JP6740249B2 - Pde1阻害剤としてのイミダゾトリアジノン - Google Patents
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Description
(式中、
nが、0または1であり;
qが、0または1であり;
R1が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全てが、フッ素で1回または複数回置換され得;
R2が、水素、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルであり;
R3が、水素、C1〜C5アルキル、およびフェニルからなる群から選択され;または
R3が、フッ素で1回または複数回置換されるC1〜C5アルキルからなる群から選択され;または
R3が、C1〜C3アルキルで1回または複数回置換されるフェニル;フッ素で1回、2回または3回置換されるメチル;フッ素で1回、2回または3回置換されるエチルからなる群から選択され;
ただし、R2およびR3が、同時に水素であることはできない)
の化合物、ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる付加塩に関する。
以下の表記が適用される:本発明の実施形態が、Eiとして識別され、ここで、iが、実施形態の番号を示す整数である。前に挙げた実施形態Eiの特定の実施形態を規定する実施形態Eiが、Ei(Ei)として識別され、例えばE2(E1)は、実施形態E1の実施形態E2におけるものを意味する。
(式中、
nが、0または1であり;
qが、0または1であり;
R1が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全てが、フッ素で1回または複数回置換され得;
R2が、水素、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルであり;
R3が、水素、C1〜C5アルキル、およびフェニルからなる群から選択され;または
R3が、フッ素で1回または複数回置換されるC1〜C5アルキルからなる群から選択され;または
R3が、C1〜C3アルキルで1回または複数回置換されるフェニル;フッ素で1回、2回または3回置換されるメチル;フッ素で1回、2回または3回置換されるエチルからなる群から選択され;
ただし、R2およびR3が、同時に水素であることはできない)
ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる付加塩に関する。
R1が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され;
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルからなる群から選択され;
R3が、水素、C1〜C5アルキルおよびベンジルからなる群から選択され;または
R3が、フッ素で1回、2回または3回置換されたメチルまたはエチルであり;または
Qが0であり、かつR3が、C1〜C3アルキルで置換されるベンジルである。
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルである。
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルである。
PDE1酵素
PDE1アイソザイムファミリーは、多くのスプライスバリアントPDE1アイソフォームを含む。それは、3つのサブタイプ、PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cを有し、これらは、さらに様々なアイソフォームに分類される。本発明に関して、PDE1およびPDE1酵素は同義であり、特に規定されない限り、PDE1A、PDE1BおよびPDE1C酵素ならびにそれらのアイソフォームを指す。
本発明に関して使用される際、ハロおよびハロゲンという用語は、同義的に使用され、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
本発明の化合物が、1つまたは複数のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかへの言及は、特に規定されない限り、鏡像異性的にまたはジアステレオマー的に純粋な化合物ならびに任意の比率の鏡像異性体またはジアステレオマーの混合物を包含する。
本発明に関して、化合物は、3つのPDE1アイソフォームのいずれかのIC50レベルに達するのに必要な量が、10マイクロモル以下、好ましくは9マイクロモル未満、例えば8マイクロモル以下、例えば7マイクロモル以下、例えば6マイクロモル以下、例えば5マイクロモル以下、例えば4マイクロモル以下、例えば3マイクロモル以下、より好ましくは2マイクロモル以下、例えば1マイクロモル以下、特に500nM以下である場合、PDE1阻害剤であるとみなされる。好ましい実施形態において、PDE1BのIC50レベルに達するのに必要なPDE1阻害剤の所要量は、400nM以下、例えば300nM以下、200nM以下、100nM以下、あるいは80nM以下、例えば50nM以下、例えば25nM以下である。
本発明は、化合物の塩、典型的に、薬学的に許容できる塩も含む。このような塩は、薬学的に許容できる酸付加塩を含む。酸付加塩は、無機酸ならびに有機酸の塩を含む。
本発明に関して、化合物の「治療的に有効な量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療的介入において所定の疾病およびその合併症の臨床症状を治癒し、軽減し、または部分的に抑制するのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が、「治療的に有効な量」として定義される。各目的のための有効量は、疾病または傷害の重症度ならびに被験体の体重および全身状態に応じて決まる。適切な投与量の決定は、値のマトリックスを作成し、マトリックス中の様々な点を試験することにより、通常の実験を用いて行われてもよく、これらは全て、熟練した医師の通常の技術の範囲内であることが理解されるであろう。
本発明は、治療的に有効な量の式(I)の化合物と、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。本発明は、治療的に有効な量の、本明細書の実験項に開示される特定の化合物のうちの1つと、薬学的に許容できる担体または希釈剤とを含む医薬組成物も提供する。
上に挙げられるように、式(I)の化合物は、PDE1酵素阻害剤であり、したがって、関連する神経疾患および精神疾患を治療するのに有用である。
本発明の化合物の調製
式(I)の化合物は、有機化学の技術分野において公知の合成方法、または当業者に周知の修正とともに、後述される方法によって調製され得る。本明細書に使用される出発材料は、市販されているか、または Compendium of Organic Synthetic Methods,Vol.I−XII (Wiley−Interscienceによって公表されている)などの標準的な参考文献に記載されている方法など、当該技術分野において公知の通常の方法によって調製され得る。好ましい方法としては、限定はされないが、後述されるものが挙げられる。
方法1:
簡潔には、本発明の化合物Iは、市販のメチル1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(CAS 865444−80−0)から調製され得る。ジクロロメタンなどの溶媒中でN,N−ジメチルピリジン−4−アミンなどの触媒、限定はされないがトリエチルアミンによって例示される塩基を用いて、メチル1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートを二炭酸ジ−tert−ブチルと反応させると、VIが得られる。メタノールなどの溶媒中で、限定はされないが炭酸カリウムによって例示される好適な塩基を用いて、中間体VIをアミンと反応させると、Vが得られる。中間体Vは、THFなどの溶媒中で、限定はされないがトリフルオロ酢酸によって例示される酸による処理によって脱保護されて、中間体IVが得られる。中間体IVは、限定はされないが炭酸セシウムによって例示される塩基を用いて、カルボン酸オルトエステルとさらに反応されて、イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンIIIが得られる。イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンIIは、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中で、限定はされないが2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムによって例示される強塩基によるIIIの処理、続いて、限定はされないがヨウ素によって例示される求電子ハロゲン源による処理によって調製される。イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンIは、限定はされないが鈴木・宮浦クロスカップリング反応によって例示されるクロスカップリング反応により、中間体IIから調製される。クロスカップリング反応のためのこのような条件は、限定はされないが、カップリングパートナーとしてのボロン酸エステル、塩基としてのリン酸カリウム、溶媒としてのジメチルホルムアミドと水との混合物および触媒としての[1,1 −ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(Pd(dppf)Cl2)とキサントホスとの混合物を使用することによって例示される。いくつかの実施例において、R1が、当業者に公知の条件下での水素化によって還元され得る不飽和炭素−炭素結合を含有する。
簡潔には、本発明の化合物Iは、市販のメチル1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(CAS 865444−80−0)から調製され得る。エタノールなどの溶媒中でのメチル1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレートと、ホルムアミジン酢酸塩との反応により、イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンVが得られる。ジメチルホルムアミドなどの溶媒中での臭素によるイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンVの処理により、5,7−ジブロモイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンIVが得られる。中間体IIIは、限定はされないが鈴木・宮浦クロスカップリング反応によって例示されるクロスカップリング反応により、中間体IVから調製される。クロスカップリング反応のためのこのような条件は、限定はされないが、カップリングパートナーとしてのボロン酸エステル、塩基としての炭酸カリウム、溶媒としてのテトラヒドロフランと水との混合物および触媒としてのPd(dppf)Cl2を使用することによって例示される。中間体IIは、限定はされないが1MのHCl(水溶液)とメタノールとの混合物によって例示される溶媒中で、限定はされないがパラジウム炭素によって例示される触媒および水素の雰囲気を用いた接触水素化により、IIIから調製され得る。R1が不飽和炭素−炭素結合を含有する場合、これも還元される。化合物Iは、限定はされないが炭酸カリウムによって例示される塩基を用いて、限定はされないがジメチルホルムアミドによって例示される好適な溶媒中で、限定はされないが臭化アルキルによって例示される好適なアルキル化試薬を用いた中間体IIのアルキル化によって調製される。
