JP2011511753A - グルカゴン/glp−1受容体コアゴニスト - Google Patents
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Abstract
【選択図】図9A
Description
本出願は、2007年2月15日出願の米国特許仮出願第60/890,087号、および、2007年5月17日出願の米国特許仮出願第60/938,565号に対する優先権を主張する。参照により、これらの仮出願に開示される主題を本出願に含めることをここに明言する。
本発明を説明し、その特許を主張するに当たり、下記の語法が、下記に記載される定義に従って使用される。
I.小型の脂肪族で、非極性か、または僅かな極性を持つ残基:
Ala、Ser、Thr、Pro、Gly;
II.極性で、負に帯電した残基、およびそれらのアミドおよびエステル:
Asp、Asn、Glu、Gln、システイン酸、およびホモシステイン酸;
III.極性で、正に帯電した残基:
His、Arg、Lys;オルニチン(Orn)
IV.大型で、脂肪族で、非極性の残基:
Met、Leu、Ile、Val、Cys、ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン
V.大型で、芳香族の残基:
Phe、Tyr、Trp、アセチルフェニルアラニン
本発明は、グルカゴン受容体、またはGLP−1受容体のいずれか、または両方に対して、活性が増大しているか、低下しているグルカゴンペプチドを提供する。本発明はさらに、GLP−1受容体に比べ、グルカゴン受容体に対する選択性を変更されているグルカゴンペプチドを提供する。
(A)可溶性の向上、これを、例えば、天然グルカゴンのC末端部分に対し、好ましくは、位置27のC末端部において、一つ、二つ、三つ、またはそれ以上の荷電アミノ酸(単数または複数)を導入することによって実現する。このような荷電アミノ酸は、例えば、位置28または29において天然アミノ酸を荷電アミノ酸で置換することによって、または、それとは別に、例えば、位置27、28、または29の後に荷電アミノ酸を加えることによって、導入することが可能である。例示の実施態様では、荷電アミノ酸の内の一つ、二つ、三つ、または全てが負に帯電してる。別の実施態様では、荷電アミノ酸の内の一つ、二つ、三つ、または全てが正に帯電している。このような修飾は、可溶性を増し、例えば、25℃で24時間後測定した場合、約5.5と8の間の任意のpH、例えば、pH7において、天然のグルカゴンに比べ、少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍、またはそれ以上の可溶性を実現する。
(B)可溶性、および作用持続時間または循環中の半減期の増大、これを、本明細書に記載される通り、例えば、ペプチドの位置16、17、20、21、24、または29、またはC末端において、親水性成分、例えば、ポリエチレングリコール鎖を付加することによって実現する。
(C)安定性の増大、これを、位置15におけるアスパラギン酸の修飾、例えば、欠失、またはグルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸、またはホモシステイン酸による置換によって実現する。このような修飾は、5.5から8の範囲のpHにおいて分解または切断を抑え、25℃で24時間後、元のペプチドの少なくとも75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%を維持することができる。
(D)安定性の増大、これを、位置27におけるアミノ酸の修飾、例えば、メチオニン、ロイシン、またはノルロイシンによる置換によって実現する。このような修飾は、酸化分解を抑えることが可能である。
(E)ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)切断に対する耐性の増大、これを、本明細書に記載される通り、位置1または2におけるアミノ酸の修飾によって実現する。
(F)活性に影響を及ぼさない保存的置換、付加、または欠失、例えば、位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28、または29の内の一つ以上における保存的置換;または、アミノ酸29の欠失、これを、必要に応じて、C末端カルボン酸基の代わりとしての、C末端アミドまたはエステルと組み合わせること。
(G)本明細書に記載される通り、C末端延長部を付加すること。
(H)本明細書に記載される通り、ホモ二量体またはヘテロ二量体を形成すること。
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号66)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号67)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号68)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Xaa−R(配列番号69)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Asn−Thr−R(配列番号16)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Thr−R(配列番号17)
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Thr−R(配列番号18)。
上記配列において、位置28のXaa=AspまたはAsn、位置29のXaaは、ThrまたはGlyであり、Rは、COOH、CONH2、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシン、配列番号26、配列番号27、および配列番号28から成る群から選ばれ、ラクタム架橋は、配列66の場合は、位置12のLysおよび位置16のGluの間に形成され、配列67の場合は、位置16のGluおよび位置20のLysの間に形成され、配列68の場合は、位置20のLysおよび位置24のGluの間に形成され、配列69の場合は、位置24のGluおよび位置28のLysの間に形成され、配列16の場合は、位置12のLysおよび位置16のGluの間、および、位置20のLysおよび位置24のGluの間に形成され、配列17の場合は、位置12のLysおよび位置16のGluの間、および、位置24のGluおよび位置28のLysの間に形成され、配列18の場合は、位置16のGluおよび位置20のLysの間、および、位置24のGluおよび位置28のLysの間に形成される。一実施態様では、Rは、COOH、CONH2、グルタミン酸、アスパラギン酸、グリシンから成る群から選ばれ、位置28のアミノ酸はAsnであり、位置29のアミノ酸はトレオニンである。一実施態様では、Rは、CONH2であり、位置28のアミノ酸はAsnであり、位置29のアミノ酸はトレオニンである。別の実施態様では、Rは、配列番号26、配列番号29、および配列番号65から成る群から選ばれ、位置29のアミノ酸はグリシンである。
グルカゴン受容体は、改変Applied Biosystem 430Aペプチド合成機において、0.2ミリモルBoc Thr(OBzl)Pam樹脂からスタートする、HBTU活性化「Fast Boc」単一カップリングを用いて合成した。Bocアミノ酸およびHBTUは、Midwest Biotech(Fischers,IN)から入手した。用いた側鎖保護基は:Arg(Tos),Asn(Xan),Asp(OcHex),Cys(pMeBzl),His(Bom),Lys(2Cl−Z),Ser(OBzl),Thr(OBzl),Tyr(2Br−Z),およびTrp(CHO)であった。N−末端Hisの側鎖保護基はBocであった。
完成した各ペプチジル樹脂を、ジメチルフォルムアミドに溶解した20%ピペリジン溶液で処理し、トリプトファンからフォルミル基を除去した。p−クレゾールおよびジメチルスルフィドの存在下に液体フッ化水素切断を実行した。切断は、HF装置(Penninsula Labs)を用い氷浴において1時間実行した。HFの蒸発後、残留物をジエチルエーテルに縣濁し、固体物質をろ過回収した。各ペプチドは、30−70mlの酢酸水溶液で抽出し、希釈分液をHPLC[Beckman System Gold,0.46x5cm Zorbax C8,1ml/分、45C,214nm,Aバッファー=0.1% TFA,B=0.1% TFA/90%アセトニトリル、勾配は、10分間で10%から80%B]によって分析した。
通常、グルカゴンCys類縁体は、リン酸緩衝生理的食塩水に溶解し(5〜10mg/ml)、0.01Mのエチレンジアミン四酢酸を加える(全体体積の10〜15%)。過剰(2倍)な、マレイミドメトキシPEG試薬(Nektar)を加え、この反応物を、HPLCによって反応の進行を監視しながら、室温で攪拌する。8〜24時間後、反応混合物を、酸性とし、分取用逆相カラムに負荷し、精製のために0.1%TFA/アセトニトリル勾配を用いた。適切な分画をまとめ、凍結乾燥し、所望のPEG化類縁体を得た。
グルカゴンCys17(1−29)および類似のモノCys類縁体の合成
60ml反応容器に納めた0.2ミリモルBoc Thr(OBzl)Pam樹脂、および下記の配列を、改変Applied Biosystem 430Aペプチド合成機に入力し、FastBoc HBTU活性化単一カップリングを用いて合成した。
HSQGTFTSDYSKYLDSCRAQDFVQWLMNT(配列番号35)
下記の側鎖保護基を用いた:Arg(Tos),Asp(OcHex),Asn(Xan),Cys(pMeBzl),Glu(OcHex),His(Boc),Lys(2Cl−Z),Ser(Bzl),Thr(Bzl),Trp(CHO)およびTyr(Br−Z)。完成したペプチジル樹脂を、20%ピペリジン/ジメチルフォルムアミドで処理し、Trpフォルミル保護を除去し、次いでHF反応容器に移し、真空乾燥した。1.0ml p−クレゾールおよび0.5mlジメチルスルフィドを、マグネット攪拌バーと共に加えた。この容器を、HF装置(Pennisula Labs)に取り付け、ドライアイス/メタノール浴において冷却し、減圧し、約10mlの液体フッ化水素を填塞した。この反応物を氷浴において1時間攪拌し、次いでHFを減圧留去した。残留物をエチルエーテルに縣濁し、固体物質をろ過回収し、エーテルで洗浄し、ペプチドを、50mlの酢酸水溶液で抽出した。分析HPLC[0.46x5cm Zorbax C8,1ml/分、45C,214nm,Aバッファー0.1% TFA,Bバッファー0.1% TFA/90%ACN、勾配=10分間で10%Bから80%B]を、切断抽出物の小サンプルについて実施した。残りの抽出物を、2.2x25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに負荷し、Pharmacia FPLCシステムを用いてアセトニトリル勾配を流した。214nm(2.0A)でUVを監視しながら、5分毎の分画を収集した。A=0.1% TFA、B=0.1% TFA/50%アセトニトリル、勾配=450分間で30%Bから100%B。
グルカゴン−Cex、および他のC末端延長類縁体の合成
285mg(0.2ミリモル)のメトキシベンゾヒドリルアミン樹脂(Midwest Biotech)を、60ml反応容器に入れ、下記の配列を、改変Applied Biosystem 430Aペプチド合成機に入力し、FastBoc HBTU活性化単一カップリングを用いて合成を実施した。
HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTGPSSGAPPPS(配列番号36)
下記の側鎖保護基を用いた:Arg(Tos),Asp(OcHex),Asn(Xan),Cys(pMeBzl),Glu(OcHex),His(Boc),Lys(2Cl−Z),Ser(Bzl),Thr(Bzl),Trp(CHO)およびTyr(Br−Z)。完成したペプチジル樹脂を、20%ピペリジン/ジメチルフォルムアミドで処理し、Trpフォルミル保護を除去し、次いでHF反応容器に移し、真空乾燥した。1.0ml p−クレゾールおよび0.5mlジメチルスルフィドを、マグネット攪拌バーと共に加えた。この容器を、HF装置(Pennisula Labs)に取り付け、ドライアイス/メタノール浴において冷却し、減圧し、約10mlの液体フッ化水素を填塞した。この反応物を氷浴において1時間攪拌し、次いでHFを減圧留去した。残留物をエチルエーテルに縣濁し、固体物質をろ過回収し、エーテルで洗浄し、ペプチドを、50mlの酢酸水溶液で抽出した。分析HPLC[0.46x5cm Zorbax C8,1ml/分、45C,214nm,Aバッファー0.1% TFA,Bバッファー0.1% TFA/90%ACN、勾配=10分間で10%Bから80%B]を、切断抽出物の分液について実施した。抽出物を、2.2x25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに負荷し、Pharmacia FPLCシステムを用いて溶出のためにアセトニトリル勾配を流した。214nm(2.0A)でUVを監視しながら、5分毎の分画を収集した。A=0.1% TFA、B=0.1% TFA/50%アセトニトリル、勾配=450分間で30%Bから100%B。分画58−65をまとめ、凍結し、凍結乾燥したところ198.1mgが得られた。
グルカゴンCys17Mal−PEG−5K
15.1mgのグルカゴンCys17(1−29)、および27.3mgのメトキシ(ポリエチレングリコール)マレイミド平均分子量5000(mPEG−Mal−5000,Nektar Therapeutics)を、3.5mlのリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)に溶解し、0.5mlの0.01M エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を加えた。この反応物を室温で攪拌し、反応の進行をHPLC分析[0.46x5cm Zorbax C8,1ml/分、45C,214nm(0.5A),A=0.1% TFA,B=0.1% TFA/90%ACN、勾配=10分間で10%Bから80%B]によって監視した。
グルカゴンCys21Mal−PEG−5K
