。在MgSO₄上干燥结合的有机萃取物，过滤并蒸发至干，得到非对映异构体混合物形式的标题产物(4.16gms，95％)。

TLC：CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：93/7/1：R_f＝0.91

M/S：APCI+433(MH+)

¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 7.44(d，1H)，7.26(m，1H)，7.09-7.20(m，2H)，6.72(dd，1H)，5.09(m，1H)，3.43-3.53(m，1H)，3.26-3.36(m，1H)，2.98-3.13(m，2H)，2.83(m，1H)，2.40-2.68(m，2H)，1.70(m，3H)，1.48-1.65(m，1H)，1.29-1.48(m，1H)，1.13(d，18H)，0.96(t，1.5H)，0.92(d，1.5H)，0.85(d，1.5H)，0.79(t，1.5H)。

制备22

(2S)-2-{[2-(3-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇

室温下，向(2S)-2-{[(2-羟基-2-(1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇(3.72gms，8.60mmol)溶于AcOH(30mls)的搅拌溶液中分三次加入N-氯琥珀酰亚胺(1.38gms，10.3mmol)。搅拌反应75分钟，之后用2N NaOH(aq)淬灭并用EtOAc(4×50mls)萃取。在MgSO₄上干燥结合的有机萃取物，过滤并蒸发至干。在二氧化硅上使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：97/3/0.25至93/7/1洗脱而色谱法分离残余物，得到棕色油状的非对映异构体混合物形式的所需化合物(3.24gms，80％)。

TLC：CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：93/7/1：R_f＝0.40

M/S：APCI+467(MH+)

¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 0.87(t，3H)，0.96(d，3H)，1.13(d，18H)，1.52(m，2H)，1.65(m，3H)，2.54(m，2H)，2.65(m，2H)，2.94(dd，1/2H)，3.17(dd，1/2H)，3.48(m，2H)，5.86(m，1H)，7.19(m，2H)，7.38(d，1H)，7.43(d，1/2H)，7.48(d，1/2H)。

制备23

4-(1-羟基-2-[((1S)-2-羟基-1-甲基-乙基)-丙基-氨基]-乙基)-1，3-二氢-吲哚-2-酮

在2N HCl(aq)(10mls)中搅拌(2S)-2-{[2-(3-氯-1-三异丙基硅烷基-1H-吲哚-4-基)-2-羟基-乙基]-丙基-氨基}-丙-1-醇(148mgs，0.31mmol)2小时。用2N NaOH(aq)碱化反应混合物并用EtOAc(3×30mls)萃取。在MgSO₄上干燥结合的有机萃取物，过滤并蒸发至干。在二氧化硅上使用CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：96/4/0.5洗脱而色谱法分离该残余物，得到微红色油状的所需化合物(44mgs，48％)。

TLC：CH₂Cl₂/MeOH/NH₃：90/10/1：R_f＝0.38

M/S：APCI+293(MH+)

¹H NMR：(400MHz，CDCl₃)δppm 0.89(t，3H)，0.97(d，3H)，1.53(m，2H)，2.45-2.64(m，31/2H)；2.84(dd，1/2H)，3.07(m，1H)，3.45-3.65(m，1H)，4.70(m，4H)，6.78(d，1H)，7.04(d，1H)，7.20(t，1H)，8.11(bs，1H)。

制备24

2-甲基-3-硝基苄基甲磺酸酯

-10℃下，5分钟内，向(2-甲基-3-硝基苯基)甲醇(1g，5.9mmol)和Et₃N(1.7ml，11.9mmol，2eq)溶于二氯甲烷(5ml)的溶液中滴加MeSO₂Cl(560μl，7.1mmol，1.2eq)溶于二氯甲烷(5ml)的溶液。使反应物温热至室温并室温搅拌18小时。通过小心加入水(100ml)而使反应淬灭，用二氯甲烷(100ml)萃取，分离有机物，在MgSO₄上干燥并蒸发溶剂，得到橙色油状产物(1g 68％)。在没有进一步纯化的情况下使用该物质。

