CN103524388B - D,l-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明针对化工领域，涉及D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法。该方法采用安氏法制得氢氰酸混合气与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈反应体系；2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系与醇混合，在无机酸催化下，经水解和酯化反应，制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。该方法采用未经过精馏纯化的原料，初始原料廉价易得，反应获得的中间体性质稳定，反应步骤少，终产物通过简单的分离纯化，即可获得高纯度、高收率的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。

Description

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法

技术领域

本发明针对化工领域，涉及D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法。

背景技术

蛋氨酸羟基类似物是近年来新合成的具有蛋氨酸生物活性的一种液体物质，除了具有蛋氨酸功能，还具有酸化剂等功能。D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸是一种液体蛋氨酸羟基类似物，尽管没有氨基，但是仍可以参与体内代谢合成L-蛋氨酸，在体内代谢形成蛋氨酸时，不会发生脱氨基作用，还会利用血液中的游离氨，增加体内的氨沉积，提高氨的利用效率，减少氨的排泄，进而减少对环境的污染。D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸在体内有促进纤维降解以及乙酸生长的作用，但较易被体内微生物降解，在体内的滞留时间短，利用率较低，因此有必要对其进行保护。

对于蛋氨酸羟基类似物D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸的保护方式，主要是将其转变成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，其通式如下式所示，其中的R为烷基。

目前，人们对保护性蛋氨酸羟基类似物的制备工艺进行了大量研究，现有的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法大体可分为以下三类：

第一类：采用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐为原料进行制备。如美国专利US3761518公开了在氯化氢气体的催化下，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸盐(钙盐、钠盐、钾盐、铵盐等)与醇(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)反应制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术方案。但是，该制备工艺的过程较为繁琐，成本较高，不利于产业化、规模化生产。

第二类：采用2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料，在硫酸的作用下先水解，再经过酯化反应制得。如中国专利CN1166630公开了以2-羟基-4-甲硫基丁腈为原料经硫酸水解制得2-羟基-4-甲硫基丁酰胺，再在硫酸的作用下与醇进行酯化反应，得到D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。但是，此工艺方法产率较低，并且工艺过程中浓硫酸、有机溶剂、水等反应介质用量较大，不仅增加了生产成本，而且废液、废气的排放也较为困难，不属于环保绿色的生产工艺。

第三类：D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸在浓硫酸或者磷酸的催化作用下，直接与醇进行酯化。如中国专利CN102093271公开了在磷酸的催化下，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸与醇(甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇等)反应制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的技术方案。该制备方法与前两种方法相比，步骤有所减少，产品纯度有所提高，但该反应需额外加入大量有机溶剂作为反应介质，造成成产成本的提高，并增加了分离纯化步骤。

虽然已经证实上述方法在工业上制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯中可以接受，但是探寻生产2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的备选合成途径将是非常有益的。已知上述三种制备方法都用到了2-羟基-4-甲硫基丁腈或D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸(由2-羟基-4-甲硫基丁腈水解所得)，而2-羟基-4-甲硫基丁腈合成的主要原料涉及甲硫基丙醛和氢氰酸，如果能从原料源头进行优化，从而简化合成D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的中间步骤，并提供一个易于分离纯化的反应体系，在工业上将会有更大的适应性。

基于上述原因和现有技术，本发明对D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法进行了改进。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的是提供一种D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，该方法初始原料廉价易得，反应获得的中间体性质稳定，反应步骤少，终产物通过简单的分离纯化，即可获得高纯度、高收率的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，包括以下步骤：

A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ经脱氨处理得氢氰酸混合气Ⅱ；

B、所述氢氰酸混合气Ⅱ与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；

C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系与醇混合，在无机酸催化下，经水解和酯化反应，制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。

所述的安氏法(Andrussow法)是20世纪50年代完成的工业生产方法，是生产氢氰酸的主要方法。它采用的主要原料有甲烷、氨气和氧气，故又叫甲烷氨氧化法。该法是在常压、l000℃以上的条件下，将原料混合气通人由铂、铑合金催化剂铂和铑制成的丝网，或由铂铱合金制成的丝网状催化剂床，进行的氨氧化反应，其反应式为2CH₄+2NH₃+3O₂→2HCN+6H₂O。目前，该项技术已非常成熟，有专门的氢氰酸合成塔用于氢氰酸气体的制备。

