JP2023536197A - 薬理学的に活性な複素環式置換されたピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、ＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして機能する、式（Ｉ）の新たなピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。本発明はまた、上記化合物を生産するための方法および当該方法において使用される重要な中間体に関する。本発明はまた、場合により２種以上の異なる治療剤と組み合わされた上記化合物を含む医薬組成物、さらにＧＡＢＡＢ受容体ポジティブアロステリックメカニズムによって仲介およびモジュレートされる、疾患および状態を治療するための方法における上記化合物の使用に関する。本発明はまた、かかる障害の治療において有用な医薬を製造するための方法を提供する。【化１】TIFF2023536197000203.tif69170

Description

本発明は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとして機能する、新規な式（Ｉ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関する。本発明はまた、上記化合物を生産するための方法および当該方法における重要な中間体に関する。本発明はまた、場合により２種以上の異なる治療剤と組み合わされた上記化合物を含む医薬組成物、さらにＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックメカニズムによって仲介およびモジュレートされる、疾患および状態を治療するための方法における上記化合物の使用に関する。本発明はまた、かかる障害の治療において有用な医薬を製造するための方法を提供する。

ガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、中枢神経系における主な阻害性神経伝達物質であり、ニューロン活性をモジュレートする際に重要な役割を果たす。ＧＡＢＡは、３つの受容体系、関連のイオンチャネル型ＧＡＢＡ_ＡおよびＧＡＢＡ_Ｃ受容体、ならびに明確に区別できる代謝型ＧＡＢＡ_Ｂ受容体を介してその作用を発揮する（Ｈｉｌｌ ａｎｄ Ｂｏｗｅｒｙ，Ｎａｔｕｒｅ １９８１，２９０，１４９～１５２）。後者のＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、異なる脳領域において様々な発現レベルで、哺乳動物中枢神経系内に広く分布している（Ｂｏｖｅｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９８７，２０，３６５～３８５）。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、シナプス前性およびシナプス後性の両方で見出され得、神経伝達の微調整において重要な役割を果たし得る。ほとんどのＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、シナプス前終末の端において、またはグルタミン酸作動性ブートンの反対側の樹状突起スパイン上で、興奮性シナプスの周囲にクラスター化する（Ｕｌｒｉｃｈ ａｎｄ Ｂｅｔｔｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２００７，１７，２９８～３０３）。

ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、カルシウム感知受容体、味覚受容体およびいくつかのオーファン受容体と一緒に、ファミリー３（Ｃ）のＧ－タンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）に属し、ｍＧｌｕＲに対して最も高いおよそ３０％の相同性を示す（Ｂｅｔｔｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００４，８４，８３５～８６７）。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、２つの類似してはいるが異なるサブユニットＢ１およびＢ２からなるヘテロダイマーである。Ｂ１サブユニットは、複数のスプライス改変体を有し、２つだけ（Ｂ１ａおよびＢ１ｂ）が、明確な生理学的重要性を有する。これらのアイソフォームは、受容体の細胞内局在化を調節する２つのＳｕｓｈｉモチーフを含有するそれらの細胞外ドメインのみが異なる（Ｖｉｇｏｔ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ ２００６，５０，５８９～６０１；Ｂｉｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０１０，３０，１３８５～１３９４）。Ｂ１サブユニットは、内因性神経伝達物質リガンドＧＡＢＡならびに他のオルソステリックアゴニスト（例えば、バクロフェン、ＳＫＦ９７５４１）およびアンタゴニスト（例えば、ファクロフェン、サクロフェン）に結合する。Ｂ２サブユニットは、Ｇ－タンパク質活性化媒介性細胞内シグナル伝達を担い、アロステリックモジュレーターに結合すると考えられる（Ｂｉｎｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００４，２７９，２９０８５～２９０９１；Ｄｕｐｕｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，２０２７～２０３６）。ＮｏｖａｒｔｉｓのＧＡＢＡ_Ｂポジティブアロステリックモジュレーター化合物ＣＧＰ７９３０およびＧＳ３９７８３について、作用部位は、Ｂ２サブユニットの７回らせん（ｈｅｐｔａｈｅｌｉｃａｌ）膜貫通ドメインである；他の無関係のポジティブアロステリックモジュレーター化学種についての正確な結合部位は、未知である。

ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の主要なシナプス効果は、神経伝達物質放出（ＧＡＢＡならびにグルタミン酸）のシナプス前遮断、およびシナプス後過分極である（Ｇａｓｓｍａｎｎ ａｎｄ Ｂｅｔｔｌｅｒ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００７）。これらの効果は、それぞれ、シナプス前カルシウム流入の阻害およびシナプス後内向き整流性カリウム（ＧＩＲＫ）チャネルの刺激の結果である。イオンチャネル機能は、Ｇ_ｉ／Ｇ_ｏタンパク質のβγサブユニットの活性化を介して、膜で区切られた様式で媒介される。これらに加えて、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、アデニル酸シクラーゼを阻害しシナプス小胞の動員を遅延させる同じＧタンパク質のαサブユニットを介してもシグナル伝達する（Ｃｈａｌｉｆｏｕｘ ａｎｄ Ｃａｒｔｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．２０１１，２１，３３９～４４２）。これらの速い細胞事象に加えて、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼを含む細胞質キナーゼもまた調節し、それにより、より長期にわたりシナプス可塑性に影響する。

ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の生理学的重要性を行動レベルでよりよく理解するために、Ｂ１、Ｂ１ａ、Ｂ１ｂおよびＢ２サブユニット中に選択的に変異を有するノックアウトマウスが作成されている。Ｂ１サブユニットのないマウスは、探索様の状況（明暗ボックス、階段アッセイ）における増加した不安、増加したパニック、自発性てんかん発作、痛覚過敏、過運動（ｈｙｐｅｒｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ）および記憶障害を示した（Ｓｃｈｕｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｎ ２００１，３１，４７～５８）。ＧＡＢＡ_Ｂ２サブユニットを発現しないマウスは、Ｂ１サブユニットノックアウトと同様に行動する；これらの動物は、過剰不安であり、自発性てんかん発作活性、痛覚過敏、過運動および記憶障害を示す（Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４，４９７，１１９～１２０；Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ２００５，１６，３０７～３１０；Ｇａｓｓｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４，６０８６～６０９７）。上記に基づいて、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体系は、顕在行動の様々な局面に対する結果を伴って、ニューロン興奮性の調節において一般的な役割を果たすと考えられる。

唯一の承認され市販されている選択的ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンドは、オルソステリックアゴニストラセミ化合物バクロフェンである。バクロフェンは、脳性麻痺、多発性硬化症および脊髄傷害に関連する痙縮（ｓｐａｓｔｉｃｉｔｙ）を低減させるために使用される中枢作用性筋弛緩薬として承認された。これらの適用に加えて、バクロフェンは、喘息、疼痛、肥満、過食、薬物およびアルコール乱用、不安、外傷後ストレス障害、咳嗽、炎症、胃食道逆流ならびに尿失禁を含む状態を治療する際に潜在的な治療利益を有し得る（例えば、Ｂｒｅｓｌｏｗ ｅｔ ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９８９，１４６，３５３～３５６；Ｄｒａｋｅ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．２００３，３７，１１７７～１１８１；Ｌｅｇｇｉｏ ｅｔ ａｌ，ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ２０１０，９，３３～４４）。バクロフェンは、いくつかの治療適応症において有益な可能性を有するが、残念ながら、低い血液脳関門透過、狭い治療域、受容体脱感作、主効果に対する耐性の発生、および使用終了の際の離脱症状を含む様々な望ましくない特性もまた有する（Ｖａｃｈｅｒ ａｎｄ Ｂｅｔｔｌｅｒ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．２００３，２，２４８～２５９；Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ ２０１１，１４，１０３～１０８；Ｋｅｅｇａｎ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１５，９５，４９２～５０２）。

アロステリックモジュレーションは、オルソステリックリガンドの望ましくない特性なしにＧＰＣＲを選択的に刺激するための代替法である（Ｃｏｎｎ ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｒｅｖ ２００９，８，４１～５４；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００９，３３１，３４０～３４８）。アロステリックモジュレーターは、内因性（オルソステリック）リガンドの結合部位とは異なる部位において受容体に結合し、アゴニストもまた受容体に結合する場合には優勢に、有効である。これは、生物がアロステリック刺激に対して与える行動応答および適応応答に次に影響を与える効力の時間的および空間的パターンに対して結果を有する。オルソステリックアゴニズムとは対照的に、標的のアロステリックモジュレーションは、より少ない副作用、脱感作、および耐性の発生を示すと予想される。実際、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターＧＳ３９７８３について、前臨床モデルにおいて、この化合物が、好ましい副作用プロファイルを有し得ること（Ｃｒｙａｎ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３１０，９５２～９６３）、受容体の脱感作が防止され得ること（Ｇｊｏｎｉ ａｎｄ Ｕｒｗｙｌｅｒ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００８，５５：１２９３～１２９９）、および慢性投与の際に耐性が発生しない場合があること（Ｍｏｍｂｅｒｅａｕ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，２９，１０５０～１０６２）が示されている。これらの結果は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターが、バクロフェンなどのオルソステリックリガンドの望ましくない特性を有さない、有用な新規化学物質であり得ることを示唆している。

いくつかの特許および特許出願が、異なる化学構造を有するポジティブアロステリックＧＡＢＡ_Ｂモジュレーターを記載している。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのピリミジン誘導体は、ＷＯ２００５／０９４８２８およびＷＯ２００６／１３６４４２に開示されている。ＧＡＢＡ_Ｂ受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのチエノ［３，２－ｂ］ピリミジンおよび［１，３］チアゾロ［５，４－ｄ］ピリミジン誘導体は、ＷＯ２０１５／０５６７７１（ＵＳ２０１５／０１１１８７６）に開示されている。ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体は、ＵＳ２０１６／０３０４５２７Ａ１に開示されている。

ＷＯ２０１７０６９２７０において、Ｔａｉｓｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体におけるポジティブアロステリックモジュレーターとして、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンおよびピラゾロ［１，５－ａ］［１，３，５］トリアジン誘導体を記載した。実施例の大部分において、Ｒ_１置換基は、炭素－窒素結合を介してコアに接続する。

Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｇｅｄｅｏｎ Ｎｙｒｔ．による最近の２つの特許出願（ＷＯ２０１８１６７６２９およびＷＯ２０１８１６７６３０）は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体におけるポジティブアロステリック活性を有するピラゾロ－ピリミジンを記載している。これらの実施例は、カルボン酸であり、複素環は、窒素原子を介してピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンコアに接続される。

本発明の目的は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体に対する高い親和性を有するさらなる化合物を提供することである。予期せぬことに、本発明者らは、７位における中心芳香族二環が、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１または２つのヘテロ原子を含有する、場合により置換されていてもよい６員飽和複素環式環に、炭素原子を介して接続されている化合物が、ナノモル濃度の有効性を示すことを、本発明において見出した。ＷＯ２０１８１６７６２９にもＷＯ２０１８１６７６３０にもＷＯ２０１７０６９２７０にも、式（Ｉ）の化合物を得るためにかかる構造的改変に取り組むことについての示唆は存在しない。

Ｔａｉｓｈｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．によるＷＯ２０１７０６９２７０において開示された構造的に最も近い化合物は、実施例Ａ１４８、Ａ２２５、Ｂ１４、Ｂ２３、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３５である。この特許は、十分に活性な化合物が、コアとＲ_１置換基との間に炭素－窒素結合を有すること、または炭素－炭素結合の場合には、コアが、Ｘ位においてさらなるＮ原子を必要とすることを示唆している。これらの化合物（実施例Ａ１４８、Ａ２２５、Ｂ１４、Ｂ２３、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３５）は、活性が低い化合物である。

当業者は、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンコア上に存在する置換が、優れた薬学的活性を維持するとは、予想していなかった。

上記のｉｎ ｖｉｔｒｏでの利点は、本発明のある特定の実施例が、自閉症スペクトラム障害のコア症状を再現する出生前バルプロエート疾患モデルにおいて、優れた行動的利益を有したという予想外の知見によってさらに強化される。したがって、本発明者らは、本発明の化合物が、ヒトにおける自閉症スペクトラム障害のコア症状に対して治療可能性を有することを示した。

本発明は、炭素環式－ピラゾロ－ピリミジン骨格を有する複素環式誘導体を開示する。本発明者らは、これらの化合物が、おおむねナノモル濃度の有効性を示すことを見出した。

本発明者らは、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激が治療利益を提供し得る精神、神経発達、神経学的および他の中枢神経系障害ならびに末梢状態の治療において独自の役割を提供する、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体に対する高い親和性を有するピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体のクラスを同定した。

