CN112898360B - 含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途 - Google Patents

含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN112898360B
CN112898360B CN202110100211.2A CN202110100211A CN112898360B CN 112898360 B CN112898360 B CN 112898360B CN 202110100211 A CN202110100211 A CN 202110100211A CN 112898360 B CN112898360 B CN 112898360B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
cancer
formula
compounds
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110100211.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112898360A (zh
Inventor
金传飞
钟文和
许腾飞
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong HEC Pharmaceutical
Original Assignee
Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sunshine Lake Pharma Co Ltd filed Critical Sunshine Lake Pharma Co Ltd
Priority to CN202110100211.2A priority Critical patent/CN112898360B/zh
Publication of CN112898360A publication Critical patent/CN112898360A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112898360B publication Critical patent/CN112898360B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途，以及包含该类化合物的药物组合物。本发明还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们在预防或治疗肿瘤、炎性病症、自身免疫性疾病等疾病，特别是肿瘤中的用途。

Description

含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及含有葡萄糖的含氮芳环衍生物和药物组合物，及其使用方法和用途。具体地，本发明涉及含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其药物组合物，还涉及制备这类化合物和药物组合物的方法，以及它们用于预防或治疗肿瘤、炎性病症、自身免疫性疾病等疾病。特别地，本发明所述化合物及其药物组合物用于预防或治疗肿瘤。
背景技术
在医学上，癌症(cancer)是指起源于上皮组织的恶性肿瘤，是恶性肿瘤中最常见的一类。一般人们所说的“癌症”习惯上泛指所有恶性肿瘤。癌症具有细胞分化和增殖异常、生长失去控制、浸润性和转移性等生物学特征，其发生是一个多因子、多步骤的复杂过程，分为致癌、促癌、演进三个过程。恶性肿瘤的病因尚未完全了解，但与吸烟、感染、环境污染、职业暴露、遗传因素、不合理膳食密切相关。目前较为明确的与癌症有关的因素可分为外源性和内源性两大类：1.外源性因素---生活习惯、环境污染与职业性、天然及生物因素、慢性刺激与创伤、医源性因素；2.内源性因素---遗传因素、免疫因素、内分泌因素。
癌症是危害人类健康、破坏家庭和社会和谐的重大疾病之一，是全球性的重大健康问题且仍为主要死因。自2010年起，引起人类死亡的因素中癌症位居第二，仅次于心脑血管疾病。WHO下属的国际癌症研究机构在2014年2月发布的《GloboCan2014》数据显示，全球癌症发病率正在以惊人的速度增长，2012年全球共有约1,400万新增癌症病例，其中约820万人死亡。全球癌症发病形式越来越严峻，发病率和死亡率均持续上升，据相关机构推测，随着人口的增长和老年化，以及社会的发展和不良生活习惯的养成，在未来20年，全球癌症的新增病例可能会高达2,200万/年的水平，同期因癌症造成的死亡人数也可能会飙升至1,300万/年。全球约60％的癌症新增病例发生在发展中国家，年度死亡率也占据了全球的70％。WHO数据显示，2012年中国新诊断癌症病例为307万，约占全球的21.8％；《2013年中国肿瘤登记年报》数据显示，2013年我国新增癌症病例超过309万，按人的平均寿命为74岁计算，人一生中得癌症的概率为22％，这意味着癌症在中国已经成为一种常见的疾病。
癌症是以细胞分化及增殖异常为特征的疾病群，在晚期，其会扩散至身体的其他区域，包括骨骼及生命器官。尽管在治疗癌症的多种治疗方案可行性方面已取得重大进步，但目前可用的化学疗法仍令人不满意，且对大多数经诊断患有癌症的患者的预后仍不容乐观。因此，研发新的抗肿瘤药物(或抗癌药物)具有十分重要的意义。
糖脂是细胞膜的重要组成部分，参与细胞膜的识别活动，具有显著的抗肿瘤活性。含有葡萄糖的含氮芳环衍生物具有意料不到的优异的抗肿瘤活性，其结构及活性至今未见报道。
发明内容
以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一类具有意料不到的优异的抗肿瘤活性的含有葡萄糖的含氮芳环衍生物和药物组合物，及其使用方法和用途。
本发明优点在于：本发明首次发现并合成这类含有葡萄糖的含氮芳环衍生物，对肿瘤细胞具有较强的抑制活性，可用于肿瘤的治疗。本发明化合物性质稳定，安全性良好，毒副作用少，具有药效学和药代动力学优势，例如良好的脑/血浆比(brain plasmaratio)、良好的生物利用度或良好的代谢稳定性等，因此具备较好的临床应用前景。
本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002915608370000021
其中，R、R4、R5、R6、R7、R8、R9、Y、Z和V具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R为
Figure BDA0002915608370000022
其中，R1、R2a、R2b、R3和X具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，V为-NH-、-O-或-S-。
在一些实施方案中，X为CRx或N；其中，Rx具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Y为CRy或N；其中，Ry具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Z为CH或N。
在一些实施方案中，R1、R2a、R2b、R3和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、-S(＝O)2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R4、R5、R6和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C6烷基)、-C(＝O)-(C1-C6烷氧基)、-S(＝O)2C1-C6烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷氨基或羟基取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地为H、D、-OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-C6烷氧基C1-6亚烷基、C3-6环烷基C1-6亚烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6亚烷基、C6-10芳基C1-6亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)C1-6亚烷基；或者R7、R8和与其相连的氮原子一起形成3-8个原子组成的杂环基。
在另一些实施方案中，R9为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C3-6环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、C1-C6烷氧基C1-6亚烷基、C3-6环烷基C1-6亚烷基、(3-8个原子组成的杂环基)C1-6亚烷基、C6-10芳基C1-6亚烷基或(5-10个原子组成的杂芳基)C1-6亚烷基。
在一些实施方案中，R1、R2a、R2b、R3和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、-S(＝O)2C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基。
在另一些实施方案中，R1、R2a、R2b、R3和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、-S(＝O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、-CHF2、-CF3、甲氧基、-OCF3、甲氨基、二甲氨基或羟甲基。
在一些实施方案中，R4、R5、R6和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷氧基)、-S(＝O)2C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷氨基或羟基取代的C1-C4烷基。
在另一些实施方案中，R4、R5、R6和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-CH3、-C(＝O)-OCH3、-S(＝O)2CH3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、乙烯基、-CHF2、-CF3、甲氧基、-OCF3、甲氨基、二甲氨基或羟甲基。
