KR20230049677A

KR20230049677A - 약리학적 활성 헤테로사이클릭-치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체

Info

Publication number: KR20230049677A
Application number: KR1020237007966A
Authority: KR
Inventors: 이스트반 보르자; 야노스 엘레스; 빅토르 로만; 요제프 레벤테 페트로; 차바 레헬 게고; 굴라 아틸라 베니에이
Original assignee: 리히터 게데온 닐트.
Priority date: 2020-08-05
Filing date: 2021-08-05
Publication date: 2023-04-13
Also published as: AR123154A1; AU2021319420A1; TW202220992A; CN116075514A; US20230286988A1; MX2023001444A; WO2022029666A1; CL2023000352A1; CA3185566A1; AU2021319420A8; JP2023536197A; CO2023001367A2; PE20240107A1; BR112023001060A2; IL300208A; EP4192833A1

Abstract

본 발명은 GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 새로운 화학식(I)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물 및 공정에서 사용되는 중요 중간체를 제조하는 공정에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 임의로 둘 이상의 상이한 치료제와의 조합으로 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 메커니즘에 의해서 매개되고 조절된 질환 및 병태를 치료하는 방법에서 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 질환의 치료에 유용한 약제의 제조 방법을 제공한다.

Description

약리학적 활성 헤테로사이클릭-치환된 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체

본 발명은 GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 작용하는 화학식(I)의 새로운 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 화합물 뿐만 아니라, 공정의 중요 중간체를 제조하는 공정에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 임의로 둘 이상의 상이한 치료제와 조합으로 그러한 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 메커니즘에 의해서 매개되거나 조절된 질환 및 병태를 치료하기 위한 방법에서 그러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그러한 질환의 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 방법을 제공한다.

감마-아미노부티르산(GABA)는 중추 신경계에서의 주요 억제성 신경전달물질이고, 신경 활성을 조절하는데 있어서 중요한 역할을 한다. 그것은 세 가지의 수용체 시스템, 즉, 관련된 이온성 GABA_A 및 GABA_C 수용체, 및 독특한 대사지향성 GABA_B 수용체(Hill and Bowery, Nature 1981, 290, 149-152)를 통해서 이의 작용을 발휘한다. 후자 GABA_B 수용체는 상이한 뇌 영역에서 다양한 발현 수준으로 포유동물 중추신경계 내에 광범위하게 분포되어 있다(Bovery et al, Neuroscience 1987, 20, 365-385). GABA_B 수용체는 시냅스 전 및 후 둘 모두에서 발견될 수 있으며, 신경전달의 미세한-조정에서 중요한 역할을 한다. 대부분의 GABA_B 수용체는 시냅스전 말단의 가장자리 또는 글루탐산 작용 부톤(glutamatergic bouton) 반대쪽의 가시돌기 가시(dendritic spine)에 있는 흥분성 시냅스 주위에 모여 있다(Ulrich and Bettler, Curr. Opin. Neurobiol. 2007, 17, 298-303).

GABA_B 수용체는 대사 지향성 글루타메이트 수용체(mGluRs), 칼슘-감지 수용체, 맛 수용체 및 많은 희귀 수용체(orphan receptor)와 함께 G-단백질 커플링된 수용체(GPCRs)의 패밀리 3 (C)에 속하여, mGluR에 가장 높은, 대략 30% 상동성을 나타낸다(Bettler et al, Physiol. Rev. 2004, 84, 835-867). GABA_B 수용체는 두 개의 유사하지만 여전히 다른 서브단위, B1 및 B2로 이루어진 헤테로이량체이다. B1 서브단위는 명확한 생리학적 유의성을 갖는 단지 두 개(B1a 및 B1b)를 갖는 복수의 스플라이스 변이체(splice variant)를 갖는다. 이들 이소폼(isoform)은 수용체의 세포 이하 국소화(subcellular localization)를 조절하는 두 개의 Sushi 모티프를 함유하는 이들의 세포외 도메인에서만 상이하다(Vigot et al, Neuron 2006, 50, 589-601; Biermann et al, J. Neurosci. 2010, 30, 1385-1394). B1 서브단위는 내인성 신경전달물질 리간드 GABA 뿐만 아니라, 다른 오르소스테릭 효능제(orthosteric agonist)(예컨대, 바클로펜(baclofen), SKF97541) 및 길항제(예컨대, 파클로펜(phaclofen), 사클로펜(saclofen))을 결합시킨다. B2 서브단위는 G-단백질 활성화-매개된 세포내 신호 전달에 원인이며, 알로스테릭 조절제를 결합시키는 것으로 여겨진다(Binet et al, J. Biol. Chem. 2004, 279, 29085-29091; Dupuis et al, Mol. Pharmacol. 2006, 70, 2027-2036). 노바티스 GABA_B 양성 알로스테릭 조절제 화합물(Novartis GABA_B positive allosteric modulator compound) CGP7930 및 GS39783에 대한 작용 부위는 B2 서브단위의 헵타헬리컬 경막 도메인(heptahelical transmembrane domain)이고; 다른 비관련된 양성 알로스테릭 조절제 화학형에 대한 정확한 결합 부위는 알려지지 않았다.

GABA_B 수용체의 주요 시냅스 효과는 신경전달물질 방출(GABA 뿐만 아니라 글루타메이트) 및 시냅스후 과분극의 시냅스전 차단이다(Gassmann and Bettler, in Handbook of Contemporary Neuropharmacology 2007). 이들 효과는 각각 시냅스후 안쪽으로 정류하는 포타슘(postsynaptic inwardly rectifying potassium: GIRK) 채널의 시냅스전 칼슘 유입 및 자극의 억제의 결과이다. 이온 채널 기능은 G_i/G_o 단백질의 βγ 서브단위의 활성화를 통해서 막-제한된 방식으로 매개된다. 이들에 추가로, GABA_B 수용체는 또한 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)를 억제하고 시냅스 소포의 모집을 저지하는 동일한 G-단백질의 α 서브단위를 통해서 신호를 보낸다(Chalifoux and Carter, Curr. Opin. Neurobiol. 2011, 21, 339-442). 이들 빠른 세포 사건 외에, GABA_B 수용체는 또한 세포질 키나아제를 조절하고, 그에 의해서 더 긴 기간 동안 시냅스 가소성에 영향을 준다.

행동 수준에서의 GABA_B 수용체의 생리학적 유의성을 더 잘 이해하기 위해서, 녹아웃 마우스(knockout mice)는 B1, B1a, B1b 및 B2 서브단위에서 선택적으로 돌연변이에 의해서 생성되었다. B1 서브단위가 없는 마우스는 탐험-유사 상황(낮-밤 박스, 계단 분석)에서의 증가된 불안증, 증가된 공포, 자발적 발작(spontaneous seizure), 통각(hyperalgesia), 과운동(hyperlocomotion), 및 기억력 손상(memory impairment)을 나타냈다(Schuler et al, Neuron 2001, 31, 47-58). GABA_B2 서브단위를 발현하지 않는 마우스는 B1 서브단위 녹아웃과 유사하게 거동하고; 이들 동물은 과불안하고, 자발적 발작 활성, 통각, 과운동 및 기억력 손상을 나타낸다(Mombereau et al, Eur. J. Pharmacol. 2004, 497, 119-120; Mombereau et al, Neuroreport 2005, 16, 307-310; Gassmann et al, J. Neurosci. 2004, 24, 6086-6097). 상기 사항을 기반으로 하여, GABA_B 수용체 시스템은 외현적 거동(overt behavior)의 다양한 양태에 대한 결과로 신경 여기성(neuronal excitability)의 조절에서 일반적인 역할을 하는 듯하다.

단지 승인된 상업화된 선택적 GABA_B 수용체 리간드는 라세미 바클로펜(racemic baclofen)에 대한 오르소스테릭(orthosteric)이다. 바클로펜은 뇌성 마비, 다발성 경화증, 및 척수 손상과 연관된 경직을 감소시키기 위해서 사용되는 중추 작용 근육 이완제로서 승인되었다. 이들 적용 외에, 바클로펜은 천식, 통증, 비만, 폭식, 약물 및 알코올 남용, 불안증, 외상후 스트레스 장애, 기침, 염증, 위식도 역류 및 요실금을 포함한 병태를 치료하는데 유용한 치료 이익이 있을 수 있다(예, Breslow et al, Am. J. Psychiatry 1989, 146, 353-356; Drake et al, Ann. Pharmacother. 2003, 37, 1177-1181; Leggio et al, CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2010, 9, 33-44). 비록, 바클로펜이 많은 치료 적응증에 유익한 잠재력을 가지고 있지만, 불행하게도, 그것은 또한 불량한 혈관-뇌-장벽 투과, 좁은 치료 범위, 수용체 탈민감화, 주요 효과에 대한 내성의 발생, 및 사용 종료시의 금단 증상(withdrawal)을 포함한 일련의 원치않는 특성이 있다(Vacher and Bettler, Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord. 2003, 2, 248-259; Ross et al, Neurocrit. Care 2011, 14, 103-108; Keegan et al, Neuropharmacology 2015, 95, 492-502).

알로스테릭 조절(Allosteric modulation)은 오르소스테릭 리간드의 원치않는 특성 없이 GPCR을 선택적으로 자극하기 위한 대안적인 방법이다(Conn et al, Nat Rev 2009, 8, 41-54; Wang et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2009, 331, 340-348). 알로스테릭 조절제는 내인성(오르소스테릭) 리간드의 결합 부위와 상이한 부위에서 수용체에 결합하고, 효능제가 또한 수용체에 결합하면, 우세하게 효과적이다. 이것은 유기체가 알로스테릭 자극에 주는 거동 및 적응 반응에 차례로 영향을 미치는 효능의 시간적 및 공간적 패턴에 영향을 미친다. 오르소스테릭 아고니즘(orthosteric agonism)과는 대조적으로, 표적의 알로스테릭 조절은 부작용, 탈민감화 및 내성의 발생을 덜 나타내는 것으로 예상된다. 사실, 전임상 모델에서 GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제 GS39783에 대해 이 화합물이 유리한 부작용 프로필을 가질 수 있고(Cryan et al, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 952-963), 수용체의 탈민감화가 예방될 수 있고(Gjoni and Urwyler, Neuropharmacology 2008, 55:1293-1299), 내성이 만성 투여 시에 발생하지 않을 수 있다(Mombereau et al, Neuropsychopharmacology 2004, 29, 1050-1062)는 것이 발혀졌다. 이들 결과는 GABA_B 수용체의 양성 알로스테릭 조절제가 바클로펜과 같은 오르소스테릭 리간드의 원치않는 특성 없이 유용한 신규의 화학적 실체일 수 있음을 제안한다.

몇 가지 특허 및 특허 출원은 상이한 화학적 구조를 갖는 양성 알로스테릭 GABA_B 조절제를 기재하고 있다. GABA_B 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서의 피리미딘 유도체가 WO 2005/094828호 및 WO 2006/136442호에 개시되어 있다. GABA_B 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서의 티에노[3,2-b]피리미딘 및 [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘 유도체가 WO 2015/056771호(US 2015/0111876호)에 개시되어 있다. 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체가 US 2016/0304527 A1에 개시되어 있다.

WO2017069270호에서, Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.는 GABA_B 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서 피라졸로[1,5-a]피리미딘 및 피라졸로[1,5-a][1,3,5]트리아진 유도체를 기재하고 있다. 대부분의 실시예에서, R₁ 치환체는 탄소-질소 결합을 통해서 코어에 연결된다.

Richter Gedeon Nyrt.(WO2018167629호 및 WO2018167630호)에 의한 두 개의 최근의 특허 출원은 GABA_B 수용체에서 양성 알로스테릭 활성을 갖는 피라졸로-피리미딘을 기재하고 있다. 이들 예는 카르복실산이고, 헤테로사이클은 질소 원자를 통해서 피라졸로[1,5-a]피리미딘 코어에 연결된다.

본 발명의 목적은 GABA_B 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 추가의 화합물을 제공하는 것이다. 예상치 못하게, 본 발명의 발명자들은 본 발명에서 위치 7에서의 중심 방향족 바이사이클이 탄소 원자를 통해서 N, O 또는 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 6-원 포화 헤테로사이클릭 고리에 연결되는 화합물이 나노몰 효과를 나타냄을 발견하였다. 화학식(I)의 화합물을 얻기 위해서 그러한 구조적 변화를 착수하는 것에 대해서 WO2018167629호, WO2018167630호 또는 WO2017069270호에서는 제안이 없다.

Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.에 의한 WO2017069270호에서 개시된 구조적으로 가장 가까운 화합물은 실시예 A148, A225, B14, B23, B30, B31, B35이다. 이러한 특허는 충분한 활성 화합물은 코어와 R₁ 치환체 사이에 탄소-질소 결합을 가지며, 탄소-탄소 결합의 경우에, 코어는 위치 X에서 추가의 N 원자를 필요로 한다고 제안하고 있다. 이들 화합물(실시예 A148, A225, B14, B23, B30, B31, B35)는 덜 활성인 화합물들이다.

통상의 기술자는 피라졸로[1,5-a]피리미딘 코어 상에서의 본 치환이 우수한 약제학적 활성을 유지시킨다고 예상하지 않을 것이다.