簡潔には、本発明の化合物Iは、市販の1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(CAS 1314910−72−9)から調製され得る。限定はされないがナトリウムエトキシドによって例示される塩基を用いて、エタノールなどの溶媒中で1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミドを、限定はされないがカルボン酸エステルによって例示される好適な酸誘導体と反応させると、中間体IVが得られる。イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンIIIは、テトラヒドロフランなどの無水溶媒中での、限定はされないが2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムによって例示される強塩基によるIVの処理、続いて、限定はされないがヨウ素によって例示される求電子ハロゲン源による処理によって調製される。イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オンIIは、限定はされないが鈴木・宮浦クロスカップリング反応によって例示されるクロスカップリング反応により、中間体IIIから調製される。クロスカップリング反応のためのこのような条件は、限定はされないが、カップリングパートナーとしてのボロン酸エステル、塩基としてのリン酸カリウム、溶媒としてのジメチルホルムアミドと水との混合物および触媒としてのPd(dppf)Cl2とキサントホスとの混合物を使用することによって例示される。いくつかの実施例において、R1が、当業者に公知の条件下での水素化によって還元され得る不飽和炭素−炭素結合を含有する。化合物Iは、限定はされないが炭酸カリウムによって例示される塩基を用いて、限定はされないがジメチルホルムアミドによって例示される好適な溶媒中で、限定はされないがヨウ化アルキルによって例示される好適なアルキル化試薬を用いた中間体IIのアルキル化によって調製される。
以下に特定される方法を用いて、分析LC−MSデータを得た。
メチル1−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート:
無水ジクロロメタン(200mL)中のメチル1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(CAS 865444−80−0)(11.4g、80.8mmol)の溶液にN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(4.93g、40.4mmol)およびトリエチルアミン(12.3g、121mmol)、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル(37g、0.17mol)を加えた。反応物を室温で2時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を10%のクエン酸(水溶液)で2回、次に飽和NaHCO3(水溶液)で2回、最後に塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、メチル1−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート19g(67%)が得られた。
乾燥メタノール(200mL)中のメチル1−(ジ−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(19g、56mmol)およびシクロヘキシルメタンアミン(12.6g、111mmol)の溶液にK2CO3(23.1g、167mmol)を加えた。混合物を70℃で16時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン(300mL)で希釈した。溶液を水(150mL)、次に塩水(150mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、tert−ブチル(5−((シクロヘキシルメチル)カルバモイル)−1H−イミダゾール−1−イル)カルバメート18g(97%)が得られ、それを次の工程に直接使用した。
LC−MS:(m/z)323.1(MH+)tR(分、方法1)=0.665分。
THF(200mL)中のtert−ブチル(5−((シクロヘキシルメチル)カルバモイル)−1H−イミダゾール−1−イル)カルバメート(18g、55.8mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(20mL)を加えた。溶液を60℃で2時間撹拌し、次に、氷浴上で冷却し、飽和NaHCO3水溶液でpHをpH8〜9にした。粗混合物を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、1−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド12g(97%)が得られ、それを次の工程に直接使用した。
LC−MS:(m/z)222.9(MH+)tR(分、方法1)=0.561分。
1,1,1−トリエトキシエタン(10mL)中の1−アミノ−N−(シクロヘキシルメチル)−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(4.0g、18mmol)の懸濁液を100℃で16時間撹拌した。次に、Cs2CO3(11.7g、36mmol)を加え、混合物を130℃で3時間撹拌した。反応物を水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン1.3g(29%)が得られた。
LC−MS:(m/z)246.9(MH+)tR(分、方法1)=0.672分。
無水THF(10mL)中の3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(400mg、1.62mmol)の溶液を−40℃に冷却した。テトラヒドロフラン/トルエン(1M、3.25mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの1Mの溶液を滴下して加え、溶液を−40℃で1時間撹拌した。次に、無水THF(5mL)中のヨウ素(1.24g、4.87mmol)の溶液を滴下して加え、混合物を−40℃で2時間撹拌した。反応物をNa2S2O3(水溶液)でクエンチし、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、3−(シクロヘキシルメチル)−7−ヨード−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン500mg(83%)が得られた。
LC−MS:(m/z)372.9(MH+)tR(分、方法1)=0.878分。
DMF(10mL)およびH2O(3mL)中の3−(シクロヘキシルメチル)−7−ヨード−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(450mg、1.21mmol)および2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(762mg、3.63mmol)の懸濁液にK3PO4(770mg、3.63mmol)、Pd(dppf)Cl2(133mg、0.181mmol)およびキサントホス(210mg、0.363mmol)を加えた。懸濁液を1時間にわたって150℃においてマイクロ波照射下で加熱した。混合物をろ過し、ろ液を水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、3−(シクロヘキシルメチル)−7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン300mg(75%)が得られた。
LC−MS:(m/z)328.9(MH+)tR(分、方法1)=0.724分。
無水エタノール(15mL)中の1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(CAS:1314910−72−9)(1.0g、7.9mmol)の懸濁液にナトリウムエトキシド(1.6g、24mmol)およびエチル2−(p−トリル)アセテート(4.2g、24mmol)を加えた。混合物を1.5時間にわたって140℃においてマイクロ波照射下で加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、氷水(20mL)を加えてから、1MのHCl(水溶液)を用いてpHを7に調整した。懸濁液をろ過し、単離された固体を乾燥させたところ、2−(4−メチルベンジル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン1.4g(73%)が得られた。
無水THF(55mL)中の2−(4−メチルベンジル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(5.9g、25mmol)の懸濁液に、N2雰囲気下で−40℃においてTHF/トルエン(73.7mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの1Mの溶液を滴下して加えた。混合物を−40℃で1時間撹拌し、次に、無水THF(5mL)中のヨウ素(6.2g、25mmol)の溶液を−40℃でゆっくりと加えた。次に、反応物を−40℃で1時間撹拌した。反応物をNa2SO3水溶液(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、7−ヨード−2−(4−メチルベンジル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン3g(33%)が得られた。
LC−MS:(m/z)366.7(MH+)tR(分、方法1)=0.687分。