在一些实施方案中，R7和R8各自独立地为H、D、-OH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-C4烷氧基C1-4亚烷基、C3-6环烷基C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4亚烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-4亚烷基；或者R7、R8和与其相连的氮原子一起形成3-6个原子组成的杂环基。
在另一些实施方案中，R7和R8各自独立地为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CHF2、-CF3、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-OCF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷基亚乙基、C3-6环烷基亚丙基、(3-6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3-6个原子组成的杂环基)亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、三氮唑基亚甲基或四氮唑基亚甲基；或者R7、R8和与其相连的氮原子一起形成氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在一些实施方案中，R9为C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4卤代烷基、C3-6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、C6-10芳基、5-6个原子组成的杂芳基、C1-C4烷氧基C1-4亚烷基、C3-6环烷基C1-4亚烷基、(3-6个原子组成的杂环基)C1-4亚烷基、C6-10芳基C1-4亚烷基或(5-6个原子组成的杂芳基)C1-4亚烷基。
在另一些实施方案中，R9为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、-CHF2、-CF3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、茚基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、甲氧基亚甲基、甲氧基亚乙基、C3-6环烷基亚甲基、C3-6环烷基亚乙基、C3-6环烷基亚丙基、(3-6个原子组成的杂环基)亚甲基、(3-6个原子组成的杂环基)亚乙基、苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基、吡啶基亚甲基、嘧啶基亚甲基、吡咯基亚甲基、吡唑基亚甲基、三氮唑基亚甲基或四氮唑基亚甲基。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002915608370000041
其中，R3、R4、R6、R7、R8和R9具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
Figure BDA0002915608370000042
其中，R3、R4、R6、R7、R8和R9具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药：
Figure BDA0002915608370000043
Figure BDA0002915608370000051
另一方面，本发明涉及一种药物组合物，所述的药物组合物包含本发明公开的化合物。
在一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物，进一步包含药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂或它们的任意组合。
又一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗肿瘤。
在一些实施方案中，本发明所述的肿瘤为实体肿瘤、B细胞淋巴瘤和/或血液和免疫系统肿瘤。
在一些实施方案中，本发明所述的实体肿瘤为胃癌、肠癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑癌、喉癌、鼻咽癌、食管癌、胆囊癌、头和颈癌、鳞状上皮癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睪丸癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胶质母细胞瘤和/或单核细胞白血病。
在另一些实施方案中，本发明所述的B细胞淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性肿瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和/或慢性淋巴性白血病。
在又一些实施方案中，本发明所述的血液和免疫系统肿瘤为急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病和/或慢性髓性白血病。
再一方面，本发明涉及本发明公开的化合物或药物组合物在制备药物中的用途，所述的药物用于预防或治疗炎性病症或自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的炎性病症或自身免疫性疾病为哮喘、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、异种免疫性疾病、特发性血小板减少性紫癜、免疫复合体介导的脉管炎和/或自身免疫介导的溶血性贫血。
又一方面，本发明涉及式(I)、式(II)或式(III)所示化合物的制备、分离和纯化的方法。
生物试验结果表明，本发明化合物对细胞增殖具有显著的抑制作用，具有意料不到的优异的抗肿瘤活性，因此本发明提供的化合物可作为较好的抗肿瘤药物。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本发明所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本发明所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，应当应用本发明所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和“March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and JerryMarch,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本发明。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本发明所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本发明所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。
当本发明化合物或其前药的互变异构(例如，酮-烯醇互变异构)现象存在时，既要求保护它们分别的单个形式(例如，酮或烯醇形式)，也要求保护其任意比例的混合物。这同样适用于它们的立体异构体，例如，对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何(顺/反)异构体、阻转异构体等。
如有需要，可根据本领域已知的方法(例如液相色谱法)对互变异构体进行分离。这同样适用于它们的对映异构体，例如，采用手性固定相分离。此外，对映异构体可通过转化为非对映异构体进行分离，即与对映异构纯的辅助化合物偶连，随后分离所得的非对映异构体并裂解辅助残基。或者，本发明化合物的任何对映异构体可用光学纯原料由立体选择性合成获得。
“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、变态反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。
术语“任选地被……所取代”，可以与术语“未取代或被……所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D，F，Cl，Br，I，N3，-CN，-NO2，-NH2，-OH，-SH，-COOH，-C(＝O)NH2，-C(＝O)NHCH3，-C(＝O)N(CH3)2，-C(＝O)-烷基，-C(＝O)-烷氧基，-NHS(＝O)2-烷基，-N(烷基)S(＝O)2-烷基，-S(＝O)2-烷基，烷基，烷氧基，烷硫基，烷氨基，烯基，炔基，卤代烷基，卤代烷氧基，羟基取代的烷基，氰基取代的烷基，氨基取代的烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基，烷氧基-亚烷基，环烷基-亚烷基，杂环基-亚烷基，芳基-亚烷基，杂芳基-亚烷基等等。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“卤素”和“卤代”在本发明中可互换使用，是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1-20个碳原子、饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一些实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2(2-甲基丙基))，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3(1-甲基丙基))，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，等等。