상기 기재된 시험관내 이점은 추가로, 본 발명의 특정의 예가 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder)의 핵심 증상을 개요를 설명하는 출산전 발프로에이트 질환 모델(prenatal valproate disease model)에서 큰 행동 이익을 보유한다는, 예상치 못한 발견에 의해서 강화된다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 화합물이 인간의 자폐 스펙트럼의 핵심 증상에 대한 치료 잠재성을 갖는다는 것을 밝혔다.

본 발명은 카르보사이클릭-피라졸로-피리미딘 스캐폴드를 갖는 헤테로사이클릭 유도체를 개시한다. 본 발명의 발명자들은 이들 화합물이 나노몰 효과(nanomolar potency)를 나타냄을 발견하였다.

본 발명의 발명자들은 정신, 신경발달, 신경 및 그 밖의 중추 신경계 질환 뿐만 아니라, GABA_B 수용체의 자극이 치료 이익을 부여할 수 있는 말초 병태의 치료에서 독특한 역할을 제공하는 GABA_B 수용체에 대한 높은 친화성을 갖는 일련의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체를 확인하였다.

본 발명의 발명자들은 뇌 침투제인 새로운 화합물을 확인하였다. 본 발명은 GABAB 수용체 양성 알로스테릭 조절제인 화합물 및 이의 합성방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 정신, 신경발달, 신경 및 그 밖의 중추 신경계 질환 뿐만 아니라, GABA_B 수용체의 자극이 치료 이익을 부여할 수 있는 말초 병태의 치료에 유용하다.

본 발명은 화학식(I)의 피라졸로[1,5-a] 피리미딘 유도체 또는 이의 또는 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물에 관한 것이다:

R¹은 C₁-C₆알킬 또는 할로-C₁-C₆알킬에 의해서 치환된 페닐- 또는 사이클로헥실 기를 나타내고;

R²는 H 또는 할로겐을 나타내고;

R³은 H 또는 C₁-C₆알킬을 나타내고;

R⁴는 H; C₁-C₆알킬 또는 할로-C₁-C₆알킬을 나타내고;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H; C₁-C₆알킬 또는 할로겐일 수 있고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬일 수 있고;

R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이거나 R⁹ 및 R¹⁰은 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;

X는 -CR^xR^y 또는 -O- 또는 -S(O)_n- 기를 나타내고, 여기에서, R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬 기일 수 있고, n은 0 또는 1 또는 2이고;

Z는 -NR-; 또는 -O-; 또는 -S(O)₂- 기를 나타내고, 여기에서,

R은 H 또는 -C(O)R¹¹ 또는 -S(O)₂R¹² 기; 아미노카르보닐-C₁-C₃알킬; 카르복시-C₁-C₃알킬; 시아노-C₁-C₃알킬; C₁-C₅(사이클로)알킬; 하나의 O를 갖는 포화된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, 또는 -C(NH)(NH₂) 기일 수 있고;

R¹¹은 H; C₁-C₃알킬; C₁-C₃알콕시; C₁-C₃알콕시-C₁-C₃알킬; C₁-C₃알콕시-C₁-C₃알콕시; 메탄설포닐-C₁-C₃알킬일 수 있거나; R¹¹은 포화된 3-6 원 카르보사이클릭 고리, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리; 또는 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 기; 아미노-C₁-C₃알킬; NH₂-기로 치환된 하이드록시-C₁-C₃알킬일 수 있고;

R¹²는 C₁-C₃알킬; 아미노 또는 디알킬아미노 기일 수 있고;

R⁴ 및 CR^x는 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 및 이의 광학적 이성질체 또는 라세미체 및/또는 염, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 함유하는 약제의 화학적 및 약제학적 제조 뿐만 아니라, 이들 화합물에 의한 치료 방법에 관한 것이며, 이러한 치료 방법은, 정신, 신경발달, 신경 및 그밖의 중추 신경계 질환 뿐만 아니라, GABAB 수용체의 지극이 치료 이익을 부여할 수 있는 말초 병태를 앓고 있는 인간을 포함한 치료하고자 하는 포유동물에게, 화학식(I)의 화합물 및 이의 광학적 이성질체 또는 라세미체 및/또는 염을 그와 같이 또는 약제로서 투여함을 의미한다.

R²는 H 또는 할로겐을 나타내고;

R³은 H 또는 C₁-C₆알킬을 나타내고;

R⁴는 H; C₁-C₆알킬 또는 할로-C₁-C₆알킬을 나타내고;

R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬일 수 있고;

Z는 -NR-; 또는 -O-; 또는 -S(O)₂- 기를 나타내고, 여기에서,

R¹¹은 H; C₁-C₃알킬; C₁-C₃알콕시; 중수소-C₁-C₃알콕시; C₁-C₃알콕시-C₁-C₃알킬; C₁-C₃알콕시-C₁-C₃알콕시; 메탄설포닐-C₁-C₃알킬일 수 있거나; R¹¹은 포화된 3-6 원 카르보사이클릭 고리, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리; 또는 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 기; 아미노-C₁-C₃알킬; NH₂-기로 치환된 하이드록시-C₁-C₃알킬일 수 있고;

R⁴ 및 CR^x는 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "C₁-C₆알킬"은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, 프로필, 노르말- 및 이소프로필 및 상이한 부틸 기를 포함한, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "C₁-C₆알콕시"는, 이로 한정되는 것은 아니지만, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, 및 t-부톡시를 포함한, 산소를 통해서 결합된 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는 분지쇄 또는 직쇄 알킬 기를 나타낸다.

본원에서 사용된 용어 "포유동물"은, 이로 한정되는 것은 아니지만, 인간을 포함한, 포유류 부류의 어떠한 구성원을 나타낸다.

용어 "염"은 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 일반적으로 제조되는 본 발명의 화합물의 비독성 염기 부가 염을 의미한다.

화학식(I)의 화합물의 모든 입체이성질체, 기하이성질체 및 호변이성 형태 및 이들의 하나 이상의 하나 초과의 유형의 이성질(isomerism) 및 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함된다.

개별적인 거울상이성질체의 제조/분리를 위한 통상의 기술은 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성 또는, 예를 들어, 키랄 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용한 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분리를 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용되는"은 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하고, 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로 뿐만 아니라 달리 바람직한 성분을 설명하며, 인간 약제학적 사용 뿐만 아니라 수의학적 사용에 허용되는 것들을 포함한다.

용어 "약제학적 조성물"은 다른 화학적 성분, 예컨대, 약제학적으로 허용되는 보조 물질, 예를 들어, 희석제 또는 담체와의 본 발명의 화합물의 혼합물을 나타낸다. 약제학적 조성물은 대상체에의 화합물의 투여를 용이하게 한다.

용어 "부형제"는 세포 또는 조직 내로의 화합물의 통합을 용이하게 하는 화학적 화합물을 정의한다.

본원에서 사용된 용어 "치료"는 GABAB 수용체 양성 알로스테릭 메커니즘에 의해서 매개되고 조절되는 질환 및 병태와 연관된 증상을 감소, 완화 또는 제거하기에 효과적인 치료요법을 이용함을 의미한다.

본 발명의 추가의 양태로서, 화학식(I)의 화합물의 합성법이 제공된다.

본 발명에 따른 화합물은 이하 기재된 합성 경로 및 도식에 따라서 합성되었다.

따라서, 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 이하 경로 중 하나에 의해서 합성될 수 있다:

R ⁹ =R ¹⁰ =H; X=O 및 Z=NR이면,

R⁴가 H가 아니면,

경로 a):

경로 b):

R⁴=R⁶=R⁸=R¹⁰=H; X=CR^xR^y; R^y=H 및 Z=NR이면,

R⁴=H; X=CR^xR^y 및 Z=NR이면,

Z=NR 및 X가 -S(O)_n-가 아니면,

경로 c)

경로 d)

Z=O 또는 -S(O)₂-이면,

X=S(O)₂ 및 Z=NR이면,

R⁹ 및 R¹⁰이 옥소 기를 형성하면:

R ⁹ =R ¹⁰ =H; X=O 및 Z=NR이면: R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(II) 의 β-아미노-알코올 유도체

를 4-메톡시벤즈알데하이드와, 이어서, 환원제와 반응시키고,

그렇게 얻은 화학식(III)의 β-아미노-알코올 유도체

를 에피클로로히드린과 반응시켜서 화학식(IV)의 화합물

을 제공하고

그렇게 얻은 화학식(IV)의 모르폴린 유도체를 수소와 그리고 이어서 디-3차-부틸 디카르보네이트과 반응시켜서 화학식(V)의 화합물

을 제공하고,

그렇게 얻은 화학식(V)의 모르폴린 유도체를 화학식(VI)의 카르복실산 유도체

로 산화시키고,

R ⁴ 가 H가 아니면:

경로 a): R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X, Z의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(VII)의 카르복실산 에스테르 유도체

를 R4의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(IX)의 알킬 할라이드

와 반응시키고,

그렇게 얻은 화학식(X)의 헤테로사이클

을 가수분해시켜서, 화학식(VII)의 카르복실산 유도체

를 제공하고,

경로 b): R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X, Z의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(VII)의 카르복실산 에스테르 유도체

를 포름알데하이드와 반응시키고,

그렇게 얻은 화학식(XI)의 하이드록시메틸 유도체

를 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜서 화학식(XII)의 화합물

을 제공하고,

그렇게 얻은 화학식(XII)의 트리플레이트 유도체를 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 화학식(XIII)의 화합물

을 제공하고,

그렇게 얻은 화학식(XIII)의 플루오로메틸 유도체를 가수분해하여 화학식(VIII)의 카르복실산 유도체를 제공한다.

R ⁴ =R ⁶ =R ⁸ =R ¹⁰ =H; X=CR ^x R ^y ; R ^y =H 및 Z=NR이면,

R⁵, R⁷, R⁹의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XIV)의 니코틴산 유도체 또는 화학식(XV)의 니코틴산 에스테르 유도체

를 수소와, 이어서, 디-3차-부틸 디카르보네이트와 반응시키고,

생성물이 카르복실산 에스테르이면, 이를 가수분해하여 화학식(XVI)의 피페리딘 유도체

을 제공한다.

R⁴=H; X=CR^xR^y 및 Z=NR이면,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XVII)의 락탐 유도체

를 환원제와 반응시켜, 화학식(XVIII)의 피페리딘 유도체

를 제공하고,

그렇게 얻은 화학식(XVIII)의 피페리딘 유도체를 수소와, 이어서, 디-3차-부틸 디카르보네이트와 반응시켜, 화학식(XIX)의 피페리딘 유도체

를 제공하고,

카르복실산 에스테르를 가수분해하여 피페리딘 유도체(XX)

를 제공한다.

R¹의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXI)의 카르복실산 에스테르 유도체 또는 화학식(XXII)의 카르복실산 클로라이드 유도체

를 R²의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXIII)의 아세토니트릴 유도체

와 반응시키고,

그렇게 얻은 화학식(XXIV)의 아실아세토니트릴 유도체

를 하이드라진 하이드레이트와 반응시켜 화학식(XXV)의 화합물

을 제공한다.

Z=NR 및 X가 S(O)_n이 아니면, 화학식(XXV)의 아미노피라졸 유도체를 (c) R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXXI)의 아세틸아세톤 유도체

또는

d) R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXXIII)의 알킨 유도체

와 반응시켜 화학식(XXVI)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체

를 제공하고,

그렇게 얻은 화합물 강산으로 처리하여 화학식(XXVII)의 아민 유도체

를 제공한다.

그렇게 얻은 화합물을 적절한 시약으로 처리하여 화학식(XXVIII)의 예

를 제공한다.

경로 c): R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXIX)의 카르복실산 유도체

를 아세톤과 반응시키고,

그렇게 얻은 화학식(XXX)의 아세틸아세톤 유도체

를 적절한 알킬 할라이드와 반응시켜 화학식(XXXI)의 아세틸아세톤 유도체

를 제공한다.

경로 d): R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXIX)의 카르복실산 유도체

를 N,O-디메틸아민과 반응시키고,

그렇게 얻은 화학식(XXXII)의 Weinreb 아미드 유도체

를 1-프로피닐마그네슘 브로마이드와 반응시켜 화학식(XXXIII)의 알킨 유도체

를 제공한다.

Z=O 또는 S(O) ₂ 이면: 화학식(XXV)의 아미노피라졸 유도체를 적절한 아세틸아세톤 유도체 또는 적절한 알킨 유도체와 반응시켜 R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, X, Z의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXXIV)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체

를 제공한다.

X=S(O) ₂ 및 Z=NR이면: 화학식(XXV)의 아미노피라졸 유도체를 R³의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XXXV)의 아실아세트산 에스테르 유도체

와 반응시키고,

그렇게 얻은 화학식(XXXVI)의 화합물

을 클로린화시켜서 화학식(XXXVII)의 클로로 유도체

를 제공하고,

그렇게 얻은 화합물을 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화합물(XXXVIII)의 설폰 유도체

와 반응시켜

화합물(XXXIX)의 설폰 유도체

를 제공하고,

그렇게 얻은 화합물을 강산과 반응시켜 화학식(XL)의 아민 유도체

를 제공하고,

그렇게 얻은 화합물을 적절한 시약으로 처리하여 화학식(XLI)의 예

를 공급한다.

