KR20150131320A

KR20150131320A - 유기 화합물

Info

Publication number: KR20150131320A
Application number: KR1020157029692A
Authority: KR
Inventors: 펭 리; 하이린 젱; 준 자오; 로렌스 피 웬노글
Original assignee: 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드.
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-13
Publication date: 2015-11-24
Also published as: US20170231994A1; MX2015013042A; AU2014234990A1; IL241573B; HK1220688A1; US9073936B2; RU2015143672A; CA2906640A1; EP2970279A1; US9556186B2; US20160031895A1; CN105377846A; BR112015023592A2; KR102240326B1; AR095347A1; RU2679142C2; TW201443057A; TWI659032B; ES2836129T3; JP2018197261A

Abstract

본 발명은 화학식 I의 PDE1(phosphodiesterase 1: 포스포디에스테라아제 1) 억제제, 그의 제조 방법, 그의 약제, 및 그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

Description

유기 화합물{ORGANIC COMPOUNDS}

본 출원은 2013년 3월 15일에 출원된 미국 가출원 제61/788,551호에 대해 우선권을 주장하며, 이로써 그 내용은 참고에 포함된다.

기술분야

본 발명은 하기에 기재되는 화학식 I의 PDE1 억제 화합물, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도, 그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물은 예를 들어, 도파민 D1 수용체 세포 내 경로의 장애를 수반하는 질환, 예를 들어, 그 중에서도 파킨슨병, 우울증, 기면증, 정신병, 인지 기능 손상, 예를 들어, 정신분열증에서 인지 기능 손상, 또는 상승된 프로게스테론 신호전달 경로를 통해 개선될 수 있는 장애, 예를 들어, 여성 성기능 장애의 치료에 유용하다.

11개 패밀리의 포스포디에스테라아제(PDE: phosphodiesterase)가 확인되었으나, 패밀리 I의 PDE, Ca² ⁺-칼모듈린-의존성 포스포디에스테라아제(CaM-PDE)만이 칼슘 및 시클릭 뉴클레오티드(예를 들어 cAMP 및 cGMP) 신호전달 경로 모두를 매개하는 것으로 밝혀졌다. 3가지 공지된 CaM-PDE 유전자, PDE1A, PDE1B, 및 PDE1C 모두가 인간 중추 신경계 조직에서 발현된다. PDE1A는 뇌에서 해마의 CA1에서 CA3 층, 및 소뇌에서 높은 수준으로 발현되고, 선조체에서 낮은 수준으로 발현된다. PDE1B는 선조체, 치상회, 후삭에서와, 도파민 D1 수용체가 함께 국소화된 전전두엽 피질에서 대부분 발현된다. 그의 발현은 일반적으로 높은 수준으로 도파민성 신경지배를 받는 뇌 영역과 관련된다. PDE1B는 주로 중추신경계에서 발현되긴 하지만 호중구에 존재한다. PDE1C는 뇌에 보다 편재하여 발현되고 심장 및 혈관 평활근에서 발현된다.

시클릭 뉴클레오티드 포스포디에스테라아제는 시클릭 뉴클레오티드를 그들의 각각의 비활성의 5'모노포스페이트(5'AMP 및 5'GMP)로 가수분해하여 세포 내 cAMP 및 cGMP를 감소시킨다. CaM-PDE는 뇌 세포에서, 특히 기저핵 또는 선조체로 알려진 뇌 영역 내에서 신호 전달을 매개하는데 중요한 역할을 한다. 예를 들어, NMDA-형 글루타메이트 수용체 활성화 및/또는 도파민 D2 수용체 활성화는 세포 내 칼슘 농도를 증가시켜, 칼모듈린-의존성 키나아제 II(CaMKII) 및 칼시뉴린과 같은 이펙터의 활성화 및 CaM-PDE의 활성화를 일으키고, 이어서 cAMP 및 cGMP를 감소시킨다. 반면, 도파민 D1 수용체 활성화는 아데닐산 시클라아제를 활성화하여, cAMP를 증가시킨다. 이 시클릭 뉴클레오티드는 차례로 단백질 키나아제 A(PKA(protein kinase A); cAMP-의존성 단백질 키나아제)를 활성화한다. cGMP는 높은 수준의 세포 내 칼슘에 의해 유도되는 산화질소 생산과 같은 여러 자극을 통해 인지 기능에 관련된 조직에서 생산되고, 계속하여 단백질 키나아제 G(PKG; cGMP-의존성 단백질 키나아제)를 활성화하는 것으로 알려져 있다. PKG 및 PKA는 하류 신호전달 경로 요소, 예를 들어 DARPP-32(도파민 및 cAMP-조절되는 인단백질) 및 cAMP 반응 요소 결합 단백질(CAMP responsive element binding protein: CREB)을 인산화한다. 인산화된 DARPP-32는 차례로 단백질 포스파타제-1(PP-1)의 활성을 억제함으로써 프로게스테론 수용체(PR)와 같은 기질 단백질의 인산화 상태를 증가시켜 생리학적 반응을 유도한다. D1 수용체 신호전달이 정신분열증에서 파괴되어 질환에서 인지 장애의 원인이 된다. 인지 기능에서 cAMP 및 cGMP의 기능은 동물 연구에서 잘 확립되었다. 설치류에서의 연구는 또한 도파민 D1 또는 프로게스테론 수용체의 활성화를 통해 cAMP 및 cGMP 합성을 유도하면 일부 설치류에서 짝짓기에 수용성과 연관된 척추전만증 반응을 포함한 여러 가지 생리학적 반응과 연관된 프로게스테론 신호전달을 상승시킨다. 본원의 참고에 포함된 문헌(Mani, et al., Science (2000) 287: 1053)을 참조한다.

그러므로 CaM-PDE는 기저핵(선조체)에서 도파민-조절되는 다른 세포 내 신호전달 경로에 영향을 줄 수 있으며, 이들 경로에는 산화질소, 노르아드레날린 자극제, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 칸나비노이드 수용체, 나트륨 이뇨펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), DARPP-32, 및 엔돌핀 세포 내 신호전달 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는다.

포스포디에스테라아제(PDE) 활성, 특히, 포스포디에스테라아제 1(PDE1) 활성은 뇌조직에서 운동 활성, 및 학습 및 기억의 조절인자로서 기능을 한다. PDE1은 바람직하게는 신경계에서 세포 내 신호전달 경로의 조절을 위한 치료 표적이 되며, 이들 경로에는 도파민 D1 수용체, 도파민 D2 수용체, 산화질소, 노르아드레날린 자극제, 뉴로텐신, CCK, VIP, 세로토닌, 글루타메이트(예를 들어, NMDA 수용체, AMPA 수용체), GABA, 아세틸콜린, 아데노신(예를 들어, A2A 수용체), 칸나비노이드 수용체, 나트륨 이뇨펩티드(예를 들어, ANP, BNP, CNP), 엔돌핀 세포 내 신호전달 경로 및프로게스테론 신호전달 경로를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, PDE1B의 억제는 cGMP 및 cAMP의 분해를 차단함으로써 도파민 D1 작용제의 효과를 강화하는 작용을 하고, 유사하게 세포 내 칼슘에 있어 D2 수용체-매개된 상승의 결과인 PDE1 활성을 억제함으로써 도파민 D2 수용체 신호전달 경로를 억제한다. 세포 내 칼슘 수준의 만성적 상승은 수많은 장애, 특히 알츠하이머, 파킨슨병 및 헌팅턴병과 같은 신경퇴행성 질환, 및 뇌졸중 및 심근경색을 일으키는 순환계 장애에서 세포사(cell death)와 연관된다. 따라서, PDE1 억제제는 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 질환, 예를 들어 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 우울증, 기면증, 및 인지 장애, 예를 들어 정신분열증과 연관된 인지장애에 아마도 유용하다. PDE1 억제제는 또한 프로게스테론-신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 질환, 예를 들어 여성 성기능 장애에 유용하다.

따라서, PDE1 활성을 선택적으로 억제하는 화합물이 요구되고 있다.

발명의 요약

본 발명은 유리 또는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다.

상기 식에서,

(i) R₁은 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;

(ii) R₂ 및 R₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;

(iii) R₄는 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;

(iv) R₅는 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃)및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;

(v) R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;

(vi) n은 1, 2, 3, 또는 4이다.

한 실시양태에서, 상기에 기재된 화학식 I의 화합물은 유리 또는 염 형태의 화학식 I(i)의 화합물이다.

상기 식에서,

(i) R₁은 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;

(iii) R₄는 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;

(iv) R₅는 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;

(vi) n은 1, 2, 3, 또는 4이다.

또 다른 실시양태에서, 상기에 기재된 화학식 I의 화합물은 유리 또는 염 형태의 화학식 I(ii)의 화합물이다.

상기 식에서,

(i) R₁은 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;

(iii) R₄는 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;

(v) R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이다.

본 발명은 다음과 같은 화학식 I, I(i), 및 I(ii)의 유리 또는 염 형태의 화합물을 추가로 제공한다:

1.1 화학식 I 또는 I(i)에서, n이 1, 2, 또는 3인 화합물;

1.2 화학식 I 또는 I(i)에서, n이 1 또는 2인 화합물;

1.3 화학식 I에서, n이 1인 화합물;

1.4 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.3 중 어느 한 화합물로서, R₁이 H 또는 C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물;

1.5 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.3 중 어느 한 화합물로서, R₁이 H인 화합물;

1.6 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.3 중 어느 한 화합물로서, R₁이 C_1-4 알킬인 화합물;

1.7 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.3 중 어느 한 화합물로서, R₁이 메틸인 화합물;

1.8 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.7 중 어느 한 화합물로서, R₂ 및 R₃이 독립적으로 H 또는 C_1-5 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화합물;

1.9 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.7 중 어느 한 화합물로서, R₂ 및 R₃이 독립적으로 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물;

1.10 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.7 중 어느 한 화합물로서, R₂ 및 R₃이 둘다 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸)인 화합물;

1.11 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.7 중 어느 한 화합물로서, R₂ 및 R₃이 둘다 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸)인 화합물;

1.12 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.7 중 어느 한 화합물로서, R₂ 및 R₃이 둘 다 메틸인 화합물;

1.13 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.12 중 어느 한 화합물로서, R₄가 H 또는 C_1-3 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)인 화합물;

1.14 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.12 중 어느 한 화합물로서, R₄가 H인 화합물;

1.15 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃)및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 하나의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 하나의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.16 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃)및 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 하나의 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 하나의 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물:

1.17 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 페닐인 화합물;

1.18 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 하나의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 페닐, 예를 들어 R₅가 4-아세틸페닐 또는 4-(1-히드록시에틸)페닐인 화합물;

1.19 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 페닐, 예를 들어 하나의 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 하나의 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 페닐, 예를 들어 R₅가 4-아세틸페닐 또는 4-(1-히드록시에틸)페닐인 화합물;

