HUT72640A - 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them - Google Patents

Description

A találmányiba (I) általános képletü, kardiovaszkulárls és pulmonális rendellenességek kezelésére használható 2-benzil - (policiklusos guanin) - származékokba)/ ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekbe és előállításukba—vonatkozik.

Ar (“.aöálmány -szerint az) (I) általános képletü vegyüleuek íket-------ahol) - o- t /

^Rl' ^r2 ^{as r}3 ^eGY^mástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, alkil-, alkoxi-, hidroxi-, dialkil-amino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-fenil-csoport; vagy R^ és R₂ együttesen metilén-dioxi-csoportot, illetve a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt képez; és

R^a hidrogénatom, míg R^ és R^c együttesen a szénatomokkal,

• ·»· ·

amelyekhez kapcsolódnak, 5-tagú, telített gyűrűt vagy tetrahidrofurángyúrút képez; vagy

R^a és S-Ί szénatomos gyűrűt képez, és R^c hidrogénatom; vagy

R^a alkilcsoport, hidrogénatom vagy alkilcsoport, és R^c hidrogénatom; vagy

R^a és Rb, valamint R^ és R^c egyidejűleg képeznek egy-egy 5 szénatomos, telített gyűrűt

hogy

a) egy (VIII') általános képletü amino-purint — ahol Q hidrogénatom vagy benzilcsoport, a többi szimbólum pedig a fenti jelentésű — valamilyen dehidratáló szerrel ciklizálnak, és adott esetben az 1-helyzetú benzilcsoportot hidrogenolízissel lehasítják; vagy

b) egy (IX) általános képletü policiklusos guaninszármazékot — a szimbólumok jelentése afenti — egy (I) általános képletü vegyületté redukálnak; vagy

c) a (14) képletü vegyületet egy Ar-CH^-ZnBr általános képletű vegyülettel — Ar fenil- vagy naftilcsoport — reagáltatj ák, ’1 — ül Λν V·. — - .....— ' - - --· v-·· < x \.Γ^:· · <

·->,.! ; '..Λ-...·- . y - ' '

-A L..J

61.050/RAZ

S.B.G. & Κ·

Szabadalmi Iroda

KÖZZÉTÉTEL

_ . Ö -/ Ü·. L®.............

t < -Ί ' .! / ..2-Benzil-(policiklusos guanln)-származékok és eljárás előállításukra

SCHERING CORPORATION, KENILWORTH, New Jersey, US

Feltalálók:

TULSHIAN Deen,	ROCKAWAY,	NJ,	US
McKITTRICK Brian A. ,	BLOOMFIELD,	NJ,	US
XIA Yan,	EDISON,	NJ,	US
CHACKALAMANNIL Sámuel,	EAST BRUNSWICK,	NJ,	US
GALA Dinesh,	EAST BRUNSWICK,	NJ,	US
DIBENEDETTO Donald J.,	MOUNTAINSIDE,	NJ,	US
KUGELMAN Max,	FÓRT LEE,	NJ,	US

A bejelentés napja: 1994.02.24.

Elsőbbségei: 1993.02.26., (08/024,599) US

1993.02.26., (08/023,549) US

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/US94/01728

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/19351

A találmány kardiovaszkuláris és pulmonális rendellenességek kezelésére használható 2-benzil-(policiklusos guanin)-származékokra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint alkalmazásukra és előállításukra vonatkozik.

A találmány szerinti vegyületek legtöbbjét, anélkül, hogy kifejezetten megnevezték volna bármelyiked is, általánosságban közölték a WO 91/19717 számon 1991. december 26-án közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nem várt módon, a korábban leírtakhoz viszonyítva meglepően kiemelkedő kardiovaszkuláris és pulmonális hatásokat mutatnak.

A találmány tárgyát képezik tehát mindenekelőtt az (I) általános képletü vegyületek — a képletben ^Rl^{z r}2 és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy haloténatom, illetve rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, fenil- vagy metoxi-fenil-csoport; vagy R-^ és R₂ együttesen metilén-dioxi-csoportot jelent; vagy R₄ és R₂ együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt képez; és

R^a jelentése hidrogénatom, míg R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez; vagy

R^a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és R^c jelentése hidrogénatom; vagy

V

-q Ή

R es R együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 szénatomos, telített gyűrűt képez, és R^c jelentése hidrogénatom; vagy

R^a jelentése hidrogénatom, míg R^b és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, tetrahidrofurángyúrút képez; vagy

R^a és R^b együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és R^b és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy-egy 5-7 szénatomos, telített gyűrűt képez — és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.

Előnyös vegyületek azok, amelyek képletében R^ és R₃ jelenetése egyaránt hidrogénatom. Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében R^_ és R₃ hidrogénatomot jelent, és R₂ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, illetve trifluor-metoxi-, metil-, metoxi-, fenil-, metoxi-fenil-, dimetil-amino-, 1-pirrolidinil- vagy 1-pirrolil-csoport, és azok a vegyületek, amelyek képletében R]_ és R₂ együttesen metilén-dioxi-csoportot, R₂ pedig hidrogénatomot jelent.

Ugyancsak előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése hidrogénatom, míg R^b és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez; azok a vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, míg R^b hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot, és R^c hidrogénatomot jelent; azok a vegyületek, amelyek képletében R^a és R^b együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez, és R^c jelentése hidrogénatom; azok a vegyületek,

amelyek képletében R^a jelentése hidrogénatom, míg R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, tetrahidrofurángyűrűt képez; és azok a vegyületek, amelyek képletében R^a és R^b együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és úgyszintén R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy-egy 5 szénatomos, telített gyűrűt képez.

Még előnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében R^a hidrogénatomot jelent, míg R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez; azok a vegyületek, amelyek képletében R^a és R^b együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5 szénatomos telített gyűrűt képez, R^c pedig hidrogénatomot jelent; és azok a vegyületek alkilcsoport, alkilcsoport, amelyek képletében R^a jelentése rövid szénláncú

R^ jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú és R^c jelentése hidrogénatom.

Azok közül az (I) általános képletű vegyületek közül, amelyek képletében R^a hidrogénatomot jelent, míg R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szén atomos, telített gyűrűt képez, a legelőnyösebbek képletében ^R1' ^r2 ^{as r}3 ^az táblázatban megadott jelentésűek.

• ·

1. Táblázat

R1	R2	R3
H	H		H
H	F	H
H	metoxicsoport	H
H	metilcsoport	H
H	dimet i1-amino-csoport	H
H	fenilcsoport	H
H	trifluor-metoxi-csoport	H
H	1-pirrolidinil-csoport	H
H	1-pirrolil-csoport	H
3,4-	-metilén-dioxi-csoport	H
H	metoxi-fenil-csoport	H

Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő, hörgőtágító és vérlemezke-inhibitor hatású gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány szerinti vegyületek kifejezetten gátolják a foszfodiészteráz enzimek működését, és mivel az érrendszeri foszfodiészterázra kifejtett gátló hatás kapcsolatba hozható az erek tágulásával és az érfeltónus csökkentésével, várhatóan ez képezi alapját a vérnyo-

máscsökkentő és antianginás hatásnak. Az (I) általános képletú vegyületek azonfelül simaizomgörcs-oldó hatást is mutatnak, ennélfogva a hörgők görcsös összehúzódásával járó állapotok kezelésében is szerephez juthatnak. Az ilyen típusú vegyületek gátolhatják a simaizmok proliierációját, az érrendszeri daganatok kifejlődését és a vérlemezke-funkciókat, következésképpen alkalmasak az érsebészeti beavatkozások követő resztenózis, az ateroszklerózis, továbbá mindazon állapotok kezelésére, amelyekre a lemezkefunkciók gátlása jótékonyan hat. Az itt tárgyalt fiziológiás mechanizmusok közül egynek vagy többnek a bekapcsolódása révén az (I) általános képletű vegyületek ugyancsak hasznosak lehetnek az isémia és a perifériás érbetegségek kezelésében.

A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, amely egy (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét tartalmazza, hogy az hatékonyan képes gátolni a foszfodiészteráz enzimek működését, a simaizmok proliferációját, az érrendszeri daganatok kifejlődését vagy a vérlemezke-funkciót, illetve csökkenteni a simaizmok tónusát. A találmány további tárgya olyan gyógyszerkészítmény, amely egy (I) általános képletű vegyület vérnyomáscsökkentőként, antianginás szerként, hörgőtágítóként vagy vérlemezke-inhibitorként hatékony mennyiségét tartalmazza .

Mindezeken felül a találmány tárgya eljárás emlősöknél magasvérnyomás-betegség, angina, hörgőszűkület, érplasztika utáni resztenózis, ateroszklerózis, isémia, perifériás érbetegségek vagy vérlemezke-funkció gátlására pozitívan reagáló kóros állapotok kezelésére, ami abból áll, hogy emlős fajok • · · « ilyen kezelést igénylő egyedeinek valamely (I) általános képletú vegyületből a fenti betegségek kezelésében hatékonynak mutatkozó mennyiséget adjuk be.

Még továbbá a találmány tárgya eljárás emlősöknél a ciklikus guanozin-3¹,5'-monofoszfát (cGMp) szintjének fenntartására, ami abból áll, hogy az adott egyedet egy (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségével kezeljük, amely a cGMP-szintet fenntartani vagy növelni képes.

Más tekintetben a találmány tárgya eljárás a (II) általános képletű policiklusos guaninszármazékok — a képletben R⁴ jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport vagy hidroxicsoport;

r5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, alkoxi-, alkil-tio-, alkil-, cikloalkil-, szulfamoil-, amino-, monoalkil-amino-, dialkil-amino-, (hidroxi-alkil)-amino-, (amino-alkil)-amino-, karboxi-, alkoxi-, -karbonil-, karbamoil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport, illetve aril- vagy szubsztituált arilcsoporttal, hidroxicsoporttal, alkoxicsoporttal, amino-, monoalkil-amino- vagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoport ;

R^al, R^c4 és jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkil-, cikloalkil- vagy arilcsoport; illetve R^al és R^¹, R^C1 és R^¹ vagy és R^C1 együttesen

5-7 szénatomos, telített gyűrűt képezhetnek, vagy R^al és R^¹ valamint és R^c4 együttesen egy-egy 5-7 szénatomos telített gyűrűt képezhetnek amely gyűrűk bármelyike adott esetben vagy kén- vagy oxigénatomot fog laihat magában, és amely gyúrúk szénatomjai egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, ahol a szubsztituensek alkenil-, alkinil-, hidroxi-, karboxi-, alkoxi-, -karbonilvagy alkilcsoport, illetve hidroxi-, karboxi- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált alkilcsoport közül kerülhetnek ki; vagy adott eseten a szóban forgó te lített gyűrűben két olyan szomszédos szénatom található, amelyek egy kondenzált aromás gyűrűnek is alalkotóelemei; és n értéke nulla vagy egy — előállítására, ami abból áll, hogy

a) egy (III) általános képletú nitrozo-pirimidint redukálunk és a redukált terméket, adott esetben valamilyen acilező katalizátor és/vagy kapcsoló reagens és/vagy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében, egy (IV) általános képletú acilezőszerrel egy (V) általános képletú (acil-amino)-pirimidinné acilezzük ;

b) a kapott (V) általános képletú (acil-amino)-pirimidint a reakció kiváltásához szükséges mennyiségű halogénező-ciklizáló szerrel, adott esetben egy vagy több olyan reagens jelenlétében, amely további halogénforrásként szolgál, és ugyancsak adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor jelenlétében egy (VI) általános képletú halogén-purinná alakítjuk;

c) a kapott (VI) általános képletú halogén-purint valamilyen bázis jelenlétében egy (VII) általános képletú aminnal — a képletben R^al, R^l, R⁰-'- és R^ jelentése, valamint n értéke «·« ;’·· ·· «· ··· ··* *·« • · «

az előzőekben megadottakkal azonos — egy (VIII) általános képletű szubsztituált amino-purinná reagáltatjuk; és

d) megfelelő dehidratálószerrel a kapott (VIII) általános képletű szubsztituált amino-purint egy (II) általános képletű policiklusos guaninszármazékká ciklizáljuk.

Értelemszerűen a találmány tárgya eljárás az (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidinek előállítására, ami abból áll, hogy egy (III) általános képletű nitrozo-pirimidint redukáluk, és a redukált terméket, adott esetben valamilyen acilező katalizátor és/vagy kapcsoló reagens és/vagy fázistranszfer-katalizátor jelelétében, egy acilezőszerrel reagáltatjuk, vagyis az eljárás megfelel a fenti a) pont alatt tárgyalt lépésnek;

eljárás a (VI) általános képletű halogén-purinok előállítására, ami abból áll, hogy adott esetben egy vagy több olyan reagens jelenlétében, amely halogénforrásként szolgál, továbbá adott esetben valamilyen fázistranszfer-kataliizátor jelenlétében, egy (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidint a reakció kiváltásához szükséges mennyiségű halogénező-ciklizáló szerrel reagáltatunk, vagyis az eljárás megfelel a fenti b) pont alatt tárgyalt lépésnek, és magában foglalhatja a c) és/vagy d) pont alatti lépéseket is;

eljárás a (VIII) általános képletű szubsztituált amino-purinok előállítására, ami abból áll, hogy egy (VI) általános képletű halogén-purint valamilyen bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű aminnal — a képletben R^al, r'³¹, R^c1 és jelentése, valamint n értéke az előzőekben megadottakkal azonos — reagáltatunk, vagyis az eljárás megfelel a fenti c) pont alatt tárgyalt lépésnek, és magában foglalhatja a d) pont alatti lépést is.

Ugyancsak a találmány tárgyát képezik az új köztitermékek, így az (V) általános képletú (acil-amino)-pirimidinek, a (VI) általános képletú halogén-purinok és a (VIII) általános képletű amino-purinok, azzal az (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidinekre vonatkozó megkötéssel, hogy ha a képletben Z jelentése oxocsoport, akkor R^ és R^ legalább egyike metilcsoporttól eltérő jelentésű.

A találmány szerinti eljárás policiklusos guaninszármazékok és köztitermékeik előállítására több szempontból is előnyösebb az eddig ismerteknél, mivel nem több, hanem inkább kevesebb lépésben, jó kitermeléssel történik a vegyületek előállítása, és kevés nemkívánatos melléktermék keletkezik, amelynek az ártalmatlanná vagy újra felhasználhatóvá tételéről gondoskodni kellene. A találmány szerinti eljárás előnyeként felsoroltakhoz nagyban hozzájárul, hogy új köztitermékeken keresztül halad a szintézis.

Itt a leírásban rövid szénláncú alkilcsoport alatt 1-6 szénatomos egyenes láncú, illetve 3-6 szénatomos, elágazó láncú szénhidrogénekből származtatható csoportokat, így például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- vagy hexilcsoportot értünk.

A rövid szénláncú alkoxicsoport megnevezés azokra az alkoxicsoportokra vonatkozik, amelyekben az alkilcsoport a fent meghatározottak valamelyike, ilyen például a metoxi-, az e···«

toxi-, a propoxi-, a pentil-oxi- és a hexil-oxi-csoport.

A halogénatom összefoglaló név egyaránt jelenthet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot.

Az arilcsoport értelmezésünk szerint olyan karbociklusos csoport, amelyben legalább egy benzol típusú gyűrű található, az aromás molekularész 6-14 szénatomos, és bármelyik szubsztituálható szénatomjával kapcsolódhat a molekula többi részéhez. Példaként említhetjük a fenil-, a naftil-, az indenilvagy indanilcsoportot és az ezekhez hasonló csoportokat.

A szubsztituált arilcsoport itt a leírásban olyan, a fenti meghatározás szerinti arilcsoportokra vonatkozik, amelyekben 1-3 hidrogénatom helyét az alábbi szubsztituensek valamelyike foglalhatja el: halogénatom, rövid szénláncú alkil-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, fenil-, hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, amino-, rövid szénláncú alkil-amino-, di(rövid szénláncú alkil)-amino-, morfolino-, 1-pirrolidinil- vagy 1-pirrolil-csoport; illetve két szomszédos szénatomon a hidrogénatomok helyett metilén-dioxi-csoport található.