术语“亚烷基”是指从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-10个碳原子。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、亚异丙基(-CH(CH3)CH2-)，等等。所述亚烷基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-CH＝CH-CH3)，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(即，丙炔基，-C≡C-CH3)，等等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(正丙氧基、n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(异丙氧基、i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，等等。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷硫基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷硫基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷硫基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷硫基基团含有1-3个碳原子。所述烷硫基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷硫基基团的实例包括，但并不限于，甲硫基(MeS、-SCH3)，乙硫基(EtS、-SCH2CH3)，等等。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”表述氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代，包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基(甲氨基)，N-乙氨基(乙氨基)，N,N-二甲氨基(二甲氨基)，N,N-二乙氨基(二乙氨基)等等。所述烷氨基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“羟基取代的烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基(-OH)所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述羟基取代的烷基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，羟基取代的烷基基团含有1-6个碳原子，例如，羟基取代的C1-C6烷基；在另一些实施方案中，羟基取代的烷基基团含有1-4个碳原子，例如，羟基取代的C1-C4烷基；在又一些实施方案中，羟基取代的烷基基团含有1-3个碳原子，例如，羟基取代的C1-C3烷基。这样的实例包含，但并不限于，羟甲基、羟基乙基(例如2-羟基乙基)、2-羟基-1-丙基、3-羟基-1-丙基、2,3-二羟基丙基等等。
术语“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和烷氧基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包含，但并不限于，-CHF2、-CF3、-CHFCH2F、-CF2CHF2、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CF2CHF2、-OCHF2、-OCF3、-OCHFCH2F、-OCF2CHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCH2CF2CHF2等。在一些实施方案中，C1-C6卤代烷基包含氟取代的C1-C6烷基；在另一些实施方案中，C1-C4卤代烷基包含氟取代的C1-C4烷基；在又一些实施方案中，C1-C2卤代烷基包含氟取代的C1-C2烷基。
术语“环烷基”表示含有3-12个环碳原子的饱和单环、双环或三环体系。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子，例如C3-10环烷基；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子，例如C3-8环烷基；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子，例如C3-6环烷基。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，等等。其中，如本发明所述的，C3-8环烷基包括C3-6环烷基；所述的C3-6环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。所述环烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“杂环基”是指包含3-12个环原子的，饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；其中，所述杂环基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。术语“杂环基”可以与术语“杂环”交换使用。如本发明所述的，所述杂环基可以由3-8个原子或3-6个原子组成，所述原子任选地选自C、N、O或S且至少有一个原子为N、O或S；其中，所述3-8个原子组成的杂环基包括3-6个原子组成的杂环基；所述3-6个原子组成的杂环基包括3-5个原子组成的杂环基。具体地，所述3-6个原子组成的杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。所述杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环是芳香族的，且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”或“芳环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、茚基、2,3-二氢-1H-茚基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外说明，基团“C6-10芳基”表示含有6-10个环碳原子的芳基基团。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含1、2、3或4个选自氮、氧、硫的环杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为C或者N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-9个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；5-6个原子组成的杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基等。
术语“j-k个原子组成的”表示所述环状基团由j-k个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子；所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的”、“3-6个原子组成的”、“5-10个原子组成的”或“5-6个原子组成的”表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
术语“烷氧基亚烷基”、“环烷基亚烷基”、“杂环基亚烷基”、“芳基亚烷基”、“杂芳基亚烷基”表示所述的烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基各自独立地通过亚烷基与分子其余部分相连，其中，所述烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和亚烷基均具有本发明所述的含义。例如，芳基亚烷基的实例包括但不限于，苯基亚甲基、苯基亚乙基、苯基亚丙基等。所述烷氧基亚烷基、环烷基亚烷基、杂环基亚烷基、芳基亚烷基、杂芳基亚烷基各自独立任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(II)或式(III)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物；在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件，年龄，体重，性别等而改变。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和它的前药都包含在本发明范围内。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
式(I)、式(II)或式(III)所示化合物可以以盐的形式存在。在一些实施方案中，所述盐是指药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。在另一些实施方案中，所述盐不一定是药学上可接受的盐，可以是用于制备和/或提纯式(I)、式(II)或式(III)所示化合物和/或用于分离本式(I)、式(II)或式(III)所示化合物的对映体的中间体。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
另一方面，本发明涉及制备式(I)、式(II)或式(III)所示化合物的中间体。
本发明化合物的药物组合物、制剂和给药
本发明提供一种药物组合物，包括式(I)、式(II)或式(III)所示化合物或其单独的立体异构体，异构体的外消旋或非外消旋混合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在本发明的一些实施方式中，所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体、辅剂或赋形剂，以及任选地，其它的治疗和/或预防成分。