1.20 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 아릴인 화합물;

1.21 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 아릴인 화합물;

1.22 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 아릴인 화합물;

1.23 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 아릴인 화합물;

1.24 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 -C(=O)-CH₃로 치환된 아릴인 화합물;

1.25 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴인 화합물;

1.26 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴인 화합물;

1.27 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴인 화합물;

1.28 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴인 화합물;

1.29 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 1-히드록시에틸로 치환된 아릴인 화합물;

1.30 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 페닐인 화합물;

1.31 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 페닐인 화합물;

1.32 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 페닐인 화합물;

1.33 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃)로 치환된 페닐인 화합물;

1.34 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 -C(=O)-CH₃로 치환된 페닐인 화합물;

1.35 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 4-아세틸페닐인 화합물;

1.36 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 페닐인 화합물;

1.37 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나 이상의 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 페닐인 화합물;

1.38 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 페닐인 화합물;

1.39 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 페닐인 화합물;

1.40 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 하나의 1-히드록시에틸로 치환된 페닐인 화합물;

1.41 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.14 중 어느 한 화합물로서, R₅가 4-(1-히드록시에틸)페닐인 화합물;

1.42 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₆ 및 R₇이 독립적으로 H, 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 하나 이상의 (예를 들어, 두 개의) 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐인 화합물;

1.43 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 R₆이 하나 이상의 (예를 들어, 두 개의) 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐, 예를 들어 R₆이 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐인 화합물;

1.44 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41에서, R₇이 H이고 R₆이 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 할로겐(예를 들어, F)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 R₆이 하나 이상의 (예를 들어, 두 개의) 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐, 예를 들어 R₆이 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐인 화합물;

1.45 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.46 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 두 개의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.47 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.48 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 두 개의 F로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.49 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 F로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.50 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나 이상의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.51 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나 이상의 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.52 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.53 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물, R₇이 H이고 R₆이 하나의 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.54 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 메틸 및 하나의 F로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)인 화합물;

1.55 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐인 화합물;

1.56 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 두 개의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐인 화합물;

1.57 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐인 화합물;

1.58 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₆이 두 개의 F로 치환된 페닐인 화합물;

1.59 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 F로 치환된 페닐인 화합물;

1.60 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 3,4-디플루오로페닐인 화합물;

1.61 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇ 이 H이고 R₆이 4-플루오로페닐인 화합물;

1.62 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나 이상의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐인 화합물;

1.63 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나 이상의 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐인 화합물;

1.64 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐인 화합물;

1.65 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐인 화합물;

1.66 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 하나의 메틸 및 하나의 F로 치환된 페닐인 화합물;

1.67 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.41 중 어느 한 화합물로서, R₇이 H이고 R₆이 4-플루오로-3-메틸페닐인 화합물;

1.68 화학식 I, I(i), 또는 I(ii) 중 어느 한 화합물로서, R₁이 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고; R₂ 및 R₃이 독립적으로 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸)이고; R₄가 H이고; R₅가 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어 페닐), 예를 들어 R₅가 하나의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 하나의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 R₅가 4-아세틸페닐 또는 4-(1-히드록시에틸)페닐이고; R₆이 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 할로겐(예를 들어, F)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 하나 이상의(예를 들어, 두 개의) 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐, 예를 들어 R₆이 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고; R₇이 H인 화합물;

1.69 화학식 I(ii)에서, R₁이 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고; R₂ 및 R₃이 독립적으로 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸)이고; R₄가 H이고; R₅가 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어 페닐), 예를 들어 R₅가 하나의 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 하나의 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 R₅가 4-아세틸페닐 또는 4-(1-히드록시에틸)페닐이고; R₆이 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 할로겐(예를 들어, F)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 하나 이상의(예를 들어, 두 개의) 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬(예를 들어, C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐, 예를 들어 R₆이 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고; R₇이 H인 화합물;

1.70 화학식 1.69에서, R₂ 및 R₃이 독립적으로 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고; R₅가 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어 페닐), 예를 들어 R₅가 하나의 -C(=O)-C_1-4 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 하나의 C_1-4-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 R₅가 4-아세틸페닐 또는 4-(1-히드록시에틸)페닐이고; R₆이 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 할로겐(예를 들어, F)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 하나 이상의(예를 들어, 두 개의) 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸) 및 하나의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐, 예를 들어 R₆이 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐; R₇이 H인 화합물;

1.71 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.70 중 어느 한 화합물로서, R₅가 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-C_1-4 알킬, 예를 들어, -C(=O)-CH₃) 또는 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, C_1-4-히드록시알킬, 예를 들어, 1-히드록시에틸)로 4-위치에서만 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 R₅가 4-아세틸페닐 또는 4-(1-히드록시에틸)페닐)인 화합물;

1.72 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.72 중 어느 한 화합물로서, 화물이

로부터 선택되는 것인 화합물이고;

1.73 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.72 중 어느 한 화합물로서, 화합물이 예를 들어 실시예 5에 기재된 고정된 금속 친화도 입자 시약 PDE 분석에서 예를 들어 IC₅₀이 1 μM 미만, 바람직하게는 500 nm 미만, 보다 바람직하게는 50 nM 미만, 더욱 더 바람직하게는 10 nM 미만, 가장 바람직하게는 5 nM 이하인 포스포디에스테라아제 매개된(예를 들어, PDE1-매개된) cGMP의 가수분해를 억제하는 것인 화합물.

본문에서 달리 명시하지 않거나 명백하지 않는 경우, 본원에서 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:

(a) 본원에서 사용되는 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 탄화수소 잔기로서, 선형 또는 분지형일 수 있고, 예를 들어 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F) 또는 카복시로 선택적으로 1기, 2기, 3기 치환될 수 있다.

(b) 본원에서 사용되는 "히드록시알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 잔기로서, 선형 또는 분지형일 수 있고, 히드록시기로 1기, 2기, 3기 치환된다.

(c) 본원에서 사용되는 "할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 포화 탄화수소 잔기로서, 선형 또는 분지형일 수 있고, 할로겐으로 1기, 2기, 3기 치환된다. 2기, 3기 치환된 할로알킬의 경우, 할로겐은 동일하거나(예를 들어, 디클로로메틸) 또는 상이(예를 들어, 클로로플루오로메틸)할 수 있다.

(d) 본원에서 사용되는 "아릴"은 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 탄화수소, 바람직하게는 페닐이고, 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C_1-6알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), C_1-6-할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 및 카복시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 개시된 기로 치환되는 것 이외에도 아릴은 아릴 또는 헤테로아릴로 더 치환되어 예를 들어 비페닐 또는 피리딜페닐을 형성한다.

(e) 본원에서 사용되는 "헤테로아릴"은 방향족 고리를 구성하는 원자의 하나 이상이 탄소가 아닌 황 또는 질소인 방향족 잔기, 예를 들어 피리딜 또는 티아디아졸릴이며, 임의로 치환될 수 있으며, 예를 들어 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸), 할로겐(예를 들어, Cl 또는 F), C_1-6-할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 히드록시, 및 카복시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.

(f) 본원에서 사용되는 "히드록시"는 -OH이다.

(g) 본원에서 사용되는 "카복시"는 -COOH이다.

(h) 본원에서 사용되는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I이다.

본 발명의 화합물, 예를 들어, 화학식 I, I(i), 또는 I(ii)의 화합물 예를 들어, 화학식 1.1-1.73의 임의의 화합물은 유리 또는 염 형태, 예를 들어 산부가염으로 존재할 수 있다. 본 명세서에서, 달리 명시되지 않는다면, "본 발명의 화합물"과 같은 말은 모든 형태, 예를 들어 유리 또는 산부가 염의 형태 또는 화합물이 산성 치환기를 포함하는 경우 염기 부가 염의 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 화합물은 약제로서 용도를 위한 것이며, 따라서 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 약학 용도에 적합하지 않은 염은 예를 들어 본 발명의 유리 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 단리 또는 정제에 유용할 수 있어서, 또한 포함된다.

또한, 본 발명의 화합물은 어떤 경우에는 전구 약물 형태로 존재할 수 있다. 전구 약물 형태는 체내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 화합물이다. 예를 들어 본 발명의 화합물이 히드록시 또는 카복시 치환기를 포함하는 경우, 이들 치환기는 생리학적으로 가수분해성의 허용 가능한 에스테르를 형성할 수 있다. 본원에서 사용되는 "생리학적으로 가수분해성의 허용 가능한 에스테르"는 생리학적 조건하에서 가수분해되어 투여되는 용량에서 자신을 생리학적으로 내성을 갖는 산(히드록시기 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우) 또는 알코올(카복시 치환기를 갖는 본 발명의 화합물의 경우)을 생성하는 본 발명의 화합물의 에스테르를 의미한다. 그러므로 본 발명의 화합물이 히드록시기를 포함하는 경우, 예를 들어 화합물-OH인 경우, 상기 화합물의 아실 에스테르 전구 약물, 즉 화합물-O-C(O)-C_1- ₄알킬은 체내에서 한편으로는 가수분해되어 생리학적으로 가수분해성 알코올(화합물-OH)을 다른 한편으로는 산(예를 들어, HOC(O)-C_1- ₄알킬)을 형성할 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물이 카복실산을 포함하는 경우, 예를 들어 화합물-C(O)OH인 경우, 상기 화합물의 산 에스테르 전구 약물, 즉 화합물-C(O)O-C_1-4알킬은 가수분해되어 화합물-C(O)OH 및 HO-C_1- ₄알킬을 형성할 수 있다. 따라서 인식하고 있는 바와 같이 용어는 통상의 약학 전구 약물 형태를 포함한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 화합물의 제조 방법 및 하기에 개시되는 질환 및 장애의 치료를 위해 본 발명의 화합물을 이용하는 방법을 제공한다(특히, 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, ADHD, 하지불안 증후군, 우울증, 인지 장애, 예를 들어, 정신분열증의 인지 장애, 기면증 및 프로게스테론-신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 질환, 예를 들어 여성 성기능 장애, 또는 정신병 또는 녹내장과 같은 질환 또는 장애의 치료). 상기 열거는 총망라된 것이 아니며 하기에 개시되는 다른 질환 및 장애를 포함할 수 있다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 또한 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 유리, 약학적으로 허용되는 염, 또는 전구 약물 형태의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

본 발명의 화합물의 제조 방법

본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재되고 예시된 방법 및 그와 유사한 방법 및 화학 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은 하기에 기재된 방법을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 상기 제조과정을 위한 출발 물질은, 구입할 수 없는 경우, 공지된 화합물의 합성과 비슷하거나 유사한 기술을 이용하는 화학 기술로부터 선택된 방법에 의해 제조될 수 있다. 여러 가지 출발 물질, 중간물질 및/또는 본 발명의 화합물은 WO 2006/133261호, WO 2009/075784호, WO 2010/065148호, WO 2010/065149호, 및/또는 WO 2010/065151호에 기재된 방법 또는 이와 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본원에서 인용된 모든 참고는 이로써 그 전문으로 참고에 포함된다.