R ⁹ 및 R ¹⁰ 이 함께 옥소 기를 형성하면: 화학식(XXXVII)의 클로로 유도체를 R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸의 의미가 화학식(I)의 화합물에 대해서 상기 기재된 바와 같은 화학식(XLII)의 헤테로사이클

과 반응시켜 화학식(XLIII)의 예

를 제공한다.

화학식(VI)의 카르복실산 유도체의 합성은 이하 방법으로 수행될 수 있다:

4-메톡시벤즈알데하이드와의 화학식(II)의 β-아미노-알코올 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서 수행된다. 환원제는 바람직하게는 NaBH₄이다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 생성물(III)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(III)의 β-아미노-알코올 유도체의 고리 폐쇄는 바람직하게는 에피클로로히드린, 적합한 루이스 산, 예를 들어, LiClO₄, 및 적합한 염기, 예를 들어, MeOH 중의 NaOMe과 함께 적합한 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에서 수행된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 24 내지 48 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 NH₄Cl 포화용액의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(IV)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 노르말 상(normal phase)에서 수행된다.

화학식(IV)의 모르폴린 유도체의 수소화는 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서, 적합한 촉매, 예를 들어, 탄소상 팔라듐의 존재 하에, 그리고, 디-3차-부틸 디카르보네이트의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서, 바람직하게는 5 내지 10 bar에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 24 내지 72 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 미정제 생성물은 셀라이트 패드 상에서 여과 후에 분리된다. 생성물(V)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 노르말 상에서 수행된다.

화학식(V)의 모르폴린 유도체의 산화는 바람직하게는 적합한 용매 시스템, 예를 들어, 디클로로메탄/물에서, 바람직하게는 TEMPO 라디칼 및 (디아세톡시아이오도)벤젠의 존재 하에 수행된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(VI)은 적합한 용매, 바람직하게는 헥산으로부터 결정화된다.

화학식(VIII)의 카르복실산 유도체의 합성은 상이한 경로에 의해서 수행될 수 있다:

경로 a):

화학식(IX)의 알킬 할라이드 유도체와의 화학식(VII)의 카르복실산 에스테르 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서, 바람직하게는, 강산, 예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 수행된다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 NH₄Cl 포화용액의 첨가에 의해서 켄칭된다. 생성물(X)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

얻은 화학식(X)의 카르복실산 에스테르 유도체를 적합한 용매 혼합물, 예를 들어, 에탄올/물 중에서 알칼리, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드의 존재 하에 가수분해시켰다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응 혼합물은 적합한 산, 예를 들어, 시트르산에 의해서 산화된다. 생성물(VIII)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

경로 b):

포름알데하이드와의 화학식(VII)의 카르복실산 에스테르 유도체의 반응은 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서, 바람직하게는, 강산, 예를 들어, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에, 수행된다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 NH₄Cl 포화용액의 첨가에 의해서 켄칭된다. 생성물(XI)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

예를 들어, 트리플루오로메탄설폰산 무수물에 의한 화학식(XI)의 하이드록시메틸 유도체의 트리플레이트화(triflation)는 바람직하게는, 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재 하에 수행된다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 1M HCl 용액의 첨가에 의해서 켄칭(quenching)된다. 생성물(XII)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의한 화학식(XII)의 트리플레이트 유도체의 불소화는 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(XIII)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

얻은 화학식(XIII)의 카르복실산 에스테르 유도체는 적합한 용매 혼합물, 예를 들어, 에탄올/물 중에서 알칼리, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드의 존재 하에 가수분해된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응 혼합물은 적합한 산, 예를 들어, 시트르산에 의해서 pH=3으로 산성화된다. 생성물(VIII)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(XVI)의 카르복실산 유도체의 합성은 이하 방법으로 수행될 수 있다:

수소와의 화학식(XIV)의 니코틴산 유도체 또는 화학식의 니코틴산 에스테르 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 물 또는 알코올 중에서 적절한 촉매, 예를 들어, 백금(IV) 옥사이드의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서, 바람직하게는 5 내지 10 bar에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 24 내지 72 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 생성물은 셀라이트 패드 상의 여과 후에 분리된다. 디-3차-부틸 디카르보네이트과의 반응은 바람직하게는 물과 함께 적절한 용매 또는 용매 시스템, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서, 임의로 염기, 예를 들어, 소듐 바이카르보네이트의 존재 하에 수행된다. 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물이 카르복실산 에스테르이면, 그것은 적절한 용매 시스템, 예를 들어, 에탄올/물 중에서, 알칼리, 예를 들어, 소듐 하이드록사이드의 존재하에 가수분해된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응 혼합물은 적합한 산, 예를 들어, 시트르산에 의해서 pH=3으로 산성화된다. 생성물(XVI)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(XX)의 카르복실산 유도체의 합성은 이하 방법으로 수행될 수 있다:

붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트와의 적적한 환원제, 예를 들어, NaBH₄에 의한 화학식(XVII)의 락탐 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서 수행된다. 반응은 -15℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 생성물(XVIII)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(XVIII)의 피페리딘 유도체의 수소화는 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 메탄올 중에서, 적합한 촉매, 예를 들어, 탄소상 팔라듐의 존재 하에, 그리고, 디-3차-부틸 디카르보네이트의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서, 바람직하게는 5 내지 10 bar에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 24 내지 72 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 미정제 생성물은 셀라이트 패드 상의 여과 후에 분리된다. 생성물(XIX)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 수행된다.

얻은 화학식(XIX)의 카르복실산 에스테르 유도체는 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서 포타슘 트리메틸실라놀레이트의 존재 하에 가수분해된다. 반응은 환류 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응 혼합물은 적합한 산, 예를 들어, 시트르산에 의해서 pH=4로 산성화된다. 생성물(XX)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(XXV)의 아미노피라졸 유도체의 합성은 이하 방법으로 수행될 수 있다:

화학식(XXIII)의 아세토니트릴 유도체와의 화학식(XXI)의 카르복실산 에스테르 유도체 또는 화학식(XXII)의 카르복실산 클로라이드 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 중에서, 바람직하게는, 강산, 예를 들어, n-부틸리튬, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에 수행된다. 반응은 -78℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응 혼합물은 물 및 염산(~pH 2-3) 또는 포화된 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해서 켄칭된다. 생성물 화학식(XXIV)의 아실아세토니트릴 유도체는 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(XXV)의 아미노피라졸 유도체로의 하이드라진 하이드레이트와의 화학식(XXIV)의 아실아세토니트릴 유도체의 사이클로축합 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 용매의 비점에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 6 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 생성물(XXV)은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(XXVI)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 합성은 이하 방법으로 수행된다:

경로 c):

화학식(XXXI)의 아세틸아세톤 유도체와의 화학식(XXV)의 아미노피라졸 유도체의 사이클로축합 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에서 적절한 촉매, 예를 들어, p- 톨루엔설폰산 모노하이드레이트의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 용매의 비점에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 생성물(XXVI)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

경로 d):

화학식(XXXIII)의 알킨 유도체와의 화학식(XXV)의 아미노피라졸 유도체의 사이클로축합 반응은 바람직하게는 적합한 용매, 예를 들어, 에탄올 중에서 적절한 염기, 예를 들어, 피롤리딘, 및 적합한 산, 예를 들어, 아세트산의 존재 하에 수행된다. 반응은 바람직하게는 60℃에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 4 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 생성물(XXVI)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 사이클로헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

화학식(XXVIII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 합성은 이하 방법으로 수행될 수 있다:

강산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과의 화학식(XXVI)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 수행된다. 반응은 0℃ 내지 실온의 범위의 온도에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응 혼합물은 2M 소듐 하이드록사이드 용액(~pH 12-14)의 첨가에 의해서 켄칭된다. 생성물 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다.

화학식(XXVII)의 화합물 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체는 이하 방법으로 화학식(XXVIII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체로 전환될 수 있다:

특정의 구체예에서, 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 메틸 브로모아세테이트와의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 4 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 미정제 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 아세톤/디클로로메탄을 사용한 노르말 상에서 수행된다. 생성물은 적합한 용매, 예를 들어, 물 중의 염산의 존재 하에 가수분해되어 화학식(XXVIII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체를 제공한다.

특정의 구체예에서, 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하의 N-Boc 보호된 아미노산과의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 적절한 커플링제, 예를 들어, HBTU를 사용하여 적절한 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용한 노르말 상에서 수행된다. 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 강산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 반응된다. 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 생성물(XXVIII)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

특정의 구체예에서, 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재 하의 아실 클로라이드와의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(XXVIII)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

특정의 구체예에서, 포름산과의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 용매의 비점에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 4 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(XXVIII)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

특정의 구체예에서, 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 카르복실산에 의한 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 적절한 커플링제, 예를 들어, HBTU를 사용하여 적절한 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(XXVIII)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

특정의 구체예에서, 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하의 1-아미디노피라졸 하이드로클로라이드와의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 디메틸포름아미드 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 생성물(XXVIII)은 여과에 의해서 분리된다.

특정의 구체예에서, 환원제, 예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드의 존재 하에, 그리고, 아세트산의 존재 하에 적절한 알데하이드 또는 케톤과의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 1,2-디클로로에탄 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(XXVIII)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

특정의 구체예에서, (트리메틸실릴)이소시아네이트와의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 실온에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(XXVIII)은 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

특정의 구체예에서, 설파미드와의 화학식(XXVII)의 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체의 반응은 바람직하게는 적절한 용매, 예를 들어, 디옥산 중에서 수행된다. 반응은 바람직하게는 용매의 비점에서 수행된다. 필요한 반응 시간은 1 내지 16 시간이다. 반응에 이어서 박층 크로마토그래피가 이어진다. 반응은 물의 첨가에 의해서 켄칭된다. 미정제 생성물은 적절한 유기 용매에 의한 추출에 의해서 분리된다. 생성물(XXVIII) is purified by 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제된다. The 컬럼 크로마토그래피는 흡착제로서의 Kieselgel 60 및 상이한 용매 시스템, 예를 들어, 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 노르말 상에서 수행된다.

본 발명의 화합물 및 이의 광학적 이성질체 또는 라세미체 및/또는 염은 그와 같이 또는 적합하게는 약제학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다.

본 발명은 또한, GABAB 수용체 양성 알로스테릭 조절제 활성과 연관된 특정의 질환의 치료를 위한, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 광학적 이성질체 또는 라세미체 및/또는 염을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 화합물은 둘 이상의 상이한 치료제(예, 가장 바람직하게는, 항정신병약 및 정신자극제(psychostimulants); 및 바람직하게는 항우울제, 항불안약(anxiolytics), 혈압강하제(antihypertensives), 항경련제(anticonvulsants), 진정제(sedatives), 및 마취제(narcotics))와의 조합으로 대상체에 동공-투여될 수 있다.

적합한 투여 경로는, 예를 들어, 경구, 직장내, 점막내, 경피 또는 장 투여; 근육내, 피하, 정맥내, 비경구 전달, 척수내 주사를 포함한 비경구 전달 뿐만 아니라 관절내, 척추강내, 직접적인 심실내, 복강내, 비강내, 또는 안구내 주사 및 눈 점적제를 포함할 수 있다.

대안적으로, 화합물은 전신 방법이 아니라, 예를 들어, 신장 또는 심장 부위에 직적으로, 흔히, 데포(depot) 또는 지속성 방출 제형으로 직접적으로 화합물의 주사를 통해서 국소적으로 투여될 수 있다. 더욱이, 약물은 표적 약물 전달 시스템으로, 예를 들어, 조직-특이적 항체로 코팅된 리포솜(liposome)으로 투여될 수 있다. 리포솜은 기관에 표적되고, 그에 의해서 선택적으로 흡수될 수 있다.

약제학적 조성물은 다양한 경로 및 투여형을 통해서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 단일 또는 다수 용량으로 투여될 수 있다. 치료 효과를 발휘하도록 요구되는 투여량은 넓은 한계 내에서 다양할 수 있으며, 질환의 단계, 치료되는 환자의 병태 및 체중 뿐만 아니라, 활성 성분에 대한 환자의 민감성, 투여 경로 및 일일 치료 횟수에 따라서, 특정의 경우의 각각에서 개별적인 요건에 맞춰질 수 있다.

간단한 투여를 위해서, 약제학적 조성물은 한번에, 또는 몇 개의 복수로 또는 이의 절반, 1/3 또는 1/4로 투여되는 활성 성분의 양을 함유하는 투여량 단위를 포함하면 바람직하다. 그러한 투여량 단위는, 예를 들어, 정제이며, 이는 활성 성분의 요망되는 양을 정확하게 투여하기 위해서 정제의 절반 또는 4분할을 촉진하는 홈들로 분말화될 수 있다. 본 발명에 따른 활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 일반적으로는 단일 용량 단위로 0.01 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 물론, 일부 조성물에서 활성 성분의 양은 상기 정의된 상한 또는 하한을 초과하는 것이 가능하다.

본 발명의 추가의 양태로서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 광학적 이성질체 또는 라세미체 및/또는 염을 함유하는 약제의 약제학적 제조를 제공한다.

