BR122023024273A2 - Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos - Google Patents
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Abstract
compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos. a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (i) ou sais ou estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que modulam a atividade de receptores de adenosina, tais como receptores dos subtipos a2a e a2b, e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de receptores de adenosina incluindo, por exemplo, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares e doenças neurodegenerativas.
Description
[0001] A presente invenção refere-se a compostos de imidazopiri- midina e triazolopirimidina que modulam a atividade de receptores de adenosina, tais como subtipos A2A e A2B, e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de receptores de adenosina inclu indo, por exemplo, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovas culares e doenças neurodegenerativas.
[0002] A adenosina é uma molécula de sinalização extracelular que pode modular respostas imunológicas através de muitos tipos de células imunes. A adenosina foi primeiramente reconhecida como um regulador fisiológico do tônus vascular coronário por Drury e Szent- Gyorgyu (Sachdeva, S. e Gupta, M. Saudi Pharmaceutical Journal, 2013, 21, 245-253), no entanto, só em 1970 que Sattin e Rall mostra ram que a adenosina regula a função celular por meio da ocupação de receptores específicos na superfície celular (Sattin, A. e Rall, TW, 1970. Mol. Pharmacol. 6, 13-23; Hasko', G., at al., 2007, Pharmacol. Ther. 113, 264-275).
[0003] A adenosina desempenha um papel vital em várias outras funções fisiológicas. A mesma está envolvida na síntese de ácidos nu- cléicos, quando ligada a três grupos fosfato; a mesma forma ATP, o componente integral do sistema de energia celular. A adenosina pode ser gerada pela quebra enzimática do ATP extracelular ou também pode ser liberada de neurônios lesionados e células gliais ao passar pela membrana plasmática danificada (Tautenhahn, M. et al. Neu-ropharmacology, 2012, 62, 1756-1766). A adenosina produz vários efeitos farmacológicos, tanto na periferia quanto no sistema nervoso central, através de uma ação em receptores específicos localizados nas membranas celulares (Matsumoto, T. et al. Pharmacol. Res., 2012, 65, 81-90). Trajetórias alternativas para a geração de adenosina extracelular foram descritas. Estas trajetórias incluem a produção de adenosina a partir do dinucleotídeo de nicotinamida (NAD) em vez de ATP pela ação conjunta de CD38, CD203a e CD73. A produção de adenosina independente de CD73 também pode ocorrer por outros fosfatos, tais como fosfatase alcalina ou fosfatase específica para próstata.
[0004] Existem quatro subtipos conhecidos de receptor de adeno- sina em seres humanos, incluindo os receptores A1, A2A, A2B e A3. A1 e A2A são receptores de alta afinidade, enquanto A2B e A3 são receptores de baixa afinidade. A adenosina e seus agonistas podem atuar por meio de um ou mais destes receptores e podem modular a atividade da adenilato ciclase, a enzima responsável pelo aumento do AMP cíclico (cAMP). Os diferentes receptores têm efeitos estimulantes e inibitórios diferenciais sobre esta enzima. Concentrações intracelula res aumentadas de cAMP podem suprimir a atividade de células imu nes e inflamatórias (Livingston, M. et al., Inflamm. Res., 2004, 53, 171 178).
[0005] O receptor de adenosina A2A pode sinalizar na periferia e no SNC, com agonistas explorados como medicamentos anti- inflamatórios e antagonistas explorados para doenças neurodegenera- tivas (Carlsson, J. et al., J. Med. Chem., 2010, 53, 3748-3755 ) Na maioria dos tipos de células, o subtipo A2A inibe os níveis de cálcio intracelular, enquanto o A2B os potencializa. O receptor A2A geral mente parece inibir a resposta inflamatória das células imunes (Borr- mann, T. et al., J. Med. Chem., 2009, 52 (13), 3994-4006).
[0006] Os receptores A2B são altamente expressos no trato gas trointestinal, bexiga, pulmão e em mastócitos (Antonioli, L. et al., Natu re Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). O receptor A2B, embora es treita e estruturalmente relacionado ao receptor A2A e com a capaci dade para ativar a adenilato ciclase, é funcionalmente diferente. Foi postulado que este subtipo pode utilizar sistemas de transdução de sinal diferentes da adenilato ciclase (Livingston, M. et al., Inflamm. Res., 2004, 53, 171-178). Entre todos os receptores de adenosina, o receptor de adenosina A2B é um receptor de baixa afinidade que se acredita que permaneça silencioso sob condições fisiológicas e que seja ativado em consequência de níveis de adenosina extracelular aumentados (Ryzhov, S. et al. Neoplasia, 2008, 10, 987-995). A ativa ção do receptor de adenosina A2B pode estimular a adenilato ciclase e a fosfolipase C através da ativação das proteínas Gs e Gq, respecti vamente. O acoplamento a proteínas quinases ativadas por mitogênio também foi descrito (Borrmann, T. et al., J. Med. Chem., 2009, 52 (13), 3994-4006).
[0007] No sistema imunológico, o engate da sinalização de adeno- sina pode ser um mecanismo regulador crítico que protege os tecidos contra reações imunológicas excessivas. A adenosina pode modular negativamente as respostas imunológicas através de muitos tipos de células imunes, incluindo células T, células exterminadoras naturais, macrófagos, células dendríticas, mastócitos e células supressoras de rivadas de mieloides (Allard, B. et al. Opinião Atual em Farmacologia, 2016, 29, 7-16).
[0008] Em tumores, esta trajetória é tomada por microambientes tumorais e sabota a capacidade antitumoral do sistema imunológico, promovendo a progressão do câncer. No microambiente tumoral, a adenosina foi gerada principalmente a partir de ATP extracelular por CD39 e CD73. Vários tipos de células podem gerar adenosina expres sando-se CD39 e CD73. Este é o caso de células tumorais, células T efetoras, células T reguladoras, macrófagos associados a tumor, célu las supressoras derivadas de mieloides (MDSCs), células endoteliais, fibroblastos associados a câncer (CAFs) e células-tronco/estromais mesenquimais (MSCs). Hipoxia, inflamação e outras sinalizações imu- nossupressoras no microambiente tumoral podem induzir a expressão de CD39, CD73 e produção de adenosina subsequente. Como um re sultado, o nível de adenosina em tumores sólidos é extraordinariamen te alto em comparação com as condições fisiológicas normais.
[0009] A2A são expressos principalmente em células derivadas de linfoides, incluindo células T efetoras, células T reguladoras e células exterminadoras naturais. O bloqueio do receptor A2A pode prevenir sinais imunossupressores a jusante que temporariamente inativam as células T. Os receptores A2B são expressos principalmente em células derivadas de monócitos, incluindo células dendríticas, macrófagos as sociados a tumor, células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) e células-tronco/estromais mesenquimais (MSCs). O blo queio do receptor A2B em modelos pré-clínicos pode suprimir o cres cimento do tumor, bloquear a metástase e aumentar a apresentação de antígenos tumorais.
[0010] Em termos de perfil de segurança do bloqueio de ADO- RA2A/ADORA2B (A2A/A2B), os camundongos com knockout de re ceptor A2A e A2B são todos viáveis, não mostrando nenhuma anorma lidade de crescimento, e são férteis (Allard, B. et al. Current Opinion in Pharmacology, 2016, 29, 7-16). Os camundongos A2A KO exibiram níveis aumentados de citocinas pró-inflamatórias apenas após o desa fio com LPS e nenhuma evidência de inflamação na linha de base (An- tonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). Os ca mundongos A2B KO exibiram contagens normais de plaquetas, glóbu- los vermelhos e glóbulos brancos, mas inflamação aumentada na linha de base (TNF-alfa, IL-6) em camundongos A2B KO virgens (Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). A produção exa gerada de TNF-alfa e IL-6 foi detectada após o tratamento com LPS. Camundongos A2B KO também exibiram moléculas de adesão vascu lar aumentadas que medeiam a inflamação, bem como ade- são/rolamento de leucócitos; ativação aprimorada de mastócitos; sen sibilidade aumentada à anafilaxia mediada por IgE e vazamento vas cular e influxo de neutrófilos aumentados sob hipoxia (Antonioli, L. et al., Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857).
[0011] Em resumo, existe uma necessidade de desenvolver novos ligantes seletivos de receptor de adenosina, tais como para os subti- pos A2A e A2B, para o tratamento de doenças, tais como câncer, do enças inflamatórias, doenças cardiovasculares e doenças neurodege- nerativas. Este pedido é direcionado a esta e outras necessidades.
[0012] A presente invenção se refere, entre outros, aos compostos de Fórmula (I):
[0013] ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que os membros constituintes são definidos no presente documento.
[0014] A presente invenção fornece ainda composições farmacêu ticas que compreendem um composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador farmaceutica- mente aceitável.
[0015] A presente invenção fornece ainda métodos para inibir a atividade de um receptor de adenosina que compreendem colocar o receptor em contato com um composto de Fórmula (I), ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo.
[0016] A presente divulgação fornece ainda métodos para tratar uma doença ou um distúrbio associado à expressão anormal de receptores de adenosina que compreendem administrar a um referido paciente uma quan tidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0017] A presente invenção fornece ainda um composto de Fórmu la (I), ou um sal aceitável farmaceuticamente do mesmo, para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[0018] A presente invenção fornece ainda o uso de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pa ra a preparação de um medicamento para uso em qualquer um dos métodos descritos no presente documento.
[0019] A presente invenção se refere, entre outros, aos compostos de Fórmula (I):
[0020] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que:
[0021] X é N ou CR3;
[0022] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquil- de R1são, cada uma, opcionalmente substitu ídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 substituintes RB independentemente selecionados;
[0023] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0024] R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6- 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa3, SRa3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C (=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3) Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O) (=NRe3)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2 NRc3Rd3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5, P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3) (ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3) e BRj3Rk3, em que a C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R3 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RD independentemente selecionados;
[0025] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE independentemente selecionados;
[0026] desde que, quando X for N e Cy1 for heterocicloalquila com 4 a 14 membros, então, a heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Cy1 seja diferente de morfolinila não substituída;
[0027] desde que Cy1não seja piridin-4-ila opcionalmente substitu ída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados;
[0028] desde que Cy1não seja pirimidin-4-ila opcionalmente subs tituída por 1, 2 ou 3 substituintes RE independentemente selecionados;
[0029] desde que Cy1não seja quinolin-4-ila opcionalmente substi tuída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes RE independentemente seleci- onados;
[0030] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0031] cada um dentre Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila , (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0032] ou qualquer Rc1 e qualquer Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0033] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0034] ou qualquer Rc3 e qualquer Rd3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0035] cada um dentre Rb1, Rb2 e Rb3é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Rb1, Rb2 e Rb3são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente se-lecionados;
[0036] cada um dentre Re1, Re2 e Re3é independentemente seleci onado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0037] cada um dentre Rf2, Rg2, Rf3 e Rg3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0038] cada um dentre Rh2, Ri2, Rh3 e Ri3é independentemente se lecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0039] cada um dentre Rj2, Rk2, Rj3 e Rk3é independentemente se lecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0040] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0041] ou qualquer Rj3 e qualquer Rk3 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0042] cada um dentre RB, RC, RD, RE, RF e RGé independente mente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4) Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O) (=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2 NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4) (ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RB, RC, RD, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0043] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se-lecionados;
[0044] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen temente selecionados;
[0045] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0046] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0047] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0048] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0049] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0050] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0051] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5) NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S (O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O) NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0052] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0053] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0054] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde pendentemente selecionados;
[0055] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0056] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0057] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0058] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0059] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0060] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al- quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6 NRc6NRc6Rd6 NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc5Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6 Rd6, NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2Rb6, NRc6S(O)(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O) Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0061] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0062] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0063] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0064] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0065] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0066] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0067] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0068] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0069] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7) NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S (O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7 Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem- bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0070] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0071] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0072] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0073] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0074] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0075] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0076] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0077] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0078] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0079] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0080] Em algumas modalidades,
[0081] X é N ou CR3;
[0082] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;
[0083] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O) NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2 Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O) NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S (O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RC independentemente selecionados;
[0084] R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa3, SRa3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3 NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3) Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5, P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3)(ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3) e BRj3Rk3, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RD independentemente selecionados;
[0085] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE independentemente selecionados;
[0086] desde que, quando X for N e Cy1 for heterocicloalquila com 4 a 14 membros, então, a heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Cy1 seja diferente de morfolinila não substituída;
[0087] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0088] cada um dentre Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3é independen temente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroari- la com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0089] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0090] ou qualquer Rc3 e qualquer Rd3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona- dos;
[0091] cada um dentre Rb2 e Rb3é independentemente seleciona do dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil- C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2 6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la- de Rb2 e Rb3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0092] cada um dentre Re2 e Re3é independentemente seleciona do dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0093] cada um dentre Rf2, Rg2, Rf3 e Rg3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0094] cada um dentre Rh2, Ri2, Rh3 e Ri3é independentemente se lecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0095] cada um dentre Rj2, Rk2, Rj3 e Rk3é independentemente se lecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0096] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0097] ou qualquer Rj3 e qualquer Rk3 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0098] cada um dentre RC, RD, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 al- quila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C (O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4 NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4 Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila , (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RC, RD, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0099] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados;
[0100] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0101] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0102] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0103] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0104] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0105] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0106] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0107] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5) NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S (O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5 Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0108] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0109] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0110] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0111] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0112] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui- la-;
[0113] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0114] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0115] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional- mente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0116] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al- quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, NRc6C(O)NRc5Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6) NRc6C(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S (O)2Rb6, NRc6S(O)(=NRe6)Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6 Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0117] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0118] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0119] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0120] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0121] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0122] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0123] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0124] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0125] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C (=NRe7) NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S (O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7 Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0126] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0127] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0128] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0129] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0130] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0131] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0132] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0133] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0134] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0135] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0136] Em algumas modalidades,
[0137] X é CR3;
[0138] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquil- de R1são, cada uma, opcionalmente substitu ídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 substituintes RB independentemente selecionados;
[0139] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0140] R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa3, SRa3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5, P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3)(ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3) e BRj3Rk3, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R3são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RD independentemente se lecionados;
[0141] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE independentemente selecionados;
[0142] desde que Cy1não seja piridin-4-ila opcionalmente substitu ída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados;
[0143] desde que Cy1não seja pirimidin-4-ila opcionalmente subs tituída por 1, 2 ou 3 substituintes RE independentemente selecionados;
[0144] desde que Cy1não seja quinolin-4-ila opcionalmente substi tuída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes RE independentemente seleci-onados;
[0145] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0146] cada um dentre Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila , (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0147] ou qualquer Rc1 e qualquer Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs- tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0148] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0149] ou qualquer Rc3 e qualquer Rd3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0150] cada um dentre Rb1, Rb2 e Rb3é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Rb1, Rb2 e Rb3são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente se lecionados;
[0151] cada um dentre Re1, Re2 e Re3é independentemente seleci- onado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0152] cada um dentre Rf2, Rg2, Rf3 e Rg3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0153] cada um dentre Rh2, Ri2, Rh3 e Ri3é independentemente se lecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0154] cada um dentre Rj2, Rk2, Rj3 e Rk3é independentemente se lecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0155] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0156] ou qualquer Rj3 e qualquer Rk3 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0157] cada um dentre RB, RC, RD, RE, RF e RGé independente mente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RB, RC, RD, RE, RF e RGsão, cada uma, op-cionalmentesubstituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0158] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados;
[0159] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0160] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0161] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0162] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0163] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0164] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0165] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0166] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0167] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0168] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0169] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0170] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0171] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0172] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0173] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0174] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional- mente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0175] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc5Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ inde- pendentemente selecionados;
[0176] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0177] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0178] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0179] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0180] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0181] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0182] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0183] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0184] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0185] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0186] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs-tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0187] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0188] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0189] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0190] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0191] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0192] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0193] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0194] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0195] Em algumas modalidades,
[0196] X é CR3;
[0197] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;
[0198] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0199] R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa3, SRa3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5, P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3)(ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3) e BRj3Rk3, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R3são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RD independentemente se-lecionados;
[0200] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE ou RM independentemente selecionados;
[0201] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0202] cada um dentre Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3é independen temente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroari- la com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0203] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs-tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0204] ou qualquer Rc3 e qualquer Rd3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0205] cada um dentre Rb2 e Rb3é independentemente seleciona do dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil- C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2 6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la- de Rb2 e Rb3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0206] cada um dentre Re2 e Re3é independentemente seleciona do dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0207] cada um dentre Rf2, Rg2, Rf3 e Rg3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0208] cada um dentre Rh2, Ri2, Rh3 e Ri3é independentemente se lecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0209] cada um dentre Rj2, Rk2, Rj3 e Rk3é independentemente se lecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0210] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0211] ou qualquer Rj3 e qualquer Rk3 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0212] cada um dentre RC, RD, RE, RM, RF e RGé independente mente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RC, RD, RE, RM, RF e RGsão, cada uma, op-cionalmentesubstituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0213] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados ;
[0214] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0215] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0216] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0217] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0218] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0219] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0220] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0221] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0222] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0223] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0224] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0225] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0226] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0227] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0228] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0229] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0230] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc5Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ inde- pendentemente selecionados;
[0231] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0232] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0233] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0234] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0235] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0236] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0237] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0238] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0239] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0240] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0241] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0242] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0243] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0244] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0245] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0246] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0247] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional- mente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0248] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0249] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0250] Em algumas modalidades:
[0251] X é N;
[0252] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquil- de R1são, cada uma, opcionalmente substitu ídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 substituintes RB independentemente selecionados;
[0253] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0254] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE independentemente selecionados;
[0255] desde que, quando Cy1 for heterocicloalquila com 4 a 14 membros, então, a heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Cy1 seja diferente de morfolinila não substituída;
[0256] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0257] cada um dentre Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2 e Rd2 é independen temente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroari- la com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0258] ou qualquer Rc1 e qualquer Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0259] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0260] cada um dentre Rb1 e Rb2é independentemente seleciona do dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil- C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2 6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la- de Rb1, Rb2 e Rb3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0261] cada um dentre Re1 e Re2é independentemente seleciona do dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0262] cada um dentre Rf2 e Rg2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0263] cada um dentre Rh2 e Ri2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0264] cada um dentre Rj2 e Rk2é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0265] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0266] cada um dentre RB, RC, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 al quila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RB, RC, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0267] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados;
[0268] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0269] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0270] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0271] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0272] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0273] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0274] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0275] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0276] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0277] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0278] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0279] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0280] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0281] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0282] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0283] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional- mente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0284] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc5Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0285] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0286] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0287] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0288] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0289] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0290] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0291] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0292] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0293] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0294] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí- das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0295] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0296] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0297] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0298] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui- la-;
[0299] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0300] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0301] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0302] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0303] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0304] Em algumas modalidades:
[0305] X é N;
[0306] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;
[0307] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0308] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE ou RM independentemente selecionados;
[0309] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0310] cada um dentre Ra2, Rc2 e Rd2é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra2, Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente se lecionados;
[0311] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0312] cada Rb2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RG independentemente selecionados;
[0313] cada Re2é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0314] cada um dentre Rf2 e Rg2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, he- teroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0315] cada um dentre Rh2 e Ri2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0316] cada um dentre Rj2 e Rk2é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0317] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0318] cada um dentre RC, RE, RM, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 al- quila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RC, RE, RM, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0319] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados;
[0320] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0321] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0322] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0323] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui- la-;
[0324] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0325] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0326] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0327] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0328] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0329] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0330] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opci-onalmentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIindependente mente selecionados;
[0331] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0332] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0333] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0334] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0335] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0336] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al- quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6 OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6) P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0337] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0338] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0339] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0340] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0341] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0342] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0343] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0344] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0345] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0346] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0347] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0348] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0349] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0350] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0351] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0352] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0353] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0354] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0355] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0356] Em algumas modalidades,
[0357] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7;
[0358] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0359] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros; e
[0360] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-.
[0361] Em algumas modalidades,
[0362] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al- quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6;
[0363] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci- onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0364] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros; e
[0365] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-.
[0366] Em algumas modalidades, cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 al- quilamino, di-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di-C1-6 alquilaminossulfonila e C1-6 alquilsulfoni- lamino; em que a referida C1-6 alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 halogênios independentemente selecionados.
[0367] Em algumas modalidades, cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenil, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenil-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila 5 ou 6 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 al-quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenil-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila 5 ou 6 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0368] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-7 cicloal- quila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenil-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila 5 ou 6 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)- C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fenila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 7 membros, fenil-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila 5 ou 6 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0369] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0370] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fe- nila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloal- quila com 4 a 7 membros, fenil-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila 5 ou 6 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-C1-6 alquila-;
[0371] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 haloalquila, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, fe- nila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloal- quila com 4 a 7 membros, fenil-C1-6 alquila-, C3-7 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila 5 ou 6 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 7 membros)-C1-6 alquila-;
[0372] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi; e
[0373] cada RIé D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 al- quilamino, di-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di-C1-6 alquilaminossulfonila e C1-6 alquilsulfoni- lamino.
[0374] Em algumas modalidades, cada RI e RJé independente mente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, CN, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1 6 alquilamino, di-C1-6 alquilamino, C1-6 alquilsulfonila, aminossulfonila, C1-6 alquilaminossulfonila, di-C1-6 alquilaminossulfonila e C1-6 alquilsul- fonilamino; e
[0375] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila e C2-6 alquinila.
[0376] Em algumas modalidades:
[0377] X é N;
[0378] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, e S(O)2NRc1Rd1, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquil- de R1são, cada uma, opcionalmente substitu ídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 substituintes RB independentemente selecionados;
[0379] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0380] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE independentemente selecionados;
[0381] desde que, quando Cy1 for heterocicloalquila com 4 a 14 membros, então, a heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Cy1 seja diferente de morfolinila não substituída;
[0382] desde que Cy1não seja piridin-4-ila opcionalmente substitu- ída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados;
[0383] desde que Cy1não seja pirimidin-4-ila opcionalmente subs tituída por 1, 2 ou 3 substituintes RE independentemente selecionados;
[0384] desde que Cy1não seja quinolin-4-ila opcionalmente substi tuída por 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes RE independentemente seleci-onados;
[0385] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0386] cada um dentre Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2 e Rd2é independen temente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroari- la com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Ra1, Rc1, Rd1, Ra2, Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0387] ou qualquer Rc1 e qualquer Rd1 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona- dos;
[0388] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0389] cada um dentre Rb1 e Rb2é independentemente seleciona do dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil- C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2 6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la- de Rb1, Rb2 e Rb3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados;
[0390] cada um dentre Re1 e Re2é independentemente seleciona do dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0391] cada um dentre Rf2 e Rg2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0392] cada um dentre Rh2 e Ri2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0393] cada um dentre Rj2 e Rk2é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0394] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0395] cada um dentre RB, RC, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 al quila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RB, RC, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0396] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados;
[0397] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0398] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0399] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0400] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0401] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0402] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0403] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0404] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0405] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- deRa5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0406] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0407] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0408] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui- la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0409] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0410] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0411] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0412] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0413] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al- quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6), P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0414] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0415] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona- dos;
[0416] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0417] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0418] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0419] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0420] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0421] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0422] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0423] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci- onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0424] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0425] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0426] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0427] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0428] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0429] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0430] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0431] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0432] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0433] Em algumas modalidades:
[0434] X é N;
[0435] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;
[0436] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0437] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE ou RM independentemente selecionados;
[0438] desde que, quando Cy1 for heterocicloalquila com 4 a 14 membros, então, a heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Cy1 seja diferente de morfolinila não substituída;
[0439] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0440] cada um dentre Ra2, Rc2 e Rd2é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra2, Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente se lecionados;
[0441] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona- dos;
[0442] cada Rb2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RG independentemente selecionados;
[0443] cada Re2é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0444] cada um dentre Rf2 e Rg2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0445] cada um dentre Rh2 e Ri2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0446] cada um dentre Rj2 e Rk2é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0447] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0448] cada um dentre RC, RE, RM, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 al quila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RC, RE, RM, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0449] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci- onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados;
[0450] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0451] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0452] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0453] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0454] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0455] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0456] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0457] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0458] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0459] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0460] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opci-onalmentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIindependente mente selecionados;
[0461] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0462] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui- la-;
[0463] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6- 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0464] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0465] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional- mente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0466] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc5Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0467] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0468] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0469] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0470] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0471] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0472] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0473] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0474] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0475] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0476] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0477] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0478] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0479] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0480] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0481] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0482] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0483] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0484] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0485] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0486] Em algumas modalidades:
[0487] X é N;
[0488] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila;
[0489] R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se lecionados;
[0490] Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila ou heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE ou RM independentemente selecionado;
[0491] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados;
[0492] cada um dentre Ra2, Rc2 e Rd2é independentemente seleci- onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra2, Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente se lecionados;
[0493] ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0494] cada Rb2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RG independentemente selecionados;
[0495] cada Re2é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0496] cada um dentre Rf2 e Rg2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, he- teroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-;
[0497] cada um dentre Rh2 e Ri2é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0498] cada um dentre Rj2 e Rk2é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0499] ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0500] cada um dentre RC, RE, RM, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 al-quila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)- C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RC, RE, RM, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados;
[0501] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados;
[0502] ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados;
[0503] cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados;
[0504] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0505] cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0506] cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0507] cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0508] ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0509] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados;
[0510] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0511] ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos;
[0512] cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opci-onalmentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIindependente mente selecionados;
[0513] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0514] cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0515] cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0516] cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0517] ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional- mente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0518] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al- quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6 OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6) P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ inde- pendentemente selecionados;
[0519] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0520] ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos;
[0521] cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados;
[0522] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0523] cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0524] cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0525] cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0526] ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0527] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0528] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0529] ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos;
[0530] cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados;
[0531] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros;
[0532] cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-;
[0533] cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-;
[0534] cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi;
[0535] ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila;
[0536] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e
[0537] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0538] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (II): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0539] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é um composto de Fórmula (III): ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0540] Em algumas modalidades, Cy1é C6-14 arila, em que a C6-14 arila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes REin-dependentemente selecionados.
[0541] Em algumas modalidades, Cy1é C3-14 cicloalquila, em que a C3-14 cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RE independentemente selecionados.
[0542] Em algumas modalidades, Cy1é heteroarila com 5 a 14 membros, em que a heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente sele-cionados.
[0543] Em algumas modalidades, Cy1é heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opci-onalmentesubstituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes REindependente mente selecionados.
[0544] Em algumas modalidades, Cy1é C6-10 arila, em que a C6-10 arila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes REin-dependentemente selecionados.
[0545] Em algumas modalidades, Cy1é C3-7 cicloalquila, em que a C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes RE independentemente selecionados.
[0546] Em algumas modalidades, Cy1é heteroarila com 5 a 10 membros, em que a heteroarila com 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente sele-cionados.
[0547] Em algumas modalidades, Cy1é heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a heterocicloalquila com 4 a 10 membros é opci-onalmentesubstituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes REindependente mente selecionados.
[0548] Em algumas modalidades, Cy1é fenila ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que a fenila ou heteroarila com 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes REindepen-dentemente selecionados.
[0549] Em algumas modalidades, Cy1é fenila, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RM independentemente sele-cionados, ou C7-14 arila ou heteroarila com 5 a 14 membros em que a C7-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são opcionalmente substi tuídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente seleciona dos, e
[0550] em que cada RMé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2 6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 mem bros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, 2-CN, 3-CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C2-6 alquenila, C2 6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 mem bros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros de RMsão, cada um, op-cionalmentesubstituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados.
[0551] Em algumas modalidades, Cy1é selecionado dentre fenila, piridinila, furanila, benzofuranila e pirazolila, cada uma das quais é op-cionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquila, halo, CN e C1-3 alcóxi.
[0552] Em algumas modalidades, o Cy1 opcionalmente substituído é selecionado dentre cianofenila, cianofluorofenila, 2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3,-b]piridina, fenila, metoxifenila, fluorofenila, piridinila, metilfu- ranila, benzofuranila e metil-1H-pirazolila.
[0553] Em algumas modalidades, o Cy1 opcionalmente substituído é selecionado dentre cianofenila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3,-b]piridina, fenila, metoxifenila, fluorofenila, piridinila, metilfuranila, benzofuranila e metil-1H-pirazolila.
[0554] Em algumas modalidades, Cy1é selecionado dentre 2- cianofenila, 3-cianofenila, 3-ciano-2-fluorofenila, 2,3-di-hidro -1H- pirrolo[2,3,-b]piridina, fenila, 3-metoxifenila, 2-fluorofenila, piridin-4-ila, 2-metilfuran-3-ila, benzofuran-2-ila e 1-metil-1H-pirazol-4-ila.
[0555] Em algumas modalidades, o Cy1 opcionalmente substituído é selecionado dentre 2-cianofenila, 3-cianofenila, 2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3,-b]piridina, fenila, 3-metoxifenila, 2-fluorofenila, piridina-4-ila, 2-metilfuran-3-ila, benzofuran-2-ila e 1-metil-1H-pirazol-4-ila.
[0556] Em algumas modalidades, o Cy1 opcionalmente substituído é selecionado dentre 3-cianofenila e fenila.
[0557] Em algumas modalidades, Cy1é 3-cianofenila.
[0558] Em algumas modalidades, Cy2é C6-14 arila, C4-14 cicloalqui- la, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros em que a C6-14 arila, C4-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RFindependente-mente selecionados.
[0559] Em algumas modalidades, Cy2é C6-14 arila, em que a C6-14 arila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RFinde-pendentemente selecionados.
[0560] Em algumas modalidades, Cy2é C3-14 cicloalquila, em que a C3-14 cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RF independentemente selecionados.
[0561] Em algumas modalidades, Cy2é heteroarila com 5 a 14 membros, em que a heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente seleci-onados.
[0562] Em algumas modalidades, Cy2é heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opci-onalmentesubstituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independente- mente selecionados.
[0563] Em algumas modalidades, Cy2é C6-10 arila, em que a C6-10 arila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RFinde-pendentemente selecionados.
[0564] Em algumas modalidades, Cy2é C3-7 cicloalquila, em que a C3-7 cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes RF independentemente selecionados.
[0565] Em algumas modalidades, Cy2é heteroarila com 5 a 10 membros, em que a heteroarila com 5 a 10 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente seleci-onados.
[0566] Em algumas modalidades, Cy2é heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a heterocicloalquila com 4 a 10 membros é opci-onalmentesubstituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RFindependente mente selecionados.
[0567] Em algumas modalidades, Cy2é selecionado dentre C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalqui- la com 5 a 10 membros;
[0568] em que a heteroarila com 5 a 10 membros e a heterociclo- alquila com 5 a 10 membros compreendem, cada uma, um, dois ou três átomos de nitrogênio como heteroátomos formadores de anel, em que um dentre o um ou mais átomos de nitrogênio é opcionalmente um N-óxido, e em que um átomo de carbono formador de anel é opci-onalmentesubstituído por oxo; e
[0569] em que a C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 5 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituas por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados den tre C1-3 alquila, C1-3 alquil-OH, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
[0570] Em algumas modalidades, Cy2é selecionado dentre C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalqui- la com 5 a 10 membros;
[0571] em que a heteroarila com 5 a 10 membros e a heterociclo- alquila com 5 a 10 membros compreendem, cada uma, um ou dois átomos de nitrogênio como heteroátomos formadores de anel, em que um dentre o um ou mais átomos de nitrogênio é opcionalmente um N- óxido, e em que um átomo de carbono formador de anel é opcional-mentesubstituído por oxo; e
[0572] em que a C3-6 cicloalquila, C6-arila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 5 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituas por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados den tre C1-3 alquila, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
[0573] Em algumas modalidades, Cy2é selecionado dentre piridini- la, tetra-hidropiridinila, piperidinila, piridina-N-óxido, oxo-di- hidropiridinila, fenila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5- b]piridazinila, pirazolila, pirimidinila, quinolinila, oxazolila, 2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila e triazolila, cada um dos quais é opcio nalmentesubstituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquila, C1-3 alquil-OH, halo, CN, C1-3alcóxi e C(O)NH2.
[0574] Em algumas modalidades, Cy2é selecionado dentre piridini- la, tetra-hidropiridinila, piperidinila, piridina-N-óxido, oxo-di- hidropiridinila, fenila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5- b]piridazinila, pirazolila, pirimidinila, quinolinila, oxazolila e 2,3-di-hidro- [1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquila, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
[0575] Em algumas modalidades, Cy2é selecionado dentre piridini- la, tetra-hidropiridinila, piperidinila, piridina-N-óxido, oxo-di- hidropiridinila, fenila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolila, pirimidinila e 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila, cada um dos quais é opcio-nalmentesubstituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquila, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
[0576] Em algumas modalidades, Cy2é ciclopropila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquila, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
[0577] Em algumas modalidades, o Cy2 opcionalmente substituído é selecionado dentre 2,6-dimetilpiridin-4-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin- 4 -ila, 1-carbamoil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1-carbamoilpiperidin- 4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 2-metóxi-6-metilpiridin-4-ila, 2,6- dimetilpiridin-4-il-1-óxido, 1-etil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila, 3- metilpiridin-4-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3-cloropiridina-4-ila, 3- metoxipiridin-4-ila, 3-cianopiridin-4-ila, 4-carbamoilfenila, pirazolo[1,5- a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ila, 5-metil-1H-pirazol-4-ila, 1- etil-1H-pirazol-5-ila, 1-isopropil-1H-pirazol-5-ila, 1-propil-1H-pirazol-5- ila, pirimidin-4-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila, quinolin-5- ila, 5-fluoropirimidin-4-ila, oxazol-5-ila, 4-metiloxazol-5-ila, 4-etiloxazol- 5-ila, 4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-ila, 4-(metoximetil)-2-metiloxazol- 5-ila, 4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-ila, 1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-ila e ciclopropila.
[0578] Em algumas modalidades, o Cy2 opcionalmente substituído é selecionado dentre 2,6-dimetilpiridin-4-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin- 4 -ila, 1-carbamoil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1-carbamoilpiperidin- 4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 2-metóxi-6-metilpiridin-4-ila, 2,6- dimetilpiridin-4-il-1-óxido, 1-etil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila, 3- metilpiridin-4-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3-cloropiridina-4-ila, 3- metoxipiridin-4-ila, 3-cianopiridin-4-ila, 4-carbamoilfenila, pirazolo[1,5- a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ila, 5-metil-1H-pirazol-4-ila, 1- etil-1H-pirazol-5-ila, 1-isopropil-1H-pirazol-5-ila, 1-propil-1H-pirazol-5- ila, pirimidin-4-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila, quinolin-5- ila, 5-fluoropirimidin-4-ila, 4-metiloxazol-5-ila, 4-(hidroximetil)-2- metiloxazol-5-ila, 4-(metoximetil)-2-metiloxazol-5-ila e ciclopropila.
[0579] Em algumas modalidades, o Cy2 opcionalmente substituído é selecionado dentre 2,6-dimetilpiridin-4-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin- 4-ila, 1-carbamoil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1-carbamoilpiperidin- 4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 2,6-dimetilpiridin-4-il-1-óxido, 1-etil-6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-ila, 3-metilpiridin-4-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3- cloropiridin-4-ila, 3-metoxipiridin-4-ila, 3-cianopiridin-4-ila, 4- carbamoilfenila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, 5-metil-1H-pirazol-4-ila, 1- etil-1H-pirazol-5-ila, 1-isopropil-1H-pirazol-5-ila, 1-propil-1H-pirazol-5- ila, pirimidin-4-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila e ciclopro- pila.
[0580] Em algumas modalidades, R1é selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1, em que a C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R1são, cada uma, opcionalmente substi tuídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RB independentemente selecionados.
[0581] Em algumas modalidades, R1é selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 8 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 8 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, C(=NRe1)Rb1, C(=NRe1)NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1 e S(O)2NRc1Rd1, em que a C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 8 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 8 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R1são, cada uma, opcionalmente substi tuídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RB independentemente selecionados.
[0582] Em algumas modalidades, R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila e heteroarila com 5 a 8 membros, em que a heteroarila com 5 a 8 membros é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes RB independentemente selecionados.
[0583] Em algumas modalidades, R1é H, C1-6 alquila ou uma hete- roarila com 5 a 8 membros
[0584] Em algumas modalidades, R1 é H ou C1-6 alquila.
[0585] Em algumas modalidades, R1 é H ou C1-3 alquila.
[0586] Em algumas modalidades, R1 é H, etila ou nicotinonitrila.
[0587] Em algumas modalidades, R1 é H ou etila.
[0588] Em algumas modalidades, R1 é H.
[0589] Em algumas modalidades, R1é heteroarila com 5 a 8 mem bros que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 substituintes RBinde-pendentemente selecionados.
[0590] Em algumas modalidades, R1é heteroarila com 5 a 8 mem bros.
[0591] Em algumas modalidades, R1é piridila que é opcionalmen tesubstituída por 1 ou 2 substituintes RB.
[0592] Em algumas modalidades, R1é piridila que é opcionalmen tesubstituída por ciano.
[0593] Em algumas modalidades, R1é nicotinonitrila.
[0594] Em algumas modalidades, R1é 3-cianopiridila.
[0595] Em algumas das modalidades, R2é selecionado dentre ha lo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila , (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila , (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RCindependente mente selecionados; e
[0596] em que a C1-6 alquila é substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente selecionados.
[0597] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre C1-6 al quila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 e NRc2Rd2, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroari- la com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes RC independentemente selecionados; e
[0598] em que a C1-6 alquila é substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substi- tuintes RC independentemente selecionados.
[0599] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2 e NRc2Rd2, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes RC independentemente selecionados.
[0600] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes RC independentemente seleciona dos.
[0601] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C3-14 cicloalquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, NRc2Rd2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C3-14 cicloal- quila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila , (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecio nados.
[0602] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14aril-C1-6 alquila, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros), -C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa2, NRc2Rd2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alqui la-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecio nados.
[0603] Em algumas das modalidades, R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1- 6 alquila-, NRc2Rd2,C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 subs- tituintes RC independentemente selecionados.
[0604] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14aril-C1-6 alquila, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros), -C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa2, NRc2Rd2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alqui la-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados.
[0605] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, NRc2Rd2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila , (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados.
[0606] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre H, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, e C(O)ORa2, em que a C6-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados.
[0607] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 10 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-6 alqui la-, NRc2Rd2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes RCin-dependentemente selecionados. Em algumas modalidades, R2é sele-cionado dentre H, fenila, heteroarila com 5 ou 6 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a fenila e heteroarila 5 ou 6 mem bros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituin- tes RC independentemente selecionados.
