CN101260046A - 盐酸环苯扎林的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸环苯扎林的精制方法，该方法为可以提高生产效能，并更加安全、可靠。盐酸环苯扎林的精制方法，包括将5－(3－二甲胺基丙基)－二苯并[a，d]环庚三烯－5－醇(环苯扎林中间体)粗品溶于1％～37％的盐酸中，50－95℃加热1～5小时，加入氢氧化钠(或其它钠盐)中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1－5小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用30ml～100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮、乙醚或四氢呋喃洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.8％。
Description
技术领域
发明涉及一种得到类白色盐酸环苯扎林的精制方法。
背景技术
盐酸环苯扎林(Cyclobenzaprine hydrochloride)(图1)，最早由Merck公司研制并于1977年开发上市，临床用于缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌剧烈疼痛的状态如：疼痛、触痛、活动局限以及日常生活行为限制等，临床上是休息和物理治疗的辅助手段。
目前专利ES499593所披露的盐酸环苯扎林合成方法，其中第2步醋酐高温脱水效果不好，同时考虑到醋酐成本较高、去除麻烦，所以有必要对其精制方法进行改进。
该西班牙专利报道的合成路线如下：
另外，上述专利中所用的醋酐应用受限，高温反应有一定危险性，不利于工业化，大生产条件下应尽量少用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的可以提高生产效能，并更加安全、可靠的盐酸环苯扎林粗品的精制方法。
本发明的技术方案如下：
盐酸环苯扎林的精制方法，其特征在于：第一步将5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇(环苯扎林中间体)粗品(自制，含量在50％～100％)溶于1％～37％的盐酸或其它酸中，50-95℃加热1～5小时，加入氢氧化钠(或其它钠盐)中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比2∶8～8∶2)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1-5小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用30ml～100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮或其它洗液洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.8％。
第一步中溶解5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇所用无机酸水溶液选用盐酸、硫酸或磷酸水溶液；有机酸的水溶液选用酒石酸、草酸或柠檬酸水溶液。加入的其它钠盐选用碳酸钠或磷酸钠。温度控制优选65-95℃；加热时间优选3-5小时。
第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比优选为3∶6至6∶3。通入干燥氯化氢气体，通气时间优选3-4小时。
第三步中无水异丙醇重结晶，优选为每10g用50ml-80ml无水异丙醇。
其中：
第一步中溶解5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇所用无机酸水溶液选用盐酸、硫酸或磷酸水溶液；有机酸的水溶液选用酒石酸、草酸或柠檬酸水溶液；加入的其它钠盐选用碳酸钠或磷酸钠；温度控制优选65-95℃；加热时间优选3-5小时。
第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比优选为3∶6至6∶3；通入干燥氯化氢气体的通气时间优选3-4小时。
第三步中无水异丙醇重结晶，优选为每10g用50ml-80ml无水异丙醇；洗液选用丙酮、乙醚、或四氢呋喃。
本发明的优点：
由于专利ES499593所披露的盐酸环苯扎林合成方法中，第2步醋酐高温脱水效果不好，同时考虑到醋酐成本较高、去除麻烦，于是本发明改用稀盐酸或其它酸脱水，得到精制产品的产率在95％以上。为了避免以上的不利因素，本发明选用盐酸水溶液加热，再中和、萃取的精制方法，以大幅提高产率，并使得操作过程的安全性增加。
本发明改进后的合成路线如下：
目前，工业化需要制的白色产品，在即使经过异丙醇两次重结晶，加入活性炭脱色，仍然为黄色，说明有微量杂质的存在使盐酸环苯扎林成黄色。而本发明的方法中通过丙酮或其它洗液可以制得类白色产品。
本发明中利用反应副产品聚氯化钠不溶于乙醚/乙酸乙酯混合液，分离除去这些杂质。
本发明第二步所采用的乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比2∶8～8∶2)进行萃取，优势体现如下，乙醚的沸点35℃，相对密度0.7；乙酸乙酯沸点77℃，相对密度0.9。乙醚沸点过低，乙酸乙酯溶解度沸点过高，验证实验表明在乙醚/乙酸乙酯相互配合可以使混合溶剂的沸点适宜，且在此溶剂体系下盐酸环苯扎林的溶解度对于四氢呋喃和环己烷在溶液中的配比有较好响应，可以根据需要调解溶解度，以针对不同含量的粗品而提高结晶效率。
具体实施方式：
实验例一：
