CN103242170B - 一种盐酸环苯扎林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药化工技术领域。本发明提供了一种盐酸环苯扎林的制备方法，具体为：将N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁与二苯并环庚三烯-5-酮在四氢呋喃与甲苯混合溶液中反应，得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，然后加入氯化氢气体或氯化氢醇溶液，分离得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐，最后将5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐脱水得到盐酸环苯扎林。由上述过程可知，本发明提供的盐酸环苯扎林的制备方法简单且无废水产生。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及盐酸环苯扎林的制备方法。
背景技术
盐酸环苯扎林具有（Ⅰ）的结构式，化学名称为5-（3-二甲氨基亚丙基-二苯并[a，d]环庚烯盐酸盐，盐酸环苯扎林由Merck公司1977年开发上市，临床中用于缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌激烈疼痛的状态，对其他结缔组织所引起的不适和疼痛也有极大的功效。
专利WO2012098563A报道了一种合成盐酸环苯扎林的方法，首先制备N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁，然后与二苯并环庚烯-5-酮在THF中反应得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，反应后加入水并使用盐酸脱水得到盐酸环苯扎林的水溶液，然后用碱中和至中性，再用有机溶剂萃取5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，然后浓缩有机溶剂并加入盐酸气体得到产品盐酸环苯扎林，最后在异丙醇中精制得到合格的产品，收率为78%。此工艺在制备盐酸环苯扎林的过程中，先酸化再用碱中和，操作繁杂并且产生了大量的高盐废水，浓缩溶剂需要消耗大量的时间和能量。
公开号为CN101570488A的中国专利报道了同样的合成路线，在四氢呋喃中制备了N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁，再与二苯并环庚烯-5-酮反应，然后把所有的THF蒸掉，加入氯化铵水溶液，5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇沉淀并被分离出来；然后在盐酸溶液中脱水，用碱中和并有机溶剂萃取，最后浓缩到一定体积并加入氯化氢气体得到盐酸环苯扎林（I），再在IPA中精制，收率为45%。此工艺除了使用了大量昂贵的THF，收率低，浓缩溶剂消耗了大量的时间和能量，还产生了大量的高盐废水。由此可知，由上述合成盐酸环苯扎林的过程繁琐，并且产生大量的高盐废水。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种盐酸环苯扎林的制备方法，本发明提供的制备过程简单，且不会产生废水。
有鉴于此，本发明提供了一种盐酸环苯扎林的制备方法，包括以下步骤：
a）将如式（Ⅳ）所示的二苯并环庚烯-5-酮与如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁在四氢呋喃与甲苯的溶液中反应，得到如（Ⅴ）所示的5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇；
b）将氯化氢气体或氯化氢醇溶液中的一种与所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇反应，得到如（Ⅶ）所示的5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐；
c）将所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐进行脱水，得到盐酸环苯扎林；
优选的，所述N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁的制备方法具体为：
a＇）将如式（Ⅱ）所示的N,N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液滴加到镁与四氢呋喃的混合物中，反应后得到如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁；
优选的，步骤a＇）中所述四氢呋喃与甲苯的体积比为（0.1～2）:1。
优选的，步骤a＇）中所述反应的温度为10～130℃。
优选的，所述N,N-二甲基-3-氯丙铵、镁与二苯并环庚烯-5-酮的摩尔比为1:1.0:0.6～1:1.5:1.0。
优选的，所述氯化氢气体与所述二苯并环庚烯-5-酮的摩尔比为（1～5）:1。
优选的，步骤c）具体为：
将所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与异丙醇混合，加热50～90℃搅拌1～10h，脱水后得到盐酸环苯扎林。
优选的，所述5-（3-（二甲氨基）丙基）5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与异丙醇的比例为1g：（3mL～20mL）。
本发明提供了一种盐酸环苯扎林的制备方法，具体为：将N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁与二苯并环庚三烯-5-酮在四氢呋喃与甲苯混合溶液中反应，得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，然后加入氯化氢气体或氯化氢醇溶液，分离得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐，最后在异丙醇溶液中脱水得到盐酸环苯扎林。由上述过程可知，本发明盐酸环苯扎林的制备方法简单，无废水产生，不需要精制，收率高成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种盐酸环苯扎林的制备方法，包括以下步骤：
a）将如式（Ⅳ）所示的二苯并环庚烯-5-酮与如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁在四氢呋喃与甲苯的溶液中反应，得到如（Ⅴ）所示的5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇；
b）将氯化氢气体或氯化氢醇溶液中的一种与所述5-（3-（二甲氨基）丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇反应，得到如（Ⅶ）所示的5-（3-（二甲氨基）丙基）5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐；
c）将所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐进行脱水，得到盐酸环苯扎林。
按照本发明，制备所述盐酸环苯扎林的反应式如下式所示：
本发明中所述如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁的制备过程具体为：
将N，N-二甲基-3-氯丙胺溶解于甲苯中，再将镁浸没于四氢呋喃，然后在四氢呋喃与镁的混合物中滴加1～10wt%的N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，并加入碘单质引发反应，引发成功后，滴加剩余的N，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，于80℃～100℃搅拌1～2h得到如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁。
在上述制备N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁的过程中，以N，N-二甲基-3-氯丙胺为计算量，甲苯的加入量优选为1mL/g～10mL/g，四氢呋喃的加入量优选为1mL/g～10mL/g。
制备如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁的过程如下式所示：
得到如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁后，将如式（Ⅳ）所示的二苯并环庚烯-5-酮与如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁在四氢呋喃与甲苯的溶液中反应，得到如（Ⅴ）所示的5-（3-（二甲氨基）丙基）5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇。为了使所述二苯并环庚烯-5-酮与N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁反应充分，所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇的制备过程具体为：