[0608] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre H, C(O)OEt, CONH2 e C(O)NHEt.
[0609] Em algumas modalidades, R2 selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 ou 6 membros, cada uma das quais é opcionalmente substituída por C(O)OMe.
[0610] Em algumas modalidades, o R2 opcionalmente substituído é selecionado dentre piridinilmetila, hidróxi(fenil)metila, hidroxietilami- no(fenil)etila, ciclo-hexilmetila, fluorobenzila, hidróxi(fluorofenil)metila, (metilpiridinil)metila, (fluoropiridinil)metila, (trifluorometilpiridinil)metila, ((hidroximetil) piridinil)metila, (metoxipiridinil)metila, (metilpira- zolil)benzila, (metilpirazolil)metila, benzoisoxazolilmetila, (metilin- dazolil)metila, (hidroxiazetidinil)metila, benzoíla, fenilciclopropila, (cia- no(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuranila, fenil(piridinilóxi)metila, fluoro ((fluoro-hidroxipirrolidinil)metil)benzila, ((carboxipiperi- dinil)metil)fluorobenzila, fluoro((N-metilmetilsulfonamido)metil)benzila, ((dioxoimidazolidinil)metil)fluorobenzila, (difluorofenil)(hidróxi)metila, (piridinil-1H-tetrazolil)metila, (pirazolil-1H-tetrazolil)metila, (tiazolil-1H- tetrazolil)metila, (metiltrifluorometilpirazolil)metil, ((1,1- dioxidoisotiazolidinil)metil)fluorobenzila, ((metil-2,5- dioxoimidazolidinil)metil)benzila e (cianofenóxi)metila.
[0611] Em algumas modalidades, o R2 opcionalmente substituído é selecionado dentre piridinilmetila, hidróxi(fenil)metila, hidroxietilami- no(fenil)etila, ciclo-hexilmetila, fluorobenzila, hidróxi(fluorofenil)metila, (metilpiridinil)metila, (fluoropiridinil)metila, (metoxipiridinil)metila, (metil- pirazolil)benzila, benzoisoxazolilmetila, (metilindazolil)metila, (hidroxia- zetidinil)metila, benzoíla, fenilciclopropila, (ciano(fenil)metil)amino, te- tra-hidrofuranila, fenil(piridinilóxi)metila, fluoro ((fluoro- hidroxipirrolidinil)metil)benzila, ((carboxipiperidinil)metil)fluorobenzila, fluoro((N-metilmetilsulfonamido)metil)benzila, ((dioxoimidazoli- dinil)metil)fluorobenzila e (difluorofenil)(hidróxi)metila.
[0612] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre piri- dinilmetila, hidróxi(fenil)metila, hidroxietilamino(fenil)etila, ciclo- hexilmetila, fluorobenzila, hidróxi(fluorofenil)metila, (metilpiridinil)metila, (fluoropiridinil)metila, (metoxipiridinil)metila, (metilpirazolil)benzila, ben- zoisoxazolilmetila, (metilindazolil)metila, (hidroxiazetidinil)metila, ben- zoíla, fenilciclopropila, (ciano(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuranila e fe- nil(piridinilóxi)metila.
[0613] Em algumas modalidades, R2 é OH .
[0614] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre piridin- 2-ilmetila, hidróxi(fenil)metila, (2-hidroxietilamino)(fenil)metila, ciclo- hexilmetila, 2-fluorobenzila, (2-fluorofenil)(hidróxi)metila, (6-metilpiridin- 2-il)metila, (3-fluoropiridin-2-il)metila, (3-metoxipiridin-2-il)metila, 2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)benzila, benzo[d]isoxazol-3-ilmetila, (1-metil-1H- indazol-3-il)metila, (3-hidroxiazetidin-1-il)metila, benzoíla, 1- fenilciclopropila, (ciano(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuran-3-ila, fe- nil(piridin-2-ilóxi)metila, 2-fluoro-6-(((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin- 1-il)metil)benzila, 2-((4-carboxipiperidin-1-il)metil)-6-fluorobenzila, 2- fluoro-6-((N-metilmetilsulfonamido)metil)benzila, 2-((2,5- dioxoimidazolidin-1-il)metil)-6-fluorobenzila, (2,6- difluorofenil)(hidróxi)metila, (5-(piridin-2-il)-1H-tetrazol-1-il)metila, (5- (1H-pirazol-1-il)-1H-tetrazol-1-il)metila, (5-(tiazol-4-il)-1H-tetrazol-1- il)metila, (5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)metila, (3-metilpiridin- 2-il)metila, 2-((1,1-dioxidoisotiazolidin-2-il)metil)-6-fluorobenzila, 2- fluoro-6-((3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1-il)metil)benzila, (6- (trifluorometil)piridin-2-il)metila, (3-(hidroximetil)piridin-2-il)metila, (1- metil-1H-pirazol-3-il)metila e (2-cianofenóxi)metila, (3-metilpiridin-2- il)metóxi, (6-metilpiridin-2-il)metóxi e ((3-metilpiridin-2-il)metil)amino.
[0615] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre piridin- 2-ilmetila, hidróxi(fenil)metila, (2-hidroxietilamino)(fenil)metila, ciclo- hexilmetila, 2-fluorobenzila, (2-fluorofenil)(hidróxi)metila, (6-metilpiridin- 2-il)metila, (3-fluoropiridin-2-il)metila, (3-metoxipiridin-2-il)metila, 2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)benzila, benzo[d]isoxazol-3-ilmetila, (1-metil-1H- indazol-3-il)metila, (3-hidroxiazetidin-1-il)metila, benzoíla, 1- fenilciclopropila, (ciano(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuran-3-ila, fe- nil(piridin-2-ilóxi)metila, 2-fluoro-6-(((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin- 1-il)metil)benzila, 2-((4-carboxipiperidin-1-il)metil)-6-fluorobenzila, 2- fluoro-6-((N-metilmetilsulfonamido)metil)benzila, 2-((2,5- dioxoimidazolidin-1-il)metil)-6-fluorobenzila e (2,6- difluorofenil)(hidróxi)metila.
[0616] Em algumas modalidades, R2é selecionado dentre piridin- 2-ilmetila, hidróxi(fenil)metila, 2-hidroxietilamino)(fenil)metila, ciclo- hexilmetila, 2-fluorobenzila, 2-fluorofenil)(hidróxi)metila, 6-metilpiridin- 2-il)metila, 3-fluoropiridin-2-il)metila, 3-metoxipiridin-2-il)metila, 2-(1- metil-1H-pirazol-4-il)benzila, benzo[d]isoxazol-3-ilmetila, 1-metil-1H- indazol-3-il)metila, 3-hidroxiazetidin-1-il)metila, benzoíla, 1- fenilciclopropila, (ciano(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuran-3-ila e fe- nil(piridin-2-ilóxi)metila.
[0617] Em algumas modalidades, Ra2é selecionado dentre H e C1 6 alquila, em que a C1-6 alquila é opcionalmente substituída 1, 2 ou 3 substituintes RH independentemente selecionados.
[0618] Em algumas modalidades, Rb2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RG independentemente selecionados.
[0619] Em algumas modalidades, Rc2 e Rd2são, cada um, inde pendentemente selecionados dentre H, C1-6 alquila, heteroarila com 5 a 14 membros e C6-14 aril-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, heteroari- la com 5 a 14 membros e C6-14 aril-C1-6 alquila- são, cada uma, opcio-nalmentesubstituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RGindependentemen te selecionados.
[0620] Em algumas modalidades, cada RGé independentemente selecionado dentre CN, ORa4 e C1-6 alquila, em que a C1-6 alquila é op-cionalmentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes RHindependente mente selecionados.
[0621] Em algumas modalidades, cada RCé independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, (heterocicloalquil com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa4, C(O)ORa4 e NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, heteroarila com 5 a 14 membros e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RHindependen-temente selecionados.
[0622] Em algumas modalidades, cada RCé independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, (heterocicloalquil com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa4, C(O)ORa4 e NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, heteroarila com 5 a 14 membros e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RH independentemente selecio-nados.
[0623] Em algumas modalidades, Ra4é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros.
[0624] Em algumas modalidades, cada um dentre Rc4 e Rd4é in dependentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila, em que a C1-6 alquil é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes RHinde-pendentemente selecionados.
[0625] Em algumas modalidades, cada RHé independentemente selecionado dentre halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ORa5, C(O)ORa5 e NRc5S(O)2Rb5.
[0626] Em algumas modalidades, cada um dentre Ra5 e Rc5é sele cionado dentre H e C1-6 alquila.
[0627] Em algumas modalidades, Rb5é selecionado dentre H e C1 6 alquila.
[0628] Em algumas modalidades, R3é selecionado dentre H, D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa3, SRa3, NHO- Ra3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5, P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORf3)(ORg3), P(O)(ORf3)(ORg3), B(ORh3)2 e S(O)2NRc3Rd3, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- of R3são, cada uma, opcio-nalmentesubstituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RDinde-pendentemente selecionados.
[0629] Em algumas modalidades, R3é selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 mem bros, CN e ORa3, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RD independentemente selecionados.
[0630] Em algumas modalidades, R3é selecionado dentre H, C1-3 alquila, halo, CN, morfolinometila, 4-etoxifenila, 2-hidroxietóxi e piridini- la.
[0631] Em algumas modalidades, R3é selecionado dentre H, meti- la, bromo, CN, morfolinometila, 4-etoxifenila, 2-hidroxietóxi e piridinila.
[0632] Em algumas modalidades, X é CR3; e R1é H ou C1-6 alqui la.
[0633] Em algumas modalidades, X é CR3; e R1é H ou C1-3 alquila.
[0634] Em algumas modalidades,
[0635] X é CR3;
[0636] R1é selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[0637] R2é selecionado dentre H, D, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C6-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de R2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RC independentemente sele-cionados;
[0638] R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, CN e ORa3, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de R3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RD independentemente selecionados;
[0639] Cy1é fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RM independentemente selecionados ou C10-14 arila ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C10-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de Cy1são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados;
[0640] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros de Cy2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente sele cionados;
[0641] cada um dentre Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 subs- tituintes RG independentemente selecionados;
[0642] cada Rb2é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados;
[0643] cada um dentre RC, RD, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hetero- cicloalquila com 4 a 14 membros de RC, RD, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHin-dependentemente selecionados;
[0644] cada RMé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, 2-CN, 3-CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RMsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependentemen te selecionados;
[0645] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RH independentemente selecionados;
[0646] cada Rb4é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH independentemente selecionados;
[0647] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0648] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e NRc5S(O)2NRc5Rd5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RHsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0649] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RI independentemente selecionados;
[0650] cada Rb5é independentemente selecionado dentre C1-6 al- quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados;
[0651] cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0652] cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6 e NRc6S(O)2NRc6Rd6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RHsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJindependentemen te selecionados;
[0653] cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RJ independentemente selecionados;
[0654] cada Rb6é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados;
[0655] cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0656] cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7 e NRc7S(O)2NRc7Rd7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RHsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKindependentemen te selecionados;
[0657] cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RK independentemente selecionados;
[0658] cada Rb7é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados;
[0659] cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0660] cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros; e
[0661] em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
[0662] Em algumas modalidades,
[0663] X é CR3;
[0664] R1é selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[0665] R2é selecionado dentre H, D, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C6-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de R2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RC independentemente sele-cionados;
[0666] R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, CN e ORa3, em que a C1-6 alquila, C6 14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de R3são, cada uma, opcio-nalmentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RDindependente mente selecionados;
[0667] Cy1é fenila, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RM independentemente selecionados; ou Cy1é C10-14 arila ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C10-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de Cy1são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados;
[0668] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros de Cy2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente sele cionados;
[0669] cada um dentre Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados;
[0670] cada Rb2é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados;
[0671] cada um dentre RC, RD, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHO- Ra4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de RC, RD, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RH independentemente selecionados;
[0672] cada RMé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalqui- la, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, 2-CN, 3-CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RMsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependentemen te selecionados;
[0673] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindepen-dentemente selecionados;
[0674] cada Rb4é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH independentemente selecionados;
[0675] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0676] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e NRc5S(O)2NRc5Rd5; e
[0677] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H e C1-6 alquila;
[0678] cada Rb5é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros; e
[0679] cada Re5é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[0680] Em algumas modalidades,
[0681] X é CR3;
[0682] R1é selecionado dentre H e C1-6 alquila;
[0683] R2é selecionado dentre H, D, C6-10 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C6-10 arila e heteroarila com 5 a 10 membros de R2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RC independentemente sele-cionados;
[0684] R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 arila, heteroarila com 5 a 10 membros, CN e ORa3, em que a C1-6 alquila, C6 10 arila e heteroarila com 5 a 10 membros de R3são, cada uma, opcio-nalmentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RDindependente mente selecionados;
[0685] Cy1é fenila, opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RM independentemente selecionados; ou Cy1é C10 arila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que a C10 arila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros e heteroarila com 5 a 10 membros de Cy1são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente sele-cionados;
[0686] Cy2é C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros ou heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloal- quila com 4 a 10 membros de Cy2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente sele cionados;
[0687] cada um dentre Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloal- quila com 4 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros de Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3são, ca da uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados;
[0688] cada Rb2é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados;
[0689] cada um dentre RC, RD, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHO- Ra4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros de RC, RD, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RH independentemente selecionados;
[0690] cada RMé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 cicloalqui- la, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, 2-CN, 3-CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 10 membros de RMsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependentemen te selecionados;
[0691] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3 7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterociclo- alquila com 4 a 10 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcio-nalmentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependente mente selecionados;
[0692] cada Rb4é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-7 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH independentemente selecionados;
[0693] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0694] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e NRc5S(O)2NRc5Rd5; e
[0695] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H e C1-6 alquila;
[0696] cada Rb5é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros; e
[0697] cada Re5é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[0698] Em algumas modalidades,
[0699] X é N;
[0700] R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila e uma heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C1-6 alquila e uma heteroarila com 5 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RB independentemente selecionados;
[0701] R2é selecionado dentre H, D, C1-6 alquila, C6-14 arila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, NRc2Rd2,C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C6 14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituin- tes RC independentemente selecionados;
[0702] Cy1é fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RM independentemente selecionados ou C10-14 arila ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C10-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de Cy1são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados;
[0703] Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros de Cy2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente sele cionados;
[0704] cada um dentre Ra2, Rc2 e Rd2é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 mem-bros de Ra2, Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados;
[0705] cada Rb2é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados;
[0706] cada um dentre RB, RC, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHO- Ra4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alqueni- la, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de RB, RC, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RH independentemente selecionados;
[0707] cada RMé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalqui- la, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, 2-CN, 3-CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RMsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependentemen te selecionados;
[0708] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3- 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindepen-dentemente selecionados;
[0709] cada Rb4é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH independentemente selecionados;
[0710] cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi;
[0711] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e NRc5S(O)2NRc5Rd5; e
[0712] cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci onado dentre H e C1-6 alquila;
[0713] cada Rb5é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros; e
[0714] cada Re5é independentemente selecionado dentre H e C1-6 alquila.
[0715] Em algumas modalidades,
[0716] X é N;
[0717] R1é H ou uma heteroarila com 5 a 14 membros opcional mentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes RB independentemente selecionados;
[0718] R2é selecionado dentre C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-, e NRc2Rd2, em que a C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados;
[0719] Cy1é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes RE independentemente selecionados; e
[0720] Cy2é heteroarila com 5 a 14 membros opcionalmente subs tituída por 1, 2 ou 3 substituintes RF independentemente selecionados.
[0721] Em algumas modalidades,
[0722] X é N;
[0723] R1é H ou uma heteroarila com 5 a 14 membros opcional mentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes RB independentemente selecionados;
[0724] cada RBé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, CN, NO2 e OH;
[0725] R2é selecionado dentre C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-, e NRc2Rd2, em que a C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados;
[0726] cada um dentre Rc2 e Rd2é independentemente seleciona do dentre H, C1-6 alquila, C6-14 aril-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila e C6-14 aril-C1-6 alquila- de Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente subs tituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0727] cada RCé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, ORa4, C(O)NRc4Rd4 e NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroari- la com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de RCé opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes RHindepen-dentemente selecionados;
[0728] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila e heteroari- la com 5 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila e hetero- arila com 5 a 14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RH independentemente selecionados;
[0729] cada RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2 e OH;
[0730] Cy1é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes RE independentemente selecionados;
[0731] cada REé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2 e OH;
[0732] Cy2é heteroarila com 5 a 14 membros opcionalmente subs tituída por 1, 2 ou 3 substituintes RF independentemente selecionados;
[0733] cada RFé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, CN, NO2, e ORa4, em que a C1-6 alquila e C2-6 alquenila de RFsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RH independentemente selecionados;
[0734] cada Ra4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; e
[0735] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2 e OH.
[0736] Em algumas modalidades,
[0737] X é N;
[0738] R1é H ou uma heteroarila com 5 a 10 membros opcional mentesubstituída por 1, 2 ou 3 substituintes RB independentemente selecionados;
[0739] cada RBé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, CN, NO2 e OH;
[0740] R2é selecionado dentre C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 10 mem- bros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-6 alqui la-, e NRc2Rd2, em que a C1-6 alquila, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, C6-10 aril-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 10 membros)-C1-6 alquila- de R2 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados;
[0741] cada um dentre Rc2 e Rd2é independentemente seleciona do dentre H, C1-6 alquila, C6-10 aril-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila e C6-10 aril-C1-6 alquila- de Rc2 e Rd2são, cada uma, opcionalmente subs tituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RG independentemente seleciona dos;
[0742] cada RCé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros, heterocicloalquila com 4 a 10 membros, ORa4, C(O)NRc4Rd4 e NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C6-10 arila, C3-7 cicloalquila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 4 a 10 membros de RCé opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes RH independen- temente selecionados;
[0743] cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila e heteroari- la com 5 a 10 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila e hetero- arila com 5 a 10 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RH independentemente selecionados;
[0744] cada RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2 e OH;
[0745] Cy1é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substi- tuintes RE independentemente selecionados;
[0746] cada REé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2 e OH;
[0747] Cy2é heteroarila com 5 a 10 membros opcionalmente subs tituída por 1, 2 ou 3 substituintes RF independentemente selecionados;
[0748] cada RFé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, CN, NO2, e ORa4, em que a C1-6 alquila e C2-6 alquenila de RFsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RH independentemente selecionados;
[0749] cada Ra4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila e C1-6 alcóxi; e
[0750] cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, CN, NO2 e OH.
[0751] Em algumas modalidades,
[0752] X é N;
[0753] R1é H ou nicotinonitrila;
[0754] R2 é piridinilmetila, hidróxi(fenil)metila, hidroxietilami- no(fenil)etila, ciclo-hexilmetila, fluorobenzila, hidróxi(fluorofenil)metila, metilpiridinilmetila, fluoropiridinilmetila, metoxipiridinilmetila, metilpira- zolilbenzil-benzoisoxazolilmetila, metilindazolilmetila, hidroxiazetidinil- metila, benzo[ila, fenilciclopropila, ciano(fenil)metilamino, tetra- hidrofuranila ou fenil(piridin-2-ilóxi)metila;
[0755] Cy1é cianofenila; e
[0756] Cy2é pirimidinila, etilpirazolil propilpirazolila, quinolinila, flu- oropirimidinila, piridinila, metilpiridinila, metóxi-metilpiridinila, pirazolopi- ridazinila, metiloxazolila, hidroximetil-metiloxazolila ou metoximetil- metiloxazolila.
[0757] Em algumas modalidades,
[0758] X é N;
[0759] R1é H;
[0760] R2é selecionado dentre piridin-2-ilmetila, hidró- xi(fenil)metila, (2-hidroxietilamino)(fenil)metila, ciclo-hexilmetila, 2- fluorobenzila, (2-fluorofenil)(hidróxi)metila, (6-metilpiridin-2-il)metila, (3- fluoropiridin-2-il)metila, (3-metoxipiridin-2-il)metila, 2-(1-metil-1H- pirazol-4-il)benzila, benzo[d]isoxazol-3-ilmetila, (1-metil-1H-indazol-3- il)metila, (3-hidroxiazetidin-1-il)metila, benzoíla, 1-fenilciclopropila, (ci- ano(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuran-3-ila, fenil(piridin-2-ilóxi)metila, 2-fluoro-6-(((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metil)benzila, 2-((4- carboxipiperidin-1-il)metil)-6-fluorobenzila, 2-fluoro-6-((N- metilmetilsulfonamido)metil)benzila, 2-((2,5-dioxoimidazolidin-1- il)metil)-6-fluorobenzila, (2,6-difluorofenil)(hidróxi)metila, (5-(piridin-2-il)- 1H-tetrazol-1-il)metila, (5-(1H-pirazol-1-il)-1H-tetrazol-1-il)metila, (5- (tiazol-4-il)-1H-tetrazol-1-il)metila, (5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)metila, (3-metilpiridin-2-il)metila, 2-((1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)metil)-6-fluorobenzila, 2-fluoro-6-((3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1- il)metil)benzila, (6-(trifluorometil)piridin-2-il)metila, (3- (hidroximetil)piridin-2-il)metila, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metila e (2- cianofenóxi)metila, (3-metilpiridin-2-il)metóxi, (6-metilpiridin-2-il)metóxi e ((3-metilpiridin-2-il)metil)amino;
[0761] Cy1é cianofenila; e
[0762] Cy2é selecionado dentre 2,6-dimetilpiridin-4-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4 -ila, 1-carbamoil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1- carbamoilpiperidin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 2-metóxi-6-metilpiridin-4- ila, 2,6-dimetilpiridin-4-il-1-óxido, 1-etil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila, 3- metilpiridin-4-ila, 3-fluoropiridin-4-ila, 3-cloropiridina-4-ila, 3- metoxipiridin-4-ila, 3-cianopiridin-4-ila, 4-carbamoilfenila, pirazolo[1,5- a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-b]piridazin-3-ila, 5-metil-1H-pirazol-4-ila, 1- etil-1H-pirazol-5-ila, 1-isopropil-1H-pirazol-5-ila, 1-propil-1H-pirazol-5- ila, pirimidin-4-ila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila, quinolin-5- ila, 5-fluoropirimidin-4-ila, oxazol-5-ila, 4-metiloxazol-5-ila, 4-etiloxazol- 5-ila, 4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-ila, 4-(metoximetil)-2-metiloxazol- 5-ila, 4-(hidroximetil)-2-metiloxazol-5-ila, 1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-ila e ciclopropila.
[0763] Em algumas modalidades, o composto é o (S)-enantiômero de um dos compostos anteriores ou um sal farmaceuticamente aceitá vel dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto é o (R)- enantiômero de um dos compostos anteriores ou um sal farmaceuti- camente aceitável dos mesmos.
[0764] Percebe-se adicionalmente que determinados recursos da invenção, que são, para clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, podem ser também fornecidos em combinação numa única modalidade. Em contrapartida, várias características da invenção que são, por brevidade, descridas no contexto de uma única modalidade, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer sub- combinação.
[0765] Em vários locais no presente relatório descritivo, substituin- tes de ligação divalentes são descritos. Entende-se especificamente que cada substituinte de ligação divalente pode incluir as formas tanto para frente quanto para trás do substituinte de ligação. Por exemplo, - NR(CR’R")n- inclui tanto -NR(CR’R")n- e -(CR’R")nNR-. Quando a estru- tura claramente exige um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para este grupo são entendidas como sendo grupos de liga ção.
[0766] O termo "com n membros" em que n é um número inteiro descreve tipicamente o número de átomos formadores de anel numa porção química em que o número de átomos formadores de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel heterocicloalquila com 6 membros, pirazolila é um exemplo de um anel heteroarila com 5 membros, piridila é um exemplo de um anel heteroarila com 6 mem bros e 1,2,3,4-tetra-hidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloal- quila com 10 membros.
[0767] Conforme usado no presente documento, o sintagma "opci onalmentesubstituído"significa não substituído ou substituído. Os substituintes são independentemente selecionados, e a substituição pode ser em qualquer posição quimicamente acessível. Conforme usado no presente documento, o termo "substituído"significa que um átomo de hidrogênio é removido e substituído por um substituinte. Um único substituinte divalente, por exemplo, oxo, pode substituir dois átomos de hidrogênio. Deve ser entendido que a substituição num de-terminadoátomo é limitada pela valência.
[0768] Conforme usado no presente documento, o sintagma "cada ‘variável’ é independentemente selecionado dentre" significa substan-cialmente o mesmo que "em cada ocorrência a partir da qual a ‘variá vel’é selecionada".
[0769] Ao longo das definições, o termo "Cn-m" indica uma faixa que inclui os pontos finais, em que n e m são números inteiros e indi cam o número de carbonos. Os exemplos incluem C1-3, C1-4, C1-6 e si milares.
[0770] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m al quila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto saturado que pode ser de cadeia reta ou ramificado, que tem n a m carbonos. Os exemplos de porções químicas alquila incluem, porém sem limitação, grupos químicos, tais como metila (Me), etila (Et), n-propila (n-Pr), isopropila (iPr), n-butila, terc-butila, isobutila, sec-butila; homólogos superiores, tais como 2- metil-1-butila, n-pentila, 3-pentila, n-hexila, 1,2,2-trimetilpropila e simi-lares. Em algumas modalidades, o grupo alquila contém de 1 a 6 áto mos de carbono, de 1 a 4 átomos de carbono, de 1 a 3 átomos de car bono ou 1 a 2 átomos de carbono.
[0771] Conforme usado no presente documento, "Cn-m alquenila" se refere a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono e que tem n a m carbonos. Os grupos alquenila exemplificativos incluem, porém sem limitação, etenila, n-propenila, isopropenila, n-butenila, sec-butenila e similares. Em algumas modali-dades, a porção química alquenila contém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono.
[0772] Conforme usado no presente documento, "Cn-m alquinila" se refere a um grupo alquila que tem uma ou mais ligações triplas de car-bono-carbono e que tem n a m carbonos. Os grupos alquinila exempli- ficativos incluem, porém sem limitação, etinila, propin-1-ila, propin-2-ila e similares. Em algumas modalidades, a porção química alquinila con tém 2 a 6, 2 a 4 ou 2 a 3 átomos de carbono.
[0773] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m alcóxi", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo de fórmula-O-alquila, em que o grupo alquila tem n a m carbonos. Os grupos alcóxi exemplificativos incluem, porém sem limitação, metóxi, etóxi, propóxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), butóxi (por exemplo, n-butóxi e terc-butóxi) e similares. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de car-bono.
[0774] Conforme usado no presente documento, o termo "amino" se refere a um grupo de fórmula -NH2.
[0775] Conforme usado no presente documento, o termo "arila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo hidrocarboneto aromático, que pode ser monocíclico ou poli- cíclico (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). O termo "Cn-m arila" se refere a um grupo arila que tem de n a m átomos de carbono de anel. Os grupos arila incluem, por exemplo, fenila, naftila, antraceni- la, fenantrenila, indanila e similares. Em algumas modalidades, os gru pos arila têm de 5 a 14 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo arila tem de 5 a 10 átomos de carbono. Em algumas modali dades, o grupo arila é fenila ou naftila. Em algumas modalidades, o grupo arila é fenila.
[0776] Conforme usado no presente documento, "halo" se refere a F, Cl, Br ou I. Em algumas modalidades, um halo é F, Cl ou Br. Em algumas modalidades, um halo é F ou Cl. Em algumas modalidades, um halo é F. Em algumas modalidades, um halo é Cl.
[0777] Conforme usado neste documento, "Cn-m haloalcóxi" se re fere a um grupo de fórmula -O-haloalquila que tem n a m átomos de carbono. Os grupos haloalcóxi exemplificativos incluem OCF3 e OCF2. Um grupo haloalcóxi exemplificativo é OCHF2. Em algumas modalida des, o grupo haloalcóxi é fluorado apenas. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono.
[0778] Conforme usado no presente documento, o termo "Cn-m ha- loalquila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo alquila que tem um átomo de halogênio a 2s+1 átomos de halogênio que podem ser iguais ou diferentes, em que "s" é o número de átomos de carbono no grupo alquila, em que o grupo al quila tem n a m átomos de carbono. Em algumas modalidades, o gru po haloalquila é fluorado apenas. Em algumas modalidades, o grupo alquila tem 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 átomos de carbono. Os grupos haloal- quila exemplificativos incluem CF3, C2F5, CHF2, CCh, CHCh, C2Ch e similares.
[0779] Conforme usado neste documento, o termo "tio" se refere a um grupo de fórmula-SH.
[0780] Conforme usado no presente documento, o termo "carbami- la" se refere a um grupo de fórmula -C(O)NH2 .
[0781] Conforme usado neste documento, o termo "carbonila", empregado sozinho ou em combinação com outros termos, se refere a um grupo -C(O)-.
[0782] Conforme usado no presente documento, "cicloalquila" se refere a hidrocarbonetos cíclicos não aromáticos, incluindo grupos al-quila e alquenila ciclizados. Os grupos cicloalquila podem incluir gru pos mono ou policíclicos (por exemplo, que têm 2, 3 ou 4 anéis fundi dos), espirociclos e anéis em ponte (por exemplo, um grupo bicicloal- quila em ponte). Os átomos de carbono formadores de anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido (por exemplo, C(O) ou C(S)). Estão também incluídas na defini ção de cicloalquila porções químicas que têm um ou mais anéis aro máticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados benzo ou tienila de ciclopentano, ciclo-hexano e similares. Um grupo cicloalquila contendo um anel aro mático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de forma ção de anel, incluindo um átomo de formação de anel do anel aromáti co fundido. Os grupos cicloalquila podem ter 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 carbonos formadores de anel (isto é, C3-14). Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma C3-14 cicloalquila monocíclica ou bi- cíclica. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma C3-7 cicloalquila monocíclica. Em algumas modalidades, a cicloalquila é uma C4-7 ciclo- alquila monocíclica. Em algumas modalidades, a cicloalquila é um C4-10 espirociclo ou cicloalquila em ponte (por exemplo, um grupo bicicloal- quila em ponte). Os grupos cicloalquila exemplificativos incluem ciclo- propila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclopenteni- la, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, ciclo-heptatrienila, norbornila, nor- pinila, norcarnila, cubano, adamantano, biciclo[1.1.1]pentila, bici- clo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptanila, biciclo[3.1.1]heptanila, bici- clo[2.2.2]octanila, espiro[3.3]heptanila similares. Em algumas modali-dades, cicloalquila é ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo- hexila.
[0783] Conforme usado no presente documento, "heteroarila" se refere a um heterociclo aromático monocíclico ou policíclico (por exemplo, que tem 2, 3 ou 4 anéis fundidos) que tem pelo menos um membro de anel de heteroátomo selecionado dentre N, O, S e B. Em alguns modalidades, o anel heteroarila tem 1, 2, 3 ou 4 membros do anel de heteroátomo independentemente selecionados dentre N, O, S e B. Em algumas modalidades, qualquer N formador de anel numa porção química heteroarila pode ser um N-óxido. Em algumas modali dades, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica ou bicíclica com 5 a 10 membros que tem 1, 2, 3 ou 4 membros de anel de heteroátomo independentemente selecionados dentre N, O, S e B. Em algumas modalidades, a heteroarila é uma heteroarila monocíclica com 5 ou 6 que tem 1, 2 ou 3 membros de anel de heteroátomo independente mente selecionados dentre N, O, S e B. Em algumas modalidades, a heteroarila é um anel heteroarila com cinco membros ou seis mem bros. Um anel heteroarila com cinco membros é uma heteroarila com um anel que tem cinco átomos de anel em que um ou mais (por exem plo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O, S e B. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila con tém 3 a 14, 4 a 14, 3 a 7 ou 5 a 6 átomos formadores de anel. Em al gumas modalidades, o grupo heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos for madores de anel, 1 a 3 heteroátomos formadores de anel, 1 a 2 hete- roátomos formadores de anel ou 1 heteroátomo formador de anel. Quando o grupo heteroarila contém mais do que um membro de anel de heteroátomo, os heteroátomos podem ser iguais ou diferentes. Os grupos heteroarila exemplificativos incluem, porém sem limitação, piri- dina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrol, pirazol, azolila, oxazol, iso- xazol, tiazol, isotiazol, imidazol, furani, tiofeno, triazol, tetrazol, tiadi- azol, quinolina, isoquinolina, indol, benzotiofeno, benzofurano, benzi- soxazol, imidazo[1, 2-b]tiazol, purina, triazina, tieno[3,2-b]piridina, imi- dazo[1,2-a]piridina, 1,5-naftiridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina e simila res.
[0784] Uma heteroarila com cinco membros é um grupo heteroarila que tem cinco átomos formadores de anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) dos átomos formadores de anel são independen-temente selecionados dentre N, O, B e S. As heteroarilas de anel com cinco membros exemplificativas são tienila, furila, pirrolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pirazolila, isotiazolila, isoxazolila, 1,2,3-triazolila, te-trazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,3-oxadiazolils, 1,2,4-triazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,4-triazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila e 1,2-di-hidro-1,2-azaborina.
[0785] Um anel heteroarila com seis membros é uma heteroarila com um anel que tem seis átomos formadores de anel em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3) átomos de anel são independentemente selecionados dentre N, O, S e B. As heteroarilas com seis membros exemplificativas são piridila, pirazinila, pirimidinila, triazinila e piridazini- la.
[0786] Conforme usado no presente documento, "heterocicloalquil" se refere a heterociclos monocíclicos ou policíclicos que têm pelo me nos um anel não aromático (anel saturado ou parcialmente saturado), em que um ou mais dos átomos de carbono formadores de anel da heterocicloalquila são substituídos por um heteroátomo selecionado dentre N, O, S e B, e em que os heteroátomos e átomos de carbono formadores de anel de um grupo heterocicloalquila podem ser opcio-nalmentesubstituídos por um ou mais oxo ou sulfeto (por exemplo, C(O), S(O), C(S), ou S(O)2, etc.). Os grupos heterocicloaquila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, que têm 2, 3 ou 4 anéis fundidos). São incluídos em heterocicloalquila grupos heteroci- cloalquila com 3 a 14, 4 a 14, 3 a 10, 4 a 10, 5 a 10, 4 a 7, 5 a 7, 5 a 6, 5 ou 6 membros monocíclicos e policíclicos. Grupos heterocicloalquila também podem incluir espirociclos e anéis em ponte (por exemplo, um anel bi-heterocicloalquila em ponte com 5 a 14 membros que tem um ou mais átomos de carbono formadores de anel substituídos por um heteroátomo independentemente selecionado dentre N, O, S e B). O grupo heterocicloalquila pode ser ligado através de um átomo de car bono de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 3 li gações duplas. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém 0 a 2 ligações duplas.
[0787] Os grupos heterocicloalquila exemplificativos incluem pirro- lidonila, pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2-ona, piranila, tetra- hidropirano, oxetanila, azetidinila, morfolinila, tiomorfolino, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazoli- dinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazoli- dinila, azepanila, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, benzazapenp, azabi- ciclo[3.1.0]hexanila, diazabiciclo[3.1.0]hexanila, oxabici- clo[2.1.1]hexanila, azabiciclo[2.2.1]heptanila, diazabici- clo[2.2.1]heptanila, azabiciclo[3.1.1]heptanila, diazabici- clo[3.1.1]heptanila, azabiciclo[3.2.1]octanila, diazabiciclo[3.2.1]octanila, oxabiciclo[2.2.2]octanila, azabiciclo[2.2.2]octanila, azaadamantanila, diaza-adamantanila, oxa-adamantanila, azaspiro[3.3]heptanila, diazas- piro[3.3]heptanila, oxa-azaspiro[3.3]heptanila, azaspiro[3.4]octanila, diazaspiro[3.4]octanila, oxa-azaspiro[3.4]octanila, azaspi- ro[2.5]octanila, diazaspiro[2.5]octanila, azaspiro[4.4]nonanila, diazaspi- ro[4.4]nonanila, oxa-azaspiro[4.4]nonanila, azaspiro[4.5]decanila, dia- zaspiro[4.5]decanila, diazaspiro[4.4]nonanila, oxa- diazaspiro[4.4]nonanila e similares. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila é pirrolidonila, pirrolidin-2-ona, 1,3-isoxazolidin-2- ona, piranila, tetra-hidropurano, oxetanila, azetidinila, morfolinila, tio- morfolino, piperazinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotienila, piperidinila, pirrolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, imidazolidinila ou azepanila.
[0788] Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila con tém 3 a 14 átomos formadores de anel, 4 a 14 átomos formadores de anel, 3 a 7 átomos formadores de anel ou 5 ou 6 átomos formadores de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila tem 1 a 4 heteroátomos, 1 a 3 heteroátomos, 1 ou 2 heteroátomos ou 1 hete- roátomo. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma hetero- cicloalquila com 4 a 6 membros monocíclica que tem 1 ou 2 heteroá- tomos independentemente selecionados dentre N, O, S e B e que tem um ou mais membros de anel oxidados. Em algumas modalidades, a heterocicloalquila é uma heterocicloalquila com 4 a 10 membros mo- nocíclica ou bicíclica que tem 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independen-temente selecionados dentre N, O, S e B e que tem um ou mais mem-bros de anel oxidados.
[0789] Conforme usado no presente documento, um "grupo de li gação alquila"é um grupo de ligação alquila ramificado ou de cadeia reta bivalente ("grupo alquileno"). Por exemplo, "Co-p cicloalquil-Cn-m alquila-", "Co-p aril-Cn-m alquila-", "fenil-Cn-m alquil-", "heteroaril-Cn-m al quila-" e "heterocicloalquil-Cn-m alquila-"contêm grupos de ligação al quila. Os exemplos de "grupos de ligação alquila" ou "grupos alquile- no" incluem metileno, etan-1,1-di-ila, etan-1,2-di-ila, propan-1,3-dilila, propan-1,2-di-ila, propan-1,1-di-ila e similares.
[0790] Em certas partes, as definições ou modalidades se referem a anéis específicos (por exemplo, um anel azetidina, um anel piridina, etc.). A não ser que indicado de outro modo, estes anéis podem ser ligados a qualquer membro de anel contanto que a valência do átomo não seja excedida. Por exemplo, um anel azetidina pode ser ligado em qualquer posição do anel, em que o anel piridin-3-ila é ligado na posi ção 3.