所述的脱氨处理是指将安氏法制备的氢氰酸混合气Ⅰ通入酸中，脱去氨气的操作。所述的酸起的主要作用是吸收氨气和水蒸气，因此优选硫酸，进一步优选质量分数为75％～90％的硫酸。本发明经脱氨处理前后的氢氰酸混合气均可用于2-羟基-4-甲硫基丁腈的制备，只是经脱氨处理后的氢氰酸混合气Ⅱ性质更优。在工业上，可设置专门的酸塔用于脱氨处理。

进一步，所述氢氰酸混合气Ⅰ优选由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体8.8％±2％，水蒸气3.9％±2％，氨气1.6％±2％，氢气1.1％±2％，氮气76.0％±2％，氧气1.5％±2％，一氧化碳5.6％±2％，二氧化碳1.1％±2％，甲烷0.4％±2％。所述氢氰酸混合气Ⅱ优选由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体9.4％±2％，氢气1.6％±2％，氮气79.4％±2％，氧气1.7％±2％，一氧化碳5.8％±2％，二氧化碳1.5％±2％，甲烷0.6％±2％。

所述的氢氰酸混合气Ⅱ特别适合作为制备2-羟基-4-甲硫基丁腈的原料。其反应除制得2-羟基-4-甲硫基丁腈外，反应液中还含有残余质量分数为0.05％～0.5％的氢氰酸和2％～5％的水，正因为残余氢氰酸和水的存在，该反应体系(即2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起)可长期存放而不分解。2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系还可进一步用酸调至pH为2～4进行存放，这样，即使在常温下仍然保持较长的稳定性。所述调节pH的酸可为硫酸、磷酸等，质量分数优选85％。2-羟基-4-甲硫基丁腈反应体系无需进行任何分离纯化，即可直接用于D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的生产。

步骤B是在碱催化下的亲核加成反应。进一步，所述的甲硫基丙醛为未经纯化的甲硫基丙醛，其中含质量分数94.5％～96％的甲硫基丙醛、质量分数3.5％～5.3％的轻组分和质量分数0.2％～0.5％的重组分；所述轻组分为甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重组分为甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。

所述起催化作用的碱为有机碱和/或无机碱；所述起催化作用的碱的用量为维持反应体系的pH为4.0～6.5，优选pH为5.0～5.5。所述有机碱优选低分子量的胺化合物，进一步优选3～20个碳原子的胺类化合物，该类化合物能够与甲硫基丙醛任意比混合，有利于加快反应速度。所述3～20个碳原子的胺类化合物包括三乙胺、三异丙醇胺、N,N-二甲基苯胺、咪唑、甲基吡啶、吡啶等，使用其中的一种或多种都可以，特别优选三乙胺和/或吡啶。所述无机碱为金属氢氧化物、金属氰化物、金属碳酸盐和金属碳酸氢盐中的一种或多种；或者为氨气。所述金属氢氧化化物，如氢氧化钠或者氢氧化钾；金属氰化物，如氰化钠或者氰化钾；金属碳酸盐，如碳酸钠或者碳酸钾；金属碳酸氢盐，如碳酸氢钠或者碳酸氢钾。单独一种无机碱或者混合碱都可以。

进一步，所述起催化作用的碱中还加入酸，形成酸和碱的混合物或缓冲液；所述酸包括无机酸和有机酸。酸的加入或缓冲液的形成，可使反应体系维持在更加稳定的pH值范围内。所述有机酸为醋酸、甲酸、柠檬酸、苯磺酸和三氟甲磺酸中的一种；所述无机酸为硫酸或磷酸。形成的缓冲液如：柠檬酸钠-氢氧化钠缓冲液、琥珀酸钠-氢氧化钠缓冲液、醋酸-氢氧化钠缓冲液等，优选柠檬酸-氢氧化钠缓冲液。