制备25

(2-甲基-3-硝基苯基)乙腈

向2-甲基-3-硝基苄基甲磺酸酯(1g，4mmol)溶于DMF(10ml)的溶液中加入KCN(265mg，4mmol，1eq)并室温搅拌72小时。真空蒸发溶剂并在2N NaOH(100ml)和Et₂O(100ml)之间分配残余物。分离有机物，在MgSO₄上干燥并真空蒸发溶剂。将粗物质溶于甲苯中并在SiO₂柱上使用15％EtOAc/戊烷洗脱而进行急骤色谱法分离，得到530mg(73％)白色固体。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.78(d，1H)，7.65(d，1H)，7.40(t，1H)，3.78(s，2H)，2.46(s，3H)。

制备26

(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸

向(2-甲基-3-硝基苯基)乙腈(500mg 2.8mmol)溶于乙醇(30ml)的溶液中加入20％w/vKOH(aq)(30ml)，将混合物加热回流18小时。冷却后，用二氯甲烷(50ml)萃取混合物并分离水层，用2N HCl(aq)酸化至pH2，用EtOAc(50ml)和二氯甲烷(50ml)萃取。混合有机萃取物，在MgSO₄上干燥，真空蒸发溶剂，得到浅棕色固体产物(470mg，86％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.66(d，1H)，7.50(d，1H)，7.34(t，1H)，3.79(s，2H)，2.37(s，3H)。

制备27

2-(2-甲基-3-硝基苯基)-N-丙基乙酰胺

在DMF(10ml)中混合(2-甲基-3-硝基苯基)乙酸(450mg，2.3mmol)、丙胺(230μL，2.7mmol，1.2eq)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(530mg，2.7mmol，1.2eq)、1-羟基苯并三唑(375mg，2.7mmol，1.2eq)和三乙胺(640μL，4.6mmol，2eq)并室温搅拌18小时。真空除去溶剂，并在水(50ml)和EtOAc(2×50ml)之间分配残余物。混合有机层，在MgSO₄上干燥，真空蒸发溶剂，得到浅橙色固体产物(430mg，79％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.65(d，1H)，7.48(d，1H)，7.34(t，1H)，3.79(s，2H)，2.37(s，3H)，1.54(m，2H)，0.93(t，3H)。

M/S(APCI+)237(MH+)

M/S(APCI-)235(M-1)

制备28

N-[2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基]-N-丙胺

室温下，将BH₃.THF(5.5ml，5.5mmol，1.0M，溶于THF中，3eq)加入到2-(2-甲基-3-硝基苯基)-N-丙基乙酰胺(430mg，1.8mmol)溶于THF(5ml)的溶液中，加热混合物至回流4小时。将反应物冷却至室温，用MeOH淬灭并真空除去溶剂。加入6M HCl_(aq)并加热混合物至回流2小时。使混合物冷却，用水(20ml)稀释并用EtOAc(50mL)萃取，分离各层。通过小心加入0.880NH₃ _(aq)而使水层碱化至pH10并用EtOAc(50mL)和二氯甲烷(50mL)萃取。混合有机层，在MgSO₄上干燥，真空蒸发溶剂，得到浅棕色油状产物(180mg，45％)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)：7.60(d，1H)，7.39(d，1H)，7.23(t，1H)，2.80-2.95(m，4H)，2.61(t，2H)，2.43(s，3H)，1.48-1.56(m，2H)，0.93(t，3H)。

M/S(APCI+)223MH+

制备29

[2-(2-甲基-3-硝基苯基)-乙基]-丙基氨基甲酸叔-丁酯

在二氯甲烷(10ml)中混合N-[2-(2-甲基-3-硝基苯基)乙基]-N-丙胺(180mg，0.8mmol)和二-叔-丁基-碳酸氢酯(180mg，0.8mmol 1eq)并室温搅拌4小时。用水(50ml)稀释并用二氯甲烷(2×50ml)萃取，在MgSO₄上干燥结合的有机层并真空蒸发溶剂。将残余物溶于甲苯中，并在SiO₂柱上使用7％EtOAc/戊烷洗脱而进行急骤色谱法分离，得到澄清油状的产物(160mg，61％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：7.60(d，1H)，7.35-7.48(br m，1H)，7.30(t，3H)，3.35-3.48(br m 2H)，3.07-3.22(br m，2H)，2.98(t，2H)，2.42(s，3H)，1.25-1.62(br m，11H)，0.87(br t，3H)。

M/S(APCI+)223(M-Boc H⁺)

