TW201443057A - 有機化合物 - Google Patents

有機化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW201443057A
TW201443057A TW103108972A TW103108972A TW201443057A TW 201443057 A TW201443057 A TW 201443057A TW 103108972 A TW103108972 A TW 103108972A TW 103108972 A TW103108972 A TW 103108972A TW 201443057 A TW201443057 A TW 201443057A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
alkyl
compound
substituted
phenyl
Prior art date
Application number
TW103108972A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI659032B (zh
Inventor
Li Peng
Hai-Lin Zheng
Jun Zhao
Lawrence P Wennogle
Original Assignee
Intra Cellular Therapies Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Intra Cellular Therapies Inc filed Critical Intra Cellular Therapies Inc
Publication of TW201443057A publication Critical patent/TW201443057A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI659032B publication Critical patent/TWI659032B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

本發明係提供式I之PDE1抑制劑、該PDE1抑制劑之製造程序、該PDE1抑制劑作為藥物之用途及包括該PDE1抑制劑之醫藥組成物。

Description

有機化合物
本申請案主張2013年3月15日所申請之美國第61/788,551號申請案之優先權，該申請案之內容係以參照方式併入本文。
本發明係關於如下述之抑制PDE1的式I化合物、該化合物之製造程序、該化合物作為藥物之用途及包括該化合物之醫藥組成物。該等化合物有利於，例如，治療與多巴胺D1受體之細胞內路徑失調有關的疾病，如其中包括帕金森氏症、憂鬱症、嗜睡症、精神病、認知功能受損，例如精神分裂症；或可藉由提升黃體酮傳訊路徑而改善的失調症，例如女性性功能障礙。
磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)已有十一個家族被鑑定，但只有PDE之家族I的Ca2+-攜鈣素-依賴性磷酸二酯酶(CaM-PDEs)顯示可調控鈣和環狀核苷酸(例如cAMP及cGMP)兩者的傳訊路徑。三種已知的CaM-PDE基因：PDE1A、PDE1B及PDE1C皆表現在人類的中樞神經系統組織中。PDE1A在腦中的表現係以在海馬迴CA1至CA3層及小腦的水平高，而在紋狀體的水平低。 PDE1B主要係表現在紋狀體、齒狀迴、嗅神經束，且在前額葉皮質係與多巴胺D1受體共處。PDE1B之表現通常係與具有高水平多巴胺神經支配的腦部區域有關。雖然PDE1B主要表現在中樞神經系統，但PDE1B亦存在於嗜中性球。PDE1C更廣泛地表現在腦中及表現在心臟和血管平滑肌。
環狀核苷酸磷酸二酯酶係藉由將該等環形核甘酸水解成其各自的非活性5’-單磷酸鹽(5’AMP及5’CMP)而降低細胞內cAMP及cGMP的傳訊。CaM-PDEs於調控腦細胞的訊息傳導上扮演著重要的角色，尤其是在所謂的基底核或紋狀體之腦部區域。舉例而言，NMDA型麩胺酸受體活化及/或多巴胺D2受體活化造成細胞內鈣濃度增加，導致效應物(effector)(如攜鈣素依賴性激酶II(CaMKII)及鈣調神經磷酸酶(calcineurin))活化，並且導致CaM-PDEs活化，造成cAMP及cGMP減少。另一方面，多巴胺受體活化導致腺苷酸環化酶活化，造成cAMP增加。此環狀核苷酸接著活化蛋白激酶A(PKA；cAMP依賴性蛋白激酶)。cGMP的產生已知係透過因細胞內鈣含量高所引起的各種刺激(如一氧化氮)產生而發生在與認知功能有關的組織，並隨後活化蛋白激酶G(PKG；cGMP依賴性蛋白激酶)。PKG及PKA磷酸化下游訊息傳導路徑元件，如DARPP-32(多巴胺及cAMP調控之磷蛋白)及cAMP反應元件結合蛋白(CREB)。經磷酸化之DARPP-32接著抑制蛋白磷酸鹽-1(PP-1)的活性，因而增加受質蛋白(如黃體酮受體 (PR))的磷酸化狀態，導致誘發生理反應。在精神分裂症中，D1受體傳訊受到擾亂，促成該疾病中的認知損傷。在動物研究中，cAMP及cGMP在認知功能裡的角色已被完善建立。在嚙齒類的研究中亦表明透過活化多巴胺D1或黃體酮受體引起cAMP及cGMP合成，將增強與各種生理反應相關的黃體酮傳訊，包括於某些齧齒類動物中與交配接納性相關的配種反應(lordosis response)。參見Mani等人，Science(2000)287：1053，該內容係以參照方式併入本文。
CaM-PDEs可因而影響在基底核(紋狀體)內之多巴胺調控的傳訊路徑及其他細胞內傳訊路徑，該等路徑包括，但不限於，一氧化氮、正腎上腺素、神經調壓素、CCK、VIP、血清素、麩胺酸鹽(例如，NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙醯膽鹼、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利鈉尿胜肽(例如，ANP、BNP、CNP)、DARPP-32及腦內啡細胞內傳訊路徑。
磷酸二酯酶(PDE)活性，特別是磷酸二酯酶1(PDE1)的活性，其在腦組織中的功能係作為運動能力(locomotor activity)、學習及記憶之調節劑。PDE1係用於調控細胞內傳訊路徑的治療標的，該傳訊路徑較佳係在神經系統中，包括但不限於一氧化氮、正腎上腺素、神經調壓素、CCK、VIP、血清素、麩胺酸鹽(例如，NMDA受體、AMPA受體)、GABA、乙醯膽鹼、腺苷(例如A2A受體)、大麻素受體、利鈉尿胜肽(例如，ANP、BNP、CNP)、腦內啡細胞內傳訊路徑及黃體酮傳訊路徑。舉例而言，抑制 PDE1B應能藉由保護cGMP及cAMP免於降解而增強多巴胺D1促效劑的效果，且同樣地，應能藉由抑制PDE1的活性(此為D2受體調控之細胞內之鈣增加的結果)而抑制多巴胺D2受體傳訊路徑。細胞內之鈣含量長期提升與許多疾患中之細胞死亡相關，特別是神經退化性疾病，如阿茲海默氏症、帕金森氏症及亨丁頓氏舞蹈症，以及導致中風及心肌梗塞的循環系統疾患。因此，PDE1抑制劑有潛力用於特徵為多巴胺D1受體傳訊活性降低之疾病，如帕金森氏症、不寧腿症候群(restless leg syndrome)、憂鬱症、嗜睡症及認知損傷，如與精神分裂症有關的認知損傷。PDE1抑制劑亦用於可藉由提升黃體酮傳訊而緩解之疾病，如女性性功能障礙。
因此，對於選擇性抑制PDE1活性的化合物有其需求。
本發明提供一種呈游離形式或鹽形式之式I化合物： 其中 (i)R1為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(ii)R2及R3獨立為H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R4為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(iv)R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如1-羥乙基)；(v)R6及R7獨立為H或芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如甲基或乙基)及鹵素(例如F或Cl)；舉例而言，未經取代之苯基、或經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基及一個或多個鹵素取代之苯基、或經一個C1-6烷基及一個鹵素取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；以及(vi)n為1、2、3或4。
於一具體例中，上述之式I化合物為呈游離形式或鹽形式之式I(i)化合物： 其中 (i)R1為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(ii)R2及R3獨立為H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R4為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(iv)R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如1-羥乙基)；(v)R6及R7獨立為H或芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如甲基或乙基)及鹵素(例如F或Cl)；舉例而言，未經取代之苯基、或經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基及一個或多個鹵素取代之苯基、或經一個C1-6烷基及一個鹵素取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；以及(vi)n為1、2、3或4。
於另一具體例中，上述之式I化合物為呈游離形式或鹽形式之式I(ii)化合物： 其中 (i)R1為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(ii)R2及R3獨立為H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R4為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(iv)R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-CH3)，及C1-6-羥烷基(例如1-羥乙基)；(v)R6及R7獨立為H或芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基，例如甲基或乙基，及鹵素(例如F或Cl)；舉例而言，未經取代之苯基、或經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基及一個或多個鹵素取代之苯基、或經一個C1-6烷基及一個鹵素取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基。
本發明進一步提供下述之呈游離形式或鹽形式之式I、I(i)及I(ii)之化合物：1.1 式I或I(i)，其中，n為1、2或3；1.2 式I或I(i)，其中，n為1或2；1.3 式I，其中，n為1；1.4 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.3之任一者，其中，R1為H或C1-3烷基(例如甲基)；1.5 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.3之任一者，其中，R1為H；1.6 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.3之任一者，其中，R1為C1-4烷基； 1.7 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.3之任一者，其中，R1為甲基；1.8 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.7之任一者，其中，R2及R3獨立為H或C1-5烷基(例如甲基或乙基)；1.9 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.7之任一者，其中，R2及R3獨立為H或C1-4烷基(例如甲基)；1.10 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.7之任一者，其中，R2及R3皆為C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)；1.11 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.7之任一者，其中，R2及R3皆為C1-4烷基(例如甲基)；1.12 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.7之任一者，其中，R2及R3皆為甲基；1.13 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.12之任一者，其中，R4為H或C1-3烷基(例如甲基或乙基)；1.14 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.12之任一者，其中，R4為H；1.15 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為芳基(例如苯基)，該芳基經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)；舉例而言，經一個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)取代、或經一個C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)取代；1.16 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為 芳基(例如苯基)，該芳基經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)及C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)；舉例而言，經一個-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)取代、或經一個C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)取代；1.17 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為苯基，其視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)1.18 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為苯基，其經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)；舉例而言，經一個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)取代、或經一個C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)取代；舉例而言，其中，R5為4-乙醯基苯基或4-(1-羥乙基)苯基；1.19 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為苯基，其經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)及C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)；舉例而言，經一個-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)取代、或經一個C1-4-羥烷基(例如1-羥乙 