合适的载体、佐剂和赋形剂对于本领域技术人员是熟知的并且详细描述于例如Ansel H.C.et al.,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(2004)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；Gennaro A.R.et al.,Remington：The Science and Practice of Pharmacy(2000)Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia；和Rowe R.C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients(2005)Pharmaceutical Press,Chicago中。
也应认识到，在用于治疗时，本发明的某些化合物可以以游离形式存在，或者如果适当可以以其药学上可接受的衍生物的形式存在。药学上可接受衍生物的一些非限制性的实施方案包括药学上可接受的前药，盐，酯，这些酯的盐，或者对有需要的患者给药时能直接或间接提供本发明所述化合物或其代谢产物或残留物的任何另外的加合物或衍生物。
本发明所用“药学上可接受的赋形剂”意指与给药剂型或药物组合物一致性相关的药学上可接受的材料、混合物或溶媒。每种赋形剂在混合时必须与药物组合物的其它成分相容，以避免对患者给药时会大大降低本发明化合物的功效的相互作用和会导致不是药学上可接受的药物组合物的相互作用。此外，每种赋形剂必须是药学上可接受的，例如，具有足够高的纯度。
合适的药学上可接受的赋形剂会依所选具体剂型而不同。此外，可根据它们在组合物中的特定功能来选择药学上可接受的赋形剂。例如，可选择能有助于生产均一剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择能有助于生产稳定剂型的某些药学上可接受的赋形剂。可选择对患者给药时有助于携带或运输本发明化合物从身体的一个器官或部分到身体的另一个器官或部分的某些药学上可接受的赋形剂。可选择增强患者依从性的某些药学上可接受的赋形剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、造粒剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、甜味剂、矫味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、塑化剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。技术人员可认识到，某些药学上可接受的赋形剂可提供不止一种功能，并提供可供选择的功能，这取决于制剂中存在多少该赋形剂和制剂中存在哪些其他赋形剂。
本发明公开的药物组合物使用本领域技术人员已知的技术和方法来制备。本领域一些常用方法的描述可参见Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)。
因此，另一方面，本发明涉及制备药物组合物的工艺，所述药物组合物包含本发明公开化合物和药学上可接受的赋形剂，载体，辅剂，溶媒或它们的组合，该工艺包括混合各种成分。包含本发明公开化合物的药物组合物，可以在例如环境温度和大气压下混合来制备。
本发明公开的化合物通常被配制成适合于通过所需途径对患者给药的剂型。例如，剂型包括那些适合于以下给药途径的剂型：(1)口服给药，例如片剂、胶囊剂、囊片剂、丸剂、含片剂、粉剂、糖浆剂、酏剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、香包剂和扁囊剂；(2)胃肠外给药，例如无菌溶液剂、混悬剂和复溶粉末；(3)透皮给药，例如透皮贴片剂；(4)直肠给药，例如栓剂；(5)吸入，例如气雾剂、溶液剂和干粉剂；和(6)局部给药，例如乳膏剂、油膏剂、洗剂、溶液剂、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。本发明化合物优选口服给药。
在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成口服剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成吸入剂型。在另一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成经鼻给药剂型。在又一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成透皮给药剂型。还在一些实施方案中，本发明公开的化合物可以配制成局部给药剂型。
在实际应用中，根据常规药物配制技术，本发明化合物作为活性成分可以与药用载体结合为紧密混合物。所述载体可根据施用(例如，经口或胃肠外(包括静脉内的))所需的制剂形式而采用多种形式。在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药用介质，例如，水、乙二醇、醇类、油类、防腐剂、矫味剂、着色剂等。在口服液体制剂的情况中，可使用任何常规药用介质，例如，酏剂、溶液剂和混悬剂；或载体例如糖、淀粉、稀释剂、崩解剂、润滑剂、成粒剂、粘合剂、微晶纤维素等。在口服固体制剂情况下，组合物可作为例如粉剂、硬和软胶囊以及片剂形式存在。相对液体剂型来说，优选固体口服剂型。
本发明提供的药物组合物可以以压制片、研制片、可咀嚼锭剂、速溶片、复压片、肠溶片、糖衣或薄膜衣片来提供。
本发明提供的药物组合物可以以软胶囊或硬胶囊来提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙来制备。
本发明提供的药物组合物可以通过注射、输注或植入肠胃外给药，用于局部或全身给药。如本发明使用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下给药。
本发明提供的药物组合物可以配制成适于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米体系和适于在注射前在液体中制成溶液或混悬液的固体形式。这样的剂型可以根据药物科学领域的技术人员已知的常规方法来制备(参见Remington:The Science和Practice of Pharmacy,同上)。
另一方面，本发明所公开的药物组合物可以配制成适于对患者吸入给药的任何剂型，例如干粉剂、气雾剂、混悬剂或溶液组合物。
适合于透皮给药的药物组合物可制备成不连续的贴片剂，意在与患者的表皮保持紧密接触一段延长的时间。例如，可通过离子渗透从贴片剂中递送活性成分，如Pharmaceutical Research,3(6),318(1986)中的一般描述。
适合于局部给药的药物组合物可以被配制成油膏剂、乳膏剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
在一实施方案中，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物可以一次性给药，或者根据给药方案，在指定时间段内，在不同的时间间隔给药若干次。例如，每天给药一次、两次、三次或四次。在一实施方案中，每天给药一次。在又一实施方案中，每天给药两次。可以给药直至达到想要的治疗效果或无限期地维持想要的治疗效果。本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，这些可以由技术人员测定。此外，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物的合适给药方案，包括实施该方案的持续时间，取决于被治疗的疾病，被治疗疾病的严重程度、被治疗患者的年龄和身体状况、被治疗患者的医疗史、同时疗法的性质、想要的治疗效果等在技术人员知识和经验范围内的因素。这样的技术人员还应该理解，对于个体患者对给药方案的反应，或随着时间推移个体患者需要变化时，可要求调整适宜的给药方案。
本发明化合物可以与一种或多种其他附加治疗剂同时，或在其之前或之后给药。本发明化合物可以与其他附加治疗剂通过相同或不同给药途径分别给药，或与之以同一药物组合物形式给药。
本发明还涉及用于抑制哺乳动物中异常细胞生长的化合物或药物组合物，其包含一定量的本发明化合物或其可药用盐或溶剂化物或前药以及一定量的另外的抗癌治疗药物，其中所述化合物、盐、溶剂化物或前药的量与另外的抗癌治疗药物的量一起对抑制异常细胞生长是有效的。许多抗癌治疗药物目前在本领域内是已知的。在一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的抗体：扎木单抗、曲妥单抗、贝伐单抗、地舒单抗、林妥珠单抗、依决洛单抗、利妥昔单抗、西妥昔单抗、替西木单抗、IGF1R-特异性抗体、CD40-特异性抗体、WX G250和chTNT-1/B。在另一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是选自以下的化学治疗剂：酶、烷化剂、抗激素、抗雄激素、抗代谢药、嵌入抗生素(intercalating antibiotics)、有丝分裂抑制剂、生长因子抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、细胞周期抑制剂、血管生成抑制剂和生物学应答调节剂。在又一个实施方案中，所述抗癌治疗药物是另一种蛋白激酶的抑制剂，所述蛋白激酶诸如Vegfr1、Vegfr2、Vegfr3(也称为Flt-4)、Flt-3、Akt、Axl、Aurora A、AuroraB、dyrk2、epha2、fgfr3、igf1r、IKK2、JNK3、KDR、MEK、MET、Plk1、PDK1、RSK1、TAK1、Src、TrkA、Zap70、cKit、bRaf、EGFR、PDGFR、Jak2、PI3K、NPM-Alk、c-Abl、BTK、FAK、LimK和Erk。
本文所使用的术语“治疗有效量”是指足以显示出有意义的患者益处的各活性组分的总量。当使用单独的活性成分单独给药时，该术语仅指该成分。当组合应用时，该术语则是指不论组合、依次或同时给药时，都引起治疗效果的活性成分的组合量。由此意味着在适当的给予时，任何量的化合物足以在它给予的患者中达到所希望的预防或者治疗效果。通常，取决于待预防或者治疗的病症以及给予的途径。在给予日剂量为约0.01mg到约100mg/kg动物体重时即可以获得大致满意的结果，优选给予单一日剂量。所述剂量方案可以调整从而能提供最佳治疗响应。给予的量，给予的途径和进一步的治疗方案可能由治疗的临床医师决定，取决于例如：年龄、性别、患者的一般病症以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性等因素。
