JP2018532727A - インドールアミン2,3−ジオキシゲナーゼのモジュレーター - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2015年9月24日に出願された仮特許出願第USSN61/222,880号の優先権を主張し、それにより当該開示の全容が参照により本明細書に組み込まれる。
であり;
WはCR4又はNであり;
YはCR5又はNであり;
VはCR6又はNであり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、-SO2NHCOR14、-CONHCOR15、
からなる群より選択され;
R2及びR3は独立に、-H、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-CF3、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-N((C1-C6)アルキル)2、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R4、R5、及びR6は独立に、-H、-CN、-OH、ハロ、(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、ジヒドロインデニル、及び(C1-C6)アルカノイルからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルキニル、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール、5員から7員の単環式ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、アリールスホニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル、5員から7員の単環式複素環、及び7員から10員の二環式複素環からなる群より選択され、
但し、R7又はR8のうちの1個のみがHであるか、
又はR7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって4員から10員の単環式、二環式又は三環式の複素環、及び5員から7員の単環式ヘテロアリール環からなる基を形成し、
且つ各R7及びR8基は、任意により、可能であれば、独立に、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、ハロ、アリール、-CN、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、-H、(C1-C6)-アルキル置換された5員から7員の単環式ヘテロアリール、-OR18、及び-CF3から選択される1又は2個の基で置換されており;
R9は、-H、アリール、二環式カルボシクリル、アリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C1-C6)-アルコキシ、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、及び(C5-C8)シクロアルケニルからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、単環式及び二環式のヘテロアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のアリール環、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、単環式及び二環式のアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R13は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R14は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R15は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、トリハロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。
」により表される構造線図における結合は、該構造がシス若しくはトランス異性体、又は任意の比率におけるシス及びトランス異性体の混合物を表すことを示すことを意図する。臨床薬理学及び薬物療法学の分野における異性は、その薬物動態及び薬力学的に異なり得て、より新しく同様に既存の薬物の、より安全でより効率的な代替薬物の導入を提供し得る。
であり;
WはCR4又はNであり;
YはCR5又はNであり;
VはCR6又はNであり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、-SO2NHCOR14、-CONHCOR15、
からなる群より選択され;
R2及びR3は独立に、-H、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-CF3、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-N((C1-C6)アルキル)2、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R4、R5、及びR6は独立に、-H、-CN、-OH、ハロ、(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、ジヒドロインデニル及び(C1-C6)アルカノイルからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルキニル、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール、5員から7員の単環式ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、アリールスホニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル、5員から7員の単環式複素環、及び7員から10員の二環式複素環からなる群より選択され、
但し、R7又はR8のうちの1個のみがHであるか、
又はR7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって4員から10員の単環式、二環式又は三環式の複素環、及び5員から7員の単環式ヘテロアリール環からなる基を形成し、
且つ各R7及びR8基は、任意により、可能であれば、独立に、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、ハロ、アリール、-CN、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、-H、(C1-C6)-アルキル置換された5員から7員の単環式ヘテロアリール、-OR18、及び-CF3から選択される1又は2個の基で置換されており;
R9は、-H、アリール、二環式カルボシクリル、アリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C1-C6)-アルコキシ、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、及び(C5-C8)シクロアルケニルからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、単環式及び二環式のヘテロアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のアリール環、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、単環式及び二環式のアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R13は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R14は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R15は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、トリハロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。
であり;
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6又はNであり;
Aは、フェニル、5員から6員の単環式ヘテロアリール、及び(C3-C5)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、
からなる群より選択され;
R2は、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R3は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R4及びR5は独立に、-H、-CN、-OH、及びハロからなる群より選択され;
R6は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール(C1-C6)-アルキル、及びアリール-(C2-C6)-アルケニルからなる群より選択され;
R9は、アリール、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアリール、(C1-C6)アルキルアリール、アリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル(アリール)-(C1-C6)-アルキル、及び(C2-C6)アルキニルオキシ((C1-C6)アルキル)アリールからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、5員又は6員のヘテロアリール環、[5,6]-二環式ヘテロアリール環、4員から6員の複素環、6員のアリール環、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、5員又は6員のアリール環、4員から6員の複素環、5員又は6員のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。
からなる群より選択され;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R3は、-H、-OCH3、-F、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R4は-Hであり;
R5は、-H及びハロからなる群より選択され;
R6は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、置換された(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール(C1-C6)-アルキル、及びアリール-(C2-C6)-アルケニルからなる群より選択され;
R9は、アリール、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアリール、(C1-C6)アルキルアリール、アリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル(アリール)-(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)アルキニルオキシ((C1-C6)アルキル)アリールからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、トリアゾロピリジン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、ピリミジン環、ピリジン環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、オキサジアゾール環、テトラヒドロピラン、チアゾリン環、オキサゾリン環、シクロヘキサン環、フェニル、ピラジン、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、フェニル環、チアゾール環、チオフェン環、及びフラン環からなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル及び-CF3からなる群より選択され;
R12は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、及び-CF3からなる群より選択され;
R16は独立に、フェニル、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et、及び-cPrからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択される]。
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、及び-CONHSO2R12からなる群より選択され;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、及び-OCH3からなる群より選択され;
R3は-Hであり;
R4は-Hであり;
R5は-Hであり;
R6は、以下の構造からなる群より選択され:
であり;
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6又はNであり;
Aは、フェニル、5員から6員の単環式ヘテロアリール、及び(C3-C5)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、及び
からなる群より選択され;
R2は、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R3は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R4、R5、及びR6は独立に、-H、ハロ、-CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、及び(C2-C6)アルケニルからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルキニル、7員から10員の二環式ヘテロアリール、5員から6員の単環式ヘテロアリール、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール、5員から6員の単環式ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、フェニルスホニル、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルアリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)アルコキシアリール(C1-C6)-アルキル、及び(C1-C6)アルキルフェニル-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって7員から10員の二環式複素環、5員から7員の単環式複素環、及び5員から7員の単環式ヘテロアリールからなる基を形成し、
且つ各R7及びR8基は、任意により、可能であれば、独立に、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、ハロ、アリール、-CN、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、-H、(C1-C6)-アルキル置換された5員から7員の単環式ヘテロアリール、-OR18、及び-CF3から選択される1又は2個の基で置換されており;
R10は、5員又は6員のヘテロアリール環、[5,6]-二環式ヘテロアリール環、4員から6員の複素環、6員のアリール環、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、5員又は6員のアリール環、4員から6員の複素環、5員又は6員のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。
からなる群より選択され;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R3は、-H、-OCH3、-F、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R4は、-H、ハロ、及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R5は、-H、ハロ、及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R6は、-H及びハロからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、以下の構造からなる群より選択されるか:
R10は、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、トリアゾロピリジン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、ピリミジン環、ピリジン環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、オキサジアゾール環、テトラヒドロピラン、チアゾリン環、オキサゾリン環、シクロヘキサン環、フェニル、ピラジン、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、フェニル環、チアゾール環、チオフェン環、及びフラン環からなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル及び-CF3からなる群より選択され;
R12は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、及び-CF3からなる群より選択され;
R16は独立に、フェニル、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et、及び-cPrからなる群より選択される]。
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、及び-CONHSO2R12からなる群より選択され;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、及び-OCH3からなる群より選択され;
R3は-Hであり;
R4は、-H及び-Fからなる群より選択され;
R5は、-H及び-Fからなる群より選択され;
R6は、-H、-F、及び-Clからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、以下の構造からなる群より選択され:
提供された化学物質の合成方法では、下記の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料を利用する。代表的又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられている場合、別段の断りがない限り、他のプロセス条件も使用可能であることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物又は溶媒によって変わり得るが、そのような条件は、通常の最適化手順によって当業者が決定することができる。
以下の実施例は、上記の本発明を作製及び使用する方法を、更に十分に説明するために機能する。これらの実施例は、決して本発明の正当な範囲を制限するものではなく、むしろ例証の目的で提示されることが理解される。以下の実施例及び合成スキームでは、下記の略号は右記の意味を有する。略号が定義されていない場合、その略号は一般に認められている意味を有する。
1H NMRスペクトルは、Bruker Ascend 400分光計又はVarian 400分光計で記録した。化学シフトは、百万分率(ppm、δ単位)で表わされる。結合定数はヘルツ(Hz)単位で表わされる。分裂パターンは、見かけの多重性を示しており、s(シングレット(一重線))、d(ダブレット(二重線))、t(トリプレット(三重線))、q(カルテット(四重線))、quint(クインテット(五重線))、m(マルチプレット(多重線))、br(ブロード(広幅))と表わされる。
溶媒A:0.1%ギ酸(FA)(水中);
溶媒B:0.1%FA(アセトニトリル中);
30%Bで0.5分間の後、30〜100%Bで2.5分間。
以下のスキーム及び手順は、本発明の化合物を調製することができる方法を説明する。記載された特定の溶媒及び反応条件も例示であって、限定することを意図するものではない。記載されていない化合物は、市販されているか、又は入手可能な出発材料から当業者によって容易に調製される。本明細書中に記載される実施例は、単に例示を目的とするものであり、本発明の範囲を制限することを意図しない。すべての実施例は、本明細書中に記載されるアッセイにより、700μMから1nMの間のIDO EC50値を示した。
NMP(30mL)中の4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド(13.0g、77.4mmol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(24.0g、154.8mmol)及びDIEA(30g、232mmol)の混合物を、120℃で3時間、N2下で撹拌し、次に室温まで冷却し、EtOAc(50mL)と水(20mL)との間で分配した。併せた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(1〜5%EtOAc/PE)により精製し、4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド(17.2g、74%)が、オレンジ色固体として得られた。LCMS(M+H)+:m/z=305.0.