21.6mgのグルカゴンCys21(1−29)、および24mgのmPEG−Mal−5000(Nektar Therapeutics)を、3.5mlのリン酸緩衝生理的食塩水(PBS)に溶解し、0.5mlの0.01M エチレンジアミン四酢酸(EDTA)を加えた。この反応物を室温で攪拌した。2時間後、さらに27.5mgのmPEG−MAL−5000を加えた。8時間後、反応混合物を、2.2x25cm Vydac C18分取用逆相カラムに負荷し、アセトニトリル勾配をPharmacia FPLCに4ml/分で流しながら、5分毎の分画を収集した。A=0.1% TFA、B=0.1% TFA/50%アセトニトリル、勾配=450分間で20%Bから80%B。
グルカゴンCys24Mal−PEG−5K
20.1mgのグルカゴンCys24(1−29)、および39.5mgのmPEG−Mal−5000(Nektar Therapeutics)を、3.5mlのPBSに攪拌下に溶解し、0.5mlの0.01M EDTAを加えた。この反応物を室温で7時間攪拌し、次いで、さらに40mgのmPEG−MaL−5000を加えた。約15時間後、反応混合物を、2.2x25cm Vydac C18分取用逆相カラムに負荷し、アセトニトリル勾配をPharmacia FPLCに流し、214nm(2.0A)でUVを監視しながら、5分毎の分画を収集した。Aバッファー=0.1% TFA、Bバッファー=0.1% TFA/50%ACN、勾配=450分間で30%Bから100%B。産物に対応する分画をまとめ、凍結し、凍結乾燥したところ45.8mgが得られた。MALDI質量分析によって、グルカゴンC24(3457.8)よりも約5,000原子質量単位だけ大きい9175.2に最大値を持つ典型的なPEG広範囲シグナルが見られた。
グルカゴンCys24Mal−PEG−20K
25.7mgのグルカゴンCys24(1−29)、および40.7mgのmPEG−Mal−20K(Nektar Therapeutics)を、3.5mlのPBSに攪拌下に室温で溶解し、0.5mlの0.01M EDTAを加えた。6時間後、開始物質の、産物に対する比は、HPLCで定量したところ約60:40であった。さらに25.1mgのmPEG−MaL−20Kを加え、反応物をさらに16時間攪拌した。産物比は著明には改善しなかったので、この反応混合物を、2.2x25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに負荷し、Pharmacia FPLCにおいて、450分間30%Bから100%Bの勾配、Aバッファー=0.1% TFA、Bバッファー=0.1% TFA/50%ACN、流速=4ml/分を用いて精製し、214nm(2.0A)でUVを監視しながら、5分毎の分画を収集した。均質な産物を含む分画をまとめ、凍結し、凍結乾燥したところ25.7mgが得られた。純度は、分析的HPLCによって〜90%と定量された。MALDI質量分析によって、開始グルカゴンC24(3457.8)よりも約20,000原子質量単位だけ大きい23,000から27,000の広いピークが見られた。
グルカゴンCys29Mal−PEG−5K
20.0mgのグルカゴンCys29(1−29)、および24.7mgのmPEG−Mal−5000(Nektar Therapeutics)を、3.5mlのPBSに攪拌下に室温で溶解し、0.5mlの0.01M EDTAを加えた。4時間後、さらに15.6mgのmPEG−MAL−5000を加え反応を完了させた。8時間後、反応混合物を、2.2x25cm Vydac C18分取用逆相カラムに負荷し、アセトニトリル勾配をPharmacia FPLCシステムに流した。214nm(2.0A)でUVを監視しながら、5分毎の分画を収集した。A=0.1% TFA、B=0.1% TFA/50%ACN。分画75−97をまとめて凍結し、凍結乾燥したところ、HPLCで回収された開始物質(分画58−63)とは異なる産物40.0mgが得られた。分析的HPLC[0.46x5cm Zorbax C8,1ml/分、45C,214nm(0.5A),A=0.1% TFA,B=0.1% TFA/90%ACN、勾配=10分間で10%Bから80%B]によって産物を分析したところ、95%を超える純度が示された。MALDI質量分析によって、開始物質(3484.8)よりも5,540原子質量単位だけ大きい8,000から10,000(9025.3に最大値)の質量範囲を持つPEG成分が示された。
グルカゴンCys24(2−ブチロラクトン)
24.7mgのグルカゴンCys24(1−29)に、4mlの0.05M炭酸水素アンモニウム/50%アセトニトリル、および、5.5ulの、2−ブロモ−4−ヒドロキシブチル酸−γ−ラクトン溶液(900ulのアセトニトリルに対し100ul)を加えた。室温で3時間攪拌した後、この反応混合物に、さらに105ulのラクトン液を加え、さらに15時間攪拌した。この反応混合物を、10%酢酸水溶液で10mlに希釈し、これを、2.2x25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに負荷した。アセトニトリル勾配(450分間で20%Bから80%B)をPharmacia FPLC上に流し、214nm(2.0A)でUVを監視しながら、5分毎の分画を収集した。流速=4ml/分、A=0.1% TFA、B=0.1% TFA/50%ACN。分画74−77をまとめて凍結し、凍結乾燥したところ、7.5mgが得られた。HPLC分析から95%の純度が示され、MALDI質量分析によって、3540.7の質量、すなわち、開始物質よりも84質量単位大きい質量が示された。この結果は、1個のブチロラクトン成分の付加と一致する。
グルカゴンCys24(S−カルボキシメチル)
18.1mgのグルカゴンCys24(1−29)を、9.4mlの0.1Mリン酸ナトリウムバッファー(pH=9.2)に溶解し、0.6mlのブロム酢酸溶液(1.3mg/mlのアセトニトリル液)を加えた。この反応物を室温で攪拌し、反応の進行を分析HPLCによって追跡した。1時間後、さらに0.1mlのブロム酢酸を加えた。この反応物をさらに60分攪拌し、次いで酢酸水溶液で酸性とし、精製するために2.2x25cm Kromasil C18分取用逆相カラムに負荷した。アセトニトリル勾配をPharmacia FPLC上(流速=4ml/分)に流し、214nm(2.0A)でUVを監視しながら、5分毎の分画を収集した。A=0.1% TFA、B=0.1% TFA/50%ACN。分画26−29をまとめて凍結し、凍結乾燥したところ、数mgの産物が得られた。HPLC分析から90%の純度が示され、MALDI質量分析から、所望の産物の3515の質量が確認された。
グルカゴンCys24マレイミド,PEG−3.4K−二量体
16mgのグルカゴンCys24、および1.02mgのMal−PEG−Mal−3400、ポリ(エチレングリコール)−ビス−マレイミド、平均分子量3400(Nektar Therapeutics)を、3.5mlのリン酸緩衝生理的食塩水、および0.5mlの0.01M EDTAに溶解し、この反応混合物を室温で攪拌した。16時間後、さらに16mgのグルカゴンCys24を加え、攪拌を続けた。約40時間後、この反応混合物をPharmacia PepRPC 16/10カラムに負荷し、アセトニトリル勾配をPharmacia FPLC上に流し、214nm(2.0A)でUVを監視しながら、2分毎の分画を収集した。流速=2ml/分、A=0.1% TFA、B=0.1% TFA/50%ACN。分画69−74をまとめて凍結し、凍結乾燥したところ、10.4mgが得られた。HPLC分析から90%の純度が示され、MALDI質量分析から、9500−11,000範囲の成分が示された。これは、所望の二量体と一致する。
グルカゴンラクタムの合成
285mg(0.2ミリモル)のメトキシベンゾヒドラミン樹脂(Midwest Biotech)を、60mLの反応容器に加え、下記の配列を、Boc DEPBT活性化単一カップリングを用い、改変Applied Biosystem 430Aペプチド合成機において集合した。
HSQGTFTSDYSKYLDERRAQDFVQWLMNT−NH2(12−16ラクタム;配列番号12)
グルカゴン溶解度アッセイ
グルカゴン(または類縁体)の、0.01N HCl溶液(1mg/ml、または3mg/ml)を調製する。100ulの保存液を、0.01N HClで1mlに希釈し、UV吸収(276nm)を定量する。残留保存液のpHを、200−250ulの0.1M Na2HPO4(pH9.2)を用いてpH7に調整した。この溶液を4℃で一晩放置し、次いで遠心した。次に、100ulの上清を、0.01N HClで1mlに希釈し、UV吸収(二重に)を定量する。
(最終吸収)/(初回吸収)×100=パーセント溶解度
結果を表1に示す。表において、グルカゴン−Cexは、野生型グルカゴン(配列番号1)に配列番号26のカルボキシン末端付加を加えたものを表し、グルカゴン−Cex R12は、配列番号39を表す。
グルカゴン受容体結合アッセイ
ペプチドのグルカゴン受容体に対する親和度は、シンチレーション近接アッセイ技法による競合結合アッセイにおいて測定した。シンチレーション近接アッセイバッファー(0.05M Tris−HCl,pH7.5,0.15M NaCl,0.1% w/vウシ血清アルブミン)において調製したペプチドの3倍連続希釈液を、96ウェル白色/透明基底プレート(Corning Inc.,Acton,MA)において、ウェル当たり1〜6マイクログラムの、0.05nM(3−[125I]−イオドチロシル)Tyr10グルカゴン(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)、ヒトのグルカゴン受容体を過剰発現する細胞から調製した原形質膜断片、および、ウェル当たり1mgの、ポリエチレンイミン処理A型麦芽アグルチニン・シンチレーション近接アッセイビーズ(Amersham Biosciences,Piscataway,NJ)と混ぜ合わせた。回転式シェーカーにおいて800rpmで5分間振とうした後、プレートを室温で12時間インキュベートし、MicroBeta 1450液体シンチレーションカウンター(Perkin−Elmer,Wellesley,MA)において読み取りした。非特異的結合(NSB)放射活性は、試験サンプルの最高濃度よりも4倍高濃度の、「冷たい」天然リガンドを含むウェルにおいて測定され、総合結合放射活性は、競合因子を含まないウェルにおいて検出された。特異的結合パーセントは下記に従って計算した:特異的結合%=((結合NSB)/(総合結合NSB))X100。IC50は、Originソフトウェア(OriginLab,Northampton,MA)を用いて定量した。
機能的アッセイ−cAMP合成
グルカゴン類縁体がcAMPを誘導する能力を、蛍ルシフェラーゼ系リポーターアッセイにおいて測定した。グルカゴンまたはGLP−1受容体のいずれかと、cAMP応答要素に連結されたルシフェラーゼ遺伝子とによって同時トランスフェクトしたHEK293細胞を、0.25%のウシ培養血清(HyClone,Logan,UT)を添加したDMEM(Invitrogen,Carlsbad,CA)において16時間培養して血清を除去し、次いで、96ウェルの、ポリ−D−リシン塗布「Biocoat」プレート(BD Biosciences,San Jose,CA)において5% CO2下にて、グルカゴン、GLP−1、または新規グルカゴン類縁体のいずれかの連続希釈液と共に、37℃で5時間インキュベートした。インキュベーション終了時、100マイクロリットルのLucLite発光基質試薬(Perkin−Elmer,Wellesley,MA)を各ウェルに加えた。プレートを短時間振とうし、暗黒中で10分インキュベートし、光出力を、MicroBeta−1450液体シンチレーションカウンター(Perkin−Elmer,Wellesley,MA)にて測定した。50%有効濃度を、Originソフトウェア(OriginLab,Northampton,MA)を用いて計算した。結果を図3〜9および表2〜10に示す。
グルカゴンCys−マレイミドPEG類縁体の安定性アッセイ
各グルカゴン類縁体を水またはPBSに溶解し、最初のHPLC分析を行った。pHの調整(4、5、6、7)後、サンプルを、37℃で指定の期間インキュベートし、ペプチドの完全性を定量するために再度HPLC分析した。対象とする特異的ペプチドの濃度を定量し、無傷の残留パーセントを、最初の分析値に対する相対値として計算した。グルカゴンCys21マレイミドPEG5Kの結果を図1および2に示す。
下記のグルカゴンペプチドは、全体として前述の実施例1〜11に記載される通りに構築された:
下記の配列において、「a」は、C末端アミドを意味する。
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号70)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(配列番号71)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号72)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号73)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号74)
HSQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号75)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号76)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号77)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号78)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号79)
HSQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号80)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa(配列番号81)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号82)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号83)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LVKGa(配列番号84)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号85)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号86)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号87)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(配列番号88)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号89)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号90)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号91)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号92)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号93)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号94)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号95)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号96)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号97)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(配列番号98)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号99)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号100)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(配列番号101)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号102)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号103)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)His。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号104)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(配列番号105)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号106)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号107)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号108)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号109)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号110)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号111)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号112)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号113)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号114)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(配列番号115)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号116)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号117)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(配列番号118)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号119)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号120)
上記配列において、X2=アミノイソブチル酸。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号121)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(配列番号122)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号123)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号124)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号125)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号126)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号127)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号128)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号129)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号130)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号131)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(配列番号132)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号133)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号134)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(配列番号135)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号136)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号137)
上記配列において、X2=(D−Ala)。
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号138)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(配列番号139)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号140)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号141)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号142)
HSEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号143)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号144)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号145)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号146)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号147)
HSEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号148)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(配列番号149)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号150)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号151)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(配列番号152)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号153)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号154)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号155)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LlVINTa(配列番号156)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号157)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号158)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号159)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号160)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号161)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号162)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号163)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号164)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号165)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(配列番号166)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号167)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号168)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(配列番号169)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号170)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号171)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)His。
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号172)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(配列番号173)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号174)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号175)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号176)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号177)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号 178)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号179)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号180)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号181)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号182)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(配列番号183)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号184)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号185)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(配列番号186)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号187)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号188)
上記配列において、X2=アミノイソブチル酸。