DMF(10mL)およびH2O(2mL)中の7−ヨード−2−(4−メチルベンジル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(2.5g、6.8mmol)の混合物に2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(2.9g、14mmol)、K3PO4(4.4g、20.5mmol)、キサントホス(1.2g、2.1mmol)およびPd(dppf)Cl2(749mg、1.0mmol)を加えた。混合物を1時間にわたって140℃においてマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ろ過し、ろ液を水(2×50mL)、塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテルおよび酢酸エチルの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−メチルベンジル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン1.5g(68%)が得られた。
LC−MS:(m/z)322.9(MH+)tR(分、方法1)=0.787分。
メタノール(50mL)と酢酸エチル(50mL)との混合物中の7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−(4−メチルベンジル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(1.8g、5.6mmol)の溶液にPd/C(500mg、湿潤、50%の水とともに10%のPd)を加えた。反応物を5時間にわたってH2のバルーン下において40℃で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮したところ、2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン1.5g(83%)が得られた。
LC−MS:(m/z)324.9(MH+)tR(分、方法1)=0.787分。
1,1,1−トリエトキシエタン(100mL)中の1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(4.0g、32mmol)の溶液を100℃で16時間加熱した。次に、Cs2CO3(20.7g、63.4mmol)を加え、反応物を130℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いてシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン2.0g(42%)が得られた。
テトラヒドロフラン(20mL)中の2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(2.0g、13mmol)の溶液に−40℃でテトラヒドロフラン/トルエン(40mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの1Mの溶液を滴下して加えた。混合物を−40℃で1時間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン(20mL)中のヨウ素(10g、40mmol)の溶液を−40℃で滴下して加えた。混合物を−40℃で1時間撹拌し、次に、Na2SO3水溶液(50mL)でクエンチした。粗混合物を酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。組み合わされた有機相をH2O(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、7−ヨード−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン1.7g(46%)が得られた。
LC−MS:(m/z)276.7(MH+)tR(分、方法2)=0.961分。
ジオキサン(15mL)およびH2O(5mL)中の7−ヨード−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(1.60g、5.80mmol)および2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.83g、8.70mmol)の懸濁液にPd(dppf)Cl2(848mg、1.16mmol)および炭酸カリウム(1.60g、11.6mmol)を加えた。反応混合物をN2で脱気し、100℃で16時間加熱した。粗反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン1.1g(82%)が得られた。
メタノール(50mL)中の7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(1.0g、4.3mmol)の溶液にPd/C(500mg、乾燥、10%のPd)を加えた。混合物を5時間にわたってH2(15psi)下で50℃において撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮したところ、2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン800mg(79%)が得られた。
1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(150mg、1.19mmol)、プロピオン酸エチル(486mg、4.76mmol、4.0当量)およびナトリウムエトキシド(324mg、4.76mmol)をエタノール(5mL)中で懸濁させ、140℃で1時間にわたってマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、2−エチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン82mg(42%)が得られた。
乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中の2−エチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(250mg、1.52mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン/トルエン(4.56mL)中の2,2,6,6−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド・塩化リチウムの1Mの溶液を−40℃で滴下して加えた。反応物を−40℃で1時間撹拌してから、−40℃で乾燥テトラヒドロフラン(10mL)中のヨウ素(1.16g、4.56mmol、3.0当量)を加えた。−40℃でさらに1時間撹拌した後、反応を飽和NH4Cl(水溶液)(30mL)の添加によってクエンチした。粗反応物を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。組み合わされた有機相を飽和亜硫酸ナトリウム(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、2−エチル−7−ヨードイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン410mg(93%)が得られた。
ジオキサン(10mL)およびH2O(0.100mL)中の2−エチル−7−ヨードイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(400mg、1.38mmol)と、2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(435mg、2.07mmol)との混合物に、N2下で20℃においてPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(113mg、0.138mmol)およびNa2CO3(293mg、2.76mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮し、飽和NaHCO3(20mL)を用いてpH8〜9に調整した。粗反応物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールを用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−エチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン270mg(79%)が得られた。
メタノール(30mL)中の7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−エチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(270mg、1.1mmol)の溶液にN2下でPd/C(100mg、10%のPd)を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、H2で数回パージした。混合物を5時間にわたって25℃においてH2(15psi)下で撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、2−エチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン110mg(40%)が得られた。
無水エタノール(50mL)中のメチル1−アミノ−1H−イミダゾール−5−カルボキシレート(5.00g、35.4mmol)の懸濁液にホルムアミジン酢酸塩(11.1g、106mmol)を加えた。温度を16時間にわたって80〜90℃に保ちながら混合物を撹拌した。反応物を冷却し、固体をろ過によって収集し、エタノール(2×30mL)および石油エーテル(2×30mL)で洗浄した。次に、生成物を減圧下で乾燥させたところ、イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン4.8g(99%)が得られた。
ジメチルホルムアミド(40mL)中のイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(4.8g、35.3mmol)の溶液に0℃で臭素(16.9g、106mmol)を加えた。反応物を0℃で4時間撹拌した。反応混合物をNa2SO3水溶液(150mL)でクエンチし、懸濁液をろ過し、ろ過ケーキを乾燥させたところ、5,7−ジブロモイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン9g(87%)が得られた。
テトラヒドロフラン(10mL)およびH2O(3mL)中の5,7−ジブロモイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(1.0g、3.4mmol)の懸濁液に2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(857mg、4.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(498mg、0.68mmol)、炭酸カリウム(564mg、4.1mmol)を加えた。混合物を2時間にわたって110℃においてマイクロ波照射下で加熱した。HCl(50mL)の1Mの水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、5−ブロモ−7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン250mg(20%)が得られた。