3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)アクリル酸(Z)-エチル
-78℃、N2雰囲気下で、THF(50mL)中の2-(ビス(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ホスホリル)酢酸エチル(5.0g、15mmol)及び18-クラウン-6(18g、68mmol)の溶液に、KHMDS(14mL、14mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を、-78℃で30分間撹拌した後、THF(50mL)中の4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロベンズアルデヒド(4.2g、13.6mmol)を加えた。反応物を-78℃で追加の1時間撹拌し、飽和NH4Clでクエンチし、EtOAc(100mLで3回)で抽出した。併せた有機層をブライン(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/PE)により精製し、3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)アクリル酸(Z)-エチルが、黄色固体として(5.0g、97%)得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 375.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.01 - 2.89 (m, 3H), 1.88 - 1.65 (m, 5H), 1.62 (s, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 (dtd, J = 12.9, 6.3, 3.3 Hz, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル
0℃で、DCM(250mL)中の(Z)-3-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)アクリル酸エチル(4.0g、10.7mmol)の撹拌した溶液に、ジエチル亜鉛(トルエン中の1M、160mL、160mmol)を滴下して加え、続いてジヨードメタン(84g、32mmol)を滴下して加えた。0℃で8時間、撹拌を継続した。次に反応物を、飽和NH4Clでクエンチし、DCM(150mLで3回)で抽出した。併せた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/PE)により精製し、2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル(750mg、18%)が、褐色油として得られた。LCMS(M+H)+:m/z=389.3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (tt, J = 7.2, 3.7 Hz, 2H), 2.89-2.79 (m, 3H), 2.49 (dd, J = 16.6, 8.6 Hz, 1H), 2.07 (ddd, J = 9.1, 7.9, 5.7 Hz, 1H), 1.83-1.72 (m, 4H), 1.67 (dd, J = 5.5, 1.9 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.35 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 2H), 1.21-1.12 (m, 3H), 1.09-1.00 (m, 2H), 0.97 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル
EtOH/H2O(30mL/30mL)中の2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-ニトロフェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル(750mg、1.9mmol)の溶液に、0℃でNH4Cl(2.08g、38.8mmol)を加え、続いて亜鉛粉末(1.27g、19.4mmol)を一度に加えた。得られた懸濁液を、室温で2時間撹拌した。過剰の亜鉛粉末を濾別し、濾液をEtOAc(100mL)と水(30mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル(700mg、定量的)が、褐色油として得られた。LCMS(M+H)+:m/z=359.1.
cis-2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル
トルエン(2mL)中の2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸cis-エチル(100mg、0.28mmol)と2-クロロベンゾオキサゾール(43mg、0.28mmol)との混合物を、120℃で12時間撹拌した後に、室温まで冷却し、水(5mL)でクエンチし、EtOAc(10mLで2回)で抽出した。併せた有機層をブライン(7mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取TLC(10%EtOAc/PE)により精製し、2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル(80mg、61%収率)が得られた。LCMS(M+H)+:m/z=476.3.
cis-2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
MeOH(5mL)中の2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸cis-エチル(80mg、0.16mmol)の溶液に、NaOH(1N、0.8mL、0.8mmol)を加えた。得られた混合物を、50℃で2時間撹拌し、次に1N HClを用いて酸性化し約pH7とした。反応混合物を逆相クロマトグラフィー(水中40〜100%アセトニトリル、0.1%ギ酸)により精製し、cis-2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸が、白色粉末として得られた(53mg、72%)。LCMS (M+H)+: m/z = 448.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (ddd, J = 12.6, 9.7, 4.6 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 2.91-2.65 (m, 3H), 2.58 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.13-2.03 (m, 1H), 1.88 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.71 (dt, J = 7.8, 5.9 Hz, 3H), 1.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 8.2, 6.5, 2.7 Hz, 2H), 1.12 (ddd, J = 38.4, 30.4, 17.8 Hz, 5H), 0.86 (d, J = 6.2 Hz, 6H).
cis-2-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
表題の化合物、cis-2-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸を、2-(3-アミノ-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパン-1-カルボン酸cis-エチル(50mg、0.14mmol)及び2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(35mg、0.14mmol)から、実施例1において概要を述べた同様の連続2ステップに従って、白色粉末として単離した(22.2mg、2ステップにわたり30%)。LCMS (M+H)+: m/z = 447.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.53-10.23 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11-6.94 (m, 4H), 6.83 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 2H), 2.79 (dd, J = 12.9, 5.8 Hz, 1H), 2.65 (td, J = 12.3, 6.6 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 16.7, 8.6 Hz, 1H), 2.13 (dd, J = 15.2, 7.8 Hz, 1H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.53-1.35 (m, 4H), 1.26 (td, J = 8.1, 5.1 Hz, 2H), 0.97-0.78 (m, 4H), 0.71 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
cis-2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
表題の化合物、cis-2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸を、実施例1と同様に作製した。ステップ1では、2-クロロベンゾ[d]チアゾール、TsOH、及びi-PrOHを、85℃で使用した。ステップ2では、1N NaOH及びMeOHを40℃で使用し、表題の化合物(5.0mg、46%)が得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 464.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 17.3, 7.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.72-2.54 (m, 2H), 2.09 (td, J = 7.8, 5.8 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.75-1.65 (m, 3H), 1.52 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.45-1.37 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 12.3, 8.8 Hz, 2H), 1.06 (dt, J = 25.7, 11.9 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
cis-2-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
表題の化合物、cis-2-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸を、実施例1と同様に作製した。ステップ1では、3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾールを使用した。ステップ2では、MeOH中の1N NaOHを50℃で使用し、表題の化合物(24mg、2ステップにわたり25%)が得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 449.5. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.37 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 8.7, 4.8 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.64 (dd, J = 16.9, 8.5 Hz, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H), 2.09 (ddd, J = 9.1, 7.8, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.65 (dt, J = 7.6, 5.4 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.45-1.34 (m, 2H), 1.23-0.96 (m, 5H), 0.82 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-フェニルオキサゾール-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
表題の化合物、cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-フェニルオキサゾール-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸を、実施例1と同様に作製した。第1のステップでは、2-クロロ-4-フェニルオキサゾール、p-TsOH、及びi-PrOHを100℃で使用した。ステップ2では、MeOH中の1N NaOHを40℃で使用し、得られた(21.5mg、65%)。LCMS (M+H)+: m/z = 474.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75-7.67 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 2.85-2.56 (m, 3H), 2.50 (ddd, J = 11.4, 8.1, 3.4 Hz, 1H), 2.02 (ddd, J = 9.2, 7.7, 5.7 Hz, 1H), 1.80 (s, 2H), 1.64 (dt, J = 7.7, 6.0 Hz, 3H), 1.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.34 (ddd, J = 13.5, 10.0, 5.8 Hz, 2H), 1.20-0.88 (m, 5H), 0.78 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸
表題の化合物、cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸化合物を、2,2,2-トリフルオロ酢酸(1:1)を用いて、実施例1と同様に作製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.83 (d, J=6.23 Hz, 6 H) 0.97 - 1.22 (m, 5 H) 1.31 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 1.37 - 1.49 (m, 2 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.76 (d, J=9.71 Hz, 2 H) 1.92 (d, J=13.00 Hz, 2 H) 2.05 - 2.27 (m, 1 H) 2.56 - 2.78 (m, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.24 - 7.40 (m, 1 H) 7.58 (s, 1 H).
ステップA
4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン
1-メチル-2-ピロリジノン(300mL)中の4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(60g、0.27mol)、N-イソブチルシクロヘキサンアミン(52g、0.33mol)の溶液に、DIEA(70g、0.55mol)を室温で加えた。得られた混合物を120℃で一晩撹拌し、次に冷却し、水(350mL)でクエンチした。層を分離させ、水性層をEtOAc(300mLで3回)で抽出した。併せた有機層をブライン(800mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、赤色固体が得られ、これに石油エーテル(200mL)を用いて研和を施した。沈殿物を濾取し、4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(74g、77%)が赤色固体として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 355.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.91-2.82 (m, 3H), 1.84-1.73 (m, 4H), 1.60 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 2H), 1.43-1.33 (m, 2H), 1.18 (td, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.10-1.00 (m, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル
DMF/H2O(40mL/10mL)中の4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(1.2g、6.72mmol)、Pd(PPh3)4(320mg、0.28mmol)、K2CO3(1.56g、11.2mmol)の混合物を、N2でパージした後に、110℃で2時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過した。濾液を濃縮して、EtOAc(50mL)と水(15mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/PE)により精製し、4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル(2.0g、91%)が、赤色油として得られた。LCMS(M+H)+:m/z=411.2.