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(配列番号189)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(配列番号190)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号191)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号192)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号193)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号194)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(配列番号195)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号196)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号197)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号198)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号199)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(配列番号200)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号201)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号202)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(配列番号203)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号204)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号205)
上記配列において、X2=(D−Ala)。
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号206)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号207)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号208)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号209)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号210)
HSQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号211)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号212)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号213)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号214)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号215)
HSQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号216)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号217)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号218)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号219)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号220)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号221)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号222)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号223)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号224)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号225)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号226)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号227)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号228)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号229)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号230)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号231)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号232)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号233)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号234)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号235)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号236)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号237)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号238)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号239)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)Hisであり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号240)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号241)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号242)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号243)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号244)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号245)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号246)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号247)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号248)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号249)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号250)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号251)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号252)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号253)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号254)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号255)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号256)
上記配列において、X2=アミノイソブチル酸であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号257)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号258)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号259)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号260)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号261)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号262)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号263)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号264)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号265)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号266)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号267)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号268)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号269)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号270)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号271)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号272)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号273)
上記配列において、X2=(D−Ala)であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号274)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号275)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号276)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号277)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号278)
HSEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号279)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号280)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号281)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号282)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号283)
HSEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号284)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号285)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号286)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号287)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号288)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号289)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号290)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号291)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号292)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号293)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号294)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号295)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号296)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号297)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号298)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号299)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号300)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号301)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号302)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号303)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号304)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号305)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