[0791] Conforme usado no presente documento, o termo "oxo" se refere a um átomo de oxigênio (isto é, =O) como um substituinte diva-lente, formando um grupo carbonila quando ligado a um carbono (por exemplo, C=O ou C(O)), ou ligado a um heteroátomo de nitrogênio ou enxofre formando um grupo nitroso, sulfinila ou sulfonila.
[0792] Conforme usado no presente documento, o termo "inde pendentemente selecionado dentre" significa que cada ocorrência de uma variável ou substituinte é independentemente selecionada em ca-daocorrência da lista aplicável.
[0793] Os compostos descritos no presente documento podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos a não ser que indicado de outro modo. Os compostos da presente divulgação que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas opticamente ativas ou ra- cêmicas. Métodos sobre como preparar formas opticamente ativas de materiais de partida opticamente inativos são conhecidos na técnica, tais como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estere- osseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N e similares podem também estar presentes nos compostos descritos no presente documento, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente divulgação são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméri- cas separadas. Em algumas modalidades, o composto tem a configu ração (R). Em algumas modalidades, o composto tem a configuração (S). As Fórmulas (por exemplo, Fórmula (I), (II), etc.) fornecidas no presente documento incluem estereoisômeros dos compostos.
[0794] A resolução de misturas racêmicas dos compostos pode ser executada por qualquer um dos inúmeros métodos conhecidos na técnica. Um método exemplificativo inclui recristalização fracionada usando um ácido de resolução quiral que é um ácido orgânico forma dor de sal opticamente ativo. Os agentes de separação adequados para métodos de recristalização fracionária são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido máli- co, ácido láctico ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ati vos, tais como ácido canforsulfônico. Outros agentes de separação adequados para métodos de cristalização fracionária incluem formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2- diaminociclo-hexano e similares.
[0795] A separação de misturas racêmicas pode ser também exe cutada por eluição numa coluna embalada com um agente de separa ção opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). Uma composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por um versado na técnica.
[0796] Os compostos fornecidos no presente documento também incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da tro ca de uma ligação única por uma ligação dupla adjacente juntamente com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos que são estados de protonação iso- mérica que têm a mesma fórmula empírica e carga total. Os tautôme- ros prototrópicos exemplificativos incluem pares de cetona - enol, pa res de amida - ácido imídico, pares de lactam - lactim, pares de ena- mina - imina e formas anulares, em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3H- imidazol, 1H-, 2H- e 4H-1,2,4-triazol, 1H- e 2H-isoindol, 2-hidroxipi- ridina e 2-piridona e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente travadas numa forma por substi tuição apropriada.
[0797] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem ser encontrados juntamente com outras substân-cias, tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos), ou podem ser isolados.
[0798] Em algumas modalidades, a preparação de compostos po de envolver a adição de ácidos ou bases para efetuar, por exemplo, a catálise de uma reação desejada ou formação de formas de sal, tais como sais de adição de ácido.
[0799] Em algumas modalidades, os compostos fornecidos no presente documento, ou sais dos mesmos, estão substancialmente isolados. Entende-se por "substancialmente isolado" que o composto é pelo menos parcial ou substancialmente separados do ambiente no qual o mesmo foi formado ou detectado. A separação parcial pode in cluir, por exemplo, uma composição enriquecida nos compostos forne cidos no presente documento. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 99% em peso dos compostos fornecidos no presente documento ou sal dos mesmos. Os métodos para isolar compostos e seus sais são rotina na técnica.
[0800] O termo "composto", conforme usado no presente docu mento, destina-se a incluir todos os estereoisômeros, isômeros geo-métricos, tautômeros e isótopos das estruturas representadas. Os compostos no presente documento identificados pelo nome ou estrutu ra como uma forma tautomérica particular se destinam a incluir outras formas tautoméricas, a menos que especificado de outra forma.
[0801] O sintagma "farmaceuticamente aceitável" é empregado no presente documento para se referir àqueles compostos, materiais, composições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo do julgamento médico do parecer, adequados para o uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem excesso de toxicidade, irritação, resposta alérgica ou outro problema ou complicação, comen-surávelcom uma razão benefício/risco razoável.
[0802] O presente pedido inclui, também, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos no presente documento. Conforme usado no presente documento, "sais farmaceuticamente aceitáveis"se referem a derivados dos compostos divulgados em que o composto progenitor é modificado convertendo-se uma porção química de base ou ácido existente em sua forma de sal. Os exemplos de sais farma- ceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação, sais de ácido minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais al-calinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divul gação incluem os sais não tóxicos convencionais do composto original formado, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente divulgação podem ser sintetizados a partir do composto original que contém uma porção básica ou ácida por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica do áci do ou base apropriada em água ou num solvente orgânico ou numa mistura dos dois; de modo geral, meios não aquosos como éter, aceta to de etila, álcoois (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol ou buta nol) ou acetonitrila (ACN) são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorpo rado ao presente documento a título de referência em sua totalidade.
[0803] Conforme será entendido por aqueles versados na técnica, os compostos fornecidos no presente documento, incluindo sais e es- tereoisômeros dos mesmos, podem ser preparados usando técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das inúmeras vias sintéticas possíveis. ESQUEMA 1
[0804] O composto de fórmula 10 pode ser preparado por meio da via sintética, conforme descrito no Esquema 1. O material de partida 1 comercialmente disponível pode passar por uma reação de halogena- ção, tal como substituição aromática eletrofílica (SEAr), com um rea gente apropriado, tal como N-bromossuccinimida (NBS), para propor cionar o composto 2 (Hal é um haleto, tal como F, Cl, Br ou I). A con densação do composto 2 com um aduto de carbonila de fórmula 3 a uma temperatura elevada pode gerar o composto bicíclico 4. O deslo-camento seletivo de cloreto do composto 4 por meio de substituição nucleofílica ou uma reação de acoplamento com o composto 5 pode entregar o composto 6. O composto 6 pode, então, ser seletivamente acoplado a um aduto de fórmula 7, em que M é um ácido borônico, um éster borônico ou um metal apropriadamente substituído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquila)3, Zn-Hal, etc.], sob condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condições de acoplamento cru zado Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), para gerar um derivado de fórmula 8. A introdução de Cy1 pode, então, ser alcançada pelo acoplamento do composto 8 a um aduto de fórmula 9, usando condições similares às descritas para a preparação do composto 8 a partir do composto 6, para proporcionar o composto 10 . ESQUEMA 2
[0805] Alternativamente, o composto de fórmula 10 pode ser pre parado por meio da via sintética, conforme descrito no Esquema 2. O material de partida comercialmente disponível 11 pode passar por uma reação de acoplamento com um aduto de fórmula 9, em que M é um ácido borônico, um éster borônico ou um metal apropriadamente subs-tituído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquila)3, Zn-Hal, etc.], sob con-dições de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na pre- sença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condi ções de acoplamento cruzado Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi padrão ( por exemplo, na presença de um catalisador de palá dio), para gerar um derivado de fórmula 12. O composto 12 pode passar por uma reação de halogenação, tal como substituição aromática eletrofí- lica (SEAr), com um reagente apropriado, tal como N-bromossuccinimida (NBS), para proporcionar o composto 13 (Hal é um haleto, tal como F, Cl, Br ou I). O acoplamento do composto 13 com um aduto de fórmula 7, usando condições similares às descritas para a preparação do compos to 12 a partir do composto 11, pode proporcionar o composto 14. A condensação do composto 14 com um aduto de carbonila de fórmula 3 a uma temperatura elevada pode gerar o composto bicíclico 15. O tra-tamento do composto 15 com um reagente apropriado, tal como clore to de fosforila (POCl3), a uma temperatura elevada pode proporcionar o aduto de haleto 16. O deslocamento do halogênio no composto 16 por meio de substituição nucleofílica, ou uma reação de acoplamento, com o aduto 5 pode, então, proporcionar o composto 10. ESQUEMA 3
[0806] O composto 18 pode ser preparado por meio da via sintéti ca (Via A), conforme descrito no Esquema 3. O composto 10 pode passar primeiramente por uma reação de halogenação, tal como subs-tituição aromática eletrofílica (SEAr), com um reagente apropriado, tal como N-bromossuccinimida (NBS), para proporcionar o composto 17 (Hal é um haleto, tal como F, Cl, Br ou I). R3 pode, então, ser introdu zido por meio de substituição nucleofílica ou uma reação de acopla mento para proporcionar o composto 18. Alternativamente, o composto 10 pode passar por uma transformação química direta, tal como subs- tituição eletrofílica, para gerar o composto 18 (Via B). ESQUEMA 4
[0807] O composto 10c pode ser preparado por meio da via sinté tica, conforme descrito no Esquema 4, a partir do composto 10a, que pode ser preparado conforme descrito no Esquema 1 ou Esquema 2. A hidrólise de éster do composto 10a usando um reagente apropriado, tal como hidróxido de lítio (LiOH), pode entregar ácido carboxílico 10b, que pode, então, ser acoplado à amina 19 usando um reagente de acoplamento apropriado (tal como HATU, BOP ou PyBOP) para pro-porcionar o composto 10c. ESQUEMA 5
[0808] Alternativamente, o composto 10c pode ser preparado usando a via sintética conforme descrito no Esquema 5. O material de partida comercialmente disponível 20 pode passar por uma reação de acoplamento com um aduto de fórmula 9, em que M é um ácido borô- nico, um éster borônico ou um metal apropriadamente substituído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquila)3, Zn-Hal, etc.], sob condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condições de aco-plamento cruzado Stille padrão (por exemplo, na presença de um cata-lisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi pa drão ( por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), para gerar um derivado de fórmula 21. O composto 21 pode, então, ser submetido a uma reação de halogenação, tal como substituição aro mática eletrofílica (SEAr), com um reagente apropriado, tal como N- bromossuccinimida (NBS), para proporcionar o composto 22 (Hal é um haleto, tal como F, Cl, Br ou I). A condensação do composto 22 com um aduto de carbonila de fórmula 3a a uma temperatura elevada pode gerar o composto bicíclico de fórmula 23. A oxidação do composto 23 com um oxidante apropriado, tal como mCPBA, seguida por substitui ção nucleofílica com um aduto de amina protegida 24 pode entregar o composto 25. A hidrólise de éster do composto 25 na presença de um reagente apropriado, tal como hidróxido de lítio (LiOH), pode gerar o ácido carboxílico correspondente, que pode, então, ser acoplado a um aduto de amina de fórmula 19, usando um reagente de acoplamento apropriado (tal como HATU , BOP ou PyBOP), para proporcionar o composto 26. Alternativamente, o composto 26 pode ser acessado re agindo-se o composto 25 diretamente com o aduto de amina 19 a uma temperatura elevada. Finalmente, a introdução de Cy2 pode ser alcan çada pelo acoplamento do composto 26 a um aduto de fórmula 7, usando condições similares às descritas para a preparação do com posto 21 a partir do composto 20. O grupo de proteção (PG) pode, en tão, ser removido sob condições apropriadas para proporcionar o composto 10c. Alternativamente, o composto 10c também pode ser preparado pela primeira remoção do grupo de proteção (PG) no com-posto 26, seguido pela reação de acoplamento com o aduto 7. ESQUEMA 6
[0809] O composto 10c também pode ser preparado usando a via sintética, conforme descrito no Esquema 6. O composto 22 (preparado conforme descrito no Esquema 5) pode primeiramente passar por uma reação de acoplamento com um aduto de fórmula 7, em que M é um ácido borônico, um éster borônico ou um metal apropriadamente subs-tituído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquila)3, Zn-Hal, etc.], sob con-dições de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na pre-sença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condi ções de acoplamento cruzado Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de palá dio), para gerar um derivado de fórmula 27. A condensação do com posto 27 com um aduto de carbonila de fórmula 3a a uma temperatura elevada pode gerar o composto bicíclico de fórmula 28. O Composto 28 pode, então, reagir com a amina 19 e a amina 5, em qualquer or dem, para proporcionar o Composto 10c. ESQUEMA 7
[0810] Os compostos 10d podem ser preparados usando a via sin tética, conforme descrito no Esquema 7. A condensação do material de partida 29 disponível comercialmente com um aduto de carbonila de fórmula 3a a uma temperatura elevada pode gerar o composto bicí- clico de fórmula 30. O composto 30 pode, então, passar por uma rea ção de acoplamento com um aduto de fórmula 9, em que M é um áci doborônico, um éster borônico ou um metal apropriadamente substitu ído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquila)3, Zn-Hal, etc.], sob condi ções de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na pre sença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condi ções de acoplamento cruzado Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de palá dio), para gerar um derivado de fórmula 31. O composto 31 pode, en tão, ser submetido a uma reação de halogenação, tal como substitui ção aromática eletrofílica (SEAr), com um reagente apropriado, tal co mo N-bromossuccinimida (NBS), para proporcionar o composto 32 (Hal é um haleto, tal como F, Cl, Br ou I). A hidrólise de éster do com posto 32 na presença de um reagente apropriado, tal como hidróxido de lítio (LiOH), pode gerar o ácido carboxílico correspondente, que po de,então, ser acoplado a um aduto de amina de fórmula 19, usando um reagente de acoplamento apropriado (tal como HATU , BOP ou PyBOP), para proporcionar o composto 33. Alternativamente, o com posto 33 pode ser acessado reagindo-se o composto 32 diretamente com o aduto de amina 19 a uma temperatura elevada. A introdução de Cy2 pode, então, ser alcançada pelo acoplamento do composto 33 a um aduto de fórmula 7, usando condições similares às descritas para a preparação do composto 31 a partir do composto 30, para proporcio nar o composto 10d. ESQUEMA 8
[0811] Os compostos de fórmula 40 podem ser sintetizados por meio da via sintética descrita no Esquema 8. O material de partida 34 passa primeiramente por uma reação de acoplamento cruzado com o reagente 9 para gerar o composto 35, em que M é um ácido borônico, éster borônico ou um metal apropriadamente substituído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquil)3 ou Zn-Hal], sob condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condições de acoplamento cru zado Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio). Uma reação de substituição aromática nucleofílica (SNAr) do composto 35 com hidra- zida 36, então, proporciona o composto 37, que passa por uma reação de ciclização a uma temperatura elevada na presença de um reagente adequado, tal como N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, para produzir o bi- ciclo 38. A halogenação de 38 com um reagente apropriado, tal como N-bromossuccinimida (NBS), proporciona o composto 39. O produto final 40 pode ser preparado por uma reação de acoplamento cruzado entre o composto 39 e um derivado de fórmula 7, usando procedimen tos similares aos descritos para a preparação do composto 35 a partir do material de partida 34. Em vários estágios durante esta sequência sintética, o grupo R2 pode ser adicionalmente funcionalizado conforme for considerado apropriado. ESQUEMA 9
[0812] Os compostos de fórmula 47 podem ser sintetizados por meio da via sintética descrita no Esquema 9. A reação de substituição aromática nucleofílica seletiva (SNAr) do material de partida 1 com amina 41 (PG representa um grupo protetor adequado, tal como 4- metoxibenzila) proporciona o composto 42. O composto 42 pode, en tão, ser ciclizado ao intermediário 43 por meio detransformações quí micas apropriadas, tais como uma sequência de duas etapas usando carbonisotiocianatidato de O-etila e cloridrato de hidroxilamina. Uma reação de acoplamento cruzado entre 43 e um reagente de fórmula 9, em que M é um ácido borônico, éster borônico ou um metal adequa-damentesubstituído [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquil)3 ou Zn-Hal], sob condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condições de acoplamento cruzado Stille padrão (por exemplo, na pre-sença de um catalisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), gerará o intermediário 44. A halogenação de 44 usando um reagente adequado, tal como N-bromossuccinimida (NBS), gera o composto 45. Uma reação de acoplamento cruzado entre 45 e um de-rivado de fórmula 7, usando procedimentos semelhantes aos descritos para a preparação do composto 44 a partir do composto 43, gera o intermediário 46. O grupo amino de 46 pode, então, ser funcionalizado usando transformações químicas adequadas, tais como condições de acoplamento Buchwald-Hartwig na presença de um catalisador de pa ládio (por exemplo, cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'- bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II)) e uma base (por exemplo, terc-butóxido de sódio), ou condições de aminação redutora (por exemplo, na presença de uma fonte de hidreto adequada), ou condi ções de reação de Strecker (por exemplo, na presença de uma fonte de cianeto adequada), seguido pela remoção do grupo protetor para proporcionar o produto 47. ESQUEMA 10
[0813] Os compostos de fórmula 10-7 podem ser sintetizados por meio da via sintética descrita no Esquema 10. O intermediário avança do 10-1 (que pode ser preparado usando procedimentos sintéticos conforme descrito no Esquema 8) passa primeiramente por uma rea ção de halogenação (usando um reagente adequado, tal como cloreto de tionila) para gerar o composto 10-2 (Hal é um haleto, tal como F, Cl, Br ou I). O composto 10-2 pode então ser submetido a uma reação de acoplamento cruzado com reagentes de fórmula 10-3 , em que M é um ácido borônico, éster borônico ou um metal apropriadamente substituí do [por exemplo, M é B(OR)2, Sn(Alquila)3 ou Zn-Hal], sob condições de acoplamento cruzado Suzuki padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada), ou condições de acoplamento cruzado Stille padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), ou condições de acoplamento cruzado Negishi padrão (por exemplo, na presença de um catalisador de paládio), para produzir o composto 10-4. O grupo hidroxila em 10-4 pode, então, ser convertido num halogênio para fornecer o composto 10-5 (usando pro-cedimentos similares aos descritos para a conversão de 10-1 em 10 2). O produto 10-7 pode, então, ser preparado a partir do intermediário 10-5 e reagentes de fórmula 10-6, usando uma transformação apropri ada, tal como uma reação de substituição nucleofílica (SN2). ESQUEMA 11
[0814] Os compostos de fórmula 11-2 podem ser sintetizados por meio da via sintética descrita no Esquema 11. O intermediário 10-2 (que pode ser preparado usando procedimentos sintéticos conforme descrito no Esquema 10, Hal é um haleto, tal como F, Cl, Br ou I) pode passar por uma reação de substituição nucleófica (SN2) com o rea gente de fórmula 11 -1, para proporcionar o composto 11-2.
[0815] Os compostos da presente divulgação podem modular a atividade dos receptores de adenosina, tais como os receptores de subtipos A2A e A2B. Consequentemente, os compostos, sais ou este- reoisômeros descritos no presente documento podem ser usados em métodos para inibir receptores de adenosina (por exemplo, receptores A2A e/ou A2B) colocando-se o receptor em contato com qualquer um ou mais dos compostos, sais ou composições descritos no presente documento. Em algumas modalidades, os compostos ou sais podem ser usados em métodos para inibir a atividade de um receptor de ade- nosina num indivíduo/paciente que precisa da inibição administrando- se uma quantidade eficaz de um composto ou sal descrito no presente documento. Em algumas modalidades, modular é inibir. Em algumas modalidades, o contato é in vivo. Em algumas modalidades, o contato é ex vivo ou in vitro.
[0816] Os compostos ou sais descritos no presente documento podem ser seletivos. Entende-se por "seletivo" que o composto se liga a ou inibe um receptor de adenosina com maior afinidade ou potência, respectivamente, em comparação a pelo menos um outro receptor, quinase, etc. Os compostos da presente divulgação também podem ser antagonistas duplos (isto é, inibidores) de receptores de adenosi- na, por exemplo, receptores de adenosina A2A e A2B.
[0817] Outro aspecto da presente divulgação pertence a métodos para tratar uma doença ou distúrbio associado a receptor de adenosi- na num indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indiví duo que precisa de tal tratamento uma quantidade ou dose terapeuti- camente eficaz de um ou mais compostos da presente divulgação ou uma composição farmacêutica dos mesmos. Uma doença ou distúrbio associado a receptor de adenosina pode incluir qualquer doença, dis-túrbio ou afecção que esteja direta ou indiretamente ligada à expres são ou atividade do receptor de adenosina, incluindo superexpressão e/ou níveis anormais de atividade.
[0818] Os compostos da presente divulgação são úteis no trata mento de doenças relacionadas à atividade dos receptores de adeno- sina incluindo, por exemplo, câncer, doenças inflamatórias, doenças cardiovasculares, doenças neurodegenerativas, distúrbios imunomo- duladores, doenças do sistema nervoso central e diabetes.
[0819] Com base nos papéis obrigatórios dos receptores de ade- nosina, por exemplo, A2A, A2B, em múltiplos mecanismos imunossu- pressores, o desenvolvimento de inibidores pode impulsionar o siste-maimunológico para suprimir a progressão do tumor. Os inibidores do receptor de adenosina podem ser usados para tratar, sozinhos ou em combinação com outras terapias, câncer de bexiga, câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), metástase pulmonar), melanoma (por exemplo, melanoma metastáti- co), câncer de mama, câncer cervical, câncer de ovário, câncer color- retal, câncer de pâncreas, câncer de esôfago, câncer de próstata, cân cer de rim, câncer de pele, câncer de tireoide, câncer de fígado, cân cer uterino, câncer de cabeça e pescoço e carcinoma de células renais (Antonioli, L. et al. , Nature Reviews Cancer, 2013, 13, 842-857). Con sultar tambémhttps://globenewswire.com/news-release/2017/04/04/ 954192/0/en/Corvus-Pharmaceuticals-Announces-Interim-Results- from-Ongoing-Phase-1-1b-Study-Demonstrating-Safety-and-Clinical- Activity-of-Lead-Checkpoint-Inhibitor-CPI-444-in-Patients-with- Adva.html; Cekic C. et al., J Immunol, 2012, 188:198-205; lannone, R. et al., Am. J. Cancer Res. 2014, 4:172-181(o estudo mostra que o blo queio de A2A e CD73 aumentam a atividade antitumoral da terapia com mAb anti-CTLA-4 num modelo de melanoma murino B16F10); Iannone, R. et al., Neoplasia , 2013, 15:1400-1410 e Beavis PA., et al., Proc Natl Acad Sei. EUA, 2013, 110:14711-14716 (o estudo mostra que o bloqueio de A2A e CD73 diminuiu a metástase em modelo de tumor de mama 4T1 com alta expressão de CD73). Em algumas mo dalidades, o câncer de próstata é o carcinoma de próstata metastático resistente à castração (mCRPC). Em algumas modalidades, o câncer colorretal é carcinoma colorretal (CRC).
[0820] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é câncer de pulmão (por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas), melanoma, câncer pancreático, câncer de mama, carcinoma de célu las escamosas de cabeça e pescoço, câncer de próstata, câncer de fígado, câncer de cólon, câncer de endométrio, câncer de bexiga, cân cer de pele, câncer do útero, câncer renal, câncer gástrico ou sarco ma. Em algumas modalidades, o sarcoma é tumor de Askin, sarcoma botrioide, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, hemangioendotelioma maligno, schwannoma maligno, osteossarcoma, sarcoma de parte mo le alveolar, angiosarcoma, cistossarcoma filodo, dermatofibrossarcoma protuberante, tumor desmoide, tumor desmoplásico de células redon das pequenas, sarcoma epitelioide, condrossarcoma extraesquelético, osteossarcoma extraesquelético, fibrossarcoma, tumor estromal gas-trointestinal (GIST), hemangiopericitoma, hemangiossarcoma, sarco ma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, lin- fossarcoma, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), neurofibrossarcoma, rabdomiossarcoma, sarcoma sinovial ou sarcoma pleomórfico não diferenciado.
[0821] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é mesote- lioma ou adrenocarcinoma. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é mesotelioma. Em algumas modalidades, a doença ou dis túrbio é adrenocarcinoma.
[0822] MDSC (células supressoras derivadas de mieloides) são um grupo heterogêneo de células imunes da linhagem mieloide (uma família de células que se originam de células-tronco da medula óssea). MDSCs se expandem fortemente em situações patológicas, tais como infecções crônicas e câncer, como um resultado de uma hematopoiese alterada. MDSCs são discriminadas de outros tipos de células mieloi- des em que as mesmas possuem fortes atividades imunossupressoras em vez de propriedades imunoestimulatórias. Similarmente a outras células mieloides, as MDSCs interagem com outros tipos de células imunes, incluindo células T, células dendríticas, macrófagos e células exterminadoras naturais para regular suas funções. Em algumas mo-dalidades, os compostos, etc. descritos no presente documento podem ser usados em métodos relacionados ao tecido canceroso (por exem plo, tumores) com alta infiltração de MDSCs, incluindo tumores sólidos com alto nível basal de macrófagos e/ou infiltração de MDSC.
[0823] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados no tratamento de inflamação pulmonar, incluindo fi brose pulmonar induzida por bleomicina e lesão relacionada à defici ência de adenosina desaminase (Baraldi, et al., Chem. Rev., 2008, 108, 238-263) .
[0824] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados como um tratamento para doenças inflamatórias, tais como reações alérgicas (por exemplo, reações alérgicas dependentes de receptor de adenosina A2B) e outras reações imunológicas depen dentes de receptor de adenosina. Outras doenças inflamatórias que podem ser tratadas pelos compostos da divulgação incluem distúrbios respiratórios, sepse, lesão por reperfusão e trombose.
[0825] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados como um tratamento para doença cardiovascular, tal como doença da artéria coronária (infarto do miocárdio, angina pecto ris, insuficiência cardíaca), doença cerebrovascular (acidente vascular cerebral, ataque isquêmico temporário), doença da artéria periférica e aterosclerose aórtica e aneurisma. A aterosclerose é um fator etiológi- co subjacente em muitos tipos de doenças cardiovasculares. A ateros- clerose começa na adolescência com estrias gordurosas, que progri dem para placas na idade adulta e, finalmente, resulta em eventos trombóticos que causam a oclusão de vasos levando à morbidade e à mortalidade clinicamente significativas. Antagonistas para o receptor de adenosina A2B e o receptor de adenosina A2A podem ser benéfi cos na prevenção da formação de placa aterosclerótica (Eisenstein, A. et al., J. Cell Physiol., 2015, 230 (12), 2891-2897).
[0826] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados como um tratamento para distúrbios na atividade mo-tora;deficiência causada pela degeneração do sistema de dopamina estriatonigral; e doença de Parkinson; alguns dos sintomas motivacio- nais da depressão (Collins, LE et al. Pharmacol. Biochem. Behav., 2012, 100, 498-505.).
[0827] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados como um tratamento para diabetes e distúrbios relaci-onados, tais como resistência à insulina. O diabetes afeta a produção de adenosina e a expressão dos receptores de adenosina A2B (A2BRs) que estimulam a produção de IL-6 e CRP, a resistência à in sulina e a associação entre polimorfismos de nucleotídeo único do ge ne A2BR (SNPs de ADORA2B) e marcadores inflamatórios. A sinaliza ção de A2BR aumentada no diabetes pode aumentar a resistência à insulina em parte elevando-se os mediadores pró-inflamatórios. Blo- queadores de A2BR seletivos podem ser úteis para tratar a resistência à insulina (Figler, RA et al. Diabetes, 2011, 60 (2), 669-679).
[0828] Acredita-se que os compostos fornecidos no presente do cumento, por exemplo, compostos de Fórmula (I), ou qualquer uma das modalidades dos mesmos, podem possuir perfil farmacológico sa-tisfatório e propriedades biofarmacêuticas promissoras, tais como perfil toxicológico, metabolismo e propriedades farmacocinéticas, solubilida de e permeabilidade. Será entendido que a determinação de proprie-dadesbiofarmacêuticas apropriadas está dentro do conhecimento de uma pessoa versada na técnica, por exemplo, a determinação de cito- toxicidade em células ou inibição de certos alvos ou canais para de-terminar a toxicidade potencial.
[0829] Os termos "indivíduo"ou "paciente", usados de forma inter- cambiável, se referem a qualquer animal, incluindo mamíferos, de pre-ferência, camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, ovelhas, cavalos ou primatas e, com a máxima preferên cia, seres humanos.
[0830] O sintagma "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere à quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que produz a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecido, animal, indiví duo ou ser humano que está sendo procurado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
[0831] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar" ou "tratamento" se refere a um ou mais dentre (1) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, afecção ou distúrbio num indivíduo que está experimentando ou exibindo patologia ou sintomatologia da doen ça, afecção ou distúrbio (isto é, parando, ainda, o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e (2) aliviar a doença; por exemplo, ali viar uma doença, afecção ou distúrbio num indivíduo que está experi-mentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, afec- ção ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia), tal como diminuir a gravidade da doença.
[0832] Em algumas modalidades, os compostos da invenção são úteis para prevenir ou reduzir o risco de desenvolver qualquer uma das doenças referidas no presente documento; por exemplo, prevenir ou reduzir o risco de desenvolver uma doença, condição ou distúrbio num indivíduo que pode ser predisposto à doença, afecção ou distúrbio, mas não experimenta ou exibe ainda a patologia ou sintomatologia da doença.
[0833] Em algumas modalidades, os inibidores duplos A2A e A2B fornecidos no presente documento podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico para o tratamento de câncer, conforme descrito no presente documento. Nu ma modalidade, a combinação com um ou mais inibidores do ponto de verificação imunológico, conforme descrito no presente documento, pode ser usada para o tratamento de melanoma. Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais inibidores de ponto de verificação imunológico. Os inibidores de ponto de verificação imunológico exemplificativos incluem inibidores contra moléculas de ponto de verificação imunológico, tais como CD20, CD28, CD40, CD122, CD96, CD73, CD47, GITR, CSF1R, JAK, PI3K delta, PI3K gama, TAM, arginase, HPK1, CD137 (também co nhecido como 4-1BB), IICOS, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, LAG3, TIM3, VISTA, TIGIT, PD-1, PD-L1 e PD-L2. Em algumas modalidades, a molécula de ponto de verificação imunológico é uma molécula de ponto de verificação estimuladora selecionada dentre CD27, CD28, CD40, ICOS, OX40, GITR e CD137. Em algumas modalidades, a mo lécula de ponto de verificação imunológico é uma molécula de ponto de verificação inibidora selecionada dentre A2AR, B7-H3, B7-H4, BTLA, CTLA-4, IDO, KIR, LAG3, PD-1, TIM3, TIGIT e VISTA. Em al-gumas modalidades, os compostos da divulgação fornecidos aqui po dem ser usados em combinação com um ou mais agentes seleciona dos de inibidores de KIR, inibidores de TIGIT, inibidores de LAIR1, ini bidores de CD160, inibidores de 2B4 e inibidores de TGFR beta.
[0834] Em algumas modalidades, os inibidores duplos A2A e A2B fornecidos no presente documento podem ser usados em combinação com um ou mais agonistas de moléculas de ponto de verificação imu- nológico, por exemplo, OX40, CD27, OX40, GITR e CD137 (também conhecido como 4-1BB).
[0835] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é anticorpo anti-PD1, anticorpo anti- PD-L1 ou anticorpo anticTLA-4.
[0836] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1. Em algumas modalidades, o anti corpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumabe, pembrolizumab (também conhecido como MK-3475), durvalumab (Imfinzi®), pidilizumab, SHR- 1210, PDR001, MGA012, PDR001, AB122 ou AMP-224. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é nivolumab ou pem- brolizumab. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é pembro- lizumab. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-1 é MGA012. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-PD1 é SHR- 1210. Outro agente (ou agentes) anticâncer inclui produtos terapêuti cos de anticorpos, tais como 4-1BB (por exemplo, urelumab, utomilu- mab).
[0837] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-L1. Em algumas modalidades, o anti-corpo monoclonal anti-PD-L1 é BMS-935559, MEDI4736, MPDL3280A (também conhecido como RG7446) ou MSB0010718C. Em algumas modalidades, o anticorpo monoclonal anti-PD-L1 é MPDL3280A ou MEDI4736.
[0838] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de PD-1 e PD-L1, por exemplo, um anticorpo monoclonal anti-PD-1/PD-L1. Em algumas mo-dalidades, o anti-PD-1/PD-L1 é MCLA-136.
[0839] Em algumas modalidades, o inibidor é MCLA-145.
[0840] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de CTLA-4, por exem plo, um anticorpo antiCTLA-4. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-CTLA-4 é ipilimumab, tremelimumab, AGEN1884 ou CP-675,206.
[0841] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de LAG3, por exemplo, um anticorpo anti-LAG3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- LAG3 é BMS-986016, LAG525 ou INCAGN2385.
[0842] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de TIM3, por exemplo, um anticorpo anti-TIM3. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- TIM3 é INCAGN2390, MBG453 ou TSR-022.
[0843] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de GITR, por exemplo, um anticorpo anti-GITR. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- GITR é TRX518, MK-4166, INCAGN1876, MK-1248, AMG228, BMS- 986156, GWN323 ou MEDI1873.
[0844] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um agonista de OX40, por exem plo, anticorpo agonista de OX40 ou proteína de fusão de OX40L. Em algumas modalidades, o anticorpo anti-OX40 é MEDI0562, MOXR- 0916, PF-04518600, GSK3174998 ou BMS-986178. Em algumas mo dalidades, a proteína de fusão de OX40L é MEDI6383.
[0845] Em algumas modalidades, o inibidor de uma molécula de ponto de verificação imunológico é um inibidor de CD20, por exemplo, um anticorpo anti-CD20. Em algumas modalidades, o anticorpo anti- CD20 é obinutuzumab ou rituximab.
[0846] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com anticorpos biespecíficos. Em algumas modalida des, um dos domínios do anticorpo biespecífico tem como alvo PD-1, PD-L1, CTLA-4, GITR, OX40, TIM3, LAG3, CD137, ICOS, CD3, antí- genos específicos para tumor (por exemplo, CD70) ou receptor de TGFβ.
[0847] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados em combinação com um ou mais inibidores metabóli cos de enzima. Em algumas modalidades, o inibidor metabólico de en zimaé um inibidor de IDO1, TDO ou arginase. Os exemplos de inibido res de IDO1 incluem epacadostat, NLG919, BMS-986205, PF- 06840003, IOM2983, RG-70099 e LY338196.
[0848] Conforme fornecido, os compostos, inibidores, agentes, etc. adicionais podem ser combinados com o presente composto numa forma de dosagem única ou contínua, ou os mesmos podem ser admi-nistradossimultânea ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.
[0849] O crescimento e a sobrevivência das células cancerosas podem ser afetados por múltiplas vias de sinalização. Assim, é útil combinar diferentes inibidores de enzima/proteína/receptor, exibindo diferentes preferências nos alvos que modulam as atividades de, para tratar tais condições. O direcionamento de mais de uma via de sinali-zação (ou mais de uma molécula biológica envolvida numa dada via de sinalização) pode reduzir a probabilidade de resistência a fármaco surgindo numa população de células e/ou reduzir a toxicidade do tra-tamento.
[0850] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de enzima/proteína/ receptor ou uma ou mais terapias para o tratamento de doenças, tais como câncer. Os exemplos de doenças e indicações tratáveis com te-rapias de combinação incluem aquelas descritas no presente docu mento.
[0851] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como, por exemplo, quimioterápicos, agentes imuno-oncológicos, inibidores de enzimas metabólicas, inibidores de receptor de quimioci- na e inibidores de fosfatase, bem como terapias com alvo, tais como Bcr-Abl, Flt-3, EGFR, HER2, JAK, c-MET, VEGFR, PDGFR, c-Kit, IGF- 1R, RAF e inibidores da FAK quinase. O um ou mais agentes farma cêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultânea ou sequencialmente.
[0852] Por exemplo, os compostos conforme divulgado no presen te documento podem ser combinados com um ou mais inibidores das seguintes quinases para o tratamento de câncer e outras doenças ou distúrbios descritos no presente documento: Akt1, Akt2, Akt3, TGF-bR, PKA, PKG, PKC, CaM-quinase, fosforilase quinase, MEKK, ERK, MAPK, mTOR, EGFR, HER2, HER3, HER4, INS-R, IGF-1R, IR-R, PDGFaR, PDGFbR, CSFIR, KIT, FLK-II , KDR/FLK-1, FLK-4, flt-1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, c-Met, Ron, Sea, TRKA, TRKB, TRKC, FLT3, VEGFR/Flt2, Flt4, EphA1, EphA2, EphA3, EphB2, EphB4, Tie2, Src, Fyn, Lck, Fgr, Btk, Fak, SYK, FRK, JAK, ABL, ALK e B-Raf. Os exemplos não limitantes de inibidores que podem ser com binados com os compostos da presente divulgação para o tratamento de câncer e outras doenças e distúrbios descritos no presente docu mento incluem um inibidor de FGFR (FGFR1, FGFR2, FGFR3 ou FGFR4, por exemplo, INCB54828, INCB62079 e INCB63904), um ini bidor de JAK (JAK1 e/ou JAK2, por exemplo, ruxolitinib, baricitinib ou INCB39110), um inibidor de IDO (por exemplo, epacadostat, NLG919 ou BMS-986205), um inibidor de LSD1 (por exemplo, INCB59872 e INCB60003), um inibidor de TDO, um inibidor de PI3K-delta (por exemplo, INCB50797 e INCB50465), um inibidor de Pim, um inibidor de CSF1R, tirosina quinases receptoras de TAM (Tyro-3, Axl e Mer), um inibidor de histona desacetilase (HDAC), tal como um inibidor de HDAC8, um inibidor de angiogênese, um inibidor de receptor de inter- leucina, inibidores de membros da família terminal bromo e extra (por exemplo, inibidores de bromodomínio ou inibidores de BET, tais como INCB54329 e INCB57643) e um antagonista do receptor de adenosina ou combinações dos mesmos.
[0853] Os anticorpos exemplificativos para uso em terapia de combinação incluem, porém sem limitação, Trastuzumab (por exem plo, anti-HER2), Ranibizumab (por exemplo, anti-VEGF-A), Bevacizu- mab (nome comercial Avastin, por exemplo, anti-VEGF), Panitumumab (por exemplo, anti-EGFR), Cetuximab (por exemplo, anti-EGFR), Ritu- xan (anti-CD20) e anticorpos direcionados a c-MET.