基)取代；舉例而言，其中，R5為4-乙醯基苯基或4-(1-羥乙基)苯基；1.20 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為芳基，其經一個或多個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)取代；1.21 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個或多個-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)取代之芳基；1.22 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)取代之芳基；1.23 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)取代之芳基；1.24 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個-C(=O)-CH3取代之芳基；1.25 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個或多個C1-6羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)取代之芳基；1.26 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個或多個C1-4羥烷基(例如1-羥乙基)取代之芳基；1.27 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個C1-6羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基) 取代之芳基；1.28 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)取代之芳基；1.29 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個1-羥乙基取代之芳基；1.30 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個或多個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)取代之苯基；1.31 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個或多個-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)取代之苯基；1.32 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)取代之苯基；1.33 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)取代之苯基；1.34 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個-C(=O)-CH3取代之苯基；1.35 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為4-乙醯基苯基；1.36 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個或多個C1-6羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)取代之芳基； 1.37 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個或多個C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)取代之芳基；1.38 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個C1-6羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)取代之芳基；1.39 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)取代之芳基；1.40 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為經一個1-羥乙基取代之芳基；1.41 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.14之任一者，其中，R5為4-(1-羥乙基)苯基；1.42 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R6及R7獨立為H或芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基或乙基)及鹵素(例如F或Cl)；舉例而言，經一個或多個(例如兩個)鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；1.43 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多 個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及鹵素(例如F或Cl)；舉例而言，R6為經一個或多個(例如兩個)鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；舉例而言，其中，R6為4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基者；1.44 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-4烷基(例如甲基)及鹵素(例如F)；舉例而言，R6為經一個或多個(例如兩個)鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個C1-4烷基(例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；舉例而言，其中，R6為4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基者；1.45 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個或多個鹵素(例如F)取代之芳基(例如苯基)；1.46 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經兩個鹵素(例如F)取代之芳基(例如苯基)；1.47 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個鹵素(例如F)取代之芳基(例如苯基)；1.48 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經兩個F取代之芳基(例如苯基)； 1.49 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個F取代之芳基(例如苯基)；1.50 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個或多個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之芳基(例如苯基)；1.51 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個或多個C1-4烷基(例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之芳基(例如苯基)；1.52 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之芳基(例如苯基)；1.53 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個C1-4烷基(例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之芳基(例如苯基)；1.54 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個甲基及一個F取代之芳基(例如苯基)；1.55 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基；1.56 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經兩個鹵素(例如F)取代之苯基；1.57 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個鹵素(例如F)取代之苯基； 1.58 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R6為經兩個F取代之苯基；1.59 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個F取代之苯基；1.60 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為3,4-二氟苯基1.61 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為4-氟苯基1.62 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個或多個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基；1.63 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個或多個C1-4烷基(例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基；1.64 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；1.65 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個C1-4烷基(例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；1.66 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為經一個甲基及一個F取代之苯基；1.67 式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.41之任一者，其中，R7為H而R6為4-氟-3-甲基苯基； 1.68 式I、I(i)或I(ii)之任一者，其中，R1為C1-4烷基(例如甲基)；R2及R3獨立為C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)；R4為H；R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)；舉例而言，R5為經一個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)或經一個C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)取代之芳基(例如苯基)；舉例而言，其中，R5為4-乙醯基苯基或4-(1-羥乙基)苯基；R6為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及鹵素(例如F)；舉例而言，經一個或多個(例如兩個)鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；舉例而言，其中，R6為4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；以及R7為H；1.69 式I(ii)，其中，R1為C1-4烷基(例如甲基)；R2及R3獨立為C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)；R4為H；R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例 如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)；舉例而言，R5為經一個-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)或經一個C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)取代之芳基(例如苯基)；舉例而言，其中，R5為4-乙醯基苯基或4-(1-羥乙基)苯基；R6為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及鹵素(例如F)；舉例而言，經一個或多個(例如兩個)鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個C1-6烷基(例如C1-4烷基，例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；舉例而言，其中，R6為4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；以及R7為H；1.70 式1.69，其中，R2及R3獨立為C1-4烷基(例如甲基)；R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)及C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)；舉例而言，R5為經一個-C(=O)-C1-4烷基(例如-C(=O)-CH3)或經一個C1-4-羥烷基(例如1-羥乙基)取代之芳基(例如苯基)；舉例而言，其中，R5為4-乙醯基苯基或4-(1-羥乙基)苯基；R6為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-4烷基(例如甲基)及鹵素(例如F)；舉例而言，經一個或多個(例 如兩個)鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-4烷基(例如甲基)及一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個C1-4烷基(例如甲基)及一個鹵素(例如F)取代之苯基；舉例而言，其中，R6為4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；以及R7為H；1.71 前述式之任一者，其中，R5為僅於4-位置經下列基團取代之芳基(例如苯基)：-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-C1-4烷基，例如-C(=O)-CH3)或C1-6-羥烷基(例如C1-4-羥烷基，例如1-羥乙基)；舉例而言，R5為4-乙醯基苯基或4-(1-羥乙基)苯基；1.72 前述式之任一者，其中，該化合物係選自下列者： 1.73 前述式之任一者，其中，該化合物係抑制磷酸二酯酶調控(例如PDE1-調控)的cGMP水解，例如於固定化- 金屬親和顆粒試劑PDE試驗，如實施例5所述者，其IC50係例如小於1μM，較佳為小於500nm，更佳為小於50nM，再更佳為小於10nM，最佳為小於或等於5nM。
除非另有指明或本文中清楚指出，否則下列術語在本文中具有下述意義：
(a)如本文使用之「烷基」係指飽和或不飽和烴部分，較佳為飽和，較佳為具有1至6個碳原子，較佳為具有1至4個碳原子，該烴部分可為直鏈或分支鏈，並可視需要經，例如鹵素(例如Cl或F)或羧基，單-、二-或三-取代。
(b)如本文使用之「羥烷基」係指飽和或不飽和烴部分，較佳為具有1至6個碳原子，較佳為具有1至4個碳原子，該烴部分可為直鏈或分支鏈，並經羥基單-、二-或三-取代。