号306)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号307)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)Hisであり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号308)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号309)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号310)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号311)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号312)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号313)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号314)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号315)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号316)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号317)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号318)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号319)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号320)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号321)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号322)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号323)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号324)
上記配列において、X2=アミノイソブチル酸であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(配列番号325)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号326)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号327)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号328)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号329)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号330)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号331)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号332)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号333)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号334)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号335)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号336)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@12−16;配列番号337)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号338)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(配列番号339)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LVKGa(ラクタム@12−16;配列番号340)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LVKGa(ラクタム@16−20;配列番号 341)
上記配列において、X2=(D−Ala)であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HSQGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号342)
HSQGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号343)
HSQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号344)
HSQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa(配列番号345)
X1SQGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号346)
X1SQGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号347)
X1SQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号348)
X1SQGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa(配列番号349)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)Hisであり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号350)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号351)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号352)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa(配列番号353)
上記配列において、X2=アミノイソブチル酸であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号354)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号 355)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号356)
HX2QGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa(配列番号357)
上記配列において、X2=(D−Ala)であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HSEGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号358)
HSEGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号359)
HSEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号360)
HSEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa(配列番号361)
X1SEGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号362)
X1SEGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号363)
X1SEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号364)
X1SEGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa(配列番号365)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)Hisであり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2EGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号366)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号367)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号368)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LVKGa(配列番号369)
上記配列において、X2=(D−Ala)であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2EGT FTSDY SKYLD C*RRAK DFVQW LMNTa(配列番号370)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*RAAK DFVQW LMNTa(配列番号371)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EFIAW LMNTa(配列番号372)
HX2EGT FTSDY SKYLD C*QAAK EHAW LVKGa(配列番号373)
上記配列において、X2=(D−Ala)であり;C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号374)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号375)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号376)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号377)
HSQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号378)
HSQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号379)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号380)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号381)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号382)
HSQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号383)
HSQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号384)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号 385)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号386)
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号387)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号388)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号389)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号390)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号391)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号392)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号393)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号394)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号395)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号396)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号397)