3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル
0℃で、EtOH/H2O(30mL/10mL)中の4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル(1.1g、2.7mmol)の溶液に、NH4Cl(2.9g、54mmol)を加え、続いて亜鉛粉末(1.8g、27mmol)を一度に加えた。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。過剰の亜鉛粉末を濾別した。濾過液をEtOAc(50mL)と水(15mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル(550mg、55%)が、褐色油として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 381.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.85-2.64 (m, 2H), 2.37-2.16 (m, 1H), 1.86 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 (s, 1H), 1.50 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.43-1.30 (m, 2H), 1.20 (ddd, J = 12.4, 8.1, 3.4 Hz, 2H), 1.08 (ddd, J = 12.7, 8.1, 3.4 Hz, 1H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
3'-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
表題の化合物、3'-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を、3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチルを使用して、実施例1で実証された化学反応と同様に作製し、白色固体として単離した(32.6mg、32%)。LCMS (M+H)+: m/z = 484.7. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.57 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 2.87 (s, 2H), 2.66 (ddd, J = 11.6, 8.1, 3.5 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.39 - 1.01 (m, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
3'-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
表題の化合物、3'-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を、3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレートを使用して、ステップAにおいて80℃で、実施例1で実証された化学反応と同様に作製した。表題の化合物を、白色固体として単離した(31mg、31%)。LCMS (M+H)+: m/z = 483.6. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.73 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.19 (dd, J =5.9, 3.2 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 1.86 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.74 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.55 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 1.46-1.37 (m, 2H), 1.13 (dd, J = 23.2, 10.3 Hz, 3H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
3'-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
表題の化合物、3'-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を、3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボキシレート及びDMFを使用して、ステップAにおいて80℃で、実施例1で実証された化学反応と同様に作製した。表題の化合物は、白色固体として(32.6mg、2ステップにわたり15%)であった。LCMS (M+H)+: m/z = 485.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.1, 3.1 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.59 (ddd, J = 11.5, 8.2, 3.4 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.43 (m, 1H), 1.31 (s, 1H), 1.23 - 0.98 (m, 4H), 0.85 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
N-シクロヘキシル-N-イソブチル-3-ニトロ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン
DMF/H2O(400mL/40mL)中の4-ブロモ-N-シクロヘキシル-N-イソブチル-2-ニトロアニリン(20.0g、56mmol)、(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(10.6g、56mmol)、Pd(PPh3)4(6.4g、5.6mmol)、K2CO3(23.4g、168mmol)の混合物を、N2(3回)でパージし、95℃、N2雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過して、固体を除去した。濾液を濃縮し、EtOAc(70mL)と水(25mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜30%EtOAc/PE)により精製し、N-シクロヘキシル-N-イソブチル-3-ニトロ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(15g、64%)が、黄色固体として得られた。LCMS(M-H)-:m/z=421.2.
N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
EtOAc(20mL)中のN-シクロヘキシル-N-イソブチル-3-ニトロ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン(860mg、2.0mmol)の溶液に、10%の炭素上のパラジウム(100mg)を室温で加えた。得られた混合物をN2(3回)でパージし、50℃でH2雰囲気で1時間撹拌した。完了後、パラジウム触媒を濾別した。濾液を濃縮し、N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン(375mg、47%)が、黄色固体として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 391.8. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66-7.60 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 3H), 6.83 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.00-2.53 (m, 3H), 1.71 (d, J = 9.1 Hz, 4H), 1.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.40-1.27 (m, 3H), 1.12 (ddd, J = 29.1, 14.5, 7.8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
N3-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
表題の化合物、N3-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンを、N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンを使用して、実施例1と同様に作製し、ステップAは90℃、DMF中で実行し、ステップBは必要がなかった。表題の化合物(4.0mg、6%)を、逆相クロマトグラフィー(50〜100%ACN/水、0.1%ギ酸)後、白色固体として単離した。LCMS (M+H)+: m/z = 509.28. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (ddt, J = 8.9, 7.5, 3.7 Hz, 3H), 7.50 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.63-2.56 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 31.1, 12.2 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.48-1.42 (m, 1H), 1.33 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.22-1.13 (m, 2H), 1.12-1.03 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
N3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
表題の化合物、N3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンを、N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンを使用して、実施例1と同様に作製し、ステップAは120℃、トルエン中で実行し、ステップBは必要がなかった。表題の化合物(9.1mg、14%)を、逆相クロマトグラフィー(50〜100%ACN/水、0.1%ギ酸)後、単離した。LCMS (M+H)+: m/z = 508.6. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 15.21 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 8.13 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.66-7.46 (m, 4H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.91 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.36 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.25-0.99 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
N4,N4-ジイソブチル-N3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
2-ブロモ-N,N-ジイソブチル-4-ニトロアニリン
NMP(10mL)中の2-ブロモ-1-フルオロ-4-ニトロベンゼン(2.00g、9.09mmol)、ジイソブチルアミン(1.292g、10.00mmol)及びDIEA(4.76mL、27.3mmol)の混合物を、118℃で4日間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/Hex)により精製し、2-ブロモ-N,N-ジイソブチル-4-ニトロアニリン(1.2g、3.64mmol、40.1%収率)が、暗赤色油として得られた。LCMS ESI (M+H)+ :m/z = 329.22 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8.32 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 8.09 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 3.19 (d, J=7.3 Hz, 4 H), 1.84 (dt, J=13.4, 6.8 Hz, 2 H), 0.80 (d, J=6.6 Hz, 12 H).
N1,N1-ジイソブチル-N2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン
1,4-ジオキサン(20.307mL)中の2-ブロモ-N,N-ジイソブチル-4-ニトロアニリン(908mg、2.76mmol)、5-メチルイソオキサゾール-3-アミン(812mg、8.27mmol)及びtBuXPhosプレ触媒708739(568mg、0.827mmol)の溶液に、ナトリウムtert-ブトキシド(1060mg、11.03mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。水及びEtOAcを加え、有機物を分離させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、N1,N1-ジイソブチル-N2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(311mg、0.898mmol、32.6%収率)が得られた。LCMS ESI (M+H)+ :m/z = 347.5 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8.74 (d, J=2.6 Hz, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.80 (dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 2.90 (d, J=7.0 Hz, 4 H), 2.36 (s, 3 H), 1.77 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H), 0.83 (d, J=6.6 Hz, 12 H).
N1,N1-ジイソブチル-N2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン
EtOAc(15mL)中のN1,N1-ジイソブチル-N2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-4-ニトロベンゼン-1,2-ジアミン(279mg、0.805mmol)の溶液を、50psiで一晩水素化した。反応混合物をセライト上で濾過し、濾液を濃縮して、N1,N1-ジイソブチル-N2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(242mg、0.765mmol、95%収率)が得られた。LCMS ESI (M+H)+ :m/z = 317.4 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 7.90 (s, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.11 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 2.46 - 2.49 (m, 4 H), 2.32 (s, 3 H), 1.58 (dt, J=13.3, 6.6 Hz, 2 H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 12 H).
4-ブロモ-N1,N1-ジイソブチル-N2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン
臭化水素酸(2.553mL、22.57mmol)(48%水性)中のN1,N1-ジイソブチル-N2-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)ベンゼン-1,2,4-トリアミン(193mg、0.610mmol)の溶液を、0℃まで冷却し、亜硝酸ナトリウム(46.3mg、0.671mmol)を加え(水溶液、0.3ml)、混合物を0℃で撹拌した。臭化銅(I)(105mg、0.732mmol)を加え、混合物を室温まで加温した。窒素ガスの放出が起こり、30分後、水及びEtOAcを加えた。有機層を分離させ、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、4-ブロモ-N1,N1-ジイソブチル-N2-(イソオキサゾール-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(207mg、0.544mmol、89%収率)が得られた。LCMS ESI (M+H)+ :m/z = 380.3 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ ppm 8.07 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 2.61 (d, J=7.1 Hz, 3 H), 2.34 (s, 4 H), 1.64 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 2 H), 0.86 (d, J=6.6 Hz, 12 H).