본 발명의 화합물은 그의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 라세미체뿐 아니라, 다형체, 수화물, 용매화물 및 착체를 포함한다. 본 발명의 범위 내에 있는 일부 개별 화합물은 이중 결합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 이중 결합의 대표는 이중 결합의 E 및 Z 이성질체 둘 다를 포함한다. 또한, 본 발명의 범위 내에 있는 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 본 발명은 임의의 선택적으로 순수한 입체이성질체의 사용 및 입체이성질체의 임의의 조합을 포함한다.

또한, 본 발명의 화합물은 그의 안정한 및 불안정한 동위원소를 포함하고자 한다. 안정한 동위원소는 동일한 종의 풍부한 핵종(즉, 원소)과 비교하여 하나의 추가의 중성자를 포함하는 비방사성 동위원소이다. 이러한 동위원소를 포함하는 화합물의 활성은 유지될 것이고, 이러한 화합물은 비동위원소 유사체의 약물동역학을 측정하기 위한 유용성을 가질 것으로 예상된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 위치에서 수소 원자가 중수소로 치환될 수 있다(비방사성인 안정한 동위원소). 공지된 안정한 동위원소의 예는 중수소, ¹³ C,　¹⁵ N,　¹⁸ O를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 별법으로, 동일한 종(즉, 원소), 예를 들어, ¹²³I,¹³¹I, ¹²⁵I,¹¹C, ¹⁸F의 풍부한 핵종과 비교하여 추가의 중성자를 포함하는 방사성 동위원소인 불안정한 동위원소는 I, C, 및 F의 해당하는 풍부한 종을 대체할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유용한 동위원소의 또 다른 예는 ¹¹C 동위원소이다. 이들 방사성 동위원소는 본 발명의 화합물의 방사성 이미징 및/또는 약물동역학 연구에 유용하다. 그의 내용이 전문으로 참고에 포함된 WO2011/043816호에 개시된 PDE1 억제제의 동위원소 제조 방법은 본 발명의 화합물의 동위원소를 만들기 위해 이용될 수 있다.

용융점은 정정되지 않으며 (dec)은 분해를 나타낸다. 온도는 섭씨온도(℃)로 나타내고; 달리 언급되지 않는다면, 실험은 실온 또는 주변온도, 즉 18-25℃ 범위에서 수행된다. 크로마토그래피는 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피를 의미하며; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 플레이트에서 수행된다. NMR 데이터는 내부 기준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만분율(ppm)로 나타내는 주요 진단 양성자의 델타 값이다. 암호 모양의 통상적인 약어를 사용한다. 결합 상수(J)는 Hz로 나타낸다. 질량 스펙트럼(mass spectra(MS))의 경우, 동위원소 분열이 다중 분자 스펙트럼 피크를 생성하는 분자에 대해 가장 낮은 질량의 주이온을 보고한다. 용매 혼합 조성은 부피 퍼센트 또는 부피 비율로 나타낸다. NMR 스펙트럼이 복잡한 경우 진단 신호만을 보고한다.

용어 및 약어:

BOP = 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트,

BOC = tert-부틸옥시카보닐,

CAN = 질산암모늄세륨 (IV),

DBU = 1,8-디아자시클로[5.4.0]운데크-7-엔

DIPEA = 디이소프로필에틸아민,

DMF = N,N-디메틸포름아미드,

DMSO = 디메틸 설폭시드,

Et₂O = 디에틸 에테르,

EtOAc = 에틸 아세테이트,

equiv. = 당량,

h = 시간,

HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피,

LDA = 리튬 디이소프로필아미드,

LiHMDS = 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드,

MeOH = 메탄올,

NBS = N-브로모숙신이미드,

NCS = N-클로로숙신이미드,

NMP = N-메틸-2-피롤리돈,

NaHCO₃ = 탄산수소나트륨,

NH₄OH = 수산화암모늄,

Pd₂(dba)₃ = 트리스[디벤질리덴아세톤]디팔라듐(0)

PMB = p-메톡시벤질,

POCl₃ = 옥시 염화인,

SOCl₂ = 염화 티오닐,

TFA = 트리플루오로아세트산,

TFMSA = 트리플루오로메탄술폰산, 및

THF = 테트라히드로푸란.

본 발명의 합성 방법은 하기에 예시되어 있다. R기의 의미는 달리 명시되지 않는다면 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 상기에 개시된 바와 같다.

본 발명의 한 측면에서, 화학식 IIb 의 중간물질은 화학식 IIa의 화합물을 아세트산 중의 말론산 및 아세트산 무수물과, 예를 들어 약 90℃에서 가열하면서 약 3시간 동안 반응한 후 냉각하여 합성할 수 있다:

상기에서, R₁은 H 또는 C_1-4 알킬, 예를 들어, 메틸이다.

중간물질 IIc는 예를 들어 중간물질 IIb를 예를 들어 POCl₃과 같은 염소화 화합물과, 때로는 소량의 물과 열로, 예를 들어 약 80℃로 가열하면서 약 4시간 동안 반응한 후 냉각하여 제조할 수 있다:

중간물질 IId는 중간물질 IIc를 DMF와 같은 용매 및 K₂CO₃, 탄산수소나트륨, 탄산세슘, 수산화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 염기 중에서 예를 들어 P¹-L과 실온에서 또는 가열하면서 반응하여 형성할 수 있다:

상기에서, P¹은 보호기[예를 들어, p-메톡시벤질기(PMB) 또는 BOC]이고; L 은 이탈기, 예를 들어 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트이다. 바람직하게는, P¹은 PMB이고 염기는 탄산칼륨이다.

중간물질 IIe는 중간물질 IId를 메탄올과 같은 용매 중에서 히드라진 또는 히드라진 수화물과 가열하면서, 예를 들어 환류하면서 약 4시간 동안 반응한 후 냉각하여 제조할 수 있다:

중간물질 IVa는 예를 들어 중간물질 IIe를 POCl₃ 및 DMF와 반응하여 형성할 수 있다:

여기서 R₁은 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 앞서 정의된 바와 같으며, 예를 들어, 메틸기이다.

중간물질 IVb는 중간물질 IVa를 DMF와 같은 용매 중에서 예를 들어 F¹-X와 K₂CO₃와 같은 염기와 함께 실온에서 반응하여 형성할 수 있다(반응식 1):

상기에서, F¹은 예를 들어 할로겐으로 치환된 벤질, 예를 들어 4-브로모벤질이고 X는 할로겐 (예를 들어, Br)이다.

중간물질 IVc는 보호기 P¹을 적절한 방법으로 제거하여 중간물질 IVb로부터 합성할 수 있다. 예를 들어, P¹이 PMB 기인 경우, CAN 또는 TFA/TFMSA로 실온에서 제거될 수 있다(반응식 2):

상기에서, P¹ 이 BOC인 경우, 화합물은 염산 또는 TFA와 같은 산을 이용하여 탈보호될 수 있다.

중간물질 IVd는 중간물질 IVc를 예를 들어 POCl₃과 같은 염소화 화합물과 선택적으로 가열하면서, 예를 들어, 약 2일 이상 환류하면서, 또는 마이크로파 장치로 봉합된 바이알 내 150~200℃에서 약 5-10분간 가열하여 반응한 후 냉각하여 제조할 수 있다(반응식 3):

중간물질 IVe는 중간물질 IVd를 DMF 또는 NMP와 같은 용매 중의 염기 조건하에서 아미노알코올과 반응하고 가열한 후 냉각하여 형성할 수 있다(반응식 4A):

상기에서, R₁, R₂, R₃, 및 R₄는 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 앞서 정의된 바와 같다.

별법으로, 중간물질 IVe는 DBU와 같은 염기 존재하에서 아미노 알코올 및 BOP와 같은 커플링제와 반응하여 중간물질 IVc로부터 직접적으로 합성할 수 있다(반응식 4B):

중간물질 IVf는 IVe의 화합물을 CH₂Cl₂와 같은 용매 중에서 예를 들어, SOCl₂과 같은 탈수제/할로겐화제와 실온에서 또는 35℃에서 수 시간 가열하면서 반응한 후, 냉각하여 형성할 수 있다(반응식 5):

중간물질 IVg는 중간물질 IVf를 NMP와 같은 용매 중에서 예를 들어, 구리염 및 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온과 같은 촉매 및 탄산세슘과 같은 염기와 수 시간 가열하면서 반응하여 형성할 수 있다(반응식 6):

상기에서, F²는 디아릴에테르이다.

중간물질 IVh는 중간물질 IVg를 CH₂Cl₂와 같은 용매 중에서 예를 들어, TFA 및 TFMSA와 실온에서 반응하여 형성할 수 있다(반응식 7):

중간물질 IVi는 중간물질 IVh를 DMF와 같은 용매 중에서 염기, 예를 들어 K₂CO₃의 존재하에서 R₅-(CH₂)_n-L과 실온에서 반응하여 형성할 수 있다(반응식 8).

상기에서, R₅ 및 n은 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 앞서 정의된 바와 같고 L은 할로겐(예를 들어, Br)과 같은 이탈기이다.

X가 할로겐(예를 들어, Cl)인 중간물질 IVj는 중간물질 IVi을, THF과 같은 용매 중에서 예를 들어, 헥사클로로에탄, NCS, NBS, I₂와 같은 할로겐화제 및 LiHMDS과 같은 염기와 저온에서 반응하여 형성할 수 있다(반응식 9):

본 발명의 화합물은 X가 할로겐(예를 들어, Cl)인 중간물질 IVj를 NHR₆R₇ 및 촉매와 가열하면서 반응하여 형성할 수 있다(반응식 10):

상기에서, R₆ 및 R₇은 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 앞서 정의된 바와 같다.

본 발명의 또 다른 측면에서, 중간물질 IIf는 중간물질 IIc를 메톡시에탄올과 같은 용매 중에서 히드라진 또는 히드라진 수화물과 반응하고 약 30분간 환류한 후 냉각하여 제조할 수 있다:

중간물질 Va는 화학식 IIe의 화합물을 DMF와 같은 용매 중에서 예를 들어 아릴 이소티오시아네이트 또는 이소시아네이트와 반응하고 110℃에서 약 2일 동안 가열한 후 냉각하여 합성할 수 있다:

상기에서, R₆은 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 앞서 정의된 바와 같다.

중간물질 Vb는 보호기 P¹을 적합한 방법으로 제거하여 형성될 수 있다. 예를 들어, P¹이 PMB 기인 경우, AlCl₃ 또는 TFA/TFMSA로 실온에서 제거될 수 있다. 중간물질 Vb는 유사한 방법을 이용하여 IIf의 화합물로부터 직접 제조할 수 있으나, 효율이 비교적 낮다.