制备30

[2-(3-氨基-2-甲基苯基)-乙基]-丙基氨基甲酸叔-丁酯

在水(1ml)和EtOH(3ml)中混合[2-(2-甲基-3-硝基苯基)-乙基]-丙基氨基甲酸叔-丁酯(160mg，0.5mmol)、铁粉(70mg，1.24mmol，2.5eq)和NH₄Cl(30mg，0.52mmol 1.05eq)并加热至80℃达18小时。通过硅藻土垫过滤，用EtOH(50ml)洗涤并真空除去溶剂。将残余物溶于Et₂O中并用10％w/v K₂CO₃ _(aq)(50ml)洗涤。在MgSO₄上干燥有机物并真空蒸发溶剂，得到浅棕色油状的产物(125mg，87％)。

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ(ppm)：6.86(t，1H)，6.62(d，1H)，6.50-6.59(br m，1H)，3.28-3.37(br m，2H)，3.0-3.15(br m，2H)，2.81(t，2H)，2.13(s，3H)，1.37-1.40(m，11H)，0.81-0.88(br m，3H)。

M/S APCI+193(M-Boc H⁺)

制备31

(2-(1-乙酰基-1H-吲唑-4-基)-乙基]-丙基-氨基甲酸叔-丁酯

将KOAc(40mg，0.45mmol，1.05eq)和乙酸酐(120μL，1.3mmol，3eq)加入到[2-(3-氨基-2-甲基苯基)-乙基]-丙基氨基甲酸叔-丁酯(125mg，0.43mmol 1eq)溶于甲苯(5ml)的溶液中，加热混合物至60℃达30分钟。滴加亚硝酸异戊酯(90μL，0.64mmol，1.5eq)并加热反应物至60℃达18小时。使混合物冷却至室温并用2N NaOH_(aq)和水(50ml)稀释，用EtOAc(50ml)萃取。分离各层，在MgSO₄上干燥有机物，真空蒸发溶剂，得到橙色油状产物(130mg，88％)。在没有进一步纯化的情况下，使该物质脱保护。

M/S APCI-302(M-乙酸盐-1)

制备32

(S)-2-乙氨基-丙-1-醇

向溶于二氯甲烷(100ml)的(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(5g，66.5mmol)中加入乙醛(4.2ml，73.2mmol)，接着加入预-干燥的粉末状4_分子筛(10g)，室温搅拌混合物过夜。通过硅藻土垫过滤该混合物，用二氯甲烷洗涤该垫，蒸发溶剂，得到澄清的油。将该油溶于乙醇(60ml)中，并在Pt₂O催化剂(600mg)上，以30psi压力的H₂氢化过夜。通过Arbocel垫过滤反应混合物，蒸发除去溶剂得到浅棕色油(6.2g)。

¹H NMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.02(d，3H)，1.14(t，3H)，2.56-2.62(m，1H)，2.66-2.79(m，2H)，3.37-3.52(m，2H)。

LRMS(APCI+)，104(MH⁺)

制备33

(5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-酮

将(S)-2-乙氨基-丙-1-醇(5.7g，55.2mmol)溶于甲苯(60ml)中，接着加入N-乙基二异丙胺(9.6ml，55.2mmol)和溴乙酸甲酯(5.0ml，55.2mmol)。将混合物加热至50℃过夜。使混合物冷却至室温，用水(100ml)稀释并用CH₂Cl₂(3×100ml)萃取，在MgSO₄上干燥，过滤，蒸发除去溶剂，得到浅棕色油(4.9g)。将该物质溶于CH₂Cl₂中并使用100％CH₂Cl₂至90∶10∶1CH₂Cl₂∶MeOH∶NH₄OH梯度洗脱而在IscoCombiflash Companion自动化色谱系统(120g SiO₂柱)上进行色谱法分离。蒸发含溶剂的级分，得到金棕色的油(2.9g)。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ：1.00-1.10(m，6H)，2.33-2.42(m，1H)，2.68-2.82(m，2H)，3.15-3.60(m，2H)，3.97-4.06(m，1H)，4.23-4.31(m，1H)。

LRMS(APCI+)，144(MH⁺)