本発明者らは、脳浸透剤である新たな化合物を同定した。本発明は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物およびその合成に関する。本発明の化合物は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激が治療利益を提供し得る精神、神経発達、神経学的および他の中枢神経系障害ならびに末梢状態の治療のために有用である。

本発明は、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体

またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関し、式（Ｉ）中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルによって置換されたフェニル－またはシクロヘキシル基を示し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを示し；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルを示し；
Ｒ^４は、Ｈ；Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを示し；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立してＨ；Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロゲンであり得；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり得；
Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立してＨもしくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり得、またはＲ^９およびＲ^１０は、一緒になってオキソ基を形成し得；
Ｘは、－ＣＲ^ｘＲ^ｙまたは－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）_ｎ－基を示し、式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、各々独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり得、ｎは、０または１または２であり；
Ｚは、－ＮＲ－；または－Ｏ－；または－Ｓ（Ｏ）_２－基を示し、
ここで、Ｒは、Ｈもしくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１もしくは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２基；アミノカルボニル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；シアノ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_５（シクロ）アルキル；１つのＯを有する飽和４～６員複素環式環、または－Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ_２）基であり得；
ここで、Ｒ^１１は、Ｈ；Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；メタンスルホニル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり得；あるいはＲ^１１は、飽和３～６員炭素環式環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員飽和もしくは不飽和複素環式環；またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基；アミノ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；ＮＨ_２－基によって置換されたヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり得；
Ｒ^１２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；アミノまたはジアルキルアミノ基であり得；
Ｒ^４およびＣＲ^ｘは、シクロアルキル環を形成し得る。

本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物を含有する医薬組成物にも関する。

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその光学対掌体もしくはラセミ化合物および／または塩の合成、それを含む医薬組成物、ならびにこれらの化合物を含有する医薬の化学的および薬学的製造、ならびにＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激が治療利益を提供し得る精神、神経発達、神経学的および他の中枢神経系障害ならびに末梢状態に罹患している、治療される哺乳動物－ヒトが含まれる－に、本発明の式（Ｉ）の化合物ならびにその光学対掌体もしくはラセミ化合物および／または塩の有効量を、そのままで、または医薬として投与することを意味する、これらの化合物を用いた治療の方法に関する。

本発明は、式（Ｉ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体

またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物および水和物に関し、式（Ｉ）中、
Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルによって置換されたフェニル－またはシクロヘキシル基を示し；
Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを示し；
Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルを示し；
Ｒ^４は、Ｈ；Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを示し；
Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立してＨ；Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロゲンであり得；
Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり得；
Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立してＨもしくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり得、またはＲ^９およびＲ^１０は、一緒になってオキソ基を形成し得；
Ｘは、－ＣＲ^ｘＲ^ｙまたは－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）_ｎ－基を示し、式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、各々独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり得、ｎは、０または１または２であり；
Ｚは、－ＮＲ－；または－Ｏ－；または－Ｓ（Ｏ）_２－基を示し、式中、
Ｒは、Ｈもしくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１もしくは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２基；アミノカルボニル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；シアノ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_５（シクロ）アルキル；１つのＯを有する飽和４～６員複素環式環、または－Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ_２）基であり得；
ここで、Ｒ^１１は、Ｈ；Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；デューテロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；メタンスルホニル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり得；あるいはＲ^１１は、飽和３～６員炭素環式環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員飽和もしくは不飽和複素環式環；またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基；アミノ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；ＮＨ_２－基によって置換されたヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり得；
Ｒ^１２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；アミノまたはジアルキルアミノ基であり得；
Ｒ^４およびＣＲ^ｘは、シクロアルキル環を形成し得る。

用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書で使用される場合、単独で、または別の基の一部として、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指す。

用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、本明細書で使用される場合、メチル、エチル、プロピル、ノルマル－プロピルおよびイソプロピルならびに異なるブチル基が含まれるがこれらに限定されない、１～６つの炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。

用語「Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、およびｔ－ブトキシが含まれるがこれらに限定されない、酸素原子を介して結合した１～６つの炭素原子を含む分岐鎖または直鎖アルキル基を指す。

用語「哺乳動物」は、本明細書で使用される場合、ヒトが含まれるがこれに限定されない、「哺乳動物」綱の任意メンバーを指す。

用語「塩」は、酸を適切な有機または無機塩基と反応させることによって一般に調製される、本発明の化合物の非毒性塩基負荷塩を意味する。

１つよりも多くの型の異性を示す化合物、およびそれらのうち１つ以上の混合物を含む、全ての立体異性体、幾何異性体および互変異性体形態の式（Ｉ）の化合物が、本発明の範囲内に含まれる。

個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技法には、適切な光学に純粋な前駆体からのキラル合成、または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用したラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分解が含まれる。

用語「薬学的に許容される」は、医薬組成物を調製する際に有用であり、一般に、安全であり、非毒性であり、生物学的にも他の意味でも望ましくないことがない成分を記述し、これには、獣医使用ならびにヒト医薬品使用のために許容されるものが含まれる。

用語「医薬組成物」は、本発明の化合物の、他の化学的成分、例えば、薬学的に許容される補助的材料、例えば、希釈剤または担体との混合物を指す。医薬組成物は、対象への化合物の投与を促進する。

用語「賦形剤」は、細胞または組織中への化合物の取込みを促進する化学化合物を定義する。

本明細書で使用される場合、用語「治療」は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリック機構によって媒介およびモジュレートされる疾患および状態に関連する症状を低減、軽減または排除するために有効な療法を使用することを意味する。

本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）の化合物の合成が提供される。

本発明に従う化合物は、以下に記載される合成経路およびスキームに従って合成した。

したがって、本発明の式（Ｉ）の化合物は、以下の経路のうちの１つによって合成され得る：

Ｒ ^９ ＝Ｒ ^１０ ＝Ｈ；Ｘ＝ＯおよびＺ＝ＮＲである場合、

Ｒ^４がＨではない場合、

経路ａ）：

経路ｂ）：

Ｒ^４＝Ｒ^６＝Ｒ^８＝Ｒ^１０＝Ｈ；Ｘ＝ＣＲ^ｘＲ^ｙ；Ｒ^ｙ＝ＨおよびＺ＝ＮＲである場合、

Ｒ^４＝Ｈ；Ｘ＝ＣＲ^ｘＲ^ｙおよびＺ＝ＮＲである場合、

Ｚ＝ＮＲであり、Ｘが－Ｓ（Ｏ）_ｎ－ではない場合、

経路ｃ）

経路ｄ）

Ｚ＝Ｏまたは－Ｓ（Ｏ）_２－である場合、

Ｘ＝Ｓ（Ｏ）_２およびＺ＝ＮＲである場合、

Ｒ^９およびＲ^１０が、一緒になってオキソ基を形成する場合、

Ｒ ^９ ＝Ｒ ^１０ ＝Ｈ；Ｘ＝ＯおよびＺ＝ＮＲである場合、式（ＩＩ）のβ－アミノ－アルコール誘導体

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒの意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、４－メトキシベンズアルデヒドと反応させ、次いで、還元剤と反応させる。

そうして得られた式（ＩＩＩ）のβ－アミノ－アルコール誘導体

を、エピクロロヒドリンと反応させて、式（ＩＶ）の化合物を提供する。

そうして得られた式（ＩＶ）のモルホリン誘導体を、水素と、次いで二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて、式（Ｖ）の化合物を提供する。

そうして得られた式（Ｖ）のモルホリン誘導体を酸化して、式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体

にする。

Ｒ ^４ がＨではない場合、
経路ａ）：式（ＶＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、Ｚの意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、式（ＩＸ）のアルキルハライド
Ｒ^４Ｘ （ＩＸ）
（式中、Ｒ^４の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）と反応させる。

そうして得られた式（Ｘ）の複素環

を加水分解して、式（ＶＩＩ）のカルボン酸誘導体を提供する。

経路ｂ）：式（ＶＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体

（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、Ｚの意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、ホルムアルデヒドと反応させる。

そうして得られた式（ＸＩ）のヒドロキシメチル誘導体

を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、式（ＸＩＩ）の化合物を提供する。

そうして得られた式（ＸＩＩ）のトリフラート誘導体を、フッ化テトラブチルアンモニウムと反応させて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。

そうして得られた式（ＸＩＩＩ）のフルオロメチル誘導体を加水分解して、式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸誘導体を提供する。

Ｒ ^４ ＝Ｒ ^６ ＝Ｒ ^８ ＝Ｒ ^１０ ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＲ ^ｘ Ｒ ^ｙ ；Ｒ ^ｙ ＝ＨおよびＺ＝ＮＲである場合、式（ＸＩＶ）のニコチン酸誘導体または式（ＸＶ）のニコチン酸エステル誘導体

（式中、Ｒ^５、Ｒ^７、Ｒ^９の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、水素と反応させ、次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させる。生成物がカルボン酸エステルである場合、それを加水分解して、式（ＸＶＩ）のピペリジン誘導体を提供する。

Ｒ ^４ ＝Ｈ；Ｘ＝ＣＲ ^ｘ Ｒ ^ｙ およびＺ＝ＮＲである場合、式（ＸＶＩＩ）のラクタム誘導体

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、還元剤と反応させて、式（ＸＶＩＩＩ）のピペリジン誘導体を提供する。

そうして得られた式（ＸＶＩＩＩ）のピペリジン誘導体を、水素と反応させ、次いで、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルと反応させて、式（ＸＩＸ）のピペリジン誘導体を提供する。

カルボン酸エステルを加水分解して、ピペリジン誘導体（ＸＸ）を提供する。

式（ＸＸＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＸＸＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体

（式中、Ｒ^１の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、式（ＸＸＩＩＩ）のアセトニトリル誘導体

（式中、Ｒ^２の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）と反応させ、次いで、そうして得られた式（ＸＸＩＶ）のアシルアセトニトリル誘導体

を、ヒドラジン水和物と反応させて、式（ＸＸＶ）の化合物を提供する。

Ｚ＝ＮＲであり、ＸがＳ（Ｏ） _ｎ ではない場合、式（ＸＸＶ）のアミノピラゾール誘導体を、
ｃ）式（ＸＸＸＩ）のアセチルアセトン誘導体

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）、または
ｄ）式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルキン誘導体

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）のいずれかと反応させて、式（ＸＸＶＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体を提供する。

そうして得られた化合物を、強酸で処理して、式（ＸＸＶＩＩ）のアミン誘導体を提供する。

そうして得られた化合物を、適切な試薬で処理して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の例を提供する。

経路ｃ）：式（ＸＸＩＸ）のカルボン酸誘導体

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、アセトンと反応させる。

そうして得られた式（ＸＸＸ）のアセチルアセトン誘導体

を、適切なアルキルハライドと反応させて、式（ＸＸＸＩ）のアセチルアセトン誘導体を提供する。

経路ｄ）：式（ＸＸＩＸ）のカルボン酸誘導体

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を、Ｎ，Ｏ－ジメチルアミンと反応させる。

そうして得られた式（ＸＸＸＩＩ）のワインレブアミド誘導体

を、１－プロピニルマグネシウムブロミドと反応させて、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルキン誘導体を提供する。

Ｚ＝ＯまたはＳ（Ｏ） _２ である場合、式（ＸＸＶ）のアミノピラゾール誘導体を、適切なアセチルアセトン誘導体または適切なアルキン誘導体と反応させて、式（ＸＸＸＩＶ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｘ、Ｚの意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）を提供する。

Ｘ＝Ｓ（Ｏ） _２ およびＺ＝ＮＲである場合、式（ＸＸＶ）のアミノピラゾール誘導体を、式（ＸＸＸＶ）のアシル酢酸エステル誘導体

（式中、Ｒ^３の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）と反応させる。

そうして得られた式（ＸＸＸＶＩ）の化合物

を塩素化して、式（ＸＸＸＶＩＩ）のクロロ誘導体を提供する。

そうして得られた化合物を、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）のスルホン誘導体

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）と反応させて、化合物（ＸＸＸＩＸ）のスルホン誘導体を提供する。

そうして得られた化合物を、強酸で処理して、式（ＸＬ）のアミン誘導体を提供する。

そうして得られた化合物を、適切な試薬で処理して、式（ＸＬＩ）の例を提供する。

Ｒ ^９ およびＲ ^１０ が、一緒になってオキソ基を形成する場合、式（ＸＸＸＶＩＩ）のクロロ誘導体を、式（ＸＬＩＩ）の複素環

（式中、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８の意味は、式（Ｉ）の化合物について上記した通りである）と反応させて、式（ＸＬＩＩＩ）の例を提供する。