所述步骤B中，氢氰酸与甲硫基丙醛的摩尔比为1:1.0～1.05；反应压力为0.09～0.5MPa，即在负压到正压的环境都能进行反应，出于设备要求和反应效率的综合考虑，优选0.1～0.3MPa，更优选0.1～0.15MPa；反应温度为30～80℃，优选35～60℃，更优选40～45℃。

所述步骤C中，2-羟基-4-甲硫基丁腈与醇的摩尔比为1:4～10；反应温度为40～110℃。步骤C的反应具体可分为两个阶段进行：第一阶段是酸的加入，第二阶段是保温反应。该反应步骤C在步骤B的2-羟基-4-甲硫基丁腈反应体系的基础上，直接加入酸进行水解和酯化反应，不需额外加入反应介质，在一锅中即完成水解和酯化反应，减少了操作步骤，提高了生产效率，又降低了成本。

进一步，步骤C所述的无机酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种，优选硫酸或者氯化氢气体；2-羟基-4-甲硫基丁腈与无机酸的摩尔比为1:0.75～2。所述的醇为具有1-10个碳原子的直链或支链脂肪族醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇、正己醇或者正辛醇。

本发明D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法还包括分离纯化步骤D：将所述步骤C获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的反应液调节pH至5～7，固液分离，收集液体；收集的液体经有机溶剂萃取，得有机萃取液；有机萃取液用水洗涤，再除去有机溶剂，即得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯纯品。所述的有机溶剂优选氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、苯和乙醚中的一种或多种。

本发明还提供一种利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，该方法设备简单，可控性强，适合工业化规模应用。

其技术方案如下：

利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括氢氰酸合成塔、酸塔、反应釜、分离装置和萃取罐，所述酸塔中盛有质量分数为75％～90％的硫酸，所述反应釜和萃取罐设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔的出气口通过管道与酸塔的进气口连通，酸塔的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜连通；

A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔制备氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ；

B、所述氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以250～350L/min的速度通入反应釜中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；

C、向反应釜中加入醇与2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系混合，搅拌下加入酸，经水解和酯化反应，制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；

D、将反应釜中获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的反应液调节pH至5～7，经分离装置固液分离，收集液体转入萃取罐，经有机溶剂萃取，保留有机萃取液；有机萃取液用水洗涤，再减压蒸馏除去有机溶剂，即得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯纯品。

所述分离装置可为离心机、抽滤器、甩虑机等，所述萃取罐完成的操作也可直接在反应釜中完成。上述未限定生产装置的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法所述的工艺参数及反应条件，同样适合D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法。

本发明的有益技术效果是：

(1)采用安氏法制备的氢氰酸混合气和未经纯化的甲硫基丙醛，原料无需精馏纯化，节约生产时间，提高了生产效率，还降低了生产成本。

(2)制备得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈反应体系，其中含有0.05％～0.5％质量的氢氰酸，性质稳定，可长期存放，有利于D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的生产。

(3)在氢氰酸混合气和未经纯化的甲硫基丙醛的基础上，2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系与醇在酸催化下，经水解和酯化反应即制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯，减少了反应步骤；并且，最后得到的反应液中，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯和反应液中其他物质协同作用，仅需通过简单的pH调节和有机溶剂萃取操作，即可获得高纯度的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。经实验证实，其纯度可高达98％，收率可高达96％。

(4)利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，涉及的设备简单，可控性强，适合工业化规模应用。

附图说明

图1为D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置的结构示意图。

具体实施方式

以下对本发明的优选实施例进行详细描述。优选实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规条件进行。

实施例1

对从氢氰酸合成塔出来的氢氰酸混合气Ⅰ进行检测，氢氰酸混合气Ⅰ的组成为：氢氰酸气体8.87％，水蒸气3.88％，氨气1.64％，氢气1.13％，氮气76.01％，氧气1.48％，一氧化碳5.67％，二氧化碳1.13％，甲烷0.39％。

氢氰酸混合气Ⅰ经过75％的硫酸塔吸收混合气中的氨气及其水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ，经检测，其组成为：氢氰酸气体9.35％，氢气1.57％，氮气79.44％，氧气1.71％，一氧化碳5.79％，二氧化碳1.50％，甲烷0.64％。