制备34

(5S)-5-甲基-4-乙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-吗啉-2-醇

维持＜-70℃的温度，将叔-丁基锂(1.7M，溶于戊烷中，22.8ml，38.7mmol，2eq)滴加到4-溴-2-三苯甲基-2H-吲唑(8.5g，19.3mmol，1eq；制备3)溶于THF(65ml)的搅拌溶液中。立即加入(5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-酮(2.8g，19.3mmol，1eq)溶于THF(20ml)的溶液，并让反应进行30分钟。通过加入水(200ml)使反应淬灭，温热至室温，并用EtOAc(2×200ml)萃取。在MgSO₄上干燥有机萃取物，过滤，蒸发，并在SiO₂上使用从50％EtOAc/戊烷到100％EtOAc的梯度洗脱而进行急骤色谱法分离，得到4.0g浅黄色固体的两种非对映异构体的混合物。

M/S(APCI-)260(M-1)

制备35

(2S)-2-{[2-羟基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-乙基]-乙基-氨基}丙-1-醇

室温下，将NaBH₄(1.2g，31.8mmol，4eq)加入到(5S)-5-甲基-4-乙基-2-(2-三苯甲基-2H-吲唑-4-基)-吗啉-2-醇(4.0g，7.9mmol，1eq)溶于EtOH(80ml)和水(20ml)的搅拌溶液中，室温搅拌反应物18小时。通过加入NH₄Cl(10％w/v aq)(100ml)使反应淬灭并用EtOAc(2×200ml)萃取。在MgSO₄上干燥有机物，过滤，蒸发，并使用从100％EtOAc到5％MeOH/EtOAc梯度洗脱而在Isco Combiflash Companion自动化色谱系统(120g SiO₂柱)上进行急骤色谱法分离，得到3.5g白色固体的两种非对映异构体的混合物。

M/S(APCI+)507(MH+)

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：(ppm)：0.8(d，1.5H)，0.83-0.93(m，3.0H)，1.01(t，1.5H)，2.46-2.99(m，5H)，3.18(d，1H)，3.30(d，1H)4.77-4.83(m，1H)，7.04(d，1H)，7.10-7.19(m，6H)，7.22-7.28(m，1H)，7.31-7.40(m，9H)，7.50(d，1H)，8.19(m，1H)。

Claims

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物和前药，

其中：

A选自N或C＝O

R¹选自：

其中：

Z代表O或CH₂；

R²代表H或(C₁-C₆)烷基；其中所述(C₁-C₆)烷基可任选被(C₁-C₆)烷基、OR⁸、苯基或杂芳基取代；

R⁴代表H或(C₁-C₆)烷基；

R⁵代表H、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基；

R⁶代表(C₁-C₆)烷基；

R⁸代表H、(C₁-C₆)烷基、苯基或(CH₂)苯基；

条件是：

当A是C＝O时，Z是O；并且

当A是C＝O，X是H并且R¹是(IV)时，那么R⁵不能是H。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中X选自H、OH、F或CN。

3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是部分(II)。

4.根据权利要求3所述的化合物，其中Z是O；R²是(C₁-C₆)烷基；R³选自H或(C₁-C₆)烷基；并且R⁴是H。

5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是部分(III)。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中R²是(C₁-C₄)烷基，任选被苯基或杂芳基取代。

7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R¹是部分(IV)。

8.根据权利要求7所述的化合物，其中A是N；R⁵选自H和甲氧基；并且R⁷选自H和甲基。

9.根据权利要求1所述的化合物，选自：

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基吗啉-2-基]-1H-吲唑；

4-[1-(2-乙基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吲唑；

4-[1-(3-苯丙基)氮杂环丁烷-3-基]-1H-吲唑；

4-(1-丙基氮杂环丁烷-3-基)-1H-吲唑；

4-[(2R)-4-丙基吗啉-2-基]-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮；

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基-吗啉-2-基]-1，3-二氢-吲哚-2-酮；

N-[2-(1H-吲唑-4-基)乙基]-N-丙胺；

4-[(2R，5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-基]-1H-吲唑；以及

4-[(2S，5S)-5-甲基-4-乙基吗啉-2-基]-1H-吲唑。

10.用作药物的权利要求1至9任意一项所述的化合物。

11.权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备用于治疗性功能障碍的药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述性功能障碍是男性勃起功能障碍或女性性功能障碍。

13.权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备用于治疗抑郁症或精神病学障碍的药物中的用途。

14.权利要求1至9任意一项所述的化合物在制备用于治疗神经变性的药物中的用途。

15.包含权利要求1至9任意一项所述的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。