(c)如本文使用之「鹵烷基」係指飽和烴部分，較佳為具有1至6個碳原子，較佳為具有1至4個碳原子，該烴部分可為直鏈或分支鏈，並經鹵素單-、二-或三-取代。對經二-或三-取代的鹵烷基而言，該等鹵素可為相同(例如，二氯甲基)或不同(例如，氯氟甲基)。
(d)如本文使用之「芳基」係指單環或雙環芳族烴，較佳為苯基，該芳族烴可視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如甲基)、鹵素(例如Cl或F)、C1-6-鹵烷基(例如三氟甲基)、羥基及羧基。於若干 具體例中，芳基除了經本文所揭露之基團取代外，進一步經芳基或雜芳基取代而形成，例如聯苯基或吡啶基苯基。
(e)如本文使用之「雜芳基」係指芳族部分，其中，構成該芳族環的一個或多個原子係硫或氮而非碳，例如吡啶基或噻二唑基，該等基可視需要經取代，例如視需要經一個或多個獨立選自下列之基團取代：C1-6烷基(例如甲基)、鹵素(例如Cl或F)，C1-6-鹵烷基(例如三氟甲基)、羥基及羧基。
(f)如本文使用之「羥基」係指-OH。
(g)如本文使用之「羧基」係指-COOH。
(h)如本文使用之「鹵素」係指F、Cl、Br或I。
本發明化合物，例如式I、I(i)或I(ii)化合物，例如式1.1至1.73之任一者，可呈游離形式或鹽形式存在，例如呈酸加成鹽形式。於本說明書中，除非另有指示，否則如「本發明化合物」之表述應理解為包括該化合物的任何形式，舉例而言，游離或酸加成鹽形式，或當該化合物含有酸性取代基時，呈鹼加成鹽形式。因本發明化合物意欲作為藥物使用，故較佳為醫藥上可接受之鹽。不適合用於醫藥用途之鹽亦可能係有用的，舉例而言，用於單離或純化游離之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽，因此亦包括在內。
本發明化合物於若干情況下亦呈前藥形式存在。前藥形式為在體內會轉換成本發明化合物之化合 物。舉例而言，當本發明化合物含有羥基或羧基取代基時，這些取代基可形成生理上可水解及可接受之酯類。如本文所使用，「生理上可水解及可接受之酯類」係指在生理條件下可水解而產生酸(於本發明化合物具有羥基取代基之情況下)或醇(於本發明化合物具有羧基取代基之情況下)之本發明化合物之酯類，其本身之投予劑量為生理上可容許者。因此，於含有羥基基團之本發明化合物中，舉例而言，於化合物-OH中，該化合物之醯基酯前藥，例如化合物-O-C(O)-C1-4烷基，在體內一方面可水解形成生理上可水解之醇(化合物-OH)，另一方面形成酸(例如HOC(O)-C1-4烷基)。或者，於含有羧酸之本發明化合物中，舉例而言，於化合物-C(O)OH中，該化合物之酸式酯前藥，即化合物-C(O)O-C1-4烷基，可水解形成化合物-C(O)OH及HO-C1-4烷基。因此，如所察知的，該術語涵蓋傳統的醫藥前藥形式。
本發明亦提供製備本發明化合物之方法及使用本發明化合物用以治療下文提及之疾病及疾患(disorder)的方法(尤其是治療特徵為由於多巴胺D1受體傳訊活性降低的疾病，如帕金森氏病、妥瑞氏症、自閉症、X染色體易裂症候群、ADHD、不寧腿症症候群、憂鬱症，認知損傷，例如精神分裂症之認知損傷，嗜睡症及可藉由提升黃體酮傳訊而改善之疾病(如女性性功能障礙)，或如精神病或青光眼之疾病或疾患)。此列舉並未指明詳盡，尚可包括下文提及之其它疾病及疾患。
於另一具體例中，本發明進一步提供一種 醫藥組成物，其包含呈游離形式、醫藥上可接受之鹽形式或前藥形式之本發明化合物，該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑混合。
製備本發明化合物之方法
本發明化合物及其醫藥上可接受之鹽可使用本文所述及例示之方法，亦可藉由相似之方法，以及化學領域所習知之方法製備。該等方法包括，但不限於，下列所述者。用於該等製程之起始原料若非市售可得，則可藉由選自與合成已知化合物相似或類似之化學領域使用技術之程序製備。各種起始原料、中間物及/或本發明化合物可使用WO 2006/133261、WO 2009/075784、WO 2010/065148、WO 2010/065149及/或WO 2010/065151所述之方法或其相似之方法製備。本文引用的所有參考文獻之全部內容係以參照方式併入本文。
本發明化合物包括其鏡像異構物、非鏡像異構物及消旋物，以及其多形體、水合物、溶劑合物及複合物。隸屬本發明範疇內的若干個別化合物可含有雙鍵。於本發明中雙鍵之陳述係指包括該雙鍵之E及Z異構物二者。此外，隸屬本發明範疇內的若干化合物可含有一個或多個不對稱中心。本發明包括使用任何光學純立體異構物以及立體異構物的任何組合。
這也意指本發明化合物包括其穩定和不穩定的同位素。相較於相同種類(亦即，元素)的豐富核素(abundant nuclide)，穩定同位素係含有一個額外中子的非放射性同位素。預期包含該等同位素的化合物之活性將被保留，且該等化合物亦具有測量非同位素類似物的藥物動力學之效用。舉例而言，於本發明化合物之特定位置的氫原子可以被置換成氘(即非放射性穩定同位素)。已知的穩定同位素之實例包括，但不限於，氘、13C、15N、18O。另外地，相較於相同種(亦即，元素)的豐富核素，不穩定同位素係含有多個額外中子的放射性同位素，例如123I、131I、125I、11C、18F，可置換對應之I、C及F的豐富種。本發明化合物有用的同位素之另一實例係為11C同位素。這些放射性同位素有用於本發明化合物之放射性成像及/或藥物動力學研究。WO 2011/043816所揭示之製備PDE1抑制劑之同位素之方法可使用於製備本發明化合物的同位素，該方法之全部內容係以參照方式併入本文。
熔點係未經校正，而(dec)表示分解。溫度以攝氏溫度(℃)表示；除非另有說明，否則操作係於室溫或環境溫度，亦即，於18-25℃溫度範圍內實施。色層分析法係指於矽膠之急速層析法；薄層色譜(TLC)係以矽膠板進行。NMR數據係為主要特徵質子的δ值，係以相對於作為內標準之四甲基矽烷(TMS)之百萬分之一(ppm)表示。使用訊號波形之習用縮寫。偶合常數(J)以Hz表示。對同位素分裂造成多個質譜峰之分子，其質譜(MS)係呈現最低質 量之主要離子。溶劑混合組成物以體積百分比或體積比表示。於NMR光譜複雜之情況下，僅呈現特徵訊號。
術語和縮寫：BOP=六氟磷酸(苯并三唑-1-基-氧基)參(二甲胺基)-鏻；BOC=第三丁氧基羰基；CAN=硝酸銨鈰(IV)；DBU=1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯；DIPEA=二異丙基乙胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；Et2O=乙醚；EtOAc=乙酸乙酯；equiv.=當量；h=小時；HPLC=高效能液相層析；LDA=二異丙基胺化鋰；LiHMDS=雙(三甲基矽基)胺化鋰；MeOH=甲醇；NBS=N-溴琥珀醯亞胺；NCS=N-氯琥珀醯亞胺；NMP=N-甲基-2-吡咯酮；NaHCO3=碳酸氫鈉；NH4OH=氫氧化銨；Pd2(dba)3=參[二亞苄丙酮]二鈀(0)； PMB=對甲氧苄基；POCl3=氧氯化鏻；SOCl2=亞硫醯氯；TFA=三氟乙酸；TFMSA=三氟甲磺酸；以及THF=四氫呋喃。
本發明之合成方法說明例示於下文。除非另有指明，否則所有R基團之意義係如上文之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所述。
於本發明之態樣中，中間體式IIb化合物可藉由下述合成：將式IIa化合物與丙二酸及乙酸酐於乙酸中反應，並加熱(例如加熱至大約90℃)約3小時，然後冷卻： 其中，R1為H或C1-4烷基，例如甲基。
中間體IIc可藉由下述製備：例如將中間體IIb與例如氯化化合物(如POCl3)反應，有時添加少量水並加熱，例如加熱至約80℃約4小時，然後冷卻：
中間體IId可藉由下述形成：於室溫或加熱下，將中間體IIc與例如P1-L於溶劑(如DMF)及鹼(如K2CO3、碳酸氫鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、三乙胺、二異丙基乙胺等)中反應： 其中，P1為保護基[例如對甲氧苄基(PMB)或BOC]；L為離去基，如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。較佳地，P1為PMB，而鹼為碳酸鉀。
中間體IIe可藉由下述製備：將中間體IId與肼或水合肼於溶劑(如甲醇)中反應，並加熱，例如回流約4小時，然後冷卻：
中間體IVa可藉由下述形成：例如將中間體IIe與POCl3及DMF反應： 其中，R1係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義，例如甲基。
中間體IVb可藉由下述形成：於室溫下將中間體Iva與例如F1-X於溶劑(如DMF)及鹼(如碳酸鉀)中反應(反應1)： 其中，F1為例如經鹵素取代之苄基，如4-溴苄基，而X為鹵素(例如Br)。
中間體IVc可藉由下述合成：以適當的方法移除中間體IVb之保護基P1。舉例而言，若P1為PMB基團，則可於室溫下使用CAN或TFA/TFMSA移除(反應2)： 其中，若P1為BOC，則該化合物可藉由使用酸(如鹽酸或TFA)進行去保護。
中間體IVd可藉由下述製備：將中間體IVc與例如氯化化合物(如POCl3)反應，且視需要地加熱(例如回流約2天或更久，或於密封小瓶中使用微波器，於150至200℃加熱約5至10分鐘)，然後冷卻(反應3)：
中間體IVe可藉由下述形成：在鹼性條件下，將中間體IVd與胺基醇於溶劑(如DMF或NMP)中反應並加熱，然後冷卻(反應4A)： 其中，R1、R2、R3及R4係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義。
或者，中間體IVe可直接從中間體IVc合成，其係藉由將中間體IVc與胺基醇及偶合試劑(如BOP)於鹼(如DBU)存在下反應(反應4B)： 其中，R1、R2、R3及R4係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義。
中間體IVf可藉由下述形成：將化合物IVe與例如脫水劑/鹵化劑(如SOCl2)於溶劑(如CH2Cl2)中，於室溫或於35℃加熱數小時使反應，然後冷卻(反應5)：
中間體IVg可藉由下述形成：將中間體IVf與例如催化劑(如銅鹽及2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)及鹼(如碳酸銫)於溶劑(如NMP)中反應，並加熱數小時(反應6)： 其中，F2為二芳基醚。
中間體IVh可藉由下述形成：於室溫下將中間體IVg與例如TFA及TFMSA於溶劑(如CH2Cl2)中反應(反應7)：
中間體IVi可藉由下述形成：於室溫及於鹼(例如K2CO3)存在下，將中間體IVh與R5-(CH2)n-L於溶劑(如DMF)中反應(反應8)： 其中，R5及n係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義，且L為離去基，如鹵素(例如Br)。
中間體IVj，其中X為鹵素(例如Cl)，可藉由下述形成：於低溫下將中間體IVi與例如鹵化劑(如六氯乙烷、NCS、NBS、I2)及鹼(如LiHMDS)於溶劑(如THF)中反應(反應9)：
本發明化合物可藉由下述形成：將中間體IVj，其中X為鹵素(例如Cl)，與NHR6R7及催化劑於加熱下反應(反應10)： 其中，R6及R7係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義。
於本發明之另一態樣中，中間體IIf可藉由下述製備：將中間體IIc與肼或水合肼於溶劑(如甲氧基乙醇)中反應，並回流約30分鐘，然後冷卻：
中間體Va可藉由下述合成：將式IIe化合物與例如異硫氰酸芳基酯或異氰酸芳基酯於溶劑(如DMF) 中反應，並於110℃加熱約2天，然後冷卻： 其中，R6係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義。
中間體Vb可藉由以適當的方法移除保護基P1而形成。舉例而言，若P1為PMB基團，則可於室溫下使用AlCl3或TFA/TFMSA移除。中間體Vb亦可使用類似方法直接從IIf化合物製備，但其產率相對較低。
中間體Vc可藉由下述製備：例如將中間體Vb與例如氯化化合物(如POCl3)反應。該反應可於大氣壓力下進行，並回流約2天，或於密封小瓶中使用微波器，於150至200℃加熱約10分鐘，然後冷卻(反應11)：
中間體Vd可藉由下述製備：在鹼性條件下將中間體Vc與胺基醇於溶劑(如DMF)中反應。該反應可加熱過夜，然後冷卻(反應12)： 其中R1、R2、R3、R4及R6係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義。
中間體Ve可藉由下述形成：將中間體Vd與例如脫水劑(如SOCl2)於溶劑(如CH2Cl2)中，於室溫過夜或於35℃加熱約4小時使反應，然後冷卻(反應13)：
本發明化合物可藉由下述形成：於室溫或加熱下，將中間體Ve與例如R5-(CH2)n-L於溶劑(如DMF) 及鹼(如K2CO3)中反應(反應14)： 其中，R5係如前述之式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者所定義，且L為離去基，如鹵素、甲磺酸根或甲苯磺酸根。
使用本發明化合物之方法
本發明化合物有利於治療特徵為cAMP及cGMP調控路徑紊亂或受損之疾病，例如PDE1表現增加而造成之疾病，或由於環狀核苷酸合成之誘導物(如多巴胺和一氧化氮(NO))受抑制或量降低，使cAMP及cGMP表現減少而造成之疾病。藉由避免cAMP及cGMP因PDE1而降解，從而增加cAMP及cGMP之細胞內含量，本發明化合物增強環狀核苷酸合成誘導物的活性。
本發明提供治療下列任一個或多個症狀之方法：(i)神經退化性疾病，包括帕金森氏症、不寧腿症、顫動、運動失能症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默氏症及藥物引起之運動障礙；(ii)心理疾患，包括憂鬱症、注意力缺乏症、注意力缺乏過動症、躁鬱症、焦慮、睡眠障礙(例如嗜睡症)、認知損傷(例如精神分裂症之認知損傷)、失智症、妥瑞 氏症、自閉症、X染色體易裂症候群、精神興奮劑戒斷及藥物成癮；(iii)循環和心血管疾患，包括腦血管疾病、中風、鬱血性心臟疾病、高血壓、肺性高血壓(例如肺性動脈高血壓)及性功能障礙，包括心血管疾病及如國際專利申請案第PCT/US2014/16741號所描述之相關疾病，該申請案之內容係以參照方式併入本文；(iv)呼吸及發炎性疾病，氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病、過敏性鼻炎、自體免疫疾病及發炎性疾病；(v)可藉由提升黃體酮傳訊而改善之疾病，如女性性功能障礙；(vi)如精神病、青光眼或眼內壓增高之疾病或疾患；(vii)創傷性腦損傷；(viii)特徵為表現PDE1之細胞中的cAMP及/或cGMP含量低(或cAMP及/或cGMP傳訊路徑受抑制)之任何疾病或症狀；及/或(ix)特徵為多巴胺D1受體傳訊活性降低之任何疾病或症狀；該方法包括對有其需要之人或動物病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式或前藥形式之本發明化合物，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物。
於一特佳之具體例中，本發明提供治療或預防嗜睡症之方法。於該具體例中，PDE1抑制劑可用作為 單一治療劑，但亦可與其他活性劑結合使用或共同投予。因此，本發明進一步包括治療嗜睡症之方法，其包括對有其需要之人或動物病患同時、相繼或伴隨投予治療有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式或前藥形式之下列化合物：(i)PDE1抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物；以及(ii)用以促進覺醒(wakefulness)或調節睡眠之化合物，例如選自(a)中樞神經系統興奮劑-安非他命和安非他命類化合物，如派醋甲酯(methylphenidate)、右旋安非他命(dextroamphetamine)、甲基安非他命(methamphetamine)及佩莫林(pemoline)；(b)莫達非尼(modafinil)；(c)抗憂鬱藥物，例如三環類(包括伊米帕明(imipramine)、地昔帕明(desipramine)、氯米帕明(clomipramine)及普羅替林(protriptyline))及選擇性血清素再吸收抑制劑(包括氟西汀(fluoxetine)及舍曲林(sertraline))；及/或(d)γ-羥基丁酸(GHB)。
