CN105017072A - 异丁基琥珀腈的合成方法 - Google Patents
异丁基琥珀腈的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105017072A CN105017072A CN201510384907.7A CN201510384907A CN105017072A CN 105017072 A CN105017072 A CN 105017072A CN 201510384907 A CN201510384907 A CN 201510384907A CN 105017072 A CN105017072 A CN 105017072A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- isobutyl
- dicyanoethane
- sym
- methyl
- synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种异丁基琥珀腈的合成方法，涉及羧酸腈类化合物的制备技术领域。包括以下步骤：A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成：将异戊醛Ⅱ、氰基乙酸酯Ⅲ、催化剂加入到乙酸中，反应温度在0～30℃，搅拌反应，得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ；B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成：将5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ和催化剂加入到ROH醇溶剂中，再加入HCN，控制温度在20～80℃，搅拌反应，得到产品异丁基琥珀腈Ⅰ；其中，R为甲基或乙基。本发明反应条件温和，收率高，副产物醇可以应用到反应溶剂中；成本低，符合环保要求，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及羧酸腈类化合物的制备技术领域。
背景技术
普瑞巴林（Pregabalin）由辉瑞（Pfizer）公司研制用于抗糖尿病引起的神经痛、带状疱疹后神经痛以及成人局部发作性癫痫症、社交性焦虑障碍和广泛性焦虑障碍的辅助治疗，是首个获美国食品药品监督管理局(FDA)批准的用于治疗两种以上神经痛的药物。该药物已广泛应用于临床，年销售额达10亿美元，仅次于销售额最大的抗惊厥药物加巴喷丁（gabapentin），与后者相比，其具有使用剂量低、服药次数少、生物利用度高以及副作用小等优点。
异丁基琥珀腈（I），又名异丁基丁二腈，是经由化学-腈水解酶法合成普瑞巴林的关键中间体，其可作为腈水解酶催化的底物制备得(S)-3-氰基-5-甲基己酸，进而在 Raney Ni的作用下加氢还原得到普瑞巴林。目前，国内外报道异丁基琥珀腈（I）合成研究较少，辉瑞公司在其专利中提到一种该化合物的合成方法，以异戊醛和氰基乙酸乙酯为原料，第一步在正己烷溶剂中完成knoevenagel 缩合，第二步在异丙醇溶剂中和氰化钾反应制备（Burns, M. P., 辉瑞公司, US20070196905）。该方法第一步需在回流条件下脱水才能反应，第二步主要进行了低温氰基加成和高温95℃脱羧两个过程。总体耗时耗能，较为繁琐，且副产乙醇需进一步从溶剂异丙醇中分离，生产浪费严重。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种异丁基琥珀腈的合成方法，该方法反应条件温和，收率高，副产物醇可以应用到反应溶剂中；成本低，符合环保要求，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种异丁基琥珀腈的合成方法，包括以下步骤：
A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成：
将异戊醛Ⅱ、氰基乙酸酯Ⅲ、催化剂加入到乙酸中，反应温度在0～30℃，搅拌反应，得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ；
B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成：
将5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ和催化剂加入到ROH醇溶剂中，再加入HCN，控制温度在20～80℃，搅拌反应，得到产品异丁基琥珀腈Ⅰ；
反应方程式如下：
其中，R为甲基或乙基。
优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：乙酸所用毫升数为异戊醛Ⅱ克数的3-6倍。
优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：所用催化剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或哌啶。
进一步优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：异戊醛Ⅱ:氰基乙酸酯Ⅲ:催化剂的用量摩尔比为1:1.0～1.20:0.2～0.5。
优选的，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：搅拌反应时间为2～5h。
优选的，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：ROH醇溶剂所用毫升数为5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ克数的2-5倍。
优选的，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：所用催化剂为甲醇钠或乙醇钠。
进一步优选的，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ:HCN:催化剂的用量摩尔比为1:2.0～2.5:2.0～2.5。
优选的，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：搅拌反应时间为7～10h。
优选的，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：搅拌反应结束后，脱溶除去ROH醇溶剂，加入水和萃取剂洗涤产品，减压蒸馏得到异丁基琥珀腈Ⅰ；所用萃取剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：