本发明化合物和药物组合物的用途
一方面，本发明提供的化合物和药物组合物具有优异的抗肿瘤活性和低毒性(例如，急性毒性、慢性毒性、遗传性毒性、生殖毒性(reproduction toxicity)、心脏毒素、药物相互作用和致癌力)。并且，所述化合物或药物组合物在口服吸收性、作用可持续性、稳定性和药代动力学方面是优异的。此外，所述化合物或药物组合物很少受到血浆成分的影响。因此本发明的化合物或药物组合物可安全地用在哺乳动物上(例如，人、猴、牛、马、犬、猫、兔、大鼠和小鼠等)，用于预防和/或治疗肿瘤。
在一些实施方案中，本发明所述的肿瘤为实体肿瘤、B细胞淋巴瘤和/或血液和免疫系统肿瘤。
在一些实施方案中，本发明所述的实体肿瘤为胃癌、肠癌、肝癌、肾癌、肺癌、脑癌、喉癌、鼻咽癌、食管癌、胆囊癌、头和颈癌、鳞状上皮癌、淋巴系统癌、甲状腺癌、膀胱癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睪丸癌、前列腺癌、泌尿生殖道癌、乳腺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、胶质母细胞瘤和/或单核细胞白血病。
在另一些实施方案中，本发明所述的B细胞淋巴瘤为弥漫性大B细胞淋巴瘤、小淋巴细胞性肿瘤、套细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和/或慢性淋巴性白血病。
在又一些实施方案中，本发明所述的血液和免疫系统肿瘤为急性淋巴性白血病、慢性淋巴性白血病、急性髓性白血病和/或慢性髓性白血病。
另一方面，本发明所述的化合物或药物组合物用于预防和/或治疗炎性病症或自身免疫性疾病。
在一些实施方案中，本发明所述的炎性病症或自身免疫性疾病为哮喘、银屑病、多发性硬化、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、异种免疫性疾病、特发性血小板减少性紫癜、免疫复合体介导的脉管炎和/或自身免疫介导的溶血性贫血。
本发明的化合物及药物组合物除了对人类治疗有益以外，还可应用于兽医治疗宠物、引进品种的动物和农场的动物中的哺乳动物。另外一些动物的实例包括马、狗和猫。在此，本发明的化合物包括其药学上可接受的衍生物。
一般合成步骤
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(II)或式(III)所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0 ppm)或氯仿(7.26 ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，brs(broadened singlet，宽的单峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doublet ofdoublet of doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet of triplets，双双三重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，dq(doublet of quartets，双四重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，tt(triplet of triplets，三三重峰)，qd(quartet ofdoublets，四双重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18,2.1×30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260 pre-HPLC或Calesep pump 250 pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
DBU 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯 mM,mol/L, 毫摩尔每升
CDC13 氘代氯仿 μM,nmol/L 微摩尔每升
DMSO 二甲基亚砜 nM,nmol/L 纳摩尔每升
DMSO-d6 氘代二甲基亚砜 M,mol/L, 摩尔每升
EA 乙酸乙酯 mg 毫克
DCM 二氯甲烷 g 克
rt、RT 室温 kg 千克
min 分钟 mL、ml 毫升
h 小时 μL、μl 微升
DIPEA N,N-二异丙基乙胺 mmol 毫摩尔
Pd/C 钯碳 4A分子筛 1A为10-10m
下列合成方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中，R3、R4和R6具有本发明所述的定义。
合成方案1
式(9)所示的化合物可以通过下列过程制备得到：式(1)所示的化合物在碱性条件下(如DBU)与三氯乙腈反应，得到式(2)所示的化合物；然后式(2)所示的化合物与式(3)所示的化合物发生糖基化反应，得到式(4)所示的化合物。式(4)所示的化合物的硝基被还原，得到式(5)所示的化合物。式(5)所示的化合物在碱性条件下(如DIPEA)与三光气反应，得到式(6)所示的化合物；式(6)所示的化合物与式(7)所示的化合物发生亲核加成反应，得到式(8)所示的化合物。式(8)所示的化合物脱除乙酰基，得到式(9)所示的目标产物。
Figure BDA0002915608370000151
合成方案2
式(9’)所示的化合物可以通过下列过程制备得到：式(1)所示的化合物在碱性条件下(如DBU)与三氯乙腈反应，得到式(2)所示的化合物；然后式(2)所示的化合物与式(3’)所示的化合物发生糖基化反应，得到式(4’)所示的化合物。式(4’)所示的化合物的硝基被还原，得到式(5’)所示的化合物。式(5’)所示的化合物在碱性条件下(如DIPEA)与三光气反应，得到式(6’)所示的化合物；式(6’)所示的化合物与式(7)所示的化合物发生亲核加成反应，得到式(8’)所示的化合物。式(8’)所示的化合物脱除乙酰基，得到式(9’)所示的目标产物。
Figure BDA0002915608370000161
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
实施例1 4-(3-氯-4-(3-(4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000162
步骤1)(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚胺乙氧基)四 氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000163
将(2R,3R,4S,5R)-2-(乙酰氧甲基)-6-羟基四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(4.0g,11.5mmol)、三氯乙腈(11.5mL,115mmol)、4A分子筛(5g)和二氯甲烷(80mL)加入到250mL单口圆底烧瓶中，氮气保护下冰浴搅拌1小时，然后加入DBU(0.35mL,2.3mmol)，冰浴下搅拌反应1小时；停止反应，过滤，收集滤液减压旋干，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到标题化合物为淡黄色油状物(4.45g,78.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:514.4[M+Na]+.
步骤2)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3, 4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000171
将(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚胺乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.0g,2.03mmol)、4-硝基苯酚(339mg,2.43mmol)、4A分子筛(0.6g)和二氯甲烷(16mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，氮气保护下-25℃搅拌30分钟，然后滴加入三氟化硼乙醚(0.316mL,2.43mmol)，继续搅拌反应半小时；停止反应，加入三乙胺(0.35mL,2.47mmol)淬灭，减压旋干除去溶剂，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为白色固体(0.83g,87.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:492.0[M+Na]+.
步骤3)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氨基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3, 4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000172
在25℃下将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.83g,1.77mmol)、Pd/C(177mg)、四氢呋喃(8mL)和甲醇(16mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，氢气球下反应13小时，停止反应，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(0.45g,57.9％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.2[M+Na]+.
