JP2023519892A - Ｐｌｘｄｃ２リガンド - Google Patents

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Abstract

ｐｌｅｘｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２（ＰＬＸＤＣ２）を標的とする化合物を提供する。これらの化合物は、炎症又は免疫介在性疾患、糖尿病、感染症及び癌などの状態を治療するのに使用することができる。これらの化合物は、他の状態のうち、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、乾癬及び炎症性腸疾患などの特定の状態を治療するのに使用することができる。【選択図】図２C

Description

本発明はｐｌｅｘｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２（ＰＬＸＤＣ２）を標的とする化合物を対象とする。本発明は、炎症又は免疫介在性疾患、糖尿病、並びに他の状態、例えば特に全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、糖尿病性腎症及び糖尿病性網膜症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、アレルギ、乾癬及び炎症性腸疾患などの状態の治療におけるこれらの化合物の使用も対象とする。
ｐｌｅｘｉｎ ｄｏｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ２（ＰＬＸＤＣ２）は、色素上皮由来因子（ＰＥＤＦ）の受容体（Ｃｈｅｎｇら、２０１４年）、抗血管新生、抗腫瘍及び神経保護タンパク質（Ｂｅｌｋａｃｅｍｉら、２０１６年、Ｄａｗｓｏｎら、１９９９年、Ｄｏｌｌら、２００３年、Ｓａｎｃｈｅｚら、２０１２年）として最近特定された膜貫通タンパク質であり、免疫及び非免疫細胞における抗炎症機構の誘導にも関連する（Ｚｈａｎｇら、２００６年、Ｗａｎｇら、２００８年、Ｚａｍｉｒｉら、２００６年）。サイレンシング又は遺伝子ノックアウトによるＰｌｘｄｃ２の欠損は、マクロファージにおける表現型シフトをもたらし、これはＲｅｔｎｌａ及びＡｒｇ１など、Ｍ２関連遺伝子の発現の下方制御、並びにＩＬ－６及びＴＮＦαなど、炎症性サイトカインの分泌増加により支持される。ＰＬＸＤＣ２は、ヒト血液内の好中球及び単球において大量に発現する（Ｏ’Ｃｏｎｎｅｌｌら、２０１９年）。骨髄性細胞で変動発現するが、ＰＬＸＤＣ２の欠損は、インビトロではヘルパーＴ１７（Ｔｈ１７）分化が多くなり、インビボではマウスモデルにおいてＣＤ４＋制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）が少なくなる。ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）感染及びＤＳＳ大腸炎のモデルにおいて、ＰＬＸＤＣ２欠損マウスは、組織病理、遺伝子発現、並びに好中球及び炎症性マクロファージのフローサイトメトリ同定により測定されるように、炎症がより多く起こる。一方、ＰＥＤＦの減少は、糖尿病性網膜症（Ｙｏｓｈｉｄａら、２００９年）及び糖尿病性腎症（Ｗａｎｇら、２００５年）など、糖尿病状態に関する酸化的ストレスをもたらす。従って、ＰＬＸＤＣ２の活性化は、自己免疫及び感染症による一般的な疾患及び合併症、並びに他の状態を治療するのに役立つ可能性がある。
ＰＬＸＤＣ２が関与する疾患のより安全で効果的な治療に、臨床的な必要性があることは明らかであるが、まだ満たされていない。これらは、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症及び１型糖尿病などの自己免疫疾患、２型糖尿病、慢性及び炎症性心血管疾患、癌並びに感染症を含む。有効性が低く、安全性が乏しいため、現在の自己免疫治療は、頻繁なモニタリング、治療パラダイムシフト、複雑な送達方法を必要とする。従って、疾患の長期管理のため、経口投与することができる新しい治療が必要である。感染症においては、様々な微生物の高い変異率により、抗細菌、抗真菌及び抗ウイルス物質を使用しない新規の非抗菌治療の開発を必要としている。更に、新しい株及び流行性感染症は、病原体の出現と、微生物に特異的な介入を利用することとの間に時間差があり、新規の宿主標的治療の必要性が生じる。従って、ＰＬＸＤＣ２経路のリガンドを開発する必要がある。
本発明は、ＰＬＸＤＣ２に結合し、様々な疾患状態において有益な反応を誘導する新規化合物を提供する。これらの疾患状態としては、限定されないが、炎症、免疫介在性又は慢性疾患、癌、一般的に細菌、真菌及びウイルス起源の感染症、並びに全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、乾癬及び炎症性腸疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息及びアレルギなど、特定の状態が挙げられる。
本発明は、式Ｙ－Ｚの化合物、或いはその塩又はエステルを提供する。式中、
Ｙは：
Figure 2023519892000002
 であり；
ＺはＺ1又はＺ2であり；
Ｚ1は：
Figure 2023519892000003
 であり；
Ｚ2は：
Figure 2023519892000004
 である。
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8及びＡ9はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）又はＮであり；
Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26はそれぞれ独立してＯ、Ｎ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ2）2，Ｃ（Ｒ2）又はＮであるが、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26の少なくとも１つはＮ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ2）2又はＣ（Ｒ2）であり；
Ａ19及びＡ23はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）、Ｎ又はＣであり；
隣接する原子間の各－－－は、存在しているか、又は存在していない結合を表し；
Ｌ1及びＬ2はそれぞれ独立してＯ、Ｎ（Ｒ2）又はＣ（Ｒ2）2であり；
Ｒ1はオキソ、Ｎ（Ｒ2）2、メチル、エチル、ヒドロキシル、無置換Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシ又はハロゲンであり；
各場合におけるＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルケニルチオ、任意に置換されたアルキニルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルチオ、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルチオ、任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールチオ、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ又は任意に置換された非芳香族複素環基であるが、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26のうちの１つにおけるＲ2はＹである。
いくつかの型では、Ａ1はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ1はＮである。いくつかの型では、Ａ2はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ2はＮである。いくつかの型では、Ａ3はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ3はＮである。いくつかの型では、Ａ4はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ4はＮである。いくつかの型では、Ａ5はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ5はＮである。いくつかの型では、Ａ6はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ6はＮである。いくつかの型では、Ａ7はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ7はＮである。いくつかの型では、Ａ8はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ8はＮである。いくつかの型では、Ａ9はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ9はＮである。
いくつかの型では、Ａ10はＯである。いくつかの型では、Ａ10はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ10はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ10はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ10はＮである。いくつかの型では、Ａ11はＯである。いくつかの型では、Ａ11はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ11はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ11はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ11はＮである。いくつかの型では、Ａ12はＯである。いくつかの型では、Ａ12はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ12はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ12はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ12はＮである。いくつかの型では、Ａ13はＯである。いくつかの型では、Ａ13はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ13はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ13はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ13はＮである。いくつかの型では、Ａ14はＯである。いくつかの型では、Ａ14はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ14はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ14はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ14はＮである。いくつかの型では、Ａ15はＯである。いくつかの型では、Ａ15はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ15はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ15はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ15はＮである。いくつかの型では、Ａ16はＯである。いくつかの型では、Ａ16はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ16はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ16はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ16はＮである。いくつかの型では、Ａ17はＯである。いくつかの型では、Ａ17はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ17はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ17はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ17はＮである。いくつかの型では、Ａ18はＯである。いくつかの型では、Ａ18はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ18はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ18はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ18はＮである。いくつかの型では、Ａ20はＯである。いくつかの型では、Ａ20はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ20はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ20はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ20はＮである。いくつかの型では、Ａ21はＯである。いくつかの型では、Ａ21はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ21はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ21はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ21はＮである。いくつかの型では、Ａ22はＯである。いくつかの型では、Ａ22はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ22はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ22はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ22はＮである。いくつかの型では、Ａ24はＯである。いくつかの型では、Ａ24はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ24はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ24はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ24はＮである。いくつかの型では、Ａ25はＯである。いくつかの型では、Ａ25はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ25はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ25はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ25はＮである。いくつかの型では、Ａ26はＯである。いくつかの型では、Ａ26はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ26はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ａ26はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ26はＮである。いくつかの型では、Ａ19はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ19はＮである。いくつかの型では、Ａ19はＣである。いくつかの型では、Ａ23はＣ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ａ23はＮである。いくつかの型では、Ａ23はＣである。
いくつかの型では、Ａ10及びＡ11間の－－－は存在する結合である。いくつかの型では、Ａ10及びＡ11間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ11と、Ａ11及びＡ12間に直接結合する炭素との間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ11と、Ａ11及びＡ12間に直接結合する炭素との間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ12と、Ａ11及びＡ12間に直接結合する炭素との間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ12と、Ａ11及びＡ12間に直接結合する炭素との間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ12と、Ａ12及びＡ10間に直接結合する炭素との間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ12と、Ａ12及びＡ10間に直接結合する炭素との間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ10と、Ａ12及びＡ10間に直接結合する炭素との間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ10と、Ａ12及びＡ10間に直接結合する炭素との間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ13及びＡ14間の－－－は存在する結合である。いくつかの型では、Ａ13及びＡ14間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ14及びＡ15間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ14及びＡ15間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ15及びＡ16間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ15及びＡ16間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ16及びＡ17間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ16及びＡ17間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ17と、Ａ17及びＡ13間に直接結合する炭素との間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ17と、Ａ17及びＡ13間に直接結合する炭素との間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ18及びＡ19間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ18及びＡ19間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ19及びＡ20間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ19及びＡ20間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ20及びＡ21間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ20及びＡ21間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ21及びＡ22間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ21及びＡ22間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ22及びＡ23間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ22及びＡ23間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ23及びＡ24間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ23及びＡ24間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ24及びＡ25間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ24及びＡ25間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ25及びＡ26間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ25及びＡ26間の－－－は存在しない。いくつかの型では、Ａ26及びＡ18間の－－－は、存在する結合である。いくつかの型では、Ａ26及びＡ18間の－－－は存在しない。任意の隣接する２つの原子間の－－－は、隣接する原子の価数に応じて存在するか、又は存在しない場合がある。
いくつかの型では、Ｌ1はＯである。いくつかの型では、Ｌ1はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ｌ1はＣ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ｌ2はＯである。いくつかの型では、Ｌ2はＮ（Ｒ2）である。いくつかの型では、Ｌ2はＣ（Ｒ2）2である。
いくつかの型では、Ｒ1はオキソである。いくつかの型では、Ｒ1はＮ（Ｒ2）2である。いくつかの型では、Ｒ1はメチルである。いくつかの型では、Ｒ1はエチルである。いくつかの型では、Ｒ1はヒドロキシルである。いくつかの型では、Ｒ1は無置換Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシである。いくつかの型では、Ｒ1はハロゲンである。
いくつかの型では、Ａ2、Ａ4、Ａ5、Ａ7及びＡ9はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；Ａ12はＮであり；Ｒ1はオキソであり；Ｌ2はＮ（Ｒ2）である。
いくつかの型では、Ａ11はＯ又はＮ（Ｒ2）であり、Ａ12はＮである。
いくつかの型では、Ａ1、Ａ3、Ａ6及びＡ8はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）である。
いくつかの型では、Ａ3はＣ（Ｒ2）であり、Ａ3のＲ2は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの型では、Ａ14はＮ（Ｒ2）又はＮである。
いくつかの型では、Ａ14はＮ（Ｒ2）であり、Ａ14のＲ2は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの型では、Ａ15はＣ（Ｒ2）2であり、Ａ15のＲ2の１つはヒドロキシル又は任意に置換されたアルキルオキシである。
いくつかの型では、Ａ15はＣ（Ｒ2）であり、Ａ15のＲ2はオキソである。
いくつかの型では、Ａ14はＮ（Ｒ2）であり、Ａ14のＲ2は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、Ａ15はＣ（Ｒ2）であり、Ａ15のＲ2はオキソである。
いくつかの型では、Ａ13、Ａ16及びＡ17はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）である。
いくつかの型では、Ａ2、Ａ4、Ａ5、Ａ7及びＡ9はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；Ａ12はＮであり；Ｒ1はオキソであり；Ｌ2はＮ（Ｒ2）であり；ＺはＺ1であり；Ａ14はＮ（Ｒ2）であり；Ａ15はＣ（Ｒ2）であり、Ａ15のＲ2はオキソであり；任意に、Ａ14のＲ2は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの型では、Ａ18、Ａ24、Ａ25及びＡ26はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；Ａ26のＲ2はＹであり；Ａ19及びＡ23はそれぞれＣであり；任意に、Ａ24のＲ2は水素、ハロゲン又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの型では、Ａ21はＯであり、Ａ20及びＡ22はそれぞれＣ（Ｒ2）2である。