A találmány szerinti vegyületek közül egyesek, például amelyek molekulájába bázikus nitrogénatom található, szerves vagy szervetlen savakkal gyógyszerészetileg elfogadható sókat képezhetnek. Ilyen sók előállításához megfelelő sav például a sósav, kénsav, foszforsav, ecetsav, citromsav, oxálsav, malonsav, szalicilsav, almasav, fumársav, borostyánkősav, aszkorbinsa, maleinsav, metánszulfonsav, és még sorolhatnánk további ásványi savakat vagy karbonsavakat, amelyek a kémiában jártas szakemberek előtt mind ismertek, maga a sóképzés pedig • · · úgy történhet, hogy a szabad bázist a kívánt sav megfelelő mennyiségével reagáltatjuk a szokásos módon.

A találmány szerinti vegyületek bizonyos körét olyan vegyületek alkotják, amelyek képletében például karboxicsoport vagy fenolos hidroxicsoport található, így ezek a vegyületek savas karakterűek, és ugyancsak képezhetnek gyógyszerészetileg elfogadható sókat, például nátrium-, kálium-, kalcium-, alumínium-, arany- vagy ezüstsót, de ide sorolhatjuk a gyógyszerészetileg elfogadható aminokkal, így az ammóniával, alkil-aminokkal, (hidroxi-alkil)-aminokkal, N-metil-glukaminnal és hasonlókkal képzett sókat is.

Az (I) általános képletű vegyületek enantiomerek formájában létezhetnek, amelyek közül a (+)-enantiomerek előnyösek. Azoknál a vegyületeknél például, amelyek képletében R^a jelentése hidrogénatom, és és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képeznek, ezt a molekularészt illetően az (a) képletnek megfelelő sztereokémiái elrendezés előnyös.

A találmány szerinti eljárást — beleértve a köztitermékek előállítását is — az [A] reakcióvázlat szemlélteti, ahol az általános képletekben R⁴, R³, R^al, R^¹, R^cl és R^¹ jelentése, valamint n értéke a korábban megadottakkal azonos; L jelentése valamilyen kilépő csoport; X jelentése halogénatom, Z jelentése oxocsoport vagy -OR⁶ általános képletű csoport, amelyben R⁶ alkilcsoportot jelent; és a szaggatott vonal vagylagos kettős kötést szimbolizál, ami úgy értendő, hogy ha Z jelentése oxocsoport, akkor 1-es helyzetben • · · · · · • · hidrogénatom található a molekulában, és a gyűrűben az 1-es és 2-es helyzetű atomokat egyszeres kötés kapcsolja össze, ha viszont Z -0R⁶ általános képletű csoportot jelent, amelyben R⁶ jelentése alkilcsoport, akkor a gyűrűben kettős kötést kell feltételeznünk az 1-es és 2-es helyzetű atomok között.

Az (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidineket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű nitrozo-pirimidint redukálunk, majd a kapott terméket acilezzük. Alkalmas redukálószer többek között a hidrogéngáz valamilyen fémkatalizátor, például a periódusos rendszer VIII. oszlopába tartozó fémek, ezek sói vagy komplexei, illetve egy ilyen fém és szén keveréke jelenlétében. A megfelelő fémek közül elsősorban a platina, a palládium, a nikkel, a ródium és ruténium, valamint ezek keverékei említhetők. A nitrozo-pirimidin redukációját követően a terméket valamilyen alkalmas acilezőszerrel, adott esetben valamilyen acilező katalizátor és/vagy kapcsoló reagens és/vagy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében acilezzük. A nitrozo-pirimidinek redukálásához a fémkatalizátor mennyiségét úgy állapíthatjuk meg, hogy az hatékonyan elősegítse a redukált termék keletkezését. Ez a mennyiség rendszerint 1 és 200 mólszázalék, előnyösen 1 és 50 mólszázalék, illetve még inkább 1 és 20 mólszázalék között van. Fontos a hőmérséklet helyes megválasztása; hogy a redukció megfelelően végbemenjen, általában -40 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen a 0 és 50 °C közé eső tartományban, vagy még előnyösebben 10-30 °C-on végezzük a redukálást. A (III) általános képletű nitrozo-pirimidinek redukciója többnyire nyomás

• · alatt történik, amely nyomás a légköri nyomás és 27 bar (20 kilotorr) között lehet, de előnyösen 2,4 és 7 bar (1,8 és 5,1 kilotorr), vagy még előnyösebben 3,5 és 4,8 bar (2,6 és 3,6 kilotorr) közötti nyomást alkalmazunk. A (III) általános képletű nitrozo-pirimidinek redukciója során az idő is fontos tényező, általában elegendő időt kell hagynunk, ha azt akarjuk, hogy a reakció teljessé váljék, ami lehet 10 perc vagy egy hét, esetleg több is, de előnyösen 5 és 48 óra között van.

Az alkalmas acilezőszerek közül említhetjük a savanhidrideket, a szerves savhalogenideket, a vegyes anhidrideket, az aktív észtereket és a szerves savakat, valamint ezek keverékeit, amelyek általánosságban a (IV) általános képlettel írható le, ahol jelentése a korábban megadott, és L valamilyen kilépő csoportot, például egy savanhidridnek, savhalogenidnek vagy aktív észternek megfelelő kilépő csoportot jelent. Tipikus acilezőszer például az ecetsav, az acetil-klorid, az acetil-bromid, az ecetsavanhidrid, a benzoil-klorid, továbbá ide sorolhatjuk az arilcsoportban szubsztituált aril-ecetsav-származékokat, így a [4-(trifluor-metil)-fenil]-acetil-kloridot, a [4-(dimetil-amino)-fenil]-acetil-kloridot, a [4-(trifenil-metil)-fenil]-ecetsavat és több más, az aromás gyűrűben szubsztituált aril-ecetsav-kloridot vagy aril-ecetsavanhidridet, valamint a [B] reakcióvázlatban feltüntetett (2) általános képletű aril-ecetsav-származékokat is. Az acilezőszert a nitrozo-pirimidin redukciójával kapott termék megfelelő acilezéséhez szükséges mennyiségben alkalmazzuk, ami 1 mól redukált termékre számítva 1-10 mól acilezőszert jelenthet, előnyösen

azonban 1-4 mól acilezőszerrrel történik az acilezés. Az acilezést minden olyan hőmérsékleten végezhetjük, ahol a kívánt (V) általános képletü (acil-amino)-pirimidin keletkezik, de rendszerint -40 °C-tól +50 °C-ig, vagy még előnyösebben 0 °C-tól +40 °C-ig terjed az a tartomány, amelyben dolgozunk. A nitrozo-piridimin redukcióját követően a redukált termék acilezését is végezhetjük nyomás alatt, amely nyomás például a légköri nyomás és 26 bar között lehet. A reakcióidő általában annak függvénye, hogy mennyi idő alatt válik a kívánt mértékben teljessé a reakció, ez lehet 10 perc, de akár 48 óra is vagy még több.

A megfelelő acilező katalizátorok közül mindenekelőtt a dimetil-anilint, a 4 -(dimetil-amino)-piridint (DMPA) és a imidazolt nevezhetjük meg. Ami a mennyiséget illeti, a legfontosabb szempont, hogy eléggé hatékonyan katalizálja a redukált nitrozo-pirimidin acilezését. Az alkalmazott mennyiség rendszerint 1 és 20 mólszázalék között van, előnyösen 1-10 mólszázaklék.

A kapcsoló reagensek közül elsősorban a karbodiimideket, így a diciklohexil-karbodiimidet vagy az 1-[3 -(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (DEC) tartjuk megfelelőnek. Ez utóbbi kapcsoló reagenst együtt használhatjuk a működését elősegítő más katalizátorokkal, például benzo-triazolokkal, imidazolokkal, N-hidroxi-szukcinimiddel vagy 4-(dimetil-amino) -piridinnel . A kapcsoló reagenstől azt várjuk, hogy alkalmazásával a redukált nitrozo-pirimidin acilezése kielégítő módon végbemenjen, ezért olyan mennyiségben adjuk a ♦ ·· ·

reakcióelegyhez, ami ezt biztosítja. Ez a mennyiség hozzávetőleg 1 és 5 mól, előnyösen 1 és 4 mól között váltakozó lehet.

A redukció és az acilezés kivitelezése során a reaktánsokkal összeférő oldószereket, például étereket, vizet, bázisokat, savakat, vagy N,N-dimetil-formamidot — beleértve ezek elegyeit is — használhatunk. Az éterek közül említhetjük például a dietil-étert, a tetrahidrofuránt, a (terc-butil)-metil-étert és a dimetoxi-etánt. A bázisok lehetnek többek között alkálifémek és alkáliföldfémek — így lítium, nátrium, kálium, magnézium, kalcium vagy bárium — hidroxidjai, karbonátjai vagy hidrogén-karbonátjai, és ezeket előnyösen vizes közegben alkalmazzuk. Megfelelő savak a (IV) általános képletű vegyületek — a képletben jelentése az előzőekben megadott -, így az ecetsav, a propionsav vagy a vaj sav, továbbá ezek anhidridjei, és ide sorolhatjuk a [B] szintézisvázlattal kapcsolatban, a (2) általános képlettel ábrázolt savakat. Akár magában, akár valamilyen tetszőleges keverék formájában használjuk a fenti oldószereket, a mennyiséget úgy kell megválasztani, hogy a reaktánsokkal együtt is jól keverhető szuszpenzuiót kapjunk.

A fázistranszfer-katalizátorok alkalmazására általában akkor kerül sor, ha a redukált nitrozo-pirimidin acilezését víz és szerves oldószer jelenlétében végezzük. A reakciót ilyen esetben a tetraszubsztituált foszfóniumsók vagy a kvaterner ammóniumsók — ilyenek például a tetrabutil-ammónium-, a tetrametil-ammónium- és a benzil-tributil-ammónium-sók, ahol az anion szulfát-, hidroxid- vagy kloridion — jelentősen ···» • · •· ··· ’ · · ••·· - ··♦··*

....... ·..

- 17 meggyorsíthatják. Fázistranszfer-katalizátorok alkalmazásakor az oldószer lehet többek között valamilyen alifás szénhidrogén, általában 5-20 szénatomos alkán, például heptán; továbbá aromás szénhidrogén-, így toluol, benzol vagy xilol; klórozott szénhidrogén, például metilén-diklorid, etilén-diklorid vagy klór-benzol; vagy valamilyen éter, például az előzőekben már említettek valamelyike.

Az (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidinek közül azt, amelynek képletében Z jelentése oxocsoport, R⁴ és R³ pedig egyaránt metilcsoportot jelent, A. Branfman és munkatársai [Drug Metabolism and Disposition 11, 206-210 (1983)], valamint V.I. Khmelevskii és munkatársai [J. Gén. Chem., U.S.S.R. 28, 2016-2020 (1958)] korábban már leírták.

A (VI) általános képletű halogén-purinokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidint, adott esetben egy vagy több halogénforrásként szolgáló reagens, továbbá ugyancsak adott esetben valamilyen fázistranszf er-katalizátor jelenlétében, valamilyen halogénező-ciklizáló szer megfelelő mennyiségével reagáltatunk. Megfelelő mennyiség alatt itt legalább ekvimoláris mennyiségű, emellett tetszőleges feleslegben, előnyösen 1 és 50 mól közötti feleslegben vett halogénező-ciklizáló reagenst értünk. A megfelelő halogénező-ciklizáló szerek közül elsősorban a foszfor-trihalogenideket, a foszfor-pentahalogenideket, a szerves foszfor-halogenideket, a foszfor-trihalogenid-oxidokat, a szulfinil-halogenideket, a szulfuril-halogenideket és ezek keverkeit említhetjük. A reagáltatás szobahőmérséklet és az alkalmazott • · · ·

- 18 oldószer vagy oldószerelegy forráspontja közötti, előnyösen az 50 °C-tól 150 °C-ig terjedő tartományban történhet. Előnyös továbbá légköri nyomáson végezni a reagáltatást, bár a légkörit meghaladó nyomás alkalmazását sem tartjuk kizártnak. A reagáltatás időtartama 10 perctől akár egy hétig vagy még tovább is terjedhet, attól függően, hogy mennyi idő alatt történik meg az átalakulás a kívánt mértékben.

A reagensek, amelyek adott esetben további halogénforrásként vannak jelen, az ammónium-halogenidek, például ammónium-klorid, ammónium-bromid vagy ammónium-jodid; az alkálifém-halogenidek, például lítium-klorid, lítium-bromid vagy lítium-jodid; a halogénelemek, így klórgáz, valamint bróm vagy jód; továbbá a hidrogén-halogenidek, például hidrogén-klorid, hidrogén-bromid vagy hidrogén-jodid közül kerülhetnek ki. Ezeknek és halogénező-ciklizáló szereknek az együttes alkalmazása számottevően megkönnyítheti az (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidinek átalakítását a megfelelő (VI) általános képletű halogén-purin-származékká. A halogénforrásként szolgáló reagens mennyisége az (acil-amino)-pirimidin egy móljára számítva legalább 0,1 mól, de általában feleslegben, előnyösen 0,1 és 5 mól közötti mennyiségben kerülhet alkalmazásra.

Az (V) általános képletű (acil-amino)-pirimidinek (VI) általános képletú halogén-purinokká történő átalakításánál ugyanazokat a fázistranszfer-katalizátorokat használhatjuk, mint a redukált nitrozo-pirimidinek acilezésénél, és ezeket fentebb már tárgyaltuk. A mennyiséget illetően azt tartjuk megfelelőnek, ha az (acil-amino)-pirimidin 1 móljára hozzáve • ·· · tőleg 0,1-10 mól, előnyösen 0,1-5 mól fázistranszfer-katalizátor esik.

A (VI) általános képletú halogén-purinok előállítása a találmány szerinti eljárással történhet oldószer nélkül, vagy bármely, a reaktánsokkal összeférő oldószerben. Megfelelő oldószerek többek között az alifás szénhidrogének, így az 5-20 szénatomos alkánok, előnyös például a heptán; az aromás szénhidrogének, például a benzol, a toluol vagy a xilol; a klórozott szénhidrogének, így a metilén-diklorid, az etilén-diklorid vagy a klór-benzolok; valamint a felsoroltak bármilyen elegyei. Ha a reagáltatást oldószer nélkül hajtjuk végre, akkor általában a halogénező-ciklizálő reagenst feleslegben alkalmazzuk. Az oldószer mennyiségét illetően azt kell szem előtt tartani, hogy a reaktánsok hozzáadása után is jól keverhető legyen a reakcióelegy, még ha szuszpenzió is.