将二苯并环庚三烯-5-酮溶解于无水甲苯中，然后在0～60℃滴加到溶解有N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁的THF与甲苯的混合液中，搅拌1～15h，再滴加饱和氯化铵溶液，反应，过滤后得到溶解有5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇的四氢呋喃与甲苯的混合溶液。以N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁为计算量，所述饱和氯化铵的加入量优选为1mL/g～5mL/g；以二苯并环庚三烯-5-酮为计算量，所述无水甲苯的加入量为0～10mL/g。
然后在溶解有5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇的四氢呋喃甲苯混合溶液中通入氯化氢气体或氯化氢的醇溶液，反应后得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐。
所述氯化氢的醇溶液优选为氯化氢的甲醇、乙醇或异丙醇溶液。所述氯化氢气体与二苯并环庚三烯-5-同的摩尔比优选为（1～5）:1，更优选为（1～3）：1。按照本发明，所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐为白色固体，将其制备出后无需进行干燥即直接使用到下一步。
所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐脱水后，即得到盐酸环苯扎林。本发明优选采用异丙醇进行脱水。得到盐酸环苯扎林的步骤具体为：
将所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐与异丙醇混合，加热到50℃～90℃，搅拌1～10h后降温到0℃，搅拌1～5h后过滤，得到盐酸环苯扎林。
本发明提供了一种盐酸环苯扎林的制备方法，具体为：将N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁与二苯并环庚三烯-5-酮在四氢呋喃与甲苯混合溶液中反应，得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，然后加入氯化氢气体或氯化氢醇溶液，分离得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐，最后在异丙醇溶液中脱水得到盐酸环苯扎林。由上述过程可知，本发明盐酸环苯扎林的制备方法简单，无废水产生，不需要精制，收率高成本低，适合工业化生产。实验结果表明，本发明制备的盐酸环苯扎林的纯度大于99.8%，收率为80%～90%。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的盐酸环苯扎林的制备方法进行详细说明，本发明的保护范围不受以下实施例的限制。
实施例1
1000mL干燥好的玻璃夹套反应釜，在氮气保护下加入11.77g（484mmol）金属镁屑，80mL无水四氢呋喃（THF）和12mLN，N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液，其中N，N-二甲基-3-氯丙胺的含量为25wt%，并加入0.2g碘粒，引发反应后，滴加共49.7g（404mmol）的N，N-二甲基-3-氯丙胺（Ⅱ）的甲苯溶液，然后在80～100℃搅拌1小时得到N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁甲苯/THF溶液。
75g（364mmol）二苯并环庚烯-5-酮与340ml甲苯在35℃以下时滴加到N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁的甲苯/THF溶液中，滴加完后搅拌1～4小时，HPLC检测；滴加氯化铵饱和溶液80g，得到含有固体的混合液，然后过滤，滤液通入20g（544mmol）氯化氢气体，搅拌1小时后过滤，得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐，不需要干燥直接使用到下一步。
将5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与500mL异丙醇混合，加热到80℃搅拌5小时，HPLC监控反应，当5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐完全转化为盐酸环苯扎林后，降温到0℃并搅拌1小时，过滤，得到纯度大于99.8%的盐酸环苯扎林90.8g（290mmol），收率80%。
实施例2
N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁甲苯/THF溶液的制备与实施例1相同。75g（364mmol）二苯并环庚烯-5-酮与340ml甲苯在35℃以下时滴加到N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁的甲苯/THF溶液中，滴加完后搅拌1～4小时，HPLC检测；慢慢滴加氯化铵饱和溶液120g，得到含有固体的混合液，过滤，滤液通入含20g（544mmol）氯化氢的异丙醇溶液100g中，通完后，搅拌1小时，过滤，得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐106g，不需要干燥直接使用到下一步。
将5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与700mL异丙醇一起加热到80℃搅拌小时，HPLC监控反应，当5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐完全转化为盐酸环苯扎林后，降温到0℃并搅拌1小时，过滤，得到纯度大于99.8%的盐酸环苯扎林102.2g，收率90%。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
Claims (7)
1.一种盐酸环苯扎林的制备方法，包括以下步骤：
a)将如式(Ⅳ)所示的二苯并环庚烯-5-酮与如式(Ⅲ)所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁在四氢呋喃与甲苯的溶液中反应，得到如(Ⅴ)所示的5-(3-(二甲氨基)丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇；
b)将氯化氢醇溶液中的一种与所述5-(3-(二甲氨基)丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇反应，得到如(Ⅶ)所示的5-(3-(二甲氨基)丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐；
c)将所述5-(3-(二甲氨基)丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐进行脱水，得到盐酸环苯扎林；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁的制备方法具体为：
a＇)将如式(Ⅱ)所示的N,N-二甲基-3-氯丙铵的甲苯溶液滴加到镁与四氢呋喃的混合物中，反应后得到如式(Ⅲ)所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a＇)中所述四氢呋喃与甲苯的体积比为(0.1～2):1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤a＇)中所述反应的温度为10～130℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述N,N-二甲基-3-氯丙胺、镁与二苯并环庚烯-5-酮的摩尔比为1:1.0:0.6～1:1.5:1.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤c)具体为：
将所述5-(3-(二甲氨基)丙基)-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与异丙醇混合，加热50～90℃搅拌1～10h，脱水后得到盐酸环苯扎林。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述5-(3-(二甲氨基)丙基)5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与异丙醇的比例为1g：(3mL～20mL)。
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