본 발명의 약제학적 조성물은 다양한 약제학적 투여형, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 고체의 경구 투여형, 예를 들어, 정제(예, 구강, 설하, 발포정, 저작성(chewable), 구강분산성(orodispersible), 동결 건조된), 캡슐, 로젠지(lozenge), 향정(pastille), 알약(pill), 구강분산성 필름(orodispersible film), 과립, 분말; 액체 경구 투여형, 예를 들어, 용액, 에멀션, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 경구 점적제(oral drop); 비경구 투여형, 예를 들어, 정맥내 주사, 근육내 주사, 피하 주사; 그 밖의 투여형, 예를 들어, 점안제, 반-고체 안구 제제, 경피 투여형, 좌제, 직장 투여 캡슐(rectal capsule), 직장 투여 용액, 에멀션 및 현탁액 등으로 제형화될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명은 소아과 사용으로 특별히 의도된 약제학적 투여형, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 용액, 시럽, 엘릭스르, 현탁액, 정제, 저작성 정제, 경구 붕해성 정제, 정제 또는 코팅된 정제, 스프링클 경구 분말(sprinkle oral powder) 또는 과립, 캡슐에 관한 것이다.

본 발명의 약제학적 조성물은 그 자체가 공지된 방법으로, 예를 들어, 통상의 혼합, 용해, 에멀션화, 현탁, 인트랩핑(entrapping), 동결-건조, 압출, 적층, 필름-캐스팅(film-casting), 과립화, 분쇄, 캡슐화, 드라제-제조(dragee-making) 또는 타정 공정에 의해서 제조될 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 사용을 위한 약제학적 조성물은 약제학적으로 사용될 수 있는 제제 내로 활성 화합물의 가공을 용이하게 하는 부형제 및 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 담체를 사용하여 통상의 방법으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 선택된 투여 경로에 의존한다. 공지된 기술, 담체, 및 부형제 중 어떠한 것이 적합하게 그리고 본 기술분야에서 이해되는 바와 같이 사용될 수 있다.

투여형의 제조에 적합한 부형제는 이하 범위, 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 정제 및 캡슐 중전제, 정제 및 캡슐 바인더, 변형된-방출제, 붕해제, 활택제, 윤활제, 감미제, 맛-은폐제(taste-masking agent), 향미제, 코팅제, 계면활성제, 항산화제, 완충제, 착화제(complexing agent), 유화제, 동결건조 보조제, 미세캡슐화제(microencapsulating agent), 연고 베이스(ointment base), 투과 향상제(penetration enhancer), 가용화제, 용매, 좌제 베이스(suppository base), 현탁제(suspending agent)로부터 선택될 수 있다.

일 구체예에서, 본 발명은 활성 성분(들), 예컨대, 이로 한정되는 것은 아니지만, 친수성 폴리머, 핫 멜트 압출 부형제(hot melt extrusion excipient), 계면활성제, 완충제, 착화제, 유화제, 동결건조 보조제, 슈퍼붕해제(superdisintegrant), 미세캡슐화제, 투과 향상제, 가용화제, 공용매, 현탁제의 용해도, 용해, 투과, 흡착 또는 생체이용성을 개선시킬 수 있는 특이적 부형제의 사용에 관한 것이다.

상기 기재된 성분 및 상이한 제조 경로는 단지 대표적인 것이다. 본 기술분야에서 공지된 다른 재료 뿐만 아니라 가공 기술 등이 또한 이용될 수 있다.

화합물은 정신, 신경발달, 신경 및 그 밖의 중추 신경계 질환 뿐만 아니라, GABAB 수용체의 자극이 치료 이익을 부여할 수 있는 말초 병태의 치료에서 효과적이다.

생물학적 평가

래트 피질막에서의 시험관내 [ ³⁵ S]GTPγS 결합 분석

새롭게 수거한 래트 뇌의 피질을 빙냉 표면 상에 절개하고, 50 mM Tris, 5 mM MgCl₂ 및 1 mM EDTA를 함유하는 빙냉 완충액(pH=7.6) 중에서 즉각적으로 유리 다운스 균질화기(glass Dounce homogeniser)에 의해서 균질화시켰다. 조직 균질물을 4℃에서 15 분 동안 40000 g에서 원심분리하였다. 막 펠릿(membrane pellet)을 동일한 완충액에 재현탁시키고, 막을 진탕 수조에서 30℃에서 10 분 동안 인큐베이션하여 내인성 GABA를 제거하였다. 균질물을 동일한 조건에서 다시 원심분리하였다. 최종 펠릿을 50 mM Tris, 100 mM NaCl, 7 mM MgCl₂, 1 mM EDTA 및 1 mM 디티오트리이톨(DTT)을 함유하는 빙냉 완충액(pH=7.6)에 재현탁시켜 20 mg 조직 중량/ml의 농도를 얻었고, 사용시까지 -70℃에서 동결시켰다. 분석은 50 mM Tris(pH=7.4), 100 mM NaCl, 7 mM MgCl₂, 1 mM EDTA 및 1 mM DTT를 함유하는 완충액 중에서 수행되었다. 각각의 분석 튜브는 150 μL GDP(50 μM의 최종 농도로), 100 μL 리간드 및 125 μL의 막 현탁액(250 μg 조직/튜브)을 함유하였다. 분석 튜브를 30℃에서 10분 동안 사전인큐베이션하여 평형되게 하였다. 비특이적 결합을 10 μM GTPγS의 존재 하에 측정하였고; 기초 결합(basal binding)을 단지 완충액의 존재 하에 측정하였다. 튜브에의 25 μL의 부피의 50 pM [35S]GTPγS의 첨가 후에, 막을 30℃에서 추가의 60 분 동안 인큐베이션하였다. 분석은 Packard harvester를 사용하여 Packard UniFilter GF/B를 통해서 신속한 여과에 의해서 종료되었고, 1 ml 빙냉 완충액으로 4회 세척되었다. 필터를 40℃에서 1 시간 동안 건조시킨 후에, 40 μL Microscint(Packard)를 필터에 첨가하고, 필터의 방사성활성을 TopCount NXT에 의해서 측정하였다(PerkinElmer, Waltham, MA; Alper and Nelson, Eur. J. Pharmacol. 1998, 343, 303-312; Rinken et al, Biochem. Pharmacol. 1999, 57, 155-162). 그렇게 모은 데이터를 일차 시험관내 활성 종점으로서 각각의 화합물에 대한 PAM EC₅₀ 값을 측정하기 위해서 사용하였다.

표 1에서, [³⁵S]GTPγS 결합 분석에서 측정된 본 발명의 화합물이 열거된다.

표 1

+ PAM EC₅₀ < 100 nM

++ 100 nM ≤PAM EC₅₀ < 1000 nM

+++ 1000 nM ≤ PAM EC₅₀ < 10000 nM

++++ 10000 nM ≤ PAM EC₅₀

성체 래트에서의 발 충격-유발된 초음파 발성(ultrasonic vocalization: USV)

스트레스가 많은 조건 하에, 성체 래트는 다양한 약리학적 치료에 의해서 감소될 수 있는 22 kHz 초음파를 방출한다(De Vry et al, Eur. J. Pharmacol. 1993, 249, 331-339; Sanchez, Eur. J. Pharmacol. 2003, 463, 133-143). 앞선 비공개 실험은 GABA_B 수용체 리간드가 또한 스트레스 요인(stressor)으로서 전기적 발 충격에 의해서 유도되는 발성을 억제할 수 있음을 나타냈다. 따라서, 성체 래트에서의 발 충격-유도된 발성 범례(vocalization paradigm)를 이용하여 중추적으로 작용하는 GABAB 수용체 리간드의 생체내 효능을 평가하기 위해서 사용하였다. 행동 측정을 숫컷 위스타 래트(Wistar rat)(200-250 g, Toxicoop, Hungary 또는 Janvier, France)에서 수행하였다. 래트는, 상업적 펠릿 래트 사료 및 수돗물에 자유롭게 접근하게 하면서, 온도 및 빛-제어된 실험실 동물 관리 장치(22 ± 2℃, 12-h 낮/밤 사이클, 6:00 AM에 조명)에서 와이어 그리드 상단(wire grid top)이 있는 플라스틱 케이지에 4마리씩 그룹으로 수용되었다. 조사는 Local Ethical Committee of Gedeon Richter Plc.에 의해서 승인되었고, 실험 절차를 위한 실험실 동물의 관리 및 사용에 관한 European Directive 2010/63/EU을 엄격히 준수하여 수행되었으며, 동물의 수를 최소화할 뿐만 아니라 그들의 고통을 최소화하기 위해서 모든 노력을 기울였다. 초음파의 방출을 유발시키기 위해서, 소음 감쇠된 충격실(Experimetria, 40x40x80 cm)에서 30초의 습관화 기간(6 회의 충격, 1초, 각각 0.8 mA, 쇼크간 간격 10초) 후에, 동물에게 발 충격을 가하였다. 조사 화합물을 os를 충격시키기 1 시간 전에 증류수 중의 고체 현탁액 제형 또는 Tween80 현탁액으로 10 mg/kg의 투여량으로 투여하였다. Metris Sonotrack 시스템으로 10분 동안 마지막 발 충격 직후에 발성을 측정하였고, 전체 발성 시간을 등록하였다. 병행 비히클 처리된 동물의 발성을 대조군 값으로 여겼으며, 억제 백분율을 각각의 화합물에 대해서 계산하였다.

표 2에서, USV 분석에서 측정된 본 발명의 화합물이 열거된다.

표 2

자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 출산전 발프로에이트 모델

출산전 발프로에이트 모델은 우수한 구성 및 안면 타당성(construct and face validity)을 지니며, 그에 따라서, 그것은 널리 인정되는 ASD의 질환 모델이다(Christensen et al, JAMA 2013, 309, 1696-1703; Roullet et al, Neurotox. Teratol. 2013, 36, 45-56). 이러한 방법에서, 적시-교미된 위스타 래트(Harlan UK)에게 임신 12.5일에 단일 투여량의 발프로산(VPA, 600 mg/kg, i.p.)을 투여하였다. 숫컷 새끼를 출생후 59일에 테스트할 때까지 표준 실험실 조건에 따라서 사육하였다. 동물을 통상의 케이지에 4 마리씩 그룹으로 가두고, 사료와 물을 자유롭게 주면서 표준 12 시간 낮/밤 사이클(07.30-19.30)로 22 내지 24℃에서 유지시켰다. 조사 약물 치료 후에, 새끼를 출생 후 59일에 사회적 선호 분석에서 행동에 대해서 검사하였다. 사회적 선호 시험(social preference test)은 설치류의 차폐 행동을 평가하기 위해서 널리 인정되는 분석이다(Nadler et al, Genes Brain Behav. 2007, 3, 303-314; Bambini-Junior et al, Brain Res. 2011, 1408, 8-16). 간단하게는, 본 분석에서, 시험 동물은 분할 유공벽(dividing perforated wall) 또는 이와 유사한 영역에 의해서 분리된 동종(conspecific)을 조사 가능하게 하지만, 표적 동종(target conspecific) 없이 그러하다. 자폐 동물(예컨대, 출생전 발프로에이트-노출된 래트)은 시험 세션 동안 사회성 조사에 거의 시간을 보내지 않는다.

본 발명의 발명자들은 예상치 못하게 본 발명의 예가 ASD의 핵심 증상을 반복하는 본 전임상 질병 모델에서 행동상 큰 이익이 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 발명자들은 이들 화합물이 인간에서의 ASD의 핵심 증상에 치료학적으로 효능적일 수 있음을 밝혔다.

실시예

본 발명은 추가로 이하 실시예에서 정의된다. 실시예는 단지 예시로 주어지는 것으로 이해되어야 한다. 상기 논의 및 실시예로부터, 본 기술분야에서의 통상의 기술자는 본 발명의 본질적인 특성을 확인할 수 있고, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서, 다양한 변경 및 수정을 가하여 본 발명을 다양한 용도 및 조건에 적응시킬 수 있다. 그 결과, 본 발명은 이하 본원에 기재된 예시적인 실시예로 제한되지 않으며, 오히려, 본원에 첨부된 청구범위에 의해서 정의된다.

일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 본 기술분야에서의 통상의 기술자의 일반적인 지식에 따라서 및/또는 이하 실시예 및/또는 중간체 섹션에서 기재된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 용매, 온도, 압력, 및 그 밖의 반응 조건은 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 용이하게 선택될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입 가능하고/거나, 본 기술분야에서의 통상의 기술자에 의해서 용이하게 제조될 수 있다

본 발명은 이제 이하 비-제한 예에 의해서 예시될 것이다.

중간체 1

(2S,5R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸모르폴린-2-카르복실산

a) (2R)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-1-올

질소 하에, 60 ml 메탄올 중의 6.00 g(80 mmol) (R)-2-아미노-1-프로파놀의 용액에, 10.3 g (75.9 mmol) 4-메톡시벤즈알데하이드를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시키고, 이어서, 3.02 g(80 mmol) NaBH₄를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 얻은 혼합물을 RT로 가온하고 이러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다.