いくつかの型では、Ａ20はＮであり、Ａ21はＣ（Ｒ2）であり、Ａ22はＮ（Ｒ2）又はＯである。
いくつかの型では、Ａ2、Ａ4、Ａ5、Ａ7及びＡ9はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；Ａ12はＮであり；Ｒ1はオキソであり；Ｌ2はＮ（Ｒ2）であり；ＺはＺ2であり；Ａ26はＣ（Ｒ2）であり；Ａ26のＲ2はＹであり；Ａ21はＯであるか；或いはＡ20はＮ、Ａ22はＮ（Ｒ2）又はOである。
いくつかの型では、存在するとき、他に定義される場合を除き、各Ｒ2は独立して水素又はハロゲンである。いくつかの型では、存在するとき、他に定義される場合を除き、各Ｒ2は水素である。
いくつかの型では、本化合物はＰＸ－０２、ＰＸ－０３、ＰＸ－０４、ＰＸ－０５、ＰＸ－０６、ＰＸ－０７、ＰＸ－０８、ＰＸ－０９、ＰＸ－１０、ＰＸ－１１、ＰＸ－１２、ＰＸ－１３、ＰＸ－１４、ＰＸ－１５、ＰＸ－１６、ＰＸ－１７、ＰＸ－１８、ＰＸ－１９、ＰＸ－２０、ＰＸ－２１、ＰＸ－２２、ＰＸ－２３、ＰＸ－２４、ＰＸ－２５、ＰＸ－２６、ＰＸ－２７、ＰＸ－２８、ＰＸ－２９、ＰＸ－３０、ＰＸ－３１、ＰＸ－３２、ＰＸ－３３、ＰＸ－３４、ＰＸ－３５、ＰＸ－３６又はＰＸ－３７の構造、或いは上記のいずれかの塩の構造を有する。
また、本発明は本明細書に記載するいずれか１つ又は複数の化合物を用いて動物の状態を治療する方法を提供する。本方法は、本明細書に記載する１つ又は複数の化合物をその状態の治療有効量で動物に投与することを含んでよい。本明細書に記載する化合物を用いて治療可能な状態は、炎症又は免疫介在性疾患、糖尿病、感染症及び癌が挙げられる。治療可能な炎症又は免疫介在性疾患は自己免疫疾患が挙げられる。治療可能な自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、１型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸症候群）及びこれらの状態の１つ又は複数から生じる合併症が挙げられる。治療可能な糖尿病状態は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、慢性疼痛、ニューロパチー、深部静脈血栓症又は動脈硬化が挙げられる。治療可能な感染症は細菌、真菌及びウイルス起源の感染症が挙げられる。治療可能な癌は、膵神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮頸癌及び一般的に転移する癌が挙げられる。
本発明の目的及び利点は、添付図と合わせ、以下に示す本発明の好ましい実施形態の詳細な説明から完全に明らかになるであろう。
図１Ａ～１Ｉは、選択した化合物がＰＬＸＤＣ２に結合する計算予測である（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）。 図２Ａ～２Ｅは、本発明の例となる化合物である：ＰＸ－０２（図２Ａ）；ＰＸ－０４（図２Ｂ）；ＰＸ－０７（図２Ｃ）；ＰＸ－０８（図２Ｄ）；ＰＸ－０９（図２Ｅ）。 図３Ａ及び３Ｂは、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＰＸ－０２、ＰＸ－０４、ＰＸ－０７、ＰＸ－０８及びＰＸ－０９活性の免疫学的評価である。０．１及び１マイクロモル濃度でＰＸ化合物を使用し、細胞をインビトロ処理した後、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＦＮγ＋（図３Ａ）及びＴＮＦα＋（図３Ｂ）の割合をフローサイトメトリにより測定した。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図４Ａ及び４Ｂは、ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＰＸ－０４及びＰＸ－０７特異性の免疫学的評価である。０．１及び１マイクロモル濃度でＰＸ化合物を使用し、細胞をインビトロ処理した後、ＰＬＸＤＣ２欠乏ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるＩＦＮγ＋（図４Ａ）及びＴＮＦα＋（図４Ｂ）の割合をフローサイトメトリにより測定した。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図５Ａ及び５Ｂは、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）をＰＸ－０４及びＰＸ－０７で処理した後の遺伝子発現である。２時間リポ多糖で刺激し、ビークル、０．１及び１マイクロモル濃度のＰＸ－０４又はＰＸ－０７で処理したＢＭＤＭについて、定量的リアルタイムＰＣＲによりＴｎｆ（図５Ａ）及びＩｌ１０（図５Ｂ）の測定を行う。データはβ－アクチンにより標準化する。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図６Ａ～６Ｄは、骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）をＰＸ－０４及びＰＸ－０７で処理した後のサイトカイン産生である。６時間リポ多糖で刺激し、ビークル、０．１及び１マイクロモル濃度のＰＸ－０４又はＰＸ－０７で処理したＢＭＤＭの上清について、ルミネックスアッセイによりＩＦＮγ（図６Ａ）、ＩＬ－６（図６Ｂ）、ＴＮＦ（図６Ｃ）及びＩＬ－１０（図６Ｄ）の測定を行う。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図７Ａ～７Ｆは、大腸炎のＤＳＳモデルにおけるＰＸ－０４の有効性に関するインビボ評価である。７日間のＤＳＳ接種による累積疾患活動性スコア（図７Ａ）、並びに強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０４で毎日処理したマウスの７日目の結腸固有層における、Ｔｈ１７（図７Ｂ）、Ｔｒｅｇ（図７Ｃ）、Ｔｈ１（図７Ｄ）、ＩＦＮγ＋ＮＫ（図７Ｅ）及びＴＮＦ＋樹状細胞（図７Ｆ）の個体数のフローサイトメトリ測定である。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図８は、糖尿病性腎症のＳＴＺモデルにおけるＰＸ－０４の有効性に関するインビボ評価である。強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０４で毎日処理したマウスにおいて、１２週間処理を行った時の尿中アルブミン／クレアチニン比である。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図９Ａ～９Ｂは、糖尿病性腎症のＳＴＺモデルにおけるＰＸ－０７の有効性に関するインビボ評価である。強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０７で毎日処理したマウスにおいて、１２週間処理を行った時の尿中アルブミン／クレアチニン比である（図９Ａ）。強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０７で毎日処理したマウスにおいて、１２週間処理した後の腎障害の組織学的スコアである（図９Ｂ）。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図１０Ａ～１０Ｂは、ＳＬＥのＮＺＢ／ＷのＦ１モデルにおけるＰＸ－０４の有効性に関するインビボ評価である。強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０４で１２週間にわたって毎日処理した際のタンパク尿である（図１０Ａ）。１２週間処理した後のＣＤ４５＋細胞に対する脾臓のＣＤ４＋ＩＬ１０＋細胞である（図１０Ｂ）。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図１１Ａ～１１Ｂは、関節炎マウスモデルにおけるＰＸ－０７の有効性に関するインビボ評価である。コラーゲン誘導関節炎マウスにおいて、強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０７で４週間毎日処理した後の脾臓のＣＤ１ｄ＋Ｔ２－ＭＺＰ Ｂ細胞（図１１Ａ）及びＣＤ４＋ＩＬ２１＋ＢＣＬ６＋（図１１Ｂ）である。統計的有意性（Ｐ＜０．０５）をアスタリスクで示す。 図１２Ａ～１２Ｂは、関節炎ラットモデルにおけるＰＸ－０４の有効性に関する組織学的評価である。ビークル（図１２Ａ）及びＰＸ－０４（２ｍｇ／ｋｇ）（図１２Ｂ）で処理したコラーゲン誘導関節炎ラットの後足首の典型的な顕微鏡写真である。 図１３Ａ～１３Ｂは、関節炎ラットモデルにおけるＰＸ－０４の有効性に関するインビボ評価である。コラーゲン誘導関節炎ラットにおいて、強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０４で３週間毎日処理した後、骨髄細胞（図１３Ａ）及び鼠径リンパ節のＣＤ４＋Ｔ細胞（図１３Ｂ）分画内におけるＩＬ１０＋細胞に対するＴＮＦ＋の比である。 図１４Ａ～１４Ｃは、関節炎ラットモデルにおけるＰＸ－０４に関する有効性の遺伝子発現評価である。コラーゲン誘導関節炎ラットにおいて、強制経口投与によりビークル又はＰＸ－０４（２及び２０ｍｇ／ｋｇ）で３週間毎日処理した後、後足首の滑膜内におけるＩＬ－６（図１４Ａ）、ＩＬ－１β（図１４Ｂ）及びＣＸＣＬ１（図１４Ｃ）の標準化した遺伝子発現である。
他に明記されない限り、以下の定義は本願を通して用いられる。
共役ジエン：単結合により隔てられる２つの二重結合を含有する分子。
エナンチオマー：光学異性体；右回り（＋）又は左回り（－）の偏光面を回転させる能力に基づく分子の化学分類。
実質的に純粋：少なくとも９０質量％、好ましくは少なくとも９８、９９又は約１００質量％など、少なくとも９５質量％の純度を有する。
ＩＢＤ：炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は消化管のすべて又は一部に慢性炎症を伴う。ＩＢＤは、主に潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む。どちらも通常、重度の下痢、痛み、疲労及び体重の減少を伴う。ＩＢＤは衰弱させる場合があり、時には生命を脅かす合併症に至る。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）：ＵＣは、大腸（結腸）及び直腸の最も内側の層に長期にわたる炎症及び触痛（潰瘍）を引き起こすＩＢＤである。
クローン病：クローン病は、消化管の内層に炎症を引き起こすＩＢＤである。クローン病において、炎症は患部組織に深く広がることが多い。この炎症は、大腸、小腸又は両方など、消化管の異なる領域に起こり得る。
ＩＬ－１０：ヒトサイトカイン合成阻害因子（ＣＳＩＦ）としても知られるインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）は抗炎症性サイトカインである。ヒトにおいて、ＩＬ－１０はＩＬ１０遺伝子によりコードされる。
ＴＮＦアルファ：腫瘍壊死因子（ＴＮＦ、カケキシン又はカケクチン、及び以前は腫瘍壊死因子α又はＴＮＦαとして知られる）は全身性の炎症に関するサイトカインであり、急性期反応を刺激するサイトカイン群のメンバーである。
ＭＣＰ１：単球走化性タンパク質１は、冠動脈バイパス処置を受けた患者の内皮細胞、マクロファージ及び血管平滑筋細胞に見られる動脈硬化病変の発生に重要なＣＣサイトカインの古い用語である。現在公式に好まれる用語は、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２である。
インターフェロンγ：インターフェロンγは、炎症誘発性の二量体型可溶性サイトカインであり、ＩＩ型インターフェロンの唯一のメンバーである。
白血球浸潤：白血球浸潤は、傷害組織に白血球を移動させるか、又は浸潤させて修復プロセスを開始するプロセスを指す。
１型糖尿病：膵島内におけるインスリン産生β細胞の免疫学的破壊の結果、膵臓がインスリンをほとんど又は全く産生しない慢性状態として特徴付けられる自己免疫疾患。インスリン欠乏は慢性高血糖に至り、臓器障害、寿命短縮及びクオリティオブライフの低下を引き起こし得る。この疾患は若年性糖尿病又はインスリン依存性糖尿病とも呼ばれる。
全身性エリテマトーデス：免疫系が核抗原と反応し、免疫複合体を形成する自己免疫疾患であり、免疫複合体が皮膚、関節、腎臓、脳、心臓及び心血管系並びに他の臓器を含む多数の臓器系に集まるか、又は障害を引き起こし得る。狼瘡の最も一般的な形態として、全身性エリテマトーデスは単に「ループス」と呼ばれることが多い。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指す。フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子を指す。
「アルキル」という用語は、炭素原子数１～８の１価の直鎖又は分岐炭化水素基を含む。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルなどが例示される。Ｃ１－Ｃ６アルキルが好ましい。Ｃ１－Ｃ４アルキルが更に好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「アルキル」を意味する。
「アルケニル」という用語は、炭素原子数２～８及び１つ又は複数の二重結合を有する１価の直鎖又は分岐炭化水素基を含む。例えば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－ブテニル、２－ペンテニル、２－ヘキセニル、２－ヘプテニル、２－オクテニルなどが例示される。Ｃ２－Ｃ６アルケニルが好ましい。また、Ｃ２－Ｃ４アルケニルが更に好ましい。
「アルキニル」という用語は、炭素原子数２～８及び１つ又は複数の三重結合を有する１価の直鎖又は分岐炭化水素基を含む。例えば、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－ブチニル、２－ペンチニル、２－ヘキシニル、２－ヘプチニル、２－オクチニルなどが例示される。Ｃ２－Ｃ６アルキニルが好ましい。また、Ｃ２－Ｃ４アルキニルが更に好ましい。
「シクロアルキル」という用語は、炭素原子数３～８のシクロアルキルを含む。シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどが例示される。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルが好ましい。
「シクロアルケニル」という用語は、炭素原子数３～８のシクロアルケニルを含む。シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオセンチル(cycloocentyl)などが例示される。Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルが好ましい。
「アルキルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「アルキル」で置換された基を含む。メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－ペンチルオキシ、３－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、２－ヘキシルオキシ、３－ヘキシルオキシ、ｎ－ヘプチルオキシ、ｎ－オクチルオキシなどが例示される。Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシが好ましい。また、Ｃ１－Ｃ４アルキルオキシが更に好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「アルキルオキシ」を意味する。
「アルケニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「アルケニル」で置換された基を含む。ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－ブテニルオキシ、２－ペンテニルオキシ、２－ヘキセニルオキシ、２－ヘプテニルオキシ、２－オクテニルオキシなどが例示される。Ｃ２－Ｃ６アルケニルオキシが好ましい。また、Ｃ２－Ｃ４アルケニルオキシが更に好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「アルケニルオキシ」を意味する。
「アルキニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「アルキニル」で置換された基を含む。エチニルオキシ、１－プロピニルオキシ、２－プロピニルオキシ、２－ブチニルオキシ、２－ペンチニルオキシ、２－ヘキシニルオキシ、２－ヘプチニルオキシ、２－オクチニルオキシなどが例示される。Ｃ２－Ｃ６アルキニルオキシが好ましい。また、Ｃ２－Ｃ４アルキニルオキシが更に好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「アルキニルオキシ」を意味する。
「シクロアルキルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「シクロアルキル」で置換された基を含む。シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ及びシクロオクチルオキシが例示される。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルオキシが好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「シクロアルキルオキシ」を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「シクロアルケニル」で置換された基を含む。シクロプロペニルオキシ、シクロブテニルオキシ、シクロペンテニルオキシ、シクロヘキセニルオキシ、シクロヘプテニルオキシ及びシクロオクテニルオキシが例示される。Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルオキシが好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「シクロアルケニルオキシ」を意味する。
「アルキルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「アルキル」で置換された基を含む。メチルチオ、エチルチオ、ｎ－プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオ、ｎ－ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２－ペンチルチオ、３－ペンチルチオ、ｎ－ヘキシルチオ、イソヘキシルチオ、２－ヘキシルチオ、３－ヘキシルチオ、ｎ－ヘプチルチオ、ｎ－オクチルチオなどが例示される。Ｃ１－Ｃ６アルキルチオが好ましい。また、Ｃ１－Ｃ４アルキルチオが更に好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「アルキルチオ」を意味する。
「アルケニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「アルケニル」で置換された基を含む。ビニルチオ、アリルチオ、１－プロペニルチオ、２－ブテニルチオ、２－ペンテニルチオ、２－ヘキセニルチオ、２－ヘプテニルチオ、２－オクテニルチオなどが例示される。Ｃ２－Ｃ６アルケニルチオが好ましい。また、Ｃ２－Ｃ４アルキルチオが更に好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「アルケニルチオ」を意味する。
「アルキニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「アルキニル」で置換された基を含む。エチニルチオ、１－プロピニルチオ、２－プロピニルチオ、２－ブチニルチオ、２－ペンチニルチオ、２－ヘキシニルチオ、２－ヘプチニルチオ、２－オクチニルチオなどが例示される。Ｃ２－Ｃ６アルキニルチオが好ましい。また、Ｃ２－Ｃ４アルキニルチオが更に好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「アルキニルチオ」を意味する。
「アルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「アルキル」で置換された基を含む。メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ－プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ－ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ－ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、ｎ－ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２－ペンチルスルフィニル、３－ペンチルスルフィニル、ｎ－ヘキシルスルフィニル、イソヘキシルスルフィニル、２－ヘキシルスルフィニル、３－ヘキシルスルフィニル、ｎ－ヘプチルスルフィニル、ｎ－オクチルスルフィニルなどが例示される。Ｃ１－Ｃ６アルキルスルフィニルが好ましい。また、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルフィニルが更に好ましい。
「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「アルキル」で置換された基を含む。メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ－プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ－ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニル、ｎ－ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２－ペンチルスルホニル、３－ペンチルスルホニル、ｎ－ヘキシルスルホニル、イソヘキシルスルホニル、２－ヘキシルスルホニル、３－ヘキシルスルホニル、ｎ－ヘプチルスルホニル、ｎ－オクチルスルホニルなどが例示される。Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルが好ましい。また、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルが更に好ましい。
「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「アルキルスルホニル」で置換された基を含む。メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、ｎ－プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ｎ－ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ－ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルスルホニルオキシ、ｎ－ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、２－ペンチルスルホニルオキシ、３－ペンチルスルホニルオキシ、ｎ－ヘキシルスルホニルオキシ、イソヘキシルスルホニルオキシ、２－ヘキシルスルホニルオキシ、３－ヘキシルスルホニルオキシ、ｎ－ヘプチルスルホニルオキシ、ｎ－オクチルスルホニルオキシなどが例示される。Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルが好ましい。また、Ｃ１－Ｃ４アルキルスルホニルが更に好ましい。
「シクロアルキルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「シクロアルキル」で置換された基を含む。シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ、シクロオクチルチオなどが例示される。Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルチオが好ましい。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「シクロアルキルチオ」を意味する。
「シクロアルキルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「シクロアルキル」で置換された基を含む。シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、シクロヘプチルスルフィニル及びシクロオクチルスルフィニルが例示される。好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルフィニルが例示される。
「シクロアルキルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「シクロアルキル」で置換された基を含む。シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘプチルスルホニル及びシクロオクチルスルホニルが例示される。好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニルが例示される。
「シクロアルキルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「シクロアルキルスルホニル」で置換された基を含む。シクロプロピルスルホニルオキシ、シクロブチルスルホニルオキシ、シクロペンチルスルホニルオキシ、シクロヘキシルスルホニルオキシ、シクロヘプチルスルホニルオキシ及びシクロオクチルスルホニルオキシが例示される。好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルスルホニルオキシが例示される。
「シクロアルケニルチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「シクロアルケニル」で置換された基を含む。シクロプロペニルチオ、シクロブテニルチオ、シクロペンテニルチオ、シクロヘキセニルチオ、シクロヘプテニルチオ及びシクロオクテニルチオが例示される。好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルチオが例示される。炭素数が特定される場合、その範囲内の炭素数を有する「シクロアルケニルチオ」を意味する。
「シクロアルケニルスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「シクロアルケニル」で置換された基を含む。シクロプロペニルスルフィニル、シクロブテニルスルフィニル、シクロペンテニルスルフィニル、シクロヘキセニルスルフィニル、シクロヘプテニルスルフィニル及びシクロオクテニルスルフィニルが例示される。好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルスルフィニルが例示される。
「シクロアルケニルスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「シクロアルケニル」で置換された基を含む。シクロプロペニルスルホニル、シクロブテニルスルホニル、シクロペンテニルスルホニル、シクロヘキセニルスルホニル、シクロヘプテニルスルホニル及びシクロオクテニルスルホニルが例示される。好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルスルホニルが例示される。
「シクロアルケニルスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「シクロアルケニルスルホニル」で置換された基を含む。例えば、シクロプロペニルスルホニルオキシ、シクロブテニルスルホニルオキシ、シクロペンテニルスルホニルオキシ、シクロヘキセニルスルホニルオキシ、シクロヘプテニルスルホニルオキシ及びシクロオクテニルスルホニルオキシが例示される。好ましくは、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニルスルホニルオキシが例示される。
「アルキルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載される１つの「アルキルオキシ」で置換された基を含む。メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ－プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ｎ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル及びｎ－ペンチルオキシカルボニルが例示される。好ましくは、Ｃ１－Ｃ６又はＣ１－Ｃ４アルキルオキシカルボニルが例示される。また、Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシカルボニルが更に好ましい。
「アルケニルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載される１つの「アルケニルオキシ」で置換された基を含む。ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル及び２－ペンテニルオキシカルボニル(2-pentenyloxyarbonyl)が例示される。好ましくは、Ｃ２－Ｃ６又はＣ２－Ｃ４アルキルオキシカルボニルが例示される。
「アルキニルオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載される１つの「アルキニルオキシ」で置換された基を含む。エチニルオキシカルボニル、１－プロピニルオキシカルボニル、２－プロピニルオキシカルボニル、２－ブチニルオキシカルボニル(2-butynyloxyarbonyl)及び２－ペンチニルオキシカルボニルが例示される。好ましくは、Ｃ２－Ｃ６又はＣ２－Ｃ４アルキニルオキシカルボニルが例示される。
「アシル」という用語は、アルキル部分が本明細書に記載される「アルキル」であるアルキルカルボニル、アルケニル部分が本明細書に記載される「アルケニル」であるアルケニルカルボニル、アルキニル部分が本明細書に記載される「アルキニル」であるアルキニルカルボニル、シクロアルキル部分が本明細書に記載される「シクロアルキル」であるシクロアルキルカルボニル、アリール部分が本明細書に記載される「アリール」であるアリールカルボニル、ヘテロアリール部分が本明細書に記載される「ヘテロアリール」であるヘテロアリールカルボニル、及び非芳香族複素環基部分が本明細書に記載される「非芳香族複素環基」である非芳香族複素環カルボニルを含む。「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「シクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」及び「非芳香族複素環基」は、本明細書に記載される「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたヘテロアリール」及び「任意に置換された非芳香族複素環基」で例示される置換基でそれぞれ置換されてよい。アシル基の例としては、アセチル、プロピオニル、ブチロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニルなどが挙げられる。
「任意に置換されたアミノ」という用語は、本明細書に記載される「アルキル」、本明細書に記載される「アルケニル」、本明細書に記載される「アルキニル」、本明細書に記載される「シクロアルキル」、本明細書に記載される「シクロアルキニル」、本明細書に記載される「アリール」、本明細書に記載される「ヘテロアリール」、本明細書に記載される「アシル」、本明細書に記載される「アルキルオキシカルボニル」、本明細書に記載される「アルケニルオキシカルボニル」、本明細書に記載される「アルキニルオキシカルボニル」、本明細書に記載される「アルキルスルホニル」、「アルケニルスルホニル」、「アルキニルスルホニル」、「アリールスルホニル」及び／又は「ヘテロアリールスルホニル」の１又は２基で置換されてよいアミノ基を含む。任意に置換されたアミノ基の例としては、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオキシカルボニルアミノ及びメタンスルホニルアミノが挙げられる。好ましくは、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ及びメタンスルホニルアミノが例示される。
「任意に置換されたカルバモイル」という用語は、任意に置換されたアミノ部分が本明細書に記載される「任意に置換されたアミノ」であるアミノカルボニル基を含む。任意に置換されたカルバモイル基の例としては、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルカルバモイル、Ｎ－フェニルカルバモイル、Ｎ－ベンジルカルバモイル、Ｎ－アセチルカルバモイル及びＮ－メチルスルホニルカルバモイルなどが挙げられる。好ましくは、カルバモイル、Ｎ－メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイル及びＮ－メチルスルホニルカルバモイルなどが例示される。
「任意に置換されたスルファモイル」という用語は、任意に置換されたアミノ部分が本明細書に記載される「任意に置換されたアミノ」であるアミノスルホニル基を含む。任意に置換されたスルファモイル基の例としては、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジエチルスルファモイル、Ｎ－フェニルスルファモイル、Ｎ－ベンジルスルファモイル、Ｎ－アセチルスルファモイル及びＮ－メチルスルホニルスルファモイルなどが挙げられる。好ましくは、スルファモイル、Ｎ－メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル及びＮ－メチルスルホニルスルファモイルなどが例示される。
「アルキレン」という用語は、炭素原子数１～８の直鎖又は分岐アルキレン基を意味する。例としてはメチレン、エチレン、１－メチルエチレン、トリメチレン、１－メチルトリメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどが挙げられる。好ましくは、Ｃ１－Ｃ４アルキレンが例示される。また、Ｃ１－Ｃ２アルキレンが更に好ましい。
「アリール」という用語は、芳香族単環式又は芳香族縮合環式炭化水素を含む。任意の可能な位置で本明細書に記載される「シクロアルキル」、本明細書に記載される「シクロアルケニル」又は本明細書に記載される「非芳香族複素環基」と縮合される場合がある。単環及び縮合環のどちらも任意の位置で置換されてよい。フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、１，３－ベンゾジオキソリル、１，４－ベンゾジオキサニルなどが例示される。フェニル、１－ナフチル及び２－ナフチルが好ましい。また、フェニルが更に好ましい。
「非芳香族複素環基」という用語は、酸素、硫黄及び窒素原子から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する５～７員の非芳香族複素環、或いはその２つ又は複数の環を縮合することにより形成される多環を含む。ピロリジニル（例、１－ピロリジニル、２－ピロリジニル）、ピロリニル（例、３－ピロリニル）、イミダゾリジニル（例、２－イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例、１－ピラゾリジニル、２－ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリニル）、ピペリジル（例、ピペリジノ、２－ピペリジル）、ピペラジニル（例、１－ピペラジニル）、インドリニル（例、１－インドリニル）、イソインドリニル（例、イソインドリニル）、モルホリニル（例、モルホリノ、３－モルホリニル）などが例示される。
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄及び窒素原子から独立して選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有する５～６員芳香環を含む。任意の可能な位置で本明細書に記載される「シクロアルキル」、本明細書に記載される「アリール」、本明細書に記載される「非芳香族複素環基」又は他のヘテロアリールと縮合されてよい。ヘテロアリール基は、単環又は縮合環であればいつでも任意の位置で置換されてよい。例えば、ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、フリル（例、２－フリル、３－フリル）、チエニル（例、２－チエニル、３－チエニル）、イミダゾリル（例、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例、１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾリル）、インドリジニル(indolidinyl)（例、２－インドリジニル、６－インドリジニル）、イソインドリニル（例、２－イソインドリニル）、インドリル（例、１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、インダゾリル（例、３－インダゾリル）、プリニル（例、８－プリニル）、キノリジニル(quinolidinyl)（例、２－キノリジニル）、イソキノリル（例、３－イソキノリル）、キノリル（例、２－キノリル、５－キノリル）、フタラジニル（例、１－フタラジニル）、ナフチリジニル（例、２－ナフチリジニル）、キノラニル（例、２－キノラニル）、キナゾリニル（例、２－キナゾリニル）、シンノリニル（例、３－シンノリニル）、プテリジニル（例、２－プテリジニル）、カルバゾリル（例、２－カルバゾリル、４－カルバゾリル）、フェナントリジニル（例、２－フェナントリジニル、３－フェナントリジニル）、アクリジニル（例、１－アクリジニル、２－アクリジニル）、ジベンゾフラニル（例、１－ジベンゾフラニル、２－ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例、２－ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソオキサゾリル（例、３－ベンゾイソオキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例、２－ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例、４－ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例、３－ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２－ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例、３－ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２－ベンゾチエニル）、ジベンゾチエニル（例、２－ジベンゾチエニル）及びベンゾジオキソリル（例、１，３－ベンゾジオキソリル）などが例示される。
「アリールオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「アリール」で置換された基を含む。フェニルオキシ及びナフチルオキシなどが例示される。
「アリールチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「アリール」で置換された基を含む。フェニルチオ及びナフチルチオなどが例示される。
「アリールスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「アリール」で置換された基を含む。フェニルスルフィニル及びナフチルスルフィニルなどが例示される。
「アリールスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「アリール」で置換された基を含む。フェニルスルホニル及びナフチルスルホニルなどが例示される。
「アリールスルホニルオキシ」の例としては、フェニルスルホニルオキシ及びナフチルスルホニルオキシなどが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」という用語は、カルボニルが本明細書に記載される１つの「アリールオキシ」で置換された基を含む。フェニルオキシカルボニル、１－ナフチルオキシカルボニル及び２－ナフチルオキシカルボニルなどが例示される。
「ヘテロアリールオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換された基を含む。ピロリルオキシ、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピリダジニルオキシ、テトラゾリルオキシ、オキサジアゾリルオキシ、チアジアゾリルオキシ、インドリジニルオキシ、イソインドリニルオキシ、インドリルオキシ、インダゾリルオキシ、プリニルオキシ、キノリジニルオキシ、イソキノリルオキシ、キノリルオキシ、フタラジニルオキシ、ナフチリジニルオキシ、キノラニルオキシ、キナゾリニルオキシ、シンノリニルオキシ、プテリジニルオキシ、カルバゾリルオキシ、フェナントリジニルオキシ、アクリジニルオキシ、ジベンゾフラニルオキシ、ベンゾイミダゾリルオキシ、ベンゾイソオキサゾリルオキシ、ベンゾオキサゾリルオキシ、ベンゾオキサジアゾリルオキシ、ベンゾイソチアゾリルオキシ、ベンゾチアゾリルオキシ、ベンゾフリルオキシ、ベンゾチエニルオキシ、ジベンゾチエニルオキシ及びベンゾジオキソリルオキシが例示される。好ましくは、フリルオキシ、チエニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラジニルオキシ、ピリミジニルオキシ及びピリダジニルオキシが例示される。
「ヘテロアリールチオ」という用語は、硫黄原子が本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換された基を含む。ピロリルチオ、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダジニルチオ、テトラゾリルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、インドリジニルチオ、イソインドリニルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、プリニルチオ、キノリジニルチオ、イソキノリルチオ、キノリルチオ、フタラジニルチオ、ナフチリジニルチオ、キノラニルチオ、キナゾリニルチオ、シンノリニルチオ、プテリジニルチオ、カルバゾリルチオ、フェナントリジニルチオ、アクリジニルチオ、ジベンゾフラニルチオ、ベンゾイミダゾリルチオ、ベンゾイソオキサゾリルチオ、ベンゾオキサゾリルチオ、ベンゾオキサジアゾリルチオ、ベンゾイソチアゾリルチオ、ベンゾチアゾリルチオ、ベンゾフリルチオ、ベンゾチエニルチオ、ジベンゾチエニルチオ及びベンゾジオキソリルチオなどが例示される。好ましくは、フリルチオ、チエニルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、イソチアゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ及びピリダジニルチオなどが例示される。
「ヘテロアリールスルフィニル」という用語は、スルフィニルが本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換された基を含む。ピロリルスルフィニル、フリルスルフィニル、チエニルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソオキサゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル、ピリダジニルスルフィニル、テトラゾリルスルフィニル、オキサジアゾリルスルフィニル、チアジアゾリルスルフィニル、インドリジニルスルフィニル、イソインドリルスルフィニル、インドリルスルフィニル、インダゾリルスルフィニル、プリニルスルフィニル、キノリジニルスルフィニル、イソキノリルスルフィニル、キノリルスルフィニル、フタラジニルスルフィニル、ナフチリジニルスルフィニル、キノラニルスルフィニル、キナゾリニルスルフィニル、シンノリニルスルフィニル、プテリジニルスルフィニル、カルバゾリルスルフィニル、フェナントリジニルスルフィニル、アクリジニルスルフィニル、ジベンゾフラニルスルフィニル、ベンゾイミダゾリルスルフィニル、ベンゾイソオキサゾリルスルフィニル、ベンゾオキサゾリルスルフィニル、ベンゾオキサジアゾリルスルフィニル、ベンゾイソチアゾリルスルフィニル、ベンゾチアゾリルスルフィニル、ベンゾフリルスルフィニル、ベンゾチエニルスルフィニル、ジベンゾチエニルスルフィニル及びベンゾジオキソリルスルフィニルなどが例示される。好ましくは、フリルスルフィニル、チエニルスルフィニル、イミダゾリルスルフィニル、ピラゾリルスルフィニル、イソチアゾリルスルフィニル、イソオキサゾリルスルフィニル、オキサゾリルスルフィニル、チアゾリルスルフィニル、ピリジルスルフィニル、ピラジニルスルフィニル、ピリミジニルスルフィニル及びピリダジニルスルフィニルなどが例示される。
「ヘテロアリールスルホニル」という用語は、スルホニルが本明細書に記載される１つの「ヘテロアリール」で置換された基を含む。例えば、ピロリルスルホニル、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソオキサゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル、ピリダジニルスルホニル、テトラゾリルスルホニル、オキサジアゾリルスルホニル、チアジアゾリルスルホニル、インドリジニルスルホニル、イソインドリルスルホニル、インドリルスルホニル、インダゾリルスルホニル、プリニルスルホニル、キノリジニルスルホニル、イソキノリルスルホニル、キノリルスルホニル、フタラジニルスルホニル、ナフチリジニルスルホニル(naphthilidinylsulfonyl)、キノラニルスルホニル、キナゾリニルスルホニル、シンノリニルスルホニル、プテリジニルスルホニル、カルバゾリルスルホニル、フェナントリジニルスルホニル、アクリジニルスルホニル、ジベンゾフラニルスルホニル、ベンゾイミダゾリルスルホニル、ベンゾイソオキサゾリルスルホニル、ベンゾオキサゾリルスルホニル、ベンゾオキサジアゾリルスルホニル、ベンゾイソチアゾリルスルホニル、ベンゾチアゾリルスルホニル、ベンゾフリルスルホニル、ベンゾチエニルスルホニル、ジベンゾチエニルスルホニル及びベンゾジオキソリルスルホニルが例示される。好ましくは、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、イミダゾリルスルホニル、ピラゾリルスルホニル、イソチアゾリルスルホニル、イソオキサゾリルスルホニル、オキサゾリルスルホニル、チアゾリルスルホニル、ピリジルスルホニル、ピラジニルスルホニル、ピリミジニルスルホニル及びピリダジニルスルホニルが例示される。
「ヘテロアリールスルホニルオキシ」という用語は、酸素原子が本明細書に記載される１つの「ヘテロアリールスルホニル」で置換された基を含む。例えば、ピロリルスルホニルオキシ、フリルスルホニルオキシ、チエニルスルホニルオキシ、イミダゾリルスルホニルオキシ、ピラゾリルスルホニルオキシ、イソチアゾリルスルホニルオキシ、イソオキサゾリルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ、チアゾリルスルホニルオキシ、ピリジルスルホニルオキシ、ピラジニルスルホニルオキシ、ピリミジニルスルホニルオキシ、ピリダジニルスルホニルオキシ、テトラゾリルスルホニルオキシ、オキサジアゾリルスルホニルオキシ、チアジアゾリルスルホニルオキシ、インドリジニルスルホニルオキシ、イソインドリルスルホニルオキシ、インドリルスルホニルオキシ、インダゾリルスルホニルオキシ、プリニルスルホニルオキシ、キノリジニルスルホニルオキシ、イソキノリルスルホニルオキシ、キノリルスルホニルオキシ、フタラジニルスルホニルオキシ、ナフチリジニルスルホニルオキシ、キノラニルスルホニルオキシ、キナゾリニルスルホニルオキシ、シンノリニルスルホニルオキシ、プテリジニルスルホニルオキシ、カルバゾリルスルホニルオキシ、フェナントリジニルスルホニルオキシ、アクリジニルスルホニルオキシ、ジベンゾフラニルスルホニルオキシ、ベンゾイミダゾリルスルホニルオキシ、ベンゾイソオキサゾリルスルホニルオキシ、ベンゾオキサゾリルスルホニルオキシ、ベンゾオキサジアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾイソチアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾチアゾリルスルホニルオキシ、ベンゾフリルスルホニルオキシ、ベンゾチエニルスルホニルオキシ、ジベンゾチエニルスルホニルオキシ及びベンゾジオキソリルスルホニルオキシなどが例示される。好ましくは、フリルスルホニルオキシ、チエニルスルホニルオキシ、イミダゾリルスルホニルオキシ、ピラゾリルスルホニルオキシ、イソチアゾリルスルホニルオキシ、イソオキサゾリルスルホニルオキシ、オキサゾリルスルホニルオキシ、チアゾリルスルホニルオキシ、ピリジルスルホニルオキシ、ピラジニルスルホニルオキシ、ピリミジニルスルホニルオキシ及びピリダジニルスルホニルオキシなどが例示される。