[0854] Um ou mais dos seguintes agentes podem ser usados em combinação com os compostos da presente divulgação e são apresen-tados como uma lista não limitante: um agente citostático, cisplatina, doxorrubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecano, camptostar, topo- tecano, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno, 5-fluorouracila, metoxtrexato, temozolomida, ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778,123, BMS 214662, IRESSATM (gefitinib), TARCEVATM (erlotinib), anticorpos para EGFR, GLEEVEC™, íntron, ara-C, adriamicina, cito- xano, gencitabina, mostarda de uracila, clormetina, Ifosfamida, melfa- lana, clorambucila, pipobromano, trietilenomelamina, trietilenotiofosfo- ramina, bussulfano, carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazi- na, floxuridina, citarabina, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatina, leucovirina,ELOXATIN™, ™ (oxaliplatina), pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomi- cina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirubicina, idarubicina, mitramici- na, desoxicoformicina, mitomicina-C, L-asparaginase, teniposida 17.alfa-.-etinilestradiol, dietilstilbestrol, testosterona, prednissona, fluoximesterona, Prednissona, Fluoximesterona, Propionato de dro- mostanolona, testolactona, megestrolacetato, metilprednisolona, metil- testosterona, prednisolona, triamcinolona, clorotrianiseno, hidroxipro- gesterona, aminoglutetimida, estramustina, medroxiprogesteroneace- tato, leuprolida, flutamida, toremifeno, goserelina, carboplatina, hidro- xiureia, ansacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol, navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina, HERCEP- TINTM (trastuzumab), BEXXARTM (tositumomab), VELCADETM, (borte- zomib), ZEVALINTM (ibritumomab tiuxetano), TRISENOXTM(trióxido arsênico), XELODATM (capecitabina), vinorelbina, porfímero, ERBITU- XTM (cetuximab), tiotepa, altretamina, melfalano, trastuzumab, lerozol, fulvestrant, exemestano, ifosfomida, rituximab, C225 (cetuximab), Campat (alemtuzumab), clofarabina, cladribina, afidicolon, rituxan, su- nitinib, dasatinib, tezacitabina, Sml1, fludarabina, pentostatina, triapina, didox, trimidox, amidox, 3-AP, MDL-101,731.
[0855] Os compostos da presente divulgação podem ser, ainda, usados em combinação com outros métodos para tratar cânceres, por exemplo, por quimioterapia, terapia de irradiação, terapia direcionada a tumor, terapia adjuvante, imunoterapia ou cirurgia. Exemplos de imunoterapia incluem tratamento com citocinas (por exemplo, interfe rons, GM-CSF, G-CSF, IL-2), imunoterapia com CRS-207, vacina con tra câncer, anticorpo monoclonal, transferência de células T adotivas, agonistas de receptor do tipo Toll, agonistas de STING, viroterapia on- colítica e moléculas pequenas imunomoduladoras, incluindo a talido- mida ou Inibidor de JAK1/2 e similares. Os compostos podem ser ad-ministrados em combinação com um ou mais fármacos anticâncer, tais como quimioterápicos. Os agentes quimioterápicos exemplificativos incluem qualquer um dentre: abarelix, aldesleucina, alemtuzumab, ali- tretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido arsênico, aspa-raginase, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, baricitinib, bleomicina, bortezombi, bortezomib, bussulfano intravenoso, bussulfano oral, ca- lusterona, capecitabina, carboplatina, carmustina, cetuximab, cloram- bucila, cisplatina, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, da- carbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, daunorrubicina, decitabi- na, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorru- bicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, epirubicina, erloti nib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, exemestano, citrato de fentanila, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, fulves- trant, gefitinib, gemcitabina, gentuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetano, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferon alfa 2a, irinotecano, ditosila- to de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuproli- da, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfa- lana, mercaptopurina, metotrexato, metoxsaleno, mitomicina C, mito- tano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetu- momab, olaparib, oxaliplatina, paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargase, pegfilgrastim, pemetrexede dissódico, pentostatina, pi- pobroman, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicase, rituxi mab, ruxolitinib, rucaparib, estreptozocina, tamoxifeno, temozolomida, teniposida, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecano, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostarda de uracila, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vorinostat, niraparib, veliparib, talazoparib e zoledronato.
[0856] Os exemplos adicionais de quimioterápicos incluem inibido res de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid e agentes danificadores de DNA, tais como melfalano, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposida, carmustina e similares.
[0857] Os inibidores de Bcr-Abl exemplificativos incluem mesilato de imatinib (GLEEVAC™), nilotinib, dasatinib, bosutinib e ponatinib e sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de Bcr-Abl adequados exemplificativos incluem os compostos, e sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos, dos gêneros e espécies divulgados na Patente n° US 5.521.184, WO 04/005281 e n° de série U.S. 60/578.491.
[0858] Os inibidores de Flt-3 adequados exemplificativos incluem midostaurina, lestaurtinib, linifanib, sunitinib, maleato, sorafenib, qui- zartinib, crenolanib, pacritinib, tandutinib, PLX3397 e ASP2215 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de Flt-3 adequa dos exemplificativos incluem compostos, e seus sais farmaceutica- mente aceitáveis, conforme divulgado nos documentos n° WO 03/037347, WO 03/099771 e WO 04/046120.
[0859] Os inibidores de RAF adequados exemplificativos incluem dabrafenib, sorafenib e vemurafenib e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de RAF adequados exemplificativos in cluem compostos e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, conforme divulgado nos documentos n° WO 00/09495 e WO 05/028444.
[0860] Os inibidores de FAK adequados exemplificativos incluem VS-4718, VS-5095, VS-6062, VS-6063, BI853520 e GSK2256098 e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Outros inibidores de FAK adequados exemplificativos incluem compostos, e seus sais farmaceu- ticamente aceitáveis, conforme divulgado nos documentos n° WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 e WO 01/014402.
[0861] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores de quinase incluindo imatinib, particularmente para tratar pacientes resis-tentes a imatinib ou outros inibidores de quinase.
[0862] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados em combinação com um quimioterápico no tratamento de câncer e podem aprimorar a resposta ao tratamento em compara ção com a resposta ao agente quimioterápico sozinho, sem exacerba ção de seus efeitos tóxicos. Em algumas modalidades, os compostos da divulgação podem ser usados em combinação com um quimioterá- pico fornecido no presente documento. Por exemplo, agentes farma cêuticos adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo podem incluir, sem limitação, melfalano, melfalano mais prednisona [MP], do- xorrubicina, dexametasona e Velcade (bortezomib). Ademais, agentes adicionais usados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibido res de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK quinase. Em algumas modalidades, o agente é um agente alquilante, um inibidor de proteassoma, um corti- costeroide ou um agente imunomodulador. Os exemplos de um agente alquilante incluem ciclofosfamida (CY), melfalano (MEL) e bendamus- tina. Em algumas modalidades, o inibidor de proteassoma é carfil- zomib. Em algumas modalidades, o corticosteroide é dexametasona (DEX). Em algumas modalidades, o agente imunomodulador é lenali- domida (LEN) ou pomalidomida (POM). Efeito aditivos ou sinérgicos são resultados desejáveis da combinação de um inibidor de PI3K da presente divulgação com um agente adicional.
[0863] Em algumas modalidades, os compostos da divulgação po dem ser usados em combinação com um inibidor de JAK ou PI3Kδ.
[0864] Os agentes podem ser combinados com o presente com posto numa forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes po dem ser administrados simultânea ou sequencialmente como formas de dosagem separadas.
[0865] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com um ou mais outros inibidores ou uma ou mais te-rapias para o tratamento de infecções. Os exemplos de infecções in-clueminfecções virais, infecções bacterianas, infecções por fungos ou infecções por parasitas.
[0866] Em algumas modalidades, um corticosteroide, tal como de- xametasona, é administrado a um paciente em combinação com os compostos da divulgação quando a dexametasona é administrada in-termitentemente em vez de continuamente.
[0867] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmu las, conforme descrito no presente documento, um composto, confor me mencionado em qualquer uma das reivindicações e descrito no presente documento, ou sais dos mesmos podem ser combinados com outro agente imunogênico, tais como células cancerosas, antíge- nos de tumor purificados (incluindo proteínas recombinantes, peptí- deos e moléculas de carboidrato), células e células transfectadas com genes que codificam citocinas estimulantes imunes. Os exemplos não limitantes de vacinas contra tumor que podem ser usados incluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais como peptídeos de gp100, antígenos MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase, ou células tumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF.
[0868] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmu las, conforme descrito no presente documento, um composto, confor me mencionado em qualquer uma das reivindicações e descrito no presente documento, ou sais dos mesmos podem ser usados em combinação com um protocolo de vacinação para o tratamento de câncer. Em algumas modalidades, as células tumorais são transduzi- das para expressar GM-CSF. Em algumas modalidades, as vacinas contra tumor incluem as proteínas de vírus implicados em cânceres humanos, tais como Papilomavírus Humano (HPV), Vírus da Hepatite (HBV e HCV) e Vírus de Sarcoma de Herpes de Kaposi (KHSV).
[0869] Em algumas modalidades, os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmulas, conforme descrito no presente documen to, um composto, conforme mencionado em qualquer uma das reivin-dicações e descrito no presente documento, ou sais dos mesmos, po dem ser combinados com imunização com células dendríticas para ativar respostas antitumorais potentes.
[0870] Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com peptídeos macrocíclicos biespecíficos que têm como foco células efetoras que expressam receptor Fe alfa ou Fe ga ma a células tumorais. Os compostos da presente divulgação podem ser também combinados com peptídeos macrocíclicos que ativam a responsividade imune do hospedeiro.
[0871] Em algumas modalidades adicionais, combinações dos compostos da divulgação com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes, durante e/ou após um transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco. Os compostos da presente divulgação podem ser usados em combinação com trans plante de medula óssea para o tratamento de uma variedade de tumo res de origem hematopoiética.
[0872] Os compostos de Fórmula (I) ou qualquer uma das fórmu las conforme descrito no presente documento, um composto conforme citado em qualquer uma das reivindicações e descrito no presente do-cumento ou sais do mesmo podem ser usados em combinação com vacinas, para estimular a resposta imunológica a patógenos, toxinas e autoantígenos. Os exemplos de patógenos para os quais esta aborda-gemterapêutica pode ser particularmente útil incluem patógenos para os quais não existe atualmente uma vacina eficaz ou patógenos para os quais as vacinas convencionais são menos do que completamente eficazes. Estes incluem, porém sem limitação, HIV, Hepatite (A, B e C), Influenza, Herpes, Giardia, Malária, Leishmania, Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa.
[0873] Os vírus que causam infecções tratáveis pelos métodos da presente divulgação incluem, porém sem limitação, papilomavírus hu-mano, influenza, vírus da hepatite A, B, C ou D, adenovírus, poxvírus, vírus herpes simplex, citomegalovírus humano, vírus da síndrome res-piratória aguda grave, vírus ebola, vírus do sarampo, vírus do herpes (por exemplo, VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr), flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírus coxsackie, cornovírus, vírus sincici- al respiratório, vírus da caxumba, rotavírus, vírus do sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus vaccinia, vírus HTLV, vírus da dengue, papi- lomavírus, vírus do molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral.
[0874] Bactérias patogênicas que causam infecções tratáveis pe losmétodos da divulgação incluem, porém sem limitação, clamídia, bactérias riquetsiais, micobactérias, estafilococos, estreptococos, pneumonococos, meningococos e conococos, klebsiella, proteus, ser- ratia, pseudomonas, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera, té-tano, botulismo, antraz, peste, leptospirose e bactérias da doença de Lyme.
[0875] Fungos patogênicos que causam infecções tratáveis pelos métodos da divulgação incluem, porém sem limitação, Candida (albi cans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.), Cryptococcus neoformans, As pergillus (fumigatus, niger, etc.), Gênero Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidi oides brasiliensis, Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum. Pa-rasitaspatogênicos que causam infecções tratáveis por métodos da divulgação incluem, porém sem limitação, Entamoeba histolytica, Ba-lantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donova- ni, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasiliensis.
[0876] Os métodos para a administração segura e eficaz da maio ria destes agentes quimioterápicos são conhecidos por aqueles versa dos na técnica. Além disto, sua administração é descrita na literatura padrão. Por exemplo, a administração de muitos dos agentes quimio- terápicos é descrita no "Physicians’ Desk Reference" (PDR, por exem plo,edição de 1996, Medical Economics Company, Montvale, NJ), cuja divulgação é incorporada ao presente documento a título de referência como se fosse apresentada em sua totalidade.
[0877] Quando empregados como produtos farmacêuticos, os compostos da divulgação podem ser administrados na forma de com-posições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e podem ser adminis-tradas por uma variedade de vias, dependendo se é desejado trata mento local ou sistêmico e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e a membra nas mucosas incluindo aplicação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluin do por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui administração intravenosa, intra arterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou por injeção ou por infusão; ou intracraniana, por exemplo, intratecal ou intraventricu lar. A administração parenteral pode ser na forma de uma dose de bo lus única ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão con tínua. As composições e formulações farmacêuticas para administra ção tópica podem incluir emplastros transdérmicos, pomadas, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, aspersões, líquidos e pós. Os carre- adores farmacêuticos convencionais, bases de água, pó ou óleo, es- pessantes e similares podem ser necessários ou desejáveis.
[0878] Esta divulgação também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, o composto da divulgação ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais carreadores (excipientes) farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição é adequada para administra ção tópica. Na produção das composições da divulgação, o ingredien te ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um ex- cipiente ou encerrado dentro de tal carreador na forma de, por exem plo, uma cápsula, sachê, papel ou recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, o mesmo pode ser um material sólido, semis- sólido ou líquido, que atua como um veículo, carreador ou meio para o ingrediente ativo. Assim, as composições podem estar na forma de tabletes, pílulas, pós, comprimidos, sachês, hóstias, elixires, suspen sões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou num meio líquido), pomadas que contêm, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina moles e duras, supositó- rios, soluções injetáveis estéreis e pós embalados estéreis.
[0879] Preparando uma formulação, o composto ativo pode ser triturado fornecer o tamanho de partícula apropriado antes da combi nação com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancial-menteinsolúvel, o mesmo pode ser triturado num tamanho de partícu la menor que 200 mesh. Se o composto ativo for substancialmente so lúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado por moagem para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formula ção, por exemplo, cerca de 40 mesh.
[0880] Os compostos da divulgação podem ser moídos usando procedimentos de moagem conhecidos, tal como moagem a úmido, para obter um tamanho de partícula adequado para formação de table te e para outros tipos de formulação. Preparações finamente divididas (nanoparticuladas) dos compostos da divulgação podem ser prepara das por processos conhecidos na técnica, por exemplo, consultar o Pedido Internacional n° WO 2002/000196.
[0881] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lacto se, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fos-fato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulo se microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metilce- lulose. As formulações podem incluir adicionalmente: agentes lubrifi-cantes tais como talco, estearato de magnésio e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsionantes e suspensores; agentes conser-vantes tais como metil- e propilidróxi-benzoatos; agentes edulcorantes; e agentes saborizantes. As composições da divulgação podem ser formuladas de modo a fornecer liberação rápida, prolongada ou retar dada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empre gando-se procedimentos conhecidos na técnica.
[0882] As composições podem ser formuladas numa forma de do sagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente, cerca de 100 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitárias"se refere a unidades fisicamente distintas adequadas como dosagens unitárias para os indivíduos humanos e outros mamíferos; em que cada unidade contém uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o exci- piente farmacêutico adequado.
[0883] Em algumas modalidades, as composições da divulgação contêm de cerca de 5 a cerca de 50 mg do ingrediente ativo. Uma pessoa de habilidade comum na técnica entenderá que isto incorpora composições contendo cerca de 5 a cerca de 10, cerca de 10 a cerca de 15, cerca de 15 a cerca de 20, cerca de 20 a cerca de 25, cerca de 25 a cerca de 30, cerca de 30 a cerca de 35, cerca de 35 a cerca de 40, cerca de 40 a cerca de 45, cerca de 45 a cerca de 50 mg do ingre diente ativo.
[0884] Em algumas modalidades, as composições da divulgação contêm de cerca de 50 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo. Uma pessoa de habilidade comum na técnica entenderá que isto incorpora composições contendo cerca de 50 a cerca de 100, cerca de 100 a cerca de 150, cerca de 150 a cerca de 200, cerca de 200 a cerca de 250, cerca de 250 a cerca de 300, cerca de 350 a cerca de 400, ou cerca de 450 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo.
[0885] Em algumas modalidades, as composições da divulgação contêm de cerca de 500 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo. Uma pessoa de habilidade comum na técnica entenderá que isto incorpora composições contendo cerca de 500 a cerca de 550, cerca de 550 a cerca de 600, cerca de 600 a cerca de 650, cerca de 650 a cerca de 700, cerca de 700 a cerca de 750, cerca de 750 a cerca de 800, cerca de 800 a cerca de 850, cerca de 850 a cerca de 900, cerca de 900 a cerca de 950, ou cerca de 950 a cerca de 1000 mg do ingrediente ati- vo.
[0886] Dosagens similares podem ser usadas dos compostos des critos no presente documento nos métodos e usos da divulgação.
[0887] O composto ativo pode ser eficaz numa ampla faixa de do sagem e é geralmente administrado numa quantidade farmaceutica- mente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do com posto realmente administrada normalmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a afec- ção a ser tratada, a via de administração escolhida, o composto real administrado, a idade, peso e a resposta do paciente individual, a gra vidade dos sintomas do paciente e similares.
[0888] Para preparar as composições sólidas tais como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida que contém uma mistura homogênea de um composto da presente divulgação. Com referência a estas composições de pré-formulação como homo gêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente na composição de modo que a composição possa ser prontamente subdi vidida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes como table tes,pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente divulgação.
[0889] Os tabletes ou pílulas da presente divulgação podem ser revestidos ou de outra forma formulados para fornecer uma forma de dosagem proporcionando a vantagem de ação prolongada. Por exem plo, o tablete ou pílula pode compreender um componente de dosa gem interna e de dosagem externa, sendo que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à de- sintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até seja liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada nestas camadas ou revesti-mentosentéricos, sendo que tais materiais incluem vários ácidos poli- méricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como go- ma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
[0890] As formas líquidas nas quais os compostos e composições farmacêuticas da presente divulgação podem ser incorporadas para a administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente saborizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões saborizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de caro ço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[0891] Composições para inalação e insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas dos mesmos e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados conforme descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela via respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. Composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. Soluções nebulizadas podem ser respiradas di-retamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebuliza- ção pode ser fixado a uma câmara de máscara facial, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. Composições em solução, suspensão ou pó podem ser administradas oral ou nasalmente de dis-positivos que aplicam a formulação de maneira apropriada.
[0892] Formulações tópicas podem conter um ou mais carreadores convencionais. Em algumas modalidades, as pomadas podem conter água e um ou mais carreadores hidrofóbicos selecionados dentre, por exemplo, parafina líquida, éter polioxietileno alquílico, propileno glicol, vaselina branca e similares. As composições carreadoras de cremes podem ser à base de água em combinação com glicerol e um ou mais outros componentes, por exemplo, glcerinemonoestearato, PEG- glicerinemonoestearato e álcool cetilestearílico. Os géis podem ser formulados usando álcool isopropílico e água, adequadamente em combinação com outros componentes, tais como, por exemplo, glice- rol, hidroxietil celulose e similares. Em algumas modalidades, as for mulações para uso tópico contêm pelo menos cerca de 0,1, pelo me nos cerca de 0,25, pelo menos cerca de 0,5, pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2 ou pelo menos cerca de 5% em peso do com posto da divulgação. As formulações para uso tópico podem ser ade quadamente embaladas em tubos de, por exemplo, 100 g que são, opcionalmente, associados a instruções para o tratamento da indica ção selecionada, por exemplo, psoríase ou outra afecção de pele.
[0893] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente irá variar dependendo do que está sendo administrado, do propósito da administração, tal como profilaxia ou terapia, do esta do do paciente, da maneira de administração e similares. Em aplica ções terapêuticas, as composições podem ser administradas a um pa ciente que já sofre de uma doença numa quantidade suficiente para curar ou acabar, pelo menos parcialmente, com os sintomas da doen ça e suas complicações. Doses eficazes irão depender da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do médico atendente dependendo de fatores, tais como a gravidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente e similares.
[0894] As composições administradas a um paciente podem estar sob a forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais ou podem ser filtradas até a esterilização. Soluções aquosas podem ser embaladas para uso como são ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um carreador aquoso es téril antes da administração. O pH das preparações de composto tipi-camenteserá entre 3 e 11, com mais preferência, de 5 a 9 e, com má-ximapreferência, de 7 a 8. Será entendido que o uso de certos excipi- entes, carreadores ou estabilizadores anteriores resultará na formação de sais farmacêuticos.
[0895] A dosagem terapêutica de um composto da presente divul gação pode variar de acordo com, por exemplo, o uso particular para o qual o tratamento é realizado, a maneira de administração do compos to, a saúde e a condição do paciente e o julgamento do médico pres- critor. A proporção ou a concentração de um composto da divulgação numa composição farmacêutica pode variar dependendo de diversos fatores, incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hi- drofobicidade) e a via de administração. Por exemplo, os compostos da divulgação podem ser fornecidos em solução tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% em p/v do composto para administração parenteral. Algumas faixas dose típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algu mas modalidades, a faixa de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. É provável que a dosagem de penda de tais variáveis como o tipo e extensão de progressão da do ençaou distúrbio, a situação de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente e sua via de administração. As dosagens eficazes podem ser extrapoladas destas curvas de resposta à dosagem derivadas dos sistemas de teste de modelo de animal ou in vitro.
[0896] As composições da divulgação podem incluir, ainda, um ou mais agentes farmacêuticos adicionais, tais como um quimioterápico, esteroide, composto anti-inflamatório ou imunossupressor, cujos exemplos são listados no presente documento.
[0897] Outro aspecto da presente divulgação se refere a compos tos identificados da divulgação (radioidentificados, identificados com fluorescência, etc.) que seriam úteis não apenas em técnicas de ima- ginologia, mas também em ensaios, tanto in vitro quanto in vivo, para localizar e quantificar receptores A2A e/ou A2B em amostras de teci do, incluindo ser humano, e para identificar antagonistas de A2A e/ou A2B por inibição da ligação de um composto identificado. A substitui ção de um ou mais dos átomos dos compostos da presente divulgação também pode ser útil na geração de ADME diferenciado (Adsorção, Distribuição, Metabolismo e Excreção). Consequentemente, a presen te divulgação inclui ensaios de receptor de adenosina (por exemplo, A2A e/ou A2B) que contêm tais compostos identificados ou substituí dos.
[0898] A presente divulgação inclui, ainda, compostos isotopica- mente identificados da divulgação. Um composto "isotopicamente" ou "radioidentificado"é um composto da divulgação em que um ou mais átomos são trocados substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, ocorrendo natu-ralmente). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostos da presente divulgação incluem, porém sem limitação, 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio num composto da presente divulgação podem ser substitu ídos por átomos de deutério (por exemplo, um ou mais átomos de hi drogênio de um grupo C1-6 alquila de Fórmula (I) podem ser opcional mente substituídos por átomos de deutério, tais como -CD3 sendo substituído por -CH3). Em algumas modalidades, os grupos alquila em qualquer uma das Fórmulas divulgadas, por exemplo, Fórmula (I), po dem ser perdeuterados.
[0899] Um ou mais átomos constituintes dos compostos apresen tados no presente documento podem ser trocados ou substituídos por isótopos dos átomos em abundância natural ou não natural. Em algu mas modalidades, o composto inclui pelo menos um átomo de deuté- rio. Por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio num composto apresentado no presente documento podem ser trocados ou substituí dos por deutério (por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio de um grupo C1-6 alquila podem ser substituídos por átomos de deutério, tais como -CD 3 sendo substituído por -CH3). Em algumas modalida des, o composto inclui dois ou mais átomos de deutério. Em algumas modalidades, o composto inclui 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5 ou 1 a 6 áto mos de deutério. Em algumas modalidades, todos os átomos de hidro gênio num composto podem ser trocados ou substituídos por átomos de deutério.
[0900] Em algumas modalidades, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 átomos de hidrogênio, ligados a átomos de carbono de quaisquer substituintes de "alquila", "alquenila", "alquinila", "arila", "fenila", "cicloalquila", "hetero- cicloalquila" ou "heteroarila" ou grupos de ligação "-C1-6 alquila-", "al- quileno", "alquenileno" e "alquinileno", conforme descrito no presente documento, são, cada um, opcionalmente substituídos por um átomo de deutério.
[0901] Os métodos sintéticos para incluir isótopos em compostos orgânicos são conhecidos na técnica (Deuterium Labeling in Organic Chemistry by Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century- Crofts, 1971; The Renaissance of H/D Exchange por Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey e Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765; The Organic Chemistry of Isotopic Labelling por James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011). Os compos- tos isotopicamente identificados podem ser usados em vários estudos, tais como espectroscopia de RMN, experimentos de metabolismo e/ou ensaios.
[0902] A substituição por isótopos mais pesados, tal como deuté- rio, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivoaumen tada ou exigências de dosagem reduzidas e, portanto, pode ser prefe rencial em algumas circunstâncias. (Consultar, por exemplo, A. Kere- kes et. al. J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210; R. Xu et. al. J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312). Em particular, a substituição num ou mais sítios de metabolismo pode proporcionar uma ou mais das vantagens terapêuticas.
[0903] O radionuclídeo que é incorporado nos presentes compos tos identificados com radiação dependerá da aplicação específica do composto identificado com radiação. Por exemplo, para ensaios de competição e identificação de receptor de adenosina in vitro, os com-postos que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I ou 35S podem ser úteis. Para aplicações de radioimagiologia, 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br podem ser úteis.
[0904] Entende-se que um "radioidentificado" ou "composto identi ficado"é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades, o radionuclídeo é selecionado dentre o gru po que consiste em 3H, 14C, 125I, 35S e 82Br.
[0905] A presente divulgação pode incluir, ainda, métodos sintéti cos para incorporar radioisótopos em compostos da divulgação. Méto-dossintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são bem conhecidos na técnica, e um versado na técnica reconhecerá prontamente os métodos aplicáveis para os compostos da divulgação.
[0906] Um composto identificado da divulgação pode ser usado num ensaio de triagem para identificar/avaliar compostos. Por exem- plo, um composto recém-sintetizado ou identificado (isto é, composto de teste) que é identificado pode ser avaliado quanto à sua capacida de para se ligar a um receptor de adenosina monitorando-se sua vari ação de concentração quando em contato com o receptor de adenosi- na, através do rastreamento da identificação. Por exemplo, um com posto de teste (identificado) pode ser avaliado quanto à sua capacida de de reduzir a ligação de outro composto que é conhecido pela liga ção a um receptor de adenosina (isto é, composto padrão). Conse quentemente, a capacidade de um composto de teste de competir com um composto padrão para ligação ao receptor de adenosina se corre laciona diretamente a sua afinidade de ligação. De modo contrário, em alguns outros ensaios de triagem, o composto padrão é identificado e os compostos de teste não são identificados. Consequentemente, a concentração do composto padrão identificado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto padrão e o composto de teste, e a afinidade de ligação relativa do composto de teste é, assim, avali ada.
[0907] A presente divulgação também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou na prevenção de doenças ou dis-túrbios associados a receptor de adenosina (tais como, por exemplo, câncer, uma doença inflamatória, uma doença cardiovascular ou uma doença neurodegenerativa) que incluem um ou mais recipientes con tendo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da divulgação. Tais kits pode incluir, ainda, se for desejado, um ou mais de vários componentes convencionais de kit farmacêutico, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, recipien tes adicionais, etc., conforme ficará prontamente evidente para aque les versados na técnica. Instruções, ou como insertos ou como etique- tas, indicando as quantidades dos componentes a serem administra dos, diretrizes para administração e/ou diretrizes para misturar os componentes, também podem ser incluídas no kit.
[0908] A invenção será descrita com mais detalhes a título de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para propósitos de ilustração e não se destinam a limitar a invenção de ma-neira alguma. Os versados na técnica irão reconhecer prontamente uma variedade de parâmetros não críticos que podem ser mudados ou modificados para render essencialmente os mesmos resultados. Foi constatado que os compostos dos Exemplos inibem a atividade de um receptor de adenosina (por exemplo, A2A e/ou A2B) de acordo com pelo menos um ensaio descrito no presente documento.
[0909] Purificações de LC-MS preparatória de alguns dos compos tos preparados foram realizadas em sistemas de fracionamento direci-onado de massa Waters. A configuração de equipamento básico, pro-tocolos e software de controle para a operação destes sistemas foram descritos com mais detalhes na literatura (consultar, por exemplo, "Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS", K. Blom, J. Combi. Chem., 4, 295 (2002); "Optimizing Preparative LC- MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification", K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs, J. Com bi. Chem., 5, 670 (2003); e "Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Combi. Chem., 6, 874-883 (2004)). Os compos tos separados foram tipicamente submetidos à cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa analítica (LCMS) para análise de pureza sob as seguintes condições: Instrument; Agilent série 1100, LC/MSD, Coluna: Waters SunfireTM C18 5 μm, 2,1 x 50 mm, Tampões: fase móvel A: 0,025% de TFA em água e fase móvel B: acetonitrila; gradiente 2% a 80% de B em 3 minutos com taxa de fluxo 2,0 ml/minuto.
[0910] Alguns dos compostos preparados foram também separa dos numa escala preparatória por cromatografia líquida de alta eficiên cia de fase reversa (RP-HPLC) com detector de MS ou cromatografia flash (gel de sílica) conforme indicado nos Exemplos. As condições de coluna de cromatografia líquida de alta eficiência preparatória de fase reversa típica (RP-HPLC) são da seguinte forma:
[0911] pH = 2 purificações: coluna Waters SunfireTM C18 5 μm, 30 x 100 mm ou Waters XBridgeTM C18 5 μm, 30 x 100 mm, eluindo com a fase móvel A: 0,1% de TFA (ácido trifluoroacético) em água e a fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 60 ml/minuto, o gradiente de separação foi otimizado para cada composto usando o protocolo de Otimização de Método Específico para Composto conforme descrito na literatura (consultar, por exemplo,"Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
[0912] pH = 10 purificações: coluna Waters XBridgeTM C18 5 μm, 30 x 100 mm, eluindo com a fase móvel A: 0,1% de NH4OH em água e a fase móvel B: acetonitrila; a taxa de fluxo foi de 60 ml/minuto, o gra diente de separação foi otimizado para cada composto usando o pro tocolo de Otimização de Método Específico para Composto conforme descrito na literatura (consultar, por exemplo,"Preparative LCMS Puri fication: Improved Compound Specific Method Optimization", K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs, J. Comb. Chem., 6, 874-883 (2004)).