중간물질 Vc는 중간물질 Vb를 예를 들어 POCl₃과 같은 염소화 화합물과 반응하여 제조할 수 있다. 반응은 대기압에서 수행되고 약 2일 동안 환류하거나 마이크로파 장치로 봉합된 바이알 내 150~200℃에서 10분간 가열한 후 냉각할 수 있다(반응식 11):

중간물질 Vd는 중간물질 Vc를 DMF와 같은 용매 중에 염기 조건하에서 아미노 알코올과 반응하여 제조될 수 있다. 반응을 밤새 가열한 후 냉각한다(반응식 12):

상기에서, R₁, R₂, R₃, R₄, 및 R₆ 은 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 앞서 정의된 바와 같다.

중간물질 Ve는 중간물질 Vd를 CH₂Cl₂ 와 같은 용매 중에서 예를 들어 SOCl₂와 같은 탈수제와 실온에서 밤새 또는 35℃에서 약 4시간 동안 가열하여 반응한 후 냉각하여 형성할 수 있다(반응식 13):

본 발명의 화합물은 DMF와 같은 용매 및 K₂CO₃과 같은 염기 중에서 중간물질 Ve를 실온에서 또는 가열하면서 반응하여 형성할 수 있다(반응식 14):

상기에서, R₅는 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 대해 앞서 정의된 바와 같고 L은 할로겐, 메실레이트, 또는 토실레이트와 같은 이탈기이다.

본 발명의 화합물의 이용 방법

본 발명의 화합물은 예를 들어 도파민 및 산화질소(NO)와 같은 시클릭 뉴클레오티드 합성의 유도인자의 억제 또는 감소된 수준으로 인한 PDE1의 증가된 발현 또는 cAMP 및 cGMP의 감소된 발현의 결과로서 cAMP 및 cGMP 매개된 경로의 파괴 또는 손상을 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다. PDE1에 의한 cAMP 및 cGMP의 분해를 방지하여 cAMP 및 cGMP의 세포 내 수준을 증가시킴으로써, 본 발명의 화합물은 시클릭 뉴클레오티드 합성 유도인자의 활성을 강화한다.

본 발명은 임의의 하나 이상의 하기 병태의 치료 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로하는 인간 또는 동물 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다:

(i) 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 수전증, 운동 이상증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 및 약인성 운동장애를 포함하는 신경퇴행성 질환;

(ii) 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 양극성 질환, 불안, 수면 장애, 예를 들어, 기면증, 인지 장애, 예를 들어, 정신분열증의 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단, 및 약물 중독을 포함하는 정신장애;

(iii) 본원에서 참고에 포함되는 국제 출원 PCT/US2014/16741호에 기재된 심혈관 질환 및 관련 장애를 포함하여, 대뇌혈관질환, 뇌졸중, 울혈성 심장질환, 고혈압, 폐고혈압, 예를 들어, 폐동맥 고혈압 및 성기능 장애를 포함하는 순환 및 심혈관 장애;

(iv) 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및 알레르기 비염을 포함하는 호흡 및 염증 질환, 및 자가 면역 및 염증 질환;

(v) 여성 성기능 장애와 같은 프로게스테론-신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 질환;

(vi) 정신병, 녹내장, 또는 상승된 안압과 같은 질환 또는 장애;

(vii) 외상성 뇌손상;

(viii) PDE1을 발현하는 세포 내에서 낮은 수준의 cAMP 및/또는 cGMP(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)을 특징으로 하는 모든 질환 또는 병태; 및/또는

(ix) 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 모든 질환 또는 병태.

특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 기면증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다. 이 실시양태에서, PDE1 억제제는 단일 치료제로서 사용될 수 있으나, 다른 활성제와 조합하여 또는 동시 투여하여 사용될 수도 있다. 따라서, 본 발명은 기면증의 치료 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물 형태의

(i) PDE1 억제제, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii) 또는 1.1-1.73에 따른 화합물, 및

(ii) 예를 들어, (a) 중추신경계 자극제-암페타민 및 암페타민 유사 화합물, 예를 들어, 메틸페니데이트, 덱스트로암페타민, 메탐페타민, 및 페몰린; (b) 모다피닐, (c) 항우울제, 예를 들어, 트리시클릭(이미프라민, 데시프라민, 클로미프라민, 및 프로트립틸린 포함) 및 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제(플루옥세틴 및 세르트랄린 포함); 및/또는 (d) 감마 히드록시부티레이트(GHB)로부터 선택된 각성을 촉진하거나 수면을 조절하는 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 동일한 기간에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 병태의 치료 또는 예방 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 제공한다, 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 질환 또는 병태는 여성 성기능 장애, 속발성 무월경(예를 들어, 운동 무월경, 무배란증, 폐경, 폐경기 증후군, 갑상선 기능 저하증), 월경전 증후군, 조산, 불임증, 예를 들어 반복 유산으로 인한 불임증, 불규칙한 월경 주기, 이상 자궁 출혈, 골다공증, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선암, 및 갑상선 기능 저하증을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 프로게스테론 신호전달을 상승시킴으로써, PDE1 억제제는 자궁의 내층에 효과를 통해 난자 착상을 촉진하고, 임신에 대한 면역반응 또는 낮은 프로게스테론 기능으로 인해 유산하기 쉬운 여성에서 임신을 유지를 돕는데 이용될 수 있다. 예를 들어 본원에서 개시된 신규 PDE1 억제제는 또한 예를 들어 폐경 후 여성 및 에스트로겐-유도된 자궁내막 증식증 및 암종에서 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 조합하여 투여되는 호르몬 대체 요법의 효과를 향상시키는데 유용할 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 예를 들어 교배되는 비인간 암컷 포유동물에서 성적 수용성 및/또는 발정을 유도하여 동물 번식에 유용하다.

본 실시양태에서, PDE1 억제제는 단독 치료제로서 상기 치료 또는 예방 방법에 이용될 수 있으나, 다른 활성제와 조합하거나 동시 투여에, 예를 들어 호르모 대체 요법과 함께 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 장애의 치료 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물 형태의

(i) PDE1 억제제, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물, 및

(ii) 예를 들어, 에스트로겐 및 에스트로겐 유사체(예를 들어, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르) 및 프로게스테론 및 프로게스테론 유사체(예를 들어, 프로게스틴)으로부터 선택된 호르몬의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 인간 또는 동물 환자에 동시에, 순차적으로, 또는 동일한 기간에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 포함한다.

또한, 본 발명은 세포 또는 조직에서 도파민 D1 세포 내 신호전달 활성의 상승 또는 강화 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 PDE1 활성을 억제하기에 충분한 양과 접촉하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 PDE1-관련 장애, 도파민 D1 수용체 세포 내 신호전달 경로 장애, 또는 프로게스테론 신호전달 경로의 상승에 의해 완화될 수 있는 장애를 치료를 필요로 하는 환자에서 치료하는 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 또는 전구 약물 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 PDE1을 억제하는 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, PDE1 활성이 DARPP-32 및/또는 GluR1 AMPA 수용체의 인산화를 조절하는 것인 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 또한 녹내장 또는 상승된 안압의 치료 방법으로서, 안과에 적합한 담체 내에 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자의 눈에 피부 국소 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 그러나, 치료는 별법으로 전신 요법을 포함한다. 전신 요법은 예를 들어 혈류에 직접 도달할 수 있는 치료 또는 경구 투여 방법을 포함한다.

본 발명은 피부 국소의 안과 용도를 위한 PDE1 억제제를 포함하는 약학조성물로서, 안과에 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 유리 또는 안과에 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예를 들어 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물, 예를 들어 안과 용액, 현탁액, 크림 또는 연고를 추가로 제공한다.

선택적으로, PDE1 억제제는 녹내장 또는 상승된 안압의 치료에 유용한 제2 약물과 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 두 가지 활성제가 투여되는 경우, 각 제제의 치료 유효량은 단일요법으로서 활성에 필요한 양보다 적을 수 있다. 따라서, 역치하량(subthreshold amount)(즉, 단일요법으로서 효능에 필요한 수준보다 적은 양)은 치료적으로 효과적일 것으로 간주될 수 있으며 별법으로 유효량으로서 언급될 수 있다. 실제로, 상이한 작용 기전 및 상이한 부작용 프로파일을 갖는 상이한 제제의 투여 이점은 어느 한 제제 또는 두 제제 모두의 투여량 및 부작용을 감소시킬뿐 아니라 단일요법으로서 그들의 활성을 상승시키거나 강화시킬 수 있다는 것이다.

따라서, 본 발명은 녹내장 및 상승된 안압으로부터 선택된 병태의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 환자에게 안압을 낮추는 것으로 알려진 제제의 유효량, 예를 들어, 역치하량을 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예를 들어 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 유효량, 예를 들어 역치하량과 동일한 기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 단계를 포함하며, 조합된 안압을 낮추는 것으로 알려진 제제의 양과 PDE1 억제제의 양이 병태를 치료하는데 효과적인 것인 방법을 제공한다.

한 실시양태에서, 제제 중 하나 또는 둘 다는 눈에 피부 국소적으로 투여된다. 따라서, 본 발명은 안압을 낮추는 것으로 알려진 제제의 감소된 용량을 PDE1 억제제의 유효량과 동일 기간에, 동시에 또는 순차적으로 투여함으로써 녹내장 또는 상승된 안압의 치료 부작용을 감소시키는 방법을 제공한다. 그러나, 피부 국소 투여 이외의 방법, 예를 들어 전신 치료 투여가 또한 이용될 수 있다.

PDE1 억제제와 조합하여 사용하기 위한 선택적인 추가의 제제 또는 제제들은 예를 들어 존재하는 약물로부터 선택될 수 있으며, 프로스타글란딘, 필로카르핀, 에피네프린, 또는 티몰롤을 이용한 피부 국소 베타 차단제의 치료의 점적 주입뿐 아니라, 전신적으로 투여되는 탄산무수화 효소의 억제제, 예를 들어 아세타졸아미드를 포함한다. 콜린에스테라아제 억제제, 예를 들어 피소스티그민 및 에코티오페이트가 또한 이용되어 필로카르핀과 유사한 효과를 가질 수 있다. 따라서 녹내장을 치료하는데 현재 사용되는 약물은, 예를 들어, 다음을 포함한다.

1. 방수의 포도막 공막 유출을 증가시키는 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 라타노프로스트(Xalatan), 비마트로프로스트(Lumigan) 및 트라보프로스트(Travatan). 비마토프로스트도 역시 섬유주 유출을 증가시킨다.

2. 모양체에 의한 방수 생산을 감소시키는 피부 국소 베다 아드레날린 수용체 길항제, 예를 들어 티몰롤, 레보부놀올(Betagan), 및 베탁솔롤.