步骤4)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-异氰酸基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000173
在0℃下将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-氨基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.45g,1.02mmol)、DIPEA(0.36mL,2.1mmol)和二氯甲烷(20mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，然后滴加入三光气(101mg,0.34mmol,溶于10mL二氯甲烷)，继续搅拌2小时，停止反应，减压旋干溶剂直接投下一步反应。
步骤5)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧 基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000174
在0℃下将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-异氰酸基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(476mg,1.02mmol)和二氯甲烷(30mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，然后加入4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(352mg,1.02mmol)，转移至25℃下反应24小时，停止反应，减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为浅红色黏状物(0.257g,31％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:809.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.65(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.95(t,J＝10.3Hz,2H),6.49(d,J＝5.4Hz,1H),6.06(s,1H),5.29–5.20(m,2H),5.20–5.09(m,1H),5.00(d,J＝7.4Hz,1H),4.29(dd,J＝12.3,5.2Hz,1H),4.17(s,1H),4.14(s,3H),3.89–3.77(m,1H),2.08(s,3H),2.08(d,J＝4.4Hz,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H).
步骤6)4-(3-氯-4-(3-(4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢- 2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000181
在25℃下将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.28g,0.35mmol)和氨甲醇溶液(10mL,7M)加入到100mL单口圆底烧瓶中，继续搅拌反应48小时，停止反应，过滤，滤饼真空干燥得到标题化合物为灰白色固体(75mg,33.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:641.2[M+H]+.
实施例2 4-(3-氯-4-(3-(3-氟-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000182
步骤1)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000183
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚胺乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.0g,2.03mmol)、2-氟-4-硝基-苯酚(382mg,2.43mmol)、4A分子筛(1.2g)和三氟化硼乙醚(0.316mL,2.43mmol)在二氯甲烷(16mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为白色固体(0.65g,65.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.1[M+Na]+.
步骤2)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-4-氨基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000191
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.623g,1.28mmol)、Pd/C(128mg)在四氢呋喃(7mL)和甲醇(14mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(0.46g,78.7％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.1[M+Na]+.
步骤3)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-4-异氰酸基苯氧基)四氢- 2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000192
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-4-氨基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.459g,1.0mmol)、三光气(100mg,0.34mmol)和DIPEA(0.35mL,2.0mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备，得到标题化合物为黄色黏状物(0.48g,99％)。
步骤4)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧 基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)
脲)-2-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000193
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-4-异氰酸基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.483g,1.0mmol)、4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(345mg,1.0mmol)在二氯甲烷(10mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为浅红色黏状物(0.2g,24.1％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:827.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.65(s,1H),9.27(s,1H),8.66(d,J＝4.9Hz,1H),8.40(s,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.71(s,1H),7.52(d,J＝12.7Hz,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.13(d,J＝2.5Hz,1H),7.10–7.03(m,1H),6.54(d,J＝5.2Hz,1H),6.15(s,1H),5.30–5.21(m,2H),5.15(t,J＝9.6Hz,1H),4.87(d,J＝7.4Hz,1H),4.29(dd,J＝12.3,5.0Hz,1H),4.17(s,1H),4.16(d,J＝6.8Hz,3H),3.76(dd,J＝9.8,2.7Hz,1H),2.09(d,J＝2.3Hz,3H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),2.02(s,3H).
步骤5)4-(3-氯-4-(3-(3-氟-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000201
本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)-2-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.19g,0.23mmol)在氨甲醇溶液(5mL,7M)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5/1)得到标题化合物为浅棕色固体(75mg,49.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+H]+.
实施例3 4-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000202
步骤1)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000203
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚胺乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.5g,3.04mmol)、2-氯-4-硝基-苯酚(634mg,2.43mmol)、4A分子筛(1.5g)和三氟化硼乙醚(0.475mL,3.66mmol)在二氯甲烷(24mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)纯化得到标题化合物为白色固体(1.0g,65.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.0[M+Na]+.
步骤2)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-4-氨基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000204
将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-4-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.0g,1.98mmol)、铁粉(554mg,9.92mmol)、氯化铵(212mg,3.96mmol)和四氢呋喃(15mL)、乙醇(15mL)、水(3mL)加入到100mL单口圆底烧瓶中，油浴75℃下搅拌反应14小时；停止反应，过滤，滤液减压旋干，柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝50/1)得到标题化合物为淡黄色固体(0.67g,71.2％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.1[M+Na]+.
步骤3)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-4-异氰酸基苯氧基)四氢- 2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000211
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-4-氨基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.653g,1.38mmol)、三光气(136mg,0.46mmol)和DIPEA(0.48mL,2.7mmol)在二氯甲烷(18mL)中反应制备，得到标题化合物为黄色黏状物(0.67g,97％)。
步骤4)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧 基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)-2-氯苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合 成
Figure BDA0002915608370000212
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-4-异氰酸基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.67g,1.34mmol)、4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(473mg,1.38mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为浅红色黏状物(0.49g,43.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:843.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.34(s,1H),9.31(s,1H),8.67(d,J＝5.4Hz,1H),8.40–8.24(m,2H),7.98(d,J＝3.3Hz,1H),7.65(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.44(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.49(d,J＝5.4Hz,1H),6.14(d,J＝3.3Hz,1H),5.37–5.25(m,2H),5.18(t,J＝9.5Hz,1H),4.92(d,J＝7.5Hz,1H),4.31(dd,J＝12.3,5.2Hz,1H),4.20(dd,J＝12.2,2.3Hz,1H),4.16(s,3H),3.82(ddd,J＝9.8,5.1,2.3Hz,1H),2.12(s,6H),2.06(s,3H),2.06(s,3H).
步骤5)4-(3-氯-4-(3-(3-氯-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000213
本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(4-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)-2-氯苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.482g,0.57mmol)在氨甲醇溶液(15mL,7M)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5/1)得到标题化合物为褐色固体(0.14g,36.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:675.1[M+H]+.
实施例4 4-(3-氯-4-(3-(4-氟-3-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000221
步骤1)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-5-硝基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000222
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚胺乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(2.4g,4.9mmol)、2-氟-5-硝基-苯酚(0.92g,5.86mmol)、4A分子筛(2.5g)和三氟化硼乙醚(0.76mL,5.9mmol)在二氯甲烷(35mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为白色固体(1.8g,76％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:510.2[M+Na]+.
步骤2)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-5-氨基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000223
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-5-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.8g,3.7mmol)、Pd/C(372mg)在四氢呋喃(15mL)和甲醇(30mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为淡黄色固体(1.4g,83％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.0[M+Na]+.