[0913] A separação de alguns dos compostos racêmicos em amostras enantiopuras foi preparada em escala preparativa por croma- tografia líquida de alto desempenho de fase quiral sob as seguintes condições: Instrumento: HPLC preparatória Agilent 1100; Coluna: Phenomenex Lux Cellulose-4, 21,2 x 250 mm, 5 μm; eluindo com fase móvel isocrática 45% de EtOH em hexanos com uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto. EXEMPLO 1. 3-(5-AMINO-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 5-BROMO-2,6-DICLOROPIRIMIDIN-4-AMINA
[0914] A uma solução de 2,6-dicloropirimidin-4-amina (Combi- Blocks, número de catálogo OR-0412) (10 g, 61 mmol) em DMF (50 ml) a 0°C foi adicionada N-bromossuccinimida (11 g, 61 mmol). A mis tura de reação foi agitada por 16 h à temperatura ambiente antes de água (100 ml) ter sido adicionada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e, então, seco para gerar o produto desejado (13,1 g, 88 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C4H3BrCl2N3 (M+H)+: m/z = 241,9; encontrado 241,8. ETAPA 2: 8-BROMO-5,7-DICLOROIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA
[0915] 2-Bromo-1,1-dietoxietano (11 ml, 70 mmol) foi adicionada a uma mistura de 5-bromo-2,6-dicloropirimidin-4-amina (2,0 g, 8,2 mmol) em MeCN (25 ml). A mistura resultante foi agitada a 120°C por 1 h, então, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pres são reduzida. O resíduo foi triturado com EtOAc para gerar o produto desejado como o sal de HBr (2,4 g, 84%), que foi usado na etapa se-guinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C6H3BrCl2N3 (M+H)+: m/z = 265,9; encontrado 265,8. ETAPA 3: 8-BROMO-7-CLOROIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0916] A uma solução de bromidrato de 8-bromo-5,7-dicloroimi- dazo[1,2-c]pirimidina (2,2 g, 6,3 mmol) em THF (30 ml), foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (57 ml, 14 M). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h antes de os voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água (100 ml) e, então, seco para gerar o produto desejado (0,75 g, 48 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C6H5BrClN4 (M+H)+: m/z = 246,9; encontrado 247,0. ETAPA 4: 7-CLORO-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0917] [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (7,3 mg, 10 mol%) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-7-cloroimidazo[1,2- c]pirimidin-5-amina (25 mg, 0,10 mmol), 2,6-dimetil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (35 mg, 0,15 mmol) e carbo nato de sódio (32 mg, 0,30 mmol) em THF (0,36 ml) e água (0,07 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 70°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentra da sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromato- grafia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 15% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C13H13ClN5 (M+H)+: m/z = 274,1; encontrado 274,1. ETAPA 5: 3-(5-AMINO-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[0918] A um frasco para micro-ondas, foram adicionados 7-cloro-8- (2,6-dimetilpiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina (40 mg, 0,15 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (64 mg, 0,44 mmol), fosfato de tri- potássio (120 mg, 0,59 mmol), DMF (2,4 ml), água (0,60 ml) e [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (11 mg, 10 mol%). A solu ção de reação foi purgada com nitrogênio, e, então, o frasco para mi cro-ondas foi vedado e aquecido num reator de micro-ondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambi ente, filtrada através de um tampão de Celite com 50% de EtOAc/DCM e, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifi cado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para ge rar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C20H17N6 (M+H)+: m/z = 341,2; encontrado 341,1. EXEMPLO 2. 7-(2,3-DI-HIDRO-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-5-IL)-8- (2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0919] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 1, com ácido (2,3-di-hidro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)borônico substituindo o ácido (3-cianofenil) borônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 10, MeCN/água com NH4OH) para gerar o produto desejado como a base livre. LC-MS calculada para C20H20N7 (M+H)+: m/z = 358,2; encontrado 358,2. EXEMPLO 3. 8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-3-(MORFOLINOMETIL)-7- FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0920] A uma mistura de 8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo [1,2-c]pirimidin-5-amina (preparada usando procedimentos similares aos descritos no Exemplo 1, com ácido fenilborônico substituindo o ácido (3-cianofenil)borônico na Etapa 5) (25 mg, 0,08 mmol) e morfoli- na (9,5 μl, 0,16 mmol), foi adicionado (diacetóxi-iodo)benzeno (51 mg, 0,16 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50°C por 2 h, e o produ to foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C24H27N6O (M+H)+: m/z = 415,2; encontrado 415,2. EXEMPLO 4. 7-(3-METOXIFENIL)-8-(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C] PIRIMIDIN-5-AMINA 1
[0921] [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (6,1 mg, 10 mol%) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-7-cloro- imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina (preparada no Exemplo 1, Etapa 3) (20 mg, 0,08 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (12 mg, 0,10 mmol) e carbo-nato de césio (79 mg, 0,24 mmol) em terc-butanol (0,45 ml) e água (0,09 ml). A solução foi purgada com nitrogênio, agitada a 75°C por 2 h e resfriada até a temperatura ambiente. Carbonato de césio (53 mg, 0,24 mmol), [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II) (3,1 mg, 5 mol%) e ácido (3-metoxifenil)borônico (18 mg, 0,12 mmol) foram, então, adicionados. A mistura de reação foi agitada a 105°C por 4 h e resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada atra vés de um tampão de Celite com 50% de EtOAc/DCM e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por LCMS preparatória (Ph = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C18H16N5O (M+H)+: m/z = 318,1; encontrado 318,2. EXEMPLO 5. 7,8-DI(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0922] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 4, com ácido piridin-4-ilborônico substituindo o ácido (3-metoxifenil)borônico. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C16H13N6 (M+H)+: m/z = 289,1; encontrado 289,1. EXEMPLO 6. 7-(2-METILFURAN-3-IL)-8-(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0923] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 4, com 4,4,5,5-tetrametil-2-(2-metil- furan-3-il)-1,3,2-dioxaborolano substituindo o ácido (3-metoxifenil)borô- nico. Adicionalmente, a mistura de reação foi agitada a 105°C por 20 h. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C16H14N5O (M+H)+: m/z = 292,1; encontrado 292,1. EXEMPLO 7. 7-(2-FLUOROFENIL)-8-(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0924] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 4, com ácido (2-fluorofenil)borônico substituindo o ácido (3-metoxifenil)borônico. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C17H13FN5 (M+H)+: m/z = 306,1; encontrado 306,1. EXEMPLO 8. 7-(BENZOFURAN-2-IL)-8-(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0925] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 4, com ácido benzofuran-2-ilborônico substituindo o ácido (3-metoxifenil)borônico. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C19H14N5O (M+H)+: m/z = 328,1; encontrado 328,1. EXEMPLO 9. 7-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-8-(2-METILPIRIDIN-4- IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA ETAPA 1: 7-CLORO-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C] PIRI- MIDIN-5-AMINA
[0926] [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (110 mg, 10 mol%) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-7-cloro- imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina (preparada no Exemplo 1, Etapa 3) (370 mg, 1,5 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina (490 mg, 2,2 mmol) e carbonato de césio (1,5 g, 4,5 mmol) em terc-butanol (8,3 ml) e água (1,7 ml). A solução foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 75°C por 5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de Celite com EtOAc. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C12H11ClN5 (M+H)+: m/z = 260,1; encontrado 260,0. ETAPA 2: 7-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL) IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0927] A um frasco para micro-ondas, foram adicionados 7-cloro-8- (2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina (43 mg, 0,17 mmol), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (100 mg, 0,50 mmol), fosfato de tripotássio (140 mg, 0,66 mmol), DMF (1,3 ml), água (0,33 ml) e [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (12 mg, 10 mol%). A solução de reação foi purgada com nitrogênio, e, então, o frasco para micro-ondas foi vedado e aquecido num reator de micro-ondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de Celite com 50% de EtOAc/DCM, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 10, MeCN/água com NH4OH) para gerar o produto desejado como a base livre. LC-MS calculada para C16H16N7 (M+H)+: m/z = 306,1; encontrado 306,1. EXEMPLO 10. 8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-2,7-DIFENILIMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-5-AMINA ETAPA 1: 2-METÓXI-6-FENILPIRIMIDIN-4-AMINA
[0928] Bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (0,89 g, 5 mol%) foi adicionado a uma mistura de 6-cloro-2-metoxi- pirimidin-4-amina (Ark Pharm, Inc, número de catálogo AK-25131) (4,0 g, 25 mmol), ácido fenilborônico (4,6 g, 38 mmol) e carbonato de césio (16 g, 50 mmol) em tolueno (130 ml) e água (13 ml). A solução foi pur gada com nitrogênio e, então, agitada a 115°C por 16 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite com DCM e concentrada sob pressão reduzida. Água (100 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólido resultante foi cole tado por filtração e, então, seco para gerar o produto desejado (5,0 g, 99 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC- MS calculada para C11H12N3O (M+H)+: m/z = 202,1; encontrado 202,0. ETAPA 2: 5-BROMO-2-METÓXI-6-FENILPIRIMIDIN-4-AMINA
[0929] A uma solução de 2-metóxi-6-fenilpirimidin-4-amina (5,1 g, 25 mmol) em DMSO (51 ml), MeCN (27 ml) e água (1,7 ml) a 0°C, foi adicionada N-bromossuccinimida (4,5 g, 25 mmol). A mistura de rea ção foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes de água (100 ml) ter sido adicionada. O precipitado resultante foi coletado por filtração, então, seco para gerar o produto desejado (5,2 g, 73 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C11H11BrN3O (M+H)+: m/z = 280,0; encontrado 280,0. ETAPA 3: 2-METÓXI-5-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-6-FENILPIRIMIDIN-4- AMINA
[0930] [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (0,41 g, 10 mol%) foi adicionado a uma mistura de 5-bromo-2-metóxi- 6-fenilpirimidin-4-amina (1,5 g, 5,4 mmol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,8 g, 8,0 mmol) e carbonato de césio (3,5 g, 11 mmol) em terc-butanol (20 ml) e água (3,9 ml). A solução foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 120°C por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite com DCM e concentrada sob pressão reduzida. Água (100 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólido resultante foi cole tado por filtração, então, seco para gerar o produto desejado (1,02 g, 65 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC- MS calculada para C17H17N4O (M+H)+: m/z = 293,1; encontrado 293,1. ETAPA 4: 8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-2,7-DIFENILIMIDAZO[1,2-C] PI- RIMIDIN-5(6H)-ONA
[0931] A 2-metóxi-5-(2-metilpiridin-4-il)-6-fenilpirimidin-4-amina (100 mg, 0,34 mmol) em ácido acético (1,4 ml), foi adicionada 2- bromo-1-feniletan-1-ona (170 mg, 0,86 mmol). A mistura de reação foi agitada a 120°C por 20 h. Após o resfriamento até a temperatura am biente os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com Et2O, coletado por filtração e, então, seco para gerar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C24H19N4O (M+H)+: m/z = 379,2; encontrado 379,1. ETAPA 5: 5-CLORO-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-2,7-DIFENILIMIDAZO [1,2-C]PIRIMIDINA
[0932] A uma solução agitada de acetato de 8-(2-metilpiridin-4-il)- 2,7-difenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona (150 mg, 0,34 mmol) e POCI3 (0,25 ml, 2,6 mmol) em tolueno (1,3 ml) a 0°C, foi adicionada por gotejamento N,N-di-isopropiletilamina (0,26 ml, 1,5 mmol). A solu ção resultante foi lentamente aquecida até 120°C ao longo de 1 h e, então, agitada a 120°C por 16 h. Após o resfriamento até a temperatu ra ambiente os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzi da. O resíduo resultante foi diluído com HCl 1 N (2,0 ml) e água (20 ml) e extraído com DCM (5 x 20 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. A mistura de produto bruto resultante foi usada na etapa se-guinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C24H18ClN4 (M+H)+: m/z = 397,1; encontrado 397,1. ETAPA 6: 8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-2,7-DIFENILIMIDAZO[1,2-C] PI- RIMIDIN-5-AMINA
[0933] Este composto foi preparado usando um procedimento si- milar conforme descrito para o Exemplo 1, Etapa 3, com 5-cloro-8-(2- metilpiridin-4-il)-2,7-difenilimidazo[1,2-c]pirimidina substituindo bromi- drato de 8-bromo-5,7-dicloroimidazo[1,2-c]pirimidina. O produto foi pu- rificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C24H20N5 (M+H)+: m/z = 378,2; encontrado 378,1. EXEMPLO 11. 5-AMINO-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMIDAZO [1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0934] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 10, com 3-bromo-2-oxopropanoato de etila substituindo 2-bromo-1-feniletan-1-ona na Etapa 4. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 10, MeCN/água com NH4OH) para gerar o produto desejado como a base livre. LC-MS cal-culada para C21H20N5O2 (M+H)+: m/z = 374,2; encontrado 374,0. EXEMPLO 12. 5-(5-AMINO-7-FENIL-8-(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDIN-2-IL)ISOXAZOL-3-CARBOXILATO DE METILA ETAPA 1: 5-(5-OXO-7-FENIL-8-(PIRIDIN-4-IL)-5,6-DI-HIDROIMIDAZO [1,2-C]PIRIMIDIN-2-IL)ISOXAZOL-3-CARBOXILATO DE ETILA
[0935] A uma mistura de 2-metóxi-6-fenil-5-(piridin-4-il)pirimidin-4- amina (preparada usando procedimentos similares aos descritos no Exemplo 10, Etapa 1-3, com ácido piridin-4-ilborônico substituindo 2- metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina na Etapa 3) (50 mg, 0,18 mmol) em 2-propanol (0,54 ml), foi adicionado 5-(2- bromoacetil)isoxazol-3-carboxilato de etila (Combi-Blocks, número de catálogo SS-6738) (71 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agita da a 110°C por 4 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O sólido resultante foi lavado com EtOAc, coletado por filtração e, então, seco para gerar o produto bruto como o sal de HBr, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C23H18N5O4 (M+H)+: m/z = 428,1; encontrado 428,0. ETAPA 2: 5-(5-CLORO-7-FENIL-8-(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C] PI- RIMIDIN-2-IL)ISOXAZOL-3-CARBOXILATO DE ETILA
[0936] A uma solução agitada de bromidrato de 5-(5-oxo-7-fenil-8- (piridin-4-il)-5,6-di-hidroimidazo[1,2-c]pirimidin-2-il)isoxazol-3- carboxilato de etila (72 mg, 0,14 mmol) em MeCN (0,53 ml), foi adicio-nado POCl3 (0,54 ml, 5,8 mmol). A solução resultante foi agitada a 120°C por 16 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. Ao resíduo, foi lentamente adicionada água gelada (20 ml), e a pasta fluida foi agi tada por 20 min. O sólido resultante foi coletado por filtração, então, seco para gerar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C23H17ClN5O3 (M+H)+: m/z = 446,1; encontrado 446,0. ETAPA3: 5-(5-AMINO-7-FENIL-8-(PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C] PI- RIMIDIN-2-IL)ISOXAZOL-3-CARBOXILATO DE METILA
[0937] A uma solução de 5-(5-cloro-7-fenil-8-(piridin-4-il)imidazo [1,2-c]pirimidin-2-il)isoxazol-3-carboxilato de etila (70 mg, 0,16 mmol) em THF (0,70 ml) e MeOH (0,10 ml), foi adicionado hidróxido de amô- nio concentrado (1,4 ml, 14 M). A mistura de reação foi agitada à tem-peratura ambiente por 16 h antes de os voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por LCMS preparatória (Ph = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C22H17N6O3 (M+H)+: m/z = 413,1; encontrado 413,1. EXEMPLO 13. 3-(4-ETOXIFENIL)-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENIL- IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA ETAPA 1: 8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMIDAZO[1,2-C] PIRIMI- DIN-5(6H)-ONA
[0938] A uma mistura de 2-metóxi-5-(2-metilpiridin-4-il)-6-fenilpiri- midin-4-amina (do Exemplo 10, Etapa 3) (400 mg, 1,4 mmol) em 2- propanol (4,2 ml), foi adicionado 2-cloroacetaldeído (2,0 ml, 7 M in água). A mistura de reação foi agitada a 110 °C por 4 h. Após o resfri amento até a temperatura ambiente os produtos voláteis foram remo vidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com EtOAc para gerar o composto título como o sal de HCl (395 mg, 85%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS cal culada para C18H15N4O (M+H)+: m/z = 303,1; encontrado 303,1. ETAPA 2: 8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMIDAZO[1,2-C] PIRIMI- DIN-5-AMINA
[0939] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 10, Etapa 5-6, com 8-(2-metilpiridin- 4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona substituindo 8-(2-metilpi- ridin-4-il)-2,7-difenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5(6H)-ona na Etapa 5. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calcu lada para C18H16N5 (M+H)+: m/z = 302,1; encontrado 302,1. ETAPA 3: 3-BROMO-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMIDAZO[1,2- C] PIRIMIDIN-5-AMINA
[0940] A uma mistura de 2,2,2-trifluoroacetato de 8-(2-metilpiridin- 4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina (31 mg, 0,08 mmol) e bicar-bonato de sódio (14 mg, 0,17 mmol) em MeOH (0,31 ml) e água (0,31 ml), foi adicionado bromo (5,8 μl, 0,11 mmol) por gotejamento a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 h. A solu ção resultante foi concentrada sob pressão reduzida para gerar o pro duto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C18H15BrN5 (M+H)+: m/z = 380,1; encontrado 380,1. ETAPA 4: 3-(4-ETOXIFENIL)-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMI- DAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-5-AMINA
[0941] A um frasco para micro-ondas, foram adicionados 3-Bromo- 8-(2-metilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina (3 mg, 0,01 mmol), ácido (4-etoxifenil)borônico (4 mg, 0,02 mmol), fosfato de tripo- tássio (7 mg, 0,03 mmol), DMF (2,4 ml), água (0,60 ml) e [1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (2 mg, 25% em mol). A solução de reação foi purgada com nitrogênio, e, então, o frasco para micro-ondas foi vedado e aquecido num reator de micro-ondas a 120°C por 20 min. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de um tampão de Celite com 50% de EtO- Ac/DCM, então, concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C26H24N5O (M+H)+: m/z = 422,2; encontrado 422,2. EXEMPLO 14. 5-AMINO-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMIDAZO [1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA ETAPA 1: ÁCIDO 5-AMINO-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMI- DAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXÍLICO
[0942] A uma solução agitada de 5-amino-8-(2-metilpiridin-4-il)-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (preparado no Exemplo 11) (66 mg, 0,18 mmol) em THF (0,90 ml), foram adicionados hidróxido de lítio monoidratado (15 mg, 0,36 mmol) e água (0,90 ml). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 16 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, HCl 1 N (0,38 ml) e água (0,9 ml) foram adi-cionados para gerar um precipitado que foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado para gerar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C19H16N5O2 (M+H)+: m/z = 346,1; encontrado 346,1. ETAPA 2: 5-AMINO-8-(2-METILPIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0943] A uma solução de ácido 5-amino-8-(2-metilpiridin-4-il)-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (48 mg, 0,14 mmol) em DMF (0,87 ml), foram adicionados HATU (63 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (39 μl, 0,28 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura am biente por 30 min antes de cloreto de amônio (8,0 mg, 0,15 mmol) ter sido adicionado, e a solução continuou sendo agitada à temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi diluída com EtOAc (5,0 ml) e lavada com solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (5,0 ml) e sal moura (5,0 ml). As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, fil tradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C19H17N6O (M+H)+: m/z = 345,1; encontrado 345,1. EXEMPLO 15. 5-AMINO-8-(1-CARBAMOIL-1,2,3,6-TETRA-HIDRO- PIRIDIN-4-IL)-N-ETIL-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBO- XAMIDA ETAPA 1: 2-(METILTIO)-6-FENILPIRIMIDIN-4-AMINA
[0944] Uma mistura de 6-cloro-2-(metiltio)pirimidin-4-amina (Com- bi-Blocks número de catálogo ST-1384) (10,0 g, 56,9 mmol), ácido fe- nilborônico (8,33 g, 68,3 mmol), e bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil) fosfina)dicloropaládio(II) (1,01g, 1,42 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e água (10 ml), foi adicionado carbonato de césio (37,1 g, 114,0 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 100°C por 12 h. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mis tura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Um sólido ama relo claro precipitou da solução, que foi filtrado e seco para obter o produto desejado. LC-MS calculada para C11H12N3S (M+H)+: m/z = 218,1 ; encontrado 218,1. ETAPA 2: 5-BROMO-2-(METILTIO)-6-FENILPIRIMIDIN-4-AMINA
[0945] A uma agitada solução de 2-(metiltio)-6-fenilpirimidin-4- amina (2,5 g, 11,5 mmol) em DMF (50 ml), foi adicionada N- bromossuccinimida (2,05 g, 11,5 mmol). A mistura resultante foi agita da à temperatura ambiente por 2 h antes de água (200 ml) ter sido adicionada. Um sólido amarelo claro precipitou da solução, que foi fil-trado e seco para obter o produto desejado. LC-MS calculada para CnHnBrNsS (M+H)+: m/z = 296,0 ; encontrado 296,0. ETAPA 3: 8-BROMO-5-(METILTIO)-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMI- DINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0946] A uma solução de 5-bromo-2-(metiltio)-6-fenilpirimidin-4- amina (3,69 g, 12,5 mmol) em 1,2-dimetoxietano (40 ml), foi adiciona do 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (4,69 ml, 37,4 mmol). A mistura foi aquecida até 110°C por 12 h. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi lavada com solução saturada de NaHCO3 e salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um sólido marrom claro como o produto desejado. LC-MS calculada para CwH^BrN3O2S (M+H)+: m/z = 392,0; encontrado 392,0. ETAPA 4: 8-BROMO-5-(2,4-DIMETOXIBENZILAMINO)-7-FENILIMI- DAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0947] Num frasco de fundo redondo de 500 ml, 8-bromo-5- (metiltio)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (2,1 g, 5,35 mmol) foi dissolvido em 100 ml de DCM. A esta solução, ácido 3- cloroperbenzoico (mCPBA) (2,28 g, 10,2 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado por gotejamento através de um funil de adição a 0°C. Após a adição, a mistura de reação foi deixada amornar até a temperatura ambiente e agitada por 4 h. A reação foi, então, bruscamente arrefeci da adicionando-se solução saturada de NaHCO3, e as duas camadas resultantes foram separadas. A camada orgânica foi lavada com sal-moura, seca com Na2SO4 e filtrada. A este filtrado, (2,4-dimetoxifenil) metanamina (1,61 ml, 10,7 mmol) foi adicionada por gotejamento à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 2 h e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculada para C24H24BrN4O4 (M+H)+: m/z = 511,1; encontrado 511,1. ETAPA 5: 8-BROMO-5-(2,4-DIMETOXIBENZILAMINO)-N-ETIL-7- FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0948] A 8-bromo-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)-7-fenilimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila (1,80 g, 3,5 mmol) em MeOH (20 ml), THF (20 ml) e água (10 ml), foi adicionado LiOH (0,34 g, 14,1 mmol) numa porção. A mistura de reação foi agitada a 45°C por 2 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (30 ml), seguido pela adição de etanamina (solução 2 M em THF, 3,52 ml, 7,04 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,84 ml, 10,6 mmol) e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (PyBOP) (3,66 g, 7,04 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia pa ra o outro antes de 100 ml de água terem sido adicionados. O sólido resultante foi coletado e seco para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS calculada para C24H25BrN5Ü3 (M+H)+: m/z = 510,1; encontrado 510,1. ETAPA 6: 4-(5-(2,4-DIMETOXIBENZILAMINO)-2-(ETILCARBAMOIL)- 7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-8-IL)-5,6-DI-HIDROPIRIDINA- 1(2H)-CARBOXILATO DE TERC-BUTILA
[0949] Uma mistura de 8-bromo-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)-N- etil-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (20,0 mg, 0,039 mmol),4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidropiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (14,5 mg, 0,047 mmol), XPhos Pd G2 (2,0 mg, 2,5 μmol) e CS2CO3 (38,2 mg, 0,12 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,2 ml) foi desgaseificada e agitada a 90°C por 2 h. A mis tura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e con centrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculada para C34H41N6O5 (M+H)+: m/z = 613,3; encontrado 613,3. ETAPA 7: 5-AMINO-8-(1-CARBAMOIL-1,2,3,6-TETRA-HIDROPIRI- DIN-4-IL)-N-ETIL-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXA- MIDA
[0950] Num frasco de reação de 10 ml, 4-(5-(2,4-dimetoxibenzila- mino)-2-(etilcarbamoil)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-5,6-di-hidropi- ridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (20,0 mg, 0,033 mmol) foi dissol-vido em 1 ml de TFA. A mistura de reação foi agitada a 70°C por 10 min, resfriada até a temperatura ambiente, concentrada e bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO3. A mistura resultante foi extraído com DCM/IPA 3:1, e as camadas orgânicas combinadas fo ram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentra das sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (1 ml), e isocianatotrimetilsilano (7,5 mg, 0,065 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada por 4 h, concentrada e purificada por LC- MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C21H24N7O2 (M+H)+: m/z = 406,2; encontrado 406,2. EXEMPLO 16. 5-AMINO-8-(1-CARBAMOILPIPERIDIN-4-IL)-N-ETIL- 7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0951] Num frasco de reação de 10 ml, sal de TFA de 5-amino-8- (1-carbamoil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-N-etil-7-fenilimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida (preparado no Exemplo 15) (10,0 mg, 0,020 mmol) e hidróxido de paládio em carbono (10% em peso, 3,7 mg, 2,3 μmol) foram dissolvidos em 1 ml de MeOH. A mistura de rea ção foi, então, agitada a 50°C por 5 h sob 1 atm de H2. Após a conclu são, a mistura de reação foi filtrada e purificada por LC-MS preparató ria (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado co mo o sal de TFA. LC-MS calculada para C21H26N7O2 (M+H)+: m/z = 408,2; encontrado 408,2. EXEMPLO 17. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-3-(2-HIDROXIE- TÓXI)-8-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CAR- BOXAMIDA ETAPA 1: 3-(6-AMINO-2-(METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL)BENZONITRILA
[0952] Bis(di-terc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio(II) (1,0 g, 5 mol%) foi adicionado a uma mistura de 6-cloro-2-(metiltio) pi- rimidin-4-amina (Combi-Blocks, número de catálogo ST-1384) (5,0 g, 29 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (8,4 g, 57 mmol) e carbonato de césio (37 g, 114 mmol) em tolueno (100 ml) e água (10 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 115 °C por 16 h. A mis tura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada atra vés de um tampão de Celite com DCM e concentrada sob pressão re duzida. Água (200 ml) foi adicionada ao resíduo, e o sólido resultante foi coletado por filtração e, então, seco para gerar o produto desejado (6,5 g, 94 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio nal. LC-MS calculada para C12H11N4S (M+H)+: m/z = 243,1; encontrado 243,2. ETAPA 2: 3-(6-AMINO-5-BROMO-2-(METILTIO)PIRIMIDIN-4-IL) BENZONITRILA
[0953] A uma solução de 3-(6-amino-2-(metiltio)pirimidin-4-il) ben- zonitrila (6,5 g, 27 mmol) in DMSO (55 ml), MeCN (30 ml) e água (1,8 ml) a 0°C, foi adicionada N-bromossuccinimida (4,8 g, 27 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h à temperatura ambiente antes de água (200 ml) ter sido adicionada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e, então, seco para gerar o produto desejado (8,6 g, 99 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C12H10BrN4S (M+H)+: m/z = 321,0; encontrado 321,1. ETAPA 3: 8-BROMO-7-(3-CIANOFENIL)-5-(METILTIO)IMIDAZO[1,2- C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0954] A uma solução de 3-(6-amino-5-bromo-2-(metiltio)pirimidin- 4-il)benzonitrila (2,0 g, 6,2 mmol) em DME (26 ml), foi adicionado 3- bromo-2-oxopropanoato de etila (2,3 ml, 19 mmol). A mistura de rea ção foi agitada a 110°C por 3 h antes de os produtos voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com Et2O (100 ml) e seco para gerar o produto desejado como sal de HBr (1,4 g, 54%). LC-MS calculada para C17H14BrN4O2S (M+H)+: m/z = 417,0; encontrado 417,0. ETAPA 4: 8-BROMO-7-(3-CIANOFENIL)-5-(2,4-DIMETOXIBEN- ZILAMINO)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0955] A uma solução de bromidrato de 8-bromo-7-(3-cianofenil)-5- (metiltio)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (1,4 g, 3,4 mmol) em DCM (170 ml) a 0°C, foi adicionada uma solução de m CPBA (1,6 g, 6,4 mmol, 70%) em DCM (15 ml) por gotejamento. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h. Após o consumo completo do material de partida, (2,4-dimetoxifenil)metanamina (1,02 ml, 6,8 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionada, e a suspensão foi agitada por 2 h. A mistura de reação foi, então, lavada com solução saturada de NaHCO3 (100 ml), água (100 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi se ca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O mate rial resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0 a 100% de EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado (1,4 g, 54%). LC-MS calculada para C25H23BrN5O4 (M+H)+: m/z = 536,1; en contrado 536,2. ETAPA 5: 7-(3-CIANOFENIL)-5-(2,4-DIMETOXIBENZILAMINO)-8-(2- METOXIPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0956] [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (230 mg, 10 mol%) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-7-(3-cianofe- nil)-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (1,7 g, 3,1 mmol), ácido 2-metoxipiridin-4-ilborônico (570 mg, 3,7 mmol) e carbonato de césio (1,7 g, 5,2 mmol) em terc-butanol (13 ml) e água (2,6 ml). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e agitada a 120°C por 3 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite com DCM e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0 a 100% de EtO- Ac/hexanos para gerar o produto desejado (370 mg). LC-MS calculada para C31H29N6O5 (M+H)+: m/z = 565,2; encontrado 565,4. ETAPA 6: 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(2-METOXIPI- RIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0957] A 7-(3-cianofenil)-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)-8-(2-metoxip- iridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (370 mg, 0,65 mmol), foi adicionada etanamina (3,3 ml, 2 M em MeOH). A solução foi agitada a 85°C num frasco vedado por 16 h, resfriada até a temperatu ra ambiente, e os produtos voláteis foram removidos sob pressão re- duzida. TFA (2,0 ml) foi adicionado ao resíduo, e a mistura foi agitada a 100°C por 10 min num frasco vedado. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, e os produtos voláteis foram re-movidos sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromato- grafia em coluna eluindo com 0 a 10% de MeOH/DCM contendo 0,5% de trietilamina. LC-MS calculada para C22H20N7O2 (M+H)+: m/z = 414,2; encontrado 414,3. ETAPA 7: 5-AMINO-3-BROMO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(2- METOXIPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0958] A uma solução de 5-amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(2- metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (110 mg, 0,27 mmol) em DMF (0,5 ml) a 0°C, foi adicionada N-bromossuccinimida (47 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 h à tempera tura ambiente antes de água (1,0 ml) ter sido adicionada. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para gerar o produto dese jado, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC- MS calculada para C22H19BrN7O2 (M+H)+: m/z = 492,1; encontrado 492,1. ETAPA 8: 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-3-(2-HIDROXIETÓ- XI)-8-(2-METOXIPIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CAR- BOXAMIDA
[0959] A um frasco de reação, foi adicionado iodeto de cobre(I) (1,2 mg, 6,1 μmol), 3,4,7,8-tetrametil-1,10-fenantrolina (2,9 mg, 0,01 mmol), 5-amino-3-bromo-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(2-metoxipiridin-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (30 mg, 0,06 mmol) e carbo-nato de césio (30 mg, 0,09 mmol). O frasco de reação foi purgado com nitrogênio e encaixado com um septo de borracha. Tolueno (0,2 ml) e etano-1,2-diol (0,17 ml, 3,1 mmol) foram adicionados, e o septo de bor-racha foi substituído por uma tampa forrada com Teflon. A mistura de reação foi agitada a 110°C por 24 h, resfriada até a temperatura ambi-ente, diluída com acetato de etila (2 ml) e filtrada através de um tam pão de gel de sílica. O filtrado foi concentrado e purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto de-sejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C24H24N7O4 (M+H)+: m/z = 474,2; encontrado 474,2. EXEMPLO 18. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(2-METOXIPI- RIDIN-4-IL)-3-METILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0960] A uma mistura de 5-amino-3-bromo-7-(3-cianofenil)-N-etil-8- (2-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (preparada no Exemplo 17, Etapa 7) (40 mg, 0,08 mmol) e [1,1‘-Bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio(II), complexo com diclorometano (3,3 mg, 4,1 μmol) em 1,4-dioxano (0,50 ml) sob atmosfera de nitrogênio, foi adici-onado dimetilzinco em tolueno (0,27 ml, 1,2 M) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 90°C de um dia para o outro, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com DCM (5 ml) e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão redu zida, e o material bruto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C23H22N7O2 (M+H)+: m/z = 428,2; encon trado 428,2. EXEMPLO 19. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(2-METOXIPI- RIDIN-4-IL)-3-(PIRIDIN-2-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBO- XAMIDA
[0961] Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (4,3 mg, 6,1 μmol) foi adicionado a uma mistura de 5-amino-3-bromo-7-(3-cianofenil)-N-etil- 8-(2-metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (prepa rada no Exemplo 17, Etapa 7) (30 mg, 0,06 mmol) e 2-(tributilestanil) piridina (0,05 ml, 0,12 mmol) em DMF (0,5 ml). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 100°C por 5 h. Após o res friamento até a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com DCM (5 ml) e filtrada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concen trado sob pressão reduzida, e o material bruto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto de sejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C27H23N8O2 (M+H)+: m/z = 491,2; encontrado 491,2. EXEMPLO 20. 5-AMINO-3-BROMO-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-N- ETIL-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA ETAPA 1: 5-(2,4-DIMETOXIBENZILAMINO)-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4- IL)-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0962] [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (400 mg, 10 mol%) foi adicionado a uma mistura de 8-bromo-5-((2,4- dimetoxibenzil)amino)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (preparado no Exemplo 15, Etapa 4) (2,7 g, 5,3 mmol), ácido (2,6- dimetilpiridin-4-il)borônico (1,2 g, 7,9 mmol) e carbonato de césio (3,4 g, 11 mmol) em terc-butanol (20 ml) e água (3,8 ml). A mistura foi pur gada com nitrogênio e, então, agitada a 120 °C por 1,5 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de Celite com DCM e concentrada sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado (2,8 g, 99%). LC-MS calculada para C31H32N5O4 (M+H)+: m/z = 538,2; encon trado 538,3. ETAPA 2: ÁCIDO 5-(2,4-DIMETOXIBENZILAMINO)-8-(2,6-DIMETIL- PIRIDIN-4-IL)-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXÍLICO
[0963] A uma solução de 5-(2,4-dimetoxibenzilamino)-8-(2,6-dime- tilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (1,0 g, 1,9 mmol) em THF (3,9 ml), foram adicionados hidróxido de lítio (0,18 g, 7,4 mmol) e água (3,9 ml). A mistura resultante foi agitada a 50°C por 16 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, água (2,0 ml) foi adicionada, e o pH foi ajustado usando HCl 1 N a pH 2. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e se co para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C29H28N5O4 (M+H)+: m/z = 510,2; encontrado 510,2. ETAPA 3: 5-AMINO-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-N-ETIL-7-FENILI- MIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0964] A uma solução de ácido 5-(2,4-dimetoxibenzilamino)-8-(2,6- dimetilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxílico (0,95 g, 1,9 mmol) em DMF (17 ml), foi adicionada trietilamina (0,78 ml, 5,6 mmol). A solução foi agitada por 5 min antes da adição de BOP (1,2 g, 2,8 mmol) e etanamina (9,3 ml, 2 M em THF). A mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 30 min, bruscamente arre fecida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (5 x 30 ml). As cama dasorgânicas combinadas foram lavadas com água (50 ml) e salmou ra (30 ml), secas com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo resultante, foi adicionado TFA (3,0 ml), e a mistura de reação foi agitada a 100°C por 10 min. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C22H23N6O (M+H)+: m/z = 387,2; encontrado 387,3. ETAPA 4: 5-AMINO-3-BROMO-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-N-ETIL- 7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0965] A uma solução de 5-amino-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-etil-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (700 mg, 1,8 mmol) em DMSO (3,6 ml)/MeCN (1,9 ml)/água (0,12 ml) a 0°C, foi adicionada N- bromossuccinimida (320 mg, 1,8 mmol). A mistura de reação foi agita da por 2 h à temperatura ambiente, em tal ponto, água (20 ml) foi adi-cionada, e o produto desejado foi coletado por filtração. O produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C22H22BrN6O (M+H)+: m/z = 465,1; encontrado 465,1. EXEMPLO 21. 5-AMINO-3-CIANO-8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-N- ETIL-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0966] A um frasco para micro-ondas, foi adicionado cianeto de cobre(I) (8,7 mg, 0,10 mmol) e 5-amino-3-bromo-8-(2,6-dimetilpiridin-4- il)-N-etil-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (preparada no Exemplo 20) (30 mg, 0,06 mmol) em DMF (0,30 ml). O frasco foi pur gado com nitrogênio e vedado antes de ser aquecido num reator de micro-ondas a 180°C por 10 min. Após o resfriamento até a temperatu ra ambiente, a mistura de reação foi diluída com NH4OH (1 ml) e H2O (1 ml) e extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combi nadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C23H22N7O (M+H)+: m/z = 412,2; encontrado 412,2. EXEMPLO 22. 8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-N-ETIL-5-(ETILAMINO)- 7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA ETAPA 1: 5-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-2-(METILTIO)-6-FENIL- PIRIMIDIN-4-AMINA
[0967] [1,1’-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (510 mg, 10 mol%) foi adicionado a uma mistura de 5-bromo-2-(metiltio)-6- fenilpirimidin-4-amina (preparada no Exemplo 15, Etapa 2) (2,0 g, 6,8 mmol), ácido (2,6-dimetilpiridin-4-il)borônico (1,5 g, 10 mmol) e carbo nato de césio (4,4 g, 14 mmol) em terc-butanol (25 ml) e água (5,0 ml). A mistura foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 120 °C por 2 h. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente e fil trada através de um tampão de Celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 100% de EtOAc/hexanos para gerar o produto desejado (440 mg, 20%). LC-MS calculada para C18H19N4S (M+H)+: m/z = 323,1; encontrado 323,1. ETAPA 2: 8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-5-(METILTIO)-7-FENILIMI- DAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0968] A uma solução de 5-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-2-(metiltio)-6- fenilpirimidin-4-amina (800 mg, 2,5 mmol) em DME (10 ml), foi adicio-nado 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (0,93 ml, 7,4 mmol). A mistura de reação foi agitada a 110°C por 2 h antes de os produtos voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi diluído com DCM (20 ml), lavado com solução saturada de NaHCO3 (20 ml), água (20 ml) e salmoura (10 ml) seco com MgSO4, filtrado e concentrado sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por cromatografia em coluna eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM pa ra gerar o produto desejado (1,0 g, 99%). LC-MS calculada para C23H23N4O2S (M+H)+: m/z = 419,2; encontrado 419,1. ETAPA 3: 8-(2,6-DIMETILPIRIDIN-4-IL)-N-ETIL-5-(ETILAMINO)-7- FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0969] 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-5-(metiltio)-7-fenilimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilatoc]pirimidina-2-carboxilato de etila (100 mg, 0,24 mmol) foi suspenso numa solução de etanamina (1,2 ml, 2 M em MeOH) e aquecido em refluxo por 16 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material resultante foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C24H27N6O (M+H)+: m/z = 415,2; encon trado 415,1. EXEMPLO 23. 1-ÓXIDO DE 4-(5-AMINO-2-(ETILCARBAMOIL)-7-FE- NILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-8-IL)-2,6-DIMETILPIRIDINA ETAPA 1: 1-ÓXIDO DE 4-(2-(ETOXICARBONIL)-5-(METILSULFO- NIL)-7-FENILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-8-IL)-2,6-DIMETILPIRIDINA
[0970] A uma mistura de 8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-5-(metiltio)-7-fe- nilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (preparado no Exem plo 22, Etapa 2) (50 mg, 0,12 mmol) em DCM (10 ml) a 0°C, foi adicio-nadomCPBA (88 mg, 0,36 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 h, e, então, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi coletado em EtOAc (20 ml), lavado com uma mistura de solução saturada de Na2S2O3 (10 ml) e solução saturada de NaHCO3 (10 ml) e, então, sal moura (10 ml). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C23H23N4O5S (M+H)+: m/z = 467,1; encontrado 467,1. ETAPA 2: 1-ÓXIDO DE 4-(5-AMINO-2-(ETOXICARBONIL)-7-FENIL- IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-8-IL)-2,6-DIMETILPIRIDINA
[0971] A uma solução de 1-óxido de 4-(2-(etoxicarbonil)-5-(metil- sulfonil)-7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-8-il)-2,6-dimetilpiridina (54 mg, 0,12 mmol) em acetonitrila (1,0 ml), foi adicionado hidróxido de amônio concentrado (0,09 ml, 14 M). A mistura de reação foi agitada à tempe-ratura ambiente por 30 min antes de os voláteis terem sido removidos sob pressão reduzida. O material resultante foi purificado por LCMS preparatória (pH = 10, MeCN/água com NH4OH) para gerar o produto desejado como a base livre. LC-MS calculada para C22H22N5O3 (M+H)+: m/z = 404,2; encontrado 404,2. ETAPA 3: 1-ÓXIDO 4-(5-AMINO-2-(ETILCARBAMOIL)-7-FENILIMI- DAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-8-IL)-2,6-DIMETILPIRIDINA
[0972] 1-Óxido 4-(5-amino-2-(etoxicarbonil)-7-fenilimidazo[1,2-c] pirimidin-8-il)-2,6-dimetilpiridina (15 mg, 0,03 mmol) foi suspenso numa solução de etanamina (1,0 ml, 2 M em metanol) e aquecido em refluxo por 1 h. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o produto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produ to desejado como o sal de TFA. LC-MS calculada para C22H23N6O2 (M+H)+: m/z = 403,2; encontrado 403,1. EXEMPLO 24. 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN- 3-IL)-2-(3-HIDROXIAZETIDINA-1-CARBONIL)IMIDAZO[1,2-C] PIRI- MIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(8-BROMO-5-(2,4-DIMETOXIBENZILAMINO)-2-(3-HI- DROXIAZETIDINA-1-CARBONIL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA
[0973] 8-Bromo-7-(3-cianofenil)-5-(2,4-dimetoxibenzilamino) imi- dazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilatoc]pirimidina-2-carboxilato de etila (preparado no Exemplo 17, Etapa 4) (100 mg, 0,186 mmol) em MeOH (2 ml), THF (2 ml) e água (1 ml), foi adicionado LiOH (17,9 mg, 0,75 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 2 h, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (3 ml), seguido pela adição de azetidin-3-ol (27,3 mg, 0,37 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (98 μl, 0,56 mmol) e HATU (142 mg, 0,37 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de 10 ml de água terem sido adicionados. O sólido precipitado foi coletado e seco para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo. LC-MS calculada para C26H24BrN6O4 (M+H)+: m/z = 563,1; encontrado 563,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-6-OXO-1,6-DI-HIDROPIRIDIN-3-IL)- 2-(3-HIDROXIAZETIDINA-1-CARBONIL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDIN- 7-IL)BENZONITRILA
[0974] Uma mistura de 3-(8-bromo-5-(2,4-dimetoxibenzilamino)-2- (3-hidroxiazetidina-1-carbonil)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (20 mg, 0,048 mmol), 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-2(1H)-ona (14,5 mg, 0,058 mmol), XPhos Pd G2 (2,0 mg, 2,5 μmol) e CS2CO3 (47 mg, 0,15 mmol) em 1,4-dioxano (1 ml) e água (0,2 ml) foi desgaseificada e vedada. A reação foi agitada a 90°C por 2 h, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada. Ao resíduo resul-tante, 1 ml de TFA foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 70°C por 30 min. Após a conclusão, a mistura de reação foi concentra da, diluída com metanol e purificada com LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C24H22N7O3 (M+H)+: m/z = 456,2; encon trado 456,2. EXEMPLO 25. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-(1-ETIL-6-OXO-1,6-DI- HIDROPIRIDIN-3-IL)-N-(1-(2-HIDROXIETIL)-1H-PIRAZOL-4- IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0975] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 24 com 2-(4-amino-1H-pirazol-1- il)etanol (Lista de Produtos AstaTech número 50515) substituindo aze- tidin-3-ol na Etapa 1. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C26H24N9O3 (M+H)+: m/z = 510,2; encontrado 510,2. EXEMPLO 26. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(PIRIDIN-4- IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA ETAPA 1: 5-AMINO-7-CLOROIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CAR- BOXILATO DE ETILA
[0976] Uma solução de 6-cloropirimidina-2,4-diamina (2 g, 13,8 mmol) e 3-bromo-2-oxopropanoato de etila (2,6 ml, 20,8 mmol) em DME (50 ml) foi agitada a 70°C de um dia para o outro. Após a conclu são, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, e o sólido foi coletado por filtração. O sólido bruto foi dissolvido em metanol quente (25 ml), e o produto desejado foi recristalizado resfriando-se lentamen te a solução até a temperatura ambiente. O produto foi filtrado, lavado com EtOAc e seco para gerar o produto desejado. LC-MS calculada para C9HIOCIN402 (M+H)+: m/z = 241,0; encontrado 241,1. ETAPA 2: 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA- 2-CARBOXILATO DE ETILA
[0977] Uma mistura de 5-amino-7-cloroimidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxilato de etila (0,60 g, 2,49 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (0,44 g, 2,99 mmol), XPhos Pd G2 (0,098 g, 0,125 mmol) e carbonato de sódio (0,53 g, 4,99 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) e água (5,0 ml) foi purgada com nitrogênio e, então, agitada a 100°C por 1 h. Após ser resfriada até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada e con centrada sob pressão reduzida. Um sólido amarelo claro precipitou da solução, que foi filtrado e seco para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculada para C16H14N5O2 (M+H)+: m/z = 308,1 ; encontrado 308,1. ETAPA 3: 5-AMINO-8-BROMO-7-(3-CIANOFENIL)IMIDAZO[1,2-C] PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[0978] A uma solução de 5-amino-7-(3-cianofenil)imidazo[1,2-c] pirimidina-2-carboxilato de etila (2,3 g, 7,48 mmol) em DMF (50 ml), foi lentamente adicionada uma solução de N-bromossuccinimida (1,33 g, 7,48 mmol) em DMF (5,0 ml) a 0°C. A mistura de reação foi, então, agitada à temperatura ambiente por 2 h antes de água (100 ml) ter si do adicionada. O sólido amarelo claro resultante foi coletado por filtra ção e seco para obter o produto desejado (2,3 g, 80%). LC-MS calcu lada para CwH1sBrN5O2 (M+H)+: m/z = 386,0; encontrado 386,0.