式（ＶＩ）のカルボン酸誘導体の合成は、以下の方法で実施することができる：

式（ＩＩ）のβ－アミノ－アルコール誘導体の、４－メトキシベンズアルデヒドとの反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、メタノール中で実施される。還元剤は、好ましくはＮａＢＨ_４である。反応は、０℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。生成物（ＩＩＩ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＩＩＩ）のβ－アミノ－アルコール誘導体の閉環は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、トルエン中で、エピクロロヒドリン、適切なルイス酸、例えば、ＬｉＣｌＯ_４、および適切な塩基、例えば、ＭｅＯＨ中のＮａＯＭｅを用いて実施される。反応は、０℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、２４～４８時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＩＶ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用して順相で実施される。

式（ＩＶ）のモルホリン誘導体の水素化は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、エタノール中で、適切な触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で実施される。反応は、好ましくは、室温で、好ましくは、５～１０バールで実施される。必要な反応時間は、２４～７２時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。粗製生成物は、Ｃｅｌｉｔｅパッド上での濾過後に単離される。生成物（Ｖ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用して順相で実施される。

式（Ｖ）のモルホリン誘導体の酸化は、好ましくは、適切な溶媒系、例えば、ジクロロメタン／水中で、好ましくは、ＴＥＭＰＯラジカルおよび（ジアセトキシヨード）ベンゼンの存在下で実施される。反応は、０℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＶＩ）は、適切な溶媒、好ましくはヘキサンから結晶化される。

式（ＶＩＩＩ）のカルボン酸誘導体の合成は、異なる経路によって実施することができる：

経路ａ）：
式（ＶＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体の、式（ＩＸ）のアルキルハライド誘導体との反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは、強塩基、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で実施される。反応は、－７８℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチされる。生成物（Ｘ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

得られた式（Ｘ）のカルボン酸エステル誘導体は、適切な溶媒混合物、例えば、エタノール／水中で、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解される。反応は、０℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応混合物は、適切な酸、例えば、クエン酸を用いて、ｐＨ＝３に酸性化される。生成物（ＶＩＩＩ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

経路ｂ）：
式（ＶＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体の、ホルムアルデヒドとの反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは、強塩基、例えば、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で実施される。反応は、－７８℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液の添加によってクエンチされる。生成物（ＸＩ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＩ）のヒドロキシメチル誘導体の、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸無水物によるトリフラート化は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、好ましくは、塩基、例えば、ピリジンの存在下で実施される。反応は、－７８℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、１Ｍ ＨＣｌ溶液の添加によってクエンチされる。生成物（ＸＩＩ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＩＩ）のトリフラート誘導体の、フッ化テトラブチルアンモニウムによるフッ素化は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で実施される。反応は、好ましくは、室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＸＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用して順相で実施される。

得られた式（ＸＩＩＩ）のカルボン酸エステル誘導体は、適切な溶媒混合物、例えば、エタノール／水中で、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解される。反応は、０℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応混合物は、適切な酸、例えば、クエン酸を用いて、ｐＨ＝３に酸性化される。生成物（ＶＩＩＩ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＶＩ）のカルボン酸誘導体の合成は、以下の方法で実施することができる：

式（ＸＩＶ）のニコチン酸誘導体または式のニコチン酸エステル誘導体の、水素との反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、水またはアルコール中で、適切な触媒、例えば、酸化白金（ＩＶ）の存在下で実施される。反応は、好ましくは、室温で、好ましくは、５～１０バールで実施される。必要な反応時間は、２４～７２時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。生成物は、Ｃｅｌｉｔｅパッド上での濾過後に単離される。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルとの反応は、好ましくは、適切な溶媒または溶媒系、例えば、水を伴うテトラヒドロフラン中で、場合により、塩基、例えば、重炭酸ナトリウムの存在下で実施される。生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物がカルボン酸エステルである場合、それは、適切な溶媒系、例えば、エタノール／水中で、アルカリ、例えば、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解される。反応は、０℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応混合物は、適切な酸、例えば、クエン酸を用いて、ｐＨ＝３に酸性化される。生成物（ＸＶＩ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＸ）のカルボン酸誘導体の合成は、以下の方法で実施することができる：

式（ＸＶＩＩ）のラクタム誘導体の、適切な還元剤、例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを伴うＮａＢＨ_４との反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で実施される。反応は、－１５℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。生成物（ＸＶＩＩＩ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＶＩＩＩ）のピペリジン誘導体の水素化は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、メタノール中で、適切な触媒、例えば、パラジウム炭素の存在下、二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルの存在下で実施される。反応は、好ましくは、室温で、好ましくは、５～１０バールで実施される。必要な反応時間は、２４～７２時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。粗製生成物は、Ｃｅｌｉｔｅパッド上での濾過後に単離される。生成物（ＸＩＸ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用して順相で実施される。

得られた式（ＸＩＸ）のカルボン酸エステル誘導体は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、カリウムトリメチルシラノラートの存在下で加水分解される。反応は、還流温度で実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応混合物は、適切な酸、例えば、クエン酸を用いて、ｐＨ＝４に酸性化される。生成物（ＸＸ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＸＶ）のアミノピラゾール誘導体の合成は、以下の方法で実施することができる：

式（ＸＸＩ）のカルボン酸エステル誘導体または式（ＸＸＩＩ）のカルボン酸塩化物誘導体の、式（ＸＸＩＩＩ）のアセトニトリル誘導体との反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で、好ましくは、強塩基、例えば、ｎ－ブチルリチウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下で実施される。反応は、－７８℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応混合物は、水および塩酸（ｐＨ約２～３）または飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチされる。式（ＸＸＩＶ）の生成物アシルアセトニトリル誘導体は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＸＶ）のアミノピラゾール誘導体への、式（ＸＸＩＶ）のアシルアセトニトリル誘導体の、ヒドラジン水和物との環化縮合反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、エタノール中で実施される。反応は、好ましくは、溶媒の沸点において実施される。必要な反応時間は、１～６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。生成物（ＸＸＶ）は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＸＶＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の合成は、以下の方法で実施することができる：

経路ｃ）：
式（ＸＸＶ）のアミノピラゾール誘導体の、式（ＸＸＸＩ）のアセチルアセトン誘導体との環化縮合反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、トルエン中で、適切な触媒、例えば、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物の存在下で実施される。反応は、好ましくは、溶媒の沸点において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。生成物（ＸＸＶＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用して順相で実施される。

経路ｄ）：
式（ＸＸＶ）のアミノピラゾール誘導体の、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアルキン誘導体との環化縮合反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、エタノール中で、適切な塩基、例えば、ピロリジン、および適切な酸、例えば、酢酸の存在下で実施される。反応は、好ましくは、６０℃で実施される。必要な反応時間は、４～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。生成物（ＸＸＶＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、シクロヘキサン／酢酸エチルを使用して順相で実施される。

式（ＸＸＶＩＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の合成は、以下の方法で実施することができる：

式（ＸＸＶＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸との反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。反応は、０℃～室温の範囲内の温度において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応混合物は、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ約１２～１４）の添加によってクエンチされる。式（ＸＸＶＩＩ）の生成物ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。

式（ＸＸＶＩＩ）の化合物ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体は、以下の方法で、式（ＸＸＶＩＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体に変換することができる：

ある特定の実施形態では、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下での、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、ブロモ酢酸メチルとの反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、トルエン中で実施される。反応は、好ましくは、室温において実施される。必要な反応時間は、４～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。粗製生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、アセトン／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。生成物は、塩酸の存在下で、適切な溶媒、例えば、水中で加水分解されて、式（ＸＸＶＩＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体が提供される。

ある特定の実施形態では、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下での、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、Ｎ－Ｂｏｃ保護されたアミノ酸との反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、適切なカップリング剤、例えば、ＨＢＴＵを使用して実施される。反応は、好ましくは、室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。生成物は、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、強酸、例えば、トリフルオロ酢酸と反応させられる。反応は、好ましくは、０℃～室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。

ある特定の実施形態では、塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下での、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、塩化アシルとの反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。反応は、好ましくは、０℃～室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。

ある特定の実施形態では、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、ギ酸との反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、トルエン中で実施される。反応は、好ましくは、溶媒の沸点において実施される。必要な反応時間は、４～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。

ある特定の実施形態では、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下での、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、カルボン酸との反応は、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で、適切なカップリング剤、例えば、ＨＢＴＵを使用して実施される。反応は、好ましくは、室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。

ある特定の実施形態では、塩基、例えば、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下での、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、１－アミジノピラゾール塩酸塩との反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中で実施される。反応は、好ましくは、室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、濾過によって単離される。

ある特定の実施形態では、還元剤、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドの存在下、酢酸の存在下での、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、適切なアルデヒドまたはケトンとの反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、１，２－ジクロロエタン中で実施される。反応は、好ましくは、室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。

ある特定の実施形態では、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、イソシアン酸トリメチルシリルとの反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、ジクロロメタン中で実施される。反応は、好ましくは、室温において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。

ある特定の実施形態では、式（ＸＸＶＩＩ）のピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体の、スルファミドとの反応は、好ましくは、適切な溶媒、例えば、ジオキサン中で実施される。反応は、好ましくは、溶媒の沸点において実施される。必要な反応時間は、１～１６時間である。反応後に、薄層クロマトグラフィーが実施される。反応は、水の添加によってクエンチされる。粗製生成物は、適切な有機溶媒を用いた抽出によって単離される。生成物（ＸＸＶＩＩＩ）は、カラムクロマトグラフィーによって精製される。カラムクロマトグラフィーは、吸着剤としてのＫｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０および異なる溶媒系、例えば、メタノール／ジクロロメタンを使用して順相で実施される。

本発明の化合物ならびにその光学対掌体もしくはラセミ化合物および／または塩は、そのままで、または医薬組成物の形態で適切に、使用され得る。

本発明は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連するある特定の障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物あるいはその光学対掌体もしくはラセミ化合物および／または塩を活性成分として含有する医薬組成物にも関する。

本発明の化合物は、２種以上の異なる治療剤（例えば、最も好ましくは、抗精神病薬および精神刺激薬；ならびに好ましくは、抗うつ薬、抗不安薬、降圧薬、抗痙攣薬、鎮静薬および麻薬）と組み合わせて対象に共投与され得る。

適切な投与経路には、例えば、経口、直腸、経粘膜、経皮または腸管内投与；筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、ならびに関節内、髄腔内、直接的脳室内、腹腔内、鼻腔内または眼内注射および点眼薬を含む非経口送達が含まれ得る。

あるいは、全身様式ではなく局所様式で、例えば、しばしばデポーまたは徐放性製剤での、腎または心臓領域への直接的な化合物の注射を介して、化合物を投与することができる。さらに、標的化された薬物送達系で、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで、薬物を投与することができる。リポソームは、選択的に、臓器に標的化され、臓器によって取り込まれる。

医薬組成物は、種々の経路および投薬形態を介して投与され得る。本発明の化合物は、単一用量または複数用量のいずれかとして、単独で、または薬学的に許容される担体と組み合わせて投与され得る。治療効果を発揮するために要求される投薬量は、広い制限内で変動し得、治療される患者の疾患のステージ、状態および体重、ならびに活性成分に対する患者の感受性、投与経路、および毎日の治療の数に依存して、特定の場合の各々における個々の要件に適合される。

単純な投与のために、医薬組成物は、１回で投与される活性成分の量、あるいはその数倍、または半分、３分の１もしくは４分の１の部分を含有する投薬単位を含む場合が適切である。かかる投薬単位は、例えば、要求される量の活性成分を正確に投与するために、錠剤を半分にするまたは４分の１にすることを促進する溝で粉末化され得る錠剤である。

本発明に従う活性成分を含有する医薬組成物は、通常、単一の投薬単位中に０．０１～５００ｍｇの活性成分を含有する。もちろん、一部の組成物では、活性成分の量が、上で規定した上限または下限を超えることが可能である。

本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）の化合物あるいはその光学対掌体もしくはラセミ化合物および／または塩を含有する医薬の薬学的製造が提供される。