实施例2

将氢氰酸混合气Ⅱ通入223.3g质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶。常压下反应，控制反应温度为45℃，通气速度为300L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体270.64g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98％，氢氰酸残余0.5％。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起(即2-羟基-4-甲硫基丁腈反应体系)均分成两份。向其中的一份加入8.5g水，在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份向其中加入8.5g水，然后用85％的硫酸酸化至pH为3，在20℃条件下保存120天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.1％。

实施例3

将氢氰酸混合气Ⅱ通入223.3g质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和10g的水。在0.15MPa下，控制反应温度为42℃，通气速度为280L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体279.54g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98％，氢氰酸残余0.07％。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起均分成两份。其中的一份在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份用85％的硫酸酸化至pH为3，在20℃条件下保存130天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.3％。

实施例4

将氢氰酸混合气Ⅱ通入247.2g质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有2.2g吡啶和15g的水。在0.5MPa下，控制反应温度为45℃，通气速度为280L/min，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体294.54g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98％，氢氰酸残余0.07％。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起均分成两份。其中的一份在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份用85％的磷酸酸化至pH为3，在20℃条件下保存128天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.2％。

实施例5

将氢氰酸混合气Ⅱ通入227.3g质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3g吡啶和4g的水。在0.09MPa下，控制反应温度为80℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体277.4g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97％，氢氰酸残余0.06％，水分含量2％。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起均分成两份。其中的一份在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份用85％硫酸酸化至pH为2，在23℃条件下保存120天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.1％。

实施例6

将氢氰酸混合气Ⅱ通入220.1g质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，再向甲硫基丙醛中加入8.5g水，向混合体系中加入一定量的催化剂碳酸钠，在通入氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.5。在0.5MPa下，控制反应温度为30℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体272.9g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为96％，氢氰酸残余0.06％，水分含量3％。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起均分成两份。其中的一份在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份用85％硫酸酸化至pH为2，在23℃条件下保存120天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.1％。

实施例7

将氢氰酸混合气Ⅱ通入220.1g质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，再向甲硫基丙醛中加入8.5g水，向混合体系中加入一定量的催化剂三乙胺，在通入氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.5。常压下反应，控制反应温度为40℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体272.9g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为96％，氢氰酸残余0.06％，水分含量3％。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起均分成两份。其中的一份在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份用75％硫酸酸化至pH为2，在23℃条件下保存120天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.1％。

实施例8

将氢氰酸混合气Ⅱ通入220.1g质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，向混合体系中加入一定量的氢氧化钠和柠檬酸形成的缓冲液，在通氢氰酸混合气过程中保持体系的pH为5.0。常压下反应，控制反应温度为45℃，通气速度为350L/min，尾气进行焚烧处理，焚烧温度高于1000℃。用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量，当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体270.1g，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为97％，氢氰酸残余0.06％，水分含量2％。将得到的2-羟基-4-甲硫基丁腈连同反应液一起均分成两份。其中的一份在3℃条件下保存120天，未见分解；另一份用90％硫酸酸化至pH为3，在23℃条件下保存120天，2-羟基-4-甲硫基丁腈分解率为0.1％。

实施例9

将实施例2所得的2-羟基-4-甲硫基丁腈270.64g与甲醇640g混合加入2000ml的烧瓶中，在搅拌的条件下滴加质量分数为95％的浓硫酸154.7g，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃，滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至70℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕，将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至6，抽滤固体，收集液体；将收集的液体进行40℃减压蒸馏除去未反应的甲醇，所得的残留物用1000ml的二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于40℃下减压除去二氯甲烷，即得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯325.1g，纯度为97％，收率为96％。

实施例10

将实施例3所得的2-羟基-4-甲硫基丁腈279.54g与1020g正己醇混合加入2000ml的烧瓶中，在搅拌的条件下滴加质量分数为95％的浓硫酸154.7g，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃，滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至100℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕，将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至6，抽滤固体，收集液体；将收集的液体进行80℃减压蒸馏除去未反应的正己醇，所得的残留物用1000ml的乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于80℃下减压除去乙酸乙酯，即得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸正己酯399.9g，纯度为97％，收率为90％。