於另一具體例中，本發明進一步提供治療或預防可藉由提升黃體酮傳訊而改善之症狀之方法，其包括對有其需要之人或動物病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式或前藥形式之本發明化合物，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物。藉由提升黃體酮傳訊而改善之疾病或症狀包括，但不限於，女性性功能障礙、次發性無經(例如運動閉經、無排卵、停 經、停經期症狀、甲狀腺低能症)、經前症候群、早產、不孕症(例如由於反覆流產之不孕症)、月經週期不規律、子宮異常出血、骨質疏鬆症、自體免疫疾病、多發性硬化症、前列腺肥大、前列腺癌及甲狀腺低能症。舉例而言，藉由提升黃體酮傳訊，透過對子宮內膜的影響，PDE1抑制劑可用於促進卵著床，並協助由於對妊娠之免疫反應或由於黃體酮功能低落而易於流產的婦女維持妊娠。新穎的PDE1抑制劑，例如本文所述者，亦可有用於提升荷爾蒙補充治療法的有效性，例如，對停經後婦女及雌激素引起之子宮內膜增生及癌症投予雌激素/雌二醇/雌三醇及/或黃體酮/黃體素之組合。本發明之方法亦可有用於動物育種，舉例而言，於非人類之雌性哺乳動物中引起交配接納性及/或發情。
於該具體例中，PDE1抑制劑於上述之治療或預防方法中可用作為單一治療劑，但亦可與其他活性劑結合使用或共同投予，舉例而言，與荷爾蒙補充治療法結合使用。因此，本發明進一步包括治療可藉由提升黃體酮傳訊而改善之疾患之方法，其包括對有其需要之人或動物病患同時、相繼或伴隨投予治療有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式或前藥形式之下列化合物：(i)PDE1抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物；以及(ii)荷爾蒙，例如選自雌激素及雌激素類似物(例如雌二醇、雌三醇、雌二醇酯類)及黃體酮及黃體酮類似物(例 如黃體素)。
本發明亦提供用於在細胞或組織中提升或增強多巴胺D1細胞內傳訊活性之方法，其包括使該細胞或組織接觸足量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式或前藥形式之本發明化合物，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，藉以抑制PDE1活性。
本發明亦提供對有其需要之病患治療PDE1相關之疾患、多巴胺D1受體細胞內傳訊路徑失調、或可藉由提升黃體酮傳訊路徑而改善之疾患之方法，其包括對該病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式或前藥形式之本發明化合物，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，該等化合物抑制PDE1活性，其中，PDE1活性調節DARPP-32及/或GluR1 AMPA受體之磷酸化。
於另一態樣中，本發明亦提供青光眼或眼內壓增高之治療方法，其包括對有其需要之病患之局部投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明之PDE1抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，而該等化合物係於眼睛可相容的載劑中。然而，治療亦可替代地包括全身性療法。全身性治療包括可直接到達血液之治療，或例如口服投予法。
本發明進一步提供用於局部眼用之包含PDE1抑制劑的醫藥組成物；舉例而言，包含呈游離形式或眼科學上可接受之鹽形式之本發明之PDE1抑制劑(例如根 據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物)之眼用溶液、懸浮液、霜劑或軟膏，該PDE1抑制劑係與眼科學上可接受之稀釋劑或載劑組合或結合。
視需要，該PDE 1抑制劑可與有用於治療青光眼或眼內壓增高之第二藥物相繼或同時投予。當投予兩種活性劑時，各藥劑之治療有效量可低於單一療法時呈現活性所需之量。因此，次臨限量(subthreshold amount)(亦即，低於單一療法呈現效力所需量之量)可視為治療上有效，且可替代地作為有效量。確實，投予具有不同作用機制及不同副作用之不同藥劑之優點為可能減少一種或兩種藥劑之劑量及副作用，以及提升或增強該等藥劑呈現單一療法之活性。
因此，本發明提供治療選自青光眼及眼內壓增高之症狀之方法，其包括對有其需要之病患投予有效量(例如次臨限量)之用於降低眼內壓之習知藥劑，且伴隨、同時或相繼投予有效量(例如次臨限量)之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明PDE1抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，據此，組合該用於降低眼內壓之習知藥劑之量及該PDE1抑制劑之量對於治療該症狀係有效的。
於一具體例中，一種或兩種藥劑係局部投予至眼睛。因此，本發明提供用於降低治療青光眼及眼內壓增高之副作用之方法，其係藉由投予低劑量之用於降低眼內壓之習知藥劑，且伴隨、同時或相繼投予有效量之 PDE1抑制劑。然而，除了局部投予外亦可採用其他方法，如全身性治療投予。
視需要附加之藥劑或與PDE1抑制劑組合使用之藥劑可為，舉例而言，選自包括典型滴注前列腺素、毛果芸香鹼、腎上腺素之現有藥物，或例如使用滴目露(timolol)之局部β-阻斷劑處理，以及全身性投予碳酸酐酶抑制劑，例如乙醯偶氮胺(acetazolamide)。亦可使用膽鹼酯酶抑制劑(例如毒扁豆鹼及膽鹼硫磷酯(echothiophate)，其具有類似於毛果芸香鹼之功效。目前使用於治療青光眼的藥物因而包括，例如，1. 前列腺素類似物，例如拉坦前列素(latanoprost)(Xalatan)、百瑪前列素(bimatoprost)(Lumigan)及曲伏前列素(travoprost)(Travatan)，該前列腺素類似物增加眼房液之葡萄膜鞏膜外流。百瑪前列素亦增加小樑(trabecular)外流；2. 局部β-腎上腺素能受體拮抗劑，例如滴目露、左布洛爾(levobunolol)(Betagan)及貝它洛爾(betaxolol)，該拮抗劑減少由睫狀體產生之眼房液；3. α2-腎上腺素能促效劑，例如溴莫尼定(brimonidine)(Alphagan)，其藉由雙重機制作用，從而減少產生水及增加葡萄膜鞏膜外流；4. 較少選擇性擬交感神經藥物，如腎上腺素及地匹福林(dipivefrin)(Propine)，其透過小樑網及可能透過葡萄膜鞏膜外流路徑(可能係由於β2-促效劑之作用)，從而增 加眼房液外流；5. 縮瞳藥(擬副交感神經藥物)，如毛果芸香鹼，其係藉由睫狀收縮而作用，藉以收緊小樑網，並允許眼房液外流增加；6. 碳酸酐酶抑制劑，如多佐胺(dorzolamide)(Trusopt)，布林佐胺(brinzolamide)(Azopt)、乙醯偶氮胺(Diamox)，該碳酸酐酶抑制劑係藉由抑制睫狀體中之碳酸酐酶而使眼房液分泌下降；7. 亦使用毒扁豆鹼治療青光眼及延遲性胃排空。
舉例而言，本發明提供一種醫藥組成物，其包含呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明之PDE1抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，以及選自下列之藥劑：(i)前列腺素類、烏諾前列酮(unoprostone)、拉坦前列素、曲伏前列素或百瑪前列素；(ii)α-腎上腺素能促效劑，例如溴莫尼定、亞伯尼可丁(apraclonidine)或地匹福林；以及(iii)毒蕈鹼性促效劑，例如毛果芸香鹼；該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑組合或結合。舉例而言，本發明提供眼用製劑，其包含呈游離形式或眼科學上可接受之鹽形式之本發明之PDE1抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，以及百瑪前列素、亞溴莫尼定(abrimonidine)、溴莫尼定、滴目露或其組合；該化合物係與眼科學上可接受之稀釋劑或載劑組合或結合。然而，除了選擇之組合外，本領域具通常知識者可選擇適當的選擇 性受體亞型促效劑或拮抗劑。舉例而言，針對α-腎上腺素能促效劑，可選擇對α 1腎上腺素能受體具選擇性之促效劑，或對α2腎上腺素能受體具選擇性之促效劑，例如溴莫尼定。針對β-腎上腺素能受體拮抗劑，可依據適當的治療應用而選擇對β1、或β2、或β3具選擇性之拮抗劑；亦可選擇對特定受體亞型(例如M1-M5)具選擇性之毒蕈鹼性促效劑。
該PDE1抑制劑可呈眼用組成物(包括眼用溶液、霜劑或軟膏)之形式投予。該眼用組成物可額外地包括降眼內壓劑。
於又另一例中，所揭示之PDE1抑制劑可與次臨限量之降眼內壓劑合併，該降眼內壓劑可為百瑪前列素眼用溶液、酒石酸溴莫尼定眼用溶液、或酒石酸溴莫尼定/馬來酸滴目露眼用溶液。
除了上述的方法，亦令人驚奇地發現PDE1抑制劑可用於治療精神病，舉例而言，其特徵為精神病症狀之任何疾病，如幻覺、偏執狂或怪異妄想症、或失序之言語及思維，例如，精神分裂症、感情分裂性疾患、類精神性病症疾患、精神性失常、妄想症及躁症(如於急性躁症發作及躁鬱症中)。無意拘泥於任何理論，一般認為典型及非典型抗精神病藥物，如氯氮平，主要於多巴胺D2受體處具拮抗活性。然而，PDE1抑制劑主要係於多巴胺D1受體處作用以提升傳訊。藉由提升D1受體傳訊，PDE1抑制劑會增加不同腦區(例如伏隔核神經元及前額葉皮層)中 NMDA受體之功能。此功能之提升可見於例如含有NR2B次單元之NMDA受體，及可能例如經由Src及A族蛋白激酶等激酶之活化而發生。
因此，本發明提供用於治療精神病之新穎方法，該精神病例如精神分裂症、情感性精神分裂症、類精神分裂性疾患、精神性失常、妄想症及躁症(如於急性躁症發作及躁鬱症中)，該方法包括對有其需要之病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明之磷酸二酯酶-1(PDE1)抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物。
PDE1抑制劑可於前述治療或預防方法中作為單一治療劑使用，但亦可與其他活性劑組合使用或共同投予。因此，本發明進一步包含治療精神病(例如精神分裂症、情感性精神分裂症、類精神分裂性疾患、精神性失常、妄想症及躁症)之方法，其包括對有其需要之病患同時、相繼或伴隨投予有效量之下列化合物：(i)呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明之PDE1抑制劑；及(ii)呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之抗精神病藥物，例如典型抗精神病藥物，例如丁酸酚酮類，例如氟哌醇(Haloperidol)(好度(Haldol)、施寧(Serenace))、氟哌利多(Droperidol)(Droleptan)； 酚噻類，例如氯丙(Chlorpromazine)(托拉靈(Thorazine)、氯普麻(Largactil))、氟奮乃靜(Fluphenazine)(Prolixin)、奮乃靜(Perphenazine)(Trilafon)、丙氯拉(Prochlorperazine)(Compazine)、硫利達井(Thioridazine)(Mellaril、Melleril)、得安(Trifluoperazine)(樂利靜(Stelazine))、美索達(Mesoridazine)、哌氰(Periciazine)、普馬(Promazine)、三氟丙(Triflupromazine)(Vesprin)、左美丙(Levomepromazine)(Nozinan)、異丙(Promethazine)(Phenergan)、匹莫齊特(Pimozide)(Orap)；噻噸類，例如，氯丙硫蒽(Chlorprothixene)、福祿安錠(Flupenthixol)(Depixol、Fluanxol)、安碸噻噸(Thiothixene)(Navane)、康朗舒(Zuclopenthixol)(Clopixol、Acuphase)；非典型抗精神病藥物，例如，氯氮平(Clozaril)、奧氮平(Olanzapine)(Zyprexa)、利螺環酮(Risperidone)(Risperdal)、喹硫平(Quetiapine)(Seroquel)、齊拉西酮(Ziprasidone)(Geodon)、氨磺必利(Amisulpride)(Solian)、帕利酮(Paliperidone)(Invega)、阿立哌唑(Aripiprazole)(Abilify)、百芬普那(Bifeprunox)；去甲氯氮平。
於一特定具體實施方式中，本發明化合物特別有用於治療或預防精神分裂症。
呈游離形式或醫藥上可接受鹽形式之本發 明化合物，特別有用於治療帕金森氏症、精神分裂症、嗜睡症、青光眼和女性性功能障礙。
於又另一態樣中，本發明提供延長睫毛或提升睫毛生長之方法，其係對有其需要之病患之眼睛投予有效量之前列腺素類似物，例如百瑪前列素，伴隨、同時或相繼投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明之PDE1抑制劑。
於又另一態樣中，本發明提供用於治療或預防創傷性腦損傷之方法，其包括對有其需要之病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明之PDE1抑制劑，例如根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物。創傷性腦損傷(TBI)涵蓋原發性損傷及繼發性損傷，包括局部及瀰漫性腦損傷。繼發性損傷乃於初始(原發性)損傷後，由炎性反應及進展導致或加重之離散次細胞過程(例如，由於活性氧簇之毒性、麩胺酸受體之過度刺激、鈣過度流入及炎性反應向上調節)產生之多重、並行、相互作用及相互依賴之諸生物反應級聯。
本發明亦提供(i)呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物，例如上文所述之根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，舉例而言，如前文所述之於任何方法或於治療任何疾病或症狀中所使用者；(ii)呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物，例如上文所述之根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73 之任一者之化合物之用途，係用於製備治療如前文所述之任何疾病或症狀之藥物；(iii)醫藥組成物，其包括呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物，例如上文所述之根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，且該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑組合或結合；以及(iv)醫藥組成物，其包括呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物，例如上文所述之根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物，且該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑組合或結合，該組成物係使用於治療如前文所述之任何疾病或症狀。