「芳香族炭素環」という用語は、芳香族単環又は芳香族縮合炭素環を含む。ベンゼン環、ナフタレン環及びアントラセン環が例示される。ベンゼン環が好ましい。
「芳香族複素環」という用語は、芳香族単環又は芳香族縮合複素環を含む。ピロール環、フラン環、チオフェン環、ピラゾール環、イミダゾール環、イソチアゾール環、イソオキサゾール環、オキサゾール環、チアゾール環、ピラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、テトラゾール環、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、インドリジン環、イソインドール環、インドール環、インダゾール環、プリン環、キノリジン環、イソキノリン環、キノリン環、フタラジン(phtharazine)環、ナフチリジン環、キノラン(quinolane)環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、カルバゾール環、フェナントリジン環、アクリジン環、ジベンゾフラン環、ベンゾイミダゾール環、ベンゾイソオキサゾール環、ベンゾオキサゾール環、ベンゾオキサジアゾール環、ベンゾイソチアゾール環、ベンゾチアゾール環、ベンゾフラン環、ベンゾチオフェン環、ジベンゾチオフェン環及びベンゾジオキソラン(benzodixolane)環が例示される。好ましくは、ピリジン環、フラン環及びチオフェン環が例示される。
「Ｃ１－Ｃ６アルキレン」という用語は、炭素原子数１～６の直鎖又は分岐アルキレン基を含む。例としては、－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－Ｃ（ＣＨ3）2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－及び－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－が挙げられる。好ましくは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－及び－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－が例示される。
「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する任意に置換されたアルキレン」の「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有するアルキレン」という用語は、本明細書に記載される「アルキル」で置換されてよい１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する炭素原子数１～６の直鎖又は分岐アルキレン基を含む。例としては、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2Ｓ－、－ＳＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2Ｓ－、－ＳＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2Ｏ－、－ＮＨＣＨ2－、－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－Ｎ+（ＣＨ3）2ＣＨ2－、－ＮＨＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－及び－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－などが挙げられる。好ましくは、－ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2Ｏ－及び－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－が例示される。
「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する任意に置換されたアルキレン」の「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有するアルケニレン」という用語は、本明細書に記載される「アルキル」で置換されてよい１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する炭素原子数２～６の直鎖又は分岐アルケニレン基を含む。例としては、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＯ－、－ＯＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＳ－、－ＳＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＮＨ－、－ＮＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝Ｎ－及び－Ｎ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－が挙げられる。好ましくは、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝Ｎ－及び－Ｎ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ－が例示される。
「１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有するアルキニレン」という用語は、本明細書に記載される「アルキル」で置換されてよい１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有する炭素原子数２～６の直鎖又は分岐アルキニレン基を含む。例としては、－Ｃ≡ＣＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2Ｏ－、－ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2Ｓ－、－ＳＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2ＮＨ－、－ＮＨＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）－及び－Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－が挙げられる。特に、－ＣＨ2Ｃ≡ＣＣＨ2－及び－ＯＣＨ2Ｃ≡ＣＨ－が好ましい。
「３～８員の窒素含有非芳香族複素環」という用語は、米国特許第８，１４３，２８５号明細書に記載される式のいずれかの環を含み、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「３～８員の窒素含有芳香族複素環」という用語は、１つ又は複数の窒素原子、更に任意に環に酸素原子及び／又は硫黄原子を含有する３～８員の芳香族複素環を含む。ピロリル（例、１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１－ピラゾリル、３－ピラゾリル）、イソチアゾリル（例、３－イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例、３－イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例、２－オキサゾリル）、チアゾリル（例、２－チアゾリル）、ピリジル（例、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、ピラジニル（例、２－ピラジニル）、ピリミジニル（例、２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３－ピリダジニル）、テトラゾリル（例、１Ｈ－テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，３，４－オキサジアゾリル）及びチアジアゾリル（例、１，３，４－チアジアゾリル）が例示される。
「１つ又は２つの窒素原子を含有する４～８員の窒素含有複素環」という用語は、米国特許第８，１４３，２８５号明細書に記載されるいずれかの式の環を意味し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
「オキソ」という用語は＝Ｏ基を指す。
「任意に置換された」は、本明細書では「置換又は無置換」と交換可能に使用される。
本明細書において、「任意に置換されたアルキル」、「任意に置換されたアルキルオキシ」、「任意に置換されたアルキルチオ」、「任意に置換されたアルキルスルフィニル」、「任意に置換されたアルキルスルホニル」、「任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ」及び「任意に置換されたアルキルオキシカルボニル」における置換基の例としては、シクロアルキル、１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有するアルキレン、ヒドロキシル、オキソ、１～３位において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、アシル、１～３位において置換基Ｂで任意に置換されたアリール（例、フェニル）、１～３位において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール（例、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、１～３位において置換基Ｃで置換する場合がある任意に置換された非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、１～３位において置換基Ｂで任意に置換されたアリールオキシ（例、フェニルオキシ）、アルキルスルホニルなどが挙げられる。任意の可能な位置においてこれらを１～３つの置換基で置換することができる。
本明細書において、「任意に置換されたアルケニル」、「任意に置換されたアルキニル」、「任意に置換されたアルケニルオキシ」、「任意に置換されたアルキニルオキシ」、「任意に置換されたアルケニルチオ」、「任意に置換されたアルキニルチオ」、「任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル」、「任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル」、「任意に置換されたシクロアルキル」、「任意に置換されたシクロアルケニル」、「任意に置換されたシクロアルキルオキシ」、「任意に置換されたシクロアルケニルオキシ」、「任意に置換されたシクロアルキルチオ」、「任意に置換されたシクロアルケニルチオ」、「任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル」、「任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル」、「任意に置換されたシクロアルキルスルホニル」、「任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル」、「任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ」、「任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ」、「任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル」、「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキレン」、「任意に置換されたアルキレン」、「任意に置換されたアルケニレン」及び「任意に置換されたアルキニレン」における置換基の例としては、１～３位において置換基Ｄで任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、１つ又は２つのヘテロ原子を任意に含有するアルキレン、ヒドロキシル、オキソ、１～３位において置換基Ａで任意に置換されたアルキオキシル(alkyoxyl)、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、アシル、アシルオキシ、１～３位において置換基Ｂで任意に置換されたアリール（例、フェニル）、１～３位において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール（例、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、１～３位において置換基Ｃで任意に置換された非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）、１～３位において置換基Ｃで任意に置換されたアリールオキシ（例、フェニルオキシ）、アルキルスルホニルなどが挙げられる。任意の可能な位置においてこれらを１つ又は複数の置換基で置換することができる。
本明細書において、「任意に置換されたアリール」、「任意に置換されたフェノキシ」、「任意に置換されたアリールオキシ」、「任意に置換されたフェニルチオ」、「任意に置換されたアリールチオ」、「任意に置換されたアリールスルフィニル」、「任意に置換されたアリールスルホニル」、「任意に置換されたアリールスルホニルオキシ」、「任意に置換されたヘテロアリール」、「任意に置換されたヘテロアリールオキシ」、「任意に置換されたヘテロアリールチオ」、「任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル」、「任意に置換されたヘテロアリールスルホニル」、「任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ」、「任意に置換された非芳香族複素環基」、「任意に置換されたピペラジン－１，４－ジイル」、「置換されたピペラジン－１，４－ジイル」、「任意に置換されたＣ６アレーン－１，４－ジアミン－Ｎ1，Ｎ4－ジイル」及び「置換されたＣ６アレーン－１，４－ジアミン－Ｎ1，Ｎ4－ジイル」における置換基の例としては、１～３位において置換基Ｄで任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、１～３位において置換基Ａで任意に置換されたアルキルオキシ、１～３位において置換基Ｂで任意に置換されたアリールオキシ（例、フェノキシ）、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アシル、アルキルスルホニル、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたカルバモイル、１～３位において置換基Ｂで任意に置換されたアリール（例、フェニル）、１～３位において置換基Ｃで任意に置換されたヘテロアリール（例、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル）、１～３位において置換基Ｃで任意に置換された非芳香族複素環基（例、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル）などが挙げられる。任意の可能な位置においてこれらを１つ又は複数の置換基で置換することができる。
置換基Ａは、ハロゲン原子及び置換基Ｂから選択される１～３つの置換基で任意に置換されたフェニルから構成される。
置換基Ｂは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノ及びニトロから構成される。
置換基Ｃはハロゲン原子及びアルキルから構成される。
置換基Ｄはハロゲン原子及びアルキルオキシから構成される。
隣接する原子間の「－－－」は、所定の特定された構造的状況における隣接する原子の価数に応じて、存在しているか、存在していない結合を示す。この結合は、所定の特定された構造的状況に応じて、隣接する原子又は非局在化電子間に局在化電子を含んでよい。
ＹにおけるＲ1及びＬ2間の炭素は、Ｒ1が二価部分（例、オキソ）である場合、結合する水素を有さず、Ｒ1が１価部分（例、Ｎ（Ｒ2）2、メチル、エチル、ヒドロキシル又はハロゲン）である場合、結合する１つの水素を有する。
Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25及びＡ26に利用できる部分は、所定の特定された構造的状況に応じて、利用できる価数と一致することが理解される。
Ｒ2が結合する隣接する原子の特定された構造的状況が、１価部分（例、任意に置換されたアルキル）のみ、二価部分（例、オキソ）のみ、又は二価及び１価部分両方をＲ2の選択肢として利用できるかどうかを決定づける場合があることが理解される。Ｒ2の特にこの特定された１価部分（例、任意に置換されたアルキル）又は二価部分（例、オキソ）が、Ｒ2が結合する隣接する原子の残りの価数及び結合パターンを決定づける場合があることも理解される。
いくつかの型では、他に明白に特定されない限り、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、Ａ9、Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25及びＡ26の各一対の隣位のＲ2基における少なくとも１つのＲ2は、非環状部分である。いくつかの型では、他に明白に特定されない限り、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、Ａ9、Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25及びＡ26の各一対の隣位のＲ2基における少なくとも１つのＲ2は、独立して水素、ハロゲン又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの型では、他に明白に特定されない限り、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、Ａ9、Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25及びＡ26の各一対の隣位のＲ2基における少なくとも１つのＲ2は、独立して水素又はハロゲンである。いくつかの型では、他に明白に特定されない限り、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8、Ａ9、Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25及びＡ26の各一対の隣位のＲ2基における少なくとも１つのＲ2は、独立して水素である。これに関連する「隣位」は、隣接する原子に結合した任意の２つのＲ2基を指す。
本発明の方法の過程では、哺乳類及びヒトを含む動物に本発明の化合物の有効量を多くの方法で投与することができる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は経口、非経口又は局所投与され、合剤又はエアロゾルによる投与など、他の投与形態も検討される。本明細書では、「有効量」は所定の状態又は疾患、或いは状態又は疾患の所定のタイプを治療するのに有効な量を指すのに用いられる。
経口投与について、化合物の有効量を例えば固体、半固体、液体又は気体状態で投与することができる。具体例としては、錠剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。しかし、この化合物はこれらの形態に限定されない。
本発明の化合物を錠剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、液剤又は懸濁剤に調製するために、本化合物を結合剤、崩壊剤及び／又は滑剤と混合することが好ましい。必要であれば、公知の方法を使用して、得られる組成物を希釈剤、緩衝剤、浸潤剤、防腐剤及び／又香料と混合してよい。結合剤の例としては、結晶セルロース、セルロース誘導体、コーンスターチ、シクロデキストリン及びゼラチンが挙げられる。崩壊剤の例としては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。滑剤の例としては、滑石及びステアリン酸マグネシウムが挙げられる。更に、ラクトース及びマンニトールなど、従来用いられてきた添加剤も使用してよい。
非経口投与について、本発明の化合物を直腸内投与又は注射により投与することができる。直腸内投与について、座薬を使用してよい。体温で溶けるが、室温で固体である薬学的に適当な賦形剤と本発明の化合物を混合することにより、座薬を調製してよい。例としては、限定されないが、カカオバター、カーボンワックス及びポリエチレングリコールが挙げられる。当分野で公知の方法を使用して、得られる組成物を任意の所望の形状に成形することができる。
注射による投与について、本発明の化合物を皮下、皮内、静脈内又は筋内注射することができる。公知の方法により、植物油、合成樹脂酸のグリセリド、高級脂肪酸のエステルもしくはプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒に、本発明の化合物を溶解、懸濁又は乳化することよりこのような注射のための医薬品を調製してよい。所望であれば、従来用いられてきた可溶化剤、浸透圧調節剤、乳化剤、安定剤又は防腐剤などの添加剤も添加してよい。必要ではないが、組成物は無菌であるか、又は滅菌されるのが好ましい。
本発明の化合物を懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤に調製するために、薬学的に適当な溶媒を使用してよい。このうち、非限定的な例として水が挙げられる。
局所投与について、局所製剤をゲル、クリーム、ローション、液体、エマルション、軟膏、スプレー、液剤、懸濁剤及びパッチ形状とすることができる。局所製剤中の不活性成分としては、例えば限定されないが、乳酸ラウリル（皮膚軟化剤／透過促進剤）、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（皮膚軟化剤／透過促進剤）、ＤＭＳＯ（溶解促進剤）、シリコーンエラストマ（レオロジー／触感改良剤）、トリ（カプリル／カプリン酸）グリセリル（皮膚軟化剤）、オクチサラート（皮膚軟化剤／ＵＶフィルタ）、シリコーン液（皮膚軟化剤／希釈剤）、スクアレン（皮膚軟化剤）、ひまわり油（皮膚軟化剤）及び二酸化ケイ素（増粘剤）が挙げられる。
本発明の化合物を他の薬学的に適当な活性を有する追加の化合物と使用して、医薬品を調製してもよい。独立した化合物として、又は組成物の一部として本発明の化合物を含有する薬剤を、それを必要とする対象の治療に使用することができる。
液体又は微粉状の化合物を、気体又は液体噴霧剤、及び必要であれば膨張剤などの公知の助剤と共に、エアロゾル容器又はネブライザなど、非加圧容器に投入することにより調製されたエアロゾル又は吸入剤状で本発明の化合物を投与してもよい。ジクロロフルオロメタン、プロパン又は窒素などの加圧ガスを噴霧剤として使用してよい。
本発明の化合物を錠剤、カプセル、液剤又はエマルションなどの医薬組成物として、それを必要とする哺乳類及びヒトを含む動物に投与することができる。本発明に記載される化合物の他の形態、限定されないが、そのエステル、薬学的に適当な塩、代謝産物、構造的に関連する化合物、アナログ及び組合せを単回又は複数回投与することも本発明により検討される。
本発明の化合物を栄養添加剤として、食品又は栄養補助サプリメントとして、それを必要とする動物に投与してもよい。
「治療する」という用語は、健康状態もしくは任意の状況、その合併症又は症状の完全な又は部分的な低下を指す。例としては、その状態を取り除く、その状態の重症度を低下させる、その状態の症状又は合併症の数を低下させる、その状態の特定の症状又は合併症を取り除く、その状態の１つ又は複数の症状又は合併症の重症度を低下させる、或いは患者の状態に任意の他の変化を引き起こして治療結果を改善することが挙げられる。
「予防する」という用語は、健康状態もしくは任意の状況、その合併症又は症状の完全な又は部分的な予防を指す。例としては、その状態を予防的に取り除く、その状態の重症度を予防的に低下させる、その状態の症状又は合併症の数を予防的に低下させる、その状態の特定の症状又は合併症を予防的に取り除く、その状態の１つ又は複数の症状又は合併症の重症度を予防的に低下させる、或いは患者の状態に任意の他の変化を予防的に引き起こして治療結果を改善することが挙げられる。
本発明に記載の化合物は、好ましくは組成物状で使用及び／又は投与される。好適な組成物は、好ましくは医薬組成物、食料品又は食品補助サプリメントである。これらの組成物は、化合物を送達するのに便利な形状を提供する。本発明の組成物は、酸化又は溶解性に対し、化合物の安定性を増加させるのに有効な量で酸化防止剤を含んでよい。