N4,N4-ジイソブチル-N3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
DMF(2mL)中の4-ブロモ-N1,N1-ジイソブチル-N2-(イソオキサゾール-3-イル)ベンゼン-1,2-ジアミン(29mg、0.076mmol)、(2-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(36.2mg、0.191mmol)、Pd(Ph3P)4(17.62mg、0.015mmol)及びK2CO3(31.6mg、0.229mmol)の溶液を、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を分離させ、逆相クロマトグラフィーを介して精製し、N4,N4-ジイソブチル-N3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン(1.5mg、3.20μmol、4.19%収率)が得られた。LCMS ESI (M-H)+:m/z = 444.4. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) : δ ppm 8.40 (s, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 4 H), 7.41 - 7.48 (m, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.12 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.70 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1 H), 2.60 (d, J=7.1 Hz, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 1.71 (dt, J=13.4, 6.8 Hz, 2 H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 12 H).
4-ブロモ-1-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)-2-ニトロベンゼン
0℃で、THF(300mL)中のブタ-3-エン-2-オール(24.5g、0.34mol)の撹拌した溶液に、NaH(60%、13.5g、0.34mol)を加えた。混合物を1時間撹拌し、次に4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン(37g、0.17mol)を用いて0℃で処理した。反応物を10℃で1時間撹拌し、次に1N HClを用いて-5℃で酸性化し約pH7とし、EtOAc(50mLで3回)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜15%EtOAc/PE)により精製し、4-ブロモ-1-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)-2-ニトロベンゼン(30g、67%)が、無色油として得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.89 (ddd, J = 17.1, 10.6, 6.2 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 27.1, 14.0 Hz, 2H), 4.87 (p, J = 6.3 Hz, 1H), 1.49 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(E)-4-ブロモ-2-(ブタ-2-エン-1-イル)-6-ニトロフェノール
ジグリム(160mL)中の4-ブロモ-1-(ブタ-3-エン-2-イルオキシ)-2-ニトロベンゼン(30g、0.11mol)の溶液を、150℃で一晩撹拌し、次に室温まで冷却し、DCM(300mL)と水(100mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜15%EtOAc/PE)により精製し、(E)-4-ブロモ-2-(ブタ-2-エン-1-イル)-6-ニトロフェノール(27g、90%)が、黄色油として得られた。LCMS(M+H)+:m/z=272.1.
(E)-5-ブロモ-1-(ブタ-2-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-プロポキシベンゼン
DMF(270mL)中の(E)-4-ブロモ-2-(ブタ-2-エン-1-イル)-6-ニトロフェノール(27g、0.099mol)の溶液に、K2CO3(30.2g、0.21mol)及び1-ヨードプロパン(22.7g、0.2mol)を室温で一度に加えた。得られた混合物を、50℃で5時間撹拌した後に、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(250mL)と水(80mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(100%PE)により精製し、(E)-5-ブロモ-1-(ブタ-2-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-プロポキシベンゼン(21g、68%)が、黄色として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 314.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.63 - 5.46 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.38 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.72 (dd, J = 5.9, 1.0 Hz, 3H), 1.07 - 1.00 (m, 3H).
(E)-5-ブロモ-3-(ブタ-2-エン-1-イル)-2-プロポキシアニリン
EtOH(160mL)及びH2O(20mL)中の(E)-5-ブロモ-1-(ブタ-2-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-プロポキシベンゼン(8.0g、0.025mol)の溶液に、NH4Cl(20.0g、0.38mol)及び亜鉛粉末(25.0g、0.38mol)を0℃で加えた。得られた懸濁液を、25℃で8時間撹拌した後に、濾過して過剰の亜鉛粉末を除去した。濾液を濃縮して、残渣をEtOAc(200mL)と水(60mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜50%EtOAa/PE)により精製し、(E)-5-ブロモ-3-(ブタ-2-エン-1-イル)-2-プロポキシアニリン(6.15g、85%)が、赤色油として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 284.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.52 (dt, J = 5.1, 2.7 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.73 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 1.85-1.74 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 3H), 1.06 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
(E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、トリフルオロ酢酸塩
(E)-N-(5-ブロモ-3-(ブタ-2-エン-1-イル)-2-プロポキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
トルエン(20mL)中の(E)-5-ブロモ-3-(ブタ-2-エン-1-イル)-2-プロポキシアニリン(1.16g、4.08mmol)の溶液に、2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(0.466mL、4.08mmol)を加え、100℃で45分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。シリカゲル(2g)を加え、溶媒を真空中で除去し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中5%EtOAc)を使用して精製し、(E)-N-(5-ブロモ-3-(ブタ-2-エン-1-イル)-2-プロポキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(837mg、2.044mmol、50.1%収率)が、褐色固体として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 401.3, 403.3. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.23 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.3 Hz, 1H), 5.58 - 5.53 (m, 2H), 3.81 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.34 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.71 (d, J=3.8 Hz, 3H), 1.16 - 1.09 (m, 3H).
(E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、トリフルオロ酢酸塩
DMF(6mL)中の(E)-N-(5-ブロモ-3-(ブタ-2-エン-1-イル)-2-プロポキシフェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(200mg、0.498mmol)、(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(237mg、1.246mmol)を、5分間脱気し、水(1.5mL)中のK2CO3(138mg、0.997mmol)、次にテトラキス(86mg、0.075mmol)を加え、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N HClを使用して酸性化しpH4.0とし、EtOAc(10mL)で抽出し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(ACN/水10〜90%、0.05%TFA)により精製し、(E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン、トリフルオロ酢酸塩(180mg、0.310mmol、62.2%収率)が、白色固体として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 467.4. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4 δ 7.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 - 7.61 (m, 3H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.8, 16.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 2H), 3.82 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.24 (br. s., 2H), 1.87 - 1.76 (m, 2H), 1.68 - 1.63 (m, 3H), 1.01 (t, J=7.4 Hz, 3H).
N-(5-ブチル-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
EtOAc(3mL)中の(E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(15mg、0.032mmol)に、10%のPd-C(4.79mg、4.50μmol)を加え、水素雰囲気下、室温で4時間撹拌した。反応混合物を濾過し、EtOAcで洗浄し、濃縮して、N-(5-ブチル-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(13.5mg、0.027mmol、85%収率)が、白色固体として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 469.4. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.57 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.58 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.55 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.97 (m, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 3H), 1.03 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J=7.3 Hz, 3H).
(E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン、トリフルオロ酢酸塩
(E)-5-(3'-(ブタ-2-エン-1-イル)-5'-ニトロ-4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール
DMF(12mL)中の(E)-5-ブロモ-1-(ブタ-2-エン-1-イル)-3-ニトロ-2-プロポキシベンゼン(1000mg、3.18mmol)、(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(1209mg、6.37mmol)を、2分間脱気した。混合物を水(3mL)中のK2CO3(880mg、6.37mmol)を用いて処理し、2分間脱気した。テトラキス(552mg、0.477mmol)を加え、一度脱気し、反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を1N HClを用いて酸性化しpH4.0とし、EtOAcで抽出し、次にシリカゲルクロマトグラフィー(20〜40%EtOAc/ヘキサン)を使用して精製し、(E)-5-(3'-(ブタ-2-エン-1-イル)-5'-ニトロ-4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール(360mg、0.949mmol、29.8%収率)が得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 380.4. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 7.29 - 7.08 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.35 - 5.17 (m, 2H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.82 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.18 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.23 - 1.14 (m, 2H), 0.95 (t, J=7.4 Hz, 3H), 0.84 - 0.74 (m, 1H). NMRは21プロトンを有するはずである。26プロトンをカウントする。
(E)-5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン
EtOH(15mL)及び水(5mL)中の(E)-5-(3'-(ブタ-2-エン-1-イル)-5'-ニトロ-4'-プロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)-1H-テトラゾール(560mg、1.476mmol)に、NH4Cl(790mg、14.76mmol)を加えた。混合物を5分間撹拌した(ほとんど澄んだ溶液)。次に亜鉛(965mg、14.76mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物をセライト上で濾過し、DCMで洗浄した。有機層を水(5mL)で洗浄し、乾燥させ、(E)-5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(395mg、1.130mmol、77%収率)が、褐色油として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 350.4. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.31 (m, 4H), 6.55 - 6.34 (m, 2H), 5.45 (br. s., 2H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.25 (br. s., 2H), 1.89 - 1.50 (m, 7H), 1.27 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.13 - 0.95 (m, 3H).23プロトンを有するはずである。24プロトンを有する。
(E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン、トリフルオロ酢酸塩
DMF(5mL)中の(E)-5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-アミン(200mg、0.572mmol)及び3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(0.064mL、0.687mmol)を、90℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(5mLで2回)で抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー(ACN/水10〜90%、0.05%TFA)を使用して精製し、(E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン、トリフルオロ酢酸塩(24mg、0.041mmol、7.13%収率)が、白色固体として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 468.3, 470.3. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.59 (dd, J=7.6, 9.4 Hz, 2H), 6.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.78 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.27 (d, J=3.7 Hz, 2H), 1.87 - 1.77 (m, 2H), 1.67 (d, J=3.9 Hz, 3H), 1.02 (t, J=7.4 Hz, 3H).