（1）本发明以异戊醛和氰基乙酸酯为原料，在乙酸溶剂中能够以较低温度进行knoevenagel 缩合，第二步在醇溶剂中直接一步进行加氰脱羧反应制备异丁基琥珀腈，反应条件温和，反应收率高；
（2）本发明所用原料均成本低廉，适合工业化生产；
（3）本发明后处理简单，后处理没有用到毒性较大的溶剂和试剂，副产物醇可以作为溶剂回套应用到步骤B反应溶剂中，不但节约，而且符合环保要求。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行详细说明。本发明保护范围不限于实施例，本领域技术人员在权利要求限定的范围内做出任何改动也属于本发明保护的范围。
实施例1
A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯的合成：
向四口瓶中加入异戊醛（86.13 g，1 mol）、氰基乙酸甲酯（99.09 g，1 mol）和三乙胺（20.24g，0.2 mol），加入258 mL乙酸，降温至0～10℃搅拌反应0.5 h，再升温至20～30℃反应4.5 h。静置分液得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯163.13 g，收率97.56%，1H NMR (300 MHz, CDCl3)： 0.99-1.01 (d, 6H), 1. 87-1.97 (m, 1H), 2.45-2.49 (m, 2H), 4.27-4.38 (s, 3H), 7.65-7.69 (t, 1H)。
B、异丁基琥珀腈的合成：
向四口瓶中加入5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯（167.21 g，1 mol）、甲醇钠（108.05,2 mol）和334 mL甲醇，20～30℃搅拌1 h，再滴加液体氢氰酸（54.06 g，2 mol），升温至30～40℃反应2 h，再缓慢升温至60～70℃反应7 h，真空脱除溶剂甲醇；加入100 mL水和50 mL甲苯，搅拌0.5 h后分液，有机相脱溶后，真空减压蒸馏得到异丁基琥珀腈133.63 g，b.p.103～105℃（0.5 mmHg），收率：98.12%，1H NMR (300 MHz,CDCl3)：0.974-1.026 (m, 6H), 1.477-1.607 (m, 1H), 1.744-1.817 (m, lH), 1.849-1.950 (m, 1H), 2.707- 2.728 (m, 2H), 2.921-2.994 (m, 1H)。
实施例2
A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯的合成：
向四口瓶中加入异戊醛（172.26 g，2 mol）、氰基乙酸乙酯（271.46 g，2.4 mol）和哌啶（85.13g，1 mol），加入1034 mL乙酸，在20～30℃反应2 h。静置分液得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯357.97 g，收率98.76%，1H NMR (300 MHz, CDCl3)： 0.98-1.01 (d, 6H), 1.35-1.39 (t, 3H), 1. 88-1.99 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 2H), 4.26-4.37 (m, 2H), 7.66-7.70 (t, 1H)。
B、异丁基琥珀腈的合成：
向四口瓶中加入5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯（362.46 g，2 mol）、乙醇钠（340.28 g，5 mol）和1812 mL乙醇，20～30℃搅拌0.5h，再滴加液体氢氰酸（135.15 g，5 mol），升温至30～40℃反应3 h，再升温至70～80℃反应3.5 h，真空脱除溶剂乙醇；加入300 mL水和100 mL二氯乙烷，搅拌0.5 h后分液，有机相脱溶后，真空减压蒸馏得到异丁基琥珀腈267.94 g，收率：98.37%。
实施例3
回收溶剂的套用实验：
A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯的合成：
向四口瓶中加入异戊醛（86.13 g，1 mol）、氰基乙酸乙酯（124.42 g，1.1 mol）和吡啶（23.73 g，0.3 mol），加入387 mL实施例2的分液后的乙酸，0～10℃搅拌反应1 h，再升温至20～30℃反应2.5 h。静置分液得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯180.69 g，收率99.70%。
B、异丁基琥珀腈的合成：
向四口瓶中加入5-甲基-2-氰基-2-己烯酸乙酯（181.24 g，1 mol）、乙醇钠（149.71 g，2.2 mol）和634 mL 实施例2的回收的乙醇，20～30℃搅拌1h，再滴加液体氢氰酸（59.47 g，2.2 mol），升温至30～40℃反应2 h，再升温至70～80℃反应4 h。真空脱除溶剂乙醇，加入150 mL水和60 mL乙酸乙酯，搅拌0.5 h后分液，有机相脱溶后，真空减压蒸馏得到异丁基琥珀腈135.60 g，收率：99.57%。
实施例4
回收溶剂的套用实验：
A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯的合成：
向四口瓶中加入异戊醛（129.20 g，1.5 mol）、氰基乙酸甲酯（163.50 g，1.65 mol）和二异丙基乙基胺（58.16 g，0.45 mol），加入646 mL实施例2的分液后的乙酸，0～10℃搅拌反应1.5 h，再升温至20～30℃反应2.5 h。静置分液得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯249.56 g，收率99.50%。
B、异丁基琥珀腈的合成：
向四口瓶中加入5-甲基-2-氰基-2-己烯酸甲酯（249.56 g，1.49 mol）、甲醇钠（183.66 g，3.4 mol）和998 mL 实施例1的回收的甲醇，20～30℃搅拌2h，再滴加液体氢氰酸（91.90 g，3.4 mol），升温至30～40℃反应2.5 h，再升温至70～80℃反应4 h。真空脱除溶剂甲醇，加入500 mL水和300 mL二氯甲烷，搅拌0.5 h后分液，有机相脱溶后，真空减压蒸馏得到异丁基琥珀腈201.30 g，收率：99.20%。