3. 방수 생산을 감소시키고 포도막 공막 유출을 감소시키는 이중기전에 의해 작용하는 알파₂-아드레날린 작용제, 예를 들어 브리모니딘(Alphagan).

4. 에피네프린 및 디피베프린(Propine)과 같은 선택성이 낮은 교감신경흥분제는 섬유주대를 통해, 그리고 가능하게는 포도막 공막 유출 경로를 통해, 아마도 베타₂-작용제 작용에 의해 방수 유출을 증가시킨다.

5. 필로카르핀과 같은 동공축소제(부교감신경흥분제)는 모양체근의 수축, 섬유주대의 조임 및 방수 유출의 증가에 의해 작용한다.

6. 도졸라미드(Trusopt), 브린졸라미드(Azopt), 아세타졸라미드(Diamox)와 같은 탄산무수화 효소 억제제는 모양체 내 탄산무수화 효소를 억제함으로써 방수 분비를 낮춘다.

7. 피소스티그민은 또한 녹내장 및 위배출 지연을 치료하는데 사용된다.

예를 들어, 본 발명은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물, 및 (i) 프로스타노이드, 우노프로스톤, 라타노프로스트, 트라보프로스트, 또는 비마토프로스트; (ii) 알파 아드레날린 작용제, 예를 들어 브리모니딘, 아프라클로니딘, 또는 디피베프린 및 (iii) 무스카린 작용제, 예를 들어 필로카르핀으로부터 선택된 제제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 안과에 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 유리 또는 안과에 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE-1 억제제, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물을 비마토프로스트, 아브리모니딘, 브리모니딘, 티몰롤, 또는 그의 조합을 함께 포함하는 안과 제제를 제공한다. 그러나 조합을 선택하는 것 이외에도, 당업자는 적절하게 선택적인 수용체 서브형 작용제 또는 길항체를 선택할 수 있다. 예를 들어, 알파 아들레날린 작용제의 경우, 예를 들어 알파 1 아드레날린 수용체에 선택적인 작용제, 또는 브리모니딘과 같은 알파₂ 아드레날린 수용체에 선택적인 작용제를 선택할 수 있다. 베타-아드레날린 수용체 길항제의 경우, 적합한 치료 적용에 따라 β₁, 또는 β₂, 또는 β₃에 선택적인 길항제를 선택할 수 있다. 또한, M₁-M₅와 같은 특정 수용체 서브형에 선택적인 무스카린 작용제를 선택할 수 있다.

PDE1 억제제는 안과 용액, 크림 또는 연고를 포함하는 안과 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 안과 조성물은 안압 저하제를 추가로 포함할 수 있다.

또 다른 예에서, 개시된 PDE1 억제제는 역치하량의 안압저하제와 조합될 수 있으며, 이는 비마토프로스트 안과 용액, 브리모니딘 타르트레이트 안과 용액, 또는 브리모니딘 타르트레이트/티몰롤 말레이트 안과 용액이 될 수 있다.

상기에 언급된 방법 이외에도, 놀랍게도 PDE1 억제제가 정신병, 예를 들어, 정신병 증상을 특징으로 하는 임의의 병태, 예를 들어 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 붕괴된 언어 및 사고, 예를 들어, 정신분열증, 분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신병 장애, 망상장애, 및 조증, 예를 들어 급성 조증 에피소드 및 양극성 장애의 치료에 유용하다는 것이 발견되었다. 어떤 이론에 얽매이지 않고서도, 전형적인 및 비전형적인 항정신병제, 예를 들어 클로자핀은 주로 도파민 D2 수용체에 그들의 길항적인 활성을 가지는 것으로 생각된다. 그러나 PDE1 억제제는 주로 도파민 D1 수용체에서 신호전달을 상승시키는 작용을 한다. D1 수용체 신호전달을 상승시킴으로써, PDE1 억제제는 다양한 뇌 영역, 예를 들어 측중격핵 뉴런 및 전전두 피질에서 NMDA 수용체 기능을 증가시킬 수 있다. 이러한 기능의 증가는 예를 들어 NR2B 서브유니트를 포함하는 NMDA 수용체에서 발견될 수 있고, 예를 들어, 키나아제의 Src 및 단백질 키나아제 A 패밀리의 활성화를 통해 일어날 수 있다.

그러므로 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신병 장애, 망상장애, 및 조증, 예를 들어 급성 조증 에피소드 및 양극성 장애의 새로운 치료 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 포스포디에스테라아제-1(PDE1) 억제제, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.

PDE 1 억제제는 단독 치료체로서 상기 치료 및 예방 방법에 사용될 수 있으나, 다른 활성제와 조합하여 또는 동시 투여에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신병 장애, 망상장애, 또는 조증의 치료 방법으로서,

(i) 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제; 및

(ii) 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태로, 항정신병제, 예를 들어,

전형적인 항정신병제, 예를 들어,

부티로페논, 예를 들어 할로페리돌(Haldol, Serenace), 드로페리돌(Droleptan);

페노티아진, 예를 들어 클로르프로마진(Thorazine, Largactil), 플루페나진(Prolixin), 페르페나진(Trilafon), 프로클로르페라진(Compazine), 티오리다진(Mellaril, Melleril), 트리플루오페라진(Stelazine), 메소리다진, 페리시아진, 프로마진, 트리플루프로마진(Vesprin), 레보메프로마진(Nozinan), 프로메타진(Phenergan), 피모지드(Orap);

티오잔텐, 예를 들어, 클로르프로틱센, 플루펜틱솔(Depixol, Fluanxol), 티오틱센(Navane), 주클로펜틱솔(Clopixol, Acuphase);

비전형적인 항정신병제, 예를 들어,

클로자핀(Clozaril), 올란자핀(Zyprexa), 리스페리돈(Risperdal), 퀘티아핀(Seroquel), 지프라시돈(Geodon), 아미술프리드(Solian), 팔리페리돈(Invega), 아리피프라졸(Abilify), 비페프루녹스; 노르클리자핀의 치료 유효량을 이를 필요로하는 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 동일한 기간에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 추가로 포함한다.

특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 정신분열증의 치료 또는 예방에 특히 유용하다.

유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은 파킨슨병, 정신분열증, 기면증, 녹내장 및 여성 성기능 장애의 치료에 특히 유용하다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 속눈썹의 연장 방법 또는 속눈썹 성장의 촉진 방법으로서, 유효량의 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어, 비마토프로스트를 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제의 유효량과 이를 필요로 하는 환자의 눈에 동일한 기간에, 동시에, 또는 순차적으로 투여함에 의한 방법을 제공한다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 외상성 뇌손상의 치료 또는 예방 방법으로서, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 PDE1 억제제, 예를 들어, 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 외상성 뇌손상(TBI: Traumatic brain injury)은 국소 및 광범위 뇌 손상을 포함하여 1차 손상 및 2차 손상을 포함한다. 2차 손상은 염증 반응에 의해 유발되거나 악화되고 초기(1차) 손상 후 진행하는 별개의 세포하 과정(예를 들어, 반응성 산소 종의 독성, 글루타메이트 수용체의 과다자극, 칼슘의 과다 유입 및 염증성 상승조절로 인한)으로부터 일어나는 다발성, 평행성, 상호작용성 및 상호의존성 캐스케이드이다.

본 발명은 또한

(i) 예를 들어, 상기에 개시된 임의의 질병 또는 병태의 임의의 방법 및 치료에 사용하기 위한 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 상기에 기재된 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물,

(ii) 상기에 개시된 임의의 질환 또는 병태를 치료하기 위한 (의약 제조에 있어) 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 상기에 기재된 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물의 용도,

(iii) 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 상기에 기재된 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물을 포함하는 약학조성물, 및

(iv) 상기에 개시된 임의의 질환 또는 병태의 치료에 사용하기 위한, 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 상기에 기재된 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물을 포함하는 약학조성물을 제공한다.

그러므로, 본 발명은 하기 질환 중 임의의 하나 이상의 질환의 치료 및 예방 치료를 위한 (의약 제조에 있어), 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물, 예를 들어, 상기에 기재된 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물, 또는 약학 조성물 내의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다: 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 수전증, 운동 이상증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 및/또는 약인성 운동장애; 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 양극성 질환, 불안, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 예를 들어, 정신분열증의 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단, 및/또는 약물 중독; 대뇌혈관질환, 뇌졸중, 울혈성 심장질환, 고혈압, 폐고혈압, 예를 들어, 폐동맥 고혈압 및/또는 성기능장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 및/또는 알레르기 비염, 및 자가 면역 및 염증 질환; 및/또는 여성 성기능 장애, 운동 무월경, 무배란증, 폐경, 폐경기 증후군, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙한 월경 주기, 이상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선 암, 갑상선 기능 저하증, 및/또는 에스트로겐-유도된 자궁내막 증식증 및/또는 암종; 및/또는 PDE1를 발현하는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수준(또는 cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)을 특징으로 하는 및/또는 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태; 및/또는 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 임의의 질환 또는 병태.

또한, 본 발명은:

a) 녹내장, 상승된 안압,

b) 정신병, 예를 들어, 정신병 증상을 특징으로 하는 임의의 병태, 예를 들어 환각, 편집증 또는 기이한 망상, 또는 붕괴된 언어 및 사고, 예를 들어, 정신분열증, 분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신병 장애, 망상장애, 및 조증, 예를 들어 급성 조증 에피소드 및 양극성 장애,

c) 외상성 뇌손상, 및/또는

d) 중추 및 말초 퇴행성 장애, 특히 염증 구성성분과 관련된 장애 중 임의의 하나 이상의 치료 또는 예방 치료를 위한 (의약 제조에 있어) 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.

구 "본 발명의 화합물" 또는 "본 발명의 PDE1 억제제"는 여기에 개시된 모든 화합물, 예를 들어 유리 또는 염 형태의 상기에 기재된 임의의 화학식 I, I(i), I(ii), 또는 1.1-1.73에 따른 화합물을 포함한다.

단어 "치료" 및 "치료하는"은 따라서 질환의 증상의 예방 및 치료 또는 완화뿐 아니라 질환의 원인의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 한 실시양태에서, 본발명은 본원에 개시된 질환 또는 장애의 치료 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 본원에 개시된 질환 또는 장애의 예방 방법을 제공한다.

치료 방법을 위해, 단어 "유효량"은 특정 질환 또는 장애를 치료하는 치료 유효량을 포함하고자 한다.

용어 "폐 고혈압"은 폐 동맥 고혈압을 포함하고자 한다.

용어 "환자"는 인간 또는 비인간(즉, 동물) 환자를 포함한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 인간 및 비인간 둘 다 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 비인간을 포함한다. 다른 실시양태에서, 용어는 인간을 포함한다.