반응 혼합물을 0℃의 70 ml 증류수의 완만한 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 메탄올을 증발시키고, 생성되는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 13.77 g (88%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 196.2 [MH⁺]

b) [(2S,5R)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올

상기 얻은 (2R)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-1-올을 100 ml 톨루엔에 현탁시키고, 3.98 g (43 mmol) (R)-에피클로로히드린을 첨가한 다음, 4.58 g (43 mmol) LiClO₄를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반시키고, 이어서, 30 ml 소듐 메톡사이드 용액을 첨가하였다(CH₃OH중의 25 중량%). 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반시켰다. 100 ml NH₄Cl 포화 수용액을 첨가한 다음, 30 ml 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 사이클로헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 4.01 g (52%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 252.2 [MH⁺]

c) 3차-부틸 (2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트

상기 얻은 [(2S,5R)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올을 100 ml 에탄올에 용해시키고, 500 mg 10% Pd/C 및 5.22 g (23.9 mmol) BOC₂O의 존재 하에 10 bar에서 RT에서 2일 동안 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 사이클로헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1.55 g (42%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 232.2 [MH⁺]

d) (2S,5R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸모르폴린-2-카르복실산

상기 얻은 3차-부틸 (2S,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트를 50 ml 디클로로메탄 및 25 ml 증류수에 용해시켰다. 반응 혼합물에, 210 mg (1.34 mmol) TEMPO 및 4.97 g (15.4 mmol) (디아세톡시아이오도)벤젠을 0℃에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 RT로 가온하고 이러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 10 ml 메탄올의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하여 1.02 g (62%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 246.1 [MH⁺]

중간체 2

(2R,5R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸모르폴린-2-카르복실산

a) [(2R,5R)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 (2R)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-1-올 및 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

b) 3차-부틸 (2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 [(2R,5R)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올로부터 제조된다.

c) (2R,5R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2R,5R)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 3

(2R,5S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸모르폴린-2-카르복실산

a) (2S)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-1-올

표제 화합물은 중간체 1a에 기재된 방법에 따라서 (S)-2-아미노-1-프로파놀로부터 제조된다.

b) [(2R,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 (2S)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-1-올 및 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

c) 3차-부틸 (2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 [(2R,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올로부터 제조된다.

d) (2R,5S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 4

(2S,5S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸모르폴린-2-카르복실산

a) [(2S,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 (2S)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-1-올 및 (R)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

b) 3차-부틸 (2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 [(2S,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-메틸모르폴린-2-일]메탄올로부터 제조된다.

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 5

(2S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5,5-디메틸모르폴린-2-카르복실산

a) 2-(벤질아미노)-2-메틸프로판-1-올

표제 화합물은 중간체 1a에 기재된 방법에 따라서 2-아미노-2-메틸프로판-1-올로부터 제조된다.

b) [(2S)-4-벤질-5,5-디메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 2-(벤질아미노)-2-메틸프로판-1-올 및 (R)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

c) 3차-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-5,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 [(2S)-4-벤질-5,5-디메틸모르폴린-2-일]메탄올로부터 제조된다.

e) (2S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5,5-디메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2S)-2-(하이드록시메틸)-5,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 6

(2R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5,5-디메틸모르폴린-2-카르복실산

a) [(2R)-4-벤질-5,5-디메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 2-(벤질아미노)-2-메틸프로판-1-올 및 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

b) 3차-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)-5,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 [(2R)-4-벤질-5,5-디메틸모르폴린-2-일]메탄올로부터 제조된다.

c) (2R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5,5-디메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2R)-2-(하이드록시메틸)-5,5-디메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 7

(2R,6R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-메틸모르폴린-2-카르복실산

a) (2R)-1-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-2-올

표제 화합물은 중간체 1a에 기재된 방법에 따라서 (R)-1-아미노-2-프로파놀로부터 제조된다.

b) [(2R,6R)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 (2R)-1-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-2-올 및 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

c) 3차-부틸 (2R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 [(2R,6R)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸모르폴린-2-일]메탄올 메탄올로부터 제조된다.

d) (2R,6R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2R,6R)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 8

(2S,6S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-메틸모르폴린-2-카르복실산

a) (2S)-1-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-2-올

표제 화합물은 중간체 1a에 기재된 방법에 따라서 (S)-1-아미노-2-프로파놀로부터 제조된다.

b) [(2S,6S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 (2S)-1-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-2-올 및 (R)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

c) 3차-부틸 (2S,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 [(2S,6S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸모르폴린-2-일]메탄올 메탄올로부터 제조된다.

d) (2S,6S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2S,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 9

(2R,6S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-메틸모르폴린-2-카르복실산

a) [(2R,6S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 (2S)-1-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}프로판-2-올 및 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

b) 3차-부틸 (2R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 [(2R,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-6-메틸모르폴린-2-일]메탄올로부터 제조된다.

c) (2R,6S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-6-메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2R,6S)-2-(하이드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 10

(2R,5S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-(프로판-2-일)모르폴린-2-카르복실산

a) (2S)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-3-메틸부탄-1-올

표제 화합물은 중간체 1a에 기재된 방법에 따라서 (S)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올로부터 제조된다.

b) [(2R,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메탄올

표제 화합물은 중간체 1b에 기재된 방법에 따라서 (2S)-2-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-3-메틸부탄-1-올 및 (S)-에피클로로히드린으로부터 제조된다.

c) 3차-부틸 (2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-(프로판-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 1c에 기재된 방법에 따라서 [(2R,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메탄올로부터 제조된다.

d) (2R,5S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-(프로판-2-일)모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2R,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-(프로판-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 11

(2S,5S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-(프로판-2-일)모르폴린-2-카르복실산

a) [(2S,5S)-4-[(4-메톡시페닐)메틸]-5-(프로판-2-일)모르폴린-2-일]메탄올

b) 3차-부틸 (2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-(프로판-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트

c) (2S,5S)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-(프로판-2-일)모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 중간체 1d에 기재된 방법에 따라서 3차-부틸 (2S,5S)-2-(하이드록시메틸)-5-(프로판-2-일)모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 12

3-[(3차-부톡시)카르보닐]-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-1-카르복실산

표제 화합물은 문헌[Tetrahedron, 2010, 66, 5492-5497]에 기재된 바와 같이 제조된다.

중간체 13

1-[(3차-부톡시)카르보닐]-5,5-디플루오로피페리딘-3-카르복실산

표제 화합물은 WO2015/164508호에 기재된 바와 같이 제조된다.

중간체 14

1-[(3차-부톡시)카르보닐]-5,5-디플루오로-3-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 1-3차-부틸 3-메틸 5,5-디플루오로-3-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

질소 하에, 50 ml 건조 테트라하이드로푸란 중의 2.18 g (7.8 mmol) 1-3차-부틸 3-메틸 5,5-디플루오로피페리딘-1,3-디카르복실레이트(WO2015/164508호에서 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 테트라하이드로푸란 용액(8.6 mmol) 중의 8.6 mL 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 (-78)℃ 내지 (-65)℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 0.73 mL (11.7 mmol)의 아이오도메탄을 적가하였다. 그렇게 얻은 혼합물을 RT로 가온하고, 그러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 ml 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 10 ml 증류수의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2.22 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 294.1 [MH⁺]

b) 1-[(3차-부톡시)카르보닐]-5,5-디플루오로-3-메틸피리딘-3-카르복실산

상기 얻은 3차-부틸 1-3차-부틸 3-메틸 5,5-디플루오로-3-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트를 30 ml 메탄올에 용해시켰다. 30.3 ml 2 M 수성 소듐 하이드록사이드(15.1 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 얻은 혼합물을 RT로 가온하고 이러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시트르산으로 pH=3으로 산성화시키고, 및 메탄올을 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2.20 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 280.1 [MH⁺]

중간체 15

4-[(3차-부톡시)카르보닐]-2-메틸모르폴린-2-카르복실산

표제 화합물은 WO2011/26917호에서 기재된 바와 같이 제조된다.

중간체 16

시스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 시스-4-메틸피리딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드

100 ml 증류수 중의 15 g (86.6 mmol) 4-메틸피리딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드의 용액을 1.5 g PtO₂ x H₂O의 존재 하에 10 bar에서 RT에서 12 시간 동안 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 16.6 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다.

b) 시스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

33.29 g (185.3 mmol)의 시스-4-메틸피리딘-3-카르복실산을 300 ml 증류수 및 200 ml 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 39.3 g (371 mmol) Na₂CO₃를 첨가한 다음, 100 ml 테트라하이드로푸란에 용해된 40.4 g (185 mmol) BOC₂O를 0℃에서 첨가하였다. 얻은 혼합물을 RT로 가온하고 이러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시트르산으로 pH=3으로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 29.40 g (65%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 243.2 [MH⁺]

중간체 17

트랜스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 1-3차-부틸 3-메틸 시스-4-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

6 ml 디메틸포름아미드 중의 1.22 g (5 mmol) 시스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산(중간체 15)의 용액에, 6.52 g (20 mmol) Cs₂CO₃ 및 2.5 ml (40 mmol) 아이오도메탄을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반시켰다. 50 ml 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1.29 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 258.2 [MH⁺]

b) 트랜스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

질소 하에, 25 ml 건조 테트라하이드로푸란 중의 0.76 g (3 mmol) 1-3차-부틸 3-메틸 시스-4-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트의 용액에, 테트라하이드로푸란 용액(10 mmol) 중의 10 mL 1 M 포타슘 3차-부톡시를 (-78)℃ 내지 (-65)℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃ 2 시간 동안 교반시키고, 8 mL 증류수, 8 ml 메탄올, 5 ml 10 M 수성 소듐 하이드록사이드(50 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시트르산으로 pH=3으로 산성화시키고, 및 메탄올을 증발시켰다. 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에탄올 암모니아를 첨가하였다. 침전된 결정을 여과하고, 10% 시트르산 용액과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.59 g (82%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 244.1 [MH⁺]

중간체 18

1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-에틸피페리딘-3-카르복실산

a) 4-에틸피페리딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드

표제 화합물은 중간체16a에 기재된 방법에 따라서 4-에틸피리딘-3-카르복실산으로부터 제조된다.

b) 1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-에틸피페리딘-3-카르복실산

표제 화합물은 중간체16b에 기재된 방법에 따라서 4-에틸피페리딘-3-카르복실산 하이드로클로라이드로부터 제조된다.

중간체 19

(3S)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-3-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 1-3차-부틸 3-에틸 (3S)-3-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

100 ml 디클로로메탄 중의 7.1 g (34.2 mmol) 에틸 (3S)-3-메틸피리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(WO 2018/167631호에 기재된 바와 같이 제조됨)의 현탁액에, 10.5 ml (75.2 mmol) 트리에틸아민, 및 8.21 g (37.6 mmol) BOC₂O를 0℃에서 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 RT로 가온하고, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증류수, 10% 시트르산 용액, 염수로 세척하고, 진공 중에서 농축시켜 9.68 g (104%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 272.2 [MH⁺]

b) (3S)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-3-메틸피리딘-3-카르복실산

상기 얻은 1-3차-부틸 3-에틸 (3S)-3-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트를 200 ml 에탄올에 용해시키고, 65 ml 4 M 수성 소듐 하이드록사이드(300 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 시트르산으로 pH=3으로 산성화시키고, 및 에탄올을 증발시켰다. 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 8.0 g (96%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 244.1 [MH⁺]

중간체 20

(3R)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-3-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 1-3차-부틸 3-에틸 (3R)-3-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 19a에 기재된 방법에 따라서 (3R)-3-메틸피리딘-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(WO 2018/167631호에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 제조된다.

b) (3R)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-3-메틸피리딘-3-카르복실산

표제 화합물은 중간체 19a에 기재된 방법에 따라서 1-3차-부틸 3-에틸 (3R)-3-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 제조된다

중간체 21

1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4,4-디메틸피리딘-3-카르복실산

a) 메틸 1-벤질-4,4-디메틸피리딘-3-카르복실레이트

질소 하에, 22 ml 건조 테트라하이드로푸란 중의 2.20 g (8 mmol) 메틸 1-벤질-4,4-디메틸-6-옥소피페리딘-3-카르복실레이트(문헌[J. Org. Chem. 2005, 70, 3957-3962.]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 0.92 g (24.4 mmol) NaBH₄를 첨가하고, 3.96 ml 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트를 -15℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 3 시간 동안 교반시켰다. 15 ml 증류수를 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1.87 g (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 262.2 [MH⁺]

b) 1-3차-부틸 3-메틸 4,4-디메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

상기 얻은 메틸 1-벤질-4,4-디메틸피리딘-3-카르복실레이트를 20 ml 메탄올에 용해시키고, 0.4 g 10% Pd/C 및 1.60 g (7.1 mmol) BOC₂O의 존재하에 RT에서 18 시간 동안 10 bar에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 사이클로헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.89 g (47%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 271.2 [MH⁺]

c) 1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4,4-디메틸피리딘-3-카르복실산

15 ml 건조 테트라하이드로푸란 중의 0.48 g (1.9 mmol) 1-3차-부틸 3-메틸 4,4-디메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트의 용액에, 0.49 g (3.7 mmol) 포타슘 트리메틸실라놀레이트를 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 증류수를 첨가하고, 및 반응 혼합물을 아세트산으로 pH=4로 산성화시켰다. 얻은 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.39 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 258.2 [MH⁺]

중간체 22

시스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-2-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 에틸 시스-2-메틸피리딘-3-카르복실레이트