本発明の医薬組成物は、例えば、固体経口投薬形態、例えば、錠剤（例えば、頬側、舌下、発泡性、咀嚼可能、口腔内崩壊性、凍結乾燥された）、カプセル、ロゼンジ剤、トローチ、丸剤、口腔内崩壊性フィルム、顆粒、粉末；液体経口投薬形態、例えば、溶液、エマルジョン、懸濁物、シロップ、エリキシル剤、経口滴下剤；非経口投薬形態、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射；他の投薬形態、例えば、点眼薬、半固体眼調製物、経皮投薬形態、坐剤、直腸カプセル、直腸溶液、エマルジョンおよび懸濁物などであるがこれらに限定されない異なる薬学的投薬形態として製剤化され得る。

一実施形態では、本発明は、例えば、溶液、シロップ、エリキシル剤、懸濁物、懸濁物としての再構成のための粉末、分散性または発泡性錠剤、咀嚼可能な錠剤、経口崩壊性錠剤、錠剤またはコーティングされた錠剤、粒状経口粉末または顆粒、カプセルであるがこれらに限定されない、小児科使用のために具体的に意図された薬学的投薬形態に関する。

本発明の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、乳化、懸濁、封入、フリーズドライ、押し出し、ラミネート化、フィルム成形、造粒、すりつぶし、カプセル化、糖衣形成または錠剤化のプロセスによって、自体公知の様式で製造され得る。

したがって、本発明に従う使用のための医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を促進する賦形剤および補助剤を含む１種以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。周知の技法、担体および賦形剤のいずれもが、当該分野での必要に応じて、理解されるように、使用され得る。

投薬形態の調製のために適切な賦形剤は、例えば、錠剤およびカプセルフィラー、錠剤およびカプセルバインダー、改変放出剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、味マスキング剤、香味剤、コーティング剤、界面活性剤、抗酸化剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、マイクロカプセル化剤、軟膏基剤、透過増強剤、可溶化剤、溶媒、坐剤基剤、懸濁化剤であるがこれらに限定されないカテゴリーから選択され得る。

一実施形態では、本発明は、例えば、親水性ポリマー、ホットメルト押し出し賦形剤、界面活性剤、緩衝剤、錯化剤、乳化剤、凍結乾燥助剤、スーパー崩壊剤（ｓｕｐｅｒｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、マイクロカプセル化剤、透過増強剤、可溶化剤、共溶媒、懸濁化剤であるがこれらに限定されない、活性成分（複数可）の溶解度、溶解、透過、吸着またはバイオアベイラビリティを改善することができる具体的な賦形剤の使用に関する。

上記成分および異なる製造経路は、単なる代表である。当該分野で周知の他の材料ならびに加工技法などもまた使用され得る。

これらの化合物は、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体の刺激が治療利益を提供し得る精神、神経発達、神経学的および他の中枢神経系障害ならびに末梢状態の治療において有効である。

生物学的評価
ラット皮質膜におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ［ ^３５ Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
新たに回収したラット脳の皮質を、氷冷表面上で解剖し、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＭｇＣｌ_２および１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する氷冷緩衝液（ｐＨ＝７．６）中で即座に、ガラスＤｏｕｎｃｅホモジナイザーによってホモジナイズした。組織ホモジネートを、４℃で１５分間４００００ｇで遠心分離した。膜ペレットを、同じ緩衝液中に再懸濁し、膜を、振盪水浴中で３０℃で１０分間インキュベートして、内因性ＧＡＢＡを排除した。ホモジネートを、同じ条件下で再度遠心分離した。最終ペレットを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１００ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭジチオトレイトール（ｄｉｔｈｉｏｔｒｅｉｔｈｏｌ）（ＤＴＴ）を含有する氷冷緩衝液（ｐＨ＝７．６）中に再懸濁して、２０ｍｇ組織重量／ｍｌの濃度にし、使用まで－７０℃で凍結した。アッセイを、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ＝７．４）、１００ｍＭ ＮａＣｌ、７ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡおよび１ｍＭ ＤＴＴを含有する緩衝液中で実施した。各アッセイチューブは、１５０μＬ ＧＤＰ（５０μＭの終濃度）、１００μＬリガンドおよび１２５μＬの膜懸濁物（２５０μｇ組織／チューブ）を含有した。アッセイチューブを３０℃で１０分間インキュベートして、平衡を確実にした。非特異的結合を、１０μＭ ＧＴＰγＳの存在下で決定した；基礎結合を、緩衝液のみの存在下で決定した。チューブへの、２５μＬの体積での５０ｐＭ［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳの添加の後、膜を、３０℃でさらに６０分間インキュベートした。アッセイを、Ｐａｃｋａｒｄハーベスターを使用したＰａｃｋａｒｄ ＵｎｉＦｉｌｔｅｒ ＧＦ／Ｂを介した迅速な濾過によって終結させ、１ｍｌ氷冷緩衝液で４回洗浄した。フィルターを４０℃で１時間乾燥させた後、４０μＬ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）をフィルターに添加し、フィルターの放射能を、ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ；Ａｌｐｅｒ ａｎｄ Ｎｅｌｓｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８，３４３，３０３～３１２；Ｒｉｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９９，５７，１５５～１６２）によって決定した。こうして集めたデータを使用して、各化合物についてのＰＡＭ ＥＣ_５０値を、主要ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性エンドポイントとして決定した。

第１表には、［^３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイで測定した本発明の化合物が列挙される。

成体ラットにおけるフットショック誘導性超音波発声（ＵＳＶ）
ストレスのある条件下では、成体ラットは、様々な薬理学的治療によって低減させることができる、２２ｋＨｚの超音波を発する（Ｄｅ Ｖｒｙ ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９３，２４９，３３１～３３９；Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３，４６３，１３３～１４３）。以前の未公開の実験により、ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンドが、ストレッサーとしての電気的フットショックによって誘導される発声を阻害することもできることが示された。したがって、成体ラットにおけるフットショック誘導性発声パラダイムを使用して、中枢作用性ＧＡＢＡ_Ｂ受容体リガンドのｉｎ ｖｉｖｏ効力を評価した。行動測定を、雄性Ｗｉｓｔａｒラット（２００～２５０ｇ、Ｔｏｘｉｃｏｏｐ、ＨｕｎｇａｒｙまたはＪａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）に対して実施した。ラットを、市販のペレットラット食および水道水への自由なアクセスを備える、温度および光を制御した実験動物ケアユニット（２２±２℃、１２時間の明／暗サイクル、６：００ＡＭに点灯）中の、上に金網を乗せたプラスチックケージ中に４匹の群で収容した。調査は、Ｌｏｃａｌ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆ Ｇｅｄｅｏｎ Ｒｉｃｈｔｅｒ Ｐｌｃ．によって承認され、実験手順のための実験動物のケアおよび使用に関するＥｕｒｏｐｅａｎ Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ ２０１０／６３／ＥＵを厳守して実施し、動物の数ならびに彼らの苦痛を最小化するために、全ての試みを行った。超音波の発生を誘発するために、動物に、防音ショッキングチャンバー（Ｅｘｐｅｒｉｍｅｔｒｉａ、４０×４０×８０ｃｍ）中での３０秒間の馴化期間の後にフットショックを与えた（６回のショック、１秒、各々０．８ｍＡ、ショック間の間隔１０秒）。調査化合物を、ショックを与える１時間前に、固体分散製剤中、または蒸留水中のＴｗｅｅｎ８０懸濁物中１０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。発声を、Ｍｅｔｒｉｓ Ｓｏｎｏｔｒａｃｋシステムを用いて１０分間、最後のフットショックの直後に測定し、発声の総回数を記録した。並行ビヒクル治療した動物の発声を、対照値とみなし、阻害パーセントを各化合物について計算した。

第２表には、ＵＳＶアッセイで測定した本発明の化合物が列挙される。

自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）の出生前バルプロエートモデル
出生前バルプロエートモデルは、優れた構成および表面的妥当性を有し、したがって、ＡＳＤの広く受容された疾患モデルである（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ，ＪＡＭＡ ２０１３，３０９，１６９６～１７０３；Ｒｏｕｌｌｅｔ ｅｔ ａｌ，Ｎｅｕｒｏｔｏｘ．Ｔｅｒａｔｏｌ．２０１３，３６，４５～５６）。この方法では、適時交配雌性Ｗｉｓｔａｒラット（Ｈａｒｌａｎ ＵＫ）に、妊娠１２．５日目に、単一用量のバルプロ酸（ＶＰＡ、６００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）を投与した。雄性子孫を、出生の５９日後の試験の時点まで、標準的な実験室条件に従って収容した。動物を、従来のケージ中に４匹の群で収容し、食料および水を自由に利用可能にして、標準的な１２時間の明／暗サイクル（０７．３０～１９．３０）で２２～２４℃で維持した。調査薬物治療の後、子孫を、出生の５９日後に、社会的選好アッセイにおいて行動面から試験した。社会的選好試験は、げっ歯類における自閉症的行動を評価するための高度に受容されたアッセイである（Ｎａｄｌｅｒ ｅｔ ａｌ，Ｇｅｎｅｓ Ｂｒａｉｎ Ｂｅｈａｖ．２００７，３，３０３～３１４；Ｂａｍｂｉｎｉ－Ｊｕｎｉｏｒ ｅｔ ａｌ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２０１１，１４０８，８～１６）。簡潔に述べると、このアッセイでは、試験動物に、穴あき隔壁によって分離された同種、または標的同種はいないが類似の領域を調査させる。自閉症動物（例えば、出生前にバルプロエートに曝露させたラット）は、試験期間の間に、社会的調査にほとんど時間を費やさない。

本発明者らは、予想外に、本発明の実施例が、ＡＳＤのコア症状を再現する本発明の前臨床疾患モデルにおいて、大きな行動的利益をもたらしたことを見出した。したがって、本発明者らは、これらの化合物が、ヒトにおけるＡＳＤのコア症状に対する治療可能性を持ち得ることを示した。

本発明は、以下の実施例においてさらに定義される。実施例は例示のみとして提供されていることを理解すべきである。上記議論および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確定することができ、その精神および範囲から逸脱することなしに、本発明を様々な使用および条件に適応させるための様々な変化および改変を行うことができる。結果として、本発明は、以下で本明細書に示される例示的な実施例によっては限定されず、本明細書に添付される特許請求の範囲によって定義される。

一般に、式（Ｉ）の化合物は、当業者の一般的な知識に従って、および／または以下の実施例および／または中間体のセクションに示される方法を使用して、調製され得る。溶媒、温度、圧力、および他の反応条件は、当業者によって容易に選択され得る。出発材料は、市販されている、および／または当業者によって容易に調製される。

本発明はここで、以下の非限定的な実施例によって例示される。

中間体１

（２Ｓ，５Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） （２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－１－オール
窒素下で、６０ｍｌメタノール中６．００ｇ（８０ｍｍｏｌ）（Ｒ）－２－アミノ－１－プロパノールの溶液に、１０．３ｇ（７５．９ｍｍｏｌ）４－メトキシベンズアルデヒドを添加した。添加後、混合物をＲＴで３時間攪拌し、次いで、３．０２ｇ（８０ｍｍｏｌ）ＮａＢＨ_４を、０℃で一部ずつ添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、この温度で１８時間攪拌した。

反応混合物を、７０ｍｌ蒸留水の緩徐な添加によって０℃でクエンチした。メタノールを蒸発させ、得られた混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１３．７７ｇ（８８％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １９６．２［ＭＨ^＋］

ｂ） ［（２Ｓ，５Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノール
上で得られた（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－１－オールを、１００ｍｌトルエン中に懸濁し、３．９８ｇ（４３ｍｍｏｌ）（Ｒ）－エピクロロヒドリンを添加し、その後、４．５８ｇ（４３ｍｍｏｌ）ＬｉＣｌＯ_４を添加した。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌し、次いで、３０ｍｌナトリウムメトキシド溶液を添加した（ＣＨ_３ＯＨ中２５ｗｔ％）。反応混合物をＲＴで１８時間攪拌した。１００ｍｌ飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを添加し、その後、３０ｍｌ蒸留水を添加した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、シクロヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、４．０１ｇ（５２％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５２．２［ＭＨ^＋］

ｃ） （２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
上で得られた［（２Ｓ，５Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノールを、１００ｍｌエタノール中に溶解させ、５００ｍｇ １０％Ｐｄ／Ｃおよび５．２２ｇ（２３．９ｍｍｏｌ）ＢＯＣ_２Ｏの存在下で、ＲＴで２日間、１０バールで水素化した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、真空中で濃縮し、シクロヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．５５ｇ（４２％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２３２．２［ＭＨ^＋］