步骤3)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-5-异氰酸基苯氧基)四氢- 2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000224
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-5-氨基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.4g,0.87mmol)、三光气(87mg,0.29mmol)和DIPEA(0.31mL,1.75mmol)在二氯甲烷(20mL)中反应制备，得到标题化合物为黄色黏状物(0.42g,99.4％)。
步骤4)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(5-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧 基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)-2-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合 成
Figure BDA0002915608370000231
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氟-5-异氰酸基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.422g,0.874mmol)、4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(300mg,0.87mmol)在二氯甲烷(30mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为浅红色黏状物(0.27g,37.3％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:827.1[M+H]+.
步骤5)4-(3-氯-4-(3-(4-氟-3-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000232
本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(5-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)-2-氟苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.26g,0.31mmol)在氨甲醇溶液(6mL,7M)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5/1)得到标题化合物为灰白色固体(0.14g,67.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:659.2[M+H]+.
实施例5 4-(3-氯-4-(3-(4-氯-3-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000233
步骤1)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-5-硝基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000234
本步骤标题化合物参照实施例1步骤2所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6R)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2,2,2-三氯-1-亚胺乙氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(1.0g,2.03mmol)、2-氯-5-硝基-苯酚(422mg,2.43mmol)、4A分子筛(1.2g)和三氟化硼乙醚(0.316mL,2.43mmol)在二氯甲烷(16mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝2/1)得到标题化合物为白色固体(865mg,84.6％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:526.0[M+Na]+.
步骤2)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-5-氨基苯氧基)四氢-2H-吡 喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000241
本步骤标题化合物参照实施例1步骤3所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-5-硝基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.865g,1.72mmol)、铁粉(479mg,8.58mmol)、氯化铵(183mg,3.42mmol)在四氢呋喃(12.5mL)、乙醇(12.5mL)和水(2.5mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝1/1)得到标题化合物为白色固体(0.5g,61.5％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:474.2[M+H]+.
步骤3)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-5-异氰酸基苯氧基)四氢- 2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合成
Figure BDA0002915608370000242
本步骤标题化合物参照实施例1步骤4所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-5-氨基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.664g,1.4mmol)、三光气(139mg,0.47mmol)和DIPEA(0.49mL,2.8mmol)在二氯甲烷(18mL)中反应制备，得到标题化合物为黄色黏状物(0.69g,98.5％)。
步骤4)(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(5-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧 基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)-2-氯苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯的合 成
Figure BDA0002915608370000243
本步骤标题化合物参照实施例1步骤5所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(2-氯-5-异氰酸基苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.69g,1.4mmol)、4-(4-氨基-3-氯苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(481mg,1.4mmol)在二氯甲烷(30mL)中反应制备，粗产物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)得到标题化合物为灰色固体(0.317g,26.8％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:843.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.29(s,1H),9.02(s,1H),8.65(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.20(s,1H),7.88(s,1H),7.61(s,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝2.7Hz,1H),7.03(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),6.94(d,J＝9.0Hz,2H),6.49(d,J＝5.4Hz,1H),6.06(s,1H),5.25(d,J＝8.6Hz,2H),5.19–5.11(m,1H),5.00(d,J＝7.4Hz,1H),4.29(dd,J＝12.3,5.2Hz,1H),4.17(s,1H),4.14(s,3H),3.88–3.80(m,1H),2.08(s,3H),2.07(s,3H),2.04(s,3H),2.03(s,3H).
步骤5)4-(3-氯-4-(3-(4-氯-3-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-三羟基-6-(羟甲基) 四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯基)脲)苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺的合成
Figure BDA0002915608370000251
本步骤标题化合物参照实施例1步骤6所描述的方法制备得到，即将(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(乙酰氧甲基)-6-(5-(3-(4-((6-氨甲酰基-7-甲氧基喹啉-4-基)氧基)-2-氯苯基)脲)-2-氯苯氧基)四氢-2H-吡喃-3,4,5-三基三乙酸酯(0.31g,0.37mmol)在氨甲醇溶液(8mL,7M)中反应制备，得到标题化合物为灰白色固体(0.13g,52.4％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:675.1[M+H]+.
生物试验
实施例A本发明化合物对细胞增殖抑制的活性实验
实验目的
运用CTG方法测定化合物对细胞增殖的IC50来评价本发明化合物对细胞增殖的抑制能力。
实验测试细胞系
Figure BDA0002915608370000252
备注：
1.ATCC:American type culture collection；SIBS:Shanghai Institutes forBiological Sciences；ZHFU*：复旦大学附属中山医院。
2.细胞培养条件为：37℃,5％CO2和95％湿度。
实验方法
收集处于指数生长期的细胞并用Vi-Cell XR细胞计数仪进行活细胞计数。用培养细胞所用的DMEM培养基(Thermo scientific，产品号：SH30243.01)或RPMI1640培养基(Thermo scientific，产品号：SH30809.01)将收集的细胞调整到适当浓度。向96-孔细胞培养板(Coring，产品号：3610)中每孔加90μl收集的细胞，最终细胞浓度为1,000～3,000细胞/孔，置于37℃,5％CO2孵箱中培养24小时后加入供试化合物。供试化合物以DMSO溶解为20mM的储存液。用储存液和DMSO制备2.5倍系列梯度稀释液，共稀释成9个梯度，后再用培养基将各梯度稀释液稀释100倍。最后每细胞孔分别加入10μl稀释液，每个供试化合物浓度各3个复孔，同时3个细胞孔分别加入10μl的0.1％DMSO，作为溶剂对照组。置于37℃,5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，按照CTG试剂盒(Promega，产品号：G7572)操作说明，每细胞孔加入50μl(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定荧光信号值。细胞存活率用公式：Vsample/Vvehicle control×100％计算。其中，Vsample为药物处理组的读数，Vvehiclecontrol为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。实验结果参见表A。
表A本发明化合物对细胞增殖抑制的活性实验结果
Figure BDA0002915608370000261
备注：Lenvatinib是指乐伐替尼，结构为