40 ml 증류수 중의 4.27 g (25.8 mmol) 에틸 2-메틸피리딘-3-카르복실레이트의 용액을 0.3 g PtO₂ x H₂O의 존재 하에 RT에서 12 시간 동안 10 bar에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 3.94 g (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 172.1 [MH⁺]

b) 1-3차-부틸 3-에틸 시스-2-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

상기 얻은 에틸 시스-2-메틸피리딘-3-카르복실레이트를 20 ml 증류수 및 40 ml 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 2.00 g (23.8 mmol) NaHCO₃ 및 5.00 g (22.9 mmol) BOC₂O를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 3 시간 동안 교반시켰다. 30 ml 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3.57 g (57%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 272.2 [MH⁺]

c) 시스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-2-메틸피리딘-3-카르복실산

상기 얻은 1-3차-부틸 3-에틸 시스-2-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트를 50 ml 에탄올에 용해시켰다. 10 ml 6 M 수성 소듐 하이드록사이드(60 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 얻은 혼합물을 RT로 가온하고 이러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 pH=3으로 산성화시키고, 에탄올을 증발시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 2.81 g (88%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 244.1 [MH⁺]

중간체 23

1-[(3차-부톡시)카르보닐]-2-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 에틸 2-메틸피리딘-3-카르복실레이트

질소 하에, 50 ml 에탄올 중의 23.00 g (160.63 mmol) 에틸 시스-2-메틸피리딘-3-카르복실레이트(중간체 22a)의 용액에, 50 ml 에탄올에 용해된 2.00 g (87 mmol) 소듐을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 얻는다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 사용된다.

b) 1-3차-부틸 3-에틸 2-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

상기 얻은 에틸 2-메틸피리딘-3-카르복실레이트를 200 ml 테트라하이드로푸란 및 200 ml 증류수에 용해시키고, 13.00 g (60 mmol) BOC₂O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M HCl 용액으로 pH=3로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중의 33% 에틸 아세테이트에 이어서 다시 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 2.3 g (16%)의 표제 화합물을 수득하였다.

c) 1-[(3차-부톡시)카르보닐]-2-메틸피리딘-3-카르복실산

표제 화합물은 중간체 22c에 기재된 방법에 따라서 1-3차-부틸 3-에틸 2-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 24

(3S,4R)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 1-3차-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 22b에 기재된 방법에 따라서 메틸 (3S,4R)-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트(US2010/0093706호에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 제조된다.

b) (3S,4R)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

표제 화합물은 중간체 22c에 기재된 방법에 따라서 메틸 1-3차-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 25

(3R,4S)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 1-3차-부틸 3-메틸 (3R,4S)-4-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 22b에 기재된 방법에 따라서 메틸 (3R,4S)-4-메틸피리딘-3-카르복실레이트(US2010/0093706호에 기재된 바와 같이 제조됨)로부터 제조된다.

b) (3R,4S)-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-4-메틸피리딘-3-카르복실산

표제 화합물은 중간체 22c에 기재된 방법에 따라서 메틸 1-3차-부틸 3-메틸 (3R,4S)-4-메틸피리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 26

시스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸피리딘-3-카르복실산

a) 시스-5-메틸피리딘-3-카르복실산

20 ml 아세트산 중의 1.00 g (7.3 mmol) 5-메틸피리딘-3-카르복실산의 용액을 0.2 g PtO₂ x H₂O의 존재 하에 RT에서 12 시간 동안 10 bar에서 수소화시켰다. 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 1.00 g (96%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 144.1 [MH⁺]

b) 시스-1-[(3차-부톡시)카르보닐]-5-메틸피리딘-3-카르복실산

상기 얻은 시스-5-메틸피리딘-3-카르복실산을 10 ml 증류수 및 10 ml 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 1.52 g (7 mmol) BOC₂O를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 3 시간 동안 교반시켰다. 30 ml 증류수를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.45 g (25%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 244.1 [MH⁺]

중간체 27

1-[(3차-부톡시)카르보닐]-3-(플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산

a) 1-3차-부틸 3-에틸 3-(하이드록시메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 14a에 기재된 방법에 따라서 1-3차-부틸 3-에틸 피페리딘-1,3-디카르복실레이트 및 파라포름알데하이드로부터 제조된다.

b) 1-3차-부틸 3-에틸 3-{[(1,1,2-트리플루오로에탄설포닐)옥시]메틸}피페리딘-1,3-디카르복실레이트

질소 하에, 5 ml의 디클로로메탄 중의 0.296 g (1.03 mmol) 에틸 3-(하이드록시메틸) 피페리딘-3-카르복실레이트 및 0.120 ml (1.48 mmol) 피리딘의 교반 용액에, 0.230 ml (1.48 mmol) 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 (-78)℃ 내지 (-65)℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고, 실온으로 가온하고, 그러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 1M 염산 용액의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로,추출하고, 합한 유기 층을 증류수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 사용된다.

c) 1-3차-부틸 3-에틸 3-(플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트

상기 얻은 1-3차-부틸 3-에틸 3-{[(1,1,2-트리플루오로에탄설포닐)옥시] 메틸}피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 4 ml 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란 중의 1.25 ml (1.25 mmol) 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중의 33% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 0.121 g (40%)의 표제 화합물을 수득하였다.

d) 1-[(3차-부톡시)카르보닐]-3-(플루오로메틸)피페리딘-3-카르복실산

표제 화합물은 중간체 22c에 기재된 방법에 따라서 1-3차-부틸 3-에틸 3-(플루오로메틸)피페리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 제조된다.

중간체 28

3차-부틸 3-(3-옥소부타노일)피페리딘-1-카르복실레이트

30 ml 건조 테트라하이드로푸란 중의 5.00 g (21.8 mmol) 1-[(3차-부톡시)카르보닐]피페리딘-3-카르복실산의 용액에, 3.89 g (24 mmol) CDI를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 2 시간 동안 교반시켰다. 별도의 플라스크에서, 질소 하에, 30 ml 건조 테트라하이드로푸란 중의 테트라하이드로푸란/헵탄/에틸벤젠(48 mmol)중 24 ml 2 M 리튬 디이소프로필아미드의 용액에, 3.2 ml (43.6 mmol) 아세톤을 (-78)℃ 내지 (-65)℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 활성화된 산의 용액을 (-78)℃ 내지 (-65)℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 10 분 동안 교반시키고, 10% 시트르산의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 2.28 g (39%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 270.2 [MH⁺]

표 3의 화합물은 중간체 28에 기재된 방법에 따라서 적절한 카르복실산 및 아세톤으로부터 제조되었다.

표 3

중간체 47

3차-부틸 (3R)-3-(2-메틸-3-옥소부타노일)피페리딘-1-카르복실레이트

20 ml 아세톤 중의 0.80 g (2.97 mmol) 3차-부틸 (3R)-3-(3-옥소부타노일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 29)의 용액에, 0.56 ml (8.91 mmol) 아이오도메탄 및 1.23 g (8.91 mmol) K₂CO₃을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 아세톤을 증발시키고, 잔류물을 증류수와 에틸 아세테이트 사이에 분별시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.70 g (83%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 284.2 [MH⁺]

표 4의 화합물을 중간체 47에 기재된 방법에 따라서 적절한 디케톤 및 아이오도알칸으로부터 제조하였다.

표 4

중간체 63

3차-부틸 (2R)-2-(부트-2-이노일)모르폴린-4-카르복실레이트

a) 3차-부틸 (2R)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]모르폴린-4-카르복실레이트

질소 하에, 10 ml 디메틸포름아미드 중의 1.00 g (4.32 mmol) (2R)-4-[(3차-부톡시)카르보닐]모르폴린-2-카르복실산의 용액에, 1.27 g (13 mmol) N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 3.77 ml (21.6 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민, 1.8 g (4.76 mmol) HBTU, 0.73 g (4.76 mmol) HOBt*H₂O를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 16 시간 동안 교반시켰다. 증류수를 첨가하고, 및 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 1M HCl 용액, 1M NaOH 용액, 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1.00 g (84%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 275.2 [MH⁺]

b) 3차-부틸 (2R)-2-(부트-2-이노일)모르폴린-4-카르복실레이트

질소 하에, 상기 얻은 3차-부틸 (2R)-2-[메톡시(메틸)카르바모일]모르폴린-4-카르복실레이트를 20 ml 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(5.5 mmol) 중의 11 ml 0.5 M 1-프로피닐 마그네슘 브로마이드를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반시키고, 10 ml NH₄Cl 포화용액 및 5 ml 증류수의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.83 g (90%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 254.1 [MH⁺]

표 5의 화합물을 중간체 63에 기재된 방법에 따라서 적절한 Weinreb 아미드 및 1-프로피닐 마그네슘 브로마이드로부터 제조하였다.

표 5

중간체 82

3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민

a) 메틸 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트

150 ml 메탄올 중의 10 g (51 mmol) 트랜스 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르복실산의 용액에, 10 ml (137 mmol) 티오닐 클로라이드를 -10℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 그러한 온도에서 교반시키고, 이어서, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 합한 유기 층을 NaHCO₃ 용액 및 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 8.96 g (84%)의 표제 화합물을 수득하였다. GC-MS (EI) m/z 211.2 [MH⁺]

b) 3-옥소-3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]프로판니트릴

질소 하에, 260 ml 무수 테트라하이드로푸란 중의 9.1 ml (174 mmol) 아세토니트릴의 혼합물에, n-헥산 용액(127 mmol) 중의 51 ml 2.5 M n-부틸리튬을 (-78)℃ 내지 (-65)℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 8.96 g (42.6 mmol) 메틸 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르복실레이트를 적가하였다. 그렇게 얻은 혼합물을 실온으로 가온하고, 그러한 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 150 mL의 포화된 암모늄 클로라이드 용액의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 테트라하이드로푸란을 증가시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 사용된다.

c) 3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민

상기 얻은 3-옥소-3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]프로판니트릴을 187 ml의 에탄올에 용해시키고, 4.4 ml (167 mmol)의 하이드라진 모노하이드레이트를 첨가하였다. 불활성 가스 대기 하에, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 무수 톨루엔을 잔류물을 여러 번 증발시켜 11.15 g의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 234.2 [MH⁺]

중간체 83

4-플루오로-3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민

a) 트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르보닐 클로라이드

5 g (25.5 mmol) 트랜스 4-(트리플루오로메틸)사이클로헥산-1-카르복실산, 100 ml 디클로로메탄, 5 ml (68.5 mmol) 티오닐 클로라이드 및 0.1 ml 디메틸포름아미드의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 무수 테트라하이드로푸란을 잔류물로부터 여러 번 증발시켰다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 사용된다.

b) 2-플루오로-3-옥소-3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]프로판니트릴

불활성 가스 대기 하에, 50 ml 무수 테트라하이드로푸란 중의 상기 얻은 트랜스-4-(트리플루오로메틸) 사이클로헥산-1-카르보닐 클로라이드 및 1.5 ml (26.96 mmol) 플루오로아세토니트릴의 용액에, 50 ml (50 mmol) 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 -78℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 이어서, 혼합물을 실온으로 가온하고, 200 ml의 물에 부었다. 혼합물의 pH를 1M 염산의 첨가에 의해서 2로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 사용된다.

c) 4-플루오로-3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민

상기 얻은 2-플루오로-3-옥소-3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]프로판니트릴을 65 ml의 에탄올에 용해시키고, 4.4 ml (77 mmol)의 하이드라진 모노하이드레이트를 첨가하였다. 불활성 가스 대기 하에, 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 표제 화합물을 오일로서 얻었다. LC-MS (ESI) m/z 252.2 [MH⁺]

중간체 84

3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-5-아민

a) 메틸 트랜스-4-메틸사이클로헥산-1-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 82a에 기재된 방법에 따라서 트랜스-4-메틸사이클로헥산-1-카르복실산으로부터 제조된다.

b) 3-옥소-3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)프로판니트릴

표제 화합물은 중간체 82b에 기재된 방법에 따라서 메틸 트랜스-4-메틸사이클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조된다.

c) 3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)-1H-피라졸-5-아민

표제 화합물은 중간체 82c에 기재된 방법에 따라서 3-옥소-3-(트랜스-4-메틸사이클로헥실)프로판니트릴로부터 제조된다.

중간체 85

3-[(트랜스-4-3차-부틸사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민

a) 메틸 트랜스-4-3차-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트

표제 화합물은 중간체 82a에 기재된 방법에 따라서 트랜스-4-3차-부틸사이클로헥산-1-카르복실산으로부터 제조된다.

b) 3-옥소-3-(트랜스-4-3차-부틸사이클로헥실)프로판니트릴

표제 화합물은 중간체 82b에 기재된 방법에 따라서 메틸 트랜스-4-3차-부틸사이클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조된다.

c) 3-(트랜스-4-3차-부틸사이클로헥실)-1H-피라졸-5-아민

표제 화합물은 중간체 82c에 기재된 방법에 따라서 3-옥소-3-(트랜스-4-3차-부틸사이클로헥실)프로판니트릴로부터 제조된다.

중간체 86

3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-5-아민

표제 화합물은 WO2018/167629호에 기재된 바와 같이 제조된다.