メタノール(20mL)および1MのHCl水溶液(10mL)中の5−ブロモ−7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(400mg、1.4mmol)の溶液にPd/C(200mg、湿潤、50%の水とともに10%のPd)を加えた。混合物をH2のバルーン下で5時間にわたって室温で撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン35mg(12%)が得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz):7.91(s,1H)、7.70(s,1H)、3.95−3.92(m,2H)、3.51−3.45(m,2H)、3.39−3.34(m,1H)、1.87−1.81(m,4H)。
LC−MS:(m/z)221.1(MH+)tR(分、方法3)=1.60分。
実施例1:
3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
メタノール(5mL)中の3−(シクロヘキシルメチル)−7−(3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2−メチルイミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(250mg、0.761mmol)の溶液にPd/C(湿潤、100mg、50%の水とともに10%のPd)を加えた。混合物を1時間にわたってH2のバルーン下で室温において撹拌した。粗混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン120mg(48%)が得られた。
1H NMR(DMSO−d6、400MHz): 7.67(s,1H)、3.95−3.91(m,2H)、3.78(d,J=7.6Hz、2H)、3.49−3.35(m,3H)、2.47(s,3H)、1.84−1.57(m,10H)、1.15−0.99(m,5H)。
LC−MS:(m/z)331.2(MH+)tR(分、方法3)=2.76分。
3−メチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
無水DMF(3mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(70mg、0.22mmol)の溶液にK2CO3(89mg、0.65mmol)およびヨードメタン(370mg、2.60mmol)を加えた。混合物を40℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ろ過した。ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−メチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン30mg(41%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400): 7.83(s,1H)、7.20−7.14(m,4H)、4.14−4.08(m,4H)、3.65−3.59(m,2H)、3.49−3.46(m,1H)、3.36(s,3H)、2.37(s,3H)、2.19−2.09(m,2H)、2.00−1.97(m,2H)。
LC−MS:(m/z)339.2(MH+)tR(分、方法4)=2.24分。
3−エチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
無水DMF(3mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(70mg、0.22mmol)の溶液にK2CO3(89mg、0.65mmol)およびヨードエタン(67mg、0.43mmol)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−エチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン40mg(52%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.82(s,1H)、7.21−7.15(m,4H)、4.13−4.11(m,2H)、4.06(s,2H)、3.91(q,J=7.2Hz、2H)、3.64−3.58(m,2H)、3.48−3.46(m,1H)、2.37(s,3H)、2.19−2.10(m,2H)、2.08−1.96(m,2H)、1.16(t,J=7.2Hz、3H)。
LC−MS:(m/z)353.2(MH+)tR(分、方法3)=2.82分。
2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
無水DMF(3mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(70mg、0.22mmol)の溶液にK2CO3(90mg、0.65mmol)および1−ブロモプロパン(53mg、0.43mmol)を加えた。混合物を50℃で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、ろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、2−(4−メチルベンジル)−3−プロピル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン15mg(18%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.78(s,1H)、7.17−7.10(m,4H)、4.09−4.07(m,2H)、4.01(s,2H)、3.75(t,J=7.6Hz、2H)、3.60−3.55(m,2H)、3.46−3.42(m,1H)、2.54(s,3H)、2.15−2.05(m,2H)、1.95−1.92(m,2H)、1.55−1.49(m,2H)、0.88(t,J=7.2Hz、3H)。
LC−MS:(m/z)367.2(MH+)tR(分、方法3)=2.98分。
3−イソブチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
無水DMF(3mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(70mg、0.22mmol)の溶液にK2CO3(90mg、0.65mmol)および1−ブロモ−2−メチルプロパン(59mg、0.43mmol)を加えた。混合物を65℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−イソブチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン20mg(23%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.78(s,1H)、7.17−7.08(m,4H)、4.10−4.07(m,2H)、4.03(s,2H)、3.68(d,J=7.2Hz、2H)、3.60−3.55(m,2H)、3.46−3.39(m,1H)、2.39(s,3H)、2.14−2.05(m,3H)、1.96−1.93(m,2H)、0.94(d,J=6.8Hz、6H)。
LC−MS:(m/z)381.2(MH+)tR(分、方法3)=3.10分。
3−(シクロペンチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(4mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(100mg、0.308mmol)、ブロモメチルシクロペンタン(75mg、0.46mmol)およびK2CO3(85mg、0.62mmol)の溶液を65℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−(シクロペンチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン20mg(16%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.77(s,1H)、7.15(d,J=8.0Hz、2H)、7.08(d,J=8.0Hz、2H)、4.09−4.05(m,4H)、3.81(d,J=7.2Hz、2H)、3.60−3.54(m,2H)、3.42−3.39(m,1H)、2.33(s,3H)、2.18−2.07(m,3H)、1.95−1.92(m,2H)、1.69−1.68(m,4H)、1.55−1.53(m,2H)、1.28−1.25(m,2H)。
LC−MS:(m/z)407.5(MH+)tR(分、方法3)=3.28分。
3−(シクロヘキシルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(4mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(100mg、0.308mmol)、ブロモメチルシクロヘキサン(109mg、0.617mmol)およびK2CO3(128mg、0.925mmol)の溶液を50℃で2時間撹拌した。次に、混合物を65℃に加熱し、16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−(シクロヘキシルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン12mg(9%)が得られた。
1H NMR(CD3OD、400MHz): 7.69(s,1H)、7.17(s,4H)、4.13(s,2H)、4.03−3.99(m,2H)、3.75−3.73(m,2H)、3.57−3.51(m,3H)、2.31(s,3H)、1.99−1.56(m,5H)、1.85−1.60(m,5H)、1.15(brs,3H)、1.01−0.99(m,2H)。
LC−MS:(m/z)421.6(MH+)tR(分、方法5)=2.88分。