A (VIII) általános képletú szubsztituált amino-purinokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletú halogén-purint, adott esetben valamilyen hozzáadott bázis, valamint adott esetben valamilyen fázistranszfer-katalizátor, például az acilezési reakcióval kapcsolatban tárgyaltak valamelyike jelenlétében, a megfelelő aminnal reagáltatunk. Megfelelő amin alatt itt a (VII) általános képletú aminok — ezeket már korábban leírták a PCT/US91/04154 számú szabadalmi iratban — valamelyikét értjük, amelyek képletében R^al, R^¹, R^lc és R^¹ jelentése, valamint n értéke az előzőekben megadottakkal azonos. A (VII) általános képletú amint — az eljárás egyik változatának megfelelően — alkalmazhatjuk valamilyen só, például hidrokloridsó formájában is. A reagáltatandó amin mennyisége a (VIII) általános képletű vegyületek előállítása során legalább ekvimoláris, de akár 20 mól is lehet 1 mól (VI) általános képletű halogén-purinra számítva, előnyösen azonban 1 és 4 mól között van. Az adalék bázis lehet szerves vagy szervetlen, illetve ilyenek keveréke. A szerves bázisok közül különösen a nitrogéntartalmú bázisokat tartjuk megfelelőnek, így például az N-metil-pirrolidinon (NMP), a trietil-amint (Et₃N), az N,N-diizopropil-etil-amint (iPr₂NEt), az anilint, a piridint, az 1,8-bisz(dimetil-amino)-naftalint, a polivinil-piridont, a 4-(dimetil-amino)-piridint (DMAP), az N,N-dimetil-anilint és a lutidint, de használhatunk például nátrium-(terc-butilát)-ot vagy hasonlókat is. Megjegyezzük, hogy a PCT/US91/04154 számú szabadalmi iratban ismertetett aminok, amelyek itt egyben reaktánsok is, szintén alkalmazhatók bázisként. A szervetlen bázisok közül elsősorban a periódusos rendszer IA és IIA oszlopában található alkálifémek és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait és hidrogén-kargonátjait, így a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, továbbá a nátrium- és kálium-karbonátot említhetjük. A regáltatást célszerű olyan hőmérsékleten végezni, amelynél a reakció kielégítően végbemegy a (VIII) általános képletű szubsztituált amino-purin keletkezésének az irányába. Ez a hőmérséklet-tartomány -20 °C és +200 °C között lehet, előnyösen azonban szobahőmérséklet és 150 °C között történik a reagáltatás. Ugyancsak előnyösnek tartjuk légköri nyomáson kivitelezni a reakciót, bár a légkörit meghaladó nyomás alkalmazása szintén lehetséges. Adott esetben a reakciókö21 zeg valamilyen, a reaktánsokkal szemben közömbös oldószer,például a fentebb felsorolt bázisok valamelyike, azonfelül acetonitril, valamilyen éter típusú oldószer, például tetrahidrofurán vagy (terc-butil)-metil-éter, valamilyen alifás szénhidrogén, például egy 5-20 szénatomos alkán, továbbá az előzőekben felsoroltak közül valamely klórozott szénhidrogén, illetve ezek bármiféle elegye lehet. Az oldószer mennyiségével kapcsolatban a jó keverhetóség az elsődleges szempont, különösen, ha a reakcióelegy szuszpenzió. Adott esetben végezhetjük a regáltatást valamilyen fázistranszfer-katalizátor jelenlétében, ez azonos lehet a már korábban tárgyaltak valamelyikével .

A reagáltatás időtartamát az szabja meg, hogy elérjük az átalakulásnak azt a fokát, amelyet kívánatosnak tartunk, így a reakcióidő 1 órától 96 óráig terjedhet, előnyösen azonban 2472 óra.

A kívánt (II) általános képletű policiklusos guaninszármazékok előállítása ismert eljárásokkal, például a PCT/US91/04154 számú szabadalmi iratban közölt eljárásokkal történhet. Általában úgy járunk el, hogy egy (VIII) általános képletű szubsztituált amino-purint valamilyen alkalmas dehidratálószer, például szulfinil-klorid vagy trifenil-foszfin-dibromid alkalmazásával, ismert, azonos vagy csak hasonló vegyületekre leírt módon, egy (IX) általános képletű policiklusos guaniszármazékká ciklizálunk.

A (II), (V), (VI) és (VIII) általános képletű vegyületek kinyerése a reakcióelegyből a szerves preparatív kémia szoká- 22 sós általánosan ismert módszereivel — ilyenek például az extrkció, a kristályosítás, a szűrés és/vagy bármely jelen levő oldószer ledesztillálása — történhet.

A fent ismertetett új eljáráson kívül a találmány szerinti vegyületeket számos más, a következőkben ismertetendő úton is előállíthatjuk. Természetesen ezeknek a szintézisutaknak a lépéseit különbözőképpen kombinálhatjuk, sőt, esetleg más, a kémiában megfelelő jártassággal bíró szakemberek előtt ismert reakciólépésekkel — említhetjük például a WO91/19717 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírtakat — kombinálva is felhasználhatjuk a szintézis vezérfonálul.

Az (la) általános képletú vegyületek — ezek olyan (I) általános képletú vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése hidrogénatom, míg R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez — előállítását a [B], a [D] és az [E] reakcióvázlat szemlélteti.

A [B] reakcióvázlat szerint — itt a képletekben R_lz R₂ és Rg az előzőekben meghatározott jelentésúek — először az (1) képletú uracilszármékot egy (2) általános képletú ecetsavszármazékkal acilezzük, a peptidkémiából általánosan ismert kapcsolási módszerek valamelyikét alkalmazva, például l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid kapcsoló reagens és valamilyen aktiválószer, így 4-(dimetil-amino) -piridin jelenlétében, megfelelő inért oldószerben, célszerűen N,N-dimetil-formamidban végezve a reagáltatást. Az így kapott (3) általános képletú szubsztituált uracilszármazékot ezután valamilyen halogénezőszerrel, például foszfor-triklo23 rid-oxiddal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen egy (4) általános képletú vegyület keletkezik, majd ezt magasabb hőmérsékleten, 100-150 °C-on, N,N-díizopropil-etíl-amin jelenlétében, valamilyen oldószerben, például N-metil-pirrolidinonban (NMP), az (5) képletú transz-2-hidroxi-ciklopentil-aminnal amináljuk. így a megfelelő (6) általános képletú vegyületet kapjuk, amelynek a ciklizálása valamilyen dehidratálószer, például szulfinil-klorid segítségével, egy (7) általános képleté, policiklusos szerkezetű vegyületet eredményez. Az utolsó lépés az amin-védőcsoportként használt benzilcsoport eltávolítása a molekulából, ami hidrogenolízissel, alkalmas palládiumkatalizátor jelenlétében, hidrogéngázzal vagy ammónium-forrniáttal történhet.

A kiindulási együletek közül az (1) képletú uracilszármazéko9t ismert, a szakirodalomban leírt eljárásokkal (lásd például a WO91/19717 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentést) állíthatjuk elő. Az (5) képletú aminoalkohol előállítása ugyancsak ismert, a szakirodalomban leírt eljárásokkal, valamint a [C] reakcióvázlaton bemutatott eljárással — a képletekben Bn benzilcsoportot jelent — történhet. A [C] reakcióvázlat szerint a (8) képletú ciklopentén-oxidot először a megfelelő (9) képletú N-benzil-transz-(hidroxi-cikloalkil)-aminná alakítjuk át — a reakció simán lejátszódik, ha az epoxivegyületet benzil-aminnal visszafolyató hűtő alatt forraljuk —, majd eltávolítjuk — pél dául hidrogenolízissel — a benzilcsoportot, amely itt védőcsoportként van jelen, és így megkapjuk az (5) képletú transz-(hidroxi-cikloalkil)-amint.

·· • ·· · ··· ··· ·♦· ··· • ·

A [D] reakcióvázlaton látható eljárást követve a (10) képletú tetraciklusból indulunk ki, és azt valamilyen alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban először egy bázissal, célszerűen lítium-diizopropil-amiddal (LDA), majd egy (11) általános képletű benzaldehiddel reagáltatjuk. Az így kapott (12) általános képletű vegyület hidrogénezése, például palládiumkatalizátort alkalmazva, hidrogéngázzal, hidrogén-klorid jelenlétében, a megfelelő (la) általános képletú vegyületet adja.

Az [E] reakcióvázlatnak megfelelő szintézis során az ismert (13) képletú vegyületből indulunk ki, ezt brómozzuk, például elemi brómmal, ecetsavban, nátrium-acetát jelenlétében. Egy (15) általános képletú bróm-metil-vegyületet — a képletben Ar jelentése adott esetben szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport — fémcinkkel reagáltatva egy (16) általános képletú fémorganikus reagenst állítunk elő, azután ezt valamilyen katalizátor, például [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium (0) ] -komplex [Pd(PPh₃)₄] és trifentil-foszfin (PPh₃) jelenlétében, valamilyen poláris oldószerben, például N-metil-pirrolidonban, inért atmoszférában a (14) képletú bróm vegyülettel reagáltatjuk.

Az (I) általános képletú vegyületek előállítását szemlélteti továbbá az [F] és a [G] reakcióvázlat is. Az [F] reakcióvázlat szerinti eljárás első lépéssé egy (17) általános képletú szubsztituált imidazolkarbonsav-észter — a képletben ^R1' ^r2 és R3 az előzőekben megadott jelentésúek — regáltatása, valamilyen bázis, például piridin jelenlétében, • · metil-izocianáttal, ami a megfelelő (18) általános képletű karbamidszármazék eredményezi. A (18) általános képletű vegyületekből,ha valamilyen bázis, például nátrium-hidroxid vizes oldatával melegítjük, egy (19) általános képletű biciklusos vegyület keletkezik, amelyet azután valamilyen halogénezőszerrel, például foszfor-triklorid-oxiddal reagáltatva, a megfelelő (Vla) általános képletű vegyületet — ez olyan (VI) általános képletű vegyület amelynek képletében R⁴ metilcsoportot, X klóratomot, és R^ adott esetben szubsztituált benzilcsoportot jelent — kapjuk, a (Vla) általános képletű vegyületekből pedig a találmány szerinti eljárással juthatunk el a kívánt (I) általános képletű vegyülethez.

A [G] reakcióvázlat szerinti eljárás úgy indul, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet reagáltatunk a (20) képletú klór-purin-származékkal — a körülmények itt azonosak a találmány szerinti eljárás c) pontjában megadottakkal —, aminek eredményeképpen egy (21) általános képletű vegyület keletkezik, az ezután következő lépések pedig megegyeznek a [B] és [D] reakcióvázlat szerinti eljárás lépéseivel, vagyis a (21) általános képletű vegyületet szulfi 1-kloriddal vagy trifenil-foszfin-dibromiddal egy policiklusos vegyületté dehidratáljuk, majd ezt valamilyen vízmentes oldószerben, például tetrahidrofuránban, alacsony hőmérsékleten előbb valamilyen bázissal, például lítium-diizopropil-amiddal, majd egy elektrofil reagenssel, azaz egy (11) általános képletű aril-aldehiddel reagáltatva, végül a kapott terméket hidrogénezve, alakítjuk át a kívánt (I) általános képletű vegyületté.

Az (Ib) általános képletű vegyületeket — ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelynek képletében R^a jelentése hidrogénatom, és R^c pedig együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, tetrahidrofurángyúrűt képez — a [H] reakcióvázlaton nyomon követhető eljárással állítjuk elő. Az első lépésben magasabb hőmérsékleten, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, célszerűen N-metil-pirrolidonban egy (4) általános képletű klór-purin-származékot reagáltatunk a (22) képletű aminoalkohollal, és a keletkező köztiterméket bázis, például trietil-amin jelenlétében, metánszulfonil-kloriddal reagáltatva, egy (23) általános képletű vegyületté ciklizáljuk. A (23) általános képletű vegyületek hidrogenolízise — ezt végezhetjük ammónium-formiáttal palládiumkatalizátor jelenlétében — a megfelelő (Ib) általnos képletű vegyületet eredményezi.

A (22) általános képletű aminoalkoholt ismert, a szakirodalomban leírt eljárásokkal, vág a [J] reakcióvázlat szerinti eljárással állíthatjuk elő. Ez utóbbi eljárást követve először 1,4-dihidro-furánt 3-klór-perbenzoesavval (m-CPBA) a (24) képletű vegyületté oxidálunk, amelyből azután (R)-(+)-a-metil-benzil-aminnal a (25) képletű szubsztituált aminoalkoholt kapjuk. A diasztereomereket metilén-diklorid és hexán elegyéből történő átkristályosítással ebben a fázisban választjuk el, azután a (25) képletű vegyületet metanolban, csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, ammónium-formiáttal visszafolyató hűtő alatt forralva, hidrogénezzük. Az így kapott termék a (22) képletű transz-helyettesítésú aminoalkohol.

Az (1), (5), (8), (10) és (13) képletű, illetve (2), (11), (15) és (17) általános képletű kiindulási vegyületek részben kereskedelmi áruként beszerezhetők, részben a szintetikus szerves kémia jól ismert eljárásaival könnyen előállíthatjuk azokat.

Az itt következőkben szemléltetésként megadjuk néhány tipikus köztitermék előállítását, de sem a köztitermékekkel kapcsolatban leírtakat, sem a későbbi példákban leírtakat nem tekinthetjük a találmány oltalmi körére vonatkozóan korlátozó érvényűnek. A képletekben Me jelentése metilcsoport.

1. N-(6-Amino-1,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-pirimidin-5-il)-acetamid előállítása

A eljárás: Bemérünk 100 g 6-amino-3-metil-5-nitrozo-2,4(IH,3H)-pirimidindiont, 20 g 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 1000 ml tömény, vízmentes ecetsavat, majd az elegyet éjszakán át egy Parr-féle rázókészülékben hidronégezzük. Másnap a reakcióelegyet 10 g Celite-ből (Celite ® márkanéven diatómaföldet hoz forgalomba a Johns-Manville Products Corporation, Celite Division, Manville, NJ) készült szűrőágyon megszűrjük, a szűrőágyat 125 ml tömény, vízmentes ecetsavval mossuk, azután félretesszük, a szűrlethez pedig 45 ml ecetsavanhidridet adunk, esetleg katalizátorként szolgáló, nyomnyi 4-(dimetil-amino)-piridinnel együtt. Éjszakán át 40 °C-on keverjük az elegyet, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot 125 ml vízzel felvesszük, jeges-vizes fürdőben, 0 °C-on 1 óra hosszat keveredni hagyjuk, azután a szilárd terméket kiszűrjük. A kiszűrt anyagot légcir- • f • ·· kulációs szárítószekrényben 40-50 °C-on megszárítva 26,3 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.

A Celite szűrőréteget nyolcszor egymás után 250-250 ml forró ecetsavval extraháljuk, azután az extraktumot bepároljuk. Az így kapott cserszínú, szilárd maradékot 300 ml vízben felszuszpendáljuk, majd a fent leírtak szerint kinyerjük a terméket, amelynek a tömege 85,4 g. A szilárd anyagokat egyesítve összesen 111,7 g, a címben megnevezett savamidot kapunk, a nyerstermékre számított kitermelés 95 %. Egy kis mintát aktív szenes derítéssel metanol és ecetsav elegyéből átkristályosítva, fehér, kristályos anyagként kapjuk a tisztított terméket, amely 250 °C felett olvad.

Tömegspektrum (El): 198 (M⁺).

B eljárás: 1 g 6-amino-3-metil-5-nitrozo-2,4(1H,3H)-pirimidindiont és 0,1 g 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátort

12,2 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, majd a szuszpenziót egy Parr-féle rázókészülékben éjszakán át hidrogénezzük. Másnap a katalizátort kiszűrjük, a szűrőt kevés 1 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, azután a szúrletet lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben hozzáadunk 2 ml ecetsavanhidridet. Az elegyet 2 óra hosszáig keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd szűrjük, a kiszűrt anyagot előbb vízzel, azután hexánnal mossuk, végül éjszakán át légcirkulációs szárítószekrényben, 45 °C-on szárítjuk. Az így kapott 0,82 g világos cserszínú termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 70 %.

2. Ν- (6-Amino-1,2,3,4 -tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-pirimidin-5-il)-benzamid előállítása

Bemérünk 1 g 6-amino-3-metil-5-nitrozo-2,4(1H,3H)-pirimidindiont, 0,1 g 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és

6,2 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatot, és az így kapott szuszpenziót egy Parr-féle rázókészülékben éjszakán át hidrogénezzük. Másnap a katalizátort kiszűrjük, kevés 1 M nátrium-hidroxid-oldattalmossuk, azután a szúrletet lehűtjük 0 °C-ra, keverés közben hozzáadunk 0,75 ml benzoil-kloridot, és még 1 óra hosszat folytatjuk a kevertetést. A szilárd anyagot kiszűrjük, majd a szúrletet félretéve, a szűrőn maradt terméket vízzel és hexánnal mossuk, azután légcirkulációs szárítószekrényben 45 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 1,06 g világossárga anyag a címben megnevezett vegyület.