Claims (10)
1.一种异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成：
将异戊醛Ⅱ、氰基乙酸酯Ⅲ、催化剂加入到乙酸中，反应温度在0～30℃，搅拌反应，得到5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ；
B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成：
将5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ和催化剂加入到ROH醇溶剂中，再加入HCN，控制温度在20～80℃，搅拌反应，得到产品异丁基琥珀腈Ⅰ；
反应方程式如下：
其中，R为甲基或乙基。
2.根据权利要求1所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：乙酸所用毫升数为异戊醛Ⅱ克数的3-6倍。
3.根据权利要求1所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：所用催化剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶或哌啶。
4.根据权利要求3所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：异戊醛Ⅱ:氰基乙酸酯Ⅲ:催化剂的用量摩尔比为1:1.0～1.20:0.2～0.5。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤A、5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ的合成中：搅拌反应时间为2～5h。
6.根据权利要求1所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：ROH醇溶剂所用毫升数为5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ克数的2-5倍。
7.根据权利要求1所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：所用催化剂为甲醇钠或乙醇钠。
8.根据权利要求7所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：5-甲基-2-氰基-2-己烯酸酯Ⅳ:HCN:催化剂的用量摩尔比为1:2.0～2.5:2.0～2.5。
9.根据权利要求1、6、7或8所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：搅拌反应时间为7～10h。
10.根据权利要求1所述的异丁基琥珀腈的合成方法，其特征在于，步骤B、异丁基琥珀腈Ⅰ的合成中：搅拌反应结束后，脱溶除去ROH醇溶剂，加入水和萃取剂洗涤产品，减压蒸馏得到异丁基琥珀腈Ⅰ；所用萃取剂为甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510384907.7A CN105017072B (zh) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | 异丁基琥珀腈的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510384907.7A CN105017072B (zh) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | 异丁基琥珀腈的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105017072A true CN105017072A (zh) | 2015-11-04 |
| CN105017072B CN105017072B (zh) | 2017-10-03 |
Family
ID=54407432
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510384907.7A Active CN105017072B (zh) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | 异丁基琥珀腈的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105017072B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005100580A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Stereoselective bioconversion of aliphatic dinitriles into cyano carboxylic acids |
| CN103450045A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-18 | 河北诚信有限责任公司 | 普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法 |
| CN104140375A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-11-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种普瑞巴林的制备方法 |
| CN104496832A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-04-08 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普瑞巴林的合成方法 |
-
2015