중간체 87

7-클로로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘

a) 5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올

30 ml 톨루엔 중의 0.50 g (2.14 mmol) 3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민(중간체 82)의 용액에, 0.30 ml (2.37 mmol) 에틸 아세토아세테이트 및 촉매량의 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환유시키고, RT로 가온하였다. 침전된 결정을 여과하여 0.51 g (79%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 300.1 [MH⁺]

b) 7-클로로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘

상기 얻은 5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-올을 10 ml 톨루엔에 현탁시키고, 0.59 ml (3.40 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.80 ml (8.50 mmol) 포스포릴 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고, 이어서, 얼음의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 NaHCO₃ 포화용액의 첨가에 의해서 중화시켰다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.53 g (99%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 318.1 [MH⁺]

경로 c)

중간체 88

3차-부틸 3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트

25 ml 톨루엔 중의 0.81 g (3 mmol) 3차-부틸 3-(3-옥소부타노일)피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 28)의 용액에, 0.50 g (2.14 mmol) 3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민 (중간체 82) 및 0.02 g (0.1 mmol) p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중의 0-30% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.26 g (26%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 467.2 [MH⁺]

경로 d)

중간체 89

3차-부틸 (2R)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르복실레이트

10 ml 에탄올 중의 0.83 g (3.28 mmol) 3차-부틸 (2R)-2-(부트-2-이노일)모르폴린-4-카르복실레이트(중간체 63)의 용액에, 0.27 ml (3.28 mmol) 피롤리딘을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 30 분 동안 교반시키고, 0.77 g (3.28 mmol) 3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민 (중간체 82) 및 1.5 ml 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 시간 동안 교반시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중의 0-50% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1.45 g (95%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 469.2 [MH⁺]

중간체 90

3차-부틸 2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1,1-디옥소-1λ ⁶ -티오모르폴린-4-카르복실레이트

30 ml 무수 테트라하이드로푸란 중의 1.12 g (4.75 mmol) 3차-부틸 1,1-디옥소-1λ⁶-티오모르폴린-4-카르복실레이트(EP1140904호에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에, 테트라하이드로푸란 용액(4.8 mmol) 중의 4.8 mL 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 (-78)℃ 내지 (-65)℃에서 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 -78℃에서 1 시간 동안 교반시키고, 1.26 g (3.96 mmol) 7-클로로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘(중간체 87)을 첨가하였다. 그렇게 얻은 혼합물을 RT로 가온하고, 그러한 온도에서 18 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 20 ml 포화된 암모늄 클로라이드 용액 및 10 ml 증류수의 첨가에 의해서 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 사이클로헥산 중의 0-35% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.63 g (31%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 517.2 [MH⁺]

중간체 91 - 155를 상기 기재된 중간체와 유사한 방법을 이용하여 제조하였고, 표 6에서 이하 예시한다.

표 6

중간체 156

3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘

20 ml 디클로로메탄 중의 1.00 g (2.14 mmol) 3차-부틸 3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트(중간체 88)의 용액에, 3.3 ml (42.8 mmol) 트리플루오로아세트산을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 16 시간 동안 교반시켰다. 10 ml 증류수를 첨가하고, pH를 2 M 수성 소듐 하이드록사이드의 첨가에 의해서 10으로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 0.70 g (89%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 367.2 [MH⁺]

중간체 157 - 221을 상기 기재된 중간체와 유사한 방법을 이용하여 제조하였고, 표 7에서 이하 예시한다.

표 7

중간체 224

메틸 2-[(3R)-3-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일]아세테이트

2 ml 톨루엔 중의 0.07 g (0.18 mmol) (3R)-3-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘(중간체 167)의 용액에, 0.03 ml (0.28 mmol) 메틸 브로모아세테이트 및 0.1 ml (0.57 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고, 톨루엔으로 희석시켰다. 혼합물을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 5% 아세톤으로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.06 g (80%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 453.2 [MH⁺]

중간체 225

3차-부틸 N-[(2S)-1-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일]-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트

질소 하에, 10 ml 디메틸포름아미드 중의 0.17 g (0.45 mmol) (3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘(중간체 158)의 용액에, 0.09 g (0.46 mmol) Boc-Ser-OH, 0.08 g (0.54 mmol) 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트, 0.2 ml (1.12 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민 및 0.1 g (0.54 mmol) EDC를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증류수로 희석시켰다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 4% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.12 g (46%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 568.3 [MH⁺]

중간체 225 - 226을 상기 기재된 중간체와 유사한 방법을 이용하여 제조하였고, 이하 표 8에 예시한다.

표 8

실시예 1

1-(3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일)에탄-1-온

15 ml 디클로로메탄 중의 0.18 g (0.47 mmol) 3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘(중간체 156)의 용액에, 0.1 ml (0.7 mmol) 트리에틸아민 및 0.04 ml (0.56 mmol) 아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안안 교반시키고, 증류수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.17 g (85%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 409.2 [MH⁺]

실시예 2 및 실시예 3

1-[(3S,4S)-3-{3-플루오로-5-메틸-2-[(트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-메틸피페리딘-1-일]에탄-1-온

및

1-[(3R,4R)-3-{3-플루오로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-메틸피페리딘-1-일]에탄-1-온

표제 화합물의 라세미 형태(실시예 158)를 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 시스-3-{3-플루오로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-메틸피리딘(중간체 159)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 441.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Lux i-Amylose-1 5μm 250x21.2mm; F=21.34ml/min; 용리제:A: n-헵탄 B: 2-프로파놀; 등용매 5%B t=25℃)을 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 13.625, 실시예 2), 및 거울상이성질체 B(Tr 20.089, 실시예 3)을 얻었다. 이들의 절대적인 형태는 측정되지 않는다.

실시예 4 및 실시예 5

메틸 (3R,4S)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트

및

메틸 (3S,4R)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물의 라세미 형태(실시예 159)를 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 트랜스-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘 (중간체 171) 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 439.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Lux i-Amylose-1 5μm 150x21.1mm; F=10ml/min; 용리제:A: 물 B: 2-프로파놀; 등용매 55%B t=40℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 18.886, 실시예 4), 및 거울상이성질체 B(Tr 24.444, 실시예 5)를 얻었다. 이들의 절대적인 형태를 VCD 분광분석으로 측정하였다.실시예 4는 (3R,4S)이고, 실시예 5는 (3S,4R)이다.

실시예 6 및 실시예 7

메틸 (3S,4S)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트

및

메틸 (3R,4R)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트

표제 화합물의 라세미 형태(실시예 76)를 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 시스-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘 (중간체 180) 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 439.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Lux i-Amylose-1 5μm 150x21.1mm; F=10ml/min; 용리제:A: 물 B: 2-프로파놀; 등용매 55%B t=40℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 18.886, 실시예 6), 및 거울상이성질체 B(Tr 29.748, 실시예 7)를 얻었다. 이들의 절대적인 형태는 측정되지 않는다.

실시예 8 및 실시예 9

(3S,4S)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르브알데하이드

및

(3R,4R)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르브알데하이드

표제 화합물의 라세미 형태(실시예 160)를 실시예 22에 기재된 방법에 따라서 시스-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘(중간체 180) 및 포름산으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 409.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Chiral Pak IG 20μm 200x50mm; F=50ml/min; 용리제:A: n-헵탄 B: 디클로로메탄; 등용매 50%B t=25℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 27, 실시예 8), 및 거울상이성질체 B(Tr 51, 실시예 9)를 얻었다. 이들의 절대적인 형태는 측정되지 않는다.

실시예 10 및 실시예 11

(2S)-5,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르브알데하이드

및

(2R)-5,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르브알데하이드

표제 화합물의 거울상이성질체 부화 형태(enantiomerically enriched form)를 실시예 22에 기재된 방법에 따라서 (2S)-5,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린 또는 (2R)-5,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린(중간체 200 또는 중간체 201) 및 포름산으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 425.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Reprosil Chiral MIX 5μm 150x20mm; F=20ml/min; 용리제:A: 물 B: 아세토니트릴; 등용매 50%B t=40℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 12.783, 실시예 10), 및 거울상이성질체 B(Tr 15.088, 실시예 11)를 얻었다.

실시예 12

메틸 (2S)-5,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르복실레이트

표제 화합물의 거울상이성질체 부화 형태를 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 (2S)-5,5-디메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린(중간체 200) 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 455.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Lux Cellulose-3 5μm 250x21.1mm; F=20ml/min; 용리제:A: n-헵탄 B: 2-프로파놀; 등용매 10%B t=40℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 4.788, 실시예 12)를 얻었다.

실시예 13 및 실시예 14

메틸 (1S,6R)-1-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트

및

메틸 (1R,6S)-1-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트

표제 화합물의 라세미 형태를 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 1-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(중간체 206) 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 437.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Lux Cellulose-3 5μm 250x21.2mm; F=25ml/min; 용리제:A: 물 B: 아세토니트릴; 등용매 50%B t=40℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 6.811, 실시예 13), 및 거울상이성질체 B(Tr 7.479, 실시예 14)를 얻었다. 이들의 절대적인 형태는 측정되지 않는다.

실시예 15 및 실시예 16

메틸 (1S,6R)-1-{3-플루오로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트

및

메틸 (1R,6S)-1-{3-플루오로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄-3-카르복실레이트

표제 화합물의 라세미 형태를 실시예 1에 기재된 방법에 따라서 1-{3-플루오로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-아자바이사이클로[4.1.0]헵탄(중간체 207) 및 메틸 클로로포르메이트로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 455.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Lux Cellulose-3 5μm 250x21.2mm; F=25ml/min; 용리제:A: 물 B: 아세토니트릴; 등용매 50%B t=40℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 8.811, 실시예 15), 및 거울상이성질체 B(Tr 10.414, 실시예 16)를 얻었다. 이들의 절대적인 형태는 측정되지 않는다.

실시예 17

메틸 2-{5-메틸-2-[(트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-옥소-1λ ⁴ -티오모르폴린-4-카르복실레이트

10 ml 증류수 중의 0.16 g (0.73 mmol) 소듐 페리오데이트의 용액에, 0.1 g (0.23 mmol) 메틸 2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}티오모르폴린-4-카르복실레이트(실시예 126), 10 ml 메탄올 및 10 ml 디옥산을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 16 시간 동안 교반시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 혼합물을 여과하여 0.07 g (66%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 459.2 [MH⁺].

실시예 18

2-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피페리딘-1-일]아세토니트릴 하이드로클로라이드

a) 2-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피페리딘-1-일]아세토니트릴

표제 화합물을 중간체 224에 기재된 방법에 따라서 (3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피리딘(중간체 170) 및 브로모아세토니트릴로부터 제조한다.

b) 2-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피페리딘-1-일]아세토니트릴 하이드로클로라이드

5 ml 디에틸 에테르 중의 0.05 g (0.12 mmol) 2-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피페리딘-1-일]아세토니트릴의 용액에, 에틸 아세테이트 중의 1 ml 염산을 첨가하였다. 침전물을 여과하여 0.04 g (67%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 434.3 [MH⁺].

실시예 19

2-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피페리딘-1-일]아세트산 하이드로클로라이드

0.5 ml 증류수 중의 0.06 g 메틸 2-[(3R)-3-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일]아세테이트(중간체 224)의 현탁액에, 0.5 ml 37% 염산을 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 디에틸 에테르로 분쇄하였다. 혼합물을 여과하여 0.04 g (73%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 439.2 [MH⁺].

실시예 20

5-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3,3-디플루오로-1-(3-메틸옥세탄-3-카르보닐)피페리딘

질소 하에, 1 ml 디메틸포름아미드 중의 0.08 g (0.19 mmol) 5-{5,6-디메틸-2-[-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3,3-디플루오로피페리딘(중간체 179)의 용액에, 0.03 g (0.23 mmol) 3-메틸옥세탄-3-카르복실산, 0.07 g (0.19 mmol) HBTU 및 0.11 ml (0.634 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증류수로 희석시켰다. 생성되는 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.05 g (50%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 515.2 [MH⁺]

실시예 21

(2S)-2-아미노-1-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일]-3-하이드록시프로판-1-온

5 ml 디클로로메탄 중의 0.12 g (0.21 mmol) 3차-부틸 N-[(2S)-1-[(3R)-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일]-3-하이드록시-1-옥소프로판-2-일]카르바메이트(중간체 225)의 용액에, 1 ml (10 mmol) 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시키고, pH를 NaHCO₃ 포화용액의 첨가에 의해서 8로 조정하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.04 g (43%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 468.2 [MH⁺]

실시예 22

(3R)-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르브알데하이드

10 ml 톨루엔 중의 0.16 g (0.45 mmol) (3R)-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘(중간체 157)의 용액에, 0.2 ml (53.4 mmol) 포름산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 사이클로헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.14 g (78%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 395.2 [MH⁺]

실시예 23

(3R)-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복스이미드아미드 하이드로클로라이드

1 ml 디메틸포름아미드 중의 0.08 g (0.2 mmol) (3R)-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘(중간체 157)의 용액에, 0.06 g (0.4 mmol) 1-아미디노피라졸 하이드로클로라이드 및 0.07 ml (0.4 mmol) N,N-디이소프로필에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시키고, 여과하여 0.09 g (97%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 409.3 [MH⁺]

실시예 24

(3R)-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-(프로판-2-일)피페리딘

5 ml 1,2-디클로로에탄 중의 0.13 g (0.34 mmol) (3R)-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘(중간체 157)의 용액에, 0.03 ml (0.34 mmol) 아세톤, 0.1 g (0.48 mmol) 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 및 0.02 ml (0.34 mmol) 아세트산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시키고, 1M NaOH 용액으로 세척하였다. 유기 층을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.05 g (38%)의 표제 화합물을 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 409.3 [MH⁺]