[0979] Alternativamente, este composto pode ser preparado usan do o seguinte procedimento: a uma solução de 8-bromo-7-(3-cianofe- nil)-5-(metiltio)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (prepara do no Exemplo 17, Etapa 3) (2,40 g, 5,75 mmol) em DCM (100 ml), foi adicionada uma solução de mCPBA (77%, 1,93 g, 8,63 mmol) em DCM (30 ml), esta solução foi seca com sulfato de magnésio anidro através de um funil de adição à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi, então, agitada por 4 h e bruscamente arrefe- cida borbulhando-se gás NH3 por meio de uma cânula por 1 h. A mis tura de reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida para ge rar uma mistura bruta, que foi vertida numa solução saturada de NaHCO3 (150 ml). O sólido resultante foi coletado por filtração, lavado com água e hexanos e seco para proporcionar o produto desejado como um sólido marrom (1,9 g, 86%). LC-MS calculada para Ci6Hi3BrN5θ2 (M+H)+: m/z = 386,0; encontrado 386,0. ETAPA 4: 5-AMINO-8-BROMO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETILIMIDAZO [1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0980] A uma mistura de 5-amino-8-bromo-7-(3-cianofenil) imi- dazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (1,00 g, 2,59 mmol) em MeOH (20 ml), THF (20 ml) e água (10 ml), foi adicionado LiOH (124 mg, 5,18 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambi ente por 2 h, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resí duo resultante foi dissolvido em DMF (30 ml), seguido pela adição de solução de etilamina (2,1 ml, 25,9 mmol, 70% em água), trietil amina (1,08 ml, 7,77 mmol) e BOP (2,29 g, 5,18 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro antes de 100 ml de água terem sido adicionados. O sólido resultante foi coleta do por filtração e seco para proporcionar o produto desejado como um sólido amarelo (0,77g). LC-MS calculada para CwHuBrN6O (M+H)+: m/z = 385,0; encontrado 385,1. ETAPA 5: 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(PIRIDIN-4-IL) IMI- DAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0981] Uma mistura de 5-amino-8-bromo-7-(3-cianofenil)-N-etili- midazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (10,0 mg, 0,026 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (4,8 mg, 0,039 mmol), XPhos Pd G2 (2,0 mg, 2,51 μmol) e Na2CO3 (8,3 mg, 0,078 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 ml) e água (0,15 ml) foi desgaseificada e vedada. A mistura de reação foi agitada a 110°C por 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com MeOH e purificada com LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS cal culada para C21H18N7O (M+H)+: m/z = 384,2; encontrado 384,2. EXEMPLO 27. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(3-METILPIRI- DIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0982] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com ácido 3-metilpiridin-4-ilbo- rônico substituindo ácido piridin-4-ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C22H20N7O (M+H)+: m/z = 398,2; encontrado 398,2. EXEMPLO 28. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(3-FLUORO- PIRIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0983] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com ácido 3-fluoropiridin-4- ilborônico substituindo o ácido piridin-4-ilborônico na Etapa 5. O produ to foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS cal culada para C21H17FN7O (M+H)+: m/z = 402,1; encontrado 402,2. EXEMPLO 29. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(3-CLOROPI- RIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0984] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com ácido 3-cloropiridin-4- ilborônico substituindo o ácido piridin-4-ilborônico na Etapa 5. O produ to foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS cal culada para C2IHI7CIN7O (M+H)+: m/z = 418,1; encontrado 418,2. EXEMPLO 30. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(3-METOXIPI- RIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0985] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com ácido 3-metoxipiridin-4- ilborônico substituindo ácido piridin-4-ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C22H20N7O2 (M+H)+: m/z = 414,2; encontrado 414,2. EXEMPLO 31. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(3-CIANOPI- RIDIN-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0986] Este composto foi preparado usando procedimentos simila- res aos descritos para o Exemplo 26 com 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinonitrila substituindo o ácido piridin-4-ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C22H17N8O (M+H)+: m/z = 409,2; encon trado 409,2. EXEMPLO 32. 5-AMINO-8-(4-CARBAMOILFENIL)-7-(3-CIANOFE- NIL)-N-ETILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0987] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com ácido (4-carbamoilfenil) borônico substituindo o ácido piridin-4-ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H20N7O2 (M+H)+: m/z = 426,2; encontrado 426,2. EXEMPLO 33. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(PIRAZOLO [1,5-A]PIRIDIN-3-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0988] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina substituindo o ácido piridin-4- ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H19N8O (M+H)+: m/z = 423,2; encontrado 423,2. EXEMPLO 34. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(5-METIL-1H- PIRAZOL-4-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0989] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com 5-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo o ácido piridin-4-ilborô- nico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C20H19N8O (M+H)+: m/z = 387,2; en contrado 387,2. EXEMPLO 35. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(1-ETIL-1H- PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0990] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo o ácido piridin-4- ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C21H21N8O (M+H)+: m/z = 401,2; encontrado 401,2. EXEMPLO 36. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(1-ISOPROPIL -1H-PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0991] Este composto foi preparado usando procedimentos simila- res aos descritos para o Exemplo 26 com 1-isopropil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo o ácido piri- din-4-ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS prepa ratória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C22H23N8O (M+H)+: m/z = 415,2; encontrado 415,2. EXEMPLO 37. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(1-PROPIL-1H- PIRAZOL-5-IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0992] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 26 com 1-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo o ácido piridin-4- ilborônico na Etapa 5. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C22H23N8O (M+H)+: m/z = 415,2; encontrado 415,2. EXEMPLO 38. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-N-ETIL-8-(PIRIMIDIN-4- IL)IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0993] Uma mistura de 5-amino-8-bromo-7-(3-cianofenil)-N-etilimi- dazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (preparada no Exemplo 26, Etapa 4) (50 mg, 0,13 mmol), 4-(tributilestanil)pirimidina (96 mg, 0,260 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (15,0 mg, 0,013 mmol), cloreto de co- bre(I) (15,4 mg, 0,156 mmol) e cloreto de lítio (6,6 mg, 0,156 mmol) em THF (2 ml) foi desgaseificada e vedada. A mistura de reação foi agita- da a 80 °C por 12 h, resfriada até a temperatura ambiente e concen trada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por LC- MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C20H17N8O (M+H)+: m/z = 385,2; encontrado 385,2. EXEMPLO 39. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-(2,3-DI-HIDRO-[1,4] DIOXINO[2,3-B]PIRIDIN-8-IL)-N-ETILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2- CARBOXAMIDA
[0994] Uma mistura de 5-amino-8-bromo-7-(3-cianofenil)-N-etilimi- dazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (preparada no Exemplo 26, Etapa 4) (72 mg, 0,19 mmol), ácido (2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8- il)borônico (33,8 mg, 0,19 mmol), carbonato de césio (122 mg, 0,37 mmol) e [1,1‘-bis(diciclo-hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (14,1 mg, 0,019 mmol) em dioxano (2,0 ml) e água (0,2 ml) foi agitada a 120°C por 1 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e diretamente purificada por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H20N7O3 (M+H)+: m/z = 442,2; encontrado 442,3. EXEMPLO 40. 5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-CICLOPROPIL-N- ETILIMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXAMIDA
[0995] Uma mistura de 5-amino-8-bromo-7-(3-cianofenil)-N-etilimi- dazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida (preparada no Exemplo 26, Etapa 4) (72 mg, 0,19 mmol), ácido ciclopropilborônico (32,1 mg, 0,37 mmol), carbonato de césio (122 mg, 0,37 mmol) e [1,1‘-bis(diciclo- hexilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (14,1 mg, 0,019 mmol) em dioxano (2,0 ml) e água (0,2 ml) foi agitada a 80°C por 1 h sob irradia ção de micro-ondas. A mistura de reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e diretamente purificada por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C19H19N6O (M+H)+: m/z = 347,2; encontrado 347,3. EXEMPLO 41. 3-(5-AMINO-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-8-(PIRIMIDIN-4- IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA1: 3-(2-AMINO-6-CLOROPIRIMIDIN-4-IL)BENZONITRILA
[0996] Uma mistura de 4,6-dicloropirimidin-2-amina (2,5 g, 15,2 mmol), ácido (3-cianofenil)borônico (2,02 g, 13,7 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (1,06 g, 0,92 mmol) e carbonato de sódio (3,23 g, 30,5 mmol) em 1,4-dioxano (60 ml) e água (5 ml) foi desgasei- ficada com nitrogênio, então, a mistura resultante foi aquecida e agita da a 60°C por dois dias. Após ser resfriada até a temperatura ambiente (t.a.), a mistura foi concentrada, diluída com água e extraída com DCM (30 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 8% de EtOAc em diclorometano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C11H8ClN4 (M+H)+: 231,0. Encontrado: 231,0. ETAPA 2: 2-(PIRIDIN-2-IL)ACETO-HIDRAZIDA
[0997] Hidrazina (4,15 ml, 132 mmol) foi adicionada a uma solução de etanol (66 ml) de 2-(piridin-2-il)acetato de metila (10 g, 66,2 mmol) à t.a. A mistura foi aquecida e agitada a 85°C por 4 h e, então, resfria da até a t.a. Um sólido branco foi formado mediante repouso, que foi coletado por meio da filtração e usado na etapa seguinte sem purifica ção adicional. LCMS calculada para C7H10N3O (M+H)+: 152,1. Encon trado: 152,0. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5- C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[0998] 2-(Piridin-2-il)aceto-hidrazida (2,62 g, 17,34 mmol) foi adici onada a uma solução de etanol (35 ml) de 3-(2-amino-6-cloropirimidin- 4-il)benzonitrila (4,00 g, 17,34 mmol) à t.a. Após ser aquecida e agita da em refluxo por 2 h, a mistura de reação foi resfriada até t.a. e con centrada. O resíduo resultante foi coletado em N,O-bis(trimetilsilil) ace- tamida (20 ml) e agitado a120°C por 7 h. A mistura foi, então, resfriada até t.a., vertida em gelo e deixada em agitação à t.a. por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração e coletado em 20 ml de solução de HCl 1 N. A mistura resultante foi agitada à t.a. por 1 h, filtrada, e a ca mada aquosa foi neutralizada pela adição de solução saturada de NaHCO3. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para obter o produto desejado como um sólido marrom. LCMS calculada para C18H14N7 (M+H)+: 328,1; encontrado 328,1. ETAPA 4: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[0999] A uma mistura de 3-(5-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (2 g, 6,11 mmol) em DMF (12 ml) a -30°C, foi adicionado NBS (1,09 g, 6,11 mmol) em porções. A mistura de reação foi deixada amornar lentamente a 0°C, resultando numa solução homogênea. Após a agitação a 0°C por 1 h, a mistura de reação foi diluída com solução saturada de NaHCO3, e o sólido re sultante foi coletado por filtração. O sólido foi, então, purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para CwHuBrN (M+H)+: 406,0; encontrado 406,0. ETAPA 5: 3-(5-AMINO-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01000] Pd(Ph3P)4 (284 mg, 0,246 mmol) foi adicionado a uma mis tura de 4-(tributilestanil)pirimidina (1090 mg, 2,95 mmol), 3-(5-amino-8- bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (1000 mg, 2,46 mmol) e cloreto de cobre(I) (244 mg, 2,46 mmol) em 1,4-dioxano (12 ml). A mistura de reação foi purgada com N2 e agitada a 80°C por 7 h. A mistura resultante foi resfriada até t.a., concentrada, diluída com DCM (50 ml) e lavada com solução saturada de NH4OH. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, concentrada e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcio nar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C22H16N9 (M+H)+: 406,2; encontrado 406,2. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,95 (s, 1H), 8,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,88 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,53 - 7,48 (m, 1H), 7,48 - 7,42 (m, 1H), 4,49 (s, 2H). EXEMPLO 42. 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-(PIRIDIN- 2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01001] Uma mistura de 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (do Exemplo 41, Etapa 4) (50 mg, 0,123 mmol), 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol (54,7 mg, 0,246 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'- tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paládio(II) (9,68 mg, 0,012 mmol) e carbonato de sódio (13,0 mg, 0,123 mmol) em 1,4- dioxano (1119 μl) e água (112 μl) foi agitada a 100°C por 1 h. A mistura resultante foi resfriada até t.a., concentrada e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H20N9 (M+H)+: 422,2; encontrado 422,2. EXEMPLO 43. 3-(5-AMINO-8-(1-PROPIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-(PI- RIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZO- NITRILA
[01002] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42 com 1-propil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol substituindo 1-etil-5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para pro- porcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C24H22N9 (M+H)+: 436,2; encontrado 436,2. EXEMPLO 44. 3-(5-AMINO-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-8-(QUINOLIN-5- IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01003] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42 com 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina substituindo 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcio nar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C27H19N8 (M+H)+: 455,2; encontrado 455,2. EXEMPLO 45. 3-(5-AMINO-8-(5-FLUOROPIRIMIDIN-4-IL)-2-(HIDRÓXI (FENIL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONI- TRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(HIDRÓXI(FENIL)METIL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01004] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com 2-hidró- xi-2-fenilaceto-hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. LCMS calculada para CwHuBrN6O (M+H)+: 421,0; encontra do 421,0. ETAPA 2: 5-FLUORO-4-(TRIMETILESTANIL)PIRIMIDINA
[01005] Pd(Ph3P)4 (43,6 mg, 0,038 mmol) e 1,1,1,2,2,2-hexametil- distanano (124 mg, 0,377 mmol) foram sucessivamente adicionados a uma mistura de 4-cloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 0,377 mmol) em 1,4- dioxano (1886 μl) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de rea ção foi, então, agitada em refluxo de um dia para o outro, resfriada até t.a. e filtrada. O filtrado foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-8-(5-FLUOROPIRIMIDIN-4-IL)-2-(HIDRÓXI (FENIL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONI- TRILA
[01006] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 5, com 5-fluoro-4-(trime- tilestanil)pirimidina substituindo 4-(tributilestanil)pirimidina e com 3-(5- amino-8-bromo-2-(hidróxi(fenil)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il) benzonitrila substituindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para pro porcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H16FN8O (M+H)+: 439,1; encontrado 439,1. EXEMPLO 46. 3-(5-AMINO-8-(5-FLUOROPIRIMIDIN-4-IL)-2-(PIRIDIN -2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01007] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, com 5-fluoro-4-(trimetilestanil) pirimidina (do Exemplo 45, Etapa 2) substituindo 4-(tributilestanil) pirimi- dina. O material final foi purificado por HPLC preparatória (pH 2, acetoni- trila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C22H15FN9 (M+H)+: 424,1; encontrado 424,2. EXEMPLO 47. 3-(5-AMINO-2-((2-HIDROXIETILAMINO)(FENIL) ME- TIL)-8-(PIRIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BEN- ZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(CLORO(FENIL)METIL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01008] Cloreto de tionila (87 μl, 1,19 mmol) foi adicionado à 3-(5- amino-8-bromo-2-(hidróxi(fenil)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il) benzonitrila (do Exemplo 45, Etapa 1) (10 mg, 0,024 mmol) à t.a. Após a agitação por 30 min, a mistura de reação foi concentrada, e o resí duo resultante foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculada para C^HπBrClN (M+H)+: 441,0; encontrado 441,0. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-((2-HIDROXIETILAMINO) (FE- NIL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01009] 2-Aminoetan-1-ol (4,35 mg, 0,071 mmol) foi adicionada a uma solução de DMF (237 μl) de 3-(5-amino-8-bromo-2-(cloro(fenil) metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (10 mg, 0,024 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. de um dia para o outro, concentrada e usada na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculada para C2iHwBrN?O (M+H)+: 464,1; encontrado 464,2. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-2-((2-HIDROXIETILAMINO)(FENIL)METIL)-8- (PIRIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01010] Uma mistura de 3-(5-amino-8-bromo-2-(((2-hidroxietil) ami- no)(fenil)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (10 mg, 0,022 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (6,0 mg, 0,043 mmol), cloro(2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bife- nil)]paládio(II) (1,70 mg, 2,15 μmol) e carbonato de sódio (2,3 mg, 0,022 mmol) em 1,4-dioxano (196 μl) e água (19,6 μl) foi aquecida e agitada a 100°C por 1 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., concentrada, purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C26H23N8O (M+H)+: 463,2; encontrado 463,2. EXEMPLO 48. 3-(5-AMINO-2-(CICLO-HEXILMETIL)-8-(1-ETIL-1H-PI- RAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(CICLO-HEXILMETIL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01011] Este composto foi preparado usando procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com 2-ciclo- hexilaceto-hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. LCMS calculada para CwH2oBrN6 (M+H)+: 411,1; encontrado 411,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-2-(CICLO-HEXILMETIL)-8-(1-ETIL-1H-PIRA- ZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01012] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42, com 3-(5-amino-8-bromo-2- (ciclo-hexilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila substi tuindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c] pi- rimidin-7-il)benzonitrila. O material final foi purificado por LC-MS prepa-ratória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C24H27N8 (M+H)+: 427,2; encontrado 427,2. EXEMPLO 49. 3-(5-AMINO-2-(2-FLUOROBENZIL)-8-(PIRIMIDIN-4- IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01013] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, com 2-(2-fluorofenil)aceto- hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. O ma terial final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H16FN8 (M+H)+: 423,2; encontrado 423,2. EXEMPLO 50. 3-(5-AMINO-2-((2-FLUOROFENIL)(HIDRÓXI)METIL)- 8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA
[01014] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, com 2-(2-fluorofenil)-2-hidroxia- ceto-hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H16FN8O (M+H)+: 439,1; encontrado 439,1. EXEMPLO 51. 3-(5-AMINO-2-((6-METILPIRIDIN-2-IL)METIL)-8-(PIRI- MIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 2-(6-METILPIRIDIN-2-IL)ACETO-HIDRAZIDA
[01015] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 2, com 2-(6-metilpiridin-2- il)acetato de etila substituindo 2-(piridin-2-il)acetato de metila. LCMS calculada para C8H12N3O (M+H)+: 166,1; encontrado 166,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-2-((6-METILPIRIDIN-2-IL)METIL)-8-(PIRI- MIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01016] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, com 2-(6-metilpiridin-2-il)aceto- hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. O ma-terial final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H18N9 (M+H)+: 420,2; encontrado 420,2. EXEMPLO 52. 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-((3- FLUOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 2-(3-FLUOROPIRIDIN-2-IL)ACETO-HIDRAZIDA NH2 NH
[01017] Base de Hunig (169 μl, 0,967 mmol) foi adicionada a um DMF (2149 μl) solução de ácido 2-(3-fluoropiridin-2-il)acético (100 mg, 0,645 mmol), hidrazinacarboxilato de terc-butila (102 mg, 0,774 mmol) e BOP (428 mg, 0,967 mmol) à t.a. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 2 h, concentrada e purificada por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 10% de MeOH em DCM. O in termediário purificado 2-(2-(3-fluoropiridin-2-il)acetil)hidrazinacarboxi- lato de terc-butila foi, então, tratado com TFA (0,5 ml), agitado à t.a. de um dia para o outro, concentrado e diluído com éter. O precipitado branco resultante foi coletado por filtração e usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculada para C7H9FN3O (M+H)+: 170,1; encontrado 170,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-((3-FLUOROPIRIDIN-2-IL) ME- TIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01018] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com 2-(3- fluoropiridin-2-il)aceto-hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidra- zida na Etapa 3. LCMS calculada para CwH^BrFN (M+H)+: 424,0; encontrado 424,0. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-((3-FLUORO- PIRIDIN-2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BEN- ZONITRILA
[01019] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42 com 3-(5-amino-8-bromo-2-((3- fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila substituindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H19FN9 (M+H)+: 440,2; encontrado 440,2. EXEMPLO 53. 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-((3-ME- TOXIPIRIDIN-2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA
[01020] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 52, com ácido 2-(3-metoxipiridin-2- il)acético substituindo ácido 2-(3-fluoropiridin-2-il)acético na Etapa 1. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C24H22N9O (M+H)+: 452,2; encontrado 452,2. EXEMPLO 54. 3-(5-AMINO-2-(2-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL) BEN- ZIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-2-(2-BROMOBENZIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5- C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01021] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 3, com 2-(2- bromofenil)aceto-hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. LCMS calculada para CwHuBrN (M+H)+: 405,0; encon trado 405,0. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-2-(2-BROMOBENZIL)-8-IODO-[1,2,4]TRIA- ZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01022] NIS (153 mg, 0,679 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (3084 μl) de 3-(5-amino-2-(2-bromobenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila (250 mg, 0,617 mmol) à t.a. Após a agita ção a 50°C por 1 h, a mistura de reação foi resfriada até t.a., diluída com água, e o precipitado resultante foi coletado por filtração. O sólido marrom foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em DCM para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C19H13BrIN6 (M+H)+: 531,0; encontrado 531,0. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-2-(2-BROMOBENZIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01023] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 5, com 3-(5-amino-2-(2- bromobenzil)-8-iodo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila subs-tituindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila. O material final foi purificado por cromato- grafia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM para proporcionar o produto desejado. LCMS calcula da para C23HwBrN (M+H)+: 483,1; encontrado 483,1. ETAPA 4: 3-(5-AMINO-2-(2-(1-METIL-1H-PIRAZOL-4-IL)BENZIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONI- TRILA
[01024] Uma mistura de 3-(5-amino-2-(2-bromobenzil)-8-(pirimidin- 4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (10 mg, 0,021 mmol), ácido (1-metil-1H-pirazol-4-il)borônico (5,2 mg, 0,041 mmol), aduto de PdCh(dppf)-CH2Ch (1,7 mg, 2,07 μmol) e carbonato de sódio (2,2 mg, 0,021 mmol) em 1,4-dioxano (172 μl) e água (35 μl) foi purgada com N2 e agitada a 90°C por 1 h. A mistura de reação foi resfriada até t.a., concentrada e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C27H21N10 (M+H)+: 485,2; encontrado 485,1. EXEMPLO 55. 3-(5-AMINO-2-(BENZO[D]ISOXAZOL-3-ILMETIL)-8- (1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-2-(BENZO[D]ISOXAZOL-3-ILMETIL)-8- BROMO-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01025] Este composto foi preparado usando procedimentos con forme descrito no Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com 2- (benzo[d]isoxazol-3-il)aceto-hidrazida no lugar de 2-(piridin-2-il)aceto- hidrazida na Etapa 3. LCMS calculada para C20H13BrN7O (M+H)+: 446,3. Encontrado: 446,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-2-(BENZO[D]ISOXAZOL-3-ILMETIL)-8-(1- ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA
[01026] Um frasco foi carregado com 3-(5-amino-2-(benzo[d] isoxa- zol-3-ilmetil)-8-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (24 mg, 0,054 mmol), ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borônico (17 mg, 0,12 mmol), XPhos Pd G2 (4,3 mg, 0,0054 mmol), K3PO4 (23 mg, 0,11 mmol), dioxano (1 ml) e água (0,2 ml). A mistura de reação foi, então, aquecida e agitada a 80°C por 1 h, resfriada até t.a., diluída com solu ção saturada de NH4Cl (1 ml) e extraída com EtOAc (5 ml). A fase or gânica foi separada, seca com Na2SO4, concentrada e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcio nar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C25H20N9O (M+H)+: 462,2. Encontrado: 462,2. EXEMPLO 56. 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-((1-METIL -1H-INDAZOL-3-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA ETAPA 1: 5-AMINO-8-BROMO-7-(3-CIANOFENIL)-[1,2,4]TRIA- ZOLO[1,5-C]PIRIMIDINA-2-CARBOXILATO DE ETILA
[01027] Este composto foi preparado usando os mesmos procedi mentos conforme descrito no Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com 2- hidrazinil-2-oxoacetato de etila no lugar de 2-(piridin-2-il)aceto- hidrazida na Etapa 3. LCMS calculada para C15H12BrN6O2 (M+H)+: 387,2. Encontrado: 387,0. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(HIDROXIMETIL)-[1,2,4] TRIA- ZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01028] A uma solução de 5-amino-8-bromo-7-(3-cianofenil)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidina-2-carboxilato de etila (77 mg, 0,20 mmol) em THF (5 ml) a 0°C, foi adicionada solução de LÍBH4 (0,2 ml, 2,0 M em THF) por gotejamento. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 10 min, então, bruscamente arrefecida adicionando-se água (1 ml) e solu ção salina de Rochelle saturada (5 ml). Após agitação por mais 2 h, a camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio nal. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-(HIDROXIME- TIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01029] À 3-(5-amino-8-bromo-2-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila bruta da etapa anterior, foram adicionados ácido (1-etil-1H-pirazol-5-il)borônico (47 mg, 0,34 mmol), XPhos Pd G2 (13 mg, 0,017 mmol), K3PO4 (71 mg, 0,34 mmol), dioxano (3 ml) e água (0,6 ml). A mistura de reação foi aquecida e agitada a 90°C por 1 h, resfriada até t.a., diluída com solução saturada de NH4Cl (3 ml) e extraída com EtOAc (15 ml). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4, concentrada e purificada por cromatografia rápida (0 a 70% de EtOAc em diclorometano) para gerar o produto desejado (40 mg, 55%). LCMS calculada para C18H17N8O (M+H)+: 361,1. Encontrado: 361,1. ETAPA 4: 3-(5-AMINO-2-(CLOROMETIL)-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5- IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01030] 3-(5-Amino-8-(1-etil-1H-pirazol-5-il)-2-(hidroximetil)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (40 mg, 0,11 mmol) foi dissolvi da em MeCN (2 ml). SOCl2 (0,02 ml, 0,27 mmol) foi adicionado à solu ção por gotejamento à t.a. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 30 min, bruscamente arrefecida com solução saturada de NaHCO3 e ex traída com EtOAc (5 x 5 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. ETAPA 5: 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-((1-METIL-1H- INDAZOL-3-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA
[01031] Um frasco foi carregado com 3-(5-amino-2-(clorometil)-8-(1- etil-1H-pirazol-5-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (16 mg, 0,042 mmol), 1-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1H-indazol (32 mg, 0,12 mmol), XPhos Pd G2 (3,3 mg, 0,0042 mmol), Cs2CO3 (41 mg, 0,13 mmol) e dioxano (1 ml). A mistura de reação foi aquecida e agitada a 90°C por 1 h, resfriada até t.a., diluída com solu ção saturada de NH4Cl e extraída com EtOAc (5 ml). A fase orgânica foi separada, seca com Na2SO4, concentrada e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA (2 mg, 10%). LCMS calculada para C26H23N10 (M+H)+: 475,2. Encontrado: 475,1. EXEMPLO 57. 3-(5-AMINO-2-((3-HIDROXIAZETIDIN-1-IL)METIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONI- TRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-2-(HIDROXIMETIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01032] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41 Etapa 5 com 3-(5-amino-8- bromo-2-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (Exemplo 56, Etapa 2) substituindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2- ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila. LCMS calculada para C17H13N8O (M+H)+: 345,1; encontrado 345,1. ETAPA 2: METANOSSULFONATO DE (5-AMINO-7-(3-CIANOFE- NIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-2-IL) METILA
[01033] Cloreto de metanossulfonila (11,3 μl, 0,145 mmol) foi adici onado a uma mistura de 3-(5-amino-2-(hidroximetil)-8-(pirimidin-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (50 mg, 0,145 mmol) e piridina (23,5 μl, 0,290 mmol) em DCM (4,0 ml) at 0°C. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 30 min, bruscamente arrefecida com solu-çãosaturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc (3 x 10 ml). As cama-dasorgânicas combinadas foram secas com MgSO4 e concentradas para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C18H15N8O3S (M+H)+: 423,1; encontrado 423,1. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-2-((3-HIDROXIAZETIDIN-1-IL)METIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONI- TRILA
[01034] Uma mistura de metanossulfonato de (5-amino-7-(3-ciano- fenil)-8-(pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)metila (10,0 mg, 0,024 mmol), cloridrato de azetidin-3-ol (3,9 mg, 0,036 mmol) e DIPEA (8,3 μl, 0,047 mmol) em DMF (0,5 ml) foi agitada a 90°C até a conclu são.A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a. e diretamente pu rificada por LC-MS preparatória (pH 10, acetonitrila/água com NH4OH) para gerar o produto desejado. LCMS calculada para C20H18N9O (M+H)+: 400,2; encontrado 400,2. EXEMPLO 58. 3-(5-AMINO-8-(3-METILPIRIDIN-4-IL)-2-(PIRIDIN-2- ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01035] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 42 usando ácido 3-metilpiridin-4- ilborônico no lugar de 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C24H19N8 (M+H)+: 419,2; Encontra do: 419,3. EXEMPLO 59. 3-(5-AMINO-8-(2-METÓXI-6-METILPIRIDIN-4-IL)-2- (PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BEN- ZONITRILA
[01036] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 42 usando ácido 2-metóxi-6-metilpiridin- 4-ilborônico no lugar de 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C25H21N8O (M+H)+: 449,2; En contrado: 449,3. EXEMPLO 60. 3-(5-AMINO-8-(PIRAZOLO[1,5-B]PIRIDAZIN-3-IL)-2- (PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BEN- ZONITRILA
[01037] Este composto foi preparado com o uso de procedimentos similares aos descritos no Exemplo 42 com o uso de 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-b]piridazina no lugar de 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O mate rial final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C24H17N10 (M+H)+: 445,2; Encontrado: 445,3. EXEMPLO 61. 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-(PIRIDIN-2- ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 4-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN- 2-IL)OXAZOL
[01038] A uma mistura de dímero de (1,5-ciclo-octadieno)(metóxi) irídio(I) (20 mg, 0,030 mmol) em pentano (2 ml) sob gás N2, foi adicio nado 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,22 ml, 1,5 mmol) à t.a. Após a agitação por 15 min, 4,4'-di-terc-butil-2,2'-dipiridila foi adiciona da, e a mistura resultante foi agitada por mais 15 min antes de uma solução de 3-metiloxazol (83 mg, 1,0 mmol) em Et2O (2 ml) ter sido adicionada. A mistura de reação foi, então, agitada à t.a. Por 2 h e concentrada para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C10H17BNO3 (M+H)+: m/z = 210,1 ; encontrado 210,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-(PIRIDIN-2- ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01039] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 42 usando 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol no lugar de 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcio nar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C22H17N8O (M+H)+: 409,1. Encontrado: 409,2. EXEMPLO 62. 3-(5-AMINO-8-(4-(HIDROXIMETIL)-2-METILOXAZOL- 5-IL)-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 4-((TERC-BUTILDIMETILSILILÓXI)METIL)-2-METILO- XAZOL
[01040] A uma solução de (2-metiloxazol-4-il)metanol (1,0 g, 8,84 mmol) e imidazol (0,90 g, 13,3 mmol) em DCM (20 ml), foi adicionado TBSCl (1,5 g, 9,7 mmol). A mistura de reação foi agitada à t.a. por 2 h e concentrada. O resíduo resultante foi, então, diluída com Et2O (20 ml), lavado com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seco com MgSO4 e concentrado para proporcionar o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C11H22NO2SÍ (M+H)+: m/z = 228,1 ; encontrado 228,1. ETAPA 2: 4-((TERC-BUTILDIMETILSILILÓXI)METIL)-2-METIL-5- (4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2-DIOXABOROLAN-2-IL)OXAZOL
[01041] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 61, Etapa 1, usando 4-((terc- butildimetilsililóxi)metil)-2-metiloxazol no lugar de 3-metiloxazol. LCMS calculada para C17H33BNO4Si (M+H)+: 354,2. Encontrado: 354,2. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-8-(4-((TERC-BUTILDIMETILSILILÓXI)METIL)- 2-METILOXAZOL-5-IL)-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5- C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01042] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 42 usando 4-((terc-butildimetilsililóxi) metil)-2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol no lugar de 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material bruto desta etapa foi usado na etapa seguinte sem purifica ção adicional. LCMS calculada para C29H33N8O2Si (M+H)+: 553,2. En contrado: 553,2. ETAPA 4: 3-(5-AMINO-8-(4-(HIDROXIMETIL)-2-METILOXAZOL-5- IL)-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA
[01043] O material bruto da etapa anterior foi tratado com TFA (0,5 ml) e agitado por 0,5 h a 100°C. A mistura de reação foi resfriada até t.a., diluída com MeOH e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H19N8O2 (M+H)+: 439,2; Encontrado: 439,3. EXEMPLO 63. 3-(5-AMINO-8-(4-(METOXIMETIL)-2-METILOXAZOL- 5-IL)-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 4-(METOXIMETIL)-2-METILOXAZOL
[01044] A uma solução de (2-metiloxazol-4-il)metanol (113 mg, 1,0 mmol) em THF (10 ml), foi adicionado NaH (48 mg, 60% em peso, 1,2 mmol) a0°C. Após agitação por 0,5 h, iodometano (170 mg, 1,2 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 2 h, diluída com Et2O (20 ml), lavada com solução saturada de NH4Cl e salmoura, seca com MgSO4 e concentrada para gerar o produto bruto que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C6H10NO2 (M+H)+: m/z = 128,1; encontrado 128,1. ETAPA 2: 4-(METOXIMETIL)-2-METIL-5-(4,4,5,5-TETRAMETIL-1,3,2- DIOXABOROLAN-2-IL)OXAZOL /
[01045] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 61, Etapa 1, usando 4-(metoximetil)-2- metiloxazol no lugar de 3-metiloxazol. LCMS calculada para C12H21BNO4 (M+H)+: 254,2; Encontrado: 254,2. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-8-(4-(METOXIMETIL)-2-METILOXAZOL-5-IL)- 2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA
[01046] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 42 usando 4-(metoximetil)-2-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol no lugar de 1-etil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calcu lada para C24H21N8O2 (M+H)+: 453,2. Encontrado: 453,2. EXEMPLOS 64 E 65. (S)-3-(5-AMINO-2-(HIDRÓXI(FENIL)METIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONI- TRILA (EXEMPLO 64) E (R)-3-(5-AMINO-2-(HIDRÓXI(FENIL)METIL)- 8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZO- NITRILA (EXEMPLO 65)
[01047] Estes compostos foram preparados usando procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 41, com 2-hidróxi-2-fenilaceto- hidrazida (Alfa Aesar-L11653) substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. Os dois enantiômeros foram primeiramente separados por HPLC quiral usando uma coluna Phenomenex Lux Cellulose-4 (21,2 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 mm) eluindo com uma fase móvel isocrática 45% de EtOH em hexanos com uma taxa de fluxo de 20 ml/minuto. Os tempos de retenção do Pico 1 (Exemplo 64) e Pico 2 (Exemplo 65) foram 9,47 min e 14,42 min, respectivamente. Após sua separação, os enantiômeros foram individualmente purificados por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar os produtos de-sejados ambos como sal de TFA. Para ambos os produtos, LC-MS calcu-lada para C23H17N8O (M+H)+: m/z = 421,2; encontrado 421,3.
[01048] Alternativamente, o Exemplo 64 poderia ser preparado usando procedimentos similares aos descritos para o Exemplo 41, com (S)-(+)-mandelato de metila (Sigma-Aldrich-251542) substituindo 2-(piridin-2-il)acetato de metila na Etapa 2. O material bruto foi purifi cado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para ge rar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H17N8O (M+H)+: m/z = 421,2; encontrado 421,3.