Figure BDA0002915608370000262
实验结果表明：本发明化合物对细胞增殖具有显著的抑制作用，具有意料不到的优异的抗肿瘤活性。
实施例B大鼠、犬静注或灌胃定量本发明化合物后的药代动力学评价
本发明对本发明化合物在大鼠和/或犬体内的药代动力学研究进行了评估，动物信息详见表1。
表1本发明受试动物信息表
Figure BDA0002915608370000263
试验方法
将本发明化合物以10％DMSO+10％Kolliphor HS15+78％Saline+2％(2％HCl)溶液或78％Saline+2％(2％HCl)+20％PEG400溶液形式，对受试动物进行给药，给药前动物禁食12h，自由饮水。对于静脉注射给药组，给药剂量为1mg/kg(大鼠)或者0.5mg/kg(犬)，给药后在以下时间点静脉取血(取血量约0.2mL)：0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂。对于灌胃给药组，给药剂量为5mg/kg(大鼠)或者2.5mg/kg(犬)，给药后在以下时间点进行静脉取血(取血量约0.2mL)：0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0和24h(犬)或0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂。血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。
对上述收集的血浆样品进行处理(冰冻血浆于室温下融化后，涡旋15s混匀，取10-20μL血浆，加入含内标的乙腈溶液120-150μL，涡旋5min混匀，4,000rpm下离心5分钟，取上清液100μL，加入120-150μL甲醇/水(v/v＝1/1)混匀)后采用LC/MS/MS分析血浆中化合物的浓度。
实验结果表明，本发明化合物在大鼠和/或犬体内具有较好的药代动力学性质。说明本发明化合物成药性好，具有良好的临床应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一实施方案”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例、实施方案或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例、实施方案或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例、实施方案或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例、实施方案或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (8)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐，
Figure FDA0003538323250000011
其中：
R为
Figure FDA0003538323250000012
V为-NH-、-O-或-S-；
X为CRx或N；
Y为CRy或N；
Z为CH或N；
R1、R2a、R2b、R3和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R4、R5、R6和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C6烷基；
R7和R8各自独立地为H、D或C1-C6烷基；
R9为C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2a、R2b、R3和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基；
R4、R5、R6和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I或C1-C4烷基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1、R2a、R2b、R3和Rx各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
R4、R5、R6和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R7和R8各自独立地为H、D或C1-C4烷基；
R9为C1-C4烷基。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，R7和R8各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基或1-甲基丙基；
R9为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、2-甲基丙基或1-甲基丙基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其为具有下列之一结构的化合物或具有下列之一结构的化合物的药学上可接受的盐：
Figure FDA0003538323250000021
7.一种药物组合物，包含权利要求1-6任意一项所述的化合物；和
所述的药物组合物任选地进一步包含药学上可接受的赋形剂。
8.权利要求1-6任意一项所述的化合物或权利要求7所述的药物组合物在制备药物中的用途，其中，所述的药物用于预防或治疗肿瘤；
其中，所述的肿瘤为实体肿瘤；
其中，所述的实体肿瘤为肝癌、肾癌、乳腺癌或结肠癌。
CN202110100211.2A 2021-01-26 2021-01-26 含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途 Active CN112898360B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110100211.2A CN112898360B (zh) 2021-01-26 2021-01-26 含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110100211.2A CN112898360B (zh) 2021-01-26 2021-01-26 含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112898360A CN112898360A (zh) 2021-06-04
CN112898360B true CN112898360B (zh) 2022-04-29

Family

ID=76119120

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110100211.2A Active CN112898360B (zh) 2021-01-26 2021-01-26 含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112898360B (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU7340096A (en) * 1995-11-07 1997-05-29 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline derivatives and quinazoline derivatives inhibiting autophosphorylation of growth factor receptor originating in platelet and pharmaceutical compositions containing the same
WO2010123591A2 (en) * 2009-01-09 2010-10-28 The Uab Research Foundation Small molecule inhibitors of nads, namnat, and nmnat
CN108530455B (zh) * 2017-03-01 2021-01-12 北京赛特明强医药科技有限公司 脲取代的芳环连二噁烷并喹唑啉类化合物或药用盐或水合物及作为酪氨酸激酶抑制剂的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN112898360A (zh) 2021-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11299512B2 (en) Cyclic di-nucleotide compounds and methods of use
US10550124B2 (en) Atropisomerism for increased kinase inhibitor selectivity
JP6139782B2 (ja) 置換ピラゾロピリミジン化合物、及びその薬学的に許容される塩、並びにこれらの溶媒和物、立体異性体、及び互変異性体、並びにこれらを含む医薬組成物
EP2041139B1 (en) Pharmaceutical compounds
US10874670B2 (en) Substituted fused heteroaromatic compounds as kinase inhibitors and the use thereof
JP2019509990A (ja) チェックポイントキナーゼ１（ｃｈｋ１）阻害剤として有用な３，５−二置換ピラゾール、並びにその調製及び用途
EP3947387B1 (en) Prmt5 inhibitors and uses thereof
EP3556761A1 (en) Pyrrolo-aromatic heterocyclic compound, preparation method therefor, and medical use thereof
CN112898360B (zh) 含有葡萄糖的含氮芳环衍生物及其用途
CN112920240B (zh) 含有半乳糖的含氮芳环衍生物及其用途
EP3341376B1 (en) Condensed tricyclic compounds as protein kinase inhibitors
KR102674711B1 (ko) 피라졸로[3,4-d]피리미딘 화합물을 사용한 항종양 효과 증강제
CN112250666B (zh) 取代的嘧啶类化合物及其用途
WO2022258043A1 (zh) 吉西他滨抗癌衍生物及抗癌医药用途
TW202322805A (zh) 具有細胞週期蛋白依賴性激酶抑制活性的雜環化合物及其製備方法和醫藥用途
JP7329052B2 (ja) フッ素含有置換ベンゾチオフェン化合物ならびにその医薬組成物および応用
CN111848572B (zh) 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN111848573B (zh) 苯并噻吩酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN109206435B (zh) 噻吩并[3,2-d]嘧啶类化合物及其制备方法和医药用途
EP3875452A1 (en) Monoacylglycerol lipase inhibitors
CN116655638B (zh) 氘代prmt5抑制剂
RU2801306C2 (ru) Новое фосфатэфирное соединение, имеющее пирролопиримидиновый скелет, или его фармацевтически приемлемая соль
CN114026097B (zh) 取代的吡唑并喹唑啉酮化合物及其应用
CN114787162B (zh) 取代的咪唑并喹喔啉化合物及其应用
JPH10218771A (ja) ピラゾロン系化合物またはその塩を含有する血小板由来血管内皮細胞増殖因子活性阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee after: Guangdong Dongyangguang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Address before: 523808 No.1, Gongye North Road, Songshanhu Park, Dongguan City, Guangdong Province

Patentee before: SUNSHINE LAKE PHARMA Co.,Ltd.