本発明の方法で投与される、又は本発明の使用において投与される化合物の量は、任意の適当な量である。例としては、１日当たりの化合物１μｇ／体重ｋｇ～１ｇ／体重ｋｇ又は１ｍｇ／体重ｋｇ～１００ｍｇ／体重ｋｇなど、１ｎｇ／体重ｋｇ～２０ｇ／体重ｋｇが挙げられる。従って、好適な組成物を調製することができる。生理活性物質を投与する当業者は、公知で、十分に理解されたパラメータに基づき、様々な対象のために特定の投与計画を確立することができるであろう。
本発明による好ましい組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、カプレット、マルチパーティクル（顆粒、ビーズ、ペレット及びマイクロカプセル化粒子を含む）、粉末剤、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁剤及び液剤状などの医薬組成物である。医薬組成物は、典型的に薬学的に許容可能な希釈剤又は担体を含む。医薬組成物は、非経口又は経口投与に適合させるのが好ましい。経口投与可能な組成物は固体又は液体状でよく、特に錠剤、粉末剤、懸濁剤及びシロップ剤状でよい。任意に、組成物は１つ又は複数の香料及び／又は着色剤を含む。一般に、治療組成物及び栄養組成物は、対象に対する化合物の作用を著しく妨げない任意の物質を含んでよい。
このような組成物で使用するのに好適な薬学的に許容可能な担体は、薬学の分野で周知である。本発明の組成物は０．０１～９９重量％の本発明の化合物を含有してよい。本発明の組成物は一般的に単位剤形で調製される。本発明の化合物の単位投与量の例としては、５０ｍｇ～１０００ｍｇなど、０．１ｍｇ～２０００ｍｇが挙げられる。これらの組成物の調製に使用される賦形剤は、当技術分野で公知の任意の賦形剤を含むことができる。
組成物の製品形状の更なる例は食品補助サプリメントであり、例えば、ゼラチン、デンプン、加工デンプン、グルコース、スクロース、ラクトース及びフルクトースなどのデンプン誘導体からなる群から選択される封入材料を含む軟質ゲル又は硬カプセル状である。封入材料は、架橋又は重合剤、安定剤、酸化防止剤、感光性充填材を保護するための光吸収剤、防腐剤などを任意に含有してよい。
一般に、「担体」という用語は、記載される化合物を混合することができる組成物を表し、薬剤担体、食料品、栄養補助サプリメント又はダイエット補助食品でよい。上記物質は、本発明の目的のため、担体とみなしてよい。本発明の特定の実施形態において、担体は本発明の化合物に対する生物活性をほとんど有していないか、全く有していない。
用量：本発明の方法は、化合物の治療有効量をそれを必要とする動物に投与することを含むことができる。化合物の有効量は、投与される化合物の形状、投与期間、投与経路（例、経口又は非経口）、動物齢、並びに哺乳類及びヒトを含む動物の状態に応じて決まる。例となる量は、５０μｇ／ｋｇ／日～５ｇ／ｋｇ／日又は１～１００ｍｇ／ｋｇ／日などの１ｎｇ／ｋｇ／日～２０ｇ／ｋｇ／日である。化合物の有効量は、７～３００日間又は３０～９０日間など、約１～１０００日間又はそれ以上の期間で投与される場合、状態を治療又は予防するのに最も有効である。化合物の有効量は、慢性疾患における有益な反応を維持するため、これらの期間を越えて継続されてよい。
本発明の化合物の有効量が栄養、治療、医学又は獣医組成物で投与される場合、例となる用量は食品又は栄養補助製品に対し、約０．０１～２．０％質量／質量である。
一般的に、本発明は全身的な炎症の抑制に関し、関連する部分は膵臓、脾臓、肺、心臓、心血管系、中枢神経系、関節、肝臓、腎臓、免疫系又は消化管が挙げられる。消化管における関連する部分は、食道、胃、小腸、盲腸、大腸及び直腸が挙げられる。この効果は、生物学的効果を誘発させる身体の様々な細胞種を本発明の化合物に露出させることで生じる。細胞は、特に消化管組織、免疫細胞（つまり、マクロファージ、単球、樹状細胞、好中球、リンパ球）、膵島細胞、内皮細胞、神経細胞又は上皮細胞のものを含んでよい。
実行する場合、本発明の方法は、上記のように任意の許容可能な形状を使用して、任意の許容可能な投与経路により対象に化合物を投与する、及び対象の身体で自然過程により標的組織及び細胞に化合物を分散させる手段とすることができる。以上のように、投与は更に、標的細胞（つまり、処理される細胞）を含む部位（例、臓器、組織）に直接注射することによるものとすることができる。
投与される量は、医学分野の当業者に公知で、日常的に考慮される対象、疾患又は障害の段階、対象の年齢、対象の全体的な健康及び様々な他のパラメータに応じて変わる。一般的な事項として、全身或いは身体における任意の特定の組織又は部位の炎症量の変化を検出できるように、十分な量の化合物が投与される。炎症の低下は、対象が感じる痛みの量、血液中のインスリン、抗核抗原抗体、ＴＮＦα又はＣ反応性タンパク質濃度、血液中の制御性Ｔ細胞の割合、或いは排泄物中のカルプロテクチン濃度に関連する場合がある。
本発明の方法は、免疫細胞の代謝に作用することにより、炎症を低下させる治療を提供することができる。本方法は、全身的に（つまり、対象の身体にわたって）又は局所的に（例、投与部位、又は限定されないが、Ｔ細胞及びマクロファージを含む炎症細胞の部位）炎症を低下させることができる。免疫代謝により炎症を治療又は予防するとき、観察されることがある１つの効果は、グルコース代謝の変化である。特に、この変化は、ピルビン酸からの乳酸の生成から、免疫炎症作用につながるトリカルボン酸回路への変化である。より具体的に、代謝におけるこの変化は、ＩＬ１７＋ＴＨ１７又はＩＦＮγ＋Ｔｈ１エフェクタ細胞などのＣＤ４＋エフェクタＴ細胞に対するＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦＯＸＰ３＋又は他のＣＤ４＋制御性Ｔ細胞の割合の増加に関係し得る。別の観察される効果として、嫌気的代謝の減少及び免疫チェックポイント経路の増加の組み合わせに起因する細胞増殖の減少が起こる場合がある。引き起こされる代謝の変化における別の効果として、処理の変化及び脂肪酸の貯蔵に起因するＭＣＰ－１、ＩＬ－８又はＣＸＣＬ９などの炎症性ケモカイン発現を治療的に減少させる場合がある。従って、この方法は治療が行われる対象の免疫応答に作用する又は免疫応答を変化させる方法とみなすこともでき、これにより炎症、疾患及び病状を遮断する。
本発明の方法は、他の効果を引き起こすことにより、炎症を低下させる方法を提供することができる。本方法は、全身的に（つまり、対象の身体にわたって）又は局所的に（例、投与部位、又は限定されないが、Ｔ細胞及びマクロファージを含む炎症細胞の部位）炎症を低下させることができる。本発明の方法により炎症を治療又は予防するとき、見られることがある１つの効果は、所定の組織に浸潤する血液の単球又はマクロファージ及びリンパ球の数の減少である。別の効果として、ＣＤ４+ＣＤ２５+ＦｏｘＰ３+制御性Ｔ細胞などの制御性免疫細胞数の増加、或いはリンパ球又はマクロファージの制御特性の増加（例、インターロイキン４（ＩＬ－４）もしくはＩＬ－１０の増加、又はＴＮＦ－α及びＩＬ－６の減少）の場合がある。別の効果として、炎症遺伝子及び／又は接着分子の存在が減少する場合がある。従って、本方法は、治療を行う対象の免疫応答に作用する又は免疫応答を変化させる方法とみなすこともできる。対象は、Ｔ細胞の免疫修飾又は細胞接着分子の下方制御が所望の結果である任意の状態を有することができる。
本発明は、炎症又は免疫介在性疾患を治療する方法を提供する。炎症又は免疫介在性疾患は、特にＤａｔｔａｔｒｅｙａら、２０１１年及びＳｈｕｒｉｎら、２００７年に記載される任意の疾患を挙げることができる。
本発明は、本明細書に記載される化合物を使用して、炎症性自己免疫疾患などの自己免疫疾患を治療する方法を提供する。自己免疫疾患の非限定的な例としては、特に炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例、クローン病及び潰瘍性大腸炎）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、ループス、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性強皮症、１型糖尿病、乾癬（乾癬性関節炎を含む）、自己免疫性脳炎、多発性硬化症、サルコイドーシス、ギラン・バレー症候群、グレーブス病、抗リン脂質抗体症候群及び癌免疫療法誘発性自己免疫疾患が挙げられる。癌免疫療法誘発性自己免疫疾患の非限定的な例としては、癌免疫療法誘発性リウマチ疾患が挙げられる。本発明は、自己免疫疾患を伴う炎症を治療する方法も提供する。
本発明の化合物は、全身性エリテマトーデスと診断された対象における症状を治療する、又は遺伝子的に全身性エリテマトーデスに罹患しやすい対象における疾患の発症を予防するのに使用することができる。本発明で治療することができるループスの症状及び兆候としては、限定されないが、ループス腎炎、中枢神経系の炎症、頭痛、強膜炎、視神経炎、発熱、動脈硬化、冠動脈疾患、関節痛及び頬部発疹が挙げられる。本発明は、皮膚ループス（ディスコイド）、薬剤誘発性ループス及び新生児ループスを含むループスの更なる種類を治療する方法も提供する。
本発明の化合物は、糖尿病又はそれに起因する状態を治療するのに使用することができる。糖尿病の例となる型は、１型糖尿病及び２型糖尿病が挙げられる。例となる糖尿病状態は、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、慢性疼痛、ニューロパチー、深部静脈血栓症又は動脈硬化が挙げられる。
本発明は、本明細書に記載される化合物を使用して、慢性炎症性疾患を治療する方法を提供する。慢性炎症性疾患の非限定的な例としては、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症、心血管疾患、２型糖尿病、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、肝硬変、喘息、アレルギ、慢性肉芽腫症、移植片対宿主病及び腫瘍壊死因子受容体関連周期性症候群；筋萎縮性側索硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィ、脊柱側弯及び進行性筋萎縮症などの筋肉消耗などが挙げられる。
本発明は、本明細書に記載される化合物を使用して、消化管の急性結腸憩室炎及び放射線誘発性炎症などの他の炎症性疾患を治療する方法を提供する。消化管の放射線誘発性炎症の非限定的な例としては、放射線直腸炎、放射線腸炎及び放射線直腸Ｓ状結腸炎が挙げられる。
本発明は、消化管における炎症を阻害する方法を提供し、消化管の関連する部分としては胃、小腸、大腸及び直腸を挙げることができる。
本発明は、本明細書に記載される化合物を使用して、感染症を治療する方法を提供する。該感染症の非限定的な例としては、ウイルス感染、細菌感染及び真菌感染が挙げられる。
ウイルス感染の非限定的な例としては、特にアデノウイルスなどのアデノウイルス科のウイルス；単純ヘルペスウイルス１型、単純ヘルペスウイルス２型、水痘帯状疱疹ウイルス、エプスタインバールウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ヒトヘルペスウイルス及び８型などのヘルペスウイルス科のウイルス；ヒトパピローマウイルスなどのパピローマウイルス科のウイルス；ＢＫウイルス及びＪＣウイルスなどのポリオーマウイルス科のウイルス；天然痘などのポックスウイルス科のウイルス；Ｂ型肝炎ウイルスなどのヘパドナウイルス科のウイルス；ヒトボカウイルス及びパルボウイルスＢ１９などのパルボウイルス科のウイルス；ヒトアストロウイルスなどのアストロウイルス科のウイルス；ノーウォークウイルスなどのカリシウイルス科のウイルス；コクサッキーウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、ポリオウイルス及びライノウイルスなどのピコルナウイルス科のウイルス；急性呼吸器症候群ウイルスなどのコロナウイルス科のウイルス；Ｃ型肝炎ウイルス、黄熱ウイルス、デングウイルス及びウエストナイルウイルスなどのフラビウイルス科のウイルス、風疹ウイルスなどのトガウイルス科のウイルス；Ｅ型肝炎ウイルスなどのヘペウイルス科のウイルス；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）などのレトロウイルス科のウイルス；インフルエンザウイルスなどのオルトミクソウイルス科のウイルス；ガナリトウイルス、フニンウイルス、ラッサウイルス、マチュポウイルス及びサビアウイルスなどのアレナウイルス科のウイルス；クリミアコンゴ出血熱ウイルスなどのブニヤウイルス科のウイルス；エボラウイルス及びマールブルグウイルスなどのフィロウイルス科のウイルス；ＣＯＶＩＤ－１９；麻疹ウイルス、ムンプスウイルス、パラインフルエンザウイルス、ＲＳウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス及びニパウイルスなどのパラミクソウイルス科のウイルス；狂犬病ウイルスなどのラブドウイルス科のウイルス；Ｄ型肝炎などの未分類ウイルス；並びにロタウイルス、オルビウイルス、コルティウイルス及びバンナウイルスなどのレオウイルス科のウイルスによる感染が挙げられる。
細菌感染の非限定的な例は、上記細菌、更にバチルス・アンシラシス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ａｎｔｈｒａｃｉｓ）、バチルス・セレウス（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）、ボルデテラ・パーツシス（Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Ｂｏｒｒｅｌｉａ ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）、ブルセラ・アボルタス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ａｂｏｒｔｕｓ）、ブルセラ・カニス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｃａｎｉｓ）、ブルセラ・メリテンシス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ）、ブルセラ・スイス（Ｂｒｕｃｅｌｌａ ｓｕｉｓ）、カンピロバクター・ジェジュニ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ ｊｅｊｕｎｉ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）、クラミドフィラ・シッタシ（Ｃｈｌａｍｙｄｏｐｈｉｌａ ｐｓｉｔｔａｃｉ）、クロストリジウム・ボツリヌス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ）、クロストリジウム・ディフィシル（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ）、クロストリジウム・テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔａｎｉ）、コリネバクテリウム・ジフテリアエ（Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、エンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃｉｕｍ）、エシェリキア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）、フランシセラ・ツラレンシス（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ ｐｙｌｏｒｉ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、レプトスピラ・インテロガンス（Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ）、リステリア・モノサイトゲネス（Ｌｉｓｔｅｒｉａ ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ）、マイコバクテリウム・レプラエ（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｕｌｃｅｒａｎｓ）、マイコプラズマ・ニューモニエ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ナイセリア・ゴノレエ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ）、ナイセリア・メニンジティディス（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、シュードモナス・エルギノーザ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、リケッチア・リケッチイ（Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉ）、サルモネラ・チフィ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉ）、サルモネラ・チフィムリウム（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）、シゲラ・ソンネ（Ｓｈｉｇｅｌｌａ ｓｏｎｎｅｉ）、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓａｐｒｏｐｈｙｔｉｃｕｓ）、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、トレポネーマ・パリズム（Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ ｐａｌｌｉｄｕｍ）、ビブリオ・コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）、エルシニア・ペスティス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｅｓｔｉｓ）、エルシニア・エンテロコリチカ（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ）、エルシニア・シュードツベルクローシス（Ｙｅｒｓｉｎｉａ ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、及び上記生物の属に由来する他の種を有する感染が挙げられる。
真菌感染の非限定的な例としては、アスペルギルス症を生じるアスペルギルス・フミガツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）などのアスペルギルス属の真菌；ブラストミセス症を生じるブラストミセス・デルマティティジス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ ｄｅｒｍａｔｉｔｉｄｉｓ）などのブラストミセス属の真菌；カンジダ症を生じるカンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）などのカンジダ属の真菌；コクシジオイデス症（渓谷熱）を生じるコクシジオイデス属の真菌；クリプトコッカス症を生じるクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）及びクリプトコッカス・ガッティ（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｇａｔｔｉｉ）などのクリプトコッカス属の真菌；白癬を生じる皮膚糸状菌；フザリウム種、アスペルギルス種及びカンジダ種などの角膜炎を生じる真菌；ヒストプラズマ症を生じるヒストプラズマ・カプスラツム（Ｈｉｓｔｏｐｌａｓｍａ ｃａｐｓｕｌａｔｕｍ）などのヒストプラズマ属の真菌；ムコール症を生じるムコール目の真菌；サッカロミセス・セレビシエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）などのサッカロミセス属の真菌；ニューモシスチス肺炎を生じるニューモシスチス・イロベチイ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ ｊｉｒｏｖｅｃｉｉ）などのニューモシスチス属の真菌；並びにスポロトリクム症を生じるスポロトリクス・シェンキー（Ｓｐｏｒｏｔｈｒｉｘ ｓｃｈｅｎｃｋｉｉ）などのスポロトリクス属の真菌を有する感染が挙げられる。
本発明は、本明細書で記載される化合物を使用して、過増殖性障害を治療する方法も提供する。過増殖性障害は、腫瘍、腺腫又はポリープの増殖を含む癌又は状態など、制御されない細胞増殖に関わる状態を含む。過増殖性障害の非限定的な例としては、特に結腸直腸癌、家族性腺腫性ポリポーシス（ＰＡＰ）、咽喉癌、甲状腺癌、胃癌、消化管の癌、膵癌、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、肝細胞癌、消化管間質腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、好酸球増多症候群、肥満細胞症が挙げられる。
本明細書で提供される任意の部分又は化合物の表現又は定義は、文脈上明らかに他に指示しない限り、この部分又は化合物の任意の互変異性体を包含する。
本明細書で提供される任意の部分又は化合物の表現又は定義は、文脈上明らかに他に指示しない限り、この部分又は化合物の任意の塩を包含する。
本明細書に記載される要素、実施形態、型及び工程は、明白に記載されているかに関わらず、任意の共存できる組合せで使用することができる。
本明細書で使用される工程のすべての組合せは、他に特定されない限り、又は参照された組合せがなされた状況によって明らかに反対に示唆されない限り、任意の順番で実施することができる。
本発明で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他に指示しない限り、複数の指示物を含む。
本明細書で使用されるとき、数値範囲は具体的に開示されているかに関わらず、各数値及びその範囲内に含まれる数値のサブセットを含むことが意図される。更に、これらの数値範囲は、任意の数値又はその範囲の数値のサブセットを対象とするクレームを支持するものとして解釈されるべきである。例えば、１～１０の開示は、２～８、３～７、５～６、１～９、３．６～４．６、３．５～９．９などの範囲を支持するものとして解釈されるべきである。
本明細書で引用されるすべての特許、特許公報及び査読公報（つまり「参考文献」）は、各個別の参考文献が参照により組み込まれるものとして具体的に及び個別に指示されるように、同程度に参照により明白に組み込まれる。本開示及び組み込まれた参考文献間に不一致がある場合、本開示が制御する。
本発明は本明細書で説明、記載される部分の特定の構成及び配置に限定されず、その変形型を特許請求の範囲内に包含することが理解される。
分子モデリング
実施例１．ＰＬＸＤＣ２リガンドの分子モデリング
ＰＥＤＦを含むＰＬＸＤＣ２の先に記載したリガンドを使用し、ＰＬＸＤＣ２タンパク質における潜在性の高い結合部位の存在を決定した。これらのリガンドをＰＬＸＤＣ２受容体の相同性モデルにドッキングし、重要な結合残基を確立した。
方法
バーチャルスクリーニング 予備的な骨格に対する更なる見識を提供するために、（２６×２８×３６オングストローム）サイズの直方体検索グリッドを用い、２つの配座のそれぞれについて、ＡｕｔｏＤｏｃｋ Ｖｉｎａを使用することでリガンドデータベースをＰＬＸＤＣ２受容体にドッキングさせて、リガンドの結合親和性及び配座を予測した。結合親和性をリガンドの分子量に標準化した。結合形態を更に試験するために主要なリガンドを選択した。
化合物生成 特定した残基及び予測した生物学的相互作用から、高親和性のＰＬＸＤＣ２リガンドの構造を生成した。構造を生成し、ＷｅｂＭｏを使用して化学的に最適化させた。構造ファイルを．ｐｄｂフォーマットで作製し、ガスタイガー法による電荷の計算により．ｐｄｂｑｔフォーマットに変換した。ＡｕｔｏＤｏｃｋ Ｖｉｎａを使用して構造をドッキングさせ、結合親和性を確認した。
分析 総分子間エネルギ、総内部エネルギ及びねじれ自由エネルギの最小化により、最も有利な結合形態を表す分子量に標準化した最低結合親和性を予測することで、化合物を予備的にランク付けした。その後、ＰＬＸＤＣ２上の非常に重要な結合残基との有利な距離に基づき、化合物の優先順位を決定した。
結果