N-(4-(ヘプタン-4-イルオキシ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
1,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)-3-ニトロベンゼン
THF(50mL)中の2,4-ジブロモ-6-ニトロフェノール(5.0g、17mmol)、4-ヘプタノール(79mg、17mmol)、PPh3(215mg、20.5mml)の溶液に、0℃でTHF(10mL)中のアゾジカルボン酸ジイソプロピル(4.15g、20.5mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を50℃、N2下で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、水(40mL)でクエンチし、EtOAc(50mLで2回)抽出した。併せた有機物をブライン(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(2〜10%EtOAc/PE)により精製し、1,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)-3-ニトロベンゼン(3.7g、77%)が黄色油として得られた。
3,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)アニリン
0℃で、EtOH(5mL)及びH2O(5mL)中の1,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)-3-ニトロベンゼン(300mg、0.76mol)の溶液に、NH4Cl(812mg、15mol)及び亜鉛粉末(497mg、7.59mol)を加えた。得られた混合物を25℃で2時間撹拌した。完了後、過剰の亜鉛粉末を濾別した。濾液を濃縮して、EtOAc(20mL)と水(6mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5〜20%EtOAc/PE)により精製し、3,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)アニリン(283mg、定量的)が、黄色油として得られた。LCMS(M+2)+:m/z=366.5.
N-(3,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
o-キシレン(2mL)中の3,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)アニリン(283mg、0.77mmol)の溶液に、2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(118mg、0.77mmol)を加えた。得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、EtOAc(10mL)と水(5mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10〜30%EtOAc/PE)により精製し、N-(3,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(260mg、70%収率)が得られた。LCMS(M+H)+:m/z=481.3。
N-(4-(ヘプタン-4-イルオキシ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
DMF/H2O(1.0mL/0.2mL)中のN-(3,5-ジブロモ-2-(ヘプタン-4-イルオキシ)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(15mg、0.031mmol)、(2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)ボロン酸(12mg、0.062mmol)、Pd(PPh3)4(4.0mg、0.0031mmol)、K2CO3(17mg、0.13mmol)の混合物を、N2(3回)でパージし、110℃、N2雰囲気下で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却した後、固体を濾過し、濾液を濃縮し、EtOAc(5mL)と水(1.5mL)との間で分配した。層を分離させ、有機層をブライン(1.5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(40〜100%ACN/水、0.1%ギ酸)により精製し、N-(4-(ヘプタン-4-イルオキシ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン(6.0mg、43%)が、白色固体として得られた。LCMS (M+H)+: m/z = 469.12. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.57 (pd, J = 7.4, 1.6 Hz, 2H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.52 - 1.38 (m, 4H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 6H).
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
表題の化合物、4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸を、3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチルを使用して、実施例1と同様に作製し、ステップAは92℃、DMF中で5-クロロ-3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾールを用いて実行した。ステップBは、THF、MeOH、及びH2O中で50℃で、LiOHを用いて実行した。表題の化合物を単離した(510mg、2ステップにわたり61%収率)。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.89 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.03 - 1.26 (m, 3 H) 1.25 - 1.44 (m, 2 H) 1.44 - 1.63 (m, 2 H) 1.77 (d, J=11.90 Hz, 2 H) 1.94 (d, J=11.54 Hz, 2 H) 2.70 (t, J=11.54 Hz, 1 H) 2.93 (d, J=6.78 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=8.06 Hz, 1 H) 7.37 (d, J=8.24 Hz, 1 H) 7.42 - 7.50 (m, 2 H) 7.55 - 7.64 (m, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.06 Hz, 1 H).
N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-N3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
表題の化合物、N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-N3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンを、実施例17と同様に作製した。ステップBは必要がなかった。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.22 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.1, 8.2 Hz, 1H), 2.85 (d,J=6.8 Hz, 2H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 1.85 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.73 (d, J=12.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.47 - 1.38 (m, 1H), 1.30 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 3H), 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6H).
N3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
表題の化合物、N3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンを、実施例1と同様に作製した。ステップAでは、N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンと2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾールとの反応を、i-PrOH中のp-TsOHを用いて100℃で実行した。ステップBは必要がなかった。表題の化合物を、白色固体として単離した(6mg、2.3%)。LCMS (M+H)+: m/z =507.6. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.48 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (tt, J = 14.9, 7.4 Hz, 3H), 7.36 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H), 6.63 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 2.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.57 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.41-1.28 (m, 3H), 1.16-1.02 (m, 3H), 0.85 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-イソチオシアナト-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル
DCM(2mL)中の3'-アミノ-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル(160mg、0.420mmol)に、カルボノチオ酸O,O-ジ(ピリジン-2-イル)(117mg、0.505mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を濃縮し、更に精製することなく次のステップで使用した。
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル
エタノール(1mL)中の4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-イソチオシアナト-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチルの混合物に、シクロプロパンカルボヒドラジド(50.5mg、0.505mmol)を加え、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、更に精製することなく次のステップで使用した。
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-(2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチルを、硫酸(0.701mL、8.41mmol)を用いて処理し、混合物を1時間撹拌した。1時間後、反応混合物を冷却し、氷水に注入し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物を、次のステップで使用した。
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸メチル、THF(0.5mL)、MeOH(0.5mL)及び1N LiOHの混合物を50℃で5時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー(10〜100%ACN/水、0.1%ギ酸)を使用した精製により、4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸(44mg、0.088mmol、20.90%収率)が、白色固体として得られた。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (dd, J=1.0, 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.32 (d,J=8.1 Hz, 1H), 7.09 - 7.04 (m, 1H), 2.91 (d, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 1H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.94 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.77 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.61 (br. s., 1H), 1.52 - 1.44 (m, 1H), 1.36 (dd, J=2.8, 12.0 Hz, 2H), 1.25 - 1.06 (m, 5H), 1.05 - 0.99 (m, 2H), 0.88 (d, J=6.6 Hz, 6H).
N4-シクロヘキシル-N3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
N-シクロヘキシル-N-イソブチル-3-イソチオシアナト-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン
ACN(4mL)中のN4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン(150mg、0.384mmol)に、ジ(1H-イミダゾール-1-イル)メタンチオン(137mg、0.768mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、更に精製することなく次のステップで使用した。
N-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミド
エタノール(4.0mL)中のN-シクロヘキシル-N-イソブチル-3-イソチオシアナト-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの混合物を、シクロプロパンカルボヒドラジド(77mg、0.768mmol)を用いて処理し、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、更に精製することなく次のステップで使用した。
N4-シクロヘキシル-N3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
N-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-2-(シクロプロパンカルボニル)ヒドラジンカルボチオアミドを、硫酸(0.320mL、3.84mmol)を用いて処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷水に注入し、EAで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー(ACN/水、10〜90%、0.1%HCOOH、40分)により精製し、所望の生成物N4-シクロヘキシル-N3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミンが得られた。LCMS ESI (M-H)+:m/z = 515.5. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.46 - 7.69 (4 H, m) 7.42 (1 H, d, J=2.00 Hz) 7.18 (1 H, d, J=8.25 Hz) 6.77 (1 H, dd, J=8.18, 2.03 Hz) 2.84 (2 H, d, J=6.88 Hz) 2.53 - 2.65 (1 H, m) 2.27 (1 H, s) 1.85 (2 H, d, J=11.38 Hz) 1.69 - 1.77 (2 H, m) 1.50 - 1.58 (1 H, m) 1.24 - 1.45 (3 H, m) 0.99 - 1.20 (7 H, m) 0.95 (1 H, d, J=6.69 Hz) 0.82 (6 H, d, J=6.64 Hz).