ｄ） （２Ｓ，５Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
上で得られた（２Ｓ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、５０ｍｌジクロロメタンおよび２５ｍｌ蒸留水中に溶解させた。反応混合物に、２１０ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）ＴＥＭＰＯおよび４．９７ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）（ジアセトキシヨード）ベンゼンを０℃で添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、この温度で１８時間攪拌した。反応を、１０ｍｌメタノールの添加によってクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサンで粉砕し、濾過して、１．０２ｇ（６２％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４６．１［ＭＨ^＋］

中間体２

（２Ｒ，５Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） ［（２Ｒ，５Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｒ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－１－オールおよび（Ｓ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｂ） （２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、［（２Ｒ，５Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｃ） （２Ｒ，５Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｒ，５Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体３

（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） （２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－１－オール
表題化合物は、中間体１ａに記載される方法に従って、（Ｓ）－２－アミノ－１－プロパノールから調製される。

ｂ） ［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－１－オールおよび（Ｓ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｃ） （２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｄ） （２Ｒ，５Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体４

（２Ｓ，５Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） ［（２Ｓ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－１－オールおよび（Ｒ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｂ） （２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、［（２Ｓ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｃ） （２Ｒ，５Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体５

（２Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５，５－ジメチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） ２－（ベンジルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オール
表題化合物は、中間体１ａに記載される方法に従って、２－アミノ－２－メチルプロパン－１－オールから調製される。

ｂ） ［（２Ｓ）－４－ベンジル－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、２－（ベンジルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オールおよび（Ｒ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｃ） （２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ）－４－ベンジル－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｅ） （２Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５，５－ジメチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体６

（２Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５，５－ジメチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） ［（２Ｒ）－４－ベンジル－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、２－（ベンジルアミノ）－２－メチルプロパン－１－オールおよび（Ｓ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｂ） （２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ）－４－ベンジル－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｃ） （２Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５，５－ジメチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ジメチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体７

（２Ｒ，６Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－６－メチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） （２Ｒ）－１－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－２－オール
表題化合物は、中間体１ａに記載される方法に従って、（Ｒ）－１－アミノ－２－プロパノールから調製される。

ｂ） ［（２Ｒ，６Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｒ）－１－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－２－オールおよび（Ｓ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｃ） （２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｒ，６Ｒ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノールメタノールから調製される。

ｄ） （２Ｒ，６Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－６－メチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｒ，６Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体８

（２Ｓ，６Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－６－メチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） （２Ｓ）－１－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－２－オール
表題化合物は、中間体１ａに記載される方法に従って、（Ｓ）－１－アミノ－２－プロパノールから調製される。

ｂ） ［（２Ｓ，６Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｓ）－１－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－２－オールおよび（Ｒ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｃ） （２Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、ｔｅｒｔ－ブチル［（２Ｓ，６Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノールメタノールから調製される。

ｄ） （２Ｓ，６Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－６－メチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｓ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体９

（２Ｒ，６Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－６－メチルモルホリン－２－カルボン酸
ａ） ［（２Ｒ，６Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｓ）－１－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－２－オールおよび（Ｓ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｂ） （２Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－６－メチルモルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｃ） （２Ｒ，６Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－６－メチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｒ，６Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体１０

（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－２－カルボン酸
ａ） （２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－３－メチルブタン－１－オール
表題化合物は、中間体１ａに記載される方法に従って、（Ｓ）－２－アミノ－３－メチル－１－ブタノールから調製される。

ｂ） ［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝－３－メチルブタン－１－オールおよび（Ｓ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｃ） （２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、［（２Ｒ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｄ） （２Ｒ，５Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｒ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体１１

（２Ｓ，５Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－２－カルボン酸
ａ） ［（２Ｓ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－２－イル］メタノール
表題化合物は、中間体１ｂに記載される方法に従って、（２Ｓ）－２－｛［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ｝プロパン－１－オールおよび（Ｒ）－エピクロロヒドリンから調製される。

ｂ） （２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
表題化合物は、中間体１ｃに記載される方法に従って、［（２Ｓ，５Ｓ）－４－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－メチルモルホリン－２－イル］メタノールから調製される。

ｃ） （２Ｓ，５Ｓ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、中間体１ｄに記載される方法に従って、（２Ｓ，５Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）－５－（プロパン－２－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルから調製される。

中間体１２

３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－１－カルボン酸
表題化合物は、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１０，６６，５４９２～５４９７に記載される通りに調製される。

中間体１３

１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５，５－ジフルオロピペリジン－３－カルボン酸
表題化合物は、ＷＯ２０１５／１６４５０８に記載される通りに調製される。

中間体１４

１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５，５－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ５，５－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル
窒素下で、５０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中２．１８ｇ（７．８ｍｍｏｌ）５，５－ジフルオロピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル（ＷＯ２０１５／１６４５０８に記載される通りに調製した）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液８．６ｍＬ（８．６ｍｍｏｌ）を、（－７８）℃～（－６５）℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で１時間攪拌し、０．７３ｍＬ（１１．７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを滴加した。そうして得られた混合物をＲＴまで温め、この温度で１８時間攪拌した。反応混合物を、２５ｍｌ飽和塩化アンモニウム溶液および１０ｍｌ蒸留水の添加によってクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．２２ｇ（９７％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２９４．１［ＭＨ^＋］

ｂ） １－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５，５－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸
上で得られた５，５－ジフルオロ－３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル １－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチルを、３０ｍｌメタノール中に溶解させた。２Ｍ水性水酸化ナトリウム３０．３ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物をＲＴまで温め、この温度で１８時間攪拌した。反応混合物を、クエン酸を用いて、ｐＨ＝３に酸性化し、メタノールを蒸発させた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．２０ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８０．１［ＭＨ^＋］

中間体１５

４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルモルホリン－２－カルボン酸
表題化合物は、ＷＯ２０１１／２６９１７に記載される通りに調製される。

中間体１６

ｃｉｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ｃｉｓ－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩
１００ｍｌ蒸留水中１５ｇ（８６．６ｍｍｏｌ）４－メチルピリジン－３－カルボン酸塩酸塩の溶液を、１．５ｇ ＰｔＯ_２×Ｈ_２Ｏの存在下で、ＲＴで１２時間、１０バールで水素化した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、真空中で濃縮して、１６．６ｇ（１００％）の表題化合物を得た。

ｂ） ｃｉｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
３３．２９ｇ（１８５．３ｍｍｏｌ）のｃｉｓ－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸を、３００ｍｌ蒸留水および２００ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させた。０℃で、３９．３ｇ（３７１ｍｍｏｌ）Ｎａ_２ＣＯ_３を添加し、その後、１００ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させた４０．４ｇ（１８５ｍｍｏｌ）ＢＯＣ_２Ｏを添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、この温度で１８時間攪拌した。反応混合物を、クエン酸を用いて、ｐＨ＝３に酸性化した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２９．４０ｇ（６５％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４３．２［ＭＨ^＋］

中間体１７

ｔｒａｎｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ｃｉｓ－４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル
６ｍｌジメチルホルムアミド中１．２２ｇ（５ｍｍｏｌ）ｃｉｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸（中間体１５）の溶液に、６．５２ｇ（２０ｍｍｏｌ）Ｃｓ_２ＣＯ_３および２．５ｍｌ（４０ｍｍｏｌ）ヨードメタンを添加した。得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌した。５０ｍｌ蒸留水を添加した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．２９ｇ（１００％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５８．２［ＭＨ^＋］

ｂ） ｔｒａｎｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
窒素下で、２５ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中０．７６ｇ（３ｍｍｏｌ）ｃｉｓ－４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチルの溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍ ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム溶液１０ｍＬ（１０ｍｍｏｌ）を、（－７８）℃～（－６５）℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で２時間攪拌し、８ｍＬ蒸留水、８ｍｌメタノール、１０Ｍ水性水酸化ナトリウム５ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物をＲＴまで温め、２時間攪拌した。反応混合物を、クエン酸を用いて、ｐＨ＝３に酸性化し、メタノールを蒸発させた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中に溶解させ、エタノール性アンモニアを添加した。沈殿した結晶を濾過し、１０％クエン酸溶液と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．５９ｇ（８２％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４４．１［ＭＨ^＋］

中間体１８

１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－エチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ４－エチルピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩
表題化合物は、中間体１６ａに記載される方法に従って、４－エチルピリジン－３－カルボン酸から調製される。

ｂ） １－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－エチルピペリジン－３－カルボン酸
表題化合物は、中間体１６ｂに記載される方法に従って、４－エチルピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩から調製される。

中間体１９

（３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） （３Ｓ）－３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル
１００ｍｌジクロロメタン中７．１ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）（３Ｓ）－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩（ＷＯ２０１８／１６７６３１に記載される通りに調製した）の懸濁物に、１０．５ｍｌ（７５．２ｍｍｏｌ）トリエチルアミンおよび８．２１ｇ（３７．６ｍｍｏｌ）ＢＯＣ_２Ｏを０℃で添加した。得られた混合物をＲＴまで温め、３時間攪拌した。反応混合物を、蒸留水、１０％クエン酸溶液、ブラインで洗浄し、真空中で濃縮して、９．６８ｇ（１０４％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７２．２［ＭＨ^＋］

ｂ） （３Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸
上で得られた（３Ｓ）－３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルを、２００ｍｌエタノール中に溶解させ、４Ｍ水性水酸化ナトリウム６５ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物をＲＴまで温め、１８時間攪拌した。反応混合物を、クエン酸を用いて、ｐＨ＝３に酸性化し、エタノールを蒸発させた。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８．０ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４４．１［ＭＨ^＋］

中間体２０

（３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） （３Ｒ）－３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル
表題化合物は、中間体１９ａに記載される方法に従って、（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸塩酸塩（ＷＯ２０１８／１６７６３１に記載される通りに調製される）から調製される。

ｂ） （３Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－メチルピペリジン－３－カルボン酸
表題化合物は、中間体１９ａに記載される方法に従って、（３Ｒ）－３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルから調製される。

中間体２１

１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４，４－ジメチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） １－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３－カルボン酸メチル
窒素下で、２２ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中２．２０ｇ（８ｍｍｏｌ）１－ベンジル－４，４－ジメチル－６－オキソピペリジン－３－カルボン酸メチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，３９５７～３９６２．に記載される通りに調製した）の溶液に、－１５℃で、０．９２ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）ＮａＢＨ_４および３．９６ｍｌ三フッ化ホウ素ジエチルエーテルを滴加した。反応混合物をＲＴまで温め、３時間攪拌した。１５ｍｌ蒸留水を添加し、反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．８７ｇ（８９％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２６２．２［ＭＨ^＋］

ｂ） ４，４－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル
上で得られた１－ベンジル－４，４－ジメチルピペリジン－３－カルボン酸メチルを、２０ｍｌメタノール中に溶解させ、０．４ｇ １０％Ｐｄ／Ｃおよび１．６０ｇ（７．１ｍｍｏｌ）ＢＯＣ_２Ｏの存在下で、ＲＴで１８時間、１０バールで水素化した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、真空中で濃縮し、シクロヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．８９ｇ（４７％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７１．２［ＭＨ^＋］

ｃ） １－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４，４－ジメチルピペリジン－３－カルボン酸
１５ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中０．４８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）４，４－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチルの溶液に、０．４９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）カリウムトリメチルシラノラートを添加し、反応混合物を１時間還流した。蒸留水を添加し、反応混合物を、酢酸を用いて、ｐＨ＝４に酸性化した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．３９ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５８．２［ＭＨ^＋］

中間体２２

ｃｉｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ｃｉｓ－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸エチル
４０ｍｌ蒸留水中４．２７ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）２－メチルピリジン－３－カルボン酸エチルの溶液を、０．３ｇ ＰｔＯ_２×Ｈ_２Ｏの存在下で、ＲＴで１２時間、１０バールで水素化した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、真空中で濃縮して、３．９４ｇ（８９％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １７２．１［ＭＨ^＋］

ｂ） ｃｉｓ－２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル
上で得られたｃｉｓ－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸エチルを、２０ｍｌ蒸留水および４０ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させた。２．００ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）ＮａＨＣＯ_３および５．００ｇ（２２．９ｍｍｏｌ）ＢＯＣ_２Ｏを、０℃で添加した。反応混合物をＲＴまで温め、３時間攪拌した。３０ｍｌ蒸留水を添加した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３．５７ｇ（５７％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７２．２［ＭＨ^＋］

ｃ） ｃｉｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸
上で得られたｃｉｓ－２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルを、５０ｍｌエタノール中に溶解させた。６Ｍ水性水酸化ナトリウム１０ｍｌ（６０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物をＲＴまで温め、この温度で１８時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて、ｐＨ＝３に酸性化し、エタノールを蒸発させた。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２．８１ｇ（８８％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４４．１［ＭＨ^＋］