3−(シクロプロピルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(4mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(100mg、0.310mmol)、ブロモメチルシクロプロパン(62mg、0.46mmol)およびK2CO3(85mg、0.62mmol)の溶液を65℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−(シクロプロピルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン23mg(20%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.81(s,1H)、7.19−7.12(m,4H)、4.11(s,4H)、3.79(d,J=6.4Hz、2H)、3.62−3.56(m,2H)、3.47−3.42(m,1H)、2.36(s,3H)、2.17−2.08(m,2H)、2.07−1.95(m,2H)、1.03−0.97(m,1H)、0.57−0.53(m,2H)、0.44−0.42(m,2H)。
LC−MS:(m/z)379.5(MH+)tR(分、方法4)=2.58分。
2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(4mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(100mg、0.308mmol)と、4−(ブロモメチル)テトラヒドロピラン(83mg、0.46mmol)と、K2CO3(85mg、0.62mmol)との混合物を65℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン12mg(9%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.78(s,1H)、7.16(d,J=8.0Hz、2H)、7.08(d,J=8.0Hz、2H)、4.10−4.04(m,4H)、3.95−3.93(m,2H)、3.73(d,J=6.8Hz、2H)、3.60−3.54(m,2H)、3.45−3.35(m,1H)、3.30−3.24(m,2H)、2.34(s,3H)、2.12−2.06(m,2H)、1.95−1.92(m,3H)、1.56−1.53(m,2H)、1.44−1.38(m,2H)。
LC−MS:(m/z)423.5(MH+)tR(分、方法3)=2.85分。
3−(シクロブチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(4mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(100mg、0.308mmol)、ブロモメチルシクロブタン(69mg、0.46mmol.)およびK2CO3(85mg、0.62mmol)の溶液を65℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−(シクロブチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン10mg(8%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.71(s,1H)、7.10(d,J=8.0Hz、2H)、7.03(d,J=7.6Hz、2H)、4.03(d,J=12.0Hz、2H)、3.96(s,2H)、3.83(d,J=6.8Hz、2H)、3.54−3.48(m,2H)、3.37−3.35(m,1H)、2.52−2.49(m,1H)、2.28(s,3H)、2.05−1.86(m,6H)、1.76(brs,4H)。
LC−MS:(m/z)393.5(MH+)tR(分、方法3)=3.15分。
2−(4−メチルベンジル)−3−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(10mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(280mg、0.902mmol)、(4−メチルシクロヘキシル)メチルメタンスルホネート(CAS 272780−72−0)(560mg)およびK2CO3(312mg、2.30mmol)の溶液を90℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を分取HPLCによって精製したところ、2−(4−メチルベンジル)−3−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン37mg(9%)が得られた。
10mg(20%)
1H NMR(CD3OD、400MHz): 7.75(brs,1H)、7.20−7.18(m,4H)、4.16(s,2H)、4.06−4.03(m,2H)、3.78(d,J=7.2Hz、2H)、3.61−3.48(m,3H)、2.35(s,3H)、2.06−1.91(m,4H)、1.71−1.51(m,5H)、1.34−1.32(m,1H)、1.12−1.02(m,2H)、0.88−0.82(m,5H)。
LC−MS:(m/z)435.2(MH+)tR(分、方法5)=2.97分。
10mg(20%)。
1H NMR(CD3OD、400MHz): 7.60(s,1H)、7.14−7.03(m,4H)、4.04(s,2H)、3.94−3.91(m,2H)、3.76(d,J=6.8Hz、2H)、3.49−3.34(m,3H)、2.23(s,3H)、1.94−1.79(m,4H)、1.70−1.55(m,2H)、1.38−1.21(m,8H)、0.84(d,J=6.4Hz、3H)。
LC−MS:(m/z)435.2(MH+)tR(分、方法5)=2.95分。
2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(5mL)中の2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(200mg、0.617mmol)と、(テトラヒドロフラン−3−イル)メチルメタンスルホネート(CAS 184849−49−8)(222mg、1.23mmol)と、K2CO3(213mg、1.54mmol)との混合物を90℃で16時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を分取HPLCによって精製したところ、2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン65mg(26%)が得られた。
10mg(15%)。
1H NMR(CD3OD、400MHz): 7.73(s,1H)、7.24−7.19(m,4H)、4.19(s,2H)、4.06−3.86(m,5H)、3.75−3.67(m,2H)、3.60−3.45(m,4H)、2.61−2.52(m,1H)、2.36(m,3H)、2.05−1.90(m,5H)、1.72−1.63(m,1H)。
LC−MS:(m/z)409.2(MH+)tR(分、方法4)=2.28分。
[ ]D 20+64(c=0.10、MeOH)
10mg(15%)
1H NMR(CD3OD、400MHz): 7.71(s,1H)、7.21−7.19(m,4H)、4.17(s,2H)、4.04−4.00(m,2H)、3.99−3.84(m,3H)、3.74−3.65(m,2H)、3.59−3.44(m,4H)、2.60−2.48(m,1H)、2.32(m,3H)、2.03−1.88(m,5H)、1.70−1.61(m,1H)。
LC−MS:(m/z)409.2(MH+)tR(分、方法4)=2.28分。
[ ]D 20−71(c=0.10、MeOH)
3−(3−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(73mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱した。次に、それを減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、3−(3−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン27mg(31%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.86(s,1H)、7.34−7.30(m,1H)、7.01−6.99(m,2H)、6.93−6.91(m,1H)、5.22(s,2H)、4.11−4.08(m,2H)、3.62−3.56(m,2H)、3.47−3.44(m,1H)、2.39(s,3H)、2.17−2.07(m,2H)、1.94−1.91(m,2H)。
LC−MS:(m/z)343.1(MH+)tR(分、方法3)=2.56分。
3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(40mg、0.17mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(48mg、0.26mmol)およびK2CO3(47mg、0.34mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製したところ、3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン28mg(48%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.85(s,1H)、7.25−7.21(m,2H)、7.06−7.02(m,2H)、5.19(s,2H)、4.10−4.07(m,2H)、3.61−3.55(m,2H)、3.45−3.40(m,1H)、2.39(s,3H)、2.16−2.05(m,2H)、1.92−1.89(m,2H)。
LC−MS:(m/z)343.1(MH+)tR(分、方法3)=2.55分。
3−ベンジル−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に(ブロモメチル)ベンゼン(66mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、3−ベンジル−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン35mg(42%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.86(s,1H)、7.38−7.31(m,3H)、7.23−7.21(m,2H)、5.24(s,2H)、4.11−4.09(m,2H)、3.62−3.57(m,2H)、3.46−3.41(m,1H)、2.39(s,3H)、2.16−2.05(m,2H)、1.94−1.91(m,2H)。
LC−MS:(m/z)325.2(MH+)tR(分、方法4)=2.08分。
3−(2−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−2−クロロベンゼン(79mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、3−(2−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン45mg(49%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.88(s,1H)、7.45−7.43(m,1H)、7.26−7.22(m,2H)、6.96−6.94(m,1H)、5.34(s,2H)、4.12−4.10(m,2H)、3.63−3.58(m,2H)、3.48−3.43(m,1H)、2.34(s,3H)、2.17−2.08(m,2H)、1.96−1.93(m,2H)。