A félretett szúrlethez 0 °C-on 0,375 ml benzoil-kloridot adunk, majd mindenben a fent leírtak szerint járunk el, aminek eredményeképpen további 0,31 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A 250 °C felett olvadó termék összesített tömege 1,36 g, a kitermelés 89 %.

Tömegspektrum (CI/CH₄): 261 (M+H).

3. N-(4-Amino-1,6-dihidro-1-metil- 2-metoxi- 6-oxo-pirimidin-5-il)-acetamid előállítása

Bemérünk 4,5 g 6-amino-3-metil-2-metoxi-5-nitrozo-4(3H)-pirimidinont, 0,45 g 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 45 ml tömény, vízmentes ecetsavat, az elegyet egy Parr-féle rázókészülékben éjszakán át hidrogénezzük, majd másnap 1,1 g Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük. A szú• ··* ·,

- 30 rőt 1,2 ml ecetsavval mossuk, azután a szúrlethez 2,8 ml ecetsavanhidridet, valamint adott esetben, katalizátorként nyomnyi 4-(dimetil-amino)-piridint aduk. 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd kiszűrjük az első generációs terméket, amelynek a tömege 0,86 g. Az anyalúgot betöményítve, majd a kivált anyagot szűrőre gyűjtve további 2,5 g terméket kapunk, végül a második anya lúg bepárlásával újabb 1,2 g terméket tudunk kinyerni. Az összesen 4,56 g világos cserszínú anyag a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 90 % .

Tömegspektrum (FAB): 213 (M+H).

3.1. N- (6-Amino-1,2,3,4 -tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-piri- midin-5-il)-2-Γ4-(trifluor-metil)-fenil]-acetamid előállítása

2,3 g 6-amino-3-metil-5-nitrozo-2,4(1H,3H)-pirimidindiont és 0,23 g 5 %-os csontszenes palládiumkatalizátort felszuszpendálunk 13 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatban, majd a szuszpenziót egy Parr-féle rázókészülékben éjszakán át hidrogénezzük. Másnap kiszűrjük a katalizátort, kevés 1 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, azután a szűrletet lehűtjük 0 °C-ra, és keverés közben beadagolunk 4,6 g 2-[4-(trifluor-metil) -fenil] -acetil-kloridot. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, miközben hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, utána szűrjük, és a szűrőn maradt anyagot vízzel, valamint hexánnal mossuk, végül légcirkulációs szárítószekrényben 45 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 5,2 g világos cserszínű, szilárd termék a címben megnevezett vegyület. Ezt a nyersterméket metilén-dikloridban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 1 óra hosszat keverjük, szűrjük, végül a kiszúrt anyagot megszárítjuk. Ilyen módon piszkosfehér színű, szilárd termék formájában 4,0 g, a további reakciólépésekhez megfelelő, a címben megnevezett savamidot kapunk, amely 300 °C felett olvad.

Tömegspektrum (El): 342 (M⁺); (CI/CH₄): 343 (M+H).

4. 1,7-Dihidro-2-klór-1,8-dimetil-6H-purin-6-on előállítása

A élj árás: 20 g, az 1. pontban leírtak szerint előállított terméket 300 ml foszfor-triklorid-oxidban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 2-4 napon át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt nem mutatja, hogy az átalakulás teljes mértékben megtörtént. Ekkor a foszfor- triklorid-oxidot vákuumban ledesztilláljuk, majd a sötét színű, ragacsos maradékhoz kevés vizet adunk. Ezt követően erőteljes keverés közben, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, lassú ütemben annyi jéghideg ammónium-hidroxid adunk az elegyhez, hogy az semleges kémhatású legyen, azután a keletkezett narancsszínű vagy rozsdabarna csapadékot kiszűrjük, kevés vízzel mossuk, végül légcirkulációs szárítószekrényben 40 °Con megszárítjuk. Az így kapott nyerstermék 250 °C felett olvad, a tömege 16,5 g, a kitermelés 82 %.

Tömegspektrum (CI/CH₄): 199:201 hozzávetőleg 3:1 arányban (M+H).

B eljárás: 2 g, az 1. pontban leírtak szerint előállított termék, 0,76 g ammónium-klorid és 30 ml foszfor-triklorid-oxid elegyet visszafolyató hűtő alatt kíméletesen forraljuk 1-2 napig. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált, a foszfor-triklorid-oxidot vákuumban ledesztilláljuk, és a mézgás maradékhoz kevés vizet adunk. Erőteljesen keverjük azelegyet, majd 0 és 5 °C közötti

hőmérsékleten,	jéghideg ammónium-hidroxiddal a pH-ját semle-
gesre állítjuk,	és a narancsszínű vagy cserszínű szilárd anya-
got kiszűrjük,	kevés jéghideg vízzel mossuk, végül légcirku-

lációs szárítószekrényben 40 °C-on megszárítjuk. Ilyen módon

1,7 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, a kitermelés 83,5 %.

C eljárás: 0,55 g, a 3. pontban leírtak szerint előállított termék és 12 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét visszafolyató hűtő alatt kíméletesen forraljuk 2-4 napig. Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált, az A eljárásnál megadottak szerint ledesztilláljuk a foszfor-triklorid-oxidot, és feldolgozzuk a maradékot. A semlegesítés után kapott világosbarna, szilárd anyagot kiszűrjük és légcirkulációs szárítószekrényben 40 °C-on megszárítjuk, ennek a tömege 0,3 g. Az anyalúgot etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist izzított nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, ami további 0,05 g terméket eredményez. Végül szárazra pároljuk az anyalúgot, 10 % metanolt és etil-acetátot tartalmazó oldószereleggyel extraháljuk a maradékot, majd az extrakcumot megszűrjük.. Az oldószer ledesztillálásával újabb 0,0S g, a címben megnevezett vegyületet kapunk, tehát a termék összesített tömege 0,41 g, a kitermelés 80 %.

4.1. 1,7-Dihidro-2-klór-1-metil- 8-[4- (trifluor-metil)-ben zil]-6H-purin-6-on előállítása • · * • «

- 33 5 g Ν-(6-amino-l,2,3,4-tetrahidro-3-metil-2,4-dioxo-pirimidin-5-il) -2-[4-(trifluor-metil) -fenil]-acetamid, 1,25 g ammónium-klorid és 75 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét felmelegítjük 70 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 óra hosszáig, vagy amíg a vékonyréteg-kromatográfiás analízis azt nem mutatja, hogy a kiindulásiu vegyület teljes mennyisége elreagált. Ezt követően 3 napon át visszafolyató hűtő alatt kíméletesen forraljuk az elegyet (a hőmérséklet hozzávetőleg 110 °C), azután a foszfor-triklorid-oxidot vákuumban ledesztilláljuk. Kevés jéghideg metilén-dikloridot adunk a visszamaradó mézgához, majd erőteljes keverés közben, 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten, lassú ütemben jéghideg ammónium-hidroxidot adagolunk az elegyhez, ezzel a pH-ját 9-10-re állítjuk. A metilén-dikloridot eltávolítjuk, kevés vizet, és ha szükséges, hogy a pH a semleges vagy lúgos tartományban maradjon, ammónium-hidroxidot adunk a maradékhoz, azután a keletkezett sötétbarna csapadékot kiszűrjük,· kis mennyiségű jéghideg vízzel mossuk, légcirkulációs szárítószekrényben 40 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 5,3 g nyersterméket metilén-dikloridban feliszapoljuk, majd kiszűrjük és ismét megszárítjuk a most már világosbarna, szilárd anyagot. Ilyen módon 4,6 g (90 %-a a számítottnak), a címben megnevezett vegyületet kapunk, amely megfelelő minőségű a következő reakciólépésekhez.

Tömegspektrum (CI/CH₄): 343:345 (M+H) hozzávetőleg 3:1 arányban; (El): 342:344 (M⁺) hozzávetőleg 3:1 arányban.

5. 1,7-Dihidro-2-(Γ(2R)-hidroxi-(R)-ciklopentil]-amino}-

-1,8-dimetil-6H-purin-6-on előállítása • · «

Bemérünk 12,5 g, lított vegyületet, 8 a 4. pont alatt leírtak szerint előál g (2R)-hidroxi-(R)-ciklopentil-amint,

31,5 ml trietil-amint és 83 ml acetonitrilt, majd az elegyet

2-3 napig visszafolyató hűtő alatt forraljuk.

Amikor a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy teljessé vált, az illékony komponenseket vákuumban láljuk, a párlási maradékhoz jeges vizet adunk, ledesztilazután a szuszpenziót 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük, majd szúrjük. A kiszúrt szilárd anyagot hideg vízzel mossuk, utána légcirkulációs szárítószekrényben 40 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 14,4 g világosbarna, 235-245 °C-on bomlás közben olvadó, szilárd nyerstermék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 87 %.

Tömegspektrum (CI/NH₄): 264 (M+H); (El): 263.

Ezt a vegyületet az itt vagy a WO 91/19717 számú szabadalmi iratban megadott ciklizálási eljárásokkal egy 2-metil-(policiklusos guanin)-származékká alakíthatjuk át.

5.1. 1,7-Dihidro-2-H(2R)-hidroxi-(R) -ciklopentil] -amino}-l-metil-8-[4-(triluor-metil)-benzil]-6H-purin-6-on előállítása g, a 4.1. pont alatt leírtak szerint előállított vegyület, 36,3 g (2R)-hidroxi-(R)-ciklopenti1-amin, 151 ml N,N-diizopropil-etil-amin (Hunig-bázis) és 151 ml N-metil-pirrolidinon elegyét hozzávetőleg 110 °C-on, visszafolyató hűtő alatt forraljuk 24 óra hosszáig, amikor is a véko.nyréteg-kromatográfiás analízis azt mutatja, hogy a reakció teljessé vált. A reakcióelegyet hagyjuk visszahúlni szobahőmérsékletre, hozzáadunk 1000 ml jéghideg vizet, utána 1 óra hosszat erőteljesen keverjük, majd 3500 ml vízre öntjük. Újabb 18 órányi kevertetés után a szilárd anyagot kiszűrjük és légcirkulációs szárítószekrényben 40 °C-on megszárítjuk. Az így kapott 87 g világos cserszínú, 285 °C-on bomlás közben olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, amely a további reakciólépésekhez megfelelő minőségű. A kitermelés 81 %-a a számítottnak .

Tömegspektrum (CI/CH₄): 408 (M+H); (El): 407 (M).

Az itt következő példákan a 2-benzil-(policiklusos guanin)-származékok előállítását mutatjuk be.

1. példa

Az (1.0) képletű vegyület előállítása

1. lépés: 12,3 g 6-amino-5 -(benzil-amino) - 3-metil-2,4-pirimidindiont, 6,80 g fenil-ecetsavat, 9,55 g 1-[3 -(dimetil-amino) -propil]-3-etil-karbodiimid-hidrokloridot (DEC) és 1,0 g 4-(dimetil-amino)-piridint feloldunk vízmentes N,N-dimetil-formamidban. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keerjük, majd jégre öntjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és dietil-éterrel mossuk. Az így kapott termék az (1.1) képletű vegyület .

Tömegspektrum (FAB): 365 (M+l).

A megfelelő kiindulási vegyületekből, lényegében a fent megadott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületew

(1.1a) képletú vegyület ¹H-NMR-spektrum (DMSO, 300 MHz, δ): 3,00 (3H, s, NCH₃);

3,48 (2H, széles s, COCH₂); 4,55 (2H, AB, J_{A B} = 14,00 Hz, NCH₂); 6,25 (2H, széles s, NH₂); 7,0-7,50 (9H, m, CgH₅ és c₆h₄).

(1.1b) képletú vegyület ¹H-NMR-spektrum (DMSO, 200 MHz, δ): 3,00 (3H, s, NCH₃);

3,35 (2Η, széles s, COCH₂); 3,70 (3H, s, OCH₃); 4,52 (2H,

AB, J_A b = 15,00 Hz, NCH₂); 6,18 (2H, széles s, NH₂); 6,8 és

7,05 (4H, 2d, C₆H₄OMe); 7,2-7,40 (5H, m, CgH₅).

(1.1c) képletú vegyület ¹H-NMR-spektrum (DMSO, 300 MHz, δ): 3,00 (3H, s, NCH3); 3,60 (2H, széles, s COCH₂); 4,55 (2H, AB, ⁼ 15,00 Hz,

NCH₂); 6,30 (2H, széles s, NH₂); 7,10-7,50 (7H, m, CgH₅); és

C₆H₄CF₃); 7,70 (2H, d, CgH₄CF₃).

(l.ld) képletú vegyület ¹H-NMR-spektrum (DMSO, 200 MHz, δ): 2,88 (6H, s, N(CH₃)₂/

3,05 (3H, s, NCH₃); 3,35 (2H, széles s, COCH₂); 4,58 (2H, AB, ^ja B ⁼ 14,00 Hz, NCH₂); 6,18 (2H, széles s, NH₂); 6,5 és 6,96 (4H, 2d, J = 8,65 Hz, C₆H₄OMe); 7,25 (5H, m, CgH₅).

(l.le) képletú vegyület ’-H-NMR-spektrum (DMSO, 200 MHz, δ) : 3,15 (3H, s, NCH₃) ;

3,95 (2H, széles s, COCH₂); 3,60 (3H, s OCH₃); 3,80 (6H, s • · · · « • · ··· ······ • · · · · · · *

- 37 20CH₃); 4,60 (2H, AB, J_A g = 15,00 Hz, NCH₂); 6,18 (2H, széles S, NH₂); 6,50 (2H, s, C_gH₂(OMe)₃/; 7,2-7,50 (5H, m, CgHg). (l.lf) képletú vegyület ¹H-NMR-spektrum (DMSO, 200 MHz, δ): 3,10 (3H, s, NCH₃);

4,20	(2H,	széles s,	COCH2); 3,70 (6H,	S 20CH3); 4,50
(2H,	AB,	JA,B = 16'00	Hz, NCH2); 6,10	(2H, széles s, NH2);
6 , 80	(3H,	m, C6H2(OMe)	2/; 7,2-7,50 (5H,	m, C6H5).
2 .	lépés:	5,0 g (1.	1) képitű vegyületet feloldunk 150 ml

foszfor-triklorid-oxidban, az oldatot 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és 300 ml hexánra öntjük. 0,5 óra hosszat állni hagyjuk az elegyet, utána az oldószert dekantáljuk, majd a maradék pH-ját hűtés közben 3 M nátrium-hidroxid-oldattal 8-as értékre állítjuk. Ezt követően háromszor 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk az elegyet, a szerves fázist szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az (1.2) képletű vegyület.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 3,80 (3H, s, NCH₃);

4,30 (2H, s, CH₂Ph); 5,50 (2H, s, NCH₂Ph); 7,35 (10H, 2CgH₅).

A megfelelő kiindulási vegyületekből, lényegében a fent megadott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket :

(1.2a) képletű vegyület ^XH-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 3,75 (3H, s, NCHg);

4,10 (2H, s, CH₂PHF); 5,50 (2H, s, NCH₂); 6,90-7,20 és 7,30 (9H, 2m, C₆H₄F és CgH₅).

(1.2b) képletű vegyület ^-H-NMR-spektrum (CDCI3, 200 MHz, δ): 3,70 (3H, s, NCH₃) ;

3,80 (3H, S, OCH₃); 4,05 (2H, s, CH₂PhOMe); 5,50 (2H, s,

NCH₂Ph); 6,80 (2H, d, J = 8,50 Hz, CgH₄OMe); 7,0-7,10 és 7,30 (7H, 2m, CgH^OMe ss CgH^).

(1.2c) képletű vegyület ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 3,75 (3H, s, NCH₃);

4,18 (2H, s, CH₂PhCF₃); 5,55 (2H, s NCH₂Ph); 7,00 2H, m,

C₆H₄CF₃); 7,20-7,40 (5H, m, C₅H₅); 7,50 (2H, d, J = 8,20 Hz,

C₆H₄CF₃);

(1.2d) képletű vegyület

4H-NMR-spektrum	(CDC13,	200	MHz, δ)	: 2,90	(6H,	s,
N(CH3)2); 3,70 (3H, s	, NCH3);	4,05	(2H, s,	NCH2Ph)	; 7,0	(2H,
d, CgH4NMe2); 7,0-7,10	és 7,30	(7H,	m, CgH4NMe2 és	CgH4) .