別の実施形態では、製薬上許容される希釈剤及び治療上有効量の式Iの化合物又はその製薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
ヒトのインドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の細胞データを下の表2に示す。細胞アッセイの簡単な説明を表に続いて提供する。
ヒーラーIDOiアッセイ:データを表2に示す。本発明の化合物を、質量分析を介したキヌレニンの検出及び細胞傷害性をエンドポイントとして利用し、ハイスループット細胞アッセイを介して試験した。質量分析及び細胞傷害性のアッセイに関して、ヒト上皮ヒーラー細胞(CCL-2;ATCC(登録商標)、Manassas、VA)を、ヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St.Louis、MO)を用いて刺激し、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘起した。IDO1阻害特性を有する化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞により産生されるキヌレニン量を低減した。化合物処置の効果による細胞毒性を、代謝活性細胞の指標であるATPの発光検出に基づき、CellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
PBMC IDOiアッセイ:データを表2に示す。本発明の化合物を、質量分析を介したキヌレニンの検出及び細胞傷害性をエンドポイントとして利用して、ハイスループット細胞アッセイを介して試験した。質量分析及び細胞傷害性のアッセイに関して、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)(PB003F;AllCells(登録商標)、Alameda、CA)を、ヒトインターフェロン-γ(IFN-γ)(Sigma-Aldrich Corporation、St. Louis、MO)及びサルモネラミネソタ(Salmonella minnesota)(LPS)(Invivogen、San Diego、CA)からのリポ多糖を用いて刺激し、インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO1)の発現を誘起した。IDO1阻害特性を有する化合物は、トリプトファン異化経路を介して細胞により産生されるキヌレニン量を低減した。化合物処置の効果による細胞毒性を、代謝活性細胞の指標であるATPの発光検出に基づき、CellTiter-Glo(登録商標)試薬(CTG)(Promega Corporation、Madison、WI)を使用して測定した。
1)Lohse N、Hansen AB、Pedersen G、Kronborg G、Gerstoft J、Sorensen HT、Vaeth M、Obel N.Survival of persons with and without HIV infection in Denmark、1995〜2005。Ann Intern Med.2007 Jan 16;146(2):87〜95。
2)Deeks SG.HIV infection、inflammation、immunosenescence、and aging。Annu Rev Med.2011;62:141-55。
3)Hunt PW、Sinclair E、Rodriguez B、Shive C、Clagett B、Funderburg N、Robinson J、Huang Y、Epling L、Martin JN、Deeks SG、Meinert CL、Van Natta ML、Jabs DA、Lederman MM.Gut epithelial barrier dysfunction and innate immune activation predict mortality in treated HIV infection。J Infect Dis.2014 Oct 15;210(8):1228-38。
4)Tenorio AR、Zheng Y、Bosch RJ、Krishnan S、Rodriguez B、Hunt PW、Plants J、Seth A、Wilson CC、Deeks SG、Lederman MM、Landay AL.Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment。J Infect Dis.2014 Oct 15;210(8):1248-59。
5)Byakwaga H、Boum Y 2nd、Huang Y、Muzoora C、Kembabazi A、Weiser SD、Bennett J、Cao H、Haberer JE、Deeks SG、Bangsberg DR、McCune JM、Martin JN、Hunt PW。The kynurenine pathway of tryptophan catabolism、CD4+T-cell recovery,and mortality among HIV-infected Ugandans initiating antiretroviral therapy。J Infect Dis.2014 Aug 1;210(3):383-91。
6)Pearson JT、Siu S、Meininger DP、Wienkers LC、Rock DA。In vitro modulation of cytochrome P450 reductase supported indoleamine 2,3-dioxygenase activity by allosteric effectors cytochrome b(5) and methylene blue.Biochemistry 49、2647〜2656(2010)。
1)Lohse N、Hansen AB、Pedersen G、Kronborg G、Gerstoft J、Sorensen HT、Vaeth M、Obel N.Survival of persons with and without HIV infection in Denmark、1995〜2005。Ann Intern Med.2007 Jan 16;146(2):87〜95。
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4)Tenorio AR、Zheng Y、Bosch RJ、Krishnan S、Rodriguez B、Hunt PW、Plants J、Seth A、Wilson CC、Deeks SG、Lederman MM、Landay AL.Soluble markers of inflammation and coagulation but not T-cell activation predict non-AIDS-defining morbid events during suppressive antiretroviral treatment。J Infect Dis.2014 Oct 15;210(8):1248-59。
5)Byakwaga H、Boum Y 2nd、Huang Y、Muzoora C、Kembabazi A、Weiser SD、Bennett J、Cao H、Haberer JE、Deeks SG、Bangsberg DR、McCune JM、Martin JN、Hunt PW。The kynurenine pathway of tryptophan catabolism、CD4+T-cell recovery,and mortality among HIV-infected Ugandans initiating antiretroviral therapy。J Infect Dis.2014 Aug 1;210(3):383-91。
6)Pearson JT、Siu S、Meininger DP、Wienkers LC、Rock DA。In vitro modulation of cytochrome P450 reductase supported indoleamine 2,3-dioxygenase activity by allosteric effectors cytochrome b(5) and methylene blue.Biochemistry 49、2647〜2656(2010)。
(付記)
(付記1)
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4又はNであり;
YはCR5又はNであり;
VはCR6又はNであり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され、R1は、-CO2H、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、-SO2NHCOR14、-CONHCOR15、
R2及びR3は独立に、-H、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-CF3、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-N((C1-C6)アルキル)2、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R4、R5、及びR6は独立に、-H、-CN、-OH、ハロ、(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、ジヒドロインデニル、及び(C1-C6)アルカノイルからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルキニル、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール、5員から7員の単環式ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、アリールスホニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル、5員から7員の単環式複素環、及び7員から10員の二環式複素環からなる群より選択され、
但し、R7又はR8のうちの1個のみがHであるか、
又はR7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって4員から10員の単環式、二環式又は三環式の複素環、及び5員から7員の単環式ヘテロアリール環からなる基を形成し、且つ各R7及びR8基は、任意により、可能であれば、独立に、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、ハロ、アリール、-CN、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、及び5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、-H、(C1-C6)-アルキル置換された5員から7員の単環式ヘテロアリール、-OR18、及び-CF3から選択される1又は2個の基で置換されており;
R9は、-H、アリール、二環式カルボシクリル、アリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C1-C6)-アルコキシ、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、及び(C5-C8)シクロアルケニルからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、単環式及び二環式のヘテロアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のアリール環、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、単環式及び二環式のアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;R13は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R14は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R15は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、トリハロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。
(付記2)
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6又はNであり;
Aは、フェニル、5員から6員の単環式ヘテロアリール、及び(C3-C5)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、
R2は、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R3は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R4及びR5は独立に、-H、-CN、-OH、及びハロからなる群より選択され;
R6は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール(C1-C6)-アルキル、及びアリール-(C2-C6)-アルケニルからなる群より選択され;
R9は、アリール、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアリール、(C1-C6)アルキルアリール、アリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル(アリール)-(C1-C6)-アルキル、及び(C2-C6)アルキニルオキシ((C1-C6)アルキル)アリールからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、5員又は6員のヘテロアリール環、[5,6]-二環式ヘテロアリール環、4員から6員の複素環、6員のアリール環、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、5員又は6員のアリール環、4員から6員の複素環、5員又は6員のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。
(付記3)
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R3は、-H、-OCH3、-F、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R4は-Hであり;
R5は、-H及びハロからなる群より選択され;
R6は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、置換された(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール(C1-C6)-アルキル、及びアリール-(C2-C6)-アルケニルからなる群より選択され;
R9は、アリール、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアリール、(C1-C6)アルキルアリール、アリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル(アリール)-(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)アルキニルオキシ((C1-C6)アルキル)アリールからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、トリアゾロピリジン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、ピリミジン環、ピリジン環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、オキサジアゾール環、テトラヒドロピラン、チアゾリン環、オキサゾリン環、シクロヘキサン環、フェニル、ピラジン、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、フェニル環、チアゾール環、チオフェン環、及びフラン環からなる群より選択され;R11は、(C1-C10)アルキル及び-CF3からなる群より選択され;
R12は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、及び-CF3からなる群より選択され;R16は独立に、フェニル、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et、及び-cPrからなる群より選択され、
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択される]。
(付記4)
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、及び-OCH3からなる群より選択され;
R3は-Hであり;
R4は-Hであり;
R5は-Hであり;
R6は、以下の構造からなる群より選択され:
R11は-Meであり;
R12は、-Me、-CF3、及び-cC3H5からなる群より選択される]。
(付記5)
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
であり;
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6又はNであり;
Aは、フェニル、5員から6員の単環式ヘテロアリール、及び(C3-C5)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、及び
R2は、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R3は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R4、R5、及びR6は独立に、-H、ハロ、-CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、及び(C2-C6)アルケニルからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルキニル、7員から10員の二環式ヘテロアリール、5員から6員の単環式ヘテロアリール、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール、5員から6員の単環式ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、フェニルスホニル、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキアリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)アルコキシアリール(C1-C6)-アルキル、及び(C1-C6)アルキルフェニル-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって7員から10員の二環式複素環、5員から7員の単環式複素環、及び5員から7員の単環式ヘテロアリールからなる基を形成し、