[01049] O Exemplo 65 poderia ser preparado usando procedimen tos similares aos descritos para o Exemplo 41, com (R)-(-)-mandelato de metila (Sigma-Aldrich-251550) substituindo 2-(piridin-2-il)acetato de metila na Etapa 2. O material bruto foi purificado por LCMS preparató ria (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado co mo um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H17N8O (M+H)+: m/z = 421,2; encontrado 421,3. EXEMPLO 66. 3-(5-AMINO-2-BENZOIL-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01050] À solução de 3-(5-amino-2-(hidróóxi(fenil)metil)-8-(pirimidin- 4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (do Exemplo 64) (370 mg, 0,87 mmol) em acetonitrila (7,2 ml) e DMF (1,4 ml), foi adicionada trifilato de tetracisacetonitrila cobre(I) (65 mg, 0,17 mmol), 4,4'- dimetóxi-2,2'-bipiridina (38 mg, 0,17 mmol), 9-azabiciclo[3,3,1]nonano N-oxila (5,8 mg, 0,04 mmol) e 1-metil-1 H-imidazol (28 μl, 0,35 mmol). A mistura de reação foi agitada por 30 min aberta ao ar à t.a., e, então, os produtos voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O materi al bruto foi purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS cal culada para C23H15N8O (M+H)+: m/z = 419,1; encontrado 419,3. EXEMPLO 67. 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-(1-FENIL- CICLOPROPIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONI- TRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(1-FENILCICLOPROPIL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01051] A uma solução de 3-(5-amino-2-(1-fenilciclopropil)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (preparada usando procedimen tos similares aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com 1-fenilciclopropano-1-carbo-hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto- hidrazida na Etapa 3) (380 mg, 1,1 mmol) em DMF (2,1 ml), foi lenta-mente adicionado NBS (190 mg, 1,1 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi, então, agitada à t.a. por 30 min antes de água (10 ml) ter sido adi-cionada. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para obter o produto desejado. LC-MS calculada para C21HwBrN (M+H)+: m/z = 431,0; encontrado 431,2. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-PIRAZOL-5-IL)-2-(1-FENILCI- CLOPROPIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRI- LA
[01052] Uma mistura de 3-(5-amino-8-bromo-2-(1-fenilciclopropil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (20 mg, 0,046 mmol), 1- etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10 mg, 0,046 mmol), XPhos Pd G2 (7,0 mg, 9,3 μmol)e Na2CO3 (20 mg, 0,19 mmol) em 1,4-dioxano (0,50 ml) e água (0,05 ml) foi purgada com ni trogênio e vedada. A mistura de reação foi agitada a 110°C por 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, diluída com metanol e purificada com LC-MS (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto dese jado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C26H23N8 (M+H)+: m/z = 447,2; encontrado 447,3. EXEMPLO 68. 2-((7-(3-CIANOFENIL)-2-(HIDRÓXI(FENIL)METIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-5-IL)AMINO) NICOTINONITRILA ETAPA 1: 2-((8-BROMO-7-(3-CIANOFENIL)-2-(HIDRÓXI(FENIL) METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-5-IL)AMINO) NICOTINO- NITRILA
[01053] A uma solução de 3-(5-amino-8-bromo-2-(hidróxi(fenil) me- til)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (do Exemplo 45, Etapa 1) (50 mg, 0,12 mmol) em THF (0,60 ml), foi lentamente adicionado hidreto de sódio (7,1 mg, 0,18 mmol, 60% em peso) a 0°C. A mistura de reação foi, então, agitada à t.a. por 30 min antes de 2- fluoronicotinonitrila (23 mg, 0,19 mmol) ter sido adicionada. A mistura de reação foi, então, agitada em refluxo por 2 h, bruscamente arrefeci da com água (5 ml) e extraída com EtOAc (5 x 5 ml). As camadas or gânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secas com MgSO4 e concentradas. O material resultante foi purificado por croma- tografia em coluna eluindo com 0 a 20% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC-MS calculada para C25HwBrNsO (M+H)+: m/z = 523,0; encontrado 523,0. ETAPA 2: 2-((7-(3-CIANOFENIL)-2-(HIDRÓXI(FENIL)METIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-5-IL)AMINO) NICOTINONITRILA
[01054] Uma mistura de 2-((8-bromo-7-(3-cianofenil)-2-(hidróxi(fenil) metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-5-il)amino)nicotinonitrila (25 mg, 0,05 mmol), 4-(tributilestanil)pirimidina (17 μl, 0,05 mmol), tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (5,6 mg, 4,9 μmol), iodeto de cobre(I) (1,9 mg, 9,8 μmol) e fluoreto de césio (15 mg, 0,10 mmol) em dioxano (0,50 ml) foi aquecida e agitada a 140°C por 60 min num reator de micro ondas. A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., filtrada através de um tampão de Celite (lavada com DCM) e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C29H19N10O (M+H)+: m/z = 523,2; encontrado 523,2. EXEMPLO 69. 3-(5-AMINO-2-((CIANO(FENIL)METIL)AMINO)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONI- TRILA ETAPA 1: 6-CLORO-N2,N2-BIS(4-METOXIBENZIL)PIRIMIDINA-2,4- DIAMINA
[01055] A uma solução de 2,6-dicloropirimidin-4-amina (5,0 g, 31 mmol) em 2-propanol (31 ml), foi adicionada N, N-di-isopropiletilamina (6,4 ml, 37 mmol) e bis(4-metoxibenzil)amina (7,9 g, 31 mmol). A solu ção resultante foi agitada a 100°C por 16 h, resfriada até t.a., diluída com água (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para render o produto bruto, que foi usado na etapa se guinte sem purificação adicional. LC-MS calculada para C2QH22CIN4O2 (M+H)+: 385,1; encontrado 385,1. ETAPA 2: 7-CLORO-N5,N5-BIS(4-METOXIBENZIL)-[1,2,4]TRIAZOLO [1,5-C]PIRIMIDINA-2,5-DIAMINA
[01056] Carbonisotiocianatidato de O-etila (3,1 ml, 26 mmol) foi adi-cionado a uma solução de 1,4-dioxano (5,0 ml) de 6-cloro-N2,N2-bis(4- metoxibenzil)pirimidina-2,4-diamina (1,0 g, 2,6 mmol) à t.a. A mistura de reação foi, então, agitada a 90°C de um dia para o outro, resfriada até t.a. e concentrada. O material resultante foi dissolvido em metanol (12 ml) e etanol (12 ml), e N,N-di-isopropiletilamina (0,91 ml, 5,2 mmol) foi adicionada, seguido por cloridrato de hidroxilamina (0,54 g, 7,8 mmol). A mistura de reação foi agitada a 45°C por 2 h, resfriada até t.a. e concentrada. O material resultante foi coletado em EtOAc, lavado com água, seco com sulfato de sódio anidro e concentrado. O material bruto foi, então, purificado por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 50% de EtOAc em hexanos para proporcionar o produto. LC-MS calculada para C21H22CIN6O2 (M+H)+: 425,1; encontrado 425,2. ETAPA 3: 3-(2-AMINO-5-(BIS(4-METOXIBENZIL)AMINO)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01057] Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'- amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio(II) (330 mg, 0,42 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido (3-cianofenil)borônico (460 mg, 3,2 mmol), 7- cloro-N5,N5-bis(4-metoxibenzil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-2,5-dia- mina (890 mg, 2,1 mmol) e carbonato de sódio (890 mg, 8,4 mmol) em 1,4-dioxano (8,8 ml) e água (1,8 ml). A mistura foi purgada com N2 e agitada a 95°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica eluindo com 0% a 50% de EtOAc em DCM para proporcionar o produto desejado. LC-MS calculada para C28H26N7O2 (M+H)+: 492,2; encontrado 492,2. ETAPA 4: 3-(2-AMINO-5-(BIS(4-METOXIBENZIL)AMINO)-8-BROMO- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01058] A uma solução de 3-(2-amino-5-(bis(4-metoxibenzil)amino)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (330 mg, 0,66 mmol) em DMF (1,4 ml), foi lentamente adicionado NBS (120 mg, 0,66 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi, então, agitada à t.a. por 30 min antes de água (10 ml) ter sido adicionada. O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para obter o produto desejado. LC-MS calculada para C28H25BrN7O2 (M+H)+: m/z = 570,1; encontrado 570,2. ETAPA 5: 3-(2-AMINO-5-(BIS(4-METOXIBENZIL)AMINO)-8-(PIRIMI- DIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01059] Uma mistura de 3-(2-amino-5-(bis(4-metoxibenzil)amino)-8- bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (350 mg, 0,61 mmol), 4-(tributilestanil)pirimidina (210 μl, 0,67 mmol), tetracis (trifenil- fosfina)paládio(0) (70 mg, 0,060 mmol), iodeto de cobre(I) (23 mg, 0,12 mmol) e fluoreto de césio (180 mg, 1,2 mmol) em dioxano (4,7 ml) foi aquecida e agitada a 140°C por 30 min num reator de micro-ondas. A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., filtrada através de um tampão de Celite (lavada com DCM) e concentrada. O material resul tante foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluin- do com 0 a 20% de MeOH/DCM para gerar o produto desejado. LC MS calculada para C32H28N9O2 (M+H)+: m/z = 570,2; encontrado 570,3. ETAPA 6: 3-(5-AMINO-2-((CIANO(FENIL)METIL)AMINO)-8-(PIRIMI- DIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01060] Uma mistura de 3-(2-amino-5-(bis(4-metoxibenzil)amino)-8- (pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (20 mg, 0,04 mmol) e benzaldeído (7,2 μl, 0,070 mmol) em DCM (0,20 ml) e metanol (0,20 ml) foram aquecidos e agitados a 100°C por 5 min. A mistura de reação foi resfriada até t.a., e cianeto de trimetilsilila (19 μl, 0,14 mmol) foi adicionado. Após a agitação a 100°C por 30 min, a mis tura de reação foi resfriada até t.a., diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. Ácido trifluoroacético (1,0 ml) foi, então, adicionado ao resíduo resul tante, e a mistura foi agitada a 100°C por 30 min, resfriada até t.a. e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por LC-MS preparató ria (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado co mo um sal de TFA. LC-MS calculada para C24H17N10 (M+H)+: m/z = 445,2; encontrado 445,2. EXEMPLO 70. 3-(5-AMINO-8-(PIRIDIN-4-IL)-2-(TETRA-HIDROFU- RAN-3-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(TETRA-HIDROFURAN-3-IL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01061] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com tetra- hidrofuran-3-carbohidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto-hidrazida na Etapa 3. LCMS calculada para CwHuBrN6O (M+H)+: 385,0; encon trado 385,0. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-(PIRIDIN-4-IL)-2-(TETRA-HIDROFURAN-3- IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01062] Uma mistura de 3-(5-amino-8-bromo-2-(tetra-hidrofuran-3- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (15 mg, 0,039 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (10 mg, 0,078 mmol), cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2',4',6'-tri-isopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'- bifenil)]paládio(II) (3,1 mg, 3,89 μmol) e carbonato de sódio (12,4 mg, 0,117 mmol) em 1,4-dioxano (1,0 ml) e água (0,2 ml) foi purgada com N2 e agitada a 90°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., concentrada e purificada por LC-MS prepara tória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C21H18N7O (M+H)+: m/z = 384,1; encontrado 384,1. EXEMPLO 71. 3-(5-AMINO-2-(FENIL(PIRIDIN-2-ILÓXI)METIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(FENIL(PIRIDIN-2-ILÓXI)METIL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01063] A uma solução de 3-(5-amino-8-bromo-2-(hidróxi(fenil )me- til)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (do Exemplo 45, Etapa 1) (110 mg, 0,261 mmol) em DCM (2 ml), foi adicionado cloreto de tio- nila (0,057 ml, 0,783 mmol). A solução de reação foi agitada à t.a. por 1 h e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em DMF (1 ml), e adicionados carbonato de potássio (108 mg, 0,783 mmol) e piridin-2- ol (49,7 mg, 0,522 mmol). A mistura de reação foi, então, agitada a 90°C por 2 h, resfriada até t.a., bruscamente arrefecida com água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, concentradas e purificadas por cromatografia rápida nu ma coluna de gel de sílica eluindo com 50% de EtOAc em diclorome- tano para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C24H17BrN7O (M+H)+: 498,1. Encontrado: 498,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-2-(FENIL(PIRIDIN-2-ILÓXI)METIL)-8-(PIRIMI- DIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01064] A uma mistura de 3-(5-amino-8-bromo-2-(fenil(piridin-2- ilóxi)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (15 mg, 0,030 mmol), 4-(tributilestanil)pirimidina (22,2 mg, 0,060 mmol) e cloreto de lítio (5,1 mg, 0,120 mmol) em 1,4-dioxano (100 μl), foi adicionado diclo- robis(trifenilfosfina)-paládio(II) (2,1 mg, 3,01 μmol) e cloreto de cobre(I) (11,9 mg, 0,120 mmol). A mistura resultante foi purgada com N2 e agi- tada a 100°C de um dia para o outro. The mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., concentrada e purificada por LC-MS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C28H20N9O (M+H)+: m/z = 498,2; encontrado 498,1. EXEMPLO 72. 3-(5-AMINO-2-(2-FLUORO-6-(((3R,4R)-3-FLUORO-4- HIDROXIPIRROLIDIN-1-IL)METIL)BENZIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-2-(HIDROXIMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5- C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01065] 2-Hidroxiaceto-hidrazida (2,34 g, 26,01 mmol) foi adiciona da a uma solução de etanol (35 ml) de 3-(2-amino-6-cloropirimidin-4- il)benzonitrila (4,00 g, 17,34 mmol) (Exemplo 41, Etapa 1) à t.a. Após ser aquecida e agitada em refluxo por 2 h, a mistura de reação foi res-friadaaté t.a. e concentrada. O resíduo resultante foi coletado em N,O- bis(trimetilsilil)acetamida (20 ml) e agitado a 120°C por 7 h. A mistura foi, então, resfriada até t.a., vertida em gelo e deixada em agitação à t.a. por 1 h. O sólido resultante foi coletado por filtração e coletado em 20 ml de solução de HCl 1 N. A mistura resultante foi agitada à t.a. por 1 h, filtrada, e a camada aquosa foi neutralizada pela adição de solu ção saturada de NaHCO3. O precipitado resultante foi coletado por fil tração e seco para obter o produto desejado como um sólido marrom. LCMS calculada para C13H11N6O (M+H)+: 267,1; encontrado 267,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(HIDROXIMETIL)-[1,2,4]TRIA- ZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01066] A uma mistura de 3-(5-amino-2-(hidroximetil)-[1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (1,0 g, 3,76 mmol) em DMF (12 ml) a -30°C, foi adicionado NBS (0,67 g, 3,76 mmol) em porções. A mistura de reação foi deixada amornar lentamente a 0°C, resultando numa solução homogênea. Após o resfriamento a0°C por 1 h, a mistu ra de reação foi diluída com solução saturada de NaHCO3, e o produto desejado foi coletado por filtração e seco. LCMS calculada para C13H10BrN6O (M+H)+: 345,0; encontrado 345,0. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-2-(HIDROXIMETIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01067] Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,067 g, 0,058 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(tributilestanil)pirimidina (0,321 g, 0,869 mmol), 3-(5-amino-8-bromo-2-(hidroximetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila (0,20 g, 0,579 mmol), CsF (0,176 g, 1,159 mmol) e iodeto de cobre(I) (0,022 g, 0,116 mmol) em 1,4-dioxano (5,0 ml). A mistura de reação foi purgada com N2 e agitada a 80°C por 7 h. A mistura resultante foi resfriada até t.a., concentrada e purificada por cromatografia em coluna rápida eluindo com 0% a 10% de metanol em DCM para proporcionar o produto. LC-MS calculada para C17H13N8O (M+H)+: 345,1; encontrado 345,1. ETAPA 4: 3-(5-AMINO-2-(CLOROMETIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01068] A uma mistura de 3-(5-amino-2-(hidroximetil)-8-(pirimidin-4- il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (0,1 g, 0,290 mmol) em Acetonitrila (10 ml), foi adicionado cloreto de tionila (0,212 ml, 2,90 mmol) à t.a. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 5 h, concentrada e purificada por cromatografia rápida eluindo com 0% a 5% de metanol em DCM para proporcionar o produto. LC-MS calculada para C17H12CIN8 (M+H)+: 363,1; encontrado 363,1. ETAPA 5: 3-(5-AMINO-2-(2-FLUORO-6-(HIDROXIMETIL)BENZIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONI- TRILA
[01069] Uma mistura de 3-(5-amino-2-(clorometil)-8-(pirimidin-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (0,2 g, 0,55 mmol), ácido (2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil)borônico (0,141 g, 0,827 mmol), cloro(2- diciclo-hexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2- il) paládio(II) (0,551 mmol) e Na2CO3 (0,117 g, 1,10 mmol) em Dioxano (30 ml) e água (3,0 ml) foi agitada a 110°C por 2 h. A mistura resultan te foi resfriada até t.a. e diluída com água (20 ml). O sólido resultante foi coletado por filtração e seco para proporcionar o produto. LCMS calculada para C24H18FN8O (M+H)+: 453,2; encontrado 453,2. ETAPA 6: 3-(5-AMINO-2-(2-(CLOROMETIL)-6-FLUOROBENZIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONI- TRILA
[01070] A uma mistura de 3-(5-Amino-2-(2-fluoro-6-(hidroximetil) benzil)-8-(pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (0,2 g, 0,290 mmol) em acetonitrila (10 ml), foi adicionado cloreto de tionila (0,212 ml, 2,90 mmol) à t.a. A mistura de reação foi agitada à t.a. por 5 h, concentrada e purificada por cromatografia rápida eluindo com 0% a 5% de metanol em DCM para proporcionar o produto. LC MS calculada para C24H17CFN (M+H)+: 471,1; encontrado 471,1. ETAPA 7: 3-(5-AMINO-2-(2-FLUORO-6-(((3R,4R)-3-FLUORO-4-HI- DROXIPIRROLIDIN-1-IL)METIL)BENZIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01071] Uma mistura de 3-(5-amino-2-(2-(clorometil)-6-fluorobenzil)- 8-(pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (10 mg, 0,021 mmol), cloridrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol (4,51 mg, 0,032 mmol) e Cs2CO3 (20,7 mg, 0,064 mmol) em DMF (1 ml) foi agi tada a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., diluída com metanol (4 ml) e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C28H24F2N9 (M+H)+: 540,2; en contrado 540,2. EXEMPLO 73. ÁCIDO 1-(2-((5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-(PIRI- MIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-2-IL)METIL)-3-FLU- OROBENZIL)PIPERIDINA-4-CARBOXÍLICO ETAPA 1: 1-(2-((5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-2-IL)METIL)-3-FLUOROBENZIL) PIPERIDINA-4-CARBOXILATO DE METILA
[01072] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res, na mesma escala, conforme descrito para o Exemplo 72, com pi- peridina-4-carboxilato de metila substituindo cloridrato de (3R,4R)-4- fluoropirrolidin-3-ol na Etapa 7. LCMS calculada para C31H29FN9O2 (M+H)+: 578,2; encontrado 578,2. ETAPA 2: ÁCIDO 1-(2-((5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-(PIRIMIDIN- 4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-2-IL)METIL)-3-FLUORO- BENZIL)PIPERIDINA-4-CARBOXÍLICO
[01073] O produto da etapa anterior foi tratado com LiOH (2,5 mg, 0,106 mmol) em água (2,0 ml) e agitado à t.a. por 1,5 h. A mistura foi diluída com metanol (5 ml) e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C30H27FN9O2 (M+H)+: 564,2; encontrado 564,2. EXEMPLO 74. N-(2-((5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-(PIRIMIDIN-4- IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-2-IL)METIL)-3-FLUOROBEN- ZIL) -N-METILMETANOSSULFONAMIDA
[01074] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 72, com N-metilmetanossulfonamida substituindo cloridrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol na Etapa 7. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C26H23FN9O2S (M+H)+: 544,2; encontrado 544,2. EXEMPLO 75. 3-(5-AMINO-2-(2-((2,5-DIOXOIMIDAZOLIDIN-1-IL) METIL)-6-FLUOROBENZIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO [1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01075] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 72, com hidantoína substituindo clo- ridrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol na Etapa 7. O produto foi puri ficado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C27H20FN10O2 (M+H)+: 535,2; encontrado 535,2. EXEMPLO 76. 3-(5-AMINO-2-((2,6-DIFLUOROFENIL)(HIDRÓXI) ME- TIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA (PICO 1) ETAPA 1: 2-(2,6-DIFLUOROFENIL)-2-HIDROXIACETATO DE METILA
[01076] Ácido sulfúrico concentrado (1,42 ml, 27 mmol) foi adicio nado a uma solução de metanol (45 ml) de ácido 2,6-difluoromandélico (5 g, 27 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à t.a. por 4 h antes de ter sido concentrada. À pasta fluida resultante, foi adicionada solução sa turada de NaHCO3 (30 ml). A mistura resultante foi extraída com DCM (3x20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas com Mg2SO4, filtradas e concentradas para proporcionar o produto bruto, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio nal.LC-MS calculada para C11H12F2NO3 (M+H+MeCN)+: m/z = 244,1; encontrado 244,2. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-2-((2,6-DIFLUOROFENIL)(HIDRÓXI)METIL)- 8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZO- NITRILA
[01077] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, com 2-(2,6-difluorofenil)-2- hidroxiacetato de metila substituindo 2-(piridin-2-il)acetato de metila na Etapa 2. Os dois enantiômeros foram separados por SFC quiral usan do uma coluna Phenomenex Lux Cellulose-1 (21,2 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 μm) eluindo com uma fase móvel isocrática 25% de MeOH em CO2 com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto. O Pico 1 foi isolado e adicionalmente purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H15F2N8O (M+H)+: m/z = 457,1; encon trado 457,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (tt, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H). EXEMPLO 77. 3-(5-AMINO-2-((2,6-DIFLUOROFENIL) (HIDRÓ- XI)METIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA (PICO 2)
[01078] Este composto foi preparado usando os mesmos procedi mentos descritos para o Exemplo 76. Os dois enantiômeros foram se parados por SFC quiral usando uma coluna Phenomenex Lux Cellulo- se-1 (21,2 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 μm) eluindo com uma fase móvel isocrática 25% de MeOH em CO2 com uma taxa de fluxo de 80 ml/minuto. O Pico 2 foi isolado e adicionalmente purificado por LCMS preparatória (pH = 2, MeCN/água com TFA) para gerar o produ to desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H15F2N8O (M+H)+: m/z = 457,1; encontrado 457,1. RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,94 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 5,3, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,44 (tt, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 6,27 (s, 1H). EXEMPLOS 78A-78B. 3-(5-AMINO-2-((5-(PIRIDIN-2-IL)-2H-TETRA- ZOL-2-IL)METIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMI- DIN-7-IL)BENZONITRILA (EXEMPLO 78A) E 3-(5-AMINO-2-((5-(PIRI- DIN-2-IL)-1H-TETRAZOL-1-IL)METIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA (EXEMPLO 78 B)
[01079] Uma mistura de 3-(5-amino-2-(clorometil)-8-(pirimidin-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (10 mg, 0,028 mmol) (do Exemplo 72, Etapa 4), 2-(1H-tetrazol-5-il)piridina (8,1mg, 0,055 mmol) e CS2CO3 (20,7 mg, 0,064 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada a 100°C por 10 min. A mistura de reação foi, então, resfriada até t.a., diluída com metanol (4 ml) e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, aceto- nitrila/água com TFA) para proporcionar a mistura de produtos (razão 1,5:1 de Exemplo 78A : Exemplo 45B) como sais de TFA. LCMS cal-culada para C23H16N13 (M+H)+: 474,2; encontrado 474,2. Exemplo 78A: RMN de 1H (500 MHz, DMSO) δ 8,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,80 - 8,71 (m, 1H), 8,71 - 8,39 (b, 2H), 8,18 (d, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 8,04 (t, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H). EXEMPLO 79. 3-(2-((5-(1H-PIRAZOL-1-IL)-1H-TETRAZOL-1-IL) ME- TIL)-5-AMINO-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C] PIRIMI- DIN-7-IL)BENZONITRILA
[01080] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 78, com 5-(1H-pirazol-1-il)-1H- tetrazol substituindo 2-(1H-tetrazol-5-il)piridina. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para pro porcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C21H15N14 (M+H)+: 463,2; encontrado 463,2. EXEMPLO 80. 3-(5-AMINO-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-2-((5-(THIAZOL-4-IL)- 1H-TETRAZOL-1-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA
[01081] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 78, com 4-(1H-tetrazol-5-il)tiazol substituindo 2-(1H-tetrazol-5-il)piridina. O produto foi purificado por LC- MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C21H14N13S (M+H)+: 480,1; encontrado 480,1. EXEMPLO 81. 3-(5-AMINO-2-((5-METIL-3-(TRIFLUOROMETIL)-1H- PIRAZOL-1-IL)METIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5- C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01082] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 78, com 5-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol substituindo 2-(1H-tetrazol-5-il)piridina. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para pro-porcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C22H16F3N10 (M+H)+: 477,2; encontrado 477,1. EXEMPLO 82. 3-(5-AMINO-8-(4-ETILOXAZOL-5-IL)-2-(PIRIDIN-2- ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01083] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42 com 4-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol substituindo 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcio nar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H19N8O (M+H)+: 423,2; encontrado 423,2. EXEMPLO 83. 3-(5-AMINO-8-(1-ETIL-1H-1,2,3-TRIAZOL-5-IL)-2-(PI- RIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZO- NITRILA
[01084] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 5, com 1-etil-5- (trimetilestanil)-1H-1,2,3-triazol substituindo 4-(tributilestanil)pirimidina. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C22H19N10 (M+H)+: 423,2; encontrado 423,2 EXEMPLO 84. 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-((3-METILPI- RIDIN-2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZO- NITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-((3-METILPIRIDIN-2-IL)METIL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01085] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 3 à Etapa 4, com 2-(3- metilpiridin-2-il)aceto-hidrazida substituindo 2-(piridin-2-il)aceto- hidrazida na Etapa 3. LCMS calculada para C19H15BrN7 (M+H)+: 420,1; encontrado 420,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-((3-METILPIRI- DIN-2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONI- TRILA
[01086] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 61, Etapa 2, com 3-(5-amino-8- bromo-2-((3-metilpiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il) benzonitrila substituindo 3-(5-Amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila. O material final foi purifi cado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H19N8O (M+H)+: 423,2; encontrado 423,2. EXEMPLO 85. 3-(5-AMINO-2-((3-FLUOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-8-(4- (HIDROXIMETIL)-2-METILOXAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C] PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01087] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 62, Etapa 3 à Etapa 4, com 3-(5- Amino-8-bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila substituindo 3-(5-Amino-8-bromo-2-(piridin- 2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila na Etapa 3. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H18FN8O2 (M+H)+: 457,2; encontrado 457,2. EXEMPLO 86. 3-(5-AMINO-2-(2-((1,1-DIOXIDOISOTIAZOLIDIN-2- IL)METIL)-6-FLUOROBENZIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO- [1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01088] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 72, com 1,1-dióxido de 1,2- tiazolidina substituindo cloridrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol na Etapa 7. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, aceto- nitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C27H23FN9O2S (M+H)+: 556,2; encontrado 556,2. EXEMPLO 87. 3-(5-AMINO-2-(2-FLUORO-6-((3-METIL-2,5-DIOXO- IMIDAZOLIDIN-1-IL)METIL)BENZIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRI- AZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01089] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 72, com 1-metilimidazolidina-2,4- diona substituindo cloridrato de (3R,4R)-4-fluoropirrolidin-3-ol na Etapa 7. O produto foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C28H22FN10O2 (M+H)+: 549,2; encontrado 549,2. EXEMPLO 88. 3-(5-AMINO-2-((3-FLUOROPIRIDIN-2-IL)METIL)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA
[01090] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 5, com 3-(5-amino-8- bromo-2-((3-fluoropiridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7- il)benzonitrila (Exemplo 52, Etapa 2) substituindo 3-(5-amino-8-bromo- 2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila. O ma terial final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C22H15FN9 (M+H)+: 424,1; encontrado 424,1. EXEMPLO 89. 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-((6-(TRIFLU- OROMETIL)PIRIDIN-2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN- 7-IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 2-(6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN-2-IL)ACETATO DE ETI- LA
[01091] Uma solução de THF (10,3 ml) de 2-metil-6-(trifluorometil) piridina (500 mg, 3,10 mmol) foi resfriada até -78°C, seguido pela adi ção de n-butil lítio (1,49 ml, 3,72 mmol) por gotejamento. Após 10 min, carbonato de dietila (0,564 ml, 4,65 mmol) foi adicionado numa porção. A mistura foi deixada em agitação a -78°C por 30 min. A mistura foi, então, diluída com NH4Cl aquoso e extraído com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentra-das. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em Hexanos para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C10H11F3NO2 (M+H)+: 234,1. Encontrado: 234,1. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-((6-(TRIFLUOROMETIL)PIRIDIN- 2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01092] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com 2-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)acetato de etila substituindo 2-(piridin-2- il)acetato de metila na Etapa 2. LCMS calculada para C19H12BrF3N7 (M+H)+: 474,0; encontrado 474,0. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-((6-(TRIFLUORO- METIL)PIRIDIN-2-IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA
[01093] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42 com 3-(5-amino-8-bromo-2-((6- (trifluorometil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzo- nitrila substituindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]tria- zolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, e com 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (Exemplo 61, Etapa 1) substituindo 1- etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calcu lada para C23H16F3N8O (M+H)+: 477,1; encontrado 477,2. EXEMPLO 90. 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-(PIRIDIN-2- ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)-2-FLUOROBEN- ZONITRILA ETAPA 1: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-(PIRIDIN-2-ILMETIL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)-2-FLUOROBENZONITRILA
[01094] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 4, com ácido (3- ciano-2-fluorofenil)borônico substituindo ácido (3-cianofenil)borônico na Etapa 1. LCMS calculada para C18H12BrFN7 (M+H)+: 424,0; encon trado 424,0. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-2-(PIRIDIN-2- ILMETIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)-2-FLUOROBEN- ZONITRILA
[01095] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42 com 3-(5-amino-8-bromo-2- (piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)-2-fluorobenzonitrila substituindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila, e com 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)oxazol (Exemplo 61, Etapa 1) substituindo 1-etil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calcu lada para C22H16FN8O (M+H)+: 427,1; encontrado 427,2. EXEMPLO 91. 3-(5-AMINO-2-((3-(HIDROXIMETIL)PIRIDIN-2-IL) ME- TIL)-8-(4-METILOXAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7- IL)BENZONITRILA ETAPA 1: 3-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)ÓXI)METIL)-2-METILPIRI- DINA
[01096] TBS-Cl (918 mg, 6,09 mmol) foi adicionado a uma solução de CH2Cl2 (20 ml) de (2-metilpiridin-3-il)metanol (750 mg, 6,09 mmol) e imidazol (415 mg, 6,09 mmol) à rt. Após agitação por 30 min, a mistura foi diluída com água e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O re-síduo resultante foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em Hexanos para pro-porcionar o produto desejado. LCMS calculada para C13H24NOSi (M+H)+: 238,2. Encontrado: 238,2. ETAPA 2: 2-(3-(((TERC-BUTILDIMETILSILIL)ÓXI)METIL)PIRIDIN-2- IL) ACETATO DE ETILA
[01097] Uma solução de THF (7,0 ml) 3-(((terc-butildimetilsilil)óxi) metil)-2-metilpiridina (500 mg, 2,106 mmol) foi resfriada até -78°C, se guido pela adição de n -butil lítio (1095 μl, 2,74 mmol). Após a agitação por 1 h a-78°C, carbonato de dietila (765 μl, 6,32 mmol) foi adicionado numa porção. Então, a mistura foi deixada amornar lentamente até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura foi diluída com NH4Cl aquoso e extraída com DCM (x 3). As camadas or-gânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentra das. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 50% de EtOAc em Hexanos para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C16H28NO3Si (M+H)+: 310,2. Encontrado: 310,2. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-2-((3-(HIDROXIMETIL)PIRIDIN-2-IL)METIL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01098] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 1 à Etapa 3, com 2-(3- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)piridin-2-il)acetato de etila substituindo 2-(piridin-2-il)acetato de metila na Etapa 2. Então, o produto corres pondente foi coletado em 3 ml de THF e tratado com 3 ml de solução de HCl 6 N. A mistura foi deixada em agitação à temperatura ambiente por 3 h. A mistura foi diluída com água e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia rá-pida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 20% de MeOH em DCM para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C19H16N7O (M+H)+: 358,1. Encontrado: 358,2. ETAPA 4: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-((3-(HIDROXIMETIL)PIRIDIN-2- IL)METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01099] Este composto foi preparado usando procedimentos simila- res aos descritos para o Exemplo 41, Etapa 4, com 3-(5-amino-2-((3- (hidroximetil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il) benzo- nitrila substituindo 3-(5-amino-2-(piridin-2-ilmetil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila. A mistura bruta resultante foi diluída com água e extraída com DCM (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultan te foi purificado por cromatografia rápida numa coluna de gel de sílica eluindo com 0 a 15% de MeOH em DCM para proporcionar o produto desejado. LCMS calculada para C19H15BrN7O (M+H)+: 436,1. Encon trado: 436,0. ETAPA 5: 3-(5-AMINO-2-((3-(HIDROXIMETIL)PIRIDIN-2-IL)METIL)-8- (4-METILOXAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA
[01100] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 42, com 3-(5-amino-8-bromo-2-((3- (hidroximetil)piridin-2-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7- il)benzonitrila substituindo 3-(5-amino-8-bromo-2-(piridin-2-ilmetil)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila, e com 4-metil-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (Exemplo 61, Etapa 1) substi-tuindo 1-etil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol. O material final foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitri- la/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H19N8O2 (M+H)+: 439,2; encontrado 439,2. EXEMPLO 92. 3-(5-AMINO-2-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)METIL)-8- (4-METILOXAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA ETAPA 1: 2-(1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)ACETATO DE METILA
[01101] Cloreto de acetila (0,355 ml, 4,99 mmol) foi adicionado a MeOH (3 ml) a 0°C e, então, agitado por 20 min. A esta mistura, foi adicionado ácido 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acético (140 mg, 0,999 mmol), e, então, a mistura foi agitada à rt de um dia para o outro. O solvente foi removido, e o resíduo foi usado na etapa seguinte direta mente. LCMS calculada para C7H11N2O2 (M+H)+: 155,1; encontrado 155,1. ETAPA 2: 2-(1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)ACETO-HIDRAZIDA
[01102] Hidrazina (0,061 ml, 1,946 mmol) foi adicionada a uma so lução de 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)acetato de metila (0,15 g, 0,973 mmol) em etanol (1,5 ml) à rt e, então, a mistura de reação foi aqueci da e agitada a 100°C por 2 h. Após o resfriamento até a rt, a mistura resultante foi parcialmente concentrada até um sólido ter sido apresen tado. A esta mistura, éter dietílico (1,0 ml) foi adicionado, e o sólido resultante foi coletado por filtração, enxaguado com éter e seco para proporcionar o produto desejado como um sólido branco, que foi usa do na etapa seguinte sem purificação adicional. LCMS calculada para C6H11N4O (M+H)+: 155,1; encontrado 155,2. ETAPA 3: 3-(5-AMINO-2-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)METIL)-[1,2,4] TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01103] Este composto foi preparado usando um procedimento si- milar ao descrito para o Exemplo 41, Etapa 3, substituindo 2-(piridin-2- il)aceto-hidrazida com 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)aceto-hidrazida. LCMS calculada para C17H15N8 (M+H)+: 331,1; encontrado 331,1. ETAPA 4: 3-(5-AMINO-8-BROMO-2-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL) METIL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01104] NBS (35,6 mg, 0,200 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(5-amino-2-((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidin-7-il)benzonitrila (66,0 mg, 0,200 mmol) em DMSO (0,4 ml)/CH2Cl2 (0,4 ml) a -30°C, e a mistura de reação foi agitada por 1 h. O baixo ponto de ebulição foi removido e, ao resíduo, foi adicionada água. O sólido resultante foi, então, coletado por filtração e seco para fornecer o produto, que foi usado na etapa seguinte diretamente. LCMS calculada para C17H14BrN8 (M+H)+: 409,1; encontrado 409,1. ETAPA 5: 3-(5-AMINO-2-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)METIL)-8-(4- METILOXAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BEN- ZONITRILA
[01105] Uma mistura de 3-(5-amino-8-bromo-2-((1-metil-1H-pirazol- 3-il)metil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (10,0 mg, 0,024 mmol), 4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol (10,22 mg, 0,049 mmol), CsF (18,56 mg, 0,122 mmol) e cloro(1-t- butilindenil)[2-(diciclo-hexilfosfino)-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil] palá- dio(II) (1,355 mg, 2,443 μmol) em dioxano (0,5 ml)/água (0,1 ml) foi primeiramente purgada com nitrogênio e, então, aquecida e agitada a 105°C por 2 h. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt e con-centrada. A mistura resultante foi diluída com acetonitrila/água e purifi-cada usando LCMS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto desejado como seu sal de TFA. LC-MS calculada para C21H18N9O (M+H)+: m/z = 412,2; encontrado 412,2. EXEMPLO 93. 3-(5-AMINO-2-((1-METIL-1H-PIRAZOL-3-IL)METIL)-8- (OXAZOL-5-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONI- TRILA
[01106] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos no Exemplo 92, Etapa 5, substituindo 4-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol com 5-(4,4,5,5-tetra- metil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)oxazol. LC-MS calculada para C20H16N9O (M+H)+: m/z = 398,1; encontrado 398,1. EXEMPLO 94. 3-(5-AMINO-2-((3-METILPIRIDIN-2-IL)METÓXI)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONI- TRILA ETAPA 1: 3-(5-(BIS(4-METOXIBENZIL)AMINO)-2-BROMO-8-(PIRI- MIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01107] A uma mistura de brometo de cobre(II) (91 mg, 0,407 mmol) e nitrito de terc-butila (0,054 ml, 0,407 mmol) em acetonitrila (3 ml) sob nitrogênio a 50°C, foi adicionada por gotejamento 3-(2-amino-5-(bis(4- metoxibenzil)amino)-8-(pirimidin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7- il)benzonitrila (100 mg, 0,203 mmol) (do Exemplo 69, etapa 5) em ace- tonitrila (3 ml). A mistura foi agitada a 50°C por 2 horas. Após o resfri-amento até a temperatura ambiente, solução aquosa de NH4OH 1 N (20 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída três vezes com CH2Cl2 (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica eluindo com 50 a 100% de acetato de etila/hexano para gerar o produto desejado. LC-MS calcu lada para C32H26BrN8O2 (M+H)+: m/z = 633,1; encontrado 633,2. ETAPA 2: 3-(5-AMINO-2-((3-METILPIRIDIN-2-IL)METÓXI)-8-(PIRIMI- DIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONITRILA
[01108] Uma suspensão de hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 3,8 mg, 0,095 mmol), 3-(5-(bis(4-metoxibenzil)amino)-2-bromo-8-(piri- midin-4-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (20 mg, 0,032 mmol) e (3-metilpiridin-2-il)metanol (9,1 μl, 0,095 mmol) em 1,4- dioxano (1 ml) foi aquecida e agitada a 110°C sob nitrogênio de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até rt, concen trada, e adicionado TFA (1,0 ml). A mistura resultante foi, então, agita da a 110°C por 30 min, resfriada até rt, diluída com acetonitrila, filtrada e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LC-MS calculada para C23H18N9O (M+H)+: m/z = 436,2; encontrado 436,2. RMN de 1H (600 MHz, DMSO) δ 8,97 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,58 - 8,52 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). EXEMPLO 95. 3-(5-AMINO-2-((6-METILPIRIDIN-2-IL)METÓXI)-8- (PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL)BENZONI- TRILA
[01109] Este composto foi preparado usando procedimentos simila res aos descritos para o Exemplo 94, com (6-metilpiridin-2-il)metanol substituindo (3-metilpiridin-2-il)metanol na Etapa 2. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para proporcionar o produto como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H18N9O (M+H)+: m/z = 436,2; encontrado 436,2. EXEMPLO 96. 2-((5-AMINO-7-(3-CIANOFENIL)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)- [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-2-IL)METÓXI)BENZONITRILA
[01110] Uma mistura de 3-(5-amino-2-(clorometil)-8-(pirimidin-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (20 mg, 0,055 mmol) (do Exemplo 72, etapa 4), Cs2CO3 (35,9 mg, 0,110 mmol) e 2- hidroxibenzonitrila (13,1 mg, 0,110 mmol) em acetonitrila (1,0 ml) foi aquecida e agitada a 70°C por 1 h. A mistura resultante foi, então, res-friada até a temperatura ambiente, diluída com metanol, filtrada e puri-ficada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C24H16N9O (M+H)+ m/z = 446,1; encontrado 446,2. EXEMPLO 97. 3-(5-AMINO-2-(((3-METILPIRIDIN-2-IL)METIL) AMI- NO)-8-(PIRIMIDIN-4-IL)-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-7-IL) BENZONITRILA
[01111] Uma mistura de ortoformato de trietila (0,029 ml, 0,176 mmol), 3-(2-amino-5-(bis(4-metoxibenzil)amino)-8-(pirimidin-4-il)- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il)benzonitrila (20 mg, 0,035 mmol) (do Exemplo 69, etapa 5) e 3-metilpicolinaldeído (12,8 mg, 0,105 mmol) em EtOH (1 ml) foi agitada a 120°C de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, resfriada até 0°C, e NaBH4 (4,0 mg, 0,105 mmol) foi adicionado. Após a agitação a 0°C por 1 h, a mistura de reação foi bruscamente arrefecida com algumas gotas de TFA e diluída com MeOH. A mistura bruta foi, então, purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para gerar o intermediário, que foi, então, dissolvido em TFA (1,0 ml). A mistura resultante foi agitada a 120 °C por 25 min, resfriada até rt, diluída com acetonitrila e purificada por LC-MS preparatória (pH 2, acetonitrila/água com TFA) para gerar o produto desejado como um sal de TFA. LCMS calculada para C23H19N10 (M+H)+: m/z = 435,2; encontrado 435,2.