(1.2e) képletű vegyület ⁴H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 3,35 (3H, s, NCH₃);

3,60 (3H, s, OCH₃); 3,65 (6H, S, 2 OCH3); 4,15 (2H, Ξ,

CH₂Ph(OMe)₃); (2H, s, NCH₂OH); 6,45 (2H, s, CgH₂(OMe)₃); 7,10 és 7,30 (5H, 2m, C₆H₅).

(1.2f) képletű vegyület ⁴H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 3,72 (3H, s, NCH₃);

3,78 -s 3,85 (6H, 2s, 2 OCH₃); 4,08 (2H, s, CH₂Ph(OMe)₂); 5,50 (2H, s, (NCH₂Ph); 6,70 (3H, m, CgH₃); 7,05 és 7,30 (5H, 2m, c₆h₅).

3. lépés 2,70 g (1.2) képletű vegyület, 1,40 g transz-2-hidroxi-ciklopentil-amin, 5,20 ml N,N-diizopropil-etil-amin és 10 ml N-metil-pirrolidinon elegyét, ami egy szuszpenzió, * ···« ·· ·· • · · · · • · · ·· ······ * · · · · · · zárt reakcióedényben felmelegítjük 120-125 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 6-8 órán át. A reakcióidő leteltével az elegyet lehűtjük, 20 ml jeges vizet adunk hozzá, azután a levált csapadékot szűrőre gyűjtjük, hideg vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott termék az (1.3) képletú vegyület.

^-H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,40-2,20 (6H, m) , (3H, s, NCH₃); 4,00 (2H, s, CH₂Ph); 4,10 (2H, m); 5,50 (2H, AB, J_A;B = 14,00 Hz, NCH₂Ph)); 7,20-7,30 (10H, m, C_gH₅).

A megfelelő kiindulási vegyületekből, lényegében a fent megadott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket: (1.3a) képletú vegyület ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,40-2,30 (6H,m> ;

3,40 (3H, s,	NCH3); 4,00	(2H,	s,	CH2PhF); 4,10 (2H, m); 5,40
(2H, AB, JA;B	= 14,00 Hz,	nch2	Ph)	); 7,20-7,30 (9H, m, CgH5) és
c6h4f).

(1.3b) képletú vegyület

-'-H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,45-2,30 (6H,m);

3,40 (3H, s, NCH₃); 3,75 (3H, s, OCH₃); 4,00 (2H, s,

CH₂PhOMe); 4,10 (2H, m); 4,75 (1H, d, J = 1,80 Hz) 5,45 (2H, AB, ^JA B ^{= 14}'^{00 Hz}' NCH₂Ph)); 6,88 és 7,05 (4H, 2d, J = 8,0 Hz,

C₆H₄OMe); 7,05 és 7,30 (5H, 2m, CgH₅).

(1.3c) képletú vegyület ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,50-2,40 (6H,m);

3,48	(3H, s, NCH3); 4	,15 (2H, s, CH2PhCF3)	; 4,10 (2H,	m) ; 4,	68
(1H,	d, J = 1,8 0 Hz) ;	5,50 (2H, AB, JA,B =	14,00 Hz,	NCH2Ph)	) ;
6,88	és 7,05 (4H, 2d,	J = 8,0 Hz, CgH4OMe)	; 7,05 és	7,30 (	5H,
2m,	CgH5); 7,27 (5H,	m, CgH5); 7,51 (2H,	d, J = 8,0	Hz ,

c₆h₄cf₃).

• ·

- 40 (1.3d) képletű vegyület '-H-NMR-spektrum (CDCI3, 200 MHz, δ) : 1,40-2,40 (6H, m) ;

N(CH₃₂); 3,40 (3H, s, NCH₃); 3,95 (2H, s, CH₂PhNMe₂); 4,05 (2H,m); 4,80 (1H, d, J = 2,0 Hz); 5,45 (2H, AB, J_A,_B = 15,0

Hz, NCH₂Ph); 6,65 és 7,05 (4H, 2d, J = 8,0 Hz, CgH₄NMe₂); 7,10 és 7,30 (5H, 2m, CgH₅).

(1.3e) képletű vegyület

-H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,45-2,20 (6H, m) ;

3,40 (3H, s, NCH₃); 3,75 (6H, s, 2 OCH₃); 3,85 (3H, s, OCH₃);

4,00 (2H, s, CH₂Ph(OMe)₃/; 4,10 (2H, m); 5,50 (2H, AB, J_A/B = 14,50 Hz, NCH₂Ph);6,35 (2H, s, CgH₅(OMe); 7,05 és 7,30 (5H,

2m, CgH^) .

(1.3f) képletű vegyület

-H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,45-2,30 (6H, m) ; 3,45 (3H, S, NCH₃); 3,78 és 3,85 (6H, 2s, 2 OCH₃); 4,05 (2H, s, CH₂Ph(OMe)₂/; 4,10 (2H, m); 5,45 (2H, AB, J_A,_B = 15,0 Hz,

NCH₂Ph); 6,75 (3H, 2d, CgH₅(OMe); 7,05 és 7,28 (5H, 2m, c₆h₅).

4. lépés: 2,75 g (6,45 mmol) fenti (1.3) képletű vegyület metilén-dikloriddal készült oldatához 2,30 g (19,35 mmol) szulfinil-kloridot adunk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. Másnap jéghideg 2 M nátrium-hidroxid-oldattal összerázzuk a reakcióelegyet, azután a szerves fázist szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 98:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék az (1.4) képletű vegyület.

• «

	4H-NMR-spektrum	(CDC13, 200 MHz, δ): 1,45-2,05	(5H,	m) ;
2,20	(1H,	dd) ;	3,40	(3H, s, NCH3); 3,98 (2H, s, CH2	Ph) ;	4,75
(1H,	t) ;	4,90	(1H,	t); 5,50 (2H, s, NCH2Ph); 7,10	és	7,30
(10H,	2m,	C6H 5)

A megfelelő kiindulási vegyületekből, lényegében a fent megadott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket:

(1.4a) képletű veqyület

4H-NMR-spektrum (CDCI3, 200 MHz,	δ) :	1,50-2,10 (5H, dd);
3,40 (3H, s, NCH3); 4,00 (2H, s,	CH2PhF);	4,80 (1H,	t) ;	4 , 92
(1H, t); 5,42 (2H, S, NCH2Ph); 7,	10 és	7,32 (9H, 2m,	C6H5	és
c6H4F).
(1.4b) képletű veqyület
4H-NMR-spektrum (CDC13, 200	MHz,	δ) :	1,50-2,00	(5H,	m) ;
2,28 (1H, dd); 3,35 (3H, s, NCH3);3,80	(2H,	S OCH3);	3 , 98	(2H,
S, CH2PhOMe); 4,75 (1H, t); 4,	85 (1H,	t) ; 5,35	(2H,	s ,
NCH2Ph); 6,80 és 7,05 (4H, 2d, J	= 8,0	Hz ,	CgH4OMe);	7,10	és
7,30 (5H, 2m, CgHg).
(1.4c) képletű veqyület
4H-NMR-spektrum (CDC13, 200	MHz ,	δ) :	1,50-2,10	(5H,	m) ;
2,28 (1H, dd); 3,38 (3H, s, NCH3	(; 4 ,	08 (2H, s, CH2PhC	- 3 ,
4,78 (1H, t); 4,90 (1H, t); 5,40	(2H,	S, NCH2Ph); 7,05	(2H,
dd, J = 8,0 Hz és 1,80 Hz, CgHg);	7,30	(3H,	m, CgH5);	7,20	és
7,50 (4H, 2d, J = 8,0 Hz, CgH4CF3)
(1.4d) képletű veqyület
1H-NMR-spektrum (CDC13, 200	MHz,	δ) :	1,50-2,00	(5H,	m) ;
2,30 (1H, dd); 2,90 /6H, S, N(CH3)	2/;3,	30 (	TH, s, NCH3);	3 , 92
(2H, s CH2PhNMe2); 4,72 (1H, t);	4,88	(1H,	t); 5,35	(2H,	s ,

	• · · · · • · • · · · · • · · · ·	·· u • · · ··· ··· • ·
- 42 -
NCH2Ph); 6,65 és 7,00 (4H, 2d, J = 8,0 Hz,		7,12	és
7,30 (5H, 2m, CgH5) .
(1.4e) képletü veqyület
1H-NMR-spektrum (CDCI3, 200 MHz, δ) :	1,50-2,00	(5H,	m) ;
2,25 (1H, dd); 3,35 (3H, s, NCH3); 3,70 (6H, s, 2 OCH	3 '	3,80
(3H, s, OCH3); 3,95 /2H, s, CH2Ph(OMe)3/;	4,75 (1H,	t) ;	4 , 90
(1H, t) ; 5,40 (2H, s, NCH2Ph); 6,30 (2H, s,	C6H2(OMe)	3 ) '	7,10
és 7,30 (5H, 2m, CgHg).
(1.4f) képletü veqyület
1H-NMR-spektrum (CDC13, 200 MHz, Ő) :	1,50-2,00	(5H,	m) ;
2,40 (1H, dd); 3,40 (3H, s, NCH3); 3,78 (6H, s, 2 OCH	3 '	3 , 85
(3H, s, OCH3); 4,10 (2H, s, CH2Ph(OMe)2);	4,75 (1H,	t) ;	4,85
(1H, t) ; 5,50 (2H, s, NCH2Ph); 6,80	és 6,62	(3H,	2m,
CgH3(OMe)2); 7,10 és 7,30 (5H, 2m CgHg).
5. lépés: 4,00 q (1.4) képletü veqyület	és 4,00 g	10	%-os
csontszenes palládiumkatalizátor 100 ml	metanollal	készült

szuszpenziójához ammónium-formiátot adunk, az elegyet 6 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot 20 ml vízzel elkeverjük és a pH-ját 8-ra állítjuk, utána metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen megkapjuk az (1.0) képletú vegyületet.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD3OD, 200 MHz, δ):

1,50 (1H, m); 1,65-2,00 (5H, m); 2,28 (1H J = 7,50 és 12,50

Hz); 3,28 (3H, S, NCH₃); 4,18 (2H, S, CH₂Ph); 4,75 (1H, t, = 7,00 Hz); 4,90 (1H, t, J = 7,00 Hz); 7,30 (5H, m, CgHg).

- 43 A fent leírt módon végezve a hidrogénezést, az (1.4a) (1.4b) és (1.4c) képletú vegyületekből állítjuk elő a következő vegyületeket:

	2H-NMR-spektrum	(CDC13 + 1 csepp CD3OD, 200	MHz ,	Ö) :
1,50-	-2,00 (5H, m); 2,	25 (1H, dd, J = 13,00 és 5,	00 Hz	) ; 3	, 38
(3H,	s, NCH3); 4,15 (	2H, S, CH2CgH4F); 4,72 (1H,	t, J	=	7,0 0
Hz) ;	6,95 és 7,30 (4H,	2d, J = 10 Hz, C6H4F).
(IB)	képletü vegyület
	2H-NMR-spektrum	(CDC13 + 1 csepp CD3OD, 300	MHz ,	δ) :
1,50	-2,00 (5H, m); 2,	28 (1H, dd, J = 13,50 és 5,	20 Hz	) ;	3,38
(3H,	s, NCH3); 3,50 (	3H, S, OCH3); 4,10 (2H, s,	ch2c	6H4OMe) ;
4,72	/1H, t, J = 7,00	Hz); 4,88 (1H, t, J = 7,00	Hz) ;	6,85	és
7,25	(4H, 2d, J = 10,0	Hz, C6H4OMe).
(IC)	képletú vegyület:
	2H-NMR-spektrum	(CDC13 + 1 csepp CD3OD, 300	MHz ,	δ) :
1, 50	-2,00 (5H, m); 2,2	5 (1H, dd, J = 13,50 és 5,	2 0 Hz	) ;	3,35
(3H,	s, NCH3); 4,22	(2H, s, (CH2C6H4CF3); 4,72	(1H,	t,	J =
7,00	Hz); 4,88 (1H, t,	J = 7,00 Hz); 7,48 és 7,58	(4H,	2d,	J =

8,0 Hz, C₆H₄CF₃) .

2. példa

A (2.0) képletü vegyület előállítása

100 ml vízmentes etanolban feloldunk 2,0 g (1.4d) képletü vegyületet, hozzáadunk 5 ml telített etanolos hidrogén-klorid-oldatot és 2,0 g 20 %-os csontszenes palládiumkatalizátort, azután az elegyet 4,1 bar nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. Ezt követően a reakcióelegyet ammónium-hidroxiddal meglúgosít• · · · · • « ··· ···*«« ···· ♦ ·♦ · * · · · «« «·

- 44 juk, szűrjük, azután azoldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot újból feloldjuk metilén-dikloridban, vízzel összerázzuk, majd a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Azígy kapott termék a címben megadott vegyület.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3 + 1 csepp CD^OD, 300 MHz, δ) :

1,50-2,	00	(5Η, m);	2,25 (1H,	dd, J =	13,50	és 5,20	Hz) ;	2,95
(6H,	s ,	N	(ch3)2;	3,35	(3H, s,	nch3 )	; 4,05	(2H,	s ,
ch2c6h4	NMe	2^ ;	4,72	(1H, t, J	= 7,00 Hz	) ; 4,	88 (1H,	t, J =	7,00
Hz) ; 6,	70	és	7, 15	(4H, 2d, J	= 8,0 Hz,	c6h4	NMe2) .

A fent megadott eljárást követve, az (1.4e) és (1.4f) képletü vegyületekből kiindulva állítjuk elő a (2A) és (2B) képletü vegyületeket.

(2A) képletü vegyület

-^-H-NMR-spektrum (CDCI3 + 1 csepp CD^OD, 300 MHz, δ) :

1,50-2,00 (5H, m); 2,25 (1H, dd, J = 13,50 és 5,20 Hz); 3,40

NCH₃; 3,85 (9H, s, 3 OCH₃); 4,10 (2H, s, CH₂CgH₄OMe);

4,72 (1H, t, J = 7,00 Hz); 4,88 Í1H, t, J = 7,00 Hz); 6,50 (2H, s, C₆H₂(OMe)₃).

(2B) képletü vegyület

^H-NMR-spektrum	(CDC1	3 +	1 csepp CD3OD,	3 00 MHz, ö'i :
1,50-2,00 (5H, m); 2,25	(1H,	dd,	J = 13,00 és 5,	20 Hz); 3,35
(3H, s, NCH3; 3,85 és	3 , 88	(6H,	2s, 2 OCH3);	4,10 (2H, s,
CH2C6H4OMe); 4,75 (1H,	t, J	= 7,00 Hz); 4,85 (1H,	t, J = 7,00

Hz) ; (3H, m, C₆H₃(OMe)₂) ·

• · ··♦ • « • ··

3. példa

A (3.0) képletű vegyület előállítása ml tetrahidrofuánban 1,2 mmol lítium-diizopropilamidot (LDA) állítunk elő, lehűtjük -78 °C-ra, majd beadagoljuk 1,0 mmol (+)-cisz -3-benzil-5,6a, 7,8,9,9a-hexahidro-5 -metil-ciklopenta [4,5]imidazo[2,l-b]purin-4-on tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 0,5 óra hosszáig -78 °C-on keverjük, utána tetrahidrofuránban oldva 1,0 mmol 4-(benzil-oxi)-benzaldehidet adunk hozzá, majd lassan hagyjuk -40 °C-ig melegedni, és további 0,5 órán át ezen a hőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. Ezt követően a reakcióelegyet telített ammónium-klorid-oldattal megbontjuk, az oldószert elpárologtatjuk, és a párlási maradékot a 2. példában megadott szerint feldolgozzuk. Az így kapott termék a (3.0) képletú vegyület.

