CN110804065B - 一种利用树脂制备去氧他唑巴坦二苯甲酯(m7)的方法及树脂的新应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体公开了一种他唑巴坦合成中间产物‑去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的制备方法以及树脂在制备M7中的应用。本发明所述方法包括：(1)将氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(M6)溶于有机溶剂中；(2)向反应釜中加入1H‑1,2,3‑三氮唑，树脂，纯化水；(3)经保温反应得到M7。本发明首次在制备M7的方法中采用阴离子树脂作为催化剂，大幅度提高了反应速率，从而缩短反应时间，树脂无毒无害，安全可靠，使用达到一定批次后，可进行再生，进一步降低生产成本。

Description

一种利用树脂制备去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的方法及树脂 的新应用

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利用树脂制备去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的方法及树脂在制备M7方法中的新应用。

背景技术

他唑巴坦，化学名：[2S-(2α,2β,5α)]-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑-1- 甲基)-4-硫杂-1-氮杂双环(3,2,0)-庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，结构式为：

他唑巴坦是一种新型、广谱、高效的青霉烷砜酸类β-内酰胺酶抑制剂，是目前临床效果最佳的β-内酰胺酶抑制剂，最先由日本大鹏药品公司于上世纪八十年代中期开发成功，上个世纪90年代初上市的药物。同已有的β- 内酰胺酶抑制剂克拉维酸、舒巴坦相比，该药具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等特点，而且与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素联用均取得了极其有效的协同作用。因此，在第三十届国际化疗会议上它被评为最有前途的β-内酰胺酶抑制剂，临床上用于治疗局部感染及败血症等。

由于其上市以来表现出极为优异的市场前景，它的合成研究一直是热点领域。关于其合成路线报道繁多，但良莠不齐，即使是当前广泛用于工业生产的工艺技术也存在亟待解决的问题，可以进一步提高改进。

他唑巴坦的合成以起始原料的不同来划分共有三条合成路线，分别以青霉素G钾盐、舒巴坦和6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料，工业上已经验证以6-APA作为起始原料工艺路线为最优路线。根据现有文献和专利可知，目前针对他唑巴坦合成工艺的研究，主要在于其中间体合成方法的差异，尤其是在反应中引入三氮唑环的环合反应即制备关键性中间体M7(即去氧他唑巴坦二苯甲酯)，其合成方法和产品质量是影响最终产品的关键，也是目前研究者中针对他唑巴坦研究的主要方向。

合成M7的方法主要分为两种，(1)叠氮化合物环加成法(2)直接引入侧链法。方法(1)是使用叠氮化物NaN₃和乙炔，经过叠氮化、炔环化反应引入三氮唑环，工艺简单，产品纯度和产率较好，国外最早发明了这种方法，但该反应合成过程中使用到叠氮化钠和乙炔这两种易燃易爆物质，炔环化合加成过程需要高温高压，安全性低，已见不少关于该工艺安全事故的报道。而且叠氮反应过程中有大量六元环杂质生成，影响总收率，该工艺路线在国内较为少见。方法(2)在M6(氯甲基青霉烷酸二苯甲酯) 分子中直接引入三氮唑侧链，该方法工艺路线短，安全性高。目前他唑巴坦的研究基本上也是为了改良生产中用到的乙炔高压合成三氮唑环的步骤，解决生产中的安全隐患。而直接连接三氮唑侧链方法在安全性，经济性方面都有着显著优势，其一直是他唑巴坦合成研究者们优化工艺的的策略。

引入三氮唑的环合反应，是一个亲核取代反应，即M6(氯甲基青霉烷酸二苯甲酯)的卤素原子被三氮唑取代，根据专利、文献报道，现有方法中直接引入三氮唑环的方法主要有直接反应法、弱碱性盐(NaHCO₃、 KHCO₃)催化法、NaI取代法、相转移剂催化法、汞盐催化法等方法，上述方法都存在不少缺陷。

(M6-M7反应方程式)

丁成荣，夏光华等在《中国药物化学杂志》第22卷第2期《他唑巴坦的合成新方法》叙述了以NaI引入三氮唑环的方法，该方法以碘化钠对中间体2：α-甲基-2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的氯原子进行原位取代得到含有-I的中间体3，借助碘原子的易离去性，以1H-1,2,3-三氮唑取代中间体3 的碘原子得到M7，再对其进一步氧化、脱保护得到他唑巴坦，总收率提高至51.3％。该方法需加热回流反应5h，溶剂采用丙酮，反应后减压浓缩至干，使用乙酸乙酯萃取，并依次用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，水洗，饱和食盐水洗涤，有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干，乙醚重结晶得到 M7。该方法工艺繁琐，反应时间较长，制备过程需使用大量的有机溶剂，且NaI易被氧化，不易储存，价格较为昂贵。