X1SQGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号398)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号399)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号400)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号401)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)His。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号402)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号403)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号404)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号405)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号406)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号407)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号408)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号409)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号410)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号411)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号412)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号413)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号414)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号415)
上記配列において、X2=アミノイソブチル酸。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号416)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号417)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号418)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号419)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号420)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号421)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号422)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号423)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号424)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号425)
HX2QGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号426)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号427)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号428)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号429)
上記配列において、X2=(D−Ala)。
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号430)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号431)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号432)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号433)
HSEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号434)
HSEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号435)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号436)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号437)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号438)
HSEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号439)
HSEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号440)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号441)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EHAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号442)
HSEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号443)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号444)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号445)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号446)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号447)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号448)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号449)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号450)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号451)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号452)
X1SEGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号453)
X1SEGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号454)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号455)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号456)
X1SEGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号 457)
上記配列において、X1=(Des−アミノ)His。
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号458)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号459)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号460)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号461)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号 462)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号 463)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号 464)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号465)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号 466)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号467)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号468)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号469)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号470)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号471)
上記配列において、X2=アミノイソブチル酸。
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(配列番号472)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(配列番号473)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号474)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号475)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号476)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRRAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号477)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(配列番号478)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号479)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAQ DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号480)
HX2EGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号481)
HX2EGT FTSDY SKYLD KRAAE DFVQW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号482)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(配列番号483)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@12−16;配列番号484)
HX2EGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMDTa(ラクタム@16−20;配列番号485)
上記配列において、X2=(D−Ala)。
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFTC*W LMNTa(配列番号486)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNC*a(配列番号487)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*a(配列番号 488)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*a(ラクタム@16−20;配列番号489)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa(配列番号490)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa(ラクタム@16−20;配列番号491)
上記配列において、X2=AIBであり、C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNTa(配列番号492)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNC*a(配列番号493)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a(配列番号494)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a(ラクタム@16−20;配列番号 495)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa(配列番号496)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERAAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa(ラクタム@16−20;配列番号497)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号498)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNC*a(配列番号499)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a(配列番号500)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a(ラクタム@16−20;配列番号501)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa(配列番号502)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa(ラクタム@16−20;配列番号503)
上記配列において、X2=AIBであり、C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号504)