³H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD^OD, MHz, δ) :

1,60	(IH, m) ;	1,70	-2,	00 (4H,	m)	; 2,20	(IH, dd, J = 10,00	és
4,00	Hz); 3,30	(3H,	S,	NCH3);	4,	20 (2H,	S, C2C6OH); 4,72	(IH,
t, J	= 7,00 Hz)	; 4,	88	(IH, t,	J	= 7,00	Hz) ; 6,75 és 7,12	(4H,

2d, J = 8,0 Hz, C₆H₄OH).

A megfelelő kiindulási vegyületekből, lényegében a fent megadott eljárást követve állítjuk elő a következő vegyületeket: (3A) képletű vegyület ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD₃OD, 200 MHz, ö):

1,60-2,00 (5H, m); 2,28 (IH, dd, J = 10,00 és 5,00 Hz); 2,32 (3H, s, C₆H₄CH₃); 3,35 (3H, s, NCH₃); 4,12 (2H, s, CH₂CgH₄Me);

4,72 (IH, t, J = 7,00 Hz); 4,88 (IH, t, J = 7,00 Hz); 7,10 és

- 46 7,20 (4Η, 2d, J = 8,0 Hz, CgH₄CH₃).

(3B) képletű vegyület

-Lh-NMR-spektrum (CDClg + 1 csepp CD₃OD, 200 MHz, δ) :

1,50-2,00 (5H, m) ; 2,28 (1H, dd, J = 10,00 és 5,20 Hz); 3,35 (3H, s, NCH₃); 4,18 (2H, s, CH₂CgH₄OCF₃); 4,72 (1H, t, J =

7,00 Hz); 4,88 (1H, t, J = 7,00 Hz); 7,15 és 7,40 (4H, 2d, J =

8,0 Hz, C₆H₄OCF₃).

(3C) képletű vegyület ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, δ): 1,47-2,31 (6H, m) ; 3,05-3,15 (4H, m); 3,38 (3H, s); 3,78-3,86 (4H, m); 4,08 (2H, S); 4,73 (1H, t, J = 7,00 Hz); 4,88 (1H, t, J = 7,00 Hz); 6,84 = 2H, d, J = 6,7 Hz); 7,24 (2H, d, J = 6,8 Hz).

[a]q⁵ = +79° (c = 0.7; etanol).

(3D) képletű vegyület ¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 200 MHz, δ): 1,57-2,35 (10H, m) ;

3,21-3,29 (4H, m); 3,40 (3H, s); 4,05 (2H, s); 4,75 (1H, t, J = 6,9 Hz); 4,91 (1H, t, J = 7,0 Hz); 6,50 (2H, d, J = 8,4 Hz);

7,14 (2H, d, J = 8,4 Hz).

Tömegspektrum (Cl): 391 (M+l, 100 %).

(3E) képletű vegyület [a]p^2,5 = +134,3° (etanol).

(3F) képletű vegyület

Olvadáspont: 259-260 °C.

Tömegspektrum (FAB): 390 (M+H, 100 %).

(3G) képletű vegyület [a]p²'5 = +108,4° (etanol).

(3H) képletű vegyület

Tömegspektrum (FAB): 398 (M+H, 100 %).

. példa

A (4.0) képletű vegyület előállítása

1. lépés: Ugyanolyan módon eljárva, mint ahogyan azt a 3. példában leírtuk, (+)-cisz-3-benzil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciklopenta [4,5]-imidazo[2,1-b]purin-4-ont először lítium-diizopropil-amiddal, majd 4 -(lH-pirrol-1-il)-benzaldehiddel reagáltatunk.

2. lépés: 54 mg (0,11 mmol), a fent 1. lépésben megadottak szerint előállított vegyület 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -78 °C-ra hűtött oldatához 24 mg (1,0 mmol) fémnátriumforgácsot és 35 ml cseppfolyós ammóniát adunk. Az elegyet 5 percig -78 °C-on keverjük, majd szilárd ammónium-klorid beadagolásával leállítjuk a reakciót. A cseppfolyós ammóniát szobahőmérsékleten hagyjuk elpárologni, azután a maradékot metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eldörzsöljük, az extraktumot szűrjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 9,8 mg (4,0) képletú vegyületet kapunk, a kitermelés 23 %. Tömegspektrum (Cl): 387 (M+l, 100 %).

^XH-NMR-spektrum (CDCl^, 300 MHz, δ): 1,50-2,67 (6H, m);

3,36 (3H, s); 4,15 (2H, s); 4,70 (1H, t, J - 6 Hz); 4,87 (1H, t, J = 8 Hz); 6,28-6,30 (2H, m) ; 7,00-7,02 (2H, m) ; 7,23-7,38 (4H, m).

• *·· · ·« ·· • · · ♦ * « · ··· ·*«- ··· ···· · ·· * • ««· *« «»

5. példa

Az (5.0) képletű vegyület előállítása

1. lépés: 4,40 g (1.4b) képletú vegyület és 5,8 g piri- din- hidroklorid elegyét felemelegítjük 170 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4,5 órán át. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hútjük az elegyet, jéghideg, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen szilárd terméket kapunk. Tömegspektrum (FAB): 428 (M+H).

2. lépés : 0,62 g fenti, az 1. lépésen leírtak szerint kapott terméket 80 ml N,N-dimetil-formamidban szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük 0 °C-ra, azután előbb 0,57 g N,N-bisz-[(trifluor-metil)-szulfonil]-anilint, majd 0,39 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, másnap 700 ml jeges vízre öntjük, azután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattalmossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül szárazra pároljuk.

3. lépés : 0,52 g fenti, a 2. lépésben leírtak szerint kapott terméket feloldunk 13 ml dioxánban, hozzáadunk 0,5 g, 4-brómanizolból terc-butil-lítiummal és trimetil-ón-kloriddal előállított trimetil-(4-metoxi-fenil)-ónt, 0,125 g lítium-kloridot, 0,04 g [tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)]-komplexet, valamint katalitikus mennyiségű 2,6-di(tere-buti!) -4 -metil-fenolt (BHT), azután az elegyet natrogéngáz at* > · ·4

- 49 moszférában, 15 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő leteltével szobahőmérsékletre hútjük az elegyet, 10 %-os ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül szárazra pároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen világossárga, szilárd terméket kapunk. Tömegspektrum (El, 70 eV); 517 (Μ^Γ, 100 %).

4. lépés: 0,36 g fenti, a 3. lépésben leírtak szerint kapott terméket feloldunk 50 ml metanolban, azután 0,66 g ammónium-formiátot és 0,3 g 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 43 órán át, majd további 0,66 g ammónium-formiét hozzáadása után folytatjuk a forralást újabb 8 óra hoszszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet szobahőmérsékletre hútjük, Celite-rétegen megszűrjük, szárazra pároljuk, azután a párlási maradékot 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, végül a visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid, etanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen, szilárd termék az (5.0) képletü vegyület.

[cd β¹ = +113,9° (metanol).

Tömegspektrum (EV, 70 eV) ; 427 (M⁺, 60 %) ; 398 (100 %) .

6. példa

A (6.0) képletű vegyület előállítása

1. lépés: Nitrogéngáz alatt bemérünk 3,38 g (14,6 mmol) cisz-

-5,6a,7,7,9,9a-hexahidro-5-metil-ciklopenta[4,5] imidazo [2,1-b]purin-4(3H)-ont, 1,44 g (17,5 mmol) nátrium-acetátot és 70 ml ecetsavat, majd szobahőmérsékleten 0,91 ml (17,5 mmol) brómot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 óra hosszáig 50 °C-on keverjük, utána a szilárd anyagot kiszűrjük és kloroformmal mossuk, végül levegőn megszárítjuk. Az így kapott 3,75 g fehér, kristályos termék a 2-bróm-származék, a kitermelés 83

1H-NMR-spektrum (DMSO-άθ, 400 MHz, δ)	: 1,68-2,24 (6H, m) (1H, t, J = 7 Hz) ;	; 3,32 10,18
(3H, s); 4,81 (1H,	t, J = 7	Hz); 5,19
(1H, széles s).
Tömegspektrum (Cl)	: 232 100	%); 310 (	2 7 %) ; 312 (25 %) .
[cdj9'8 = +100,6°	(c = 0,63,	; metanol)
2. lépés: 1,70 q	(2 6 mmo1)	cinkport	szobahőmérsékleten,	nit -

rogéngáz	alatt vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk,
0,086 ml 1	(1,0 mmol) etilén-dibromidot adunk a szuszpenzióhoz,

azután az elegyet 1 percig 65 °C-on keverjük. Ezt követően 0 °C-ra hútjük az elegyet, ezen a hőmérsékleten cseppenként be-

adagoljuk	4,75 g (21,5 mmol) 2 - (bróm-metil) -nafPalin 11 ml
vízmentes	tetrahidrofuránnal készített oldatát, azután még 1

óra hosszat 0 °C-on, majd újabb 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést. A felülúszóból kimérünk 3,3 ml-t (hozzávetőleg 5,4 mmol), hozzáadunk 0,166 g (0,535 mmol) fenti, az 1. lépésben leírtak szerint kapott terméket, 0,062 g ··«<

··· • ·* • · · *· ··

- 51 (0,0544 mmol) [tetrakisz(trifenil-foszfm)-palládium(0)]-komplexet, 0,028 g (0,11 mmol) trifenil-foszfint és 2 ml N-metil-pirrolidont, azután argongáz alatt felmelegítjük az elegyet 100 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az oldószert elpárologtatjuk, a párlási maradékot kloroform és metanol 9:1 arányú elegyében oldjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 0,079 g (6.0) képletű vegyületet kapunk, a kitermelés 40 %.

^-H-NMR-spektrum (CDC1₃, 400 MHz, δ): 1,47-2,28 (6H, m) ;

3,30 (3H, s) ; 4,27-4,35 (2H, ABq); 4,68 (1H, t, J = 7 Hz);

4,81 (1H, t, J = 7 Hz); 7,40-7,80 (7H, m) .

Tömegspektrum (Cl): 372 (M+l, 100 %).

[α] ' ⁷ = +78,5° (c = 0,41; kloroform) .

7. példa

A (7,0) xépletú vegyület előállítása

A (7.0) képletű vegyületet a megfelelő kiindulási vegyületekből, a 6. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 400 MHz, δ): 1,49-2,28 (6H, m);

3,36 (3H, s);4,13 (2H, s); 4,73 (1H, t, J = 7 Hz); 4,87 (1H, t, J = 7 Hz); 7,26-7,27 (4H, m).

··· *»·· · * ♦·· »· ··

- 52 Tömegspektrum (Cl): 356 (100 %); 358 (33 %).

= +101,0° (c = 0,41; kloroform).

8. példa

A (8,0) képletű vegyület előállítása

1. lépés: Bemérünk 0,89 g (3,63 mmol) etil-4-(amino-2-benzil- 5-imidazolkarboxilát)-ot, 8 ml metil-izocianátot és 15 ml piridint, az elegyet 2 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hútjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A párlási maradékot etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, azután a szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 2 % metanolt és metílén-dikloridot tartalmazó ol-

dószereleggyel eluálva az ősz	lopot.	. Az	így kapott termék	vé -
konyréteg-kromatográfiás Rf-értéke:	0,3	(5 % metanol	met i	lén-
-dikloridban).
Tömegspektrum 303 (M+l).
^H-NMR-spektrum (CDC13,	200	MHz,	δ): 1,32	(3H,	t,
CH3CH2O); 2,90 (3H, d, NHCH3);	4,05	(2H,	s, CH2Ph); 4	, 30	(2H,
q, 0CH2Me); 7,35 (5H, m, CgH5)
2. léoés: 0,85 q fenti, az 1	. lépésben	leírtak szerint	ka-
pott terméket feloldunk 15 ml	10 tömegsz	ázalékos nát	r ium-	hid -

roxid-oldatban, 0,5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk az oldatot, majd lehűtjük, a pH-ját ecetsavval· 6-ra állítjuk, azután szűrjük. A kiszúrt szilárd anyagot éjszakán át nagyvákuumban szárítjuk.

¹H-NMR-spektrum (DMSO, 200 MHz, δ): 3,15 (3H, s, NCH₃);

3,95 (2Η, s, CH₂Ph); 7,28 (5H, m, ΩθΗς).

3. lépés: 0,84 g, a fenti 2. lépésben leírtak szerint kapott terméket feloldunk 30 ml foszfor-triklorid-oxidban, az oldatot 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük, 100 ml hexánra öntjük és 0,5 óra hosszáig szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet. Ezt követően az oldószert leszívatjuik, a visszamaradó mézgát jeges vízzel elkeverjük, azután 2 M nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, végül kézszer 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres ext raktumot szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az

Az így kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás

0,45 (5 % metanol metilén-dikloridban).

¹H-NMR-spektrum oszlopct.

R.£ - értéke :

S, NCH₃) ;

S, CH₂Ph);

0,2 g (0,73 mmo1) , a fenti 3 .

lépésben leírtak szerint kapott terméket, 0,17 g (1,45 mmo1)

1-amino-ciklopentán-l-olt, 0,25 ml (1,45 mmol)

N,N-diizopropi1-etil-amint és 2 ml N-metil-pirrolidinont, majd az így keletkezett szuszpenziót felmelegítjük 130 °C-ra és 6 óra hosszáig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióidő leteltével az elegyet je ges vízre öntjük, azután a csapadék formájában levált terméket kiszűrjük és nagyvákuumban megszárítjuk. Az így kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás R^-értéke: 0,28 (5 % metanol metilén-dikloridban).

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD^OD, 200 MHz, δ):1,60• ·

-2,00, (8Η, m); 3,45 (3H, s, NCH₃); 3,80 (2H, s, CH₂OH); 4,26 (2H, s, CH₂Ph); 7,32 (5H, m, CgHg).

5. lépés: 0,08 g {0,22 mmol), a fenti 4. lépésben leírtak szerint előállított vegyület 10 ml metilén-dikloriddal készülő szuszpenziójához 0,05 ml szulfonil-kloridot adunk, éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd másnap metilén-dikloriddal meghígítjuk, hideg 1 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 5 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálr az oszlopot. Az így kapott termék (8.0) képletű vegyület.

^H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD₃OD, 200 MHz, δ): 1,60-2,00, (8H, m) ; 3,56 (3H, s, NCH₃); 4,18 (2H, széles s, CH₂) ; 4,22 (2H, S, CH₂Ph) ; 7,30 (5H, m, CgHg).

9. példa

A (9.0) képletű vegyület előállítása . lépés.- 0,16 g (0,58 mmol), a 8. példa 3. lépésében leírtak szerint előállított vgyületet és 0,13 g (1,45 mmol) 2-amino-2-metil-propán-l-olt reagáltatunk a 8. példa 4. lépésekére megadott eljárást követve.

Tömegspektrum (FAB): 328 (M+l).

-*-H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD₃OD, 200 MHz, ö) : 1,45 (6H, S);(CH₃₂C); 3,45 (3H, S, NCH₃); 3,75 (2H, s, CH₂OH); 4,20 (2H, s, CH₂Ph); 7,30 (5H, m, CgH₅).

2. lépés: Az 1. lépésben leírtak szerint előállított vegyületet a 8. példa 5. lépésében megadott eljárást követve

alakítjuk át a cím szerinti vegyületté. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 7 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a (9.0) képletű vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,60 (7 % metanol metilén-dikloridban).

Tömegspektrum: 310 (M+l).

⁴H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD^OD, 200 MHz, δ):1,45 (6H, s); (CH₃)₂C); 3,40 (3H, s, NCH₃); 3,90 (2H, s, CH₂); 4,16 (2H, s, CH₂Ph); 7,35 (5H, m, CgH₅).

10. példa

A (10.0) képletű vegyület előállítása

1. lépés: 0,20 g (0,73 mmol), a 8. példa 3. lépésében leírtak szerint előállított vegyületet 0,15 g (1,45 mmol) (R)-2-amino-3-metil-bután-1-óllal reagáltatunk, a 8. példa 4. lépésében eljárva.

