CN103450045A - 普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的合成方法，采用先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氢氧化钠混合在反应溶剂中，然后加入氢氰酸，或先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中，再加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)，反应完毕后加入盐酸调节pH值，然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)，本发明的发明降低了使用氰化钠的成本，减少废水量，减轻废水处理的压力。

Description

普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的合成方法

技术领域

本发明涉及一种利用氢氰酸加成合成普瑞巴林中间体2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)的方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)是合成普瑞巴林的中间体，普瑞巴林在治疗神经痛综合症方面为临床提供了新的治疗选择，特别是对用其他治疗无效或不能耐受的患者。普瑞巴林对神经性疼痛、癫痫症的辅助治疗具有起效快、服用方便、耐受性和安全性良好，且对伴有睡眠障碍的神经性疼痛病人有效。

现在合成2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)普遍的工艺是用氰化钠进行双键的加成，氰化钠加成有以下缺点：1、氰化钠成本比氢氰酸高(对于能够生产氢氰酸的企业或者有副产氢氰酸的企业)。后期酸化耗用醋酸量与氰化钠等摩尔量，耗用醋酸多；2、废水多且盐含量较高，不利于废水处理。

发明目的

本发明是针对氰化钠加成的缺陷进行的技术探索，是用氢氰酸进行加成，可以较好的解决上述氰化钠的缺陷问题。

技术方案

以丙二酸二乙酯和异戊醛为原料，二乙胺、醋酸为催化剂，在己烷中进行反应合成2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)

2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)与氢氰酸加成反应：

方案一是先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)和氢氧化钠混合在反应溶剂中，然后加入氢氰酸，反应完毕后加入盐酸调节pH值，然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。

方案二、先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中，加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯(ECMH)，反应完毕后加入盐酸调节pH值，然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯(CNDE)。

反应溶剂优选醇类溶剂，或醇类溶剂与烷烃混合溶剂，醇类溶剂优选甲醇或乙醇。萃取用有机溶剂优选正己烷。

反应优选在30℃下反应。

1、ECMH的合成

2、ECMH的氢氰酸加氰

3、酸化、水洗、萃取

向上步反应完的料液中加入盐酸调pH＝2-7，加水、正己烷洗涤并萃取分液。

有益效果

本发明的发明降低了使用氰化钠的成本，减少废水量，减轻废水处理的压力。

附图说明

图1是本发明的工艺流程。

最佳实施方案

实施例1：

混合270mL乙醇、50％氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸，在30℃的温度条件下，滴加ECMH180g(98％)，约1h加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE181.5g(GC含量92％，收率83％)。

实施例2：

混合ECMH180g(98％)、乙醇170mL、50％氢氧化钠溶液3.6g，在30℃的温度条件下，滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL)，约30min加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE176.4g(含量74％，收率66％)。

实施例3：

混合乙醇270mL、50％氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸，在不超过20℃的温度条件下，滴加含量为98％ECMH180g(含正己烷115mL)，约1h加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE175g(含量85％，收率75％)。

实施例4：

混合ECMH180g(98％)、乙醇170mL、正庚烷115mL、50％氢氧化钠溶液3.6g，在30℃的温度条件下，和滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL)，约30min加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液。常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE178.4g(含量67.4％，收率61％)。

实施例5：

同实施例4，将乙醇改为甲醇，其他条件不变。最后，得到CNDE174.5g(含量40％，收率35％)。

上述实施例是对本发明的上述内容作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于上述实施例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

Claims (9)

1.一种制备2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法，其特征在于包含以下步骤：先将2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯和氢氧化钠混合在反应溶剂中，然后加入氢氰酸，反应完毕后加入盐酸调节pH值，然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。

2.一种制备2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯的方法，其特征在于包含以下步骤：先将氢氧化钠和氢氰酸混合在反应溶剂中，加入2-羧乙基-5-甲基-2-己烯酸乙酯，反应完毕后加入盐酸调节pH值，然后加水，再加入有机溶剂进行萃取，进行分液，将有机相用水洗涤，蒸馏得到2-羧乙基-3-氰基-5-甲基己酸乙酯。

3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应溶剂为醇类溶剂，或醇类溶剂与烷烃混合溶剂。

4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于萃取用有机溶剂为正己烷。

5.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应优选在30℃下反应。

6.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应如下：混合270mL乙醇、50％氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸，在30℃的温度条件下，滴加ECMH180g(98％)，约1h加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7。向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE181.5g(GC含量92％，收率83％)。

7.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应如下：混合ECMH180g(98％)、乙醇170mL、50％氢氧化钠溶液3.6g，在30℃的温度条件下，滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL)，约30min加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7，向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE176.4g(含量74％，收率66％)。

8.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应如下：混合乙醇270mL、50％氢氧化钠溶液3.6g和20.8g氢氰酸，在不超过20℃的温度条件下，滴加含量为98％ECMH180g(含正己烷115mL)，约1h加完。保温5h后，加盐酸调pH到6-7，向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE175g(含量85％，收率75％)。

9.根据权利要求1或2的方法，其特征在于反应如下：混合ECMH180g(98％)、乙醇170mL、正庚烷115mL、50％氢氧化钠溶液3.6g，在30℃的温度条件下，和滴加20.8g氢氰酸的乙醇溶液(乙醇100mL)，约30min加完，保温5h后，加盐酸调pH到6-7，向料液中加水120mL、己烷150mL进行分液，分出水相，再用120mL正己烷萃取水相，将两次的油相混合，再用60mL水洗油相后分液，常压下蒸出大部分的正己烷，再在40℃、减压条件下蒸出剩余的溶剂得到CNDE178.4g(含量67.4％，收率61％)。

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