中間体２３

１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ２－メチルピペリジン－３－カルボン酸エチル
窒素下で、５０ｍｌエタノール中２３．００ｇ（１６０．６３ｍｍｏｌ）ｃｉｓ－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸エチル（中間体２２ａ）の溶液に、５０ｍｌエタノール中に溶解させた２．００ｇ（８７ｍｍｏｌ）ナトリウムを添加した。反応混合物を１６時間還流した。混合物を真空中で濃縮して、表題化合物を油として得る。粗製生成物を次の工程で使用する。

ｂ） ２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル
上で得られた２－メチルピペリジン－３－カルボン酸エチルを、２００ｍｌテトラヒドロフランおよび２００ｍｌ蒸留水中に溶解させ、１３．００ｇ（６０ｍｍｏｌ）ＢＯＣ_２Ｏを添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ溶液を用いて、ｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供し、次いで、ジクロロメタンで再度溶出させて、２．３ｇ（１６％）の表題化合物を得た。

ｃ） １－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸
表題化合物は、中間体２２ｃに記載される方法に従って、２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルから調製される。

中間体２４

（３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） （３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル
表題化合物は、中間体２２ｂに記載される方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチル（ＵＳ２０１０／００９３７０６に記載される通りに調製される）から調製される。

ｂ） （３Ｓ，４Ｒ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
表題化合物は、中間体２２ｃに記載される方法に従って、（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸メチル １－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチルから調製される。

中間体２５

（３Ｒ，４Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） （３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチル
表題化合物は、中間体２２ｂに記載される方法に従って、（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチル（ＵＳ２０１０／００９３７０６に記載される通りに調製される）から調製される。

ｂ） （３Ｒ，４Ｓ）－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－メチルピペリジン－３－カルボン酸
表題化合物は、中間体２２ｃに記載される方法に従って、（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸メチル １－ｔｅｒｔ－ブチル ３－メチルから調製される。

中間体２６

ｃｉｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ｃｉｓ－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸
２０ｍｌ酢酸中１．００ｇ（７．３ｍｍｏｌ）５－メチルピリジン－３－カルボン酸の溶液を、０．２ｇ ＰｔＯ_２×Ｈ_２Ｏの存在下で、ＲＴで１２時間、１０バールで水素化した。混合物を、Ｃｅｌｉｔｅを介して濾過し、真空中で濃縮して、１．００ｇ（９６％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ １４４．１［ＭＨ^＋］

ｂ） ｃｉｓ－１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸
上で得られたｃｉｓ－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸を、１０ｍｌ蒸留水および１０ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させた。１．５２ｇ（７ｍｍｏｌ）ＢＯＣ_２Ｏを、０℃で添加した。反応混合物をＲＴまで温め、３時間攪拌した。３０ｍｌ蒸留水を添加した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．４５ｇ（２５％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２４４．１［ＭＨ^＋］

中間体２７

１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－（フルオロメチル）ピペリジン－３－カルボン酸
ａ） ３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル
表題化合物は、中間体１４ａに記載される方法に従って、ピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルおよびパラホルムアルデヒドから調製される。

ｂ） ３－｛［（１，１，２－トリフルオロエタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル
窒素下で、５ｍｌのジクロロメタン中０．２９６ｇ（１．０３ｍｍｏｌ）３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－３－カルボン酸エチルおよび０．１２０ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）ピリジンの攪拌溶液に、０．２３０ｍｌ（１．４８ｍｍｏｌ）トリフルオロメタンスルホン酸無水物を、（－７８）℃～（－６５）℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で５分間攪拌し、室温まで温め、この温度で１８時間攪拌した。反応混合物を、１Ｍ塩酸溶液の添加によってクエンチした。反応混合物を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を油として得た。粗製生成物を次の工程で使用する。

ｃ） ３－（フルオロメチル）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチル
上で得られた３－｛［（１，１，２－トリフルオロエタンスルホニル）オキシ］メチル｝ピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルを、４ｍｌテトラヒドロフラン中に溶解させ、テトラヒドロフラン中の１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム１．２５ｍｌ（１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で１時間攪拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中３３％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに供して、０．１２１ｇ（４０％）の表題化合物を得た。

ｄ） １－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－３－（フルオロメチル）ピペリジン－３－カルボン酸
表題化合物は、中間体２２ｃに記載される方法に従って、３－（フルオロメチル）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ｔｅｒｔ－ブチル ３－エチルから調製される。

中間体２８

３－（３－オキソブタノイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中５．００ｇ（２１．８ｍｍｏｌ）１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］ピペリジン－３－カルボン酸の溶液に、３．８９ｇ（２４ｍｍｏｌ）ＣＤＩを０℃で添加し、反応混合物をＲＴまで温め、２時間攪拌した。別のフラスコ中で、窒素下で、３０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中、テトラヒドロフラン／ヘプタン／エチルベンゼン中の２Ｍリチウムジイソプロピルアミドの溶液２４ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）に、３．２ｍｌ（４３．６ｍｍｏｌ）アセトンを、（－７８）℃～（－６５）℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で１時間攪拌し、活性化された酸の溶液を、（－７８）℃～（－６５）℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で１０分間攪拌し、１０％クエン酸の添加によってクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２．２８ｇ（３９％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７０．２［ＭＨ^＋］

第３表の化合物を、中間体２８に記載される方法に従って、適切なカルボン酸およびアセトンから調製した。

中間体４７

（３Ｒ）－３－（２－メチル－３－オキソブタノイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２０ｍｌアセトン中０．８０ｇ（２．９７ｍｍｏｌ）（３Ｒ）－３－（３－オキソブタノイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２９）の溶液に、０．５６ｍｌ（８．９１ｍｍｏｌ）ヨードメタンおよび１．２３ｇ（８．９１ｍｍｏｌ）Ｋ_２ＣＯ_３を添加した。反応混合物を３時間還流した。反応混合物をＲＴまで冷まし、アセトンを蒸発させ、残渣を、蒸留水と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．７０ｇ（８３％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２８４．２［ＭＨ^＋］

第４表の化合物を、中間体４７に記載される方法に従って、適切なジケトンおよびヨードアルカンから調製した。

中間体６３

（２Ｒ）－２－（ブタ－２－イノイル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
ａ） （２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
窒素下で、１０ｍｌジメチルホルムアミド中１．００ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）（２Ｒ）－４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］モルホリン－２－カルボン酸の溶液に、１．２７ｇ（１３ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、３．７７ｍｌ（２１．６ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１．８ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）ＨＢＴＵ、０．７３ｇ（４．７６ｍｍｏｌ）ＨＯＢｔ^＊Ｈ_２Ｏを０℃で添加した。反応混合物をＲＴまで温め、１６時間攪拌した。蒸留水を添加し、混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、１Ｍ ＨＣｌ溶液、１Ｍ ＮａＯＨ溶液、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、１．００ｇ（８４％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２７５．２［ＭＨ^＋］

ｂ） （２Ｒ）－２－（ブタ－２－イノイル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
窒素下で、上で得られた（２Ｒ）－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを、２０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、テトラヒドロフラン中の０．５Ｍ １－プロピニルマグネシウムブロミド１１ｍｌ（５．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で２０分間攪拌し、１０ｍｌ飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液および５ｍｌ蒸留水の添加によってクエンチした。混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．８３ｇ（９０％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２５４．１［ＭＨ^＋］

第５表の化合物を、中間体６３に記載される方法に従って、適切なワインレブアミドおよび１－プロピニルマグネシウムブロミドから調製した。

中間体８２

３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
ａ） ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチル
１５０ｍｌメタノール中１０ｇ（５１ｍｍｏｌ）ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸の溶液に、１０ｍｌ（１３７ｍｍｏｌ）塩化チオニルを－１０℃で滴加した。添加後、混合物を室温まで温め、この温度で１６時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチルと水との間で分配した。合わせた有機層を、ＮａＨＣＯ_３溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、８．９６ｇ（８４％）の表題化合物を得た。ＧＣ－ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ ２１１．２［ＭＨ^＋］

ｂ） ３－オキソ－３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリル
窒素下で、２６０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中９．１ｍｌ（１７４ｍｍｏｌ）アセトニトリルの混合物に、ｎ－ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ－ブチルリチウム溶液５１ｍｌ（１２７ｍｍｏｌ）を、（－７８）℃～（－６５）℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で１時間攪拌し、８．９６ｇ（４２．６ｍｍｏｌ）ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸メチルを滴加した。そうして得られた混合物を室温まで温め、この温度で１時間攪拌した。反応混合物を、１５０ｍＬの飽和塩化アンモニウム溶液の添加によってクエンチした。テトラヒドロフランを蒸発させ、混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程で使用する。

ｃ） ３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
上で得られた３－オキソ－３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリルを、１８７ｍｌのエタノール中に溶解させ、４．４ｍｌ（１６７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を添加した。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空中で除去し、乾燥トルエンを残渣から数回蒸発させて、１１．１５ｇの表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２３４．２［ＭＨ^＋］

中間体８３

４－フルオロ－３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
ａ） ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニルクロリド
５ｇ（２５．５ｍｍｏｌ）ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボン酸、１００ｍｌジクロロメタン、５ｍｌ（６８．５ｍｍｏｌ）塩化チオニルおよび０．１ｍｌジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｆｏｒｍａｍｉｄｅ）の混合物を、６時間還流した。反応混合物を真空中で濃縮し、乾燥テトラヒドロフランを残渣から数回蒸発させた。粗製生成物を次の工程で使用する。

ｂ） ２－フルオロ－３－オキソ－３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリル
不活性ガス雰囲気下で、５０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中上で得られたｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキサン－１－カルボニルクロリドおよび１．５ｍｌ（２６．９６ｍｍｏｌ）フルオロアセトニトリルの溶液に、５０ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドを－７８℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で１時間攪拌し、次いで、混合物を室温まで温め、２００ｍｌの水中に注いだ。混合物のｐＨを、１Ｍ塩酸の添加によって２に調整した。混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を次の工程で使用する。

ｃ） ４－フルオロ－３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
上で得られた２－フルオロ－３－オキソ－３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］プロパンニトリルを、６５ｍｌのエタノール中に溶解させ、４．４ｍｌ（７７ｍｍｏｌ）のヒドラジン一水和物を添加した。不活性ガス雰囲気下で、反応混合物を１６時間還流した。溶媒を真空中で除去し、表題化合物を油として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２５２．２［ＭＨ^＋］

中間体８４

３－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
ａ） ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル
表題化合物は、中間体８２ａに記載される方法に従って、ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸から調製される。

ｂ） ３－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）プロパンニトリル
表題化合物は、中間体８２ｂに記載される方法に従って、ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルから調製される。

ｃ） ３－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
表題化合物は、中間体８２ｃに記載される方法に従って、３－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－メチルシクロヘキシル）プロパンニトリルから調製される。

中間体８５

３－［（ｔｒａｎｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
ａ） ｔｒａｎｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチル
表題化合物は、中間体８２ａに記載される方法に従って、ｔｒａｎｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサン－１－カルボン酸から調製される。

ｂ） ３－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）プロパンニトリル
表題化合物は、中間体８２ｂに記載される方法に従って、ｔｒａｎｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキサン－１－カルボン酸メチルから調製される。

ｃ） ３－（ｔｒａｎｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
表題化合物は、中間体８２ｃに記載される方法に従って、３－オキソ－３－（ｔｒａｎｓ－４－ｔｅｒｔ－ブチルシクロヘキシル）プロパンニトリルから調製される。

中間体８６

３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン
表題化合物は、ＷＯ２０１８／１６７６２９に記載される通りに調製される。

中間体８７

７－クロロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
ａ） ５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オール
３０ｍｌトルエン中０．５０ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（中間体８２）の溶液に、０．３０ｍｌ（２．３７ｍｍｏｌ）アセト酢酸エチルおよび触媒量のｐ－トルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を１６時間還流し、ＲＴまで温めた。沈殿した結晶を濾過して、０．５１ｇ（７９％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３００．１［ＭＨ^＋］

ｂ） ７－クロロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
上で得られた５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－オールを、１０ｍｌトルエン中に懸濁し、０．５９ｍｌ（３．４０ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよび０．８０ｍｌ（８．５０ｍｍｏｌ）塩化ホスホリルを添加した。反応混合物を２時間還流し、次いで、氷の添加によってクエンチした。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によって中和した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．５３ｇ（９９％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３１８．１［ＭＨ^＋］