Az így kapott termék vékonyréteg-kromatográfiás tilén-dikloridban).

Tömegspektrum: 341.

⁴H-NMR-spektrum (CDC1₃ s, és

6,5 Hz, . lépés

0,11 g (0,32 mmol) fenti, az lépésben leírtak szerint előállított vegyületet 0,14 g (0,08 ml) szulfinil-kloriddal reagáltatunk, pontosan követve a 8. példa 5. lépésé- 56 ben megadottakat. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, 7 % metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék a (10.0) képletü vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,45 (10 % metanol metilén-dikloridban).

Tömegspektrum: 324 (M+l).

^H-NMR-spektrum (CDC1₃ + 1 csepp CD3OD, 200 MHz, δ): 1,00 és 1,05 (6H, 2d, (CH₃₂CH); 2,10 (1H, m); 3,62 (3H, S, NCE₃) ;

4,25 (2H, s, CH₂Ph); 4,15 (1H, m); 4,40 (2H, m); 7,28; (5H, m, c₆H₅) .

11. példa

A (11.0) képletü vegyület előállítása

1. lépés: [(11.1) képletü vegyület] g 7-benzil-2-klór-l-metil-purin-6-on, 0,65 g l-amino-7-hidroxi-biciklo [3.3.0]oktán, 1,25 ml N,N-diizopropil-etil-amin és 3 ml N-metil-pirrolidinon elegyét egy zárt csőben felmelegítjük 140 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 60 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, vízre öntjük, majd a csapadékot kiszűrjük, feloldjuk metilén-dikloridban, azután kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon szilárd anyagot kapunk, amelynek a tömegspektruma (FAB): 380 (M+H, 100 %).

0,82 g, a fent leírtak szerint kapott szilárd anyagot feloldunk 5 ml metilén-dikloridan, 0,5 ml szulfinil-kloridot adunk az oldathoz, azután az elegyet 2 óra hosszáig keverjük,

Ml*

- 57 - ........

majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül szárazra bepároljuk. Szilárd terméket kapunk, amelynek a tömegspektruma (El, 70 eV) : 361 (M⁺, 100 %) .

2. lépés: [(11.2) képletú vegyület]

0,63 g fenti, az 1. lépésben megadottak szerint előállított vegyületet hozzáadunk 1,2 mmol lítium-diizopropil-amid (LDA) 2 ml tetrahidrofuránnal készült és -78 °C-ra hűtött oldatához. 0,5 óra hosszat keverjük az elegyet, utána tetrahidrofuránban oldva beadagolunk 0,18 g piperonált, majd folytatjuk a kevertetést -78 °C-on még 1 órán át. Ezt követően 0,1 ml ecetsavval megbontjuk a reakcióelegyet, utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd etil-acetát és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szúrjuk, végül szárazra pároljuk. Szilárd terméket kapunk, amelynek a tömegspektruma (El, 70 eV): 511 (M⁺, 100 %).

3. lépés: 0,37 g fenti, a 2. lépésben leírtak szerint kapott termék, 0,15 g 20 %-os, csontszénre lecsapott palládium-hidroxid, 75 ml etanol és 0,6 ml tömény sósav elegyét 4,1 bar nyomású hidrogéngáz atmoszférában reagáltatjuk 60 órán át. A reakcióidő leteltével Celite-rétegen kiszűrjük a kataliizátort, a szűrletet szárazra pároljuk, majd a párlási maradékot nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-diklorid között megoszlatjuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott színtelen, 239-240 °C-on olvadó, szilárd anyag a (11.0) képletú vegyület.

Nagyfelbontású tömegspektrum (El): 405,1806; a ^C22^H23^N5°3 összegképlet alapján számított érték: 405,1801.

12. példa

A (12.0) képletú vegyület előállítása

1. lépés:

a) 3,8 ml (0,050 mól) 1,4-dihidrofurán 100 ml metilén-dikloriddal készült oldatához 9,5 g (0,55 mól) 3-klór-perbenzoesavat (mCPBA) adunk, majd az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével a csapadékot kiszűrjük, a szűrletet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. 2,2 g víztiszta olaj marad vissza, a kitermelés 51 % .

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, δ): 3,65 (2H, d, J = 10,5 Hz); 3,79 (2H, s); 4,02 (2H, d, J = 10,6 Hz).

b) 14 ml (0,011 mól) (R)-(+)-α-metil-benzil-amin, 10 g, a fenti a) pontan leírtak szerint előállított vegyület és 2 ml víz elegyét felmelegítjük 100 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, és a szilárd anyagot egymás után kétszer átkristályosítjuk metilén-diklorid és hexán elegyéből (1.2 g). Nagynyomású-folyadék- r- n : · · · · y ··♦-»*··· kromatográfiás vizsgálat alapján a termék 91 % feletti tisztaságú .

-'H-NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, δ) : 1,37 (3H, d, J = 6,7 Hz); 1,90 (2H, szélse, s); 3,03-3,07 (1H, m); 3,36

(1H,	dd, J = 9,3 és 4,1 Hz) ;	3,66 i	(ÍH, dd, J = 9,8 és	2,4 Hz);
3 , 86	-3 , 92 (2H, m) ; 3 , 98 (1H,	dd, J	= 9,8 és 4,7 Hz) ; -	1,22-4,25
(1H,	m) ; 7,26-7,37 (5H, m) .

c) Bemérünk 750 mg fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet, 820 mg ammónium-formiátot, 30 ml metanolt és 700 mg csontszenes palládiumkataliziátort. Az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána lehűtjük, szűrjük, majd a szűrletet bepároljuk. Az így kapott termék tömege 300 mg, a kitermelés 95 %.

[u] = -11° (c = 0,2; metanol) .

^XH-NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, δ) : 2,40 (3H, széles s) ;

3,74-3,96 (3H, m); 4,26-4,34 (2H,m); 4,44-4,48 (lH,m).

2. lépés:

a) 2,46 g 6-amino-5 -(benzil-amino)- 3-metil-2,4-pirimidindion, 5,1 g [4-(trifluor-metil)-fenil]-ecetsav, 4,8 g l-[3-(dimetil-aino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid (DEC) és vízmentes N,N-dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 4 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az elegyet jégre öntjük, a csapadékot kiszűrjük, majd dietil-éterrel mossuk.

Az így kapott termék	tömege	3,80 g, a kitermelés	88 % .
1H-NMR-spektrum	(DMSO-	dg, 300 MHz, δ)	: 3,00	(3H, s) ;	3,58
(2H, s); 4,51 (1H,	d, J =	14 Hz); 4,59	(1H, d,	J = 14	Hz) ;
6,27 (2H, széles s)	; 7,22	-7,32 (5H, m);	7,38 (2H, d, J	= 8

♦ ·· Λ • · » · · • · * ♦ * *····» • *·· 9 · « «,

Ο ··· «4 _{Μ a}

- 60 Ηζ) ; 4,59 (2Η, d,J = 8 Hz) ; 10,45 (1Η, széles s) .

b) 1,8 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyület és 30 ml foszfor-triklorid-oxid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 16 órán át, majd lehűtjük és 600 ml hexánnal meghígítjuk. 4 órányi állás után az olajos kiválásról az oldószert leszívatjuk, majd a visszamaradó olajat metilén-diklorid és metanol 9:1 arányú elegyében feloldjuk. Az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 97:3 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 700 mg terméket kapunk, a kitermelés 36 %.

¹H-NMR-spektrum (CDCI3, 300 MHz, δ): 3,72 (3H, s); 4,15 (2H, s) ; 5,54 (2H, s); 6,99 (2H, d, J = 7,9 Hz); 7,19-7,34 (5H, m); 7,49 (2H, d, J = 7,9 Hz).

3. lépés: 0,68 g (1,57 mmol), a 2. lépés b) pontjában, valamint 0,28 g, az 1. lépés c) pontjában leírtak szerint előállított vegyület, 0,9 ml trietil-amin és 20 ml N-metil-pirrolidinon elegyét felmelegítjük 120 °C-ra, 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd az N-metil-pirrolidinont ledesztillálva, betöményítjük. A maradékot feloldjuk metilén-dikloridban, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopom Az így kapott tér- mék tömege 320 mg, a kitermelés 54 %.

A fenti 320 mg termék 0,6 ml trietil-aminnal és 25 ml metilén-dikloriddal készített oldatához cseppenként 0,12 ml metánszulfonil-kloridot adunk, az elegyet 16 órán át keveredni hagyjuk, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens kloroform és metanol 97:3 arányú elegye. Az így kapott termék tömege 250 mg, a kitermelés 78 %.

¹H-NMR-spektrum (CDC1₃, 300 MHz, δ): 3,50 (3H, s); 3,723,78 (2H, s) ; 4,10 (2H, s); 4,29 (1H, d, J = 9,2 Hz); 4,47 (1H, d, J = 11 Hz); 4,96-5,00 (1H, m); 5,12-5,17 (1H, m); 5,40 (1H, d, J = 16 Hz); 5,48 (1H, d, J = 16 Hz); 7,02-7,05 (2H, m) ; 7,15 (2H, d, J = 8,3 Hz); 7,26-7,30 (3H, m); 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz).

4. lépés: Bemérünk 190 mg fenti, a 3. lépésben leírtak szerint előállított vegyületet, 200 mg ammónium-formiátot, 150 mg 10 %-os csontszenes palládiumkatalizátort és 25 ml metanolt. Az elegyet 1,5 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük, és a kiszúrt szilárd anyagot 9:1 arányú metilén-diklorid—metanol eleggyel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot flash-kromatográf iás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 95:5 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 100 mg fehér, szilárd termék a (12.0) képletű vegyület.

[Cdg5	= +125° (c = 0,	4; etanol).
	^H-NMR-spektrum	(CDC13, 300 MHz, ö) :	3,48	(3H,	S) ; 3,69-
3,76	(2H, m); 4,19 (	1H, d, J = 10,5 Hz);	4,24	(2H,	s) ; 4,42
(1H,	d, J = 11,3 Hz	); 4,92-4,96 (lH,m);	5,10-	-5,14	(1H, m);
7,46	(2H, d, J = 8,0	Hz); 7,58 (2H, d, J	= 8,0	Hz) .

13. példa

A (13.0) képletű vegyület előállítása

1,5 g, a köztitermékek előállítását ismertető rész 5. pontjában leírtak szerint kapott vegyületet 45 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt hozzáadunk 1,7 ml szulfinil-kloridot. A szuszpenziót mintegy 18 óra hosszáig keverjük, ez alatt a reakció teljessé válik, majd az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot metanolban feloldjuk. Feleslegben nátrium-kartonátot, valamint nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, és 30 percnyi kevertetés után a szilárd részeket kiszűrjük, a szűrletet pedig bepároljuk. Ezúttal acetonitrilben oldjuk a visszamaradó anyagot, az oldatot ismét szűrjük, végül vákuumban ledesztilláljuk az acetonitrilt, majd az így kapott habot feloldjuk vízben. A vizes oldathoz ioncserélő gyantát (IRA 401 S OH márkanéven ilyen gyantát hoz forgalomba a Rohm and Haas Chemical Company, Philadelphia, Pennsylvania) adunk, az elegyet 20 percig keverjük, utána szűrjük és bepároljuk. A vizes oldat bepárolás után kapott maradékot metilén-dikloridban oldjuk, az oldatot átengedjük egy rövid szilikagél oszlopon, és az oszlopot 5 % metanolt, valamint me63 tilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluáljuk. Az eluátumot betöményítjük, és a visszamaradó habot acetonitrilből átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,9 g szilárd termék formájában kapjuk a (13.0) képletü vegyületet.

[cdg⁶ = +155°.

Tömegspektrum (FAB): 246 (M+H).

14. példa

A (14.0) képletü vegyület előállítása

86,5 g, a köztitermékek előállítását ismertető részben az

5.1. pont alatt leírtak szerint kapott nyersterméket nitrogéngáz atmoszférában feloldunk 1300 ml acetonitrilben, majd az oldatot vízfürdő segítségével hozzávetőleg 20 °C-on tartjuk, miközben lassú ütemben beadagolunk 39 ml szulfinil-kloridot. Az adagolás végeztével a vízfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük 12-18 órán át, illetve mindaddig, amíg a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat azt nem mutatja, hogy a reakció teljessé vált. Az elegyet ekkor vákuumban bepároljuk, a visszamaradó mézgához 1000 ml metilén-dikloridot és 700 ml vizet adunk, majd keverés közben, ammónium-hidroxid óvatos, lassú hozzáadásával a pH-t 9,5-re állítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és metilén-dikloriddal mossuk, azután a szúrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a nem elegyedő rétegeket elválasztjuk, és a vizes részt, hozzávetőleg 1 g nátrium-klorid hozzáadása után még kétszer 500 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, utána vákuumban elpárologtatjuk az oldószert, és a visszamaradó 74 g világosbarna, szilárd anyagot 225 ml etil-acetátban feliszapoljuk. A szilárd anyagot kiszűrve, ilyen módon 35,6 g piszkosfehér színű (14.0) képletű vegyületet kapunk, és az etil-acetátos oldatból, bepárlás után mintegy 37 g barna vagy fekete, szilárd anyag marad vissza, amelynek az oszlopkromatográfiás tisztítása szilikagélen további 3,6 g terméket eredmé nyez .

A fenti nyerstermékből kivett mintát analitikai kromatográfiás eljárással szilikagélen megtisztítva, a képletű vegyületet világos cserszínú anyagként kapjuk, nek az olvadáspontja: 235-237 °C.

Tömegspektrum (El): 389 (M⁺); (CI/NH₄): 390 (M+H).

Gyócrvszer készítmények

Az (I) általános képletű vegyületekből megfelelő célra amelygyógyvagy o rálisan alkalmazható gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő.

Ezek a gyógyszerkészítmények kardiovaszkuláris vagy pulimonális rendellenességek, például emlősöknél a magasvérnyomás-betegség és a hörgők görcsös összehúzódásával járó állapotok (bronchoconstrictio) kezelésére használhatók.

A találmány szerinti vegyületek hatékony napi dózisa (ED^q) emlősöknél a testtömegre vonatkoztatva rendszerint 1 és 100 mg/kg között van, amelynek beadása történhet egyetlen adagban vagy több részre elosztva. Mindazonáltal a pontos ada-

golást a kezelőorvos állapíthatja meg, figyelembe véve az adott vegyület tényleges hatékonyságát, valamint a páciens életkorát, testtömegét és általános állapotát.

Általánosságban azt mondhatjuk, hogy magasvérnyomás-betegség vagy hörgőszúkület miatt ilyen kezelésre szoruló embernek naponta többször, 10 és 500 mg közötti dózisban adhatjuk be a találmány szerinti hatóanyagokat, így a teljes napi dózis hozzávetőleg 10-2000 mg.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet orálisan vagy parenterálisan adható készítmény. Tipikus injekciós gyógyszerforma többek között a szuszpenzió és az oldat, míg orális készítményként a tabletta, kapszula, szirup, szuszpenzió és elixír a legelterjedtebbek. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény azonfelül lehet velemilyen egyéb technikai megoldással a szervezetbe juttatható készítmény, például transzdermális adagolású gyógyszerforma.

A gyógyszerkészítmények előállításához például a következő gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagokat használhatjuk: cukrok, így laktóz, szacharóz, mannit és szorbit; keményítőfélék, így kukoricakeményítő, tápiókakeményítő és burgonyakeményítő; cellulóz és származékai, így (karboxi-meti1)-cellulóz-nátrium-só, etil-cellulóz és metil-cellulóz; kalcium-foszfátok, így dikalcium-foszfát és trikalcium-foszfát; nátrium-szulfát; kalcium-szulfát; poli(vinil-pirrolidon) és poli(vinil-alkohol); sztearinsav; alkáliföldfém- sztearátok , így magnézium-sztearát és kalcium-sztearát; növényi olajok, így földimogyoró-olaj, gyapotmagolaj, szezámolaj, olívaolaj és kukoricacsíra-olaj; nemionos, kationos és anionos detergensek, etilénglikol polimerek; béta-ciklodextrin; zsíralkoholok és hidrolizált gabonalisztek; továbbá egyéb nem toxikus töltőanyagok, antioxidánsok, síkosítóanyagok, ízjavító szerek és hasonló, a gyógyszerészeiben általánosan alkalmazott adalékok.