- 2015-06-30 CN CN201510384907.7A patent/CN105017072B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005100580A1 (en) * | 2004-04-14 | 2005-10-27 | Pfizer Products Inc. | Stereoselective bioconversion of aliphatic dinitriles into cyano carboxylic acids |
| CN103450045A (zh) * | 2013-08-22 | 2013-12-18 | 河北诚信有限责任公司 | 普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法 |
| CN104140375A (zh) * | 2014-05-16 | 2014-11-12 | 南通常佑药业科技有限公司 | 一种普瑞巴林的制备方法 |
| CN104496832A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-04-08 | 浙江美诺华药物化学有限公司 | 一种普瑞巴林的合成方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 周双利 等: "化学-酶法合成普瑞巴林的研究进展", 《化学试剂》 * |
| 张桂森 等: "普瑞巴林的合成", 《中国医药工业杂志》 * |
| 曹凤 等: "普瑞巴林中间体的合成", 《精细化工》 * |
| 陈永升 等: "普瑞巴林的合成研究进展", 《有机化学》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105017072B (zh) | 2017-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2581312C (en) | Method for the continuous production of alkyl amino acryl amides | |
| CN100522926C (zh) | 一种美金刚胺盐的制备方法 | |
| US7586004B2 (en) | Method for continuously producing alkylamino(meth)acrylamides | |
| CN109232311A (zh) | 一种绿色高效的普瑞巴林合成方法 | |
| CN103044468B (zh) | N-(2-吡嗪羰基)-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸的制备方法 | |
| US8674133B2 (en) | Method for continuously producing alkylamino(meth)acrylamides | |
| CN105481721B (zh) | 一种2,3‑二氰基丙酸乙酯的制备方法 | |
| CN105017072A (zh) | 异丁基琥珀腈的合成方法 | |
| CN107602399B (zh) | 一种脑啡肽酶抑制剂中间体的制备方法 | |
| CN101589020A (zh) | 一种被取代的2-氰基肉桂酸酯的制造方法 | |
| CN104672179B (zh) | 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| EP2994450B1 (en) | Process of production of dehydrolinalyl acetate (ii) | |
| CN105481708A (zh) | 一种以氰乙酸甲酯、异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 | |
| CN105348125A (zh) | 一种以异戊醛为原料合成普瑞巴林的方法 | |
| CN105348124A (zh) | 一种以氧代吡咯烷为中间体合成普瑞巴林的方法 | |
| Singh et al. | Significant yield improvement in the stereoselective synthesis of allyl cyanides from Baylis–Hillman derivatives in aqueous medium under the influence of the phase-transfer catalyst | |
| CN1166657C (zh) | 一种二氢呋喃杂环化合物及其合成方法 | |
| CN101538201B (zh) | 阿戈美拉汀中间体(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制备方法 | |
| CN101781201A (zh) | 一种合成3-烷氧基丙烯酸酯的改进工艺 | |
| CN117105822A (zh) | 一种(r)-3-(叔丁氧碳基)氨基-2-甲基丙酸合成方法 | |
| RU2331634C1 (ru) | Способ получения 3-феноксифенилциангидрина | |
| CN101337949B (zh) | β-胺基羧酸酯的合成方法 | |
| RU2473546C2 (ru) | Способ получения 2-(3-феноксифенилзамещенных)бензоксазолов | |
| WO2006108493A1 (en) | Process for preparing oxazole carboxylic esters | |
| CN106966926A (zh) | 一种lcz696中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: 051130 Hebei integrity Co., Ltd. 5 Yuanzhao Road, Yuanshi County, Shijiazhuang, Hebei Patentee after: Hebei Chengxin Group Co., Ltd. Address before: 051130 Hebei integrity Co., Ltd. 5 Yuanzhao Road, Yuanshi County, Shijiazhuang, Hebei Patentee before: Hebei Chengxin Co., Ltd. |
|
| CP01 | Change in the name or title of a patent holder |