因此，本發明提供呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物(例如上文所述之根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之化合物)或用於製備治療或預防處理下述任何疾病之呈醫藥組成物形式之本發明化合物：帕金森氏症、不寧腿症、顫抖、運動失能症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默氏症，及/或藥物引起之運動障礙；憂鬱症、注意力缺乏症、注意力缺乏過動症、躁鬱症、焦慮、睡眠障礙、嗜睡症、認知損傷，例如精神分裂症之認知損傷，失智症、妥瑞氏症、自閉症、X染色體易裂症候群、精神興奮劑戒斷及/或藥物成癮；腦血管疾病、中風、鬱血性心臟疾病、高血壓、肺性高血壓，例如肺性動脈高血壓，及/或性功能障礙；氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病，及/或過敏性鼻炎、以及自體免疫疾病及發炎性疾病；及/或 女性性功能障礙、運動閉經、無排卵、停經、停經期症狀、甲狀腺低能症、經前症候群、早產、不孕症、月經週期不規律、子宮異常出血、骨質疏鬆症、多發性硬化症、前列腺肥大、前列腺癌、甲狀腺低能症，及/或雌激素引起之子宮內膜增生及/或癌；及/或特徵為表現PDE1之細胞中的cAMP及/或cGMP含量低(或cAMP及/或cGMP傳訊路徑受抑制)之任何疾病或症狀，及/或特徵為多巴胺D1受體傳訊活性降低之任何疾病或症狀；及/或可藉由提升黃體酮傳訊而改善之任何疾病或症狀。
本發明亦提供使用呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物用於製備治療或預防處理下述任一種或多種疾病之藥物之用途：a)青光眼、眼內壓升高；b)精神病，舉例而言，特徵為精神病症狀之任何症狀，如幻覺、偏執狂或怪異妄想症、或失序之言語及思維，例如，精神分裂症、感情分裂性疾患、類精神性病症疾患、精神性失常、妄想症及躁症，如於急性躁症發作及躁鬱症；c)創傷性腦損傷d)中樞及周邊神經退化性疾病，特別是具有炎性成分。
術語「本發明化合物」或「本發明之PDE1抑制劑」包括任何及所有於此公開之化合物。例如上文所述之根據式I、I(i)、I(ii)或1.1至1.73之任一者之呈游離形式或鹽形式之化合物。
術語「治療」及「處理」相應地欲被理解為包括預防及治療或改善疾病症狀以及治療疾病之病因。於一具體例中，本發明提供的疾病或病症如本文所公開的治療方法。於另一具體例中，本發明提供如本文所公開之預防疾病或疾患之方法。
關於治療的方法，術語「有效量」意欲涵蓋處理特定疾病或疾患之治療有效量。
術語「肺高血壓」意欲涵蓋肺性動脈高血壓。
術語「患者」包括人類及非人類(即動物)患者。於一具體例中，本發明涵蓋人類及非人類。於另一具體例中，本發明涵蓋非人類。於其他具體例中，該術語涵蓋人類。
本揭示內容中所用術語「包括」意旨開放式且並不排除附加的、未列舉之元件或方法步驟。
本發明化合物特別是有用於治療帕金森氏病、嗜睡症及女性性功能障礙。
呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之本發明化合物可作為單一治療劑，但亦可與其他活性劑組合使用或共同投予。舉例而言，由於本發明化合物增強D1促效劑(如多巴胺)之活性，因此，例如在治療具有帕金森氏症之病患時，可與習知多巴胺藥物(如左旋多巴及左旋多巴補佐劑(碳度多巴(carbidopa)、COMT抑制劑、MAO-B抑制劑)、多巴胺促效劑及抗膽鹼劑同時、相繼或伴隨投予。 此外，新穎之PDE1抑制劑，例如本文所述者，亦可與雌激素/雌二醇/雌三醇及/或黃體酮/黃體素組合投予，藉此提高荷爾蒙替代療法之功效或治療雌激素引起之子宮內膜增生或癌症。
實施本發明所用之劑量當然係視，例如欲治療之特定疾病或病症、所用之特定本發明化合物、投予方式及所需療法而定。本發明化合物可以任何適當之途徑投予，包括經口服、非經腸、經皮膚、或藉由吸入，但較佳為經口服投予。一般而言，例如治療如前文所述之疾病時，經口服投予約0.01至2.0mg/kg業經指出可獲得令人滿意之結果。較大之哺乳動物，例如人類，經口服投予之指示日劑量相應地在約0.75至150mg之範圍內，方便地每天給藥一次，或分為2至4次之劑量，或呈緩釋形式。因此，經口服投予之單位劑量形式，舉例而言，可含有約0.2至75或150mg，例如0.2或2.0至50、75或100mg之本發明化合物，以及其醫藥上可接受之稀釋劑或載體。
包含有本發明化合物之醫藥組合物可使用製藥技藝中已知之習知稀釋劑或賦形劑及技術予以製備。因此口服劑量型可以包括錠劑、膠囊、溶液、懸浮液等。
實施例
各種本發明化合物之合成方法例示如下。本發明化合物之中間體以及其他本發明化合物(例如式1.73化合物)及其鹽可使用如下述之類似方法及/或藉由詳細說明中概述之類似方法及藉由化學領域中已知之方法製備。
實施例1 7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-3-(4-氟苯基胺基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
(a)2-(4-溴苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
將7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(161g，562mmol)、1-溴-4-(溴甲基)苯(157g，628mmol)及K2CO3(93.2g，674mmol)於DMF(800毫升(mL))中之懸浮液於室溫攪拌直到反應完全。將該反應混合物倒入水(5公升(L))中。過濾後，將該濾餅以水及乙醇依次洗滌，然後於真空下乾燥，獲得產物226g(產率：88%)。MS(ESI)m/z 455.1[M+H]+。
(b)2-(4-溴苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮
將TFA(500mL)緩慢加入至2-(4-溴苄基)-7-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(226g，496mmol)於二氯甲烷(320mL)之懸浮液中，然後緩慢加入TFMSA(160mL)。將該反應混合物於室溫攪拌過夜。於減壓下移除溶劑。將所得之殘留物以水(4L)及乙酸乙酯(2L)處理，於室溫下攪拌30分鐘，然後過濾。 將該濾餅以水徹底洗滌以移除殘留之酸，接著以乙酸乙酯洗滌。將所得之白色固體於加熱之烘箱中乾燥，獲得產物159g(產率：96%)。MS(ESI)m/z 335.0[M+H]+。
(c)6-氯-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將2-(4-溴苄基)-5-甲基-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4,6(5H,7H)-二酮(159g，475mmol)懸浮於POCl3(300mL)中，然後緩慢加熱至回流。將該混合物回流60小時後，於減壓下移除POCl3。將所得殘留物溶解於二氯甲烷(5L)中，冷卻至0℃，然後使用飽和碳酸氫鈉調整至pH 8-9，過濾後，將所得之固體以水洗滌兩次，然後於真空下乾燥，獲得產物157g(產率：94%)。MS(ESI)m/z 353.0[M+H]+。
(d)6-(1-羥基-2-甲基丙-2-基胺基)-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮
將6-氯-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(157g，444mmol)與2-胺基-2-甲基丙-1-醇(236g，2.65mol)於NMP(1.3L)中之混合物於120至125℃加熱2小時，然後倒入冷水中。過濾後，將該濾餅以水洗滌兩次，然後於真空下乾燥，獲得產物134g(產率：74%)。MS(ESI)m/z 406.1[M+H]+。
(e)2-(4-溴苄基)-7,8-二氫-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
將亞硫醯氯(67mL，922mmol)逐滴加入至6-(1-羥基-2-甲基丙-2-基胺基)-5-甲基-2-(4-溴苄基)-2H-吡 唑并[3,4-d]嘧啶-4(5H)-酮(134g，330mmol)於DMF(800mL)之溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌直到反應完全。將該混合物倒入冷水中，然後使用氫氧化銨水溶液調整至pH 8-9。過濾後，將所得之固體以水洗滌，然後於真空下乾燥，獲得產物118g(產率：92%)。MS(ESI)388.1[M+H]+。
(f)2-(4-苯氧基苄基)-7,8-二氫-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
將2-(4-溴苄基)-7,8-二氫-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(118g，304mmol)加入至苯酚(phemol，57g，606mmol)及碳酸銫(200g，614mmol)於NMP(900mL)之懸浮液中，接著加入2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮(7mL，33.5mmol)及CuCl(15g，152mmol)。將該反應混合物於氬氣氛圍下於120℃加熱10小時。反應完成後，將該混合物以水(4L)稀釋，然後以乙酸乙酯萃取。將合併之有機相蒸發至乾。將所得之粗產物藉由矽膠管柱色層分析法純化，獲得產物103g(產率：84%)。MS(ESI)m/z 402.2[M+H]+。
(g)7,8-二氫-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-d]嘧啶-4(5H)-酮
將TFA(600毫升)加入到2-(4-苯氧基苄基)-7,8-二氫-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-α]吡唑并-[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(103g，257mmol)於二氯甲烷(210mL)之懸浮液中，獲得淺棕色溶液，然後加入TFMSA(168mL)。將該反應混合物於室溫下攪拌直到起始原料消失。將該混合 物倒入冷水(3L)中。過濾後，將該濾餅以水洗滌兩次，然後以氫氧化銨水溶液鹼化，接著加入乙酸乙酯並攪拌。將沉澱之固體過濾，依次以水洗滌3次，以乙酸乙酯洗滌兩次及以甲醇洗滌一次，然後於真空下乾燥，獲得產物45g(產率：80%)。MS(ESI)m/z 220.2[M+H]+。
(h)7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
將7,8-二氫-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(438毫克(mg)，2.0mmol)、1-(4-(溴甲基)苯基)乙酮(520mg,2.4mmol)及K2CO3(828mg,6.0mmol)於DMF(18mL)中之懸浮液於室溫攪拌過週末。於減壓下移除溶劑。將所得之殘留物於鹼性氧化鋁管柱進行純化，獲得產物634mg(產率：90%)。MS(ESI)m/z 352.2[M+H]+。
(i)7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-3-氯-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
於-20℃將1.0M於THF中的LiHMDS(2.5mL，2.5mmol)逐滴加入至7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(580mg,1.65mmol)及六氯乙烷(782mg,3.32mmol)於二氯甲烷(8mL)之溶液中。將該反應混合物於-20℃攪拌30分鐘，然後以乙酸(60μL)淬息。於減壓下移除溶劑，將所得到之殘留物於鹼性氧化鋁管柱進行純化，獲得產物273mg(產率：43%)。MS(ESI)m/z 386.2[M+H]+。
(j)7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-3-(4-氟苯基胺基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
將7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-3-氯-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(150mg,0.389mmol)、4-氟苯胺(41μL，0.428mmol)及碳酸鉀(107mg,0.775mmol)於三級戊醇(1.3mL)中以氬氣脫氣，然後加入4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(Xantphos)(9.0mg,0.016mmol)及Pd2(dba)3(7.13mg,0.0078mmol)。將該懸浮液再次脫氣，然後加熱至110℃。將該反應混合物於110℃及氬氣下攪拌24小時。例行性測試後，將該粗混合物以半製備型(semi-preparative)HPLC純化，獲得呈甲酸鹽之最終產物107mg(HPLC純度：96%，產率：54%)。1H NMR(500兆赫(MHz)，氯仿-d)δ 8.20(s,1H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.06-7.00(M,3H),6.99-6.92(M,2H),6.92-6.86(M,2H),4.91(s,2H),3.77(s,2H),3.37(s,3H),2.57(s,3H),1.48(s,6H).MS(ESI)m/z 461.2[M+H]+。
實施例2 7,8-二氫-2-(4-(1-羥乙基)苄基)-3-(4-氟苯基胺基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
於-20℃將NaBH4(18mg,0.48mmol)緩慢加 入至7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-3-(4-氟苯基胺基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮(22mg,0.048mmol)於甲醇(1mL)之溶液中。將該反應混合物於-10℃攪拌3小時，然後以水(0.5mL)淬息。過濾後，將所得之粗產物以半製備型HPLC純化，獲得呈甲酸鹽之純產物20mg(HPLC純度：98%，產率82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.64(s,1H),8.15(s,1H),7.24(d,J=8.1Hz,2H),7.05(d,J=8.2Hz,2H),7.03-6.94(m,2H),6.82-6.73(m,2H),5.13(s,2H),4.66(q,J=6.5Hz,1H),3.58(s,2H),3.17(s,1H),3.08(s,3H),1.34-1.19(m,9H).MS(ESI)m/z 463.2[M+H]+。
實施例3 7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-3-(3,4-二氟苯基胺基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
此合成方法類似於實施例1，其中，3,4-二氟苯胺是於步驟(j)加入以代替4-氟苯胺。得到呈甲酸鹽之最終產物(HPLC純度：99%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 8.86(s,1H),8.15(s,1H),7.88(d,J=8.3Hz,2H),7.32-7.12(m,3H),6.72(ddd,J=12.8,6.9,2.7Hz,1H),6.57(m,1H),5.28(s,2H),3.58(s,2H),3.10(s,3H),2.53(s,3H), 1.26(s,6H).MS(ESI)m/z 479.2[M+H]+。
實施例4 7,8-二氫-2-(4-乙醯基苄基)-3-(4-氟-3-甲基苯基胺基)-5,7,7-三甲基-[2H]-咪唑并[1,2-a]吡唑并[4,3-e]嘧啶-4(5H)-酮