上記配列において、X2=AIBであり、C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号505)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNC*a(ラクタム@16−20;配列番号506)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*a(ラクタム@16−20;配列番号507)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNGG PSSGA PPPSC*a(ラクタム@16−20;配列番号508)
X1SQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa(ラクタム@16−20;配列番号509)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号510)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号511)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVQW LMNC*a(ラクタム@16−20;配列番号512)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa(ラクタム@16−20;配列番号513)
上記配列において、X1=DMIA(アルファ,アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸)であり、C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HSQGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(必要に応じてラクタム@16−20;配列番号514)
上記配列において、C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号517)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(ラクタム@16−20;配列番号528)
HX2QGT FTSDY SKYLD ERRAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSC*a(配列番号531 )
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIAW LMNGG PSSGA PPPSC*C*a(配列番号532)
HX2QGT FTSDY SKYLD EQAAK EFIC*W LMNGG PSSGA PPPSa(配列番号533)
上記配列において、X2=AIBであり、C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HSQGT FTSDYSKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号518)
X1SQGT FTSDYSKYLD EQAAK EFIC*W LMNTa(配列番号519)
X1SQGT FTSDYSKYLD EQAAK EFIAW LMNC*a(配列番号520)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNGG PSSGA PPPSa(配列番号529)
X1SQGT FTSDY SKYLD ERRAK DFVC*W LMNTa(配列番号530)
上記配列において、X1=DMIA(アルファ,アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸)であり、C*はCysであるか、または親水ポリマーに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約20kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysであるか、またはそれとは別に、C*は、約40kDの平均重量を持つポリエチレングリコールに付着するCysである。
HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMNTGPSSGAPPPSa(配列番号521)
HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMNGGPSSGAPPPSa(配列番号522)
HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMKGGPSSGAPPPSa(配列番号523)
HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LVKGGPSSGAPPPSa(配列番号524)
HSQGT FTSDYSKYLD SRRAQ DFVQW LMDGGPSSGAPPPSa(配列番号525)
HSQGT FTSDYSKYLD ERRAK DFVQW LMDGGPSSGAPPPSa(配列番号526)
HAEGT FTSDV SSYLE GQAAK EFIAW LVKGGa(配列番号527)
X1X2QGT FTSDY SKYLD ERX5AK DFVX3W LMNX4(配列番号61)
上記配列において、
X1=His、D−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、ホモ−ヒスチジン、またはアルファ,アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、または、イミダゾール酢酸、
X2=Ser、D−セリン、Ala、Val、グリシン、N−メチルセリン、またはアミノイソブチル酸(AIB)、N−メチルアラニン、D−アラニン、
X3=Ala、Gln、またはCys−PEG、
X4=Thr−CONH2、またはCys−PEG、またはGGPSSGAPPPS(配列番号515)、またはGGPSSGAPPPSC−PEG(配列番号516)、
ただし、X3がCys−PEGである場合、X4は、Cys−PEG、またはGGPSSGAPPPSC−PEG(配列番号516)ではなく、X2=Serである場合、X1はHisではなく、
X5=AlaまたはArg。
X1X2QGT FTSDY SKYLD EQ X5AK EH X3W LMNX4(配列番号62)
上記配列において、
X1=His、D−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、ホモ−ヒスチジン、またはアルファ,アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、またはイミダゾール酢酸、
X2=Ser、D−セリン、Ala、Val、グリシン、N−メチルセリン、またはアミノイソブチル酸(AIB)、N−メチルアラニン、D−アラニン、
X3=Ala、Gln、またはCys−PEG、
X4=Thr−CONH2、またはCys−PEG、またはGGPSSGAPPPS(配列番号515)、またはGGPSSGAPPPSC−PEG(配列番号516)、
ただし、X3がCys−PEGである場合、X4は、Cys−PEG、またはGGPSSGAPPPSC−PEG(配列番号516)ではなく、X2=Serである場合、X1はHisではなく、
X5=AlaまたはArg。
グルカゴンペプチドのカルボキシ末端に連結する、配列番号26のC末端延長部を含むように修飾された、下記のグルカゴンペプチドを、全体として前述の実施例1〜11に記載の通りに構築し、実施例14に記載するインビトロアッセイを用いて、GLP−1およびグルカゴン受容体に対する活性に関して分析した。
表12は、各種グルカゴンペプチドについて、グルカゴンおよびGLP−1受容体に対する、それらの相対的活性を比較して蓄積された、インビトロのデータを表す。
Claims (65)
- 配列番号55、または配列番号55の類縁体の配列を含む、非天然グルカゴンペプチドであって、GLP−1受容体に対し天然GLP−1活性の少なくとも20%を示し、前記類縁体は、非天然産ペプチドであり、且つ、位置1、2、3、5、7、10、11、13、14、17、18、19、21、24、27、28、および29から選ばれる1乃至3個のアミノ酸修飾だけ配列番号55とは異なることを特徴とする、非天然グルカゴンペプチド。
- 配列番号55を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号56を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- カルボキシ末端に連結される、配列番号26、配列番号29、および配列番号65から成る群から選ばれるペプチドをさらに含むことを特徴とする、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- カルボキシ末端に連結される、配列番号26をさらに含むことを特徴とする、請求項2または3に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置16と20のアミノ酸、位置12と16のアミノ酸、位置20と24のアミノ酸、および位置24と28のアミノ酸から成る群から選ばれる二つのアミノ酸の間にラクタム架橋を含むことを特徴とする、請求項1、2、または3のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ラクタム架橋が、位置16と20のアミノ酸の間に存在することを特徴とする、請求項6に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号33を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置28のアミノ酸が、Asp、Asn、またはLysであり、位置29のアミノ酸が、Gly、またはThrであることを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 1乃至2個のアミノ酸だけ配列番号55と異なる、配列番号55の類縁体を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 1個のアミノ酸だけ配列番号55と異なる、配列番号55の類縁体を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号53の配列を含むことを特徴とする、請求項11に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置3のアミノ酸がグルタミンであることを特徴とする、請求項12に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置3のアミノ酸がグルタミン酸であることを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- グルカゴン受容体に対し天然グルカゴンの活性の少なくとも10%を示し、GLP−1受容体に対し天然GLP−1の活性の少なくとも50%を示すことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- グルカゴン受容体に対し天然グルカゴンの活性の少なくとも40%を示し、GLP−1受容体に対し天然GLP−1の活性の少なくとも40%を示すことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- グルカゴン受容体に対し天然グルカゴンの活性の少なくとも60%を示し、GLP−1受容体に対し天然GLP−1の活性の少なくとも60%を示すことを特徴とする、請求項1〜13のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- グルカゴン受容体に対し天然グルカゴンの活性の0.1〜10%を示し、GLP−1受容体に対し天然GLP−1の活性の少なくとも20%を示すことを特徴とする、請求項1〜12および14のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- グルカゴン受容体に対し天然グルカゴンの活性の1〜10%を示し、GLP−1受容体に対し天然GLP−1の活性の少なくとも20%を示すことを特徴とする、請求項1〜12および14のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置16のアミノ酸がグルタミンであり、位置20のアミノ酸がリシンであり、C末端カルボン酸基がアミドによって置換され、必要に応じて位置16のグルタミン酸と位置20のリシンの間にラクタム架橋を有することを特徴とする、請求項1〜19のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- ポリエチレングリコール鎖が、位置17、21、若しくは24のアミノ酸、または、C末端のアミノ酸の側鎖に共有結合されることを特徴とする、請求項20に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置28または29のアミノ酸が酸性アミノ酸を含むことを特徴とする、請求項20に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置1または2のアミノ酸が、ジペプチジルペプチダーゼIVによる切断に対し低下した感受性を示すように修飾されることを特徴とする、請求項1、5、8、20、21、または22のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- X1X2QGT FTSDY SKYLD ERX5AK DFVX3W LMNX4(配列番号61)、または X1X2QGT FTSDY SKYLD EQ X5AK EFI X3W LMNX4(配列番号62)の配列を含み、ただし、X3がCys−PEGである場合、X4はCys−PEGではないか、またはGGPSSGAPPPSC−PEGではなく、X2がセリンである場合、X1はヒスチジンではない、ことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- X3がCys−PEGであることを特徴とする、請求項24に記載のグルカゴンペプチド。
- X4がGGPSSGAPPPSであることを特徴とする、請求項25に記載のグルカゴンペプチド。