A következőkben példákat adunk meg a gyógyszerkészítmények előállítására. A példákban hatóanyag alatt mindig valamely (I) általános képletű vegyületet értjük.

15. példa

Kapszula előállítása

Összetétel:	Mennyiség	(mg) :
Hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	173,0	86 , 5
Kukoricakeményítő	75,0	37,5
Magnézium-sztearát	2 , 0	1, o
Összesen:	500,0	250,0

A hatóanyagból, a laktózból és a kukoricakeményítőből homogén keveréket készítünk, majd az így kapott porhoz hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, azután megfelelő méretű, két egymásba illeszthető részből álló, kemény zselatin kapszulákba töltjük a keveréket.

16. példa

Tabeletta előállítása

Összetevők:	Mennyiség	(mg) :
Hatóanyag	250,0	125,0
Laktóz	161,0	80,5
Kukoricakeményítő	12,0	6 , 0
Víz (ezer tablettánként)	120 ml	60 ml (szárítás-
		kor eltávozik)
Kukoricakeményítő	75,0	37,5
Magnézium-sztearát	2 , 0	1,0
Összesen:	5 0 0,0	250,0

A hatóanyagot a laktózzal egyenletesen összekeverjük, majd hozzáadjuk a kisebb mennyiségű kukoricakeményítőből és a vízből készített pépet. Alapos összekeverés után nedves, homogén masszát kapunk, ehhez adjuk a második adag kukoricakeményítőt, és addig folytatjuk a keverést, amíg egyenletes összetételű granulátomhoz jutunk. Egy 2 cm lyukméretú, rozsdamentes acélból készült szitát használva, a granulátumot megfelelő örlőberendezésben durván felaprítjuk. A durván aprított keveréket szárítószekrényben a kívánt nedvességtartalomig szárítjuk, majd a szárított, darabos keveréket ismét megőröljük, ezúttal 16 mesh lyukméretű, rozsdamentes acélból készült szitát használva az oszályozáshoz. Ezután keverjük a granulátumhoz a magnézium-sztearátot, és a keveréket a kívánt alakú, vastagságú, keménységű és szétesésú tablettákká préseljük.

17. példa

Injekciós oldat előállítása

Összetétel:	(mg/ml)
Hatóanyag	5,00
Metil- (4-hidroxi-benzoát)	0,80
Propil-(4-hidroxi-benzoát)	0 , 10
Etilén-diamin-tetraecetsav-dinátrium-só	0 , 10
Citromsav—víz (1/1)	0,08
Dextróz	40,00
Injekciós minőségű víz szükség szerint	1,00 ml-ig

A 4-hidroxi-benzoesav-észtereket 60-70 °C-on feloldjuk az injekciós minőségű víz egy részében, majd az oldatot lehűtjük 20 és 30 °C közötti hőmérsékletre. Ezt követően beadagoljuk és feloldjuk az összes többi összetevőt, beleértve a hatóanyagot is, majd az oldatot feltöltjük a végső térfogatra, azután membránszúrőn sterilre szűrjük, végül steril ampullákba töltj ük.

18. példa

A 2-benzil-(policiklusos guanin)- származékok biológiai aktivitásának vizsgálata

A találmány szerinti vegyületek gátolják a foszfodiészteráz enzimek működését, a foszfodiészterázokról viszont köztudomású, hogy hidrolizálják a ciklikus guanozin-3'-5'-monofoszfátot (cGMP) a simaizmokban. A magas cGMP-szint együtt jár az érfal simaizomzatának csökkent tónusával, aminek következtében a vérnyomás csökken. Mai tudásunk szerint a foszfodiészteráz enzimek gátlásával az izmokban a cGMP-szint fenntartható vagy akár fokozható is, ami tehát vérnyomáscsökkenést idéz elő. A hatóanyagok vérnyomáscsökkentő hatását in vivő körülmények között, orális adás mellett spontán hipertóniás patkányokon — a szakmai zsargonban az angol spontaneously hypertensive rat rövidítéséből származó betűszóval ezeket az állatokat SHR-patkányoknak nevezik — vizsgáltuk.

A foszfodiészteráz gátlása in vitro körülmények között:

A találmány szerinti vegyületek enzimgátló hatását két, a ciklikus guanozin-monofoszfátot (cGMP) hidrolizáló foszfodiészteráz enzimmel vizsgáltuk. Az egyik enzim a szarvasmarhaaorta-homogenizátumból izolált kalcium—kalmodulin-függő foszfodiészteráz (CaM-PDE), amely egy részlegesen tisztított preparátum, a tisztítása DEAS-cellulózon és kalmodulin-affinitáskromatográf iával történt. A Ca-kalmodulinnal többszörösen aktivált enzim ciklikus guanozin-monofoszfátra szelektív.

A másik enzim a szarvasmarhatüdőből izolált cGMP-foszfodiészteraz (cGMP-PDE), amely egy ioncserélő kromatográfiával, gélszűréssel és szacharózoldatban grádiens-centrifugálással tisztított, homogén enzim. A cGMP-PDE rendkívüli szelektivitást mutat a ciklikus guanozin-monofoszfáttal szemben. A szar70 • »··· ·· ·· • · · · · • · ··· ······ ···· · ·· · « ··· ·· ·· vasmarnaaorta-homogenizátum, a szervasmarha-aortából nyert primér endotélsejt- és a vaszkuláris simaizomsejt-tenyészet tartalmaz egy enzimet, amely a tulajdonságait tekintve nagyon hasonlít a tüdő-izozimhoz.

Az enzimaktivitás mérését a Biomek Automated Pipetting Station készülék segítségével végeztük, az eljárás menete a következő:

A hatóanyagot desztillált vízben vagy dimetil-szulfoxidban oldjuk és 10 %-os dimetil-szulfoxiddal meghígítjuk az oldatot. A mérést több, egymástól logaritmikus léptékben különböző koncentrációban elvégezzük, a végső koncentrációértékek tipikus esetben a következők: 0,10, 1,00, 10 és 100 pM.

A reakcióelegy az alábbi összetevőket tartalmazza:

pM szubsztrát (³H-cGMP) mM Tris-HCl, pH = 7,5; és 5 mM magnézium-klorid

0,5 mg/ml kígyóméreg-alkalikus-foszfatás

0,1 pM kalmodulin és 1 mM kalcium-klorid (csak a CaM-PDE esetében).

Az enzimreakciót az enzim hozzáadásával indítjuk el, majd mM izobutil-metil-xantin, egy általános főszfodiészteráz inhibitor hozzáadásával állítjuk le. Szobahőmérsékleten 25 percnyi reakcióidő mintegy 5-10 %-os hidrolízist eredményez. A negatív töltésű szubsztrátot ezután anioncserélőgyantához (AG0-X8) kötjük és centrifugálással vagy szűréssel elválasztjuk a guanozintól, majd az oldatban visszamradt hidrolízistermék radioaktivitását szcintillációs számlálóban meghatározzuk, és így cpm-ben kifejezve megkapjuk annak pontos mennyiségét. A • · · · · • · ··· ······ ···· · · · · • «·· ·· ·· százalékban kifejezett gátlást a következő egyenlet alapján számítjuk ki:

^cP^mhatőanyag ^cP^mvak gátlás % = 100 x 100 ^cP^mkontroll ^cP^mvak

A vegyületek hatékonyságát az IC^q-értékkel — ez az érték azonos a hatóanyagnak azzal a koncentrációjával, amely 50 %-os enzimgátlást eredményez — adjuk meg a 2. táblázatban.

Vérnyomáscsökkentő hatás patkányban:

A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását in vivő körülmények között, éber, SHR-patkányokon vizsgáltuk. A vizsgálat menete a következő:

A Taconic Farms (Germantown New York) tenyészetéből származó, hozzávetőleg 16-18 hetes, hím SHR-patkányokat éterrel altatjuk, és a farokvénába polietilén csővel (PE50) összekötött kanült helyezünk. A vérnyomást és a pulzust T. Baum és munkatársai [J. Cardiovasc. Pharmacol. 5, 655-667 (1983)] által leírtak szerint monitorozzuk, illetve regisztráljuk.

A fenti módon előkészített állatokat hengeres műanyag ketrecekbe helyezzük, ahol azok gyorsan visszanyerik az öntudatukat, azután mintegy 90 percet várunk, hogy a vérnyomás és a pulzus stabilizálódjék, mielőtt a hatóanyagot beadjuk. A hatóanyagot 0,4 %-os vizes metil-cellulóz hordozóval készített • · · · oldat vagy szuszpenzió formájában kapják az állatok, egy úgynevezett orális fecskendőn keresztül. A vizsgálatba bevont: SHR-patkányokat a kísérletet megelőzően éjszakán át éheztetjük, a beadott térfogat a hatóanyag esetében is, és a csak 0,4 %-os metil-cellulóz hordozót tartalmazó oldat esetében is 4 ml/kg. A vegyületek hatékonyságát az átlagos vérnyomáscsökkenés higanymilliméterben (mmHg) kifejezett értékével adjuk meg. A hatóanyaggal kiváltott változást a megfelelő, placebóval kezelt állatoknál mért változáshoz viszonyítottuk. Az eredményeket a 2. táblázatban foglaltuk össze,· az n.a. (nincs adat) jelölést alkalmaztuk azoknál a vegyületeknél, ahol valamelyik vizsgálatot nem végeztük el.

• · «

2. táblázat • · · ··· • ·

A benzil-(tetraciklusos guanin)-származékok biológiai aktivitása

A vegyületet azonosító képlet sz.	Enzimgátló hatás CaM-PDE IC50 (μΜ)	Vérnyomáscsökkentő hatás
Dózis (mgz	Átlagos vérnyomásig) csökkenés (mmHg)
(1.0)	0,1	10	47
(1A)	< 0,1	10	49
(1B)	2,0	10	61
(IC)	0 , 6	10	40
(2.0)	< 0,1	10	40
(2A)	0,7	3	19
(2B)	0,4	3	30
(3.0	< 0,1	10	21
(3A)	0,1	10	42
(3B)	0 , 6	3	28
(3C)	0,2	3	23
(3D)	n. a.	3	28
(3E)	0,9	10	29
(3F)	0 , 8	10	34
(30	0,3	3	28
(3H)	< 0,1	3	27
(4.0)	n. a.	3	32
(5.0)	n. a.	3	33
(6.0	0,48	3	19
(7.0)	0 , 65	3	27
(8.0)	0,1	10	40
(9.0)	0 , 3	10	47
(10.0)	0,1	10	39
(11,0)	0,2	10	59
(12.0)	3,0	3	20

e · · · · · • · · · · • · ··· ··»»·· ···· · · · · * ··· · · · ·

- 74 A WO91/19717 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben kiemeld vegyületként kezelt cisz - 3-benzil-2-fenil-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro-5-metil-ciklopenta[4,5] imidazo[2,1-b]purin-4-(3H)-on (A vegyület) és cisz-5,6a,7,8,9,9a-hexahidro- 5-metil-ciklopenta[4,5]imidazo[2,1-b]purin-4(3H) on (B vegyület) biológiai aktivitásáról a következőket tudj uk.

Az A vegyület esetében az enzimgátló (CaM-PDE) hatás meghatározása során kapott IC^Q-érték: 0,2 μΜ, ugyanez az érték a B vegyület esetében: 33 μΜ.

Az SHR-patkányokon mért átlagos vérnyomáscsökkenés az A vegyület 25 mg/kg-os dózis esetében: 6 mmHg,· A B vegyület 25 mg/kg-os dózisa esetében 32 mmHg, 10 mg/kg-os dózis esetében 8 mmHg.

* ·

- 75 SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (6)

1. Az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amelyek képletében

Rf, R₂ és R₃ jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, illetve rövid szénláncú alkil-, rövid szénláncú alkoxi-, hidroxi-, di(rövidszénláncú alkil)-amino-, morfolino-, 1-pirrolidinil-, 1-pirrolil·-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, fenil- vagy metoxi-fenil-csoport; vagy Rf és R₂ együttesen metilén-dioxi-csoportot jelent; vagy Rf és R₂ együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, benzolgyűrűt képez; és

R^a jelentése hidrogénatom, míg és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez; vagy

R^a és együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5-7 szénatomos, telített gyűrűt képez, és R^c jelentése hidrogénatom; vagy

R^a jelentése hidrogénatom, míg R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, tetrahidrofurángyűrűt képez; vagy

R^a és együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és R^ és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy-egy 5-7 szénatomos, telített gyűrűt képez.

2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Rf és R₃ jelentése egyaránt hidrogénatom.

«··· • · ··»

3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R₄ és R^ jelentése hidrogénatom, és R₉ jelentése hidrogén- vagy fluoratom, illetve trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, metil-, metoxi-, fenil-, metoxi-fenil-, dimetil-amino-, 1-pirrolidinil- vagy 1-pirrolil-csoport; vagy R₄ és R₂ együttesen metilén-dioxi-csoportot jelent, és R₂ jelentése hidrogénatom.

4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti ve- gyületek, amelyek képletében R^a jelentése hidrogénatom, míg és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez; vagy R^a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, míg R^ hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot, és R^c hidrogénatomot jelent; vagy R^a és együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5 szénatomos telített gyűrűt képez, és R^c jelentése hidrogénatom; vagy R^a jelentése hidrogénatom, míg és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, tetrahidrofurángyúrút képez; vagy R^a és együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, és és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, egy-egy 5 szénatomos, telített gyűrűt képez.

5. Az 1. vagy 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, R^b jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy hidrogénatom, és R^c jelentése hidrogénatom; vagy R^a és együttesen a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, • « « « · ♦ • 1 · · · • · «·· ·«· ··· »·«« · · · · • ··· ·· ·*

- 77 telített gyűrűt képez, és R^c jelentése hidrogénatom; vagy R^a jelentése hidrogénatom, míg R⁴* és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez.

6. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül az (la) általános képlettel jellemezhető vegyületek — ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R^a jelentése hidrogénatom, míg és R^c együttesen a szénatomokkal, amelyekhez kapcsolódnak, 5 szénatomos, telített gyűrűt képez —, amelyek képletében R₂, R₂ és R₃ egymással összefüöggésben a következőket jelentik:

Rl, ^R2 ^{as R}3 egyaránt hidrogénatom; vagy

R₂ metoxicsoport, R₂ és R₃ hidrogénatom; vagy

^R1 és ^R3 hidrogénatom, ^R2 fluoratom; vagy ^R1 és ^R3 hidrogénatom, ^R2 metoxicsoport; vagy ^R1 és r₃ hidrogénatom, ^R2 hidroxicsoport; vagy ^R1 és ^R3 hidrogénatom, ^R2 metilcsoport; vagy Rl és ^R3 hidrogénatom, ^R2 dimetil-amino-csoport; vagy

^R1' ^R2 ^{as R}3 egyaránt metoxicsoport; vagy

R-[_ trif luor-metil-csoport, R₂ és R₃ hidrogénatom; vagy

^R1 és r₃ hidrogénatom, ^R2 fenilcsoport; vagy ^R1 és r₃ hidrogénatom, ^R2 trifluor-metoxi-csoport; vagy ^R1 és ^R3 hidrogénatom, ^R2 1-pirrolidinil-csoport; vagy ^R1 és ^R3 hidrogénatom, ^R2 1-pirrolil-csoport; vagy ^R1 és R₂ együttesen 3,4 -(metilén-dioxi) -csoport, és R

hidrogénatom; vagy

R₂ és R₂ hidrogénatom, R₂ morfolincsoport; vagy

9999