LC−MS:(m/z)359.1(MH+)tR(分、方法3)=2.70分。
3−(3−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−3−クロロベンゼン(79mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製したところ、3−(3−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン36mg(39%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.86(s,1H)、7.32−7.28(m,2H)、7.20(m,1H)、7.11−7.10(m,1H)、5.20(s,2H)、4.11−4.08(m,2H)、3.62−3.56(m,2H)、3.47−3.43(m,1H)、2.39(s,3H)、2.15−2.06(m,2H)、1.94−1.91(m,2H)。
LC−MS:(m/z)359.1(MH+)tR(分、方法3)=2.70分。
2−メチル−3−(3−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−3−メチルベンゼン(71mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製したところ、2−メチル−3−(3−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン45mg(52%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.86(s,1H)、7.25−7.22(m,1H)、7.11(d,J=7.2Hz、1H)、7.01−6.99(m,2H)、5.20(s,2H)、4.11−4.08(m,2H)、3.63−3.56(m,2H)、3.47−3.44(m,1H)、2.40(s,3H)、2.33(s,3H)、2.13−2.06(m,2H)、1.95−1.91(m,2H)。
LC−MS:(m/z)339.2(MH+)tR(分、方法4)=2.24分。
3−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−3−メトキシベンゼン(77mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、3−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン40mg(44%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.85(s,1H)、7.29−7.25(m,1H)、6.83(d,J=8.0Hz、1H)、6.78(d,J=8.0Hz、1H)、6.74(s,1H)、5.21(s,2H)、4.11−4.09(m,2H)、3.79(s,3H)、3.62−3.57(m,2H)、3.45−3.41(m,1H)、2.39(s,3H)、2.15−2.06(m,2H)、1.94−1.91(m,2H)。
LC−MS:(m/z)355.2(MH+)tR(分、方法4)=2.11分。
3−(2−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−2−フルオロベンゼン(73mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製したところ、3−(2−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン35mg(40%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.84(s,1H)、7.31−7.28(m,1H)、7.14−7.07(m,3H)、5.27(s,2H)、4.10−4.07(m,2H)、3.61−3.55(m,2H)、3.46−3.42(m,1H)、2.39(s,3H)、2.13−2.04(m,2H)、1.93−1.89(m,2H)。
LC−MS:(m/z)343.1(MH+)tR(分、方法3)=2.53分。
2−メチル−3−(2−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−2−メチルベンゼン(71mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製したところ、2−メチル−3−(2−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン33mg(38%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.86(s,1H)、7.23−7.15(m,3H)、6.78(d,J=7.6Hz、1H)、5.19(s,2H)、4.13−4.10(m,2H)、3.64−3.58(m,2H)、3.48−3.46(m,1H)、2.40(s,3H)、2.33(s,3H)、2.19−2.10(m,2H)、1.97−1.94(m,2H)。
LC−MS:(m/z)339.1(MH+)tR(分、方法3)=2.61分。
2−メチル−3−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−4−メチルベンゼン(71mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製したところ、2−メチル−3−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン35mg、(40%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.83(s,1H)、7.15−7.08(m,4H)、5.18(s,2H)、4.09−4.07(m,2H)、3.60−3.54(m,2H)、3.44−3.39(m,1H)、2.38(s,3H)、2.32(s,3H)、2.14−2.05(m,2H)、1.92−1.89(m,2H)。
LC−MS:(m/z)339.2(MH+)tR(分、方法3)=2.65分。
3−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−4−メトキシベンゼン(77mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製したところ、3−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン35mg(38%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.85(s,1H)、7.17(d,J=8.8Hz、2H)、6.89−6.86(m,2H)、5.17(s,2H)、4.11−4.08(m,2H)、3.79(s,3H)、3.62−3.56(m,2H)、3.45−3.41(m,1H)、2.41(s,3H)、2.16−2.08(m,2H)、1.93−1.89(m,2H)。
LC−MS:(m/z)355.1(MH+)tR(分、方法3)=2.49分。
3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(2mL)中の2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(60mg、0.26mmol)の溶液に1−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン(79mg、0.38mmol)およびK2CO3(71mg、0.51mmol)を加えた。混合物を60℃で16時間加熱した。混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製したところ、3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン35mg(38%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.84(s,1H)、7.32(d,J=8.4Hz、2H)、7.15(d,J=8.4Hz、2H)、5.18(s,2H)、4.10−4.07(m,2H)、3.60−3.55(m,2H)、3.46−3.41(m,1H)、2.37(s,3H)、2.13−2.04(m,2H)、1.92−1.89(m,2H)。
LC−MS:(m/z)359.1(MH+)tR(分、方法3)=2.70分。
2−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
乾燥DMF(5mL)中の2−エチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(70mg、0.28mmol、1.0当量)と、1−(ブロモメチル)−3−フルオロ−ベンゼン(80mg、0.42mmol)と、K2CO3(78mg、0.56mmol)との混合物を2時間にわたり60℃に加熱した。反応物を冷却し、H2O(5mL)に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、2−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン52mg、(51%)が得られた。
1H NMR(CDCl3、400MHz): 7.86(s,1H)、7.35−7.30(m,1H)、7.02−6.97(m,2H)、6.90(d,J=9.6Hz、1H)、5.24(s,2H)、4.10(d,J=10.4Hz、2H)、3.63−3.60(m,2H)、3.57−3.46(m,1H)、2.69−2.64(q,J=7.2Hz,2H)、2.55−2.51(m,2H)、1.98−1.75(m,2H)、1.31−1.27(t,J=7.2Hz,3H)。
LC−MS:(m/z)357.2(MH+)tR(分、方法3)=2.714分。
3−(シクロヘキシルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(150mg、0.68mmol)の溶液にK2CO3(141mg、1.0mmol)およびブロモメチルシクロヘキサン(145mg、0.82mmol)を加えた。混合物を65℃で16時間撹拌した。反応物を冷却し、水(10mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール=20/1を用いた分取TLCによって精製したところ、3−(シクロヘキシルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン15mg(7%)が得られた。