본 개시에서 사용되는 용어 "포함하는"은 개방형임을 의도하며 추가의 열거되지 않은 요소 또는 방법 단계를 배제하지 않다.

본 발명의 화합물은 파킨슨병, 기면증 및 여성 성기능 장애에 특히 유용하다.

유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물은 단독 치료제로서 사용될 수 있지만 다른 활성제와 조합하여 또는 동시 투여에 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 도파민과 같은 D1 작용제의 활성을 강화하기 때문에, 예를 들어 파킨슨병 환자의 치료에 통상의 도파민성 의약, 예를 들어 레보도파 및 레보도파 보조약(카비도파, COMT 억제제, MAO-B 억제제), 도파민 작용제, 및 항콜린제와 동시에, 순차적으로, 동일한 기간에 투여될 수 있다. 또한, 예를 들어 본원에 기재된 신규 PDE1 억제제는 호르몬 대체 요법 또는 에스트로겐-유도된 자궁내막 증식증 또는 암종의 치료의 효과를 상승하기 위해서 에스트로겐/에스트라디올/에스트리올 및/또는 프로게스테론/프로게스틴과 조합하여 투여될 수 있다.

본 발명을 실시하는데 이용되는 투여량은 물론, 예를 들어 치료될 특정 질환 또는 병태, 사용되는 본 발명의 특정 화합물, 투여 방식, 및 바람직한 요법에 따라 달라질 것이다. 본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 경피 또는 흡입을 포함한 임의의 적합한 경로로 투여될 것이지만 경구 투여가 바람직하다. 일반적으로, 예를 들어 상기에 개시된 질환의 치료를 위한 만족스러운 결과는 약 0.01 내지 2.0 mg/kg의 처방 지시의 투여량으로 경구 투여시 얻어진다는 것을 보여준다. 따라서, 더 큰 포유동물, 예를 들어 인간에서, 경구 투여를 위해 지시되는 일일 투여량은 약 0.75 내지 150 mg 범위에 있으며, 편리상 1회, 또는 2 내지 4회로 분리된 용량으로, 매일 또는 서방형태로 투여된다. 따라서, 경구 투여용 단위 제형은 예를 들어 본 발명의 화합물 약 0.2 내지 75 또는 150 mg, 예를 들어 약 0.2 또는 2.0 내지 50, 75 또는 100 mg을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제 및 생약 기술에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 제형은 정제, 캡슐, 용액, 현탁액 등을 포함할 수 있다.

실시예

여러 가지 본 발명의 화합물의 합성 방법이 하기에 예시된다. 본 발명의 화합물의 중간물질 및 다른 본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 1.73의 화합물) 및 그의 염은 하기에 유사하게 기재된 방법을 이용하고/거나 상세한 설명에 일반적으로 기재된 방법과 유사한 방법 및 화학 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

실시예 1

7,8- 디히드로 -2-(4- 아세틸벤질 )-3-(4- 플루오로페닐아미노 )-5,7,7- 트리메틸 -[2H]- 이미다조 -[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온

(a) 2-(4- 브로모벤질 )-7-(4-메톡시벤질)-5- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6(5H,7H)-디온

DMF(800 mL) 중에 7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 (161 g, 562 mmol), 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (157 g, 628 mmol) 및 K₂CO₃ (93.2 g, 674 mmol)의 현탁액을 반응이 종료될 때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 물(5 L)에 붓는다. 여과후, 여과 케이크를 물과 에탄올로 연속하여 세척한 후 진공 하에 건조하여 생성물 226 g을 얻는다(수율: 88%). MS (ESI) m/z 455.1 [M+H]⁺.

(b) 2-(4- 브로모벤질 )-5- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4,6( 5H,7H )- 디온

TFA(500 mL)를 염화 메틸렌(320 mL) 중 2-(4-브로모벤질)-7-(4-메톡시벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온 (226 g, 496 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가한 후, TFMSA(160 mL)를 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 감압 하에서 제거한다. 얻어진 잔류물을 물 (4 L) 및 에틸 아세테이트 (2 L)로 처리하고, 실온에서 30분간 교반한 후 여과한다. 여과 케이크를 물로 완전히 세척하여 잔여 산을 제거한 후 에틸 아세테이트로 세척한다. 얻어진 백색 고체를 가열된 오븐에서 건조하여 생성물 159 g을 얻는다(수율: 96%). MS (ESI) m/z 335.0 [M+H]⁺.

(c) 6- 클로로 -5- 메틸 -2-(4- 브로모벤질 )-2H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4(5H)-온

2-(4-브로모벤질)-5-메틸-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4,6(5H,7H)-디온(159 g, 475 mmol)을 POCl₃(300 mL)에 현탁한 후, 환류하여 서서히 가열한다. 혼합물을 60시간 동안 환류한 후, POCl₃를 감압 하에 제거한다. 얻어진 잔류물을 염화 메틸렌(5 L)에 용해하고, 0℃로 냉각한 후, 포화 탄산수소나트륨으로 pH 8-9로 조정한다. 여과 후, 얻어진 고체를 물로 2회 세척한 후 진공 하에 건조하여 생성물 157 g을 얻는다(수율: 94%). MS (ESI) m/z 353.0 [M+H]⁺.

(d) 6-(1-히드록시-2- 메틸프로판 -2- 일아미노 )-5- 메틸 -2-(4- 브로모벤질 )-2H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘 -4(5H)-온

NMP (1.3 L) 중 6-클로로-5-메틸-2-(4-브로모벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (157 g, 444mmol) 및 2-아미노-2-메틸프로판-1-올(236 g, 2.65 mol)의 혼합물을 120-125℃에서 2시간 동안 가열한 후, 냉각수에 붓는다. 여과 후, 여과 케이크를 물로 2회 세척하고, 이어서 진공 하에 건조하여 생성물 134 g을 얻는다(수율: 74%). MS (ESI) m/z 406.1 [M+H]⁺.

(e) 2-(4- 브로모벤질 )-7,8- 디히드로 -5,7,7- 트리메틸 -[2H]- 이미다조 - [1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘 -4(5H)-온

염화 티오닐 (67 mL, 922 mmol)을 DMF (800 mL) 중 6-(1-히드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)-5-메틸-2-(4-브로모벤질)-2H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4(5H)-온 (134 g, 330 mmol)의 용액에 점적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 반응이 종료될 때까지 교반한다. 혼합물을 냉각수에 부은 후, 수산화암모늄 수용액으로 pH 8-9로 조정한다. 여과 후, 얻어진 고체를 물로 세척한 후 진공 하에 건조하여 생성물 118 g을 얻는다(수율: 92%). MS (ESI) 388.1 [M+H]⁺.

(f) 2-(4- 페녹시벤질 )-7,8- 디히드로 -5,7,7- 트리메틸 -[2H]- 이미다조 - [1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘 -4(5H)-온

2-(4-브로모벤질)-7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 (118 g, 304 mmol)을 NMP (900 mL) 중 페놀 (57 g, 606 mmol) 및 탄산세슘 (200 g, 614 mmol)의 현탁액에 첨가한 후 2,2,6,6-테트라메틸헵탄-3,5-디온 (7 mL, 33.5 mmol) 및 CuCl (15 g, 152 mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 120℃에서 아르곤 대기 하에서 10시간 동안 가열한다. 반응 종료 후, 혼합물을 물 (4 L)로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기상을 증발 건조한다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물 103 g을 얻는다(수율: 84%). MS (ESI) m/z 402.2 [M+H]⁺.

(g) 7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조- [1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘 -4(5H)-온

TFA (600 mL)를 염화 메틸렌 (210 mL) 중 2-(4-페녹시벤질)-7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 (103 g, 257 mmol)의 현탁액에 첨가하여 황갈색 용액을 얻은 후, TFMSA (168 mL)를 첨가한다. 반응 혼합물을 출발 물질이 사라질 때까지 실온에서 교반한다. 혼합물을 냉각수(3 L)에 붓는다. 여과 후, 여과 케이크를 물로 2회 세척한 후, 수산화암모늄 수용액으로 염기성화하고, 이어서 에틸 아세테이트를 교반하면서 첨가한다. 침전된 고체를 여과하고 물로 3회, 에틸 아세테이트로 2회 및 메탄올로 1회 연속하여 세척한 후 진공 하에 건조하여 생성물 45 g을 얻는다(수율: 80%). MS (ESI) m/z 220.2 [M+H]⁺.

(h) 7,8-디히드로-2-(4-아세틸벤질)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온

DMF (18 mL) 중 7,8-디히드로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 (438 mg, 2.0 mmol), 1-(4-(브로모메틸)페닐)에타논 (520 mg, 2.4 mmol) 및 K₂CO₃ (828 mg, 6.0 mmol)의 현탁액을 실온에서 주말동안 교반한다. 용매를 감압하에 제거한다. 얻어진 잔류물을 염기성 산화알루미나 컬럼에서 정제하여 생성물 634 mg을 얻는다(수율: 90%). MS (ESI) m/z 352.2 [M+H]⁺.

(i) 7,8-디히드로-2-(4- 아세틸벤질 )-3- 클로로 -5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온

THF 중 1.0M LiHMDS (2.5 mL, 2.5 mmol)을 염화 메틸렌(8 mL) 중 7,8-디히드로-2-(4-아세틸벤질)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 (580 mg, 1.65 mmol) 및 헥사클로로에탄(782 mg, 3.32 mmol)의 용액에 -20℃에서 점적으로 첨가한다. 반응 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반한 후 아세트산(60 mL)으로 ?치한다. 용매를 감압 하에 제거하고 얻어진 잔류물을 염기성 산화알루미나 컬럼에서 정제하여 생성물 273 mg을 얻는다(수율: 43%). MS (ESI) m/z 386.2 [M+H]⁺.

(j) 7,8-디히드로-2-(4- 아세틸벤질 )-3-(4-플루오로 페닐아미노 )-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온

tert-아밀 알코올(1.3 mL) 중 7,8-디히드로-2-(4-아세틸벤질)-3-클로로-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 (150 mg, 0.389 mmol), 4-플루오로벤젠아민(41 ㎕, 0.428 mmol) 및 탄산칼륨 (107 mg, 0.775 mmol)을 아르곤으로 진공으로 만든 후 잔트포스(Xantphos)(9.0 mg, 0.016 mmol) 및 Pd₂(dba)₃ (7.13 mg, 0.0078 mmol)을 첨가한다. 현탁액을 다시 진공으로 만든 후 110 ℃로 가열한다. 반응 혼합물을 아르곤 하에 110℃에서 24시간 동안 교반한다. 통상적인 워크업 후, 조혼합물을 세미-예비 HPLC로 정제하여 최종 생성물 107 mg을 포름산염으로 얻는다(HPLC 순도: 96%; 수율: 54%). ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 - 7.00 (m, 3H), 6.99 - 6.92 (m, 2H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.48 (s, 6H). MS (ESI) m/z 461.2 [M+H]⁺.