経路ｃ）
中間体８８

３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
２５ｍｌトルエン中０．８１ｇ（３ｍｍｏｌ）３－（３－オキソブタノイル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２８）の溶液に、０．５０ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（中間体８２）および０．０２ｇ（０．１ｍｍｏｌ）ｐ－トルエンスルホン酸一水和物を添加した。反応混合物を１６時間還流し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中０～３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．２６ｇ（２６％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６７．２［ＭＨ^＋］

経路ｄ）
中間体８９

（２Ｒ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
１０ｍｌエタノール中０．８３ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）（２Ｒ）－２－（ブタ－２－イノイル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体６３）の溶液に、０．２７ｍｌ（３．２８ｍｍｏｌ）ピロリジンを添加した。反応混合物をＲＴで３０分間攪拌し、０．７７ｇ（３．２８ｍｍｏｌ）３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（中間体８２）および１．５ｍｌ酢酸を添加した。反応混合物を６０℃で４時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。残渣を、シクロヘキサン中０～５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１．４５ｇ（９５％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６９．２［ＭＨ^＋］

中間体９０

２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１，１－ジオキソ－１λ ^６ －チオモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
３０ｍｌ乾燥テトラヒドロフラン中１．１２ｇ（４．７５ｍｍｏｌ）１，１－ジオキソ－１λ^６－チオモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（ＥＰ１１４０９０４に記載される通りに調製した）の溶液に、テトラヒドロフラン中の１Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液４．８ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ）を、（－７８）℃～（－６５）℃で滴加した。添加後、混合物を、－７８℃で１時間攪拌し、１．２６ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）７－クロロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体（Ｉｎｔｅｒｍｉｅｄｉａｔｅ）８７）を添加した。そうして得られた混合物をＲＴまで温め、この温度で１８時間攪拌した。反応混合物を、２０ｍｌ飽和塩化アンモニウム溶液および１０ｍｌ蒸留水の添加によってクエンチした。反応混合物を、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シクロヘキサン中０～３５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．６３ｇ（３１％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１７．２［ＭＨ^＋］

中間体９１～１５５は、上記される中間体と類似の方法を使用して調製し、以下の第６表に例示される。

中間体１５６

３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン
２０ｍｌジクロロメタン中１．００ｇ（２．１４ｍｍｏｌ）３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体８８）の溶液に、３．３ｍｌ（４２．８ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸を０℃で滴加した。反応混合物をＲＴまで温め、１６時間攪拌した。１０ｍｌ蒸留水を添加し、ｐＨを、２Ｍ水性水酸化ナトリウムの添加によって１０に調整した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、０．７０ｇ（８９％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６７．２［ＭＨ^＋］

中間体１５７～２２１は、上記される中間体と類似の方法を使用して調製し、以下の第７表に例示される。

中間体２２４

２－［（３Ｒ）－３－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル］酢酸メチル
２ｍｌトルエン中０．０７ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）（３Ｒ）－３－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１６７）の溶液に、０．０３ｍｌ（０．２８ｍｍｏｌ）ブロモ酢酸メチルおよび０．１ｍｌ（０．５７ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、トルエンで希釈した。混合物を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中５％のアセトンで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０６ｇ（８０％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５３．２［ＭＨ^＋］

中間体２２５

Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル
窒素下で、１０ｍｌジメチルホルムアミド中０．１７ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１５８）の溶液に、０．０９ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）Ｂｏｃ－Ｓｅｒ－ＯＨ、０．０８ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）１－ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、０．２ｍｌ（１．１２ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンおよび０．１ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）ＥＤＣを０℃で添加した。反応混合物をＲＴまで温め、１６時間攪拌した。反応混合物を、蒸留水で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中４％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．１２ｇ（４６％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５６８．３［ＭＨ^＋］

中間体２２５～２２６は、上記される中間体と類似の方法を使用して調製し、以下の第８表に例示される。

実施例１

１－（３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン
１５ｍｌジクロロメタン中０．１８ｇ（０．４７ｍｍｏｌ）３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１５６）の溶液に、０．１ｍｌ（０．７ｍｍｏｌ）トリエチルアミンおよび０．０４ｍｌ（０．５６ｍｍｏｌ）塩化アセチルを添加した。反応混合物をＲＴで２時間攪拌し、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中０～１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．１７ｇ（８５％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．２［ＭＨ^＋］

実施例２および実施例３

１－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛３－フルオロ－５－メチル－２－［（ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－４－メチルピペリジン－１－イル］エタン－１－オン
および
１－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－｛３－フルオロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－４－メチルピペリジン－１－イル］エタン－１－オン
ラセミ形態の表題化合物（実施例１５８）を、実施例１に記載される方法に従って、ｃｉｓ－３－｛３－フルオロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－４－メチルピペリジン（中間体１５９）から調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４１．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ；Ｆ＝２１．３４ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：ｎ－ヘプタン Ｂ：２－プロパノール；アイソクラチック５％Ｂ ｔ＝２５℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ１３．６２５、実施例２）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ２０．０８９、実施例３）を得た。それらの絶対配置は決定しない。

実施例４および実施例５

（３Ｒ，４Ｓ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル
および
（３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル
ラセミ形態の表題化合物（実施例１５９）を、実施例１に記載される方法に従って、ｔｒａｎｓ－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１７１）およびクロロギ酸メチルから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ５μｍ １５０×２１．１ｍｍ；Ｆ＝１０ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：水 Ｂ：２－プロパノール；アイソクラチック５５％Ｂ ｔ＝４０℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ１８．８８６、実施例４）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ２４．４４４、実施例５）を得た。それらの絶対配置を、ＶＣＤ分光法を用いて決定した。実施例４は（３Ｒ，４Ｓ）であり、実施例５は（３Ｓ，４Ｒ）である。

実施例６および実施例７

（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル
および
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル
ラセミ形態の表題化合物（実施例７６）を、実施例１に記載される方法に従って、ｃｉｓ－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１８０）およびクロロギ酸メチルから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ５μｍ １５０×２１．１ｍｍ；Ｆ＝１０ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：水 Ｂ：２－プロパノール；アイソクラチック５５％Ｂ ｔ＝４０℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ１８．８８６、実施例６）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ２９．７４８、実施例７）を得た。それらの絶対配置は決定しない。

実施例８および実施例９

（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルバルデヒド
および
（３Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルバルデヒド
ラセミ形態の表題化合物（実施例１６０）を、実施例２２に記載される方法に従って、ｃｉｓ－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１８０）およびギ酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌ Ｐａｋ ＩＧ ２０μｍ ２００×５０ｍｍ；Ｆ＝５０ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：ｎ－ヘプタン Ｂ：ジクロロメタン；アイソクラチック５０％Ｂ ｔ＝２５℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ２７、実施例８）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ５１、実施例９）を得た。それらの絶対配置は決定しない。

実施例１０および実施例１１

（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルバルデヒド
および
（２Ｒ）－５，５－ジメチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルバルデヒド
エナンチオマー濃縮された形態の表題化合物を、実施例２２に記載される方法に従って、（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリンまたは（２Ｒ）－５，５－ジメチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン（中間体２００または中間体２０１）およびギ酸から調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２５．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｒｅｐｒｏｓｉｌ Ｃｈｉｒａｌ ＭＩＸ ５μｍ １５０×２０ｍｍ；Ｆ＝２０ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：水 Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチック５０％Ｂ ｔ＝４０℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ１２．７８３、実施例１０）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ１５．０８８、実施例１１）を得た。

実施例１２

（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルボン酸メチル
エナンチオマー濃縮された形態の表題化合物を、実施例１に記載される方法に従って、（２Ｓ）－５，５－ジメチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン（中間体２００）およびクロロギ酸メチルから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３ ５μｍ ２５０×２１．１ｍｍ；Ｆ＝２０ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：ｎ－ヘプタン Ｂ：２－プロパノール；アイソクラチック１０％Ｂ ｔ＝４０℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ４．７８８、実施例１２）を得た。

実施例１３および実施例１４

（１Ｓ，６Ｒ）－１－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル
および
（１Ｒ，６Ｓ）－１－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル
ラセミ形態の表題化合物を、実施例１に記載される方法に従って、１－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（中間体２０６）およびクロロギ酸メチルから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３７．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３ ５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ；Ｆ＝２５ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：水 Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチック５０％Ｂ ｔ＝４０℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ６．８１１、実施例１３）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ７．４７９、実施例１４）を得た。それらの絶対配置は決定しない。

実施例１５および実施例１６

（１Ｓ，６Ｒ）－１－｛３－フルオロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル
および
（１Ｒ，６Ｓ）－１－｛３－フルオロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－カルボン酸メチル
ラセミ形態の表題化合物を、実施例１に記載される方法に従って、１－｛３－フルオロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（中間体２０７）およびクロロギ酸メチルから調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５５．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－３ ５μｍ ２５０×２１．２ｍｍ；Ｆ＝２５ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：水 Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチック５０％Ｂ ｔ＝４０℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ８．８１１、実施例１５）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ１０．４１４、実施例１６）を得た。それらの絶対配置は決定しない。

実施例１７

２－｛５－メチル－２－［（ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１－オキソ－１λ ^４ －チオモルホリン－４－カルボン酸メチル
１０ｍｌ蒸留水中０．１６ｇ（０．７３ｍｍｏｌ）過ヨウ素酸ナトリウムの溶液に、０．１ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝チオモルホリン－４－カルボン酸メチル（実施例１２６）、１０ｍｌメタノールおよび１０ｍｌジオキサンを０℃で添加した。反応混合物をＲＴまで温め、１６時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させ、混合物を濾過して、０．０７ｇ（６６％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４５９．２［ＭＨ^＋］。

実施例１８

２－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン－１－イル］アセトニトリル塩酸塩
ａ） ２－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン－１－イル］アセトニトリル
表題化合物は、中間体２２４に記載される方法に従って、（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン（中間体１７０）およびブロモアセトニトリルから調製される。

ｂ） ２－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン－１－イル］アセトニトリル塩酸塩
５ｍｌジエチルエーテル中０．０５ｇ（０．１２ｍｍｏｌ）２－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン－１－イル］アセトニトリルの溶液に、酢酸エチル中の塩酸１ｍｌを添加した。沈殿物を濾過して、０．０４ｇ（６７％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３４．３［ＭＨ^＋］。

実施例１９

２－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン－１－イル］酢酸塩酸塩
０．５ｍｌ蒸留水中０．０６ｇ ２－［（３Ｒ）－３－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル］酢酸メチル（中間体２２４）の懸濁物に、０．５ｍｌ ３７％塩酸を添加した。混合物を１６時間還流した。反応混合物を、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕した。混合物を濾過して、０．０４ｇ（７３％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３９．２［ＭＨ^＋］。

実施例２０

５－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３，３－ジフルオロ－１－（３－メチルオキセタン－３－カルボニル）ピペリジン
窒素下で、１ｍｌジメチルホルムアミド中０．０８ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）５－｛５，６－ジメチル－２－［－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３，３－ジフルオロピペリジン（中間体１７９）の溶液に、０．０３ｇ（０．２３ｍｍｏｌ）３－メチルオキセタン－３－カルボン酸、０．０７ｇ（０．１９ｍｍｏｌ）ＨＢＴＵおよび０．１１ｍｌ（０．６３４ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を１６時間攪拌した。反応混合物を蒸留水で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中５％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０５ｇ（５０％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ５１５．２［ＭＨ^＋］

実施例２１

（２Ｓ）－２－アミノ－１－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシプロパン－１－オン
５ｍｌジクロロメタン中０．１２ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｒ）－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシ－１－オキソプロパン－２－イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（中間体２２５）の溶液に、１ｍｌ（１０ｍｍｏｌ）トリフルオロ酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、ｐＨを、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によって８に調整した。混合物を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０４ｇ（４３％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４６８．２［ＭＨ^＋］

実施例２２

（３Ｒ）－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルバルデヒド
１０ｍｌトルエン中０．１６ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）（３Ｒ）－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１５７）の溶液に、０．２ｍｌ（５３．４ｍｍｏｌ）ギ酸を添加した。反応混合物を３時間還流し、蒸発させた。粗製生成物を、シクロヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．１４ｇ（７８％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９５．２［ＭＨ^＋］

実施例２３

（３Ｒ）－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボキシミドアミド塩酸塩
１ｍｌジメチルホルムアミド中０．０８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）（３Ｒ）－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１５７）の溶液に、０．０６ｇ（０．４ｍｍｏｌ）１－アミジノピラゾール塩酸塩および０．０７ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、濾過して、０．０９ｇ（９７％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．３［ＭＨ^＋］