실시예 25

(2R)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-설폰아미드

15 ml 디옥산 중의 0.12 g (0.33 mmol) (2R)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린(중간체 222)의 용액에, 0.31 g (3.23 mmol) 설파미드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 환류시키고, 증발시켰다. 미정제 생성물을 사이클로헥산 중의 0-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.03 g (21%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 448.2 [MH⁺]

실시예 26

(2R)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르복스아미드

10 ml 디클로로메탄 중의 0.12 g (0.33 mmol) (2R)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린(중간체 222)의 용액에, 0.1 ml (0.72 mmol) (트리메틸실릴)이소시아네이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.06 g (48%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 412.2 [MH⁺]

실시예 27

3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1λ ⁶ -티안-1,1-디온

표제 화합물을 중간체 89에 기재된 방법에 따라서 3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민 (중간체 82) 및 3-(부트-2-이노일)-1λ⁶-티안-1,1-디온(중간체 73)으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 416.2 [MH⁺]

실시예 28 및 실시예 29

5-메틸-7-[(3R)-옥산-3-일]-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘

및

5-메틸-7-[(3S)-옥산-3-일]-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘

표제 화합물의 라세미 형태(실시예 161)를 중간체 88에 기재된 방법에 따라서 3-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]-1H-피라졸-5-아민(중간체 82) 및 1-(옥산-3-일)부탄-1,3-디온(중간체 45)로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 368.2 [MH⁺]. A 및 B 거울상이성질체를 키랄 분취용 HPLC(Lux i-Amylose-1 5μm 150x21.1mm; F=20ml/min; 용리제:A: 물 B: 아세토니트릴; 등용매 50%B t=40℃)를 사용하여 분리하여, 거울상이성질체 A(Tr 26.148, 실시예 28), 및 거울상이성질체 B(Tr 30.798, 실시예 29)를 얻었다.

실시예 30

4-메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-3-온

표제 화합물을 중간체 90에 기재된 방법에 따라서 7-클로로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘 (중간체 87) 및 4-메틸모르폴린-3-온으로부터 제조하였다. LC-MS (ESI) m/z 397.2 [MH⁺]

실시예 31

( ² H ₃ )메틸 (2S)-2-{5-메틸-2-[(트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르복실레이트

20 ml 디클로로메탄 중의 0.39 g (2.42 mmol) 카르보닐디이미다졸의 용액에, 0.1 ml (2.42 mmol) CD₃OD를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이러한 혼합물에, 10 ml 디클로로메탄에 용해된 0.89 g (2.42 mmol) (2S)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린(중간체 187)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 증류수, 염수로 세척하고 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 중에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중의 0-10% 메탄올로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 0.09 g (8%)의 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (ESI) m/z 430.4 [MH⁺]

실시예 32 - 161을 상기 기재된 실시예와 유사한 방법을 이용하여 제조하였고, 이하 표 9에 예시한다.

표 9

약제학적 조성물의 제조

하기 제형 예는 본 발명의 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 이하 약제학적 조성물로 제한되지 않는다.

A) 고체 경구 투여형

I., 정제

활성 성분(들) 0.01 - 90%

충전제 1 - 99.9%

바인더 0 - 20%

붕해제 0 - 20%

윤활제 0 - 10%

다른 특이적 부형제(들) 0 - 50%

II., 경구분산성 필름(Orodispersible film)

활성 성분(들) 0.01 - 90%

필름 형성제 1 - 99.9%

가소제 0 - 40%

다른 특이적 부형제(들) 0 - 50%

B) 액체 경구 투여형(Liquid oral dosage form)

III., 경구 현탁액

활성 성분(들) 0.01 - 50%

액체 비히클 10 - 99.9%

습윤화제(Wetting agent) 0 - 50%

증량제 0 - 50%

완충제 q.s.

삼투압제(Osmotic agent) 0 - 50%

보존제 q.s.

IV., 시럽

활성 성분(들) 0.01 - 50%

용매 10 - 99.9%

당 성분 1 - 20%

향미제 0 - 10%

C) 비경구 투여형

V., 정맥내 주사

활성 성분(들) 0.01 - 50%

용매 10 - 99.9%

공용매 0 - 99.9%

삼투압제 0 - 50%

완충제 q.s.

D) 다른 투여형

VI., 좌제

활성 성분(들) 0.01 - 50%

좌제 베이스 1 - 99.9%

표면-활성제(Surface-active agent) 0 - 20%

윤활제 0 - 20%

보존제 q.s.

VII., 점안제(Eye drop)

활성 성분(들) 0.01 - 50%

물 0 - 99.9%

용매 0 - 99.9%

삼투압제 0 - 20%

점도 향상제 0 - 20%

완충제 q.s.

보존제 q.s

Claims

화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물:

R¹은 C₁-C₆알킬 또는 할로-C₁-C₆알킬에 의해서 치환된 페닐- 또는 사이클로헥실 기를 나타내고;
R²는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R³은 H 또는 C₁-C₆알킬을 나타내고;
R⁴는 H; C₁-C₆알킬 또는 할로-C₁-C₆알킬을 나타내고;
R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로 H; C₁-C₆알킬 또는 할로겐일 수 있고;
R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬일 수 있고;
R⁹ 및 R¹⁰은 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬이거나 R⁹ 및 R¹⁰은 함께 옥소 기를 형성할 수 있고;
X는 -CR^xR^y 또는 -O- 또는 -S(O)_n- 기를 나타내고, 여기에서, R^x 및 R^y는 각각 독립적으로 H 또는 C₁-C₆알킬 기일 수 있고, n은 0 또는 1 또는 2이고;
Z는 -NR-; 또는 -O-; 또는 -S(O)₂- 기를 나타내고, 여기에서,
R은 H 또는 -C(O)R¹¹ 또는 -S(O)₂R¹² 기; 아미노카르보닐-C₁-C₃알킬; 카르복시-C₁-C₃알킬; 시아노-C₁-C₃알킬; C₁-C₅(사이클로)알킬; 하나의 O를 갖는 포화된 4-6 원 헤테로사이클릭 고리, 또는 -C(NH)(NH₂) 기일 수 있고;
R¹¹은 H; C₁-C₃알킬; C₁-C₃알콕시; 중수소-C₁-C₃알콕시; C₁-C₃알콕시-C₁-C₃알킬; C₁-C₃알콕시-C₁-C₃알콕시; 메탄설포닐-C₁-C₃알킬일 수 있거나; R¹¹은 포화된 3-6 원 카르보사이클릭 고리, 또는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화되거나 불포화된 헤테로사이클릭 고리; 또는 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 기; 아미노-C₁-C₃알킬; NH₂-기로 치환된 하이드록시-C₁-C₃알킬일 수 있고;
R¹²는 C₁-C₃알킬; 아미노 또는 디알킬아미노 기일 수 있고;
R⁴ 및 CR^x는 사이클로알킬 고리를 형성할 수 있다.
청구항 1에 있어서,
X가 -CR^xR^y를 나타내면, Z는 -NR- 기이거나;
X가 -O-; 또는 -S(O)_n- 기를 나타내면, Z는 -NR- 기를 나타내거나;
X가 -CR^xR^y 기를 나타내면, Z는 -O-; 또는 -S(O)₂- 기를 나타내는,
화합물.
청구항 2에 있어서,
X가 -CR^xR^y를 나타내고, Z가 -NR- 기를 나타내고, 여기에서, R은 -C(O)R¹¹일 수 있는,
화합물.
청구항 2에 있어서,
X가 -O- 또는 -S(O)₂- 기를 나타내고, Z가 -NR- 기를 나타내고, 여기에서, R이 -C(O)R¹¹ 또는 -S(O)_2R ¹² 기일 수 있는,
화합물.
청구항 1에 있어서,
1-[(3R)-3-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피페리딘-1-일]에탄-1-온,
1-[(3S)-3-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피페리딘-1-일]에탄-1-온,
1-{3-[5-메틸-6-(프로판-2-일)-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]피페리딘-1-일}에탄-1-온,
1-[(3R)-3-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일]에탄-1-온,
1-[(3S)-3-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-일]에탄-1-온,
(3R)-3-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-1-메탄설포닐-3-메틸피리딘,
메틸 (3R,4S)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트,
메틸 (3S,4R)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트,
트랜스-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-메틸피리딘-1-카르브알데하이드,
1-[트랜스-3-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-메틸피페리딘-1-일]에탄-1-온,
트랜스-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르브알데하이드,
메틸 트랜스-3-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-4-메틸피리딘-1-카르복실레이트,
5-{5,6-디메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르브알데하이드,
2-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르브알데하이드,
메틸 (2R)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르복실레이트,
메틸 트랜스-2-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘-1-카르복실레이트,
(2R)-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-설폰아미드,
메틸 (2R,5S)-5-메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르복실레이트,
메틸 (2R)-2-{3-플루오로-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린-4-카르복실레이트,
5-메틸-7-[(3R)-옥산-3-일]-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘, 및
5-메틸-7-[(3S)-옥산-3-일]-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘의 군으로부터 선택되는,
화합물.
활성 성분으로서 청구항 1에 따른 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
청구항 1에 따른 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물 및 하나 이상의 치료학적 활성 공동-작용제(therapeutically active co-agent)를 포함하는 조합물.
활성 성분으로서 청구항 1에 따른 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물 및 이의 광학적 이성질체 또는 라세미체 및/또는 염 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합함을 특징으로 하는 GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제 효과(GABA_B receptor positive allosteric modulator effect)를 갖는 약제학적 조성물을 제조하는 공정.
GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 사용하기 위한 청구항 1에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물.
GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제 활성과 연관된 질환의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한 청구항 1에 따른 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 생물학적 활성 대사물질, 전구-약물, 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 용매화물 및 수화물.
청구항 10에 있어서,
GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제 활성과 연관된 질환이 정신 질환(예컨대, 불안증(anxiety), 공황 장애(panic disorder), 외상후 장애(posttraumatic disorder), 우울증(depression), 정신분열증(schizophrenia)), 신경발달 질환(예컨대, 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 강박장애(obsessive-compulsive disorder), 여린 X 증후군(Fragile X syndrome)), 인지 장애(cognitive disorder), 간질(epilepsy), 경직(spasticity), 골격근 경질(skeletal muscle rigidity), 척수 손상(spinal cord injury), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 뇌성 마비(cerebral palsy), 본태떨림(essential tremor), 통증(신경병증(neuropathic), 내장(visceral), 골관절염(osteoarthritic)), 물질 남용(substance abuse)(코카인(cocaine), 니코틴(nicotine), 알코올), 비만(obesity), 폭식(binge eating), 천식(asthma), 기침(cough), 요실금(urinary incontinence), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease), 일시적인 하부 식도 괄약근 이완(transient lower esophageal sphincter relaxation), 및 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)의 군으로부터 선택되는,
화합물.
GABA_B 수용체의 양성 알로스테릭 조절을 필요로 하는 장애의 치료 및/또는 예방 방법으로서, 치료하고자 하는 포유동물에게 유효량의 청구항 1에서 청구된 화학식(I)의 화합물 및 이의 광학적 이성질체 또는 라세미체 및/또는 염을 그대로 또는 약제에 일반적으로 적용되는 약제학적으로 허용되는 보조 물질 등과 조합으로 투여함을 특징으로 하는, 방법.
청구항 12에 있어서,
GABA_B 수용체 양성 알로스테릭 조절제 활성과 연관된 질환이 정신 질환(예컨대, 불안증(anxiety), 공황 장애(panic disorder), 외상후 장애(posttraumatic disorder), 우울증(depression), 정신분열증(schizophrenia)), 신경발달 질환(예컨대, 자폐 스펙트럼 장애(autism spectrum disorder), 강박장애(obsessive-compulsive disorder), 여린 X 증후군(Fragile X syndrome)), 인지 장애(cognitive disorder), 간질(epilepsy), 경직(spasticity), 골격근 경질(skeletal muscle rigidity), 척수 손상(spinal cord injury), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 뇌성 마비(cerebral palsy), 본태떨림(essential tremor), 통증(신경병증(neuropathic), 내장(visceral), 골관절염(osteoarthritic)), 물질 남용(substance abuse)(코카인(cocaine), 니코틴(nicotine), 알코올), 비만(obesity), 폭식(binge eating), 천식(asthma), 기침(cough), 요실금(urinary incontinence), 위식도 역류 질환(gastroesophageal reflux disease), 일시적인 하부 식도 괄약근 이완(transient lower esophageal sphincter relaxation), 및 과민성 대장 증후군(irritable bowel syndrome)의 군으로부터 선택되는,
방법.
화학식(I)의 화합물의 합성에서 중간체로서의 이하 화합물:
(3S,4R)-4-메틸-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘 (중간체 213),
(3S)-3-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린 (중간체 222),
(3R)-3-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}-3-메틸피리딘 (중간체 160),
(3S)-3-{6-에틸-5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}피페리딘 ( 중간체 168),
(2R,5S)-5-메틸-2-{5-메틸-2-[트랜스-4-(트리플루오로메틸)사이클로헥실]피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일}모르폴린 (중간체 189).