[01112] Células HEK-293 estavelmente transfectadas que expres sam o receptor de adenosina humano A2A (Perkin Elmer) são manti das em meio de cultura MEM com 10% de FBS e 400 μg/ml de Gene- ticina (Life Technologies). 18 a 24 horas antes do ensaio, a geneticina é removida da cultura. O kit cisbio cAMP-GS Dynamic que utiliza a tecnologia FRET (Transferência de Energia de Ressonância de Fluo rescência) é usado para medir o acúmulo de cAMP nas células. Os compostos da presente divulgação a uma concentração apropriada são misturados com 10000 células/poço em placas de meia área de 96 poços brancas (Perkin Elmer) por 30 min à temperatura ambiente (RT) agitando-se gentilmente. O agonista, CGS21680 (R&D Technologies), a 4 nM é adicionado a cada poço por 60 min à RT agitando-se gentil mente. Reagentes de detecção, cAMP identificado com d2 (aceitante) e criptato anti-cAMP (doador), são adicionados a cada poço por 60 min à RT agitando-se gentilmente. As placas são lidas em Pherastar (BMG Labtech), a razão de fluorescência 665/620 é calculada, e a determi nação de EC50 é realizada ajustando-se a curva da porcentagem de controle versus o log da concentração de composto usando GraphPad Prism.
[01113] Células HEK-293 estavelmente transfectadas que expres sam o receptor de adenosina humano A2B (Perkin Elmer) foram man tidas em meio de cultura MEM com 10% de FBS e 100 μg/ml de Gene- ticina (Life Technologies). 18 a 24 horas antes do ensaio, a geneticina foi removida da cultura. O kit cisbio cAMP-GS Dynamic que utiliza a tecnologia FRET (Transferência de Energia de Ressonância de Fluo rescência) foi usado para medir o acúmulo de cAMP nas células. Os compostos da presente divulgação a uma concentração apropriada foram misturados com 10000 células/poço em placas de meia área de 96 poços brancas (Perkin Elmer) por 30 min à RT agitando-se gentil mente. O agonista, NECA (R&D Technologies), a 12 nM foi adicionado a cada poço por 60 min à RT agitando-se gentilmente. Reagentes de detecção, cAMP identificado com d2 (aceitante) e criptato anti-cAMP (doador), foram adicionados a cada poço por 60 min à RT agitando-se gentilmente. As placas foram lidas em Pherastar (BMG Labtech), a ra zão de fluorescência 665/620 foi calculada, e a determinação de EC50 foi realizada ajustando-se a curva da porcentagem de controle versus o log da concentração de composto usando GraphPad Prism. Os dados de EC50 obtidos por meio deste método são mostrados na Tabela 1.
[01114] Os ensaios foram conduzidos em placas pretas de poliesti reno de 384 poços de baixo volume (Greiner 784076-25) num volume final de 10 μl. Os compostos de teste foram primeiro sequencialmente diluídos em DMSO, e 100 nl adicionados aos poços de placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO foi 1%. Células identificadas com Tag-lite® Adenosina A2A (CisBio C1TT1A2A) foram diluídas 1:5 em tampão Tag-lite (CisBio LA BMED), e centrifugados 1200 g por 5 min. O pélete foi ressuspenso a um volume 10,4 X o volume de suspensão celular inicial em tampão Tag-lite, e ligante fluorescente de antagonista Vermelho de Receptor de Adenosina A2A (CisBio L0058RED) adicionado a uma concentra ção final de 12,5 nM. 10 ul da mistura de célula e ligante foram adicio nados aos poços de ensaio e incubados à temperatura ambiente por 45 minutos antes da leitura num leitor de placa PHERAstar FS (BMG Labtech) com módulo óptico HTRF 337/620/665. A ligação percentual do ligante fluorescente foi calculada; em que 100 nM do controle de antagonista de A2A ZM 241385 (Tocris 1036) deslocam o ligante 100%, e 1% de DMSO tem 0% de deslocamento. Os dados de % de ligação versus o log da concentração de inibidor foram ajustados a um modelo de ligação competitiva de um sítio (GraphPad Prism versão 7.02) em que a constante de ligante = 12,5 nM e a Kd de ligante = 1,85 nM. Os dados de Ki obtidos por meio deste método são mostrados na Tabela 1.
[01115] Os ensaios são conduzidos em placas de polipropileno de poço profundo (Greiner 786201) num volume final de 550 μl. Os com postos de teste são primeiro sequencialmente diluídos em DMSO, e 5,5 ul são, então, adicionados aos poços de placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO é de 3%. Membranas de células HEK293 que superexpressam o receptor de adenosina humano A2B (Perkin Elmer ES-113-M400UA) são diluí das até 40 μg/ml em HEPES 50 mM pH 7,0, MgCh 5 mM, EDTA 1 mM (Tampão de ensaio). [3H] 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (Perkin El mer NET974001MC) é diluída em tampão de ensaio + 22% de DMSO até 24,2 nM e, então, diluída adicionalmente até 1 nM pela adição a membranas diluídas. 545 μl da mistura de membrana e ligante são adicionados aos poços de ensaio e incubados num agitador à tempe ratura ambiente por 1 hora. A mistura de membrana é, então, filtrada através de uma placa de filtro UniFilter GF/C (Perkin Elmer 6005174) pré-embebida em HEPES 50 mM pH 6,5, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM 0,5% de BSA e, então, lavada com 5 ml de HEPES 50 mM gelado pH 6,5, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM 0,2% de BSA. 50 μl de coquetel Mi- croScint™ (Perkin Elmer 6013621) são adicionados, e as placas são lidas num Topcount NXT FS (Perkin Elmer). A ligação percentual do ligante [3H] é calculada, em que 1000 nM de controle de LUF 5834 (Tocris 4603) deslocam o ligante 100%, e 3% de DMSO tem 0% de deslocamento. Os dados de % de ligação versus o log da concentra ção de inibidor são ajustados a um modelo de ligação competitiva de um sítio (GraphPad Prism versão 7.02) em que a constante de ligante = 2 nM e a Kd de ligante = 13 nM.
[01116] Ambos os ensaios são conduzidos em placas brancas de poliestireno de 384 poços (Greiner 781075) num volume final de 50 μl. Os inibidores são primeiro sequencialmente diluídos em DMSO, e 100 nl são adicionados aos poços de placa antes da adição de outros componentes de reação. A concentração final de DMSO é de 2%.
[01117] Microesferas SPA de silicato de ítrio revestidas com agluti- nina de germe de trigo (Perkin Elmer RPNQ0023) e membranas de células CHO-K1 que superexpressam cada receptor de adenosina humano são incubadas em HEPES 50 mM pH 7,0, MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM (Tampão de ensaio) num agitador rotativo por 2 horas a 4°C. As microesferas são peletizadas por centrifugação a 6000 g por um minu to, e, então, o sobrenadante com membrana não ligada é descartado. As microesferas são ressuspensas ao volume original no tampão de ensaio. Cada radioligante é diluído em tampão de ensaio + 22% de DMSO a 12,2X a concentração final e, então, adicionado à suspensão de microesfera SPA. 50 μl da mistura de reação de microesfera SPA são adicionados aos poços de ensaio, e as placas agitadas a 600 rpm por 1 hora à temperatura ambiente. As microesferas são, então, dei xadas assentar por 1 hora antes da leitura num Topcount NXT FS (Perkin Elmer). A ligação percentual do ligante radioidentificado é cal culada, em que um controle a >100X Ki desloca o ligante 100%, e 2% de DMSO tem 0% de deslocamento. Os dados de % de ligação versus o log da concentração de inibidor são ajustados a um modelo de liga çãocompetitiva de um sítio (GraphPad Prism versão 7.02). As condi çõesde ensaio são fornecidas na tabela abaixo. TABELA 1. OS DADOS DE A2A_KI (EXEMPLO C) E OS DADOS DE A2B_CAMP_EC50 (EXEMPLO B) SÃO FORNECIDOS ABAIXO.
t indica A2A_Ki ou A2B_cAMP_EC50 < 10 nM, tt indica A2A_Ki ou A2B_cAMP_EC50 > 10 nM, mas < 100 nM, ttt indica A2A_Ki ou A2B_cAMP_EC50 > 100 nM, mas < 1 μM, tttt indica A2A_Ki ou A2B_cAMP_EC50 é maior do que 1 μM.
[01118] Várias modificações da invenção, além daquelas mostradas no presente documento, serão evidentes aos versados na técnica a partir da descrição anteriormente mencionada. Tais modificações se destinam também a serem abrangidas pelo escopo das reivindicações anexas. Cada referência, incluindo todas as patentes, pedidos de pa tente e publicações, citada no presente pedido está aqui incorporada, a título de referência em sua totalidade.
Claims (53)
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que: X é CR3; R1é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila e C1-6 haloalquila; R2é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa2, SRa2, NHORa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)NRc2(ORa2), C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)Rb2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)(=NRe2)Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, OS(O)(=NRe2)Rb2, OS(O)2Rb2, SF5, P(O)Rf2Rg2, OP(O)(ORh2)(ORi2), P(O)(ORh2)(ORi2) e BRj2Rk2, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R2são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RC independentemente se- lecionados; R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hetero- arila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6 14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa3, SRa3, NHORa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)NRc3(ORa3), C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)ORa3, NRc3C(O)NRc3Rd3, C(=NRe3)Rb3, C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3, NRc3C(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)NRc3Rd3, NRc3S(O)Rb3, NRc3S(O)2Rb3, NRc3S(O)(=NRe3)Rb3, NRc3S(O)2NRc3Rd3, S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, OS(O)(=NRe3)Rb3, OS(O)2Rb3, SF5, P(O)Rf3Rg3, OP(O)(ORh3)(ORi3), P(O)(ORh3)(ORi3) e BRj3Rk3, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de R3são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RD independentemente se lecionados; Cy1é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, ou heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RE ou RM independentemente selecionados; Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterociclo- alquila com 4 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RF independentemente selecionados; cada um dentre Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3é independen-temente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroari- la com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Ra2, Rc2, Rd2, Ra3, Rc3 e Rd3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados; ou qualquer Rc2 e qualquer Rd2 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos; ou qualquer Rc3 e qualquer Rd3 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente seleciona dos; cada um dentre Rb2 e Rb3é independentemente seleciona do dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil- C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heteroci- cloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2 6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la- de Rb2 e Rb3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RG independentemente selecionados; cada um dentre Re2 e Re3é independentemente seleciona do dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 ha- loalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-; cada um dentre Rf2, Rg2, Rf3 e Rg3é independentemente se-lecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 halo- alquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hete- roarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rh2, Ri2, Rh3 e Ri3é independentemente se-lecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rj2, Rk2, Rj3 e Rk3é independentemente se- lecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi; ou qualquer Rj2 e qualquer Rk2 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; ou qualquer Rj3 e qualquer Rk3 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada um dentre RC, RD, RE, RM, RF e RGé independente mente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)NRc4(ORa4), C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)(=NRe4)Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, S(O)2NRc4Rd4, OS(O)(=NRe4)Rb4, OS(O)2Rb4, SF5, P(O)Rf4Rg4, OP(O)(ORh4)(ORi4), P(O)(ORh4)(ORi4) e BRj4Rk4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 mem bros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RC, RD, RE, RM, RF e RGsão, cada uma, op- cionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente selecionados; cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituintes RH independentemente se lecionados; ou qualquer Rc4 e qualquer Rd4 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam opcionalmente um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é op-cionalmentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependen-temente selecionados; cada Rb4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 substituin- tes RH independentemente selecionados; cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rf4 e Rg4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-; cada um dentre Rh4 e Ri4é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rj4 e Rk4é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi; ou qualquer Rj4 e qualquer Rk4 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHO- Ra5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)NRc5(ORa5), C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)(=NRe5)Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, S(O)2NRc5Rd5, OS(O)(=NRe5)Rb5, OS(O)2Rb5, SF5, P(O)Rf5Rg5, OP(O)(ORh5)(ORi5), P(O)(ORh5)(ORi5) e BRj5Rk5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RHsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIinde-pendentemente selecionados; cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra5, Rc5 e Rd5são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados; ou qualquer Rc5 e qualquer Rd5 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente seleciona dos; cada Rb5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb5são, cada uma, opci-onalmentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RIindependente mente selecionados; cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rf5 e Rg5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui- la-; cada um dentre Rh5 e Ri5é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rj5 e Rk5é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi; ou qualquer Rj5 e qualquer Rk5 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al- quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6 NRc6S(O)2NRc6Rd6, S(O)Rb6, S(O)NRc6Rd6, S(O)2Rb6, S(O)2NRc6Rd6 OS(O)(=NRe6)Rb6, OS(O)2Rb6, SF5, P(O)Rf6Rg6, OP(O)(ORh6)(ORi6) P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RIsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados; cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra6, Rc6 e Rd6são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente selecionados; ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ independentemente seleciona dos; cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb6são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJinde-pendentemente selecionados; cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alque- nila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alqui la-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rf6 e Rg6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-; cada um dentre Rh6 e Ri6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rj6 e Rk6é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi; ou qualquer Rj6 e qualquer Rk6 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de RJsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados; cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, hete- roarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)- C1-6 alquila- de Ra7, Rc7 e Rd7são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente selecionados; ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, em que o grupo heteroarila com 5 ou 6 mem bros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcionalmente subs tituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK independentemente seleciona dos; cada Rb7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- de Rb7são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RKin-dependentemente selecionados; cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 halo- alcóxi, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros; cada um dentre Rf7 e Rg7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 mem- bros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alqui la-; cada um dentre Rh7 e Ri7é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6 14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterociclo- alquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; cada um dentre Rj7 e Rk7é independentemente selecionado dentre OH, C1-6 alcóxi e C1-6 haloalcóxi; ou qualquer Rj7 e qualquer Rk7 ligados ao mesmo átomo de B, juntamente com o átomo de B ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heterocicloalquila com 5 ou 6 membros opcional-mentesubstituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados dentre C1-6 alquila e C1-6 haloalquila; cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1 6 haloalcóxi, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3 14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; e em que qualquer grupo heteroarila de qualquer um dos substituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que: cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, e (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHO- Ra7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)NRc7(ORa7), C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7NRc7Rd7, NRc7C(O)Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)NRc7Rd7, NRc7S(O)2Rb7, NRc7S(O)(=NRe7)Rb7, NRc7S(O)2NRc7Rd7, S(O)Rb7, S(O)NRc7Rd7, S(O)2Rb7, S(O)2NRc7Rd7, OS(O)(=NRe7)Rb7, OS(O)2Rb7, SF5, P(O)Rf7Rg7, OP(O)(ORh7)(ORi7), P(O)(ORh7)(ORi7) e BRj7Rk7; cada um dentre Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; ou qualquer Rc7 e qualquer Rd7 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros; e cada um dentre Rb7é independentemente selecionado den tre H, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloal- quila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroari- la com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que: cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 al quila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila-, (heterocicloal- quila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHO- Ra6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)NRc6(ORa6), C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6NRc6Rd6, NRc6C(O)Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc5Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6S(O)NRc6Rd6, NRc6S(O)2NRc6Rd6, OS(O)(=NRe6)Rb6, P(O)(ORh6)(ORi6) e BRj6Rk6; cada um dentre Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 ci- cloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-; ou qualquer Rc6 e qualquer Rd6 ligados ao mesmo átomo de N, juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos estão ligados, formam um grupo heteroarila com 5 ou 6 membros ou heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros; e cada Rb6é independentemente selecionado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (he- teroarila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca-racterizado pelo fato de que Cy1é C6-14 arila, em que a C6-14 arila é op-cionalmentesubstituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes REindependen-temente selecionados.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca-racterizado pelo fato de que Cy1é C3-14 cicloalquila, em que a C3-14 ci- cloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ca-racterizado pelo fato de que Cy1é heteroarila com 5 a 14 membros, em que a heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy1é fenila, ou heteroarila com 5 a 10 mem bros, em que a fenila ou heteroarila com 5 a 10 membros é opcional-mentesubstituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy1é selecionada de fenila, piridinila, furani- la, benzofuranila e pirazolila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquil- OH, halo, CN, C1-3 alcóxi.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy1é selecionada de cianofenila, cianofluoro- fenila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3,-b]piridina, fenila, metoxifenila, fluoro- fenila, piridinila, metilfuranila, benzofuranila e metil-1H-pirazolila.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy1é selecionada de 2-cianofenila, 3- cianofenila, 3-ciano-2-fluorofenila, 2,3-di-hidro-1H-pirrolo[2,3,- b]piridina, fenila, 3-metoxifenila, 2-fluorofenila, piridina-4-il, 2- metilfuran-3-il, benzofuran-2-il e 1-metil-1H-pirazol-4-il.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy1é selecionada de 3-cianofenila e fenila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy2é C6-14 arila, em que a C6-14 arila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RFindepen-dentemente selecionados.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy2é C3-14 cicloalquila, em que a C3-14 cicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente selecionados.
14. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin dicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy2é heteroarila com 5 a 14 membros, em que a heteroarila com 5 a 14 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente selecionados.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy2é heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a heterocicloalquila com 4 a 14 membros é opcio-nalmentesubstituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RFindependente mente selecionados.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que Cy2é C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5 a 10 membros, e heterocicloalquila com 5 a 10 membros; em que a heteroarila com 5 a 10 membros e a heterociclo- alquila com 5 a 10 membros compreendem, cada uma, um, dois ou três átomos de nitrogênio como heteroátomos formadores de anel, em que um dentre o um ou mais átomos de nitrogênio é opcionalmente um N-óxido, e em que um átomo de carbono formador de anel é opci-onalmentesubstituído por oxo; e em que a C3-6 cicloalquila, fenila, heteroarila com 5 a 10 membros e heterocicloalquila com 5 a 10 membros são, cada uma, opcionalmente substituas por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados den tre C1-3 alquila, C1-3 alquil-OH, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy2é selecionado dentre piridinila, tetra- hidropiridinila, piperidinila, piridina-N-óxido, oxo-di-hidropiridinila, fenila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pirazolo[1,5-b]piridazinila, pirazolila, pirimi- dinila, quinolinila, oxazolila, 2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila e triazolila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquila, C1-3 alquil-OH, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy2é ciclopropila opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados dentre C1-3 alquila, halo, CN, C1-3 alcóxi e C(O)NH2.
19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 11, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que Cy2 opcionalmente substituído é selecionado dentre 2,6-dimetilpiridin-4-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4 -ila, 1- carbamoil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-ila, 1-carbamoilpiperidin-4-ila, 2- metoxipiridin-4-ila, 2-metóxi-6-metilpiridin-4-ila, 2,6-dimetilpiridin-4-il-1- óxido, 1-etil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-ila, 3-metilpiridin-4-ila, 3- fluoropiridin-4-ila, 3-cloropiridina-4-ila, 3-metoxipiridin-4-ila, 3- cianopiridin-4-ila, 4-carbamoilfenila, pirazolo[1,5-a]piridin-3-ila, pira- zolo[1,5-b]piridazin-3-ila, 5-metil-1H-pirazol-4-ila, 1-etil-1H-pirazol-5-ila, 1-isopropil-1H-pirazol-5-ila, 1-propil-1H-pirazol-5-ila, pirimidin-4-ila, 2,3- di-hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-8-ila, quinolin-5-ila, 5-fluoropirimidin- 4-ila, oxazol-5-ila, 4-metiloxazol-5-ila, 4-etiloxazol-5-ila, 4-(hidroximetil)- 2-metiloxazol-5-ila, 4-(metoximetil)-2-metiloxazol-5-ila, 4-(hidroximetil)- 2-metiloxazol-5-ila, 1-etil-1H-1,2,3-triazol-5-ila e ciclopropila.
20. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R1é selecionado dentre H e C1-6 alquila.
21. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R1é H ou C1-3 alquila.
22. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R1é H ou etila.
23. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 19, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac terizado pelo fato de que R1é H.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14aril-C1-6 alquila, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros), -C1-6 alquila-, (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa2, NRc2Rd2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hetero- arila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados.
25. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R2é selecionado dentre H, C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, C6-14aril-C1-6 alquila, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (heteroarila com 5 a 14 membros), -C1-6 alquila-, (heterociclo- alquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa2, NRc2Rd2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, C3-14 ciclo- alquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, C6-14 aril-C1-6 alquila-, C3-14 cicloalquil-C1-6 alquila-, (hetero- arila com 5 a 14 membros)-C1-6 alquila- e (heterocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são, cada uma, substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RC independentemente selecionados.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac- terizado pelo fato de que R2é selecionado dentre H, fenila, heteroarila com 5 a 6 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a fe- nila e heteroarila com 5 a 6 membros são, cada uma, substituídas por 1 ou 2 substituintes RC independentemente selecionados.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R2é selecionado dentre H, C(O)OEt, CONH2 e C(O)NHEt.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R2é selecionado dentre fenila e heteroarila com 5 a 6 membros, são, cada uma, substituída com C(O)OMe.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R2é
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R2 opcionalmente substituído é selecionado dentre piridinilmetila, hidroxi(fenil)metila, hidroxietilamino(fenil)etila, ci- clo-hexilmetila, fluorobenzila, hidroxi(fluorofenil)metila, (metilpiri- dinil)metila, (fluoropiridinil)metila, (trifluorometilpiridinil)metila, ((hidro- ximetil) piridinil)metila, (metoxipiridinil)metila, (metilpirazolil)benzila, (metilpirazolil)metila, benzoisoxazolilmetila, (metilindazolil)metila, (hi- droxiazetidinil)metila, benzoíla, fenilciclopropila, (cia- no(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuranila, fenil(piridinilóxi)metila, fluoro ((fluoro-hidroxipirrolidinil)metil)benzila, ((carboxipiperi- dinil)metil)fluorobenzila, fluoro((N-metilmetilsulfonamido)metil)benzila, ((dioxoimidazolidinil)metil)fluorobenzila, (difluorofenil)(hidróxi)metila, (piridinil-1H-tetrazolil)metila, (pirazolil-1H-tetrazolil)metila, (tiazolil-1H- tetrazolil)metila, (metiltrifluorometilpirazolil)metila, ((1,1- dioxidoisotiazolidinil)metil)fluorobenzila, ((metil-2,5- dioxoimidazolidinil)metil)benzila e (cianofenóxi)metila.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que R2 opcionalmente substituído é selecionado dentre piridin-2-ilmetila, hidroxi(fenil)metila, (2- hidroxietilamino)(fenil)metila, ciclo-hexilmetila, 2-fluorobenzila, (2- fluorofenil)(hidróxi)metila, (6-metilpiridin-2-il)metila, (3-fluoropiridin-2- il)metila, (3-metoxipiridin-2-il)metila, 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)benzila, benzo[d]isoxazol-3-ilmetila, (1-metil-1H-indazol-3-il)metila, (3- hidroxiazetidin-1-il)metila, benzoíla, 1-fenilciclopropila, (cia- no(fenil)metil)amino, tetra-hidrofuran-3-ila, fenil(piridin-2-ilóxi)metila, 2- fluoro-6-(((3R,4R)-3-fluoro-4-hidroxipirrolidin-1-il)metil)benzila, 2-((4- carboxipiperidin-1-il)metil)-6-fluorobenzila, 2-fluoro-6-((N- metilmetilsulfonamido)metil)benzila, 2-((2,5-dioxoimidazolidin-1- il)metil)-6-fluorobenzila, (2,6-difluorofenil)(hidróxi)metila, (5-(piridin-2-il)- 1H-tetrazol-1-il)metila, (5-(1H-pirazol-1-il)-1H-tetrazol-1-il)metila, (5- (tiazol-4-il)-1H-tetrazol-1-il)metila, (5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)metila, (3-metilpiridin-2-il)metila, 2-((1,1-dioxidoisotiazolidin-2- il)metil)-6-fluorobenzila, 2-fluoro-6-((3-metil-2,5-dioxoimidazolidin-1- il)metil)benzila, (6-(trifluorometil)piridin-2-il)metila, (3- (hidroximetil)piridin-2-il)metila, (1-metil-1H-pirazol-3-il)metila e (2- cianofenóxi)metila, (3-metilpiridin-2-il)metóxi, (6-metilpiridin-2-il)metóxi e ((3-metilpiridin-2-il)metil)amino.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 26, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que cada RCé independentemente selecionado dentre halo, C1-6 alquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, (heterocicloalquil com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila-, ORa4, C(O)ORa4 e NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, heteroarila com 5 a 14 membros e (he- terocicloalquila com 4 a 14 membros)-C1-6 alquila- são opcionalmente substituídas por 1, 2 ou 3 substituintes RH independentemente selecio-nados.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 26 e 32, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que cada RHé independentemente selecio nado dentre halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, ORa5, C(O)ORa5 e NRc5S(O)2Rb5.
34. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que cada R3é selecionado dentre H, halo, C1-6 alquila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, CN e ORa3, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, e heteroaril com 5 a 14 membros são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2 ou 3 substituintes RD selecionados independentemente.
35. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que cada R3é selecionado dentre H, C1-3 alquila, halo, CN, morfolinometila, 4-etoxifenila, 2-hidroxietóxi, e piridinila.
36. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 33, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, carac-terizado pelo fato de que cada R3é selecionado dentre H, metila, bro mo, CN, morfolinometila, 4-etoxifenila, 2-hidroxietóxi, e piridinila.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; caracterizado pelo fato de que: R1é selecionado dentre H e C1-6 alquila ; R2é selecionado dentre H, D, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que a C6-14 arila, e heteroarila com 5 a 14 membros de R2são, cada uma, opcionalmen tesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RC independentemente selecionados; R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C6-14 arila, heteroarila com 5 a 14 membros, CN e ORa3, em que a C1-6 alquila, C6-14 arila, e heteroaril com 5 a 14 membros de R3são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RD selecionados independentemente; Cy1é fenila opcionalmente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RM independentemente selecionados ou C10-14 arila ou heteroarila com 5 a 14 membros, em que a C10-14 arila e heteroarila com 5 a 14 membros de Cy1são opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RE independentemente selecionados; Cy2é C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros ou heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros de Cy2são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF independentemente sele cionados; cada um dentre Ra2, Rc2 e Rd2é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra2, Rc2 e Rd2 e Ra3são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados; cada Rb2é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG independentemente selecionados; cada um dentre RC, RD, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalquila com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hetero- cicloalquila com 4 a 14 membros de RC, RD, RE, RF e RGsão, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHin-dependentemente selecionados; cada RMé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros, heterocicloalqui- la com 4 a 14 membros, 2-CN, 3-CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RMsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RHindependentemen te selecionados; cada um dentre Ra4, Rc4 e Rd4é independentemente seleci-onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RH independentemente selecionados; cada Rb4é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH independentemente selecionados; cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi; cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 ari- la, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloal- quila com 4 a 14 membros, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e NRc5S(O)2NRc5Rd5, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquini- la, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e hete- rocicloalquila com 4 a 14 membros de RHsão, cada uma, opcional-mentesubstituídas por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados; cada um dentre Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente seleci- onado dentre H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al- quinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 al- quenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RI independentemente selecionados; cada Rb5é independentemente selecionado dentre C1-6 al quila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 ci- cloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterocicloalquila com 4 a 14 membros, em que a C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C6-14 arila, C3-14 cicloalquila, heteroarila com 5 a 14 membros e heterociclo- alquila com 4 a 14 membros são, cada uma, opcionalmente substituí das por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RI independentemente selecionados; cada Re5é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, e C1-6 haloalcóxi; cada RIé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros, 4- Heterocicloalquil de 14 membros, CN, NO2, ORa6, SRa6, NHORa6, C(O)Rb6, C(O)NRc6Rd6, C(O)ORa6, OC(O)Rb6, OC(O)NRc6Rd6, NRc6Rd6, NRc6C(O) Rb6, NRc6C(O)ORa6, NRc6C(O)NRc6Rd6, C(=NRe6)Rb6, C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6, NRc6S(O)Rb6, NRc6S(O)2Rb6 e NRc6S( O)2NRc6Rd6, em que C1-6 alquil, C2-6 al- quenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros, heterocicloalquil de 4-14 membros, de RH são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ seleciona dos independentemente; cada Ra6, Rc6 e Rd6é independentemente selecionado den tre H, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros, e heterocicloalquil de 4-14 membros, em que C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6 14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloal- quil de 4-14 membros de Ra6, Rc6, e Rd6 são cada um opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ selecionados indepen dentemente; cada Rb6é independentemente selecionado dentre C1-6 al- quil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 ci- cloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 mem-bros, em que o alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, ci- cloalquil C3-14, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RJ selecionados independentemente; cada Re6é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxi; cada RJé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros, 4- Heterocicloalquil de 14 membros, CN, NO2, ORa7, SRa7, NHORa7, C(O)Rb7, C(O)NRc7Rd7, C(O)ORa7, OC(O)Rb7, OC(O)NRc7Rd7, NRc7Rd7, NRc7C(O) Rb7, NRc7C(O)ORa7, NRc7C(O)NRc7Rd7, C(=NRe7)Rb7, C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7C(=NRe7)NRc7Rd7, NRc7S(O)Rb7, NRc7S(O)2Rb7 e NRc7S( O)2NRc7Rd7, em que C1-6 alquil, C2-6 al- quenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros, heterocicloalquil de 4-14 membros, de RH são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK selecio nados independentemente; cada Ra7, Rc7 e Rd7é independentemente selecionado den tre H, C1-6 alquil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros, e heterocicloalquil de 4-14 membros, em que C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6 14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloal- quil de 4-14 membros de Ra7, Rc7, e Rd7 são cada um opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK selecionados indepen-dentemente; cada Rb7é independentemente selecionado dentre C1-6 al- quil, C1-6 haloalquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 ci- cloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 mem-bros, em que o alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, ci- cloalquil C3-14, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RK selecionados independentemente; cada Re7é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxi; cada RKé independentemente selecionado dentre H, D, OH, halo, oxo, CN, C(O)OH, NH2, NO2, SF5, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalcoxi, C1-6 haloalquil, alcenilo C2-6, alcinilo C2-6, arilo C6 14, cicloalquila C3-14, heteroarila com 5-14 membros, heterocicloalqui- la com 4-14 membros; e em que qualquer grupo heteroaril de qualquer um dos subs- tituintes citados acima compreende opcionalmente um N-óxido em qualquer nitrogênio formador de anel.
38. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; caracterizado pelo fato de que: R1é selecionado dentre H e C1-6 alquil; R2é selecionado dentre H, D, aril C6-14, heteroaril de 5-14 membros, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2 e C(O)ORa2, em que o aril C6-14 e o heteroaril de 5-14 membros de R2 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RC selecionados indepen-dentemente; R3é selecionado dentre H, D, halo, C1-6 alquil, C6-14 aril, heteroaril de 5-14 membros, CN e ORa3, em que o C1-6 alquil, C6-14 aril e heteroaril de 5-14 membros de R3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RD selecionados indepen-dentemente; Cy1é fenil opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RM independentemente selecionados, ou aril C10-14 ou hete roaril de 5-14 membros, em que o aril C10-14 e o heteroaril de 5-14 membros de Cy1 são opcionalmente substituídos por 1 , 2, 3 ou 4 substituintes RE selecionados independentemente; Cy2é C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 mem bros ou heterocicloalquil de 4-14 membros, em que o C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros de Cy2 são cada um opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RF selecionados independentemente; cada Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3é selecionado independentemente de H, alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, cicloalquil C3-14, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 mem bros, em que o alquil C1-6, C2- 6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4 14 membros de Ra2, Rc2, Rd2 e Ra3 são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3, ou 4 substituintes RG seleccionados indepen dentemente; cada Rb2é independentemente selecionado dentre alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, cicloalquil C3-14, hetero aril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros, em que o alquil C1-6 , alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, cicloalquil C3-14, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RG selecionados independentemente ; cada RC, RD, RE, RF e RGé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, cicloalquil C3-14, 5-14 membros heteroaril, heterocicloalquil de 4-14 membros, CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 , e NRc4S(O)2NRc4Rd4, em que C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros de RC, RD, RE, RF e RG são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substi- tuintes RH selecionados independentemente; cada RMé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloal- quil, heteroaril de 5-14 membros, heterocicloalquil de 4-14 membros, 2 -CN, 3-CN, NO2, ORa4, SRa4, NHORa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O )Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)Rb4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4 e NRc4S (O)2NRc4Rd4, em que C1-6 alquil, C2-6 al- quenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros de RM são, cada um, opcionalmente substituídos com 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH selecio-nados independentemente; cada Ra4, Rc4 e Rd4 é independentemente selecionado den tre H, C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 ciclo- alquil, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros , em que o alquil C1-6, alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, cicloal- quil C3-14, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros de Ra4, Rc4 e Rd4 são, cada um, opcionalmente substituído por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH selecionados independentemente; cada Rb4é independentemente selecionado dentre C1-6 al- quil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, hetero aril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros, em que o C1-6 alquil , alquenil C2-6, alquinil C2-6, aril C6-14, cicloalquil C3-14, heteroaril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2, 3 ou 4 substituintes RH selecionados independentemente ; cada Re4é independentemente selecionado dentre H, OH, CN, C1-6 alquil, C1-6 alcoxi, C1-6 haloalquil e C1-6 haloalcoxi; cada RHé independentemente selecionado dentre D, halo, oxo, C1-6 alquil, CN, NO2, ORa5, SRa5, NHORa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5 , OC(O)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)Rb5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5S( O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5 e NRc5S(O)2NRc5Rd5; e cada Ra5, Rc5 e Rd5é independentemente selecionado den tre H e C1-6 alquil; cada Rb5é independentemente selecionado dentre C1-6 al- quil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C6-14 aril, C3-14 cicloalquil, hetero aril de 5-14 membros e heterocicloalquil de 4-14 membros; e cada Re5é selecionado independentemente dentre H e C1 6 alquil..
39. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri zado pelo fato de que é selecionado dentre: 3-(5-Amino-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin- 7-il)benzonitrila; 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-3-(morfolinometil)-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina; 7-(3-Metoxifenil)-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- amina; 7,8-Di(piridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5-amina; 7-(2-Metilfuran-3-il)-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- amina; 7-(2-Fluorofenil)-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- amina; 7-(Benzofuran-2-il)-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-5- amina; 7-(1-Metil-1H-pirazol-4-il)-8-(2-metilpiridin-4-il)imidazo[1,2- c]pirimidin-5-amina; 8-(2-Metilpiridin-4-il)-2,7-difenilimidazo[1,2-c]pirimidin-5- amina; 5-Amino-8-(2-metilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxilato de etila; 5-(5-Amino-7-fenil-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidin-2- il)isoxazol-3-carboxilato de metila; 3-(4-Etoxifenil)-8-(2-metilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2- c]pirimidin-5-amina; 5-Amino-8-(2-metilpiridin-4-il)-7-fenilimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-8-(1-carbamoil-1,2,3,6-tetra-hidropiridin-4-il)-N-etil- 7-fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-8-(1-carbamoilpiperidin-4-il)-N-etil-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-3-(2-hidroxietóxi)-8-(2- metoxipiridin-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(2-metoxipiridin-4-il)-3- metilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(2-metoxipiridin-4-il)-3- (piridin-2-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-3-bromo-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-etil-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-3-ciano-8-(2,6-dimetilpiridin-4-il)-N-etil-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 8-(2,6-Dimetilpiridin-4-il)-N-etil-5-(etilamino)-7- fenilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 1-óxido de 4-(5-Amino-2-(etilcarbamoil)-7-fenilimidazo[1,2- c]pirimidin-8-il)-2,6-dimetilpiridina; 3-(5-Amino-8-(1-etil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il)-2-(3- hidroxiazetidina-1-carbonil)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-il)benzonitrila; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-8-(1-etil-6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3- il)-N-(1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2- carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(piridin-4-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(3-metilpiridin-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(3-fluoropiridin-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(3-cloropiridin-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(3-metoxipiridin-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(3-cianopiridin-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-8-(4-carbamoilfenil)-7-(3-cianofenil)-N- etilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(pirazolo[1,5-a]piridin-3- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(5-metil-1H-pirazol-4- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(1-etil-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(1-isopropil-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(1-propil-1H-pirazol-5- il)imidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-N-etil-8-(pirimidin-4-il)imidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida; 5-Amino-7-(3-cianofenil)-8-(2,3-di-hidro-[1,4]dioxino[2,3- b]piridin-8-il)-N-etilimidazo[1,2-c]pirimidina-2-carboxamida; e 5-Amino-7-(3-cianofenil)-8-ciclopropil-N-etilimidazo[1,2- c]pirimidina-2-carboxamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
40. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
24. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 39, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma com-posição farmacêutica, medicamento ou kit para prevenir ou tratar uma doença ou distúrbio em um paciente, em que a doença ou distúrbio é câncer de bexiga, câncer de pulmão, câncer de mama, câncer de ová-rio,câncer colorretal, câncer de pâncreas, câncer de próstata, ou cân cer de cabeça e pescoço.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de cabeça e pescoço.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que o câncer de cabeça e pescoço é carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de pulmão.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o câncer de pulmão é câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC).
46. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de ovário.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de próstata.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o câncer de próstata é câncer de próstata metastático resistente à castração.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de mama.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer de bexiga.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer colorretal.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 41, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é câncer pancreático.
53. Invenção, caracterizada pelo fato de que está sob qual-quer forma das suas concretizações ou em qualquer categoria de rei-vindicação que se possa reivindicar, por exemplo, produto, ou proces so, ou uso abrangido pelo objeto inicialmente descrito, revelado, ou ilustrado no pedido de patente, Kit, compreendendo um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 e/ou um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e recipientes adicionais, Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de uma composição farmacêutica, medicamen to ou kit para tratar ou prevenir doenças relacionadas à atividade de receptores de adenosina; Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 20, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na preparação de uma composição farmacêutica, medicamen to ou kit para tratar ou prevenir doença, distúrbio ou condição de saú de.
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