实施例11

将实施例4所得的2-羟基-4-甲硫基丁腈294.54g与1300g正辛醇混合加入2000ml的烧瓶中，在搅拌的条件下滴加质量分数为95％的浓硫酸154.7g，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃，滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至110℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕，将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至6，抽滤固体，收集液体；将收集的液体进行100℃减压蒸馏除去未反应的正辛醇，所得的残留物用1000ml的乙醚分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于40℃下减压除去乙醚，即得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸正辛酯529.7g，纯度为96％，收率为88％。

实施例12

将实施例5所得的2-羟基-4-甲硫基丁腈277.4g、水100g与甲醇640g混合加入2000ml的烧瓶中，在搅拌的条件下通入氯化氢气体146g，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃，滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至70℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕，将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至5，抽滤固体，收集液体；将收集的液体进行40℃减压蒸馏除去未反应的甲醇，所得的残留物用1000ml的二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于40℃下减压除去二氯甲烷，即得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯329.9g，纯度为97％，收率为95％。

实施例13

将实施例6所得的2-羟基-4-甲硫基丁腈272.9g与920g乙醇混合加入2000ml的烧瓶中，在搅拌的条件下滴加质量分数为95％的浓硫酸154.7g，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃，滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至70℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕，将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至7，抽滤固体，收集液体；将收集的液体进行50℃减压蒸馏除去未反应的乙醇，所得的残留物用1000ml的氯仿分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于65℃下减压除去氯仿，即得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸乙酯348.8g，纯度为97％，收率为95％。

实施例14

将实施例7所得的2-羟基-4-甲硫基丁腈272.9g与868g异丙醇混合加入2000ml的烧瓶中，在搅拌的条件下滴加质量分数为95％的浓硫酸154.7g，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃，滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至80℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕，将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至6，抽滤固体，收集液体；将收集的液体进行80℃减压蒸馏除去未反应的异丙醇，所得的残留物用1000ml的二氯乙烷分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于40℃下减压除去二氯乙烷，即得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丙酯364.2g，纯度为97％，收率为92％。

实施例15

将实施例8所得的2-羟基-4-甲硫基丁腈270.1g与888g异丁醇混合加入2000ml的烧瓶中，在搅拌的条件下滴加质量分数为95％的浓硫酸154.7g，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃，滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至100℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕，将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至6，抽滤固体，收集液体；将收集的液体进行80℃减压蒸馏除去未反应的异丁醇，所得的残留物用1000ml的苯分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于40℃下减压除去苯，即得到淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸异丁酯391g，纯度为98％，收率为93％。

实施例16

如图1所示，D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的生产装置包括氢氰酸合成塔1、酸塔2、反应釜3、分离装置4-抽滤器和萃取罐5，所述酸塔2中盛有质量分数为75％～90％的硫酸，所述反应釜3和萃取罐5设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔1的出气口通过管道与酸塔2的进气口连通，酸塔2的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜3连通。

按照安氏法合成氢氰酸要求，向氢氰酸合成塔1送入原料，反应得氢氰酸混合气Ⅰ，氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔2脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ。氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以300L/min的速度通入反应釜3中222.8kg质量分数为94.5％的甲硫基丙醛中，甲硫基丙醛中含有3.3kg吡啶。常压下反应，控制反应温度为45℃，尾气用氢氧化钠吸收，用HPLC监测甲硫基丙醛的残余量。当甲硫基丙醛残余量小于0.5％时，为反应终点，即可停止通入。共得淡黄色液体270.6kg，2-羟基-4-甲硫基丁腈的含量为98％，氢氰酸残余0.5％。向反应釜3中加入甲醇640kg与2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系混合，在搅拌的条件下滴加质量分数为95％的浓硫酸155.3kg，滴加过程中控制滴加速度使反应温度保持在50℃。滴加完毕后，50℃保温30分钟，然后升温至70℃，直至2-羟基-4-甲硫基丁腈反应完毕。将反应液冷却至室温，然后通入氨气中和pH至6。对pH调节后的物料用抽滤器抽滤，收集滤液。收集所得的滤液转入萃取罐5，40℃减压蒸馏除去未反应的甲醇。所得残留物用1000L的二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，用少量的水洗三次，再于40℃下减压除去二氯甲烷，即得淡黄色的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸甲酯328.6kg，纯度为97％，收率为96％。