邓勇，沈怡等在《中国药物化学杂志》第11卷第2期《β-内酰胺酶抑制剂—他唑巴坦酸的合成》中叙述了在KHCO₃/PEG-400/TEBA条件下引入三氮唑环的方法，该方法将M6(氯甲基青霉烷酸二苯甲酯)与1H-1,2,3- 三氮唑在KHCO₃和相转移催化剂作用下，加热回流反应15h，冷至室温后用乙酸乙酯稀释,再依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，得到M7泡沫体，单步收率72％。该方法在纯度和收率方面都有所提升，但反应时间较长，相转移催化剂昂贵，使用寿命短，增加生产成本。

《Process for preparing 2-substituted-methyl-penicillin derivatives[P]》， US:4898939,1990-02-06中提到了使用3-甲基-[2-氧-4-(2-苯并噻唑二硫基)-1-氮杂环丁基]-3-丁烯二苯甲酯(M5)在醋酸汞的作用下直接与1H-1,2,3-三氮唑反应得到M7。根据文献记载，此方法可将收率提高至69％，但数据未得到验证，且醋酸汞是剧毒物质，对环境和人体侵害性极大，也不利于用药安全性。

工业上采用直接引入侧链法制备M7的方法目前多采用氯代物M6直接与1H-1,2,3-三氮唑反应得到M7，但三氮唑用量极大，摩尔比在20～30:1， (以M6计，是指在计算物质的量时，以M6为基准，即1mol M6需要20-30mol 三氮唑)三氮唑价格昂贵，不具有经济性。而文献所记载使用弱碱性盐(如：碳酸氢钾、碳酸氢钠)作为催化剂，以及加入相转移催化剂都存在诸多问题，不适宜工业化生产，因此急需发明一种更适合工业生产的方法。

发明内容

针对上述技术现状，本发明提供一种利用树脂制备去氧他唑巴坦二苯甲酯(M7)的方法及树脂的新应用。

本发明所述树脂制备去氧他唑巴坦二苯甲酯M7的制备方法包括以下步骤：

(1)将氯甲基青霉烷酸二苯甲酯(M6)溶于有机溶剂中；

(2)向反应釜中加入1H-1,2,3-三氮唑，树脂，纯化水；

(3)经保温反应得到M7。

本发明方法中所述M6来源不受任何的限制，可以由本领域技术人员根据现有技术文献中公开的方法进行制备，也可以从市场直接购买。

本发明人通过大量实验后，通过引入强碱性阴离子树脂作为催化剂，从而大幅度提高了由M6制备M7的反应速率，缩短了反应时间，而且树脂无毒无害，安全可靠，使用达到一定批次后，可进行再生，进一步降低了生产成本。

本发明方法中，作为实施方案之一，步骤(1)中所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或丁酮。

本发明方法中，作为实施方案之一，步骤(2)中所述树脂为阴离子树脂。

本发明方法中，作为实施方案之一，步骤(2)中所述树脂为强碱性阴离子树脂。

本发明方法中，作为实施方案之一，步骤(2)中所述树脂的分子结构内含有季胺基(亦称四级胺基)－NR₃OH(R为碳氢基团)。

本发明方法中，作为实施方案之一，步骤(2)中所述树脂选自313离子交换树脂或201×7离子交换树脂。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述1H-1,2,3-三氮唑和M6的摩尔比为5.0～20.0:1，优选8～12:1。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述树脂和M6的用量比为1.0～ 5.0g:1g；优选用量比为1.0～3.0g:1g。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(3)中保温反应的温度为15℃～40℃，作为示例性的说明可以为15℃、23℃、20℃、18℃、25℃、 27℃30℃、32℃、35℃、38℃、40℃，优选为35～40℃。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述步骤(3)中保温反应的反应时间为1～4h；作为示例性的说明可以为，1h、2h、3h、3.6h、或4h；优选为3.5～4h。

本发明方法中，作为实施方案之一，本发明涉及一种他唑巴坦合成中间产物-去氧他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，所述方法包括以下步骤：

步骤(1)：将卤代合环产物M6(2β-氯甲基青霉烷酸二苯甲酯)溶于有机溶剂中，优选所述有机溶剂为丙酮；

步骤(2)：向反应釜中加入1H-1,2,3-三氮唑，树脂，纯化水，优选所述树脂为强碱性阴离子树脂，进一步优选所述树脂为分子结构内含有季胺基(亦称四级胺基)－NR₃OH(R为碳氢基团)；

步骤(3)：经保温反应得到M7(去氧他唑巴坦二苯甲酯)；

步骤(4)：抽滤得到去氧他唑巴坦二苯甲酯的丙酮水溶液。

作为本发明的实施方案之一，所述1H-1,2,3-三氮唑和M6的用量比为 5.0～20.0mol:1mol(以M6计)，优选8～12:1。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述树脂和所述M6的用量比为 1.0～5.0g:1g；优选用量比为1.0～3.0g:1g。