실시예 2

7,8-디히드로-2-(4-(1-히드록시에틸)벤질)-3-(4-플루오로페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온

NaBH₄ (18 mg, 0.48 mmol)을 메탄올(1 mL) 중 7,8-디히드로-2-(4-아세틸벤질)-3-(4-플루오로페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온 (22 mg, 0.048 mmol)의 용액에 -20℃에서 서서히 첨가한다. 반응 혼합물을 -10℃에서 3시간 동안 교반한 후 물 (0.5 mL)로 ?치한다. 여과 후, 얻어진 조생성물을 세미 예비 HPLC로 정제하여 포름산염의 순수한 생성물 20 mg을 얻는다(HPLC 순도: 98%; 수율: 82%). ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.82 - 6.73 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.66 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.08 (s, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 9H). MS (ESI) m/z 463.2 [M+H]⁺

실시예 3

7,8- 디히드로 -2-(4- 아세틸벤질 )-3-(3,4- 디플루오로페닐아미노 )-5,7,7- 트리메틸 -[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온

합성 방법은 실시예 1과 유사하며, 3,4-디플루오로벤젠아민을 단계 (j)에서 4-플루오로벤젠아민 대신 첨가한다. 최종 생성물을 포름산염으로 얻는다(HPLC 순도: 99%). ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 - 7.12 (m, 3H), 6.72 (ddd, J = 12.8, 6.9, 2.7 Hz, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.26 (s, 6H). MS (ESI) m/z 479.2 [M+H]⁺

실시예 4

7,8-디히드로-2-(4-아세틸벤질)-3-(4-플루오로-3-메틸페닐아미노)-5,7,7-트리메틸-[2H]-이미다조-[1,2-a]피라졸로[4,3-e]피리미딘-4(5H)-온

합성 방법은 실시예 1과 유사하며, 4-플루오로-3-메틸-벤젠아민을 단계 (j)에서 4-플루오로벤젠아민 대신 첨가한다. 최종 생성물을 포름산염으로 얻는다(HPLC 순도: 98%). ¹H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 2H), 6.79 - 6.66 (m, 2H), 4.89 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.11 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.47 (s, 6H). MS (ESI) m/z 475.2 [M+H]⁺

실시예 5

IMAP 포스포디에스테라아제 분석 키트를 이용한 시험관 내 PDE1 억제의 측정

포스포디에스테라아제 1(PDE1)은 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)를 5'-구아노신 모노포스페이트(5'-GMP)로 전환하는 칼슘/칼모듈린 의존성 포스포디에스테라아제 효소이다. 또한, PDE1은 변형된 cGMP 기질, 예를 들어 형광 분자 cGMP-플루오레신을 상응하는 GMP-플루오레신으로 전환할 수 있다. cGMP-플루오레신으로부터 GMP-플루오레신의 생성은, 예를 들어, IMAP(Molecular Devices, Sunnyvale, CA) 고정된 금속 친화도 입자 시약을 이용하여 정량될 수 있다.

간략하게, IMAP 시약은 GMP-플루오레신에서 발견되지만 cGMP-플루오레신에서는 발견되지 않는 유리 5'-인산에 높은 친화도로 결합한다. 생성된 GMP-플루오레신 -IMAP 복합체는 cGMP-플루오레신에 비해 크다. 크고 천천히 회전하는 복합체에 결합된 작은 형광단은 그들이 형광을 띠면서 발산되는 광자가 형광을 여기하는데 사용되는 광자와 동일한 극성을 보유하기 때문에 결합되지 않은 형광단과 구별될 수 있다.

포스포디에스테라아제 분석에서, IMAP에 결합될 수 없어 거의 형광 편광을 보유하지 않는, cGMP-플루오레신은 GMP-플루오레신으로 전환되고, IMAP에 결합되는 경우, 형광 편광(Δmp)의 큰 증가를 가져온다. 그러므로 포스포디에스테라아제의 억제는 Δmp의 감소로 검출된다.

효소 분석

재료: IMAP 시약(반응 완충액, 결합 완충액, FL-GMP 및 IMAP 비드)을 몰레큘라 디바이시스(Molecular Devices)(Sunnyvale, CA)에서 구입한 것을 제외하고, 모든 화학물질은 시그마-올드리치(Sigma-Aldrich)(St. Louis, MO)에서 구입한다.

분석: 다음 포스포디에스테라아제 효소를 사용할 수 있다: 3',5'-시클릭-뉴클레오티드-특이적 소 뇌 포스포디에스테라아제(Sigma, St. Louis, MO), 및 예를 들어 HEK 또는 SF 9 세포에서 당업자에 의해 제조될 수 있는 재조합 전장의 인간 PDE1A 및 PDE1B(각각 r-hPDE1A 및 r-hPDE1B). PDE1 효소를 50% 글리세롤에 2.5 U/ml로 재구성한다. 효소 1 유니트는 pH 7.5, 30℃에서 1분당 1.0 μmole의 3',5'-cAMP을 5'-AMP로 가수분해한다. 1부의 효소를 1999부의 반응 완충액(30 μM CaCl₂, 10 U/ml의 칼모듈린(Sigma P2277), 10mM 트리스-HCl pH 7.2, 10mM MgCl₂, 0.1% BSA, 0.05% NaN₃)에 첨가하여 최종 농도 1.25mU/ml를 얻는다. 희석된 효소액 99 ㎕를 100% DMSO 중에 용해된 시험 화합물 1㎕가 첨가된 편평 바닥 96-웰 폴리스티렌 플레이트의 각 웰에 첨가한다. 시험 화합물을 혼합하고 실온에서 10분간 효소와 미리 인큐베이션한다.

384-웰 마이크로타이터 플레이트에 효소와 억제제 혼합물 4 부를 1부의 기질 용액(0.225 μM)과 합하여 FL-GMP 전환 반응을 개시한다. 반응을 암실 내 실온에서 15분간 인큐베이션한다. 결합 완충액 60㎕(1:1800 희석율로 소포제가 보충된 결합 완충액 중에 IMAP 비드 1:400 희석)를 384-웰 플레이트의 각 웰에 첨가하여 반응을 멈춘다. 플레이트를 실온에서 1시간 동안 인큐베이션하여 IMAP 결합이 완료되도록 한 후 인비젼 멀티모드 마이크플레이트 리더(Envision multimode microplate reader)(PerkinElmer, Shelton, CT)에 놓고 형광 편광(Δmp)을 측정한다.

감소된 Δmp로 측정된 GMP 농도의 감소는 PDF 활성의 억제를 나타낸다. 0.0037 nM 내지 80,000 nM 범위에 8 내지 16가지 농도의 화합물의 존재하에서 효소 활성을 측정한 후 약물 농도 vs ΔmP 그래프를 그려, 비선형 회귀 소프트웨어(XLFit; IDBS, Cambridge, MA)를 이용하여 IC₅₀ 값을 추정함으로써 IC₅₀ 값을 결정한다.

PDE1 억제 활성에 대해 본원에서 기재된 분석법 또는 이와 유사한 분석법으로 본 발명의 화합물을 선택하여 시험할 수 있다. 대표적인 본 발명의 화합물(예를 들어, 실시예 1, 2, 3, 및 4의 화합물)은 5nM보다 낮거나 동일한 IC₅₀ 값을 갖는다. 대표적인 본 발명의 화합물의 K_i 값은 하기 표 1에 나타낸다.

실시예 6

새로운 물체 인식 분석

본 발명의 화합물의 인식 상승효과를 측정하기 위하여, 후보 화합물을 신규 물체 인식(Novel Object Recognition(NOR) 분석으로 평가할 수 있다. 본 분석 프로토콜은 문헌(Ennaceur et al., Behav . Brain Res. (1988) 31:47-59 및 Prickaerts et al., Eur . J. Pharmacol . (1997) 337:125-136)에 상세히 기재되어 있으며, 이들 각 내용은 그 전문으로 참고에 포함된다. 본 프로토콜에서, 랫트를 시간 T1에 챔버에 넣고 6분 동안 2개의 동일한 "익숙한 물체"에 대해 정보를 얻도록 한다. 24시간 후, 이들을 익숙한 물체 하나가 새로운 물체로 교체된 상기 챔버에 다시 넣는다. 이어서, 익숙한 물체에 비해 새로운 물체에 가까이 가는데 걸리는 시간의 척도인 "식별 지수"를 측정할 수 있다. 설치류는 4시간 내에 T1에서의 원래 실험을 잊어버릴 것이기 때문에, 24시간 간격의 본 실험은 강한 인지 상승의 척도가 된다.

기억의 다른 상태를 평가하기 위해 본 분석 프로토콜을 변형할 수 있다. 기억에는 일반적인 3단계, 즉 획득(acquisition), 응고화(consolidation) 및 인출(retrieval)이 존재한다. 변형된 본 프로토콜에서, 랫트는 T1 2시간 전에 후보 화합물을 투여받고 추가 투여 없이 24간 후에 시험받을 수 있다. 이것이 획득 과정의 시험이다. 또한, T1 시험 후 여러 가지 다른 시간에 투여하여 기억 응고화 및 회상(recall)에서 화합물을 효과를 이해할 수 있다. 구체적으로, 상기 투여 시간은 획득(T1 - 2h), 초기 응고화(T1 + 0.1 h), 후기 응고화(T1 + 3h), 및 인출(T2 - 2h)을 나타낸다.

상기에 기재된 또는 이와 유사한 프로토콜을 이용하여, 실시예 1의 화합물은 T1전 2시간에 랫트에 투여된 경우 0.1 mg/kg PO의 최소 유효량을 보인다.

실시예 7

암컷 랫트에서 성적 반응에 대한 PDE1 억제제 효과

암컷 랫트에서 척추 전만증 반응에 대한 PDE1 억제제의 효과를 본원에서 참고에 포함된 문헌(Mani, et al., Science (2000) 287: 1053)에 기재된 바와 같이 측정할 수 있다. 난소가 절제되고 캐뉼라가 삽입된 야생형 랫트를 2μg 에스트로겐으로 자극한 후 24시간에 프로게스테론 (2 μg), 본 발명의 PDE1 억제제(0.1 mg, 1.0 mg 또는 2.5 mg) 또는 참기름 비히클(대조군)로 뇌실내(icv) 주사한다. 랫트를 수컷의 존재 하에 척추 전만증 반응에 대해 시험한다. 척추전만증 반응은 척추전만증 지수(Lordosis quotient: LQ)로 정량된다(LQ = 척추 전만증의 수/10 마운트 x 100).