此合成方法類似於實施例1，其中，4-氟-3-甲基苯胺是於步驟(j)加入以代替4-氟苯胺。得到呈甲酸鹽之最終產物(HPLC純度：98%)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ 8.15(s,1H),7.84(d,J=8.3Hz,2H),7.04(d,J=8.3Hz,2H),6.96-6.85(m,2H),6.79-6.66(m,2H),4.89(m,2H),3.75(s,2H),3.40(s,3H),2.57(s,3H),2.11(d,J=1.8Hz,3H)1.47(s,6H).MS(ESI)m/z 475.2[M+H]+。
實施例5 使用IMAP磷酸二酯酶試驗套組於試管內測定PDE1抑制作用
磷酸二酯酶1(PDE1)為使環單磷酸鳥苷(cGMP)轉化為5’-單磷酸鳥苷(5’-GMP)之鈣/攜鈣素依賴性之磷酸二酯酶酵素。PDE1亦可將經修飾之cGMP受質(例如螢光分子cGMP-螢光素)轉化為對應之GMP-螢光素。從cGMP-螢光素產生之GMP-螢光素可使用，舉例而言，IMAP (Molecular Devices，Sunnyvale，CA)固定化金屬親和粒子試劑加以定量。
簡言之，該IMAP試劑係以高親和力結合至僅出現在GMP-螢光素中而不出現在cGMP-螢光素中之游離5’-磷酸根。所產生之GMP-螢光素-IMAP複合物相較於cGMP-螢光素為大分子。因螢光發射之光子保持與用以激發之螢光相同之偏振，因此結合於大、緩慢轉動複合物中之小螢光團可與未結合之螢光團區別。
於磷酸二酯酶試驗中，不會與IMAP結合因而保持小螢光偏振之cGMP-螢光素，轉變成與IMAP結合時其螢光偏振(△mp)大為增加之GMP-螢光素。因此，抑制磷酸二酯酶時，檢測到△mp降低。
酵素試驗
材料：除了IMAP試劑(反應緩衝液、結合緩衝液、FL-GMP及IMAP珠粒)得自Molecular Devices(Sunnyvale，CA)外，所有化學藥品均得自Sigma-Aldrich(St.Louis，MO)。
試驗：下述之磷酸二酯酶酵素可使用：3’,5’-環核苷酸-專一性牛腦磷酸二酯酶(Sigma，St.Louis，MO)及重組之全長人類PDE1A及PDE1B(分別為r-hPDE1A及r-hPDE1B)，其可以由本領域技術人員於，例如HEK或SF9細胞中生產。該PDE1係以50%甘油再組成為2.5U/mL。於30℃及pH 7.5，一單位酵素每分鐘可使1.0μmole之3’,5’-cAMP水解為5’-AMP。將一份酵素加入至1999份反應緩衝液(30μM CaCl2、10U/mL攜鈣素(Sigma P2277)、10mM Tris-HCl pH 7.2、10mM MgCl2、0.1% BSA、0.05% NaN3)中，以得到最終濃度1.25mU/mL。將99μl稀釋酵素溶液加入至平底96孔聚苯乙烯板之各孔，於其內加入溶於100% DMSO中之1μl測試化合物。將該測試化合物混合，且於室溫與酵素預培養10分鐘。
於384孔微量滴定盤中，藉由將4份酵素及抑制劑與1份受質溶液(0.225μM)混合而開始FL-GMP轉化反應。於室溫之暗處培育該反應15分鐘。於該反應中加入60μl結合試劑(以1：1800稀釋之消泡劑補充於結合緩衝液中之1：400稀釋之IMAP珠)於384孔盤之各孔以終止反應。於室溫培育該盤1小時使IMAP結合繼續進行至完成，然後置於Envision多模態微量盤計讀器(PerkinElmer，Shelton，CT)以測量螢光偏振(△mp)。
測得之△mp降低即GMP濃度降低，表示PDE活性受抑制。IC50值之測定係於化合物濃度0.0037nM至80,000nM範圍間之8至16個濃度下測定酵素活性，然後以藥物濃度對△mP作圖，其可使用非線性迴歸軟體評估IC50值(XLFit；IDBS,Cambridge,MA)。
以所述或類似本文所述針對PDE1抑制活性之試驗即可對本發明化合物加以選擇及測試。例示之本發明化合物(例如實施例1、2、3及4之化合物)具有小於或等於5nm之IC50值。例示之本發明化合物之Ki值如下表1中所示。
實施例6 新物件辨認試驗
為了測量本發明化合物的認知提升效果，候選化合物可於新物件辨認(NOR)試驗中評估。此試驗方案已詳細描述於Ennaceur等人，Behav.Brain Res.(1988)31：47-59及Prickaerts等人，Eur.J.Pharmacol.(1997)337：125-136(1997)337：125-136中，其各自的內容係以參照方式併入本文。於此方案中，於時間T1將大鼠引導入容器內，且允許該大鼠認識兩個相同之「熟悉物件」六分鐘。二十四小時後，將大鼠重新引導入該容器內，該熟悉物件之一已被置換成一個新的物件。然後可測量「鑑別指數」，即靠近新物件所花費的時間超過熟悉物件。由於囓齒類動物在4個小時內會忘記原本於T1之實驗，此測試以24小時之時間間隔係測量強的認知提升。
為了評估不同記憶階段，此試驗方案可經修飾。記憶一般分為三個階段，稱之為獲取、鞏固及取回。於此經修飾之方案中，亦可於T1前兩小時以候選化合物 給藥大鼠，並於24小時後測試且不再額外給藥。此為獲取階段之測試。此外，此實驗可於T1測試後之各種其他時間完成，藉以瞭解該化合物於記憶鞏固及取回的有效性。具體而言，該等給藥時間係表示獲取(T1-2小時)、早期鞏固(T1+0.1小時)、後期鞏固(T1+3小時)及取回(T2-2小時)。
使用上述或類似上述之方案，當於T1前兩小時投藥給大鼠時，實施例1之化合物顯示具有0.1mg/公斤(kg)PO之最小有效劑量。
實施例7 PDE 1抑制劑對於雌性大鼠性反應的效果
於雌性大鼠，PDE1抑制劑對於配種反應的效果可藉由Mani等人，Science(2000)287：1053所述之方法測量，其內容係以參照方式併入本文。對卵巢經切除及穿孔之野生型大鼠於顱內注射(icv)黃體酮(2μg)、本發明之PDE1抑制劑(0.1mg、1.0mg及2.5mg)或芝麻油載體(控制組)，24小時後施予2μg雌激素。該大鼠可於雄性大鼠存在之情況下進行配種反應測試。配種反應係藉由配種商數(LQ=配種數/10駕乘×100)定量。
實施例8 氟哌醇誘發之僵直模型
為了評估對於經典型及非典型抗精神病藥物治療之精神分裂症病患與帕金森氏症病患中所出現之運動缺陷之潛在有益功效，可於有利的多巴胺D2受體拮抗 劑(如氟哌醇或利培酮(risperidone))所引起之反轉僵直模型之運動凍結或僵直中測試本發明化合物。該方法係使用「桿柄抓握試驗」，其中，老鼠之前爪為經放置使其握住3mm直徑的懸掛木製木棒。藉由紀錄老鼠移動其爪子自木棒至地表之時間測量「停滯潛伏期」。僵直係肌肉凍結而妨礙老鼠移動離開木棒。於此模型中引起之僵直減少，表明該化合物對於頻繁發生錐體外(extrapyramidal)副作用之精神分裂症及帕金森氏症皆具有有益功效。
於典型實驗中，共使用十七(17)隻八週齡的雄性C57BL/6小鼠(Jackson實驗室)進行實施例1化合物之作用之測試。將小鼠分為六(6)組(N=2之載體組，N=3之小鼠/藥物處理組)並接受以下處理：單獨給予載體、單獨給予氟哌醇(3mg/Kg PO)、單獨給予實施例1化合物(0.3mg/Kg PO)、給予氟哌醇(3mg/Kg PO)+實施例1化合物(0.1mg/Kg PO)，給予氟哌醇(3mg/Kg PO)+實施例1化合物(0.3mg/Kg PO)、或給予氟哌醇(3mg/Kg PO)+實施例1化合物(1mg/Kg PO)。投予藥物後分別於2、3、4及6小時記錄每隻老鼠之僵直指數。使用於測量僵直指數的容器係由配備有3mm直徑之木棒水平固定於該籠子之地板上方4公分(cm)之Plexiglas籠子所組成。對於每一測試過程中，將老鼠的兩隻前爪放置於該棒上，而後爪係放置於Plexiglas籠子之地板。記錄老鼠之兩爪從該棒上停滯直到落至地板之潛伏期(即停滯潛伏期)達120秒。若老鼠立刻落地(放置後少於10秒)，則進行另一次嘗試(最多進行10次嘗試)。若10次 嘗試皆不超過10秒，則記錄最長的持續時間作為僵直指數。否則，於120秒之測試期間中記錄起始僵直持續時間(大於10秒)。每個處理組之平均停滯潛伏期係經計算。實施例1化合物對於氟哌醇處理後之停滯潛伏期之功效係經統計學評估，其藉由方差(ANOVA，F5,16)分析，接著於每個時間點及所有劑量使用Newman-Keuls多重比較分析試驗進行組間比較差異。
藉由使用本實施例中所述之方案或類似之方案，實施例1化合物顯示其於僵直模型中具有活性，且其最小有效劑量為0.1mg/Kg。
實施例9 測量人類肝臟微粒體之代謝率 穩定性方案
於NADPH再生系統存在下，將混合的人類肝臟微粒體(最終蛋白質濃度為0.5mg/mL)與試驗化合物(最終濃度1μM)一起培育。最終的緩衝液組成為：1mM EDTA、100mM磷酸鉀pH 7.5。該反應藉由加入輔酶因子NADPH來啟動，並於37℃培育0、15、30、45及60分鐘後藉由加入含有內分析標準品的冷乙腈終止反應。於4℃離心4000rpm 20分鐘後，將上清液轉移，並使用HPLC/MS/MS進行分析來測量該試驗化合物的消耗。相對於時間，殘留試驗化合物之百分率係以起始時間點進行計算。固有清除率係根據化合物於15-60分鐘時間點殘留之百分率來計算。
藉由使用本實施例中所述之方案或類似之方案，實施例1化合物顯示具有171分鐘之T1/2，實施例3化合物顯示具有78分鐘之T1/2，而實施例4化合物顯示具有67分鐘之T1/2。

Claims (30)

  1. 一種呈游離形式或鹽形式之式I化合物： 其中(i)R1為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(ii)R2及R3獨立為H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R4為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(iv)R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如1-羥乙基)之基團取代；(v)R6及R7獨立為H或芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自C1-6烷基(例如甲基或乙基)及鹵素(例如F或Cl)之基團取代；舉例而言，未經取代之苯基、或經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基及一個或多個鹵素取代之苯基、或經一個C1-6烷基及一個鹵素取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；以及(vi)n為1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化合物為呈游離形式或鹽形式之式I(i)化合物： 其中(i)R1為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(ii)R2及R3獨立為H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R4為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(iv)R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-CH3)及C1-6-羥烷基(例如1-羥乙基)之基團取代；(v)R6及R7獨立為H或芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自C1-6烷基(例如甲基或乙基)及鹵素(例如F或Cl)之基團取代；舉例而言，未經取代之苯基、或經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基及一個或多個鹵素取代之苯基、或經一個C1-6烷基及一個鹵素取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；以及(vi)n為1、2、3或4。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中，該化合物為呈游離形式或鹽形式之式I(ii)化合物： 其中(i)R1為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(ii)R2及R3獨立為H或C1-6烷基(例如甲基或乙基)；(iii)R4為H或C1-4烷基(例如甲基或乙基)；(iv)R5為芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-CH3)，及C1-6-羥烷基(例如1-羥乙基)之基團取代；(v)R6及R7獨立為H或芳基(例如苯基)，該芳基視需要經一個或多個獨立選自C1-6烷基(例如甲基或乙基)及鹵素(例如F或Cl)之基團取代；舉例而言，未經取代之苯基、或經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基及一個或多個鹵素取代之苯基、或經一個C1-6烷基及一個鹵素取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之呈游離形 式或鹽形式之化合物，其中(i)R1為C1-4烷基(例如甲基)；(ii)R2及R3獨立為C1-6烷基(例如甲基)；(iii)R4為H；(iv)R5為芳基(例如苯基)，該芳基經一個或多個獨立選自-C(=O)-C1-6烷基(例如-C(=O)-CH3)，及C1-6-羥烷基(例如1-羥乙基)之基團取代；(v)R6為芳基(例如苯基)，該芳基經一個或多個獨立選自C1-6烷基(例如甲基)及鹵素(例如F或Cl)之基團取代；舉例而言，經一個或多個鹵素(例如F)取代之苯基、或經一個或多個C1-6烷基及一個或多個鹵素取代之苯基、或經一個C1-6烷基及一個鹵素取代之苯基；舉例而言，4-氟苯基、或3,4-二氟苯基、或4-氟-3-甲基苯基；(vi)R7為H。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其中，該化合物係選自下列化合物之呈游離形式或鹽形式者：
  6. 一種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1至5項中任一項所述之呈游離形式或鹽形式之化合物，且該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑混合。
  7. 一種治療任何下列症狀之方法：帕金森氏症、不寧腿症、顫動、運動失能症、亨丁頓氏舞蹈症、阿茲海默氏症、藥物引起之運動障礙、憂鬱症、注意力缺乏症、注意力缺乏過動症、躁鬱症、焦慮、睡眠障礙、嗜睡症、認知損傷，例如精神分裂症之認知損傷，失智症、妥瑞氏症、自閉症、X染色體易裂症候群、精神興奮劑戒斷、藥物成癮、腦血管疾病、中風、鬱血性心臟疾病、高血壓、肺性高血壓、性功能障礙、氣喘、慢性阻塞性肺臟疾病、過敏性鼻炎、自體免疫疾病、發炎性疾病、女性性功能障礙、運動閉經、無排卵、停經、停經期症狀、甲狀腺低能症、經前症候群、早產、不孕症、月經週期不規律、子宮異常出血、骨質疏鬆症、多發性硬化症、前列腺肥大、前列腺癌、甲狀腺低能症、雌激素引起之子宮內膜增生或癌症、青光眼、眼內壓增高、精神病，例如精神分裂症、情感性精神分 裂症、類精神分裂性疾患、精神性失常、妄想症及躁症，如急性躁症發作及躁鬱症，創傷性腦損傷、及/或特徵為表現PDE1之細胞中的cAMP及/或cGMP含量低(或cAMP及/或cGMP傳訊路徑受抑制)之任何疾病或症狀、及/或特徵為多巴胺D1受體傳訊活性降低之任何疾病或症狀、及/或可藉由提升黃體酮傳訊而改善之任何疾病或症狀；該方法包括對有其需要之病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物、或申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該症狀為帕金森氏症。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該症狀為認知損傷。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該症狀為精神分裂症之認知損傷。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該症狀為嗜睡症。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之方法，進一步包括對有其需要之病患投予一或多種選自中樞神經系統興奮劑、莫達非尼(modafinil)、抗憂鬱藥物及γ-羥基丁酸之化合物。