作为实施方案之一，步骤(4)中，所述保温反应温度为15℃～40℃，反应时间为1～4h。

本发明还提供一种树脂在制备M7方法中的应用，其特征在于，所述应用包括：所述树脂在M6与1H-1,2,3-三氮唑反应中的作为催化剂的应用。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述树脂为阴离子树脂。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述树脂为强碱性阴离子树脂。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述树脂的分子结构内含有季胺基(亦称四级胺基)－NR3OH(R为碳氢基团)。

本发明方法中，作为实施方案之一，所述树脂选自313离子交换树脂或201×7离子交换树脂。

本发明通过引入强碱性阴离子树脂作为催化剂，且整个反应在水相中进行，并将反应时间缩短至1～4h，避免了六环副产物的产生，降低了三氮唑的使用量，同时缩短了反应时间，本发明工艺简单，物料消耗低，安全性高，更适合工业化生产的工艺。

具体实施方式

本发明通过以下实施例和对比实施例进一步对本发明进行阐述，但本发明并不受限于此。

以下实施例中所检测方法为高效液相色谱法(HPLC)检测，

检测条件：

检测波长：220nm

柱温：25℃

流速：0.8mL/min

进样量：5μL

色谱柱：BDS C8 4.6×250mm，5μm

流动相：水：乙腈＝30:70

测定方法：

取样品溶液各5μL进样，记录色谱图，按面积归一化法计算纯度。

本发明以下实施例中所采用的树脂特性为：

实施例1

将15g氯甲基青霉烷酸二苯甲酯油状物溶于65g丙酮中，搅拌溶液。投加30g 1H-1,2,3-三氮唑液体，35mL纯化水及25g的201×7离子交换树脂。搅拌升温至30℃，保温反应2.5h。反应完毕，抽滤，滤液取样测纯度，纯度69.62％。

实施例2

将15g氯甲基青霉烷酸二苯甲酯油状物溶于40g丙酮中，搅拌溶清。投加18g 1H-1,2,3-三氮唑液体，65ml纯化水及18g的201×7离子交换树脂。搅拌升温至40℃，保温反应4.0h。反应完毕，抽滤，滤液取样侧纯度，纯度71.63％。

实施例3

将15g氯甲基青霉烷酸二苯甲酯油状物溶于40g丙酮中，搅拌溶液。投加20g 1H-1,2,3-三氮唑液体，50ml纯化水及30g的201×7离子交换树脂。搅拌升温至35℃，保温反应3.0h。反应完毕，抽滤，滤液取样测纯度，纯度70.22％。

实施例4

将15g氯甲基青霉烷酸二苯甲酯油状物溶于65g丙酮中，搅拌溶液。投加25g 1H-1,2,3-三氮唑液体，40ml纯化水及20g的313离子交换树脂。搅拌升温至40℃，保温反应3.3h。反应完毕，抽滤，滤液取样测纯度，纯度68.85％。

实施例5

将15g氯甲基青霉烷酸二苯甲酯油状物溶于40g丙酮中，搅拌溶液。投加23g 1H-1,2,3-三氮唑液体，50ml纯化水及22g的313离子交换树脂。搅拌升温至38℃，保温反应3.6h。反应完毕，抽滤，滤液取样测纯度，纯度74.28％。

Claims (9)

1.一种去氧他唑巴坦二苯甲酯的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

(1)将氯甲基青霉烷酸二苯甲酯溶于有机溶剂中；

(2)向反应釜中加入1H-1,2,3-三氮唑，313离子交换树脂，纯化水；

(3)经保温反应得到去氧他唑巴坦二苯甲酯,

所述313离子交换树脂和氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的用量比为1.0～5.0g:1g，

所述步骤(3)保温反应的反应时间为1～4h。

2.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(1)中有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇或丁酮。

3.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述1H-1,2,3-三氮唑和氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩尔比为5.0～20.0:1。

4.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述1H-1,2,3-三氮唑和氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的摩尔比为8～12:1。

5.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述树脂和氯甲基青霉烷酸二苯甲酯的用量比为1.0～3.0:1g。

6.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)保温反应的反应温度为15℃～40℃。

7.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)保温反应的反应温度为35～40℃。

8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，所述步骤(3)保温反应的反应时间为3.5～4h。

9.树脂在制备去氧他唑巴坦二苯甲酯方法中的应用，其特征在于，所述应用包括：313离子交换树脂在氯甲基青霉烷酸二苯甲酯与1H-1,2,3-三氮唑反应中的作为催化剂的应用，

反应时间为1～4h。