最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，制备得氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ经脱氨处理得氢氰酸混合气Ⅱ；所述氢氰酸混合气Ⅱ由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体9.4％±2％，氢气1.6％±2％，氮气79.4％±2％，氧气1.7％±2％，一氧化碳5.8％±2％，二氧化碳1.5％±2％，甲烷0.6％±2％；

B、所述氢氰酸混合气Ⅱ与甲硫基丙醛在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；所述2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系中还含有0.05％-0.5％质量的氢氰酸；

C、所述2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系与醇混合，在无机酸催化下，经水解和酯化反应，制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯。

2.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：步骤A所述的脱氨处理是将氢氰酸混合气Ⅰ通入质量分数为75％～90％的硫酸进行脱氨处理。

3.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：步骤B所述的甲硫基丙醛为未经纯化的甲硫基丙醛，其中含质量分数94.5％～96％的甲硫基丙醛、质量分数3.5％～5.3％的轻组分和质量分数0.2％～0.5％的重组分；所述轻组分为甲硫醇、甲醇、丙烯醛和水；所述重组分为甲硫基丙醛的二聚物和三聚物。

4.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：步骤B所述的碱为有机碱和/或无机碱；所述碱的用量为维持反应体系的pH为4.0～6.5。

5.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，氢氰酸与甲硫基丙醛的摩尔比为1:1.0～1.05，反应压力为0.09～0.5MPa，反应温度为30～80℃。

6.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，2-羟基-4-甲硫基丁腈与醇的摩尔比为1:4～10；反应温度为40～110℃。

7.根据权利要求1所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：步骤C所述的无机酸为硫酸、盐酸和磷酸中的一种或多种，2-羟基-4-甲硫基丁腈与无机酸的摩尔比为1:0.75～2。

8.根据权利要求1至7任一项所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：还包括分离纯化步骤D：将所述步骤C获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的反应液调节pH至5～7，固液分离，收集液体；收集的液体经有机溶剂萃取，得有机萃取液；有机萃取液用水洗涤，再除去有机溶剂，即得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯纯品。

9.根据权利要求8所述的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的制备方法，其特征在于：步骤D中所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、甲苯、苯和乙醚中的一种或多种。

10.利用D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置制备D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的方法，其特征在于：所述D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯生产装置包括氢氰酸合成塔(1)、酸塔(2)、反应釜(3)、分离装置(4)和萃取罐(5)，所述酸塔(2)中盛有质量分数为75％～90％的硫酸，所述反应釜(3)和萃取罐(5)设有压力及温度调节辅助装置，氢氰酸合成塔(1)的出气口通过管道与酸塔(2)的进气口连通，酸塔(2)的出气口通过设有节流阀的管道与反应釜(3)连通；

A、以甲烷、氨气和氧气为原料，采用安氏法合成原理，通过氢氰酸合成塔(1)制备氢氰酸混合气Ⅰ；所述氢氰酸混合气Ⅰ通入酸塔(2)脱去氨气和水蒸气，得氢氰酸混合气Ⅱ；所述氢氰酸混合气Ⅱ由以下质量百分数的组分组成：氢氰酸气体9.4％±2％，氢气1.6％±2％，氮气79.4％±2％，氧气1.7％±2％，一氧化碳5.8％±2％，二氧化碳1.5％±2％，甲烷0.6％±2％；

B、所述氢氰酸混合气Ⅱ在节流阀控制下，以250～350L/min的速度通入反应釜(3)中的甲硫基丙醛中，在碱的催化作用下，充分反应得2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系；所述2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系中还含有0.05％-0.5％质量的氢氰酸；

C、向反应釜(3)中加入醇与2-羟基-4-甲硫基丁腈的反应体系混合，搅拌下加入酸，经水解和酯化反应，制得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯；

D、将反应釜(3)中获得的D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯的反应液调节pH至5～7，经分离装置(4)固液分离，收集液体转入萃取罐(5)，经有机溶剂萃取，保留有机萃取液；有机萃取液用水洗涤，再减压蒸馏除去有机溶剂，即得D,L-2-羟基-4-甲硫基丁酸酯纯品。