실시예 8

할로페리돌 유도된 강경증 모델

전형적인 및 비전형적인 항정신병제 제제로 처리된 정신분열증 환자 및 파킨슨병 환자에 존재하는 운동 장애에 가능한 유리한 효과를 평가하기 위하여, 본 발명의 화합물을 운동 동결, 또는 강경증이, 강력한 도파민 D2 수용체 길항제, 예를 들어 할로페리돌 또는 리스페리돈에 의해 유도된 강경증 모델의 역전으로 시험할 수 있다. 방법은 걸려있는 3mm-직경의 나무 막대를 잡도록 마우스의 앞발을 놓는 "바 그립 검사(bar grip test)"를 이용한다. "스텝 다운 지연(step down latency)"은 마우스가 나무 막대에서 바닥으로 앞발을 내려 놓을 때까지의 시간을 기록하여 측정한다. 강경증은 마우스가 막대로부터 떠나 움직이는 것을 방해하는 근육계의 동결이다. 이 모델에서 유도된 강경증의 감소는 화합물이 추체외로 부작용이 빈번한 정신분열증 및 파킨슨병 모두에 유리한 효과를 가질 수 있다는 것을 나타낸다.

총 17마리의 8주령 수컷 C57BL/6 마우스(Jackson Laboratories)를 실시예 1의 화합물을 효과를 시험하는 통상의 실험에 사용한다. 마우스를 6개의 그룹(N=2 비히클 그룹; N=3 마우스/약물처리된 그룹)으로 나누고 다음 처리를 받도록 한다: 비히클 단독, 할로페리돌 단독(3 mg/Kg PO), 실시예 1의 화합물 단독(0.3 mg/Kg PO), 할로페리돌 (3 mg/Kg PO) + 실시예 1의 화합물 (0.1 mg/Kg PO), 할로페리돌 (3 mg/Kg PO) + 실시예 1의 화합물 (0.3 mg/Kg PO), 또는 할로페리돌 (3 mg/Kg PO) + 실시예 1의 화합물 (1 mg/Kg PO). 약물 투여 후 2, 3, 4, 및 6시간에 각 마우스의 강경증 점수를 기록한다. 강경증 측정에 사용된 챔버는 플렉시글라스(Plexiglas) 우리로 구성되며, 3mm 직경의 나무 막대가 우리 바닥 위로 4cm에 평행하게 고정되어 있다. 각 시험 기간에, 마우스의 앞발을 막대 위에 놓고 뒷발을 플레시글라스 바닥에 놓는다. 마우스가 막대기에서 바닥으로 양쪽 발을 내려놓을 때까지 지연 시간(즉, 스텝 다운 지연)을 120초까지 기록한다. 마우스가 바로 내려 놓는 경우(놓은 후 20초 미만), 다시 시도하여 최대 10회까지 시도한다. 10번 시도에도 10초를 넘지 못하는 경우, 기록된 가장 긴 기간을 강경증 점수로 사용한다. 그 외, 초기 강경증 기간(>10초)은 120초 시험 시간 동안 기록한다. 평균 스텝 다운 지연을 각 처리 군에 대해 산출한다. 할로페리돌 처리 후 스텝 다운 지연에 대한 실시예 1의 화합물의 효과를 분산 분석(ANOVA, F_5, ₁₆)에 의해 그룹 차이를 비교한 후 뉴만-쾰른 사후 다중 비교 검정법(Newman-Keuls post-hoc multiple comparison test)을 시험된 모든 용량에 대해 각 시점에 적용하여 통계적으로 평가한다.

본 실시예에서 기재된 또는 이와 유사한 프로토콜을 이용하여, 실시예 1의 화합물이 강경증 모델에서 0.1 mg/Kg의 최소 유효량으로 활성을 가진다는 것을 보여 준다.

실시예 9

인간 간 마이크로솜에서 대사율의 측정

안정성 프로토콜

모아진 인간 간 마이크로솜(최종 단백질 농도 0.5mg/ml)을 NADPH 재생 시스템의 존재하에서 시험 화합물(최종 농도 1μM)과 인큐베이션한다. 최종 완충액 조성은 1mM EDTA, 100 mM 인산칼륨 pH 7.5이다. 보조인자 NADPH을 첨가하여 반응을 개시하고, 37℃에서 0, 15, 30, 45 및 60분 인큐베이션 후에 내부 분석 표준을 포함하는 냉각 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종료한다. 4℃, 4000 rpm에서 20분간 원심분리한 후 상층액을 HPLC/MS/MS을 이용한 분석을 위해 옮겨 시험 화합물의 소실률을 측정한다. 시간에 걸쳐 남아있는 시험 화합물의 비율을 제로 시점에 비교하여 계산한다. 내인성 제거율은 15-60분 시점에서 남아있는 화합물의 비율을 기준으로 계산하였다.

본 실시예에서 기재된 또는 이와 유사한 프로토콜을 이용하여, 실시예 1의 화합물은 171분의 T_1/ ₂을 나타내며, 실시예 3의 화합물은 78분의 T_1/2 을 나타내며, 실시예 4의 화합물은 67분의 T_1/2을 나타낸다.

Claims

유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:

상기 식에서,
(i) R₁은 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(ii) R₂ 및 R₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R₄는 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iv) R₅는 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
(v) R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
(vi) n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
제1항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I(i)의 화합물인 화합물;

상기 식에서,
(i) R₁은 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(ii) R₂ 및 R₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R₄는 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iv) R₅는 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
(v) R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
(vi) n은 1, 2, 3, 또는 4이다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기 화학식 I(ii)의 화합물인 화합물:

상기 식에서,
(i) R₁은 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(ii) R₂ 및 R₃은 독립적으로 H 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iii) R₄는 H 또는 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸)이고;
(iv) R₅는 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃)및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
(v) R₆ 및 R₇은 독립적으로 H, 또는 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸 또는 에틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 임의로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 비치환된 페닐 또는 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이다.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) R₁이 C_1-4 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
(ii) R₂ 및 R₃이 독립적으로 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸)이고;
(iii) R₄가 H이고;
(iv) R₅가 -C(=O)-C_1-6 알킬(예를 들어, -C(=O)-CH₃) 및 C_1-6-히드록시알킬(예를 들어, 1-히드록시에틸)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐)이고;
(v) R₆이 C_1-6 알킬(예를 들어, 메틸) 및 할로겐(예를 들어, F 또는 Cl)으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 치환된 아릴(예를 들어, 페닐), 예를 들어 하나 이상의 할로겐(예를 들어, F)으로 치환된 페닐 또는 하나 이상의 C_1-6 알킬 및 하나 이상의 할로겐으로 치환된 페닐 또는 하나의 C_1-6 알킬 및 하나의 할로겐으로 치환된 페닐, 예를 들어 4-플루오로페닐 또는 3,4-디플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이고;
(vi) R₇이 H인 유리 또는 염 형태의 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기 화학식으로부터 선택되는 화합물.
약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제6항에 따른 약학 조성물의 유효량을, 파킨슨병, 하지 불안 증후군, 수전증, 운동 이상증, 헌팅턴병, 알츠하이머병, 약인성 운동장애, 우울증, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉행동장애, 양극성 질환, 불안, 수면 장애, 기면증, 인지 장애, 예를 들어, 정신분열증의 인지 장애, 치매, 투렛 증후군, 자폐증, 취약 X 증후군, 정신자극제 금단, 약물 중독, 대뇌혈관질환, 뇌졸중, 울혈성 심장질환, 고혈압, 폐고혈압, 성기능장애, 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 알레르기 비염, 자가면역 질환, 염증 질환, 여성 성기능 장애, 운동 무월경, 무배란증, 폐경, 폐경기 증후군, 갑상선 기능 저하증, 월경전 증후군, 조산, 불임증, 불규칙한 생리 주기, 이상 자궁 출혈, 골다공증, 다발성 경화증, 전립선 비대증, 전립선 암, 갑상선 기능 저하증, 에스트로겐-유도된 자궁 내막 증식증 또는 암종, 녹내장, 상승된 안압, 정신병, 예를 들어, 정신분열증, 분열 정동장애, 정신분열형 장애, 정신병 장애, 망상장애, 및 조증, 예를 들어 급성 조증 에피소드 및 양극성 장애, 외상성 뇌손상, 및/또는 PDE1을 발현하는 세포에서 cAMP 및/또는 cGMP의 낮은 수준(cAMP 및/또는 cGMP 신호전달 경로의 억제)을 특징으로 하고/하거나 감소된 도파민 D1 수용체 신호전달 활성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태, 및/또는 프로게스테론 신호전달의 상승에 의해 완화될 수 있는 임의의 질환 또는 병태 중 임의의 병태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 병태의 치료 방법.
제7항에 있어서, 병태가 파킨슨병인 방법.
제7항에 있어서, 병태가 인지 장애인 방법.
제7항에 있어서, 병태가 정신분열의 인지 장애인 방법.
제7항에 있어서, 병태가 기면증인 방법.
제11항에 있어서, 중추신경계 자극제, 모다피닐, 항우울제, 및 감마 히드록시부티레이트로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
제7항에 있어서, 병태가 여성 성기능 장애인 방법.
제13항에 있어서, 에스트라디올, 에스트리올, 에스트라디올 에스테르, 프로게스테론 및 프로게스틴으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
안과용으로 적합한 담체 내 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 녹내장 또는 상승된 안압의 치료를 필요로 하는 환자의 눈에 국소 투여하는 것을 포함하는 녹내장 또는 상승된 안압의 치료 방법.
유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 외상성 뇌손상의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 외상성 뇌손상의 치료 방법.
유효량의 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어, 비마토프로스트를 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량에 부수적으로, 동시에, 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 속눈썹의 연장 또는 성장 촉진 방법.
제7항 내지 제17항의 임의의 병태의 치료 또는 예방 치료를 위한 (의약 제조에 있어) 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제6항에 따른 약학 조성물의 용도.
속눈썹의 연장 또는 성장 촉진을 위한, 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량에 부수적으로, 동시에 또는 순차적으로 프로스타글란딘 유사체, 예를 들어 비마토프로스트의 용도.
약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, (의약 제조에 있어) 제7항 내지 제17항의 임의의 질환의 치료 또는 예방 치료를 위한 약학 조성물.
유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 의약으로 사용하기 위한 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유리 또는 염 형태의 하기 화합물인 화합물.
약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 혼합하여 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 제26항에 따른 약학 조성물의 유효량을 제7항 내지 제17항의 임의의 병태의 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 제7항 내지 제17항의 임의의 병태의 치료 방법.
제7항 내지 제17항의 임의의 병태의 치료 또는 예방 치료를 위한 (의약 제조에 있어) 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제26항에 따른 약학 조성물의 용도.
약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 조합 또는 결합하여 유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, (의약 제조에 있어) 제7항 내지 제17항의 임의의 병태의 치료 또는 예방 치료를 위한 약학 조성물.
유리 또는 약학적으로 허용되는 염 형태의 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 의약으로 사용하기 위한 약학 조성물.