- X4がGGPSSGAPPPSC−PEGであることを特徴とする、請求項24に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置16と20のアミノ酸の間にラクタム架橋をさらに含むことを特徴とする、請求項24〜27のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−GIu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−COOH(配列番号9)の配列を含み、ここで、Xaaが、Met、Leu、およびNleから成る群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号40、配列番号41、配列番号42、配列番号43、および配列番号44から成る群から選ばれる配列を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号12、配列番号13、配列番号14、および配列番号15から成る群から選ばれる配列を含むことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置2のアミノ酸が、d−セリン、アラニン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、およびアミノイソブチル酸から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項23に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置1のアミノ酸が、d−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、ホモ−ヒスチジン、N−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、およびアルファ,アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項23に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置17、21、若しくは24、または、C末端のアミノ酸に共有結合する親水性成分をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜23のいずれか1項に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記親水性成分がポリエチレングリコール鎖であることを特徴とする、請求項34に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号26、配列番号27、配列番号28、および配列番号65から成る群から選ばれる配列をさらに含むことを特徴とする、請求項1または31に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号33の配列を含み、ここで、位置28のアミノ酸がアスパラギン酸であり、位置29のアミノ酸がグリシンであり、配列番号29のアミノ酸配列が、配列番号33のカルボキシ末端に共有結合されることを特徴とする、請求項36に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号64の配列を含むことを特徴とする、請求項37に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号20を含み、ここで、位置20のアミノ酸は、アルギニン、オルニチン、およびシトルリンから成る群から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号10、配列番号11、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号66)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号67)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Xaa−Xaa−R(配列番号68)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Ser−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Thr−R(配列番号69)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Asn−Thr−R(配列番号16)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Thr−R(配列番号17)、
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Glu−Arg−Arg−Ala−Lys−Asp−Phe−Val−Glu−Trp−Leu−Met−Lys−Thr−R(配列番号18)、
および、配列番号55から成る群から選ばれる配列を含み、
ここで、該ペプチドの位置28におけるXaaは、アスパラギンまたはアスパラギン酸であり;
該ペプチドの位置29におけるXaaは、トレオニンまたはグリシンであり;
Rは、配列番号26、配列番号29、COOH、またはCONH2である、
ことを特徴とする、請求項1に記載のグルカゴンペプチド。 - RがCONH2であることを特徴とする、請求項40に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号10の配列を含むことを特徴とする、請求項40に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号11の配列を含むことを特徴とする、請求項40に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置16、17、21、若しくは24のアミノ酸残基、またはC末端アミノ酸に共有結合するポリエチレングリコール鎖をさらに含むグルカゴンペプチドであって、ただし、該ペプチドが配列番号10、配列番号11、配列番号12、または配列番号13を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置17、21、または24のアミノ酸残基に対し共有結合し、該ペプチドが配列番号14または配列番号15を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置16、17、または21のアミノ酸残基に対し共有結合し、該ペプチドが配列番号55を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置21または24のアミノ酸位置に共有結合し、該ペプチドが配列番号16、配列番号17、または配列番号18を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置17または21のアミノ酸残基に対し共有結合することを特徴とする、請求項41に記載のグルカゴンペプチド、または、該グルカゴンペプチドの薬学的に受容可能な塩。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が、約1,000から約5,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有することを特徴とする、請求項44に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が、約40,000ダルトンの分子量を有することを特徴とする、請求項44に記載のグルカゴンペプチド。
- カルボキシ末端に加えられる付加アミノ酸をさらに含み、前記付加アミノ酸が、天然アミノ酸の末端カルボン酸基の代わりに、アミド基を含むことを特徴とする、請求項39に記載のグルカゴンペプチド。
- アミノ酸29に結合する延長ペプチドをさらに含み、前記アミノ酸配列が、配列番号26、配列番号27、および配列番号28から成る群から選ばれることを特徴とする、請求項40に記載のグルカゴンペプチド。
- 位置28のアミノ酸がアスパラギン酸であり、位置29のアミノ酸がグリシンであり、配列番号29のアミノ酸配列が、アミノ酸29に共有結合されることを特徴とする、請求項48に記載のグルカゴンペプチド。
- NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Xaa−Xaa−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R(配列番号2);
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Xaa−Arg−Arg−Ala−Gln−Xaa−Phe−Val−Gln−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R(配列番号3);
NH2−His−Ser−Gln−Gly−Thr−Phe−Thr−Ser−Asp−Tyr−Ser−Lys−Tyr−Leu−Asp−Xaa−Arg−Arg−Ala−Gln−Asp−Phe−Val−Xaa−Trp−Leu−Xaa−Asn−Thr−R(配列番号4);または、
配列番号2、配列番号3、若しくは配列番号4のグルカゴンアゴニスト類縁体
の配列を含むグルカゴンペプチドであって、ここで、Rは、COOHまたはCONH2であり、位置17、21、若しくは24におけるアミノ酸残基、またはC末端アミノ酸の側鎖に共有結合する親水性成分をさらに含むことを特徴とする、グルカゴンペプチド、または前記グルカゴンペプチドの薬学的に受容可能な塩。 - RがCONH2であり、前記親水性成分がポリエチレングリコール鎖であることを特徴とする、請求項50に記載のグルカゴンペプチド。
- 配列番号23、配列番号24、および配列番号25から成る群から選ばれる配列を含むことを特徴とする、請求項51に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が、約1,000から約5,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有することを特徴とする、請求項52に記載のグルカゴンペプチド。
- 前記ポリエチレングリコール鎖が、少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有することを特徴とする、請求項52に記載のグルカゴンペプチド。
- 互いにリンカーを介して結合する、請求項37に記載のグルカゴンペプチドの二つを含む、ホモ二量体。
- 請求項1に記載のグルカゴンアゴニスト、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能な担体を含む、製薬組成物。
- グルカゴンアゴニストを、グルカゴンアゴニストを必要とする患者に投与するためのキットであって:
請求項56に記載の製薬組成物;および、
前記組成物を患者に投与するためのデバイス
を含む、キット。 - 処方済み水性組成物を用いて低血糖症を治療する方法であって、有効量の、請求項56に記載の製薬組成物を投与する工程を含む、方法。
- 糖尿病を治療する方法であって、有効量の、請求項56に記載の製薬組成物を投与することを含む、方法。
- 腸管の一過性麻痺を誘導する方法であって、有効量の、請求項56に記載の製薬組成物を投与することを含む、方法。
- 体重増加を抑えるか、または減量を誘導する方法であって、配列番号10、配列番号11、配列番号12、配列番号13、配列番号14、配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18、および配列番号55から成る群から選ばれるグルカゴンペプチドを含むグルカゴンアゴニストを含む組成物の有効量を投与することを含み、該グルカゴンペプチドのアミノ酸29が、ペプチド結合を介して第2ペプチドに結合し、前記第2ペプチドが、配列番号26、配列番号27、配列番号28、配列番号29、および配列番号65から成る群から選ばれる配列を含むことを特徴とする、方法。
- 体重増加を抑えるか、または減量を誘導する方法であって、請求項36に記載のグルカゴンペプチドを含む組成物の有効量を投与することを含む、方法。
- 前記グルカゴンアゴニストが、位置17、21、または24において該グルカゴンペプチドに結合するポリエチレングリコール鎖をさらに含み、前記ポリエチレングリコール鎖は、約5,000から約40,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有し、ただし、該ペプチドが配列番号10、配列番号11、配列番号12、または配列番号13を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置16、17、21、または24のアミノ酸残基に対し共有結合し、該ペプチドが配列番号14または配列番号15を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置16、17、または21のアミノ酸残基に対し共有結合し、該ペプチドが配列番号55を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置21または24のアミノ酸位置に共有結合し、該ペプチドが配列番号16、配列番号17、または配列番号18を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置17または21のアミノ酸残基に対し共有結合することを特徴とする、請求項61に記載の方法。
- 前記グルカゴンアゴニストが、位置16、17、21、または24において該グルカゴンペプチドに結合するポリエチレングリコール鎖をさらに含み、前記ポリエチレングリコール鎖は、約5,000から約40,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有し、ただし、該ペプチドが配列番号10、配列番号11、配列番号12、または配列番号13を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置17、21、または24のアミノ酸残基に対し共有結合し、該ペプチドが配列番号14または配列番号15を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置16、17、または21のアミノ酸残基に対し共有結合し、該ペプチドが配列番号16、配列番号17、または配列番号18を含む場合、該ポリエチレングリコール鎖は、位置17または21のアミノ酸残基に対し共有結合することを特徴とする、請求項58に記載の方法。
- 配列番号70乃至配列番号514から選ばれる配列を含むか、配列番号70乃至配列番号514によって表示される配列の、グルカゴンペプチド。
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