  13. 如申請專利範圍第7項所述之方法，其中，該症狀為女性性功能障礙。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之方法，進一步包括對有其需要之病患投予一或多種選自雌二醇、雌三醇、雌二醇酯類、黃體酮及黃體素之化合物。
  15. 一種用於治療青光眼或眼內壓增高之方法，其包括對有其需要之病患之局部投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，該化合物係於眼睛可相容的載劑中。
  16. 一種用於治療創傷性腦損傷之方法，其包括對有其需要之病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物。
  17. 一種用於延長睫毛或提升睫毛生長之方法，其包括投予有效量之前列腺素類似物，例如百瑪前列素(bimatoprost)，且伴隨、同時或相繼使用有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物。
  18. 一種呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，或申請專利範圍第6項所述之醫藥組成物之用途，係用於製備治療或預防處理任何申請專利範圍第7至17項中所述之症狀之藥物。
  19. 一種前列腺素類似物，例如百瑪前列素之用途，係伴隨、同時或相繼使用有效量之呈游離形式或醫藥上可 接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物用於延長睫毛或提升睫毛生長。
  20. 一種醫藥組成物，其包括呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑組合或結合，並用於製備治療或預防處理任何申請專利範圍第7至17項中所述之症狀之藥物。
  21. 一種醫藥組成物，其包括呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第1至5項中任一項所述之化合物，該組成物係使用作為藥物。
  22. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其係下述化合物呈游離形式或鹽形式者
  23. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其係下述化合物呈游離形式或鹽形式者
  24. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其係下述化合物呈游離形式或鹽形式者
  25. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物，其係下述化合物呈游離形式或鹽形式者
  26. 一種醫藥組成物，其包括呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第22至25項中任一項所述之化合物，該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑混合。
  27. 一種用於治療任何申請專利範圍第7至17項中所述之症狀之方法，其包括對有其需要之病患投予有效量之呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第22至25項中任一項所述之化合物，或申請專利範圍第26項所述之醫藥組成物。
  28. 一種呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利 範圍第22至25項中任一項所述之化合物，或申請專利範圍第26項所述之醫藥組成物之用途，係用於製備治療或預防處理任何申請專利範圍第7至17項中所述之症狀之藥物。
  29. 一種醫藥組成物，其包括呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第22至25項中任一項所述之化合物，該化合物係與醫藥上可接受之稀釋劑或載劑組合或結合，該組成物係使用於製備治療或預防處理任何申請專利範圍第7至17項中所述之症狀之藥物。
  30. 一種醫藥組成物，其包括呈游離形式或醫藥上可接受之鹽形式之申請專利範圍第22至25項中任一項所述之化合物，該組成物係使用作為藥物。
TW103108972A 2013-03-15 2014-03-13 有機化合物及其用途 TWI659032B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361788551P 2013-03-15 2013-03-15
US61/788,551 2013-03-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201443057A true TW201443057A (zh) 2014-11-16
TWI659032B TWI659032B (zh) 2019-05-11

Family

ID=51529966

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103108972A TWI659032B (zh) 2013-03-15 2014-03-13 有機化合物及其用途

Country Status (18)

Country Link
US (4) US9073936B2 (zh)
EP (1) EP2970279B1 (zh)
JP (2) JP6437519B2 (zh)
KR (1) KR102240326B1 (zh)
CN (1) CN105377846B (zh)
AR (1) AR095347A1 (zh)
AU (1) AU2014234990B2 (zh)
CA (1) CA2906640C (zh)
DK (1) DK2970279T3 (zh)
ES (1) ES2836129T3 (zh)
HK (1) HK1220688A1 (zh)
IL (1) IL241573B (zh)
MX (1) MX2015013042A (zh)
PL (1) PL2970279T3 (zh)
RU (1) RU2679142C2 (zh)
TW (1) TWI659032B (zh)
UY (1) UY35467A (zh)
WO (1) WO2014151409A1 (zh)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006133261A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AU2008335811B2 (en) 2007-12-06 2012-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US9763948B2 (en) 2010-05-31 2017-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitory compounds and methods
WO2012171016A1 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2956141A4 (en) 2013-02-17 2016-10-26 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
US9545406B2 (en) 2013-03-15 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Method of treating a CNS injury with a PDE1 inhibitor
PL2970279T3 (pl) 2013-03-15 2021-05-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne
EP3091983B1 (en) 2014-01-08 2019-10-02 Intra-Cellular Therapies, Inc. Pharmaceutical compositions comprising a pde-1 inhibitor and a pde-2 inhibitor
ES2745819T3 (es) 2014-08-07 2020-03-03 Intra Cellular Therapies Inc Derivados de imidazo[1,2-a]-pirazolo[4,3-e]-pirimidin-4-ona con actividad inhibidora de la PDE1
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
CN107106563B (zh) * 2014-09-17 2021-05-25 细胞内治疗公司 化合物和方法
TW201629064A (zh) 2014-10-10 2016-08-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之三唑並吡酮
BR112017012005B1 (pt) 2014-12-06 2023-04-04 Intra-Cellular Therapies, Inc Compostos orgânicos inibidores de pde2, composições farmacêuticas compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de um distúrbio mediado por pde2
EP3226870B1 (en) 2014-12-06 2019-09-25 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
TW201643167A (zh) * 2015-04-22 2016-12-16 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｐｄｅ１抑制劑之咪唑並三酮
JO3627B1 (ar) 2015-04-30 2020-08-27 H Lundbeck As إيميدازو بيرازينونات على هيئة مثبطات pde1
EP3436083A4 (en) * 2016-03-28 2019-11-27 Intra-Cellular Therapies, Inc. NEW COMPOSITIONS AND METHODS
TWI729109B (zh) 2016-04-12 2021-06-01 丹麥商Ｈ 朗德貝克公司 作爲PDE1抑制劑的1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮和1,5-二氫-4H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-酮
US11291666B2 (en) 2016-09-12 2022-04-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Uses
WO2018073251A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 H. Lundbeck A/S Imidazopyrazinones, pyrazolopyrimidinones and pyrazolopyridinones as pde1 inhibitors
WO2018078038A1 (en) 2016-10-28 2018-05-03 H. Lundbeck A/S Combination treatments comprising imidazopyrazinones for the treatment of psychiatric and/or cognitive disorders
JP2020500841A (ja) 2016-10-28 2020-01-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット イミダゾピラジノンの投与を含む併用療法
ES2797777T3 (es) * 2017-04-24 2020-12-03 Igm Group B V Funcionalización oxidante simple de alquil aril cetonas
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
CA3099283A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US11628171B2 (en) 2019-03-13 2023-04-18 Children's Medical Center Corporation Method for treating brain or nerve injury
CN116745303A (zh) * 2021-01-27 2023-09-12 细胞内治疗公司 盐晶体

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6032638B2 (ja) 1976-09-01 1985-07-29 武田薬品工業株式会社 ３−アミノピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリミジン誘導体
WO1982003626A1 (en) 1981-04-22 1982-10-28 Gauri Kailash Kumar New derivatives of pyrazolo(3,4-d)pyrimidine,preparation method thereof and remedy containing them
US4469868A (en) 1982-05-24 1984-09-04 Warner-Lambert Company Alkylimidazo[1,2-c]pyrazolo[3,4-e]pyrimidines
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
KR920004437B1 (ko) 1989-09-12 1992-06-05 삼성전자 주식회사 금전등록기의 거래선 관리방법
IL98559A0 (en) 1990-06-21 1992-07-15 Schering Corp Polycyclic guanine derivatives
US5202328A (en) 1991-03-06 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Substituted fused pyrimidinones
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
CA2156918A1 (en) 1993-02-26 1994-09-01 Deen Tulshian 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5824683A (en) 1995-11-28 1998-10-20 Schering Corporation 2'- 4'-halo- 1,1'-biphenyl!-4-yl!methyl!-5'-methyl-spiro cyclopentane-1,7' (8'H)- 3H! imidazo 2,1-b!purin!-4' (5'H)-ones
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
SE9701398D0 (sv) 1997-04-15 1997-04-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