且つ各R7及びR8基は、任意により、可能であれば、独立に、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、ハロ、アリール、-CN、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、-H、(C1-C6)-アルキル置換された5員から7員の単環式ヘテロアリール、-OR18、及び-CF3から選択される1又は2個の基で置換されており;
R10は、5員又は6員のヘテロアリール環、[5,6]-二環式ヘテロアリール環、4員から6員の複素環、6員のアリール環、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、5員又は6員のアリール環、4員から6員の複素環、5員又は6員のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。
(付記6)
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R3は、-H、-OCH3、-F、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R4は、-H、ハロ、及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され、
R5は、-H、ハロ、及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R6は、-H及びハロからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、以下の構造からなる群より選択されるか:
Qは、フェニル環、チアゾール環、チオフェン環、及びフラン環からなる群より選択され;R11は、(C1-C10)アルキル及び-CF3からなる群より選択され;
R12は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、及び-CF3からなる群より選択され;R16は独立に、フェニル、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et、及び-cPrからなる群より選択される]。
(付記7)
式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
であり;
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、及び-OCH3からなる群より選択され;
R3は-Hであり;
R4は、-H及び-Fからなる群より選択され;
R5は、-H及び-Fからなる群より選択され;
R6は、-H、-F、及び-Clからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、以下の構造からなる群より選択され:
R12は、-CH3、-CF3、及び-cC3H5からなる群より選択される]。
(付記8)
Aが、フェニル又は(C3-C5)シクロアルキルから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記9)
Aがフェニルである、付記1に記載の化合物。
(付記10)
AがC3-シクロアルキルである、付記1に記載の化合物。
(付記11)
Aが
である、付記1に記載の化合物。
(付記12)
(付記13)
(付記14)
R1が、-CO2H又はテトラゾール-5-イルから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記15)
R1が-CO2Hである、付記1に記載の化合物。
(付記16)
R1がテトラゾール-5-イルである、付記1に記載の化合物。
(付記17)
R2が、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記18)
R2が、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、又は-C2C5から選択される、付記1に記載の化合物。
(付記19)
R2が、-H、-OH、-Cl、-F、又は-OCH3から選択される、付記1に記載の化合物。
(付記20)
R2が-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記21)
R3が、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記22)
R3が、-H、-OCH3,-F、-CH3、又は-C2C5から選択される、付記1に記載の化合物。
(付記23)
R3が-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記24)
(付記25)
(付記26)
(付記27)
(付記28)
WがCR4である、付記1に記載の化合物。
(付記29)
R4が、-H又はハロである、付記1に記載の化合物。
(付記30)
R4が、-H又は-Fから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記31)
R4が-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記32)
R4が-Fである、付記1に記載の化合物。
(付記33)
WがC-Fである、付記1に記載の化合物。
(付記34)
WがC-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記35)
YがCR5である、付記1に記載の化合物。
(付記36)
R5が、-H又はハロから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記37)
R5が、-H又は-Fから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記38)
R5が-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記39)
R5が-Fである、付記1に記載の化合物。
(付記40)
YがC-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記41)
YがC-Fである、付記1に記載の化合物。
(付記42)
VがCR6である、付記1に記載の化合物。
(付記43)
R6が、-H、(C1-C6)アルキル、又は(C2-C6)アルケニルから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記44)
R6が、-H、-nC4H9、-CH2CHCHCH3又は-CHCHCH2CH2CH3から選択される、付記1に記載の化合物。
(付記45)
R6が-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記46)
R6が-nC4H9である、付記1に記載の化合物。
(付記47)
R6が-CH2CHCHCH3である、付記1に記載の化合物。
(付記48)
R6が-CHCHCH2CH2CH3である、付記1に記載の化合物。
(付記49)
VがC-Hである、付記1に記載の化合物。
(付記50)
VがC-nC4H9である、付記1に記載の化合物。
(付記51)
VがC-CH2CHCHCH3である、付記1に記載の化合物。
(付記52)
VがC-CHCHCH2CH2CH3である、付記1に記載の化合物。
(付記53)
Xが、
(付記54)
Xが
(付記55)
R7及びR8が、独立に、(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルから選択される、付記1に記載の化合物。
(付記56)
R7及びR8が、独立に、
(付記57)
R7が
(付記58)
R7が
(付記59)
R8が
(付記60)
R8が
(付記61)
R7及びR8が、両方とも
(付記62)
Xが
(付記63)
Xが
(付記64)
Xが
(付記65)
R9が(C1-C10)アルキルである、付記1に記載の化合物。
(付記66)
R9が-CH2CH2CH3である、付記1に記載の化合物。
(付記67)
R9が-CH(CH2CH2CH3)2である、付記1に記載の化合物。
(付記68)
Xが-OCH2CH2CH3である、付記1に記載の化合物。
(付記69)
Xが-OCH(CH2CH2CH3)2である、付記1に記載の化合物。
(付記70)
R10が、
(付記71)
R10が
(付記72)
R10が
(付記73)
R10が
(付記74)
a. cis-2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
b. cis-2-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
c. cis-2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
d. cis-2-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
e. cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-フェニルオキサゾール-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
f. cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
g. 3'-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
h. 3'-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
i. 3'-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
j. N3-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
k. N3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
l. N4,N4-ジイソブチル-N3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
m. (E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
n. N-(5-ブチル-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
o. (E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン
p. N-(4-(ヘプタン-4-イルオキシ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
q. 4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
r. N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-N3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
s. N3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
t. 4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
u. N4-シクロヘキシル-N3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
からなる群より選択される化合物又はその製薬上許容される塩。
(付記75)
付記1〜74の化合物を被験体に投与することを含む、被験体におけるAIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は処置の方法。
(付記76)
付記1〜74の化合物を被験体に投与することを含む、被験体におけるAIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの予防方法。
(付記77)
付記1〜74の化合物を被験体に投与することを含む、被験体におけるAIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの処置方法。
Claims (77)
- 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4又はNであり;
YはCR5又はNであり;
VはCR6又はNであり;
Aは、アリール、ヘテロアリール、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、-CONHCOOR13、-SO2NHCOR14、-CONHCOR15、
R2及びR3は独立に、-H、ヒドロキシル、ハロ、-CN、-CF3、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、-N((C1-C6)アルキル)2、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R4、R5、及びR6は独立に、-H、-CN、-OH、ハロ、(C1-C6)アルキル、アリール、(C1-C6)アルコキシ、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、ジヒドロインデニル、及び(C1-C6)アルカノイルからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、-H、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルキニル、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C10)-アルコキシ-(C1-C10)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール、5員から7員の単環式ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、アリールスホニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)アルキル、5員から7員の単環式複素環、及び7員から10員の二環式複素環からなる群より選択され、
但し、R7又はR8のうちの1個のみがHであるか、
又はR7及びR8が、それらが結合している窒素と一緒になって4員から10員の単環式、二環式又は三環式の複素環、及び5員から7員の単環式ヘテロアリール環からなる基を形成し、
且つ各R7及びR8基は、任意により、可能であれば、独立に、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、ハロ、アリール、-CN、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、及び5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、-H、(C1-C6)-アルキル置換された5員から7員の単環式ヘテロアリール、-OR18、及び-CF3から選択される1又は2個の基で置換されており;
R9は、-H、アリール、二環式カルボシクリル、アリール-(C1-C10)-アルキル、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C1-C6)-アルコキシ、(C2-C6)-アルケニル、(C2-C6)-アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、及び(C5-C8)シクロアルケニルからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、単環式及び二環式のヘテロアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のアリール環、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、単環式及び二環式のアリール環、単環式及び二環式の複素環、単環式及び二環式のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R13は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R14は、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R15は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C10)アルケニル、及び(C2-C10)アルキニルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、トリハロアルキル、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。 - 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6又はNであり;
Aは、フェニル、5員から6員の単環式ヘテロアリール、及び(C3-C5)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、
R2は、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R3は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R4及びR5は独立に、-H、-CN、-OH、及びハロからなる群より選択され;
R6は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール(C1-C6)-アルキル、及びアリール-(C2-C6)-アルケニルからなる群より選択され;
R9は、アリール、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアリール、(C1-C6)アルキルアリール、アリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル(アリール)-(C1-C6)-アルキル、及び(C2-C6)アルキニルオキシ((C1-C6)アルキル)アリールからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、5員又は6員のヘテロアリール環、[5,6]-二環式ヘテロアリール環、4員から6員の複素環、6員のアリール環、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、5員又は6員のアリール環、4員から6員の複素環、5員又は6員のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。 - 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R3は、-H、-OCH3、-F、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R4は-Hであり;