第一步将5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇(环苯扎林中间体)粗品溶于4％的盐酸中，90℃加热2小时，加入过量氢氧化钠中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比8∶2)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用30ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.8％，精制总产率95％。
其中环苯扎林中间体的制备如下：
用N，N-二甲胺基氯丙烷与镁屑加入20ml四氢呋喃，倒入恒压滴液漏斗中，滴加6-10滴溴乙烷，加入二苯并[a，b]环庚烯-5-酮溶，反应至有固体析出，过滤，干燥得中间体环苯扎林，即5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇粗品，其含量在50％～80％。
实验例二：
第一步将5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇(环苯扎林中间体)粗品(制备同实施例一，含量在50％～80％)溶于4％的磷酸溶液中，50℃加热5小时，加入过量氢氧化钠中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比2∶8)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体5小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用丙酮洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.7％，精制总产率95％。
实施例三：
第一步将5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇(环苯扎林中间体)粗品(制备同实施例一)溶于30％的柠檬酸溶液中，65℃加热5小时，加入过量碳酸钠中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比3∶6)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体3小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用50ml无水异丙醇，过滤，滤饼用乙醚洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.9％，精制总产率96％。
实施例四：
第一步将5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇粗品(制备同实施例一)溶于35％的硫酸溶液中，85℃加热5小时，加入过量磷酸钠中和后使溶液呈碱性；第二步用乙醚/乙酸乙酯混合液(体积比6∶3)进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体5小时，有环苯扎林盐酸盐粗品析出。第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g用80ml无水异丙醇，过滤，滤饼用四氢呋喃洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。所得盐酸环苯扎林含量大于99.8％，精制总产率95％。
Claims (8)
1、一种盐酸环苯扎林的精制方法，其特征在于：
第一步将中间体5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇粗品溶于1％-37％的无机酸或有机酸的水溶液中，控温于50-95℃加热1-5小时，加入氢氧化钠或其它钠盐中和后使溶液呈碱性；
第二步采用体积比为2∶8-8∶2的乙醚/乙酸乙酯混合液进行萃取，有机层中通入干燥氯化氢气体1-5小时，环苯扎林盐酸盐粗品析出；
第三步：环苯扎林盐酸盐粗品用无水异丙醇重结晶，每10g环苯扎林盐酸盐粗品用30ml-100ml无水异丙醇，过滤，滤饼用洗液洗至类白色，干燥得环苯扎林盐酸盐精品。
2、根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在于：第一步中溶解5-(3-二甲胺基丙基)-二苯并[a，d]环庚三烯-5-醇所用无机酸水溶液选用盐酸、硫酸或磷酸水溶液；所用有机酸的水溶液选用酒石酸、草酸或柠檬酸水溶液。
3、根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在于：第一步中加入的其它钠盐选用碳酸钠或磷酸钠。
4、根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在于第一步中温度控制为65-95℃；加热时间为3-5小时。
5、根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在于第二步中所述的乙醚/乙酸乙酯混合液体积比为3∶6至6∶3。
6、根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在于第二步中通入干燥氯化氢气体，通气时间为3-4小时。
7、根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在于第三步中每10g用50ml-80ml无水异丙醇重结晶。
8、根据权利要求书1所述的盐酸环苯扎林精制方法，其特征在于第三步中洗液选用丙酮、乙醚、或四氢呋喃。
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2008
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