IT1291372B1 (it) 1997-05-21 1999-01-07 Schering Plough S P A Uso di analoghi eterociclici di 1,2,4-triazolo (1,5-c) pirimidine per la preparazione di medicamenti utili per il trattamento delle malattie
US6013621A (en) 1997-10-17 2000-01-11 The Rockfeller University Method of treating psychosis and/or hyperactivity
GB9722520D0 (en) 1997-10-24 1997-12-24 Pfizer Ltd Compounds
EP1067123B1 (en) 1998-03-31 2011-01-19 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compounds
US6133273A (en) 1998-05-08 2000-10-17 American Home Products Corporation Pyrazolopyrimidine-2,4-dione sulfonamides
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
CA2376951A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 Peter J. Sinclair Src kinase inhibitor compounds
ATE253915T1 (de) 1999-06-30 2003-11-15 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
DE19931206A1 (de) 1999-07-07 2001-01-11 Stief Christian Arzneimittel zur Erhöhung des cAMP-Spiegels und deren Verwendung
SK4772002A3 (en) 1999-09-10 2002-11-06 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors, pharmaceutical composition containing the same and their use
YU23802A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Određeni alkilen diamin-supstituisani pirazolo/1,5-a/-1,5- piramidini i pirazolo/1,5-a/1,3,5-triazini
BR0014695A (pt) 1999-10-11 2002-06-18 Pfizer 5-(2-substituìdo-5-heterociclilsulfonilpirid-3-il)-dihi dropirazolo[4,3-d]pirimidin-7-onas como inibidoras de fosfodiesterase
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
IL139073A0 (en) 1999-10-21 2001-11-25 Pfizer Treatment of neuropathy
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
EP1278522B1 (en) 2000-04-19 2006-10-25 Lilly Icos LLC Pde-v inhibitors for treatment of parkinson's disease
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
MXPA03006310A (es) 2001-03-16 2003-09-16 Pfizer Compuestos farmaceuticamente activos.
WO2002088079A2 (en) 2001-05-01 2002-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Dual inhibitors of pde 7 and pde 4
SE0102315D0 (sv) 2001-06-28 2001-06-28 Astrazeneca Ab Compounds
ES2302835T3 (es) 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
ES2429132T3 (es) 2001-08-31 2013-11-13 The Rockefeller University Atividad de fosfodiesterasa y regulación de la señalización mediada por fosfodiesterasa 1-B en el cerebro
WO2003042216A1 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase v inhibitors
EP1483277A4 (en) 2002-02-15 2007-10-03 Merckle Gmbh CONJUGATES OF BIOLOGICALLY ACTIVE COMPOUNDS, METHODS OF PREPARATION AND USE, AND FORMULATION AND PHARMACEUTICAL APPLICATIONS
US20050153372A1 (en) 2002-02-21 2005-07-14 Paul Greengard Compositions and method for regulation of calcium-dependent signaling in brain
US20070191402A1 (en) * 2002-05-17 2007-08-16 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Method of searching substrate having antidiabetic activity
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2004087906A1 (en) 2003-03-31 2004-10-14 Pfizer Products Inc. Crystal structure of 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1b (pde1b) and uses thereof
KR20050115331A (ko) 2003-04-01 2005-12-07 어플라이드 리서치 시스템스 에이알에스 홀딩 엔.브이. 불임증 포스포디에스터라제의 억제제
CN1878773A (zh) 2003-09-05 2006-12-13 神经能质公司 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶
WO2006133261A2 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP1919287A4 (en) 2005-08-23 2010-04-28 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS FOR TREATING A REDUCED DOPAMINE RECEPTOR SIGNALING ACTIVITY
CA2651519A1 (en) 2006-06-06 2007-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US20070286890A1 (en) 2006-06-07 2007-12-13 John Garnett Walt Eyelash applicator and method
ES2411604T3 (es) 2006-11-13 2013-07-05 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compuestos orgánicos
WO2008070095A1 (en) 2006-12-05 2008-06-12 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
AU2008335811B2 (en) * 2007-12-06 2012-05-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2010006208A (es) 2007-12-06 2010-12-21 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
JP5710492B2 (ja) 2008-12-06 2015-04-30 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
JP5813511B2 (ja) 2008-12-06 2015-11-17 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US8536159B2 (en) 2008-12-06 2013-09-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
KR20110098732A (ko) 2008-12-06 2011-09-01 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. 유기 화합물
BRPI0922808A2 (pt) 2008-12-06 2018-05-29 Intracellular Therapies Inc compostos orgânicos
BRPI0922131A2 (pt) 2008-12-06 2015-08-18 Intracellular Therapies Inc Compostos orgânicos
JP2012518685A (ja) 2009-02-25 2012-08-16 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 眼障害のためのｐｄｅ１阻害剤
JP2012526810A (ja) * 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
EP2485771A4 (en) 2009-10-08 2014-11-12 Intra Cellular Therapies Inc PLATORS TARGETING PHOSPHODESTERASE 1 AND ASSOCIATED METHODS
EP2575817A4 (en) 2010-05-31 2014-01-08 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC CONNECTIONS
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
US9763948B2 (en) * 2010-05-31 2017-09-19 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitory compounds and methods
WO2011153135A1 (en) 2010-05-31 2011-12-08 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
WO2012171016A1 (en) * 2011-06-10 2012-12-13 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
AR091507A1 (es) 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
PL2970279T3 (pl) 2013-03-15 2021-05-31 Intra-Cellular Therapies, Inc. Związki organiczne

Also Published As

Publication number Publication date
US20170231994A1 (en) 2017-08-17
MX2015013042A (es) 2016-05-05
AU2014234990A1 (en) 2015-11-12
IL241573B (en) 2020-04-30
HK1220688A1 (zh) 2017-05-12
US9073936B2 (en) 2015-07-07
RU2015143672A (ru) 2017-04-27
CA2906640A1 (en) 2014-09-25
EP2970279A1 (en) 2016-01-20
US9556186B2 (en) 2017-01-31
US20160031895A1 (en) 2016-02-04
CN105377846A (zh) 2016-03-02
BR112015023592A2 (pt) 2017-07-18
KR102240326B1 (ko) 2021-04-13
AR095347A1 (es) 2015-10-07
RU2679142C2 (ru) 2019-02-06
TWI659032B (zh) 2019-05-11
ES2836129T3 (es) 2021-06-24
JP2018197261A (ja) 2018-12-13
CN105377846B (zh) 2018-03-20
US20160039835A1 (en) 2016-02-11
PL2970279T3 (pl) 2021-05-31
CA2906640C (en) 2021-07-20
UY35467A (es) 2014-10-31
US20140275131A1 (en) 2014-09-18
KR20150131320A (ko) 2015-11-24
US9598426B2 (en) 2017-03-21
DK2970279T3 (da) 2020-11-30
EP2970279A4 (en) 2016-08-31
WO2014151409A1 (en) 2014-09-25
JP6437519B2 (ja) 2018-12-12
JP6638036B2 (ja) 2020-01-29
AU2014234990B2 (en) 2017-11-16
JP2016512842A (ja) 2016-05-09
EP2970279B1 (en) 2020-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6638036B2 (ja) 有機化合物
EP2717877B1 (en) Organic compounds
EP2576550B1 (en) Organic compounds
US9434730B2 (en) PDE1 inhibitor compounds
EP2367431B1 (en) Organic compounds
EP2367429B1 (en) Organic compounds
US20140011783A1 (en) Organic compounds
BR112015023592B1 (pt) Compostos orgânicos inibidores de pde1, composição farmacêutica que compreende os mesmos e uso terapêutico dos ditos compostos e da dita composição