R5は、-H及びハロからなる群より選択され;
R6は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、置換された(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)-アルケン-ジエニル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール(C1-C6)-アルキル、及びアリール-(C2-C6)-アルケニルからなる群より選択され;
R9は、アリール、(C1-C10)アルキル、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)シクロアルキル、(C3-C8)シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)シクロアルキルアリール、(C1-C6)アルキルアリール、アリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)-アルキル(アリール)-(C1-C6)-アルキル、(C2-C6)アルキニルオキシ((C1-C6)アルキル)アリールからなる群より選択され、
且つR9は、任意により、可能であれば、-H、(C1-C6)アルキル、アリール、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式複素環、(C2-C6)アルキニルオキシ(C1-C6)アルキル0-1、ハロ、ハロ置換されたアリール、オキソ、トリハロ-(C1-C6)アルキル、及び-OR17から選択される1〜3個の基で置換されており;
R10は、ベンズイミダゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾチアゾール環、トリアゾロピリジン環、チアゾール環、オキサゾール環、チアジアゾール環、ピリミジン環、ピリジン環、イソオキサゾール環、トリアゾール環、オキサジアゾール環、テトラヒドロピラン、チアゾリン環、オキサゾリン環、シクロヘキサン環、フェニル、ピラジン、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、フェニル環、チアゾール環、チオフェン環、及びフラン環からなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル及び-CF3からなる群より選択され;
R12は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、及び-CF3からなる群より選択され;
R16は独立に、フェニル、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et、及び-cPrからなる群より選択され、
R17は、-H、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、及び(C2-C6)アルキニルからなる群より選択される]。 - 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、及び-OCH3からなる群より選択され;
R3は-Hであり;
R4は-Hであり;
R5は-Hであり;
R6は、以下の構造からなる群より選択され:
R11は-Meであり;
R12は、-Me、-CF3、及び-cC3H5からなる群より選択される]。 - 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
であり;
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6又はNであり;
Aは、フェニル、5員から6員の単環式ヘテロアリール、及び(C3-C5)シクロアルキルからなる群より選択され、
R1は、-CO2H、テトラゾール-5-イル、-NHSO2R11、-CONHSO2R12、及び
R2は、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R3は、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルコキシからなる群より選択され;
R4、R5、及びR6は独立に、-H、ハロ、-CN、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、及び(C2-C6)アルケニルからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C8)シクロアルキル、(C2-C6)アルキニル、7員から10員の二環式ヘテロアリール、5員から6員の単環式ヘテロアリール、(C2-C6)アルケニル、(C3-C8)シクロアルケニル、(C1-C6)-アルコキシ-(C1-C6)-アルキル、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、アリール、5員から6員の単環式ヘテロアリール-(C1-C6)-アルキル、アリール-(C1-C6)-アルキル、フェニルスホニル、(C1-C6)アルコキシ-(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキアリール(C1-C6)-アルキル、(C1-C6)アルコキシアリール(C1-C6)-アルキル、及び(C1-C6)アルキルフェニル-(C1-C6)アルキルからなる群より選択され、
又はR7及びR8は、それらが結合している窒素と一緒になって7員から10員の二環式複素環、5員から7員の単環式複素環、及び5員から7員の単環式ヘテロアリールからなる基を形成し、
且つ各R7及びR8基は、任意により、可能であれば、独立に、-OH、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルコキシ、(C1-C6)アルケニル、ハロ、アリール、-CN、(C3-C8)シクロアルキル、5員から7員の単環式ヘテロアリール、5員から7員の単環式複素環、(C3-C8)-シクロアルキル-(C1-C6)-アルキル、-H、(C1-C6)-アルキル置換された5員から7員の単環式ヘテロアリール、-OR18、及び-CF3から選択される1又は2個の基で置換されており;
R10は、5員又は6員のヘテロアリール環、[5,6]-二環式ヘテロアリール環、4員から6員の複素環、6員のアリール環、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルキル、及び(C1-C6)アルキル-Qからなる群より選択され、R10は、任意により、1個以上のR16により置換されていることができ;
Qは、5員又は6員のアリール環、4員から6員の複素環、5員又は6員のヘテロアリール環、-O(C1-C6)アルキル、-CN、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル、フェニル、-CF3、-CF2CF3、及び-CH2CF3からなる群より選択され;
R12は、-CF3、(C1-C10)アルキル、及び(C3-C8)シクロアルキルからなる群より選択され;
R16は独立に、-H、アリール環、ヘテロアリール環、複素環、複素環-R18、(C1-C6)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、ハロ、-CN、-OH、-CF3、-O(C1-C6)アルキル、及び-CO2(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R18は、-H、(C1-C6)アルキル、ハロ、及びトリハロアルキルからなる群より選択される]。 - 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R3は、-H、-OCH3、-F、-CH3、及び-C2C5からなる群より選択され;
R4は、-H、ハロ、及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され、
R5は、-H、ハロ、及び(C1-C6)アルキルからなる群より選択され;
R6は、-H及びハロからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、以下の構造からなる群より選択されるか:
Qは、フェニル環、チアゾール環、チオフェン環、及びフラン環からなる群より選択され;
R11は、(C1-C10)アルキル及び-CF3からなる群より選択され;
R12は、(C1-C10)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、及び-CF3からなる群より選択され;
R16は独立に、フェニル、-iPr、-Cl、-Br、-CF3、-H、-OCH3、-CH3、-CN、-CO2Et、及び-cPrからなる群より選択される]。 - 式Iの構造を有する化合物又はその製薬上許容される塩:
Xは
であり;
WはCR4であり;
YはCR5であり;
VはCR6であり;
R2は、-H、-OH、-Cl、-F、及び-OCH3からなる群より選択され;
R3は-Hであり;
R4は、-H及び-Fからなる群より選択され;
R5は、-H及び-Fからなる群より選択され;
R6は、-H、-F、及び-Clからなる群より選択され;
R7及びR8は独立に、以下の構造からなる群より選択され:
R12は、-CH3、-CF3、及び-cC3H5からなる群より選択される]。 - Aが、フェニル又は(C3-C5)シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- Aがフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- AがC3-シクロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、-CO2H又はテトラゾール-5-イルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が-CO2Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1がテトラゾール-5-イルである、請求項1に記載の化合物。
- R2が、-H、ヒドロキシル、ハロ、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、-H、-OH、-Cl、-F、-OCH3、-OCF3、-CH3、又は-C2C5から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が、-H、-OH、-Cl、-F、又は-OCH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が-Hである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、-H、ハロ、(C1-C6)アルキル、又は(C1-C6)アルコキシから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が、-H、-OCH3,-F、-CH3、又は-C2C5から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R3が-Hである、請求項1に記載の化合物。
- WがCR4である、請求項1に記載の化合物。
- R4が、-H又はハロである、請求項1に記載の化合物。
- R4が、-H又は-Fから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R4が-Hである、請求項1に記載の化合物。
- R4が-Fである、請求項1に記載の化合物。
- WがC-Fである、請求項1に記載の化合物。
- WがC-Hである、請求項1に記載の化合物。
- YがCR5である、請求項1に記載の化合物。
- R5が、-H又はハロから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5が、-H又は-Fから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5が-Hである、請求項1に記載の化合物。
- R5が-Fである、請求項1に記載の化合物。
- YがC-Hである、請求項1に記載の化合物。
- YがC-Fである、請求項1に記載の化合物。
- VがCR6である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、-H、(C1-C6)アルキル、又は(C2-C6)アルケニルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、-H、-nC4H9、-CH2CHCHCH3又は-CHCHCH2CH2CH3から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6が-Hである、請求項1に記載の化合物。
- R6が-nC4H9である、請求項1に記載の化合物。
- R6が-CH2CHCHCH3である、請求項1に記載の化合物。
- R6が-CHCHCH2CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。
- VがC-Hである、請求項1に記載の化合物。
- VがC-nC4H9である、請求項1に記載の化合物。
- VがC-CH2CHCHCH3である、請求項1に記載の化合物。
- VがC-CHCHCH2CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R7及びR8が、独立に、(C1-C6)アルキル又は(C3-C8)シクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R9が(C1-C10)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R9が-CH2CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R9が-CH(CH2CH2CH3)2である、請求項1に記載の化合物。
- Xが-OCH2CH2CH3である、請求項1に記載の化合物。
- Xが-OCH(CH2CH2CH3)2である、請求項1に記載の化合物。
- a. cis-2-(3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
b. cis-2-(3-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
c. cis-2-(3-(ベンゾ[d]チアゾール-2-イルアミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
d. cis-2-(3-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
e. cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((4-フェニルオキサゾール-2-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸
f. cis-2-(4-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)フェニル)シクロプロパンカルボン酸、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
g. 3'-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イルアミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
h. 3'-((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
i. 3'-((3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
j. N3-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
k. N3-(ベンゾ[d]オキサゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
l. N4,N4-ジイソブチル-N3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)-2'-(2H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
m. (E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
n. N-(5-ブチル-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
o. (E)-N-(5-(ブタ-2-エン-1-イル)-4-プロポキシ-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-アミン
p. N-(4-(ヘプタン-4-イルオキシ)-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)ベンゾ[d]オキサゾール-2-アミン
q. 4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
r. N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-N3-(3-(トリフルオロメチル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
s. N3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N4-シクロヘキシル-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
t. 4'-(シクロヘキシル(イソブチル)アミノ)-3'-((5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)アミノ)-[1,1'-ビフェニル]-2-カルボン酸
u. N4-シクロヘキシル-N3-(5-シクロプロピル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)-N4-イソブチル-2'-(1H-テトラゾール-5-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4-ジアミン
からなる群より選択される化合物又はその製薬上許容される塩。 - 請求項1〜74の化合物を被験体に投与することを含む、被験体におけるAIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの予防及び/又は処置の方法。
- 請求項1〜74の化合物を被験体に投与することを含む、被験体におけるAIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの予防方法。
- 請求項1〜74の化合物を被験体に投与することを含む、被験体におけるAIDS及び一般的な免疫抑制の進行の予防を含む、HIVの処置方法。
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