新規化学物質（ＮＣＥ）のバーチャルスクリーニングから、最も高い親和性のＰＬＸＤＣ２結合ＮＣＥは中央の１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド部分を有するか、又はｍ－フェノキシフェニル基を末端に有する化合物で主に構成された。一般に、Ｚ基の環構造に水素結合受容体基を含有する化合物において結合親和性が増加することが観察された。選択したファミリーメンバーの結合親和性を図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、１Ｄ及び１Ｅに示す。それぞれのエネルギが最も低い結合形態における結合親和性は、－１０．４ｋｃａｌ／モル～－１２．６ｋｃａｌ／モルと予測された。このＮＣＥ類における最も結合性の高い化合物は、ＰＸ－１１であるＮ－（３，５－ジオキソ－１，２，４，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１，３ａ，６－トリアザ－２－インデニル）－４－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドであることが観察された。高親和性を有する他の化合物は類似の主鎖を有するが、Ｚ基は異なり、ＰＸ－０４（Ｎ－（１，３－ジヒドロ－５－イソベンゾフラニル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）、ＰＸ－０７（Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）及びＰＸ－０９（ｍ－［５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルボニルアミノ］安息香酸）が挙げられる。結合結果及び物理化学的性質の予測に基づき、合成するために化合物をこのクラスから選択した。
医薬品化学
実施例２．ＰＸ－０２
Ｎ－フェニル－４－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＸ－０２、図２Ａ）の合成は、以下に詳細に示すように５段階プロセスであった。
撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に対し、ＤＭＦ中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを０～５℃で撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に滴加し、同じ温度で２０分間撹拌した。その後、ＳＥＭ－Ｃｌを５分間かけて滴加し、２４時間、室温で撹拌した。反応塊を氷冷水で希釈した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を冷水及び食塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
ＤＭＦ中のＮ－ブロモスクシンイミドを撹拌したエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのＤＭＦ溶液に０～５℃で添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水及び水で洗浄した。生成物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をクロマトグラフィで精製した。カラム画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン：水［９：１］溶液に３－フェノキシフェニルボロン酸をＫ3ＰＯ4と添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｐ（Ｃｙ）3及びＰｄ（ＯＡｃ）2を添加し、再度１０分間脱気した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そのまま減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌した５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン溶液にフェニルアミン、トリエチルアミン及びＭｅ3Ａｌ（トルエン中）を０℃で投入した。温度を８時間かけて１２０℃まで上げた。有機層を水及び食塩水で２回洗浄した。生じた混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質をクロマトグラフィで精製した。合わせたカラム画分を減圧下で濃縮してＮ－フェニル－４－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈイミダゾール－２－カルボキサミドを得た。
撹拌したＮ－フェニル－４－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの１，４ジオキサン溶液にＨＣｌ［４．０Ｎ］を０℃、窒素雰囲気下で添加した。生じた反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（ＨＣｌ塩）としてＰＸ－０２（Ｎ－フェニル－４－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）を得た。
実施例３．ＰＸ－０４
Ｎ－（１，３－ジヒドロ－５－イソベンゾフラニル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＸ－０４、図２Ｂ）の合成は、以下に詳細に示すように６段階プロセスであった。
撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に対し、ＤＭＦ中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを０～５℃で撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に滴加し、同じ温度で２０分間撹拌した。その後、ＳＥＭ－Ｃｌを５分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。反応塊を氷冷水で希釈した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を冷水及び食塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのＤＭＦ溶液にＤＭＦ中のＮ－ブロモスクシンイミドを０～５℃で添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水及び水で洗浄した。生成物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をクロマトグラフィで精製した。カラム画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン：水［９：１］溶液に３－フェノキシフェニルボロン酸をＫ3ＰＯ4と添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｐ（Ｃｙ）3及びＰｄ（ＯＡｃ）2を添加して、再度１０分間脱気した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そのまま減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのＴＨＦ：Ｈ2Ｏ［１：１］溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏを室温で添加した。生じた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をそのまま減圧下で濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してリチウム塩として５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸を得た。
撹拌した５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（リチウム塩）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－アミン、トリエチルアミン及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）を室温、アルゴン雰囲気下で投入した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層を水及び食塩水で２回洗浄した。生じた混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質をクロマトグラフィで精製した。合わせたカラム画分を減圧下で濃縮してＮ－（１，３－ジヒドロ－５－イソベンゾフラニル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。
撹拌したＮ－（１，３－ジヒドロ－５－イソベンゾフラニル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの１，４ジオキサン溶液にＨＣｌ［ジオキサン中４．０Ｍ］を０℃、窒素雰囲気下で添加した。生じた反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。所望の生成物を７０％アセトニトリル水で溶離し、純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（ＨＣｌ塩）としてＰＸ－０４（Ｎ－（１，３－ジヒドロ－５－イソベンゾフラニル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ１３．０６（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６８－７．６３（ｍ，３Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，４Ｈ）。
実施例４．ＰＸ－０７
Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＸ－０７、図２Ｃ）の合成は、以下に詳細に示すように５段階プロセスであった。
撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に対し、ＤＭＦ中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを０～５℃で撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に滴加し、同じ温度で２０分間撹拌した。その後、ＳＥＭ－Ｃｌを５分間かけて滴加し、２４時間室温で撹拌した。反応塊を氷冷水で希釈した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を冷水及び食塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのＤＭＦ溶液にＤＭＦ中のＮ－ブロモスクシンイミドを０～５℃で添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水及び水で洗浄した。生成物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をクロマトグラフィで精製した。カラム画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン：水［９：１］溶液に３－フェノキシフェニルボロン酸をＫ3ＰＯ4と添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｐ（Ｃｙ）3及びＰｄ（ＯＡｃ）2を添加し、再度１０分間脱気した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そのまま減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌した５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン溶液に３－アミノ－１－メチルピリジン－２（１Ｈ）－オン、トリエチルアミン及びＭｅ3Ａｌ（トルエン中）を０℃で投入した。温度を８時間かけて１２０℃まで上げた。有機層を水及び食塩水で２回洗浄した。生じた混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質をクロマトグラフィで精製した。合わせたカラム画分を減圧下で濃縮してＮ－（１－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。
撹拌したＮ－（１－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの１，４ジオキサン溶液にＨＣｌ［４．０Ｎ］を０℃、窒素雰囲気下で添加した。生じた反応混合物を９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（ＨＣｌ塩）としてＰＸ－０７（Ｎ－（１－メチル－２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ１３．５９（ｓ，１Ｈ），９．８９（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３３（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０１（ｍ，２Ｈ），６．９２－６．８６（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ）。
実施例５．ＰＸ－０８
Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＰＸ－０８、図２Ｄ）の合成は、以下に詳細に示すように５段階プロセスであった。
撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に対し、ＤＭＦ中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを０～５℃で撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に滴加し、同じ温度で２０分間撹拌した。その後、ＳＥＭ－Ｃｌを５分間かけて滴加し、室温で２４時間撹拌した。反応塊を氷冷水で希釈した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を冷水及び食塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのＤＭＦ溶液にＤＭＦ中のＮ－ブロモスクシンイミドを０～５℃で添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水及び水で洗浄した。生成物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をクロマトグラフィで精製した。カラム画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン：水［９：１］溶液に３－フェノキシフェニルボロン酸をＫ3ＰＯ4と添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｐ（Ｃｙ）3及びＰｄ（ＯＡｃ）2を添加し、再度１０分間脱気した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そのまま減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌した５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン溶液に３－アミノ－２－ヒドロキシピリジン、トリエチルアミン及びＭｅ3Ａｌ（トルエン中）を０℃で投入した。温度を８時間かけて１２０℃まで上げた。有機層を水及び食塩水で２回洗浄した。生じた混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質をクロマトグラフィで精製した。合わせたカラム画分を減圧下で濃縮してＮ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドを得た。
撹拌したＮ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミドの１，４ジオキサン溶液にＨＣｌ［４．０Ｎ］を０℃、窒素雰囲気下で添加した。生じた反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（ＨＣｌ塩）としてＰＸ－０７（Ｎ－（２－オキソ－１Ｈ－ピリド－３－イル）－５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ１３．７２－１３．４１（ｍ，１Ｈ），１２．２８－１２．０４（ｍ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６９－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．３６（ｍ，３Ｈ），７．１７－７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０６－７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．８５（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６．ＰＸ－０９
ｍ－［５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルボニルアミノ］安息香酸（ＰＸ－０９、図２Ｅ）の合成は、以下に詳細に示すように６段階プロセスであった。
撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に対し、ＤＭＦ中のエチル１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを０～５℃で撹拌した水素化ナトリウムのＤＭＦ懸濁液（３０ｍＬ）に滴加し、同じ温度で２０分間撹拌した。その後、ＳＥＭ－Ｃｌを５分間かけて滴加し、２４時間室温で撹拌した。反応塊を氷冷水で希釈した。生成物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を冷水及び食塩水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮してエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのＤＭＦ溶液にＤＭＦ中のＮ－ブロモスクシンイミドを０～５℃で添加した。生じた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、食塩水及び水で洗浄した。生成物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をクロマトグラフィで精製した。カラム画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル４－ブロモ－３－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－３Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのトルエン：水［９：１］溶液に３－フェノキシフェニルボロン酸をＫ3ＰＯ4と添加した。反応混合物を１０分間脱気した。Ｐ（Ｃｙ）3及びＰｄ（ＯＡｃ）2を添加し、再度１０分間脱気した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、そのまま減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で濃縮してエチル５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートを得た。
撹拌したエチル５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシラートのＴＨＦ：Ｈ2Ｏ［１：１］溶液にＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏを室温で添加した。生じた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物をそのまま減圧下で濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質を水で希釈し、ＭＴＢＥで２回抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、リチウム塩として５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸を得た。
撹拌した５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸（リチウム塩）のＣＨ2Ｃｌ2溶液に１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－アミン、トリエチルアミン及びＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％）を室温、アルゴン雰囲気下で投入した。反応混合物を１６時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈した。有機層をＮａＨＣＯ3で洗浄し、水及び食塩水で２回洗浄した。生じた混合物をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。得られた粗物質をクロマトグラフィで精製した。合わせたカラム画分を減圧下で濃縮してメチルｍ－［５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルボニルアミノ］ベンゾアートを得た。
１，４ジオキサン中のメチルｍ－［５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルボニルアミノ］ベンゾアートを濃塩酸と共に室温で投入した。生じた反応混合物を１１０℃、窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィで精製した。純粋な画分を回収し、減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体（ＨＣｌ塩）としてＰＸ－０９（ｍ－［５－（ｍ－フェノキシフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イルカルボニルアミノ］安息香酸）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ6）：δ８．７４（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），４．６３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）。
実験研究
実施例７．ＣＤ４＋Ｔ細胞におけるインビトロでの免疫学的スクリーニング
序論
ＣＤ４＋Ｔ細胞は、多くの自己免疫疾患の病因、及び臓器障害の一因となり得る炎症反応の増幅の中心となる。従って、これらの細胞の輸送及び分化は、自己免疫疾患における症状の治療及び炎症の予防に関する有効な選択肢である。ＰＬＸＤＣ２が欠損すると、ＣＤ４＋Ｔ細胞はＩＦＮγ及びＴＮＦαをより多く産生し、Ｔｈ１７及びＴｈ１など、炎症／エフェクタサブセットに分化する可能性が高い。
方法
細胞培養 脾臓をＣ５７ＢＬ／６マウスから摘出した。脾臓を顕微鏡のスライドガラスのフロスト端の間で破砕し、ろ過して細胞懸濁液を得た。赤血球を低浸透圧により溶解した。残りの細胞を洗浄し、ろ過した。磁気ソーティングに基づく負の選択を使用して、懸濁液内でＣＤ４＋Ｔ細胞を濃縮した。細胞を回収し、抗ＣＤ３／ＣＤ２８でコーティングした９６ウェルプレートに広げ、０、０．１又は１マイクロモル濃度のＰＸ－０２、ＰＸ－０４、ＰＸ－０７、ＰＸ－０８及びＰＸ－０９の存在下で２４時間培養した。培養の最後の６時間の間に、ホルボール１２－ミリスタート－１３－アセタート（ＰＭＡ）及びイオノマイシンで細胞を刺激した。
免疫学的分析 細胞を９６ウェルプレートから回収し、フローサイトメトリによる免疫表現型解析のために抗体カクテルで染色した。培養上清を回収し、サイトメトリックビーズアレイによりサイトカイン濃度を検査した。データをＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａに取り込み、ＦＡＣＳＤｉｖａを用いて分析した。
結果
試験を行った５つのＰＬＸＤＣ２リガンドすべてが、ＣＤ４＋Ｔ細胞培養におけるＩＦＮγ（図３Ａ）及びＴＮＦα（図３Ｂ）の産生を減少させた。ＰＸ－０４及びＰＸ－０７が、最も大きな反応を有することが観察され、ＩＦＮγの産生を１００ｎＭでおおよそ５５％、１μＭで８０％低下させた。１μＭで著しい変化を誘導したＰＸ－０２を除いて、試験した残りの化合物（ＰＸ－０４、ＰＸ－０７、ＰＸ－０８及びＰＸ－０９）は、ビークル処置コントロールに対して、試験した濃度どちらでも著しく減少させた。
