CN103450045A - 普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的合成方法,采用先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氢氧化钠混合在反应溶剂中,然后加入氢氰酸,或先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中,再加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH),反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水,再加入有机溶剂进行萃取,进行分液,将有机相用水洗涤,蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE),本发明的发明降低了使用氰化钠的成本,减少废水量,减轻废水处理的压力。
Description
技术领域
本发明涉及一种利用氢氰酸加成合成普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的方法,属于有机合成技术领域。
背景技术
2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)是合成普瑞巴林的中间体,普瑞巴林在治疗神经痛综合症方面为临床提供了新的治疗选择,特别是对用其他治疗无效或不能耐受的患者。普瑞巴林对神经性疼痛、癫痫症的辅助治疗具有起效快、服用方便、耐受性和安全性良好,且对伴有睡眠障碍的神经性疼痛病人有效。
现在合成2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)普遍的工艺是用氰化钠进行双键的加成,氰化钠加成有以下缺点:1、氰化钠成本比氢氰酸高(对于能够生产氢氰酸的企业或者有副产氢氰酸的企业)。后期酸化耗用醋酸量与氰化钠等摩尔量,耗用醋酸多;2、废水多且盐含量较高,不利于废水处理。
发明目的
本发明是针对氰化钠加成的缺陷进行的技术探索,是用氢氰酸进行加成,可以较好的解决上述氰化钠的缺陷问题。
技术方案
以丙二酸二乙酯和异戊醛为原料,二乙胺、醋酸为催化剂,在己烷中进行反应合成2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)
2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)与氢氰酸加成反应:
方案一是先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氢氧化钠混合在反应溶剂中,然后加入氢氰酸,反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水,再加入有机溶剂进行萃取,进行分液,将有机相用水洗涤,蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。
方案二、先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中,加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH),反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水,再加入有机溶剂进行萃取,进行分液,将有机相用水洗涤,蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。
反应溶剂优选醇类溶剂,或醇类溶剂与烷烃混合溶剂,醇类溶剂优选甲醇或乙醇。萃取用有机溶剂优选正己烷。
反应优选在30℃下反应。
1、ECMH的合成
2、ECMH的氢氰酸加氰
3、酸化、水洗、萃取
向上步反应完的料液中加入盐酸调pH=2-7,加水、正己烷洗涤并萃取分液。
有益效果
本发明的发明降低了使用氰化钠的成本,减少废水量,减轻废水处理的压力。
附图说明
图1是本发明的工艺流程。
最佳实施方案
实施例1:
混合270mL乙醇、50%氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸,在30℃的温度条件下,滴加ECMH180g(98%),约1h加完。保温5h后,加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE181.5g(GC含量92%,收率83%)。
实施例2:
混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、50%氢氧化钠溶液3.6g,在30℃的温度条件下,滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL),约30min加完。保温5h后,加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE176.4g(含量74%,收率66%)。
实施例3:
混合乙醇270mL、50%氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸,在不超过20℃的温度条件下,滴加含量为98%ECMH180g(含正己烷115mL),约1h加完。保温5h后,加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE175g(含量85%,收率75%)。
实施例4:
混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、正庚烷115mL、50%氢氧化钠溶液3.6g,在30℃的温度条件下,和滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL),约30min加完。保温5h后,加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE178.4g(含量67.4%,收率61%)。
实施例5:
同实施例4,将乙醇改为甲醇,其他条件不变。最后,得到CNDE174.5g(含量40%,收率35%)。
上述实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
Claims (9)
1.一种制备2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法,其特征在于包含以下步骤:先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯和氢氧化钠混合在反应溶剂中,然后加入氢氰酸,反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水,再加入有机溶剂进行萃取,进行分液,将有机相用水洗涤,蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
2.一种制备2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法,其特征在于包含以下步骤:先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中,加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯,反应完毕后加入盐酸调节pH值,然后加水,再加入有机溶剂进行萃取,进行分液,将有机相用水洗涤,蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。
3.根据权利要求1或2的方法,其特征在于反应溶剂为醇类溶剂,或醇类溶剂与烷烃混合溶剂。
4.根据权利要求1或2的方法,其特征在于萃取用有机溶剂为正己烷。
5.根据权利要求1或2的方法,其特征在于反应优选在30℃下反应。
6.根据权利要求1或2的方法,其特征在于反应如下:混合270mL乙醇、50%氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸,在30℃的温度条件下,滴加ECMH180g(98%),约1h加完。保温5h后,加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液,常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE181.5g(GC含量92%,收率83%)。
7.根据权利要求1或2的方法,其特征在于反应如下:混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、50%氢氧化钠溶液3.6g,在30℃的温度条件下,滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL),约30min加完。保温5h后,加盐酸调pH到6-7,向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液,常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE176.4g(含量74%,收率66%)。
8.根据权利要求1或2的方法,其特征在于反应如下:混合乙醇270mL、50%氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸,在不超过20℃的温度条件下,滴加含量为98%ECMH180g(含正己烷115mL),约1h加完。保温5h后,加盐酸调pH到6-7,向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液,常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE175g(含量85%,收率75%)。
9.根据权利要求1或2的方法,其特征在于反应如下:混合ECMH180g(98%)、乙醇170mL、正庚烷115mL、50%氢氧化钠溶液3.6g,在30℃的温度条件下,和滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL),约30min加完,保温5h后,加盐酸调pH到6-7,向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液,分出水相,再用120mL正己烷萃取水相,将两次的油相混合,再用60mL水洗油相后分液,常压下蒸出大部分的正己烷,再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE178.4g(含量67.4%,收率61%)。
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