実施例２４

（３Ｒ）－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１－（プロパン－２－イル）ピペリジン
５ｍｌ １，２－ジクロロエタン中０．１３ｇ（０．３４ｍｍｏｌ）（３Ｒ）－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１５７）の溶液に、０．０３ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）アセトン、０．１ｇ（０．４８ｍｍｏｌ）ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドおよび０．０２ｍｌ（０．３４ｍｍｏｌ）酢酸を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌し、１Ｍ ＮａＯＨ溶液で洗浄した。有機層を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中０～１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０５ｇ（３８％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４０９．３［ＭＨ^＋］

実施例２５

（２Ｒ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－スルホンアミド
１５ｍｌジオキサン中０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）（２Ｒ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン（中間体２２２）の溶液に、０．３１ｇ（３．２３ｍｍｏｌ）スルファミドを添加した。反応混合物を１時間還流し、蒸発させた。粗製生成物を、シクロヘキサン中０～１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０３ｇ（２１％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４８．２［ＭＨ^＋］

実施例２６

（２Ｒ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルボキサミド
１０ｍｌジクロロメタン中０．１２ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）（２Ｒ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン（中間体２２２）の溶液に、０．１ｍｌ（０．７２ｍｍｏｌ）イソシアン酸トリメチルシリルを添加した。反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中０～１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０６ｇ（４８％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１２．２［ＭＨ^＋］

実施例２７

３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１λ ^６ －チアン－１，１－ジオン
表題化合物は、中間体８９に記載される方法に従って、３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（中間体８２）および３－（ブタ－２－イノイル）－１λ^６－チアン－１，１－ジオン（中間体７３）から調製される。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４１６．２［ＭＨ^＋］

実施例２８および実施例２９

５－メチル－７－［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
および
５－メチル－７－［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
ラセミ形態の表題化合物（実施例１６１）を、中間体８８に記載される方法に従って、３－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（中間体８２）および１－（オキサン－３－イル）ブタン－１，３－ジオン（中間体４５）から調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３６８．２［ＭＨ^＋］。ＡおよびＢエナンチオマーを、キラル分取ＨＰＬＣ（Ｌｕｘ ｉ－Ａｍｙｌｏｓｅ－１ ５μｍ １５０×２１．１ｍｍ；Ｆ＝２０ｍｌ／分；溶離剤：Ａ：水 Ｂ：アセトニトリル；アイソクラチック５０％Ｂ ｔ＝４０℃）を使用して分離して、エナンチオマーＡ（Ｔ_ｒ２６．１４８、実施例２８）、およびエナンチオマーＢ（Ｔ_ｒ３０．７９８、実施例２９）を得た。

実施例３０

４－メチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－３－オン
表題化合物は、中間体９０に記載される方法に従って、７－クロロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（中間体８７）および４－メチルモルホリン－３－オンから調製される。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ３９７．２［ＭＨ^＋］

実施例３１

（２Ｓ）－２－｛５－メチル－２－［（ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルボン酸（ ^２ Ｈ _３ ）メチル
２０ｍｌジクロロメタン中０．３９ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）カルボニルジイミダゾールの溶液に、０．１ｍｌ（２．４２ｍｍｏｌ）ＣＤ_３ＯＤを０℃で添加した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。この混合物に、１０ｍｌジクロロメタン中に溶解させた０．８９ｇ（２．４２ｍｍｏｌ）（２Ｓ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン（中間体１８７）を添加した。反応混合物をＲＴで１６時間攪拌した。反応混合物を、蒸留水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、ジクロロメタン中０～１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、０．０９ｇ（８％）の表題化合物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４３０．４［ＭＨ^＋］

実施例３２～１６１は、上記される実施例と類似の方法を使用して調製し、以下の第９表に例示される。

医薬組成物の調製
以下の製剤例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。しかし、本発明は以下の医薬組成物に限定されない。

Ａ）固体経口投薬形態
Ｉ．錠剤
活性成分（複数可） ０．０１～９０％
フィラー １～９９．９％
バインダー ０～２０％
崩壊剤 ０～２０％
滑沢剤 ０～１０％
他の特定の賦形剤（複数可） ０～５０％

ＩＩ．口腔内崩壊性フィルム
活性成分（複数可） ０．０１～９０％
フィルム形成剤 １～９９．９％
可塑剤 ０～４０％
他の特定の賦形剤（複数可） ０～５０％

Ｂ）液体経口投薬形態
ＩＩＩ．経口懸濁物
活性成分（複数可） ０．０１～５０％
液体ビヒクル １０～９９．９％
湿潤剤 ０～５０％
増粘剤 ０～５０％
緩衝剤 適量
浸透圧剤 ０～５０％
防腐剤 適量

ＩＶ．シロップ
活性成分（複数可） ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
糖成分 １～２０％
香味剤 ０～１０％

Ｃ）非経口投薬形態
Ｖ．静脈内注射
活性成分（複数可） ０．０１～５０％
溶媒 １０～９９．９％
共溶媒 ０～９９．９％
浸透圧剤 ０～５０％
緩衝剤 適量

Ｄ）他の投薬形態
ＶＩ．坐剤
活性成分（複数可） ０．０１～５０％
坐剤基剤 １～９９．９％
表面活性剤 ０～２０％
滑沢剤 ０～２０％
防腐剤 適量

ＶＩＩ．点眼薬
活性成分（複数可） ０．０１～５０％
水 ０～９９．９％
溶媒 ０～９９．９％
浸透圧剤 ０～２０％
粘度増強剤 ０～２０％
緩衝剤 適量
防腐剤 適量

Claims (14)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   （式（Ｉ）中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルによって置換されたフェニル－またはシクロヘキシル基を示し；
   Ｒ^２は、Ｈまたはハロゲンを示し；
   Ｒ^３は、ＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルを示し；
   Ｒ^４は、Ｈ；Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロ－Ｃ_１～Ｃ_６アルキルを示し；
   Ｒ^５およびＲ^６は、各々独立してＨ；Ｃ_１～Ｃ_６アルキルまたはハロゲンであり得；
   Ｒ^７およびＲ^８は、各々独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり得；
   Ｒ^９およびＲ^１０は、各々独立してＨもしくはＣ_１～Ｃ_６アルキルであり得、またはＲ^９およびＲ^１０は、一緒になってオキソ基を形成し得；
   Ｘは、－ＣＲ^ｘＲ^ｙまたは－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）_ｎ－基を示し、式中、Ｒ^ｘおよびＲ^ｙは、各々独立してＨまたはＣ_１～Ｃ_６アルキル基であり得、ｎは、０または１または２であり；
   Ｚは、－ＮＲ－；または－Ｏ－；または－Ｓ（Ｏ）_２－基を示し、
   ここで、Ｒは、Ｈもしくは－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１もしくは－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２基；アミノカルボニル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；カルボキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；シアノ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_５（シクロ）アルキル；１つのＯを有する飽和４～６員複素環式環、または－Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ_２）基であり得；
   ここで、Ｒ^１１は、Ｈ；Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；デューテロ－Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ；メタンスルホニル－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり得；あるいはＲ^１１は、飽和３～６員炭素環式環、またはＮ、ＯもしくはＳから選択される１～３つのヘテロ原子を有する４～６員飽和もしくは不飽和複素環式環；またはアミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ基；アミノ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；ＮＨ_２－基によって置換されたヒドロキシ－Ｃ_１～Ｃ_３アルキルであり得；
   Ｒ^１２は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル；アミノまたはジアルキルアミノ基であり得；
   Ｒ^４およびＣＲ^ｘは、シクロアルキル環を形成し得る。）
   またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは水和物。
2. Ｘが－ＣＲ^ｘＲ^ｙを示す場合、Ｚは－ＮＲ－基を示し；または
   Ｘが－Ｏ－；または－Ｓ（Ｏ）ｎ－基を示す場合、Ｚは－ＮＲ－基を示し；または
   Ｘが－ＣＲ^ｘＲ^ｙ基を示す場合、Ｚは－Ｏ－；または－Ｓ（Ｏ）_２－基を示す、
   請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが－ＣＲ^ｘＲ^ｙを示し、Ｚが－ＮＲ－基を示し、ここで、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１であり得る、請求項２に記載の化合物。
4. Ｘが－Ｏ－または－Ｓ（Ｏ）_２－基を示し、Ｚが－ＮＲ－基を示し、ここで、Ｒが－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１または－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^１２基であり得る、請求項２に記載の化合物。
5. 下記群：
   １－［（３Ｒ）－３－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン－１－イル］エタン－１－オン、
   １－［（３Ｓ）－３－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン－１－イル］エタン－１－オン、
   １－｛３－［５－メチル－６－（プロパン－２－イル）－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル］ピペリジン－１－イル｝エタン－１－オン、
   １－［（３Ｒ）－３－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン、
   １－［（３Ｓ）－３－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－イル］エタン－１－オン、
   （３Ｒ）－３－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－１－メタンスルホニル－３－メチルピペリジン、
   （３Ｒ，４Ｓ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル、
   （３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル、
   ｔｒａｎｓ－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－４－メチルピペリジン－１－カルバルデヒド、
   １－［ｔｒａｎｓ－３－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－４－メチルピペリジン－１－イル］エタン－１－オン、
   ｔｒａｎｓ－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルバルデヒド、
   ｔｒａｎｓ－３－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸メチル、
   ５－｛５，６－ジメチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルバルデヒド、
   ２－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルバルデヒド、
   （２Ｒ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルボン酸メチル、
   ｔｒａｎｓ－２－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン－１－カルボン酸メチル、
   （２Ｒ）－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－スルホンアミド、
   （２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルボン酸メチル、
   （２Ｒ）－２－｛３－フルオロ－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン－４－カルボン酸メチル、
   ５－メチル－７－［（３Ｒ）－オキサン－３－イル］－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、および
   ５－メチル－７－［（３Ｓ）－オキサン－３－イル］－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン
   から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 活性成分としての、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは水和物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
7. 治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは水和物と、１種以上の治療的に活性な共薬剤とを含む、組み合わせ物。
8. ＧＡＢＡ_Ｂ受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーター作用を有する医薬組成物を製造するための方法であって、活性成分としての、治療有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは水和物、またはその光学対掌体、ラセミ化合物もしくは塩、またはこれらの組み合わせと、薬学的に許容される賦形剤とを混合することを含むことを特徴とする、方法。
9. ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーターとしての使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは水和物。
10. ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する障害の治療または予防における使用のための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、生物学的に活性な代謝物、プロドラッグ、ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和物もしくは水和物。
11. ＧＡＢＡ_Ｂ受容体ポジティブアロステリックモジュレーター活性に関連する障害が、精神障害（例えば、不安、パニック障害、外傷後障害、抑うつ、統合失調症）、神経発達障害（例えば、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群）、認知障害、癲癇、痙縮、骨格筋硬直、脊髄傷害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性、内臓性、骨関節炎性）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳嗽、尿失禁、胃食道逆流疾患、一過性下部食道括約筋弛緩、および過敏性腸症候群の群から選択される、請求項１０に記載の使用のための化合物。
12. ＧＡＢＡ_Ｂ受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーションを要求する障害の治療および／または予防の方法であって、治療される哺乳動物に、有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその光学対掌体、ラセミ化合物もしくは塩またはこれらの組み合わせを、そのままで、または医薬品において通常適用される薬学的に許容される補助的材料などと組み合わせて投与することを特徴とする、方法。
13. 前記ＧＡＢＡ_Ｂ受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーションを要求する障害が、精神障害（例えば、不安、パニック障害、外傷後障害、抑うつ、統合失調症）、神経発達障害（例えば、自閉症スペクトラム障害、強迫性障害、脆弱Ｘ症候群）、認知障害、癲癇、痙縮、骨格筋硬直、脊髄傷害、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、脳性麻痺、本態性振戦、疼痛（神経障害性、内臓性、骨関節炎性）、薬物乱用（コカイン、ニコチン、アルコール）、肥満、過食、喘息、咳嗽、尿失禁、胃食道逆流疾患、一過性下部食道括約筋弛緩および過敏性腸症候群の群から選択される、請求項１２に記載の方法。
14. 式（Ｉ）の化合物の合成における中間体としての下記化合物：
    （３Ｓ，４Ｒ）－４－メチル－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体２１３）、
    （３Ｓ）－３－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン（中間体２２２）、
    （３Ｒ）－３－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝－３－メチルピペリジン（中間体１６０）、
    （３Ｓ）－３－｛６－エチル－５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝ピペリジン（中間体１６８）、
    （２Ｒ，５Ｓ）－５－メチル－２－｛５－メチル－２－［ｔｒａｎｓ－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７－イル｝モルホリン（中間体１８９）。