ＰＬＸＤＣ２受容体に対する反応の特異性を決定するために、ＰＸ－０４及びＰＸ－０７をＰＬＸＤＣ２欠損細胞で更に試験した。ＰＬＸＤＣ２がない場合、ＩＦＮγ（図４Ａ）及びＴＮＦα（図４Ｂ）は、１００ｎＭ又は１μＭでビークルと差が無かった。
実施例８．骨髄由来マクロファージ（ＢＭＤＭ）におけるインビトロでの免疫学的スクリーニング
序論
固有の免疫応答における重要な細胞種として、マクロファージは組織常在細胞、及び血液から炎症部位に動員される細胞の両方として、広範囲の機能を有する。極性化に基づき、マクロファージは、他の機能のうち特に、食細胞、他の免疫細胞の活性化因子、及び炎症の消散物質(resolvers)として機能することができる。ＰＬＸＤＣ２の免疫機能は、まずマクロファージで確認された。ＰＬＸＤＣ２の刺激はＩＬ－１０産生を増加させ、ＰＬＸＤＣ２の欠損はＴＮＦ及び酸化窒素の産生を増加させる。
方法
細胞培養 骨髄をＣ５７ＢＬ／６マウスの大腿骨及び脛骨から流出させた。その後、骨髄を再懸濁し、ろ過して細胞懸濁液を得た。赤血球を低浸透圧により溶解した。残りの細胞を洗浄し、ろ過した。単離した細胞をＭ－ＣＳＦの存在下で７日間インキュベートして、細胞をマクロファージに分化した。細胞を採取し、２４ウェルプレートに広げ、０、０．１又は１マイクロモル濃度のＰＸ－０４又はＰＸ－０７の存在下、１２時間培養した。培養の最後の２～６時間の間、細胞をリポ多糖で刺激した。２時間刺激後、ＲＮＡの単離のために細胞を回収した。遺伝子発現をｑＲＴ－ＰＣＲにより定量した。６時間刺激後、ルミネックスによるサイトカインの検出のために上清を回収した。
結果
ＲＮＡによると、ＰＸ－０４及びＰＸ－０７がＴＮＦの発現を阻害し（図５Ａ）、同時にＩＬ－１０（図５Ｂ）の発現をわずかに増加させた。上清において、ＩＦＮγ（図６Ａ）、ＩＬ－６（図６Ｂ）及びＴＮＦ（図６Ｃ）は、ＰＸ－０４及びＰＸ－０７により大きく抑制された。ＩＬ－１０（図６Ｄ）の濃度は、ＰＸ－０４及びＰＸ－０７でより高くなることが観察された。すべての場合において、用量依存的反応が観察され、用量が多いほどより大きな効果が観察された。
実施例９．炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の急性モデルにおけるＰＸ－０４の使用
序論
炎症性腸疾患は多因子性疾患であり、多くの疾患プロセスが上皮性関門の作用又は機能障害により開始する（Ａｂｒｅｕら、２０１０年）。この疾患の重要で容認された動物モデルは、マウスの飲用水にデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を投与することにより誘発される。ＤＳＳの摂取は、遠位消化管、特に結腸における上皮性関門を破綻及び破壊するように作用する。上皮性関門の破綻は、結腸粘膜における微生物叢の浸潤、続いて起こる免疫細胞の動員及び活性化を可能にする。ＣＤ４＋Ｔ細胞はＩＢＤ治療を開発する主な焦点であるが、ＩＢＤ患者の腸粘膜固有層におけるマクロファージ表現型及び分布も変わり、炎症誘発状態を促進する。ＰＬＸＤＣ２の欠損により、組織病理スコアが悪くなり、好中球の浸潤及び粘膜固有層のＴｈ１７が増加する。
方法
ＤＳＳモデル マウスに７日間飲用水でＤＳＳを与えて、上皮層の破綻を誘発した。プロジェクト開始時、マウスは８週齢であり、ＤＳＳで飼育した２４時間後、投与を開始した。マウスの体重を測り、疾患の症状（下痢、直腸出血、直腸の炎症、全体的挙動）を毎日記録した。ＰＸ－０４を０．５％メチルセルロース（１２～１５ｃＰ）溶液内に調製した。使用する投与量は、１日１回２０ｍｇ／ｋｇとした。投与量は、各性別の平均体重に基づき計算した。経口投与は０．２ｍＬ体積の投与量を経口胃強制飼養することにより行った。
フローサイトメトリ 消化のためにコラゲナーゼ（３００Ｕ／ｍＬ）及びＤＮアーゼ（５０Ｕ／ｍＬ）を含有するＲＰＭＩ／ＦＢＳバッファに結腸を回収した。組織を６０分間、撹拌下、３７℃で消化した。生じた細胞懸濁液を１００μｍストレーナでろ過し、遠心分離（３００×ｇ、８分間）し、新鮮なＲＰＭＩで洗浄した。生じた個別の細胞懸濁液をろ過した後、７０％パーコール溶液に細胞含有４０％パーコールを重ねたパーコール勾配により免疫細胞を精製した。遠心分離後、間期を回収し、洗浄して濃縮した結腸粘膜固有層細胞画分を得た。９６ウェルプレートにおける一連のライブ染色で、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、ＣＤ２５、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＤ６４）及び細胞内（Ｔｂｅｔ、ＲＯＲγＴ、ＦＯＸＰ３、ＩＦＮγ、ＩＬ１７、ＩＬ１０）抗体の混合物を用いて細胞を標識した。ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアと共にＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａフローサイトメータを使用してデータを取得した。
結果
経口のＰＸ－０４処理は、ＤＳＳで誘発させたマウスの累積疾患活動性を減少させた（図７Ａ）。この大腸炎モデルにおける疾患活動性は、マウスの体重減少、直腸出血の存在及び重症度、糞便の均一性、痛みの症状並びに全体的挙動を要約した点数である。免疫学的に、ＰＸ－０４は結腸におけるＴｈ１７細胞を大きく減少させ（図７Ｂ）、同時にＣＤ４＋制御性Ｔ細胞をわずかに増加させた（図７Ｃ）。ＣＤ４＋Ｔ細胞（図７Ｄ）及びＮＫ細胞（図７Ｅ）のどちらも、ＩＦＮγ産生の割合が低かった。同時に、樹状細胞を産生するＴＮＦの割合（図７Ｆ）はＰＸ－０４処理により減少した。
実施例１０．糖尿病性合併症の予防におけるＰＬＸＤＣ２リガンドの有効性
糖尿病は、インスリン産生の欠乏又は利用できるインスリンに対する抵抗性の増加のいずれかにより、グルコース代謝が損なわれた疾患群である。高グルコース濃度及び結果として生じる酸化ストレスは、健康及び幸福に関わる更なる問題に至り得る。これらの合併症は糖尿病性網膜症及び糖尿病性腎症であり、それぞれ失明及び末期の腎疾患に至り得る。ＰＥＤＦは網膜及び腎臓の両方で局地的に発現し、どちらかの臓器に障害が起こる場合に著しく抑制される。従って、ＰＬＸＤＣ２の活性化強化は、天然のリガンドの欠乏において組織を恒常性に戻すのに役立つかもしれない。
方法
ＳＴＺモデル ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）は、ラット及びマウス両方に糖尿病を誘発させるのに使用することができる。マウスをネフロパシーの評価に使用した。ＤＢＡ／２マウスに５日間連続で４０ｍｇ／ｋｇのＳＴＺを腹腔内注射した。１０日目に糖尿病の確認後、マウスをビークル又はＰＸ－０４処理群に無作為に抽出した（ｎ＝１２）。障害発生段階後、強制経口投与により１２週間ＰＸ－０４を毎日投与した。これとは別に、１０日目に糖尿病の確認後、マウスをビークル又はＰＸ－０７処理群に無作為に抽出した（ｎ＝８）。障害発生段階後、強制経口投与により１２週間ＰＸ－０７を毎日投与した。
腎機能 尿の回収及び腎臓の組織学的評価により腎機能を評価した。アルブミン／クレアチニン比について尿を検査した。糸球体領域、メサンギウム拡大及び腎線維症を包含する複合スコアリング法（０～９）を使用して腎臓について記録した。
結果
経口のＰＸ－０４は尿のアルブミン／クレアチニン比を著しく低下させた（図８）。これは腎機能の維持を示し、アルブミン／クレアチニン比が高いほど、腎臓疾患のマーカとなる。経口のＰＸ－０７は、処置から１２週間後の尿のアルブミン／クレアチニン比（図９Ａ）及び組織学的スコア（図９Ｂ）を著しく低下させた。
実施例１１．ＳＬＥの遺伝子マウスモデルにおけるＰＬＸＤＣ２リガンドの有効性
全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）は全身性自己免疫疾患であり、腎臓、心臓血管系及び関節に障害を引き起こす場合がある。ＳＬＥは遺伝因子の複雑な相互作用の結果であり、主に自己抗体の生成により現れる免疫疾患となる。ＰＬＸＤＣ２の天然のリガンドは、腎障害を予防することが示されてきた。好中球動員の減少及び炎症免疫細胞の極性化は、疾患の症状及び合併症を治療することにも役立つであろう。これらの複雑な因子を獲得するように意図される１つの前臨床モデルはＮＺＢ／ＷのＦ１モデルである。ＮＺＢ及びＮＺＷマウスの雑種第一代は、重症度が進行する自己免疫を有するマウスとなる。この自己免疫は、抗核抗体の生成、腎障害及びＩ型インターフェロン応答の上昇を含むヒトＳＬＥによくみられる多くの特徴を共有する。
方法
ＮＺＢ／ＷのＦ１モデル 基準値の尿タンパクレベルに基づき、２４週齢のメスＮＺＢ／ＷのＦ１マウスをビークル又はＰＸ－０４処理群に無作為に抽出した（ｎ＝１０）。１２週間１０ｍｇ／ｋｇでＰＸ－０４を毎日投与した。マウスの体重を週１回測定して投与製剤を更新した。投与量は平均体重に基づき計算する。
免疫学的分析 タンパク質含有量を分析するために尿を回収して開始点、治療後６及び１２週間で腎機能を試験した。脾臓を摘出し、破砕し、ろ過して細胞懸濁液を得た。赤血球を溶解した。フローサイトメトリに備え、９６ウェルプレートにおける一連のライブ染色で、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４）及び細胞内（ＩＬ１０）抗体の混合物を用いて細胞を標識した。データをＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａに取り込み、ＦＡＣＳＤｉｖａを使用して分析した。
結果
経口のＰＸ－０４は、マウスのタンパク尿を悪化させなかった（図１０Ａ）。治療１２週間で、ＰＸ－０４処理マウスは、開始点に対し、平均でタンパク尿がわずかに改善した。比較して、ビークル処理マウスは開始点レベルのおおよそ３倍であった。脾臓において、ＰＸ－０４処理マウスは、ビークル処理マウスに対し、ＣＤ４＋ＩＬ１０＋Ｔ細胞の割合が増加した（図１０Ｂ）。
実施例１２．実験的自己免疫性脳脊髄炎マウスモデルにおけるＰＬＸＤＣ２リガンドの有効性
ＭＳは、アメリカ合衆国で７００，０００人超、世界中で２２０万人を苦しめている。この広範囲で、衰弱させる疾患はクオリティオブライフを低下させ、障害調整生存年が１１０万を超え、米国における重要なヘルスケア関連費用は年間２８０億ドル超である（国立多発性硬化症協会）。ＭＳの世界的な治療市場は、現在１年あたり２０５億ドルであり、１年につき２．５％成長している。ＭＳ患者は、不就労率が高く、ほぼ６０％の患者が雇用されておらず、２５％の患者は障害により在宅ケアを必要とするところまで進行している。進歩や新しい治療にも関わらず、疾患活動性の認められない状態（ＮＥＤＡ）は３０～４０％で、ＭＳの年間の再発率はやはり３０％であり、疾患の進行及び障害までの時間に対する効果は極小さい。ＭＳの病因は病原性Ｔｈ１７細胞に関わり、ＰＸ－０４処理で低下すると考えられる。
方法
マウスモデル ６～８週齢のＣ５７ＢＬ６マウスにＭＯＧ免疫を行う。完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）は、不完全フロイントアジュバントに１０ｍｇ／ｍＬで加熱殺菌したマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｈ３７ＲＡ）を懸濁することにより調製する。ＭＯＧ３５－５５を２ｍｇ／ｍＬの濃度まで滅菌ナノピュア水に再懸濁する。ガラスシリンジ及びほぼ閉じた三方バルブ(near-closed three-way valve)を使用し、１０分間１：１の比でＣＦＡ及びＭＯＧ３５－５５溶液を乳化する。エマルションを免疫化前に３０間放置して確実に安定させる。百日咳毒素をＰＢＳに２μｇ／ｍＬの濃度に再懸濁する。各マウスの左及び右脇腹に各部位あたり１００μＬでＭＯＧエマルションを投与する。試験の０日目及び２日目に各マウスに腹腔内注射（２００μＬ）により百日咳毒素を投与する。ＰＸ－０４又は他のＰＬＸＤＣ２リガンドを用い、０、１０、２０又は４０ｍｇ／ｋｇでマウスを毎日処理する。強制経口投与により処理を行う。マウスの体重を測り、疾患活動性（協調、歩行、麻痺）について毎日記録する（０～１０）。組織採取のための剖検を１４日目に行う。
遺伝子発現 キアゲンＲＮｅａｓｙミニキットを使用し、脊髄及び脳の総ＲＮＡを生成する。バイオラッドｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キットを使用し、ｃＤＮＡを生成する。Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼを使用した標準ＰＣＲ反応の後、キアゲンＭｉｎＥｌｕｔｅＰＣＲ精製キットを使用して精製を行い、精製した生成物の段階希釈により標準曲線を作製する。バイオラッドＣＦＸ９６サーマルサイクラでＳｙｂｒＧｒｅｅｎ ｓｕｐｅｒｍｉｘを使用した定量的リアルタイムＰＣＲを行うことで発現レベルを得た後、β－アクチンの発現に標準化する。ＩＬ－６、ＴＮＦ及びＭＣＰ－１などの炎症性サイトカイン又は表面受容体に関し、遺伝子発現を測定する。
組織病理 １０％緩衝ホルマリンに回収し、パラフィンに埋包した組織から腰部領域のＨＥ染色した脊髄を調製する。オリンパス顕微鏡により認定獣医病理学者がスライドを調査し、画像をＩｍａｇｅ－Ｐｒｏソフトウェアで回収する。サンプルを記録し、限局性病変の数値、脱髄の割合及び全体の白血球浸潤について評価する。
フローサイトメトリ 消化のために、パパイン（５Ｕ／ｍＬ）及びＤＮアーゼ（２５Ｕ／ｍＬ）を含有するＲＰＭＩ／ＦＢＳ緩衝液に脊髄を回収する。組織を３０分間、撹拌下、３７℃で消化した後、オボムコイドでクエンチする。生じる細胞懸濁液を１００μｍストレーナでろ過し、遠心分離し（３００×ｇ、８分間）、新鮮なＲＰＭＩで洗浄する。生じる個別の細胞懸濁液をろ過した後、７０％パーコール溶液に細胞含有４０％パーコールを重ねたパーコール勾配により免疫細胞を精製する。遠心分離後、間期を回収し、洗浄して濃縮した免疫細胞画分を得る。脾臓を摘出し、破砕して、赤血球溶解後に個別の細胞懸濁液を得る。９６ウェルプレートにおける一連のライブ染色で、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、ＣＤ２５、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＤ６４、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ４）及び細胞内（Ｔｂｅｔ、ＲＯＲγＴ、ＦＯＸＰ３、ＩＦＮγ、ＩＬ１７、ＩＬ１０、グランザイムＢ、ｉＮＯＳ）抗体の混合物を用いて脊髄及び脾臓の細胞を標識する。ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアと共にＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａフローサイトメータを使用してデータを取得する。
結果
ＰＸ－０４で処理したマウスは、実験的自己免疫性脳脊髄炎が誘発される間、疾患活動性が低いことが予期される。低下した疾患活動性は、脊髄のＴＮＦ減少、限局性病変低下、脊髄及び脾臓におけるＴｈ１７細胞の存在低下と一致することが予期される。炎症の減少は、疾患の再発及び進行のリスクを低下させることが予期される。
実施例１３．固体腫瘍マウスモデルにおけるＰＬＸＤＣ２の有効性
血管新生は、正常組織において抗血管新生因子に偏りがある恒常性バランスに存在するプロセスである。腫瘍性病変はこのバランスを前血管新生に移行させ、血管成長が増加して、十分な代謝産物を有する腫瘍及び転移路が生じる。血管形成の程度は、癌の種類で異なる。抗血管新生治療から恩恵を受けることができる特定の癌は、膵神経内分泌腫瘍、非小細胞肺癌、腎細胞癌、結腸直腸癌、甲状腺髄様癌、肝細胞癌、甲状腺癌、子宮頸癌及び一般的に転移する癌を挙げることができる。遺伝的不安定性、無限増殖及びアポトーシス抵抗性以外の影響因子が、癌の発症に必要であるという明らかな証拠が増えている。局所血管形成、代謝の変化及び免疫回避などの因子は、中間段階及び進行段階における予後を改善する新世代の癌療法につながっている。血管新生バランス及び免疫細胞動員における潜在的で重要な機能を有する新規免疫レギュレータとして、ＰＬＸＤＣ２は固体腫瘍治療のための強力な標的となる可能性がある。
方法
マウスモデル 成体ＢＡＬＢ／ｃマウスの後部脇腹(hind flank)に５×１０6のＣＴ２６癌細胞を皮下注射する。ＰＸ－０４又は他のＰＬＸＤＣ２リガンドを使用し、用量１０、２０及び４０ｍｇ／ｋｇで、強制飼養による経口、又は尾静脈注射による静脈内投与によりマウスを毎日処理する。マウスの体重を毎日測り、腫瘍の直径を３日ごとに測定する。体重、腫瘍サイズ及び生存は、ＣＴ２６導入後４０日まで測定し、有効性の主な基準とする。遺伝子発現の分析、組織病理及びフローサイトメトリのプロジェクト終了時の剖検中に腫瘍及び流入領域リンパ節を回収する。
遺伝子発現 キアゲンＲＮｅａｓｙミニキットを使用し、腫瘍及びリンパ節の総ＲＮＡを生成する。バイオラッドｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ合成キットを使用し、ｃＤＮＡを生成する。Ｔａｑ ＤＮＡポリメラーゼを使用した標準ＰＣＲ反応の後、キアゲンＭｉｎＥｌｕｔｅＰＣＲ精製キットを使用して精製を行い、精製した生成物の段階希釈により標準曲線を作製する。バイオラッドＣＦＸ９６サーマルサイクラでＳｙｂｒＧｒｅｅｎ ｓｕｐｅｒｍｉｘを使用した定量的リアルタイムＰＣＲを行うことで発現レベルを得た後、β－アクチンの発現に標準化する。ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦ、ＭＭＰ９など、炎症性サイトカイン又は表面受容体、血管新生、並びに腫瘍増殖及び転移に関し、遺伝子発現を測定する。
組織病理 １０％緩衝ホルマリンに回収し、パラフィンに埋包した組織からＨＥ染色した腫瘍及びリンパ節部分を調製する。オリンパス顕微鏡により認定獣医病理学者がスライドを調査し、画像をＩｍａｇｅ－Ｐｒｏソフトウェアで回収する。サンプルを記録し、腫瘍浸潤白血球の存在、ネクローシス領域、血管新生及び増殖型腫瘍細胞の割合について評価する。
フローサイトメトリ 消化のために、コラゲナーゼ（３００Ｕ／ｍＬ）及びＤＮアーゼ（５０Ｕ／ｍＬ）を含有するＲＰＭＩ／ＦＢＳ緩衝液に腫瘍及びリンパ節を回収する。組織を６０分間、撹拌下、３７℃で消化する。生じる細胞懸濁液を１００μｍストレーナでろ過し、遠心分離し（３００×ｇ、８分間）、新鮮なＲＰＭＩで洗浄する。生じる個別の細胞懸濁液をろ過した後、７０％パーコール溶液に細胞含有４０％パーコールを重ねたパーコール勾配により免疫細胞を精製する。遠心分離後、間期を回収し、洗浄して濃縮した免疫細胞画分を得る。９６ウェルプレートにおける一連のライブ染色で、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９、ＮＫ１．１、ＣＤ２５、Ｆ４／８０、ＣＤ１１ｂ、Ｇｒ１、ＣＸ３ＣＲ１、ＣＤ６４、ＣＤ４０、ＣＴＬＡ４）及び細胞内（Ｔｂｅｔ、ＲＯＲγＴ、ＦＯＸＰ３、ＩＦＮγ、ＩＬ１７、ＩＬ１０、グランザイムＢ、ｉＮＯＳ）抗体の混合物を用いて細胞を標識する。ＦＡＣＳＤｉｖａソフトウェアと共にＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａフローサイトメータを使用してデータを取得する。
結果
ＣＴ２６固体腫瘍モデルは高度に免疫原性の癌腫モデルであり、免疫成分を有することがある新規療法の評価において価値あるモデルとなる。ＰＬＸＤＣ２リガンドは、固体腫瘍における血管新生に効果を示すことができる。従って、これらのリガンドは、未処理コントロールに対し、腫瘍サイズを低下させ、生存を改善することが予測される。組織学的及び転写的に、これは血管新生のマーカ減少と相関関係を持つことが予測される。
実施例１４．関節リウマチのげっ歯類モデルにおけるＰＬＸＤＣ２リガンドの有効性
関節リウマチ（ＲＡ）は関節の深刻な炎症を引き起こし、運動機能の喪失及び激しい痛みを引き起こす。滑膜炎症の根本的な免疫は複雑であり、骨髄細胞、Ｔ細胞、線維芽細胞及び滑膜の他の構造細胞の相互作用を伴う。ＴＮＦ及びＩＬ－６の高発現はＲＡの病因の中心となり、更にＩＬ－１β、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－２１、ＩＬ－２３、ＭＣＰ１及びＴＧＦ－βが影響する。同時に、これらのサイトカインは白血球動員、骨再構築、パンヌス形成、酸化的ストレス及び関節内層の過形成を引き起こし得る。ＴＮＦ及びＩＬ－６の産生、並びに全体的な浸潤及び血管形成を含む、骨髄反応の強力なレギュレータとして、ＰＬＸＤＣ２はＲＡにおける新規標的となり得る。
方法
モデル ２００μｇのトリコラーゲンを完全フロイントアジュバントに乳化し、これを尾基部に皮内注射して６週齢のＣ５７１Ｂｌ／６マウスに免疫性を与えた（ｎ＝８）。４週間、５ｍｇ／ｋｇのＰＸ－０７又はビークルでマウスを毎日処理した。２００μｇのウシコラーゲンを不完全フロイントアジュバントに乳化し、これを尾基部に皮内注射して５～６週齢のルイスラット（ｎ＝８）に免疫性を与えた。１週間後に２回目のブースター免疫を行った。３週間、２又は２０ｍｇ／ｋｇでＰＸ－０４を毎日投与した。
免疫学的分析 脾臓をマウスから摘出し、鼠径リンパ節をラットから摘出した。組織を破砕し、ろ過して細胞懸濁液を得た。赤血球を溶解した。フローサイトメトリに備え、９６ウェルプレートにおける一連のライブ染色で、細胞外（ＣＤ４５、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、Ｂ２２０、ＣＤ１９、ＣＤ１３８、ＣＤ２１、ＣＤ２４、ＣＤ１ｄ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ８６、ＣＤ８０）及び細胞内（ＢＣＬ６、ＩＬ２１、ＩＬ１０、ＴＮＦ）抗体の混合物を用いて細胞を標識した。データをＢＤ ＦＡＣＳ Ｃｅｌｅｓｔａに取り込み、ＦＡＣＳＤｉｖａを使用して分析した。
結果
経口のＰＸ－０７は、コラーゲン誘導関節炎マウスの脾臓におけるＣＤ１ｄ＋Ｔ２－ＭＺＰ Ｂ細胞の割合を増加させた（図１１Ａ）。ＣＤ１ｄ＋Ｔ－ＭＺＰ Ｂ細胞は、関節炎における低い疾患活動性に関係する主な制御性細胞種であると考えられる。また、ＰＸ－０７は、脾臓における濾胞性ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋ＩＬ２１＋ＢＣＬ６＋）の割合を減少させた（図１１Ｂ）。組織学的に、経口のＰＸ－０４は、関節空間の維持、軟骨侵食の予防、白血球浸潤及び血管形成の点で、ビークル処理（図１２Ａ）に対して、疾患の重症度を低下させた（図１２Ｂ）。経口のＰＸ－０４は、骨髄（図１３Ａ）及びＣＤ４＋Ｔ細胞（図１３Ｂ）画分のどちらも、コラーゲン誘導関節炎ラットの鼠径リンパ節におけるＩＬ１０＋細胞に対するＴＮＦ＋の比を減少させた。遺伝子発現によると、ＰＸ－０４は、ビークルに対し、滑膜内のＩＬ－６（図１４Ａ）、ＩＬ－１β（図１４Ｂ）及びＣＸＣＬ１（図１４Ｃ）を含む炎症性サイトカイン及びケモカインの発現を低下させた。
参考文献
Figure 2023519892000005

Figure 2023519892000006
本発明の実施形態
１．式Ｙ－Ｚの化合物又はその塩であって：
Ｙは：
Figure 2023519892000007
 であり；
ＺはＺ1又はＺ2であり；
Ｚ1は：
Figure 2023519892000008
 であり；
Ｚ2は：
Figure 2023519892000009
 であり；
Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8及びＡ9は、それぞれ独立してＣ（Ｒ2）又はＮであり；
Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26は、それぞれ独立してＯ、Ｎ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ2）2、Ｃ（Ｒ2）又はＮであるが、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26の少なくとも１つはＮ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ2）2又はＣ（Ｒ2）であり；
Ａ19及びＡ23はそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）、Ｎ又はＣであり；
隣接する原子間の各－－－は存在するか又は存在しない結合を表し；
Ｌ1及びＬ2はそれぞれ独立してＯ、Ｎ（Ｒ2）又はＣ（Ｒ2）2であり；
Ｒ1はオキソ、Ｎ（Ｒ2）2、メチル、エチル、ヒドロキシル、無置換Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシ又はハロゲンであり；