1H NMR(CD3OD、400MHz): 7.96(s,1H)、7.76(s,1H)、4.09−4.05(m,2H)、3.78(d,J=6.8Hz、2H)、3.64−3.33(m,3H)、2.05−1.91(m,4H)、1.79−1.70(m,6H)、1.31−1.25(m,3H)、1.08−1.05(m,2H)。
LC−MS:(m/z)317.2(MH+)tR(分、方法4)=2.26分。
3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(150mg、0.68mmol)の溶液にK2CO3(94mg、0.68mmol)および1−(ブロモメチル)−3−フルオロベンゼン(154mg、0.82mmol)を加えた。反応混合物を65℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、水(10mL)で希釈した。粗混合物を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてジクロロメタン/メタノール20:1を用いた分取TLCによって精製したところ、3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン15mg(7%)が得られた。
1H NMR(CD3OD、400MHz): 8.11(s,1H)、7.79(s,1H)、7.43−7.38(m,1H)、7.24−7.17(m,2H)、7.10−7.08(m,1H)、5.14(s,2H)、4.08−4.04(m,2H)、3.64−3.55(m,3H)、2.05−1.91(m,4H)。
LC−MS:(m/z)329.1(MH+)tR(分、方法4)=2.04分。
3−(シクロペンチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
DMF(5mL)中の7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(200mg、0.908mmol)と、(ブロモメチル)シクロペンタン(178mg、1.1mmol)と、K2CO3(188mg、1.4mmol)との混合物を70℃で16時間撹拌した。反応混合物をろ過した。残渣を分取HPLCによって精製したところ、3−(シクロペンチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン35mg(13%)が得られた。
1H NMR(CD3OD、400MHz): 8.02(s,1H)、7.76(s,1H)、4.08−4.05(m,2H)、3.89(d,J=7.6Hz、2H)、3.65−3.55(m,3H)、2.41−2.33(m,1H)、2.09−1.91(m,4H)、1.82−1.70(m,6H)、1.34−1.33(m,2H)。
LC−MS:(m/z)303.1(MH+)tR(分、方法4)=2.39分。
3−(シクロヘプチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン:
無水ジメチルホルムアミド(5mL)中の7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン(300mg、1.36mmol)、シクロヘプチルメチルメタンスルホネート(450mg、2.2mmol)の溶液にK2CO3(376mg、2.72mmol)を加えた。反応物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ろ過した。ろ液を分取HPLCによって精製したところ、3−(シクロヘプチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン50mg(11%)が得られた。
1H NMR(CD3OD、400MHz): 7.99(s,1H)、7.76(s,1H)、4.09−4.05(m,2H)、3.78(d,J=8.0Hz、2H)、3.65−3.37(m,3H)、2.06−1.95(m,5H)、1.74−1.52(m,10H)、1.30−1.27(m,2H)。
LC−MS:(m/z)331.2(MH+)tR(分、方法3)=2.80分。
PDE1阻害アッセイ
PDE1A、PDE1BおよびPDE1Cアッセイを、以下のように行った:アッセイを、一定量のPDE1酵素1(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を転化するのに十分な)、緩衝液(50mMのHEPES pH 7.6;10mMのMgCl2;0.02%のTween20)、0.1mg/mLのBSA、15nMのトリチウム標識cAMPおよび様々な量の阻害剤を含有する60 Lの試料中で行った。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、反応を室温で1時間進行させてから、20 L(0.2mg)のケイ酸イットリウムSPAビーズ(PerkinElmer)と混合することによって終了させた。ビーズを暗所で1時間沈降させてから、プレートをWallac 1450 Microbeta計数器で計数した。測定したシグナルを非阻害対照(100%)に対する活性に換算し、XlFit(モデル205、IDBS)を用いてIC50値を計算した。
PDE9アッセイは、例えば、以下のように行われ得る:アッセイを、一定量の関連するPDE酵素(環状ヌクレオチド基質の20〜25%を転化するのに十分な)、緩衝液(50mMのHEPES7.6;10mMのMgCl2;0.02%のTween20)、0.1mg/mLのBSA、225pCiの3H標識環状ヌクレオチド基質、5nMの最終濃度になるまでのトリチウム標識cAMPおよび様々な量の阻害剤を含有する60μLの試料中で行う。環状ヌクレオチド基質の添加によって反応を開始させ、反応を室温で1時間進行させてから、15μLの8mg/mLのケイ酸イットリウムSPAビーズ(Amersham)と混合することによって終了させる。ビーズを暗所で1時間沈降させてから、プレートをWallac 1450 Microbeta計数器で計数する。測定したシグナルを、非阻害対照(100%)に対する活性に換算することができ、EXCELの拡張機能であるXlfitを用いてIC50値を計算することができる。
また、本願は、特許請求の範囲に記載の発明に関するものであるが、他の態様として以下も包含し得る。
(1)式(I)
nが、0または1であり;
qが、0または1であり;
R1が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全てが、フッ素で1回または複数回置換され得;
R2が、水素、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルであり;
R3が、水素、C1〜C5アルキル、およびフェニルからなる群から選択され;または
R3が、フッ素で1回または複数回置換されるC1〜C5アルキルからなる群から選択され;または
R3が、C1〜C3アルキルで1回または複数回置換されるフェニル;フッ素で1回、2回または3回置換されるメチル;フッ素で1回、2回または3回置換されるエチルからなる群から選択され;
ただし、R2およびR3が、同じ分子中で水素であることはできない)
の化合物、ならびにその互変異性体および薬学的に許容できる付加塩。
(2)nが0であり、かつqが0であり;
R1が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され;
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル;およびメチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素、C1〜C5アルキルおよびベンジルからなる群から選択され;または
R3が、フッ素で1回、2回または3回置換されるメチル;およびフッ素で1回、2回または3回置換されるエチルから選択され;または
R3が、C1〜C3アルキルで置換されるベンジルである、上記(1)に記載の化合物。
(3)nが0であり、かつR1がテトラヒドロピラニルである、上記(1)に記載の化合物。
(4)R2がフェニルである、上記(1)に記載の化合物。
(5)R2が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルである、上記(1)に記載の化合物。
(6)qが0であり、かつR3が、ベンジルまたはC1〜C3アルキルで置換されるベンジルである、上記(1)に記載の化合物。
(7)qが0であり、かつR3が、メチルで置換されるベンジルである、上記(1)または(6)に記載の化合物。
(8)R3が、任意選択的に、フッ素で1回、2回または3回置換されるメチルまたはエチルである、上記(1)に記載の化合物。
(9)R3が、水素、メチルまたはエチルであり;および
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルである、上記(1)に記載の化合物。
(10)qが0であり、かつR3が、メチルで置換されるベンジルであり;
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルである、上記(1)に記載の化合物。
(11)3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−メチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−エチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−(4−メチルベンジル)−3−プロピル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−イソブチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロペンチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロヘキシルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロプロピルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロブチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
シス−2−(4−メチルベンジル)−3−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
トランス−2−(4−メチルベンジル)−3−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
(−)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
(+)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−ベンジル−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(2−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−メチル−3−(3−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(2−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−メチル−3−(2−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−メチル−3−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−
イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロヘキシルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロペンチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;および
3−(シクロヘプチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
からなる群から選択される、上記(1)に記載の化合物、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。
(12)薬剤として使用するための、上記(1)〜(11)のいずれか一項に記載の化合物。
(13)治療的に有効な量の上記(1)〜(11)のいずれか一項に記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
(14)アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害(CIAS)などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療に使用するための、上記(1)〜(11)のいずれか一項に記載の化合物。
Claims (14)
- 式(I)
nが、0または1であり;
qが、0または1であり;
R1が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;それらの全てが、フッ素で1回または複数回置換され得;
R2が、水素、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シク
ロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルであり;
R3が、水素、C1〜C5アルキル、ベンジルおよびフェニルからなる群から選択され;または
R3が、フッ素で1回または複数回置換されるC1〜C5アルキルからなる群から選択され;または
qが0であり、かつR3が、C1〜C3アルキルで置換されるベンジルであり;または
R3が、C1〜C3アルキルで1回または複数回置換されるフェニル;フッ素で1回、2回または3回置換されるメチル;フッ素で1回、2回または3回置換されるエチルからなる群から選択され;
ただし、R2およびR3が、同じ分子中で水素であることはできず、
以下の化合物を除く)
- nが0であり、かつqが0であり;
R1が、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルから選択され;
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、フェニル、飽和単環式C3〜C8
シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されるフェニル;およびメチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルからなる群から選択され;
R3が、水素、C1〜C5アルキルおよびベンジルからなる群から選択され;または R3が、フッ素で1回、2回または3回置換されるメチル;およびフッ素で1回、2回または3回置換されるエチルから選択され;または
R3が、C1〜C3アルキルで置換されるベンジルである、請求項1に記載の化合物。 - nが0であり、かつR1がテトラヒドロピラニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2がフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、フッ素、塩素およびメチルからなる群から選択される置換基で置換されるフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- qが0であり、かつR3が、ベンジルまたはC1〜C3アルキルで置換されるベンジルである、請求項1に記載の化合物。
- qが0であり、かつR3が、メチルで置換されるベンジルである、請求項1または6に記載の化合物。
- R3が、任意選択的に、フッ素で1回、2回または3回置換されるメチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、水素、メチルまたはエチルであり;および
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - qが0であり、かつR3が、メチルで置換されるベンジルであり;
R2が、直鎖状または分枝鎖状C1〜C8アルキル、飽和単環式C3〜C8シクロアルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され;または
R2が、フェニルまたは5員もしくは6員ヘテロアリールであり、それらの全てが、ハロゲン、C1〜C3アルキルおよびメトキシからなる群から選択される1つまたは複数の置換基で置換され得;または
R2が、メチルで1回または2回置換される飽和単環式C3〜C8シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。 - 3−(シクロヘキシルメチル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−メチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−エチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−(4−メチルベンジル)−3−プロピル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−イソブチル−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロペンチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロヘキシルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロプロピルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロブチルメチル)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
シス−2−(4−メチルベンジル)−3−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
トランス−2−(4−メチルベンジル)−3−((4−メチルシクロヘキシル)メチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
(−)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
(+)−2−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−3−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(4−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−ベンジル−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(2−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−メチル−3−(3−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(2−フルオロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−メチル−3−(2−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−メチル−3−(4−メチルベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(4−メトキシベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(4−クロロベンジル)−2−メチル−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
2−エチル−3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロヘキシルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(3−フルオロベンジル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;
3−(シクロペンチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン;および
3−(シクロヘプチルメチル)−7−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4(3H)−オン
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、および前記化合物のいずれかの薬学的に許容できる塩。 - 薬剤として使用するための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 治療的に有効な量の請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物と、1つまたは複数の薬学的に許容できる担体、希釈剤および賦形剤とを含む医薬組成物。
- アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病からなる群から選択される神経変性疾患の治療、または注意欠陥多動性障害(ADHD)、うつ病、不安神経症、ナルコレプシー、認知障害および統合失調症に関連する認知障害(CIAS)などの精神疾患、またはむずむず脚症候群のような別の脳疾患の治療のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
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