各場合におけるＲ2は、独立して水素、ハロゲン、オキソ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルケニルチオ、任意に置換されたアルキニルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルチオ、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルチオ、任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールチオ、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ又は任意に置換された非芳香族複素環基であるが、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26のうちの１つのＲ2はＹである、化合物。
２．各場合におけるＲ2は独立して、価数が許す範囲で、水素、ハロゲン、オキソ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、又は任意に置換された非芳香族複素環基である、実施形態１の化合物。
３．各場合におけるＲ2は独立して、価数が許す範囲で、水素、ハロゲン、オキソ、無置換Ｃ１－Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、無置換シクロアルキル、無置換Ｃ１－Ｃ６アルキルオキシ、無置換アミノ、アシル、無置換アルキルオキシカルボニル、無置換アリール、無置換ヘテロアリール、又は無置換非芳香族複素環基である、実施形態１に記載の化合物。
４．Ａ1はＣ（Ｒ2）である、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
５．Ａ1はＮである、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
６．Ａ2はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
７．Ａ3はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
８．Ａ3のＲ2は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態７に記載の化合物。
９．Ａ4はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
１０．Ａ5はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
１１．Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5の各Ｒ2は、存在するとき、他に定義される場合を除き、独立して水素又はハロゲンである、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
１２．Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4及びＡ5を含有するＹにおける前記環は：
Figure 2023519892000010
 である、実施形態１～３のいずれか一つに記載の化合物。
１３．Ｌ1はＯである、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
１４．Ｌ1はＮ（Ｒ2）である、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の化合物。
１５．Ｌ1はＣ（Ｒ2）2である、実施形態１～１２のいずれか一つに記載の化合物。
１６．Ａ6はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
１７．Ａ6はＮである、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の化合物。
１８．Ａ7はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
１９．Ａ8はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
２０．Ａ9はＣ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
２１．Ａ6、Ａ7、Ａ8及びＡ9を含有するＹにおける環は：
Figure 2023519892000011
 である、実施形態１～１５のいずれか一つに記載の化合物。
２２．Ａ12はＮである、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
２３．Ａ10及びＡ11の１つはＣ（Ｒ2）であり、Ａ10及びＡ11の１つはＮ（Ｒ2）である、実施形態２２に記載の化合物。
２４．Ａ10及びＡ11のそれぞれのＲ2は、独立して水素又はハロゲンである、実施形態２３に記載の化合物。
２５．Ａ10及びＡ11の１つはＣ（Ｒ2）であり、Ａ10及びＡ11の１つはＯである、実施形態２２に記載の化合物。
２６．Ｃ（Ｒ2）であるＡ10及びＡ11のうちの１つのＲ2は、水素又はハロゲンである、実施形態２５に記載の化合物。
２７．Ａ10及びＡ11の１つはＮであり、Ａ10及びＡ11の１つはＯである、実施形態２２に記載の化合物。
２８．Ａ10、Ａ11及びＡ12の１つはＣ（Ｒ2）2であり、Ａ10、Ａ11及びＡ12の２つはＣ（Ｒ2）である、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の化合物。
２９．Ａ10、Ａ11及びＡ12のそれぞれのＲ2は、独立して水素又はハロゲンである、実施形態２８に記載の化合物。
３０．Ａ10、Ａ11及びＡ12を含有するＹにおける環は：
Figure 2023519892000012
 である、実施形態１～２１のいずれか一つに記載の化合物。
３１．Ｒ1はオキソである、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
３２．Ｌ2はＮ（Ｒ2）である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
３３．Ｌ2はＣ（Ｒ2）2である、実施形態１～３１のいずれか一つに記載の化合物。
３４．Ｌ2はＯである、実施形態１～３１のいずれか一つに記載の化合物。
３５．ＺはＺ1である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
３６．Ａ13はＣ（Ｒ2）である、実施形態３５に記載の化合物。
３７．Ａ14はＮ（Ｒ2）である、実施形態３５又は３６に記載の化合物。
３８．Ａ14のＲ2は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態３７に記載の化合物。
３９．Ａ14のＲ2は独立して水素又はハロゲンである、実施形態３７に記載の化合物。
４０．Ａ14はＮである、実施形態３５又は３６に記載の化合物。
４１．Ａ14はＣ（Ｒ2）である、実施形態３５又は３６に記載の化合物。
４２．Ａ14のＲ2はカルボキシル、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル又は任意に置換されたアリールオキシカルボニルである、実施形態４１に記載の化合物。
４３．Ａ14のＲ2はカルボキシルである、実施形態４１に記載の化合物。
４４．Ａ15はＣ（Ｒ2）又はＣ（Ｒ2）2である、実施形態３５～４３のいずれか一つに記載の化合物。
４５．Ａ15はＣ（Ｒ2）2であり、Ａ15のＣ（Ｒ2）2の１つのＲ2はヒドロキシル又は任意に置換されたアルキルオキシである、実施形態４４に記載の化合物。
４６．Ａ15はＣ（Ｒ2）であり、Ａ15のＲ2はオキソである、実施形態４４に記載の化合物。
４７．Ａ16はＣ（Ｒ2）である、実施形態３５～４６のいずれか一つに記載の化合物。
４８．Ａ17はＣ（Ｒ2）である、実施形態３５～４７のいずれか一つに記載の化合物。
４９．Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16及びＡ17の各Ｒ2は、存在するとき、他に定義される場合を除き、独立して水素又はハロゲンである、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
５０．Ｚ1は：
Figure 2023519892000013
 である、実施形態１～３５のいずれか一つに記載の化合物。
５１．ＺはＺ2である、実施形態１～３４のいずれか一つに記載の化合物。
５２．Ａ18はＣ（Ｒ2）である、実施形態５１に記載の化合物。
５３．Ａ19はＣである、実施形態５１又は５２に記載の化合物。
５４．Ａ23はＣである、実施形態５１～５３のいずれか一つに記載の化合物。
５５．Ａ24はＣ（Ｒ2）である、実施形態５１～５４のいずれか一つに記載の化合物。
５６．Ａ25はＣ（Ｒ2）である、実施形態５１～５５のいずれか一つに記載の化合物。
５７．Ａ26はＣ（Ｒ2）である、実施形態５１～５６のいずれか一つに記載の化合物。
５８．Ａ21はＯである、実施形態５１～５７のいずれか一つに記載の化合物。
５９．Ａ20及びＡ22はそれぞれＣ（Ｒ2）2である、実施形態５１～５８のいずれか一つに記載の化合物。
６０．Ａ26はＣ（Ｒ2）であり、Ａ26のＲ2はＹである、実施形態５１～５９のいずれか一つに記載の化合物。
６１．Ａ20はＮである、実施形態５１～５７のいずれか一つに記載の化合物。
６２．Ａ22はＮ（Ｒ2）である、実施形態６１に記載の化合物。
６３．Ａ22はＯである、実施形態６１に記載の化合物。
６４．Ａ24はＣ（Ｒ2）であり、Ａ24のＲ2は水素、ハロゲン又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、実施形態６１～６３のいずれか一つに記載の化合物。
６５．Ａ21はＣ（Ｒ2）である、実施形態６１～６４のいずれか一つに記載の化合物。
６６．Ａ21はＣ（Ｒ2）であり、Ａ21のＲ2はＹである、実施形態６１～６５のいずれか一つに記載の化合物。
６７．Ａ26はＣ（Ｒ2）であり、Ａ26のＲ2はＹである、実施形態６１～６５のいずれか一つに記載の化合物。
６８．Ａ18はＣ（Ｒ2）2である、実施形態５１に記載の化合物。
６９．Ａ19はＣ（Ｒ2）である、実施形態５１又は６８に記載の化合物。
７０．Ａ20はＮ（Ｒ2）である、実施形態５１及び６８～６９のいずれか一つに記載の化合物。
７１．Ａ21はＣ（Ｒ2）2である、実施形態５１及び６８～７０のいずれか一つに記載の化合物。
７２．Ａ21の１つのＲ2はＹであり、Ａ21の別のＲ2は水素である、実施形態７１に記載の化合物。
７３．Ａ22はＣ（Ｒ2）2である、実施形態５１及び６８～７２のいずれか一つに記載の化合物。
７４．Ａ22はＣ（Ｒ2）である、実施形態５１及び６８～７２に記載の化合物。
７５．Ａ22のＲ2はオキソである、実施形態７４に記載の化合物。
７６．Ａ23はＮである、実施形態５１及び６８～７５のいずれか一つに記載の化合物。
７７．Ａ24はＣ（Ｒ2）2である、実施形態５１及び６８～７６のいずれか一つに記載の化合物。
７８．Ａ25はＣ（Ｒ2）2である、実施形態５１及び６８～７７のいずれか一つに記載の化合物。
７９．Ａ25はＣ（Ｒ2）である、実施形態５１及び６８～７７に記載の化合物。
８０．Ａ25のＲ2はオキソである、実施形態７９に記載の化合物。
８１．Ａ26はＮ（Ｒ2）である、実施形態５１及び６８～８０のいずれか一つに記載の化合物。
８２．Ａ18、Ａ19、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ23、Ａ24、Ａ25及びＡ26の各Ｒ2は、存在するとき、他に定義される場合を除き、独立して水素又はハロゲンである、実施形態５１～８１のいずれか一つに記載の化合物。
８３．Ｚ2は：
Figure 2023519892000014
 である、実施形態１～５１のいずれか一つに記載の化合物。
８４．各Ｒ2は、存在するとき、他に定義される場合を除き、独立して水素又はハロゲンである、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
８５．各Ｒ2は、存在するとき、他に定義される場合を除き、水素である、前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物。
８６．この化合物はＰＸ－０２、ＰＸ－０３、ＰＸ－０４、ＰＸ－０５、ＰＸ－０６、ＰＸ－０７、ＰＸ－０８、ＰＸ－０９、ＰＸ－１０、ＰＸ－１１、ＰＸ－１２、ＰＸ－１３、ＰＸ－１４、ＰＸ－１５、ＰＸ－１６、ＰＸ－１７、ＰＸ－１８、ＰＸ－１９、ＰＸ－２０、ＰＸ－２１、ＰＸ－２２、ＰＸ－２３、ＰＸ－２４、ＰＸ－２５、ＰＸ－２６、ＰＸ－２７、ＰＸ－２８、ＰＸ－２９、ＰＸ－３０、ＰＸ－３１、ＰＸ－３２、ＰＸ－３３、ＰＸ－３４、ＰＸ－３５、ＰＸ－３６又はＰＸ－３７の構造、或いは上記のいずれかの塩の構造を有する、実施形態１に記載の化合物。
８７．前の実施形態のいずれか一つに記載の化合物を用いて動物の状態を治療する方法であって、化合物の有効量を動物に投与することを含み、その状態は炎症又は免疫介在性疾患、感染症及び癌からなる群から選択される、方法。
８８．状態は炎症又は免疫介在性疾患である、実施形態８７に記載の方法。
８９．炎症又は免疫介在性疾患は自己免疫疾患である、実施形態８８に記載の方法。
９０．自己免疫疾患は全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、１型糖尿病又は関連合併症、乾癬及び炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）からなる群から選択される、実施形態８９に記載の方法。
９１．状態は細菌、真菌又はウイルス起源の感染症である、実施形態８７に記載の方法。
９２．状態は癌である、実施形態８７に記載の方法。

Claims (30)

  1. 式Ｙ－Ｚの化合物又はその塩であって、
    Ｙが、
    Figure 2023519892000015
     であり、
    ＺがＺ1又はＺ2であり；
    Ｚ1が、
    Figure 2023519892000016
     であり；
    Ｚ2が
    Figure 2023519892000017
     であり；
    Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5、Ａ6、Ａ7、Ａ8及びＡ9がそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）又はＮであり；
    Ａ10、Ａ11、Ａ12、Ａ13、Ａ14、Ａ15、Ａ16、Ａ17、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26がそれぞれ独立してＯ、Ｎ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ2）2、Ｃ（Ｒ2）又はＮであるが、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26の少なくとも１つがＮ（Ｒ2）、Ｃ（Ｒ2）2又はＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ19及びＡ23がそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）、Ｎ又はＣであり；
    隣接する原子間の各－－－が存在しているか、又は存在していない結合を表し；
    Ｌ1及びＬ2がそれぞれ独立してＯ、Ｎ（Ｒ2）又はＣ（Ｒ2）2であり；
    Ｒ1がオキソ、Ｎ（Ｒ2）2、メチル、エチル、ヒドロキシル、無置換Ｃ１－Ｃ２アルキルオキシ又はハロゲンであり；
    各場合におけるＲ2が、独立して、水素、ハロゲン、オキソ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルケニル、ヒドロキシル、カルボキシル、任意に置換されたアルキルオキシ、任意に置換されたアルケニルオキシ、任意に置換されたアルキニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルオキシ、メルカプト、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルケニルチオ、任意に置換されたアルキニルチオ、任意に置換されたアルキルスルフィニル、任意に置換されたアルキルスルホニル、任意に置換されたアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルキルチオ、任意に置換されたシクロアルキルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニル、任意に置換されたシクロアルキルスルホニルオキシ、任意に置換されたシクロアルケニルチオ、任意に置換されたシクロアルケニルスルフィニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニル、任意に置換されたシクロアルケニルスルホニルオキシ、任意に置換されたアミノ、アシル、任意に置換されたアルキルオキシカルボニル、任意に置換されたアルケニルオキシカルボニル、任意に置換されたアルキニルオキシカルボニル、任意に置換されたアリールオキシカルボニル、任意に置換されたカルバモイル、任意に置換されたスルファモイル、シアノ、ニトロ、任意に置換されたアリール、任意に置換されたアリールオキシ、任意に置換されたアリールチオ、任意に置換されたアリールスルフィニル、任意に置換されたアリールスルホニル、任意に置換されたアリールスルホニルオキシ、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたヘテロアリールオキシ、任意に置換されたヘテロアリールチオ、任意に置換されたヘテロアリールスルフィニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニル、任意に置換されたヘテロアリールスルホニルオキシ又は任意に置換された非芳香族複素環基であるが、Ａ18、Ａ20、Ａ21、Ａ22、Ａ24、Ａ25及びＡ26のうちの１つにおけるＲ2はＹである、
    化合物又はその塩。
  2. Ａ2、Ａ4、Ａ5、Ａ7及びＡ9がそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ12がＮであり；
    Ｒ1がオキソであり；
    Ｌ2がＮ（Ｒ2）である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ11がＯ又はＮ（Ｒ2）であり、Ａ12がＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａ1、Ａ3、Ａ6及びＡ8がそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａ3がＣ（Ｒ2）であり、Ａ3の前記Ｒ2が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｌ1がＯである、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. ＺがＺ1である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａ14がＮ（Ｒ2）又はＮである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ａ14がＮ（Ｒ2）である、請求項７に記載の化合物。
  10. Ａ14の前記Ｒ2が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ａ15がＣ（Ｒ2）2であり、Ａ15の前記Ｒ2の１つがヒドロキシル又は任意に置換されたアルキルオキシであり；或いは
    Ａ15がＣ（Ｒ2）であり、Ａ15の前記Ｒ2がオキソである、
    請求項７に記載の化合物。
  12. Ａ14がＮ（Ｒ2）であり、Ａ14の前記Ｒ2が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり；
    Ａ15がＣ（Ｒ2）であり、Ａ15の前記Ｒ2がオキソである、
    請求項７に記載の化合物。
  13. Ａ13、Ａ16及びＡ17が、それぞれ独立してＣ（Ｒ2）である、請求項７～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ａ2、Ａ4、Ａ5、Ａ7及びＡ9がそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ12がＮであり；
    Ｒ1がオキソであり；
    Ｌ2がＮ（Ｒ2）であり；
    ＺがＺ1であり；
    Ａ14がＮ（Ｒ2）であり；
    Ａ15がＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ15の前記Ｒ2がオキソである、
    請求項７～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａ14の前記Ｒ2が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. ＰＸ－０７：
    Figure 2023519892000018
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
  17. ＺがＺ2である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ａ18、Ａ24、Ａ25及びＡ26がそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ26の前記Ｒ2がＹであり；
    Ａ19及びＡ23がそれぞれＣである、
    請求項１７に記載の化合物。
  19. Ａ24の前記Ｒ2が水素、ハロゲン又は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ａ21がＯであり；
    Ａ20及びＡ22がそれぞれＣ（Ｒ2）2である、
    請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ａ20がＮであり；
    Ａ21がＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ22がＮ（Ｒ2）又はＯである、
    請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ａ2、Ａ4、Ａ5、Ａ7及びＡ9がそれぞれ独立してＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ12がＮであり；
    Ｒ1がオキソであり；
    Ｌ2がＮ（Ｒ2）であり；
    ＺがＺ2であり；
    Ａ26がＣ（Ｒ2）であり；
    Ａ26の前記Ｒ2がＹであり；かつ
    Ａ21がＯであるか；或いは
    Ａ20がＮであり、Ａ22がＮ（Ｒ2）又はＯである、
    請求項１７～２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ａ21がＯである、請求項２２に記載の化合物。
  24. ＰＸ－０４：
    Figure 2023519892000019
     の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
  25. ＰＸ－０２、ＰＸ－０３、ＰＸ－０４、ＰＸ－０５、ＰＸ－０６、ＰＸ－０７、ＰＸ－０８、ＰＸ－０９、ＰＸ－１０、ＰＸ－１１、ＰＸ－１２、ＰＸ－１３、ＰＸ－１４、ＰＸ－１５、ＰＸ－１６、ＰＸ－１７、ＰＸ－１８、ＰＸ－１９、ＰＸ－２０、ＰＸ－２１、ＰＸ－２２、ＰＸ－２３、ＰＸ－２４、ＰＸ－２５、ＰＸ－２６、ＰＸ－２７、ＰＸ－２８、ＰＸ－２９、ＰＸ－３０、ＰＸ－３１、ＰＸ－３２、ＰＸ－３３、ＰＸ－３４、ＰＸ－３５、ＰＸ－３６又はＰＸ－３７の構造を有する、請求項１に記載の化合物、又はこれらの化合物のいずれかの塩。
  26. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物を用いて動物の状態を治療する方法であって、前記化合物を前記動物に前記状態を治療するのに有効な量で投与することを含み、前記状態が糖尿病及び炎症又は免疫介在性疾患の少なくとも１つを含む、方法。
  27. 前記状態が炎症又は免疫介在性疾患を含む、請求項２６に記載の方法。
  28. 前記状態が自己免疫疾患を含む、請求項２６又は２７に記載の方法。
  29. 前記状態が全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性硬化症、自己免疫性脳炎、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、乾癬及び炎症性腸疾患の少なくとも１つを含む、請求項２６～２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 請求項１～２５のいずれか一項に記載の化合物を用いて動物の状態を治療する方法であって、前記化合物を前記動物に前記状態を治療するのに有効な量で投与することを含み、前記状態が感染症及び癌の少なくとも１つを含む、方法。
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