JP2022184880A - 胃抑制ペプチド受容体(gipr)に対するアンタゴニストにコンジュゲートされたglp-1受容体アゴニストを使用して代謝障害を治療又は改善する方法 - Google Patents
胃抑制ペプチド受容体(gipr)に対するアンタゴニストにコンジュゲートされたglp-1受容体アゴニストを使用して代謝障害を治療又は改善する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(配列番号3234);[Aib8,22;Gly36;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3235);[Aib8,22;Lys33,37;Asn34;Gly36]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3236);[Aib8,22;Lys33;Asn34;Gly36;Aeea37]GLP-1(7-37)-Aeea-Lys-アミド(配列番号3237);[Aib8,22;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3238);シクロ[E23-K27][Aib8;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3239);シクロ[E22-K26][Aib8;Gly36;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3240);[Aib8,22]-GLP-1(7-22)-Ex4(17-39)(配列番号3241);[Gly8,36;Glu22]GLP-1(7-37)(配列番号3242);[Aib8;Glu22;Gly36]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3243);[Aib8;Tyr16;Glu22;Gly36]GLP-1_(7-37)(配列番号3244);[Aib8;Lys18,33;Glu22,23,30;Val25;Arg26;Leu27;Asn34;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3245);[Aib8;Lys18,33;Glu22,23,30;Leu27;Asn34;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3246);[Aib8;Lys18;Glu22,23,30;Leu27;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3247);[Aib8,22;Ile9;Gly36]GLP-1_(7-36)(配列番号3248);及び[Aib8,22;Glu15;Gly36]GLP-1_(7-36)(配列番号3249)からなる群から選択される。
アルゴリズム:Needleman et al.,1970,J.Mol.Biol.48:443-453
比較マトリックス:前出のHenikoff et al.,1992
ギャップペナルティ:12(例外として、末端のギャップにはペナルティなし)
ギャップ長ペナルティ:4
類似性の許容限界値:0
YAEGTFISDY SIAMDKIHQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNI TQ(配列番号3151)
であり、DNA配列:
YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQR GKKSDWKHNI TQ(配列番号3153)
であり、DNA配列:
YAEGTFISDY SIAMDKIRQQ DFVNWLLAQK GKKNDWKHNL TQ(配列番号3155)
であり、DNA配列:
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
(2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、
(3)酸性:Asp、Glu、
(4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg、
(5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro、及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(a)GIPRへのGIPの結合を阻止又は低減する能力であって、例えば、放射性標識もしくは蛍光標識されたリガンドによる結合試験などの方法、又は本明細書に記載の方法(例えば、cAMPアッセイもしくは他の機能アッセイ)によってレベルを測定することができる能力。同等条件下での配列番号3141、配列番号3143、又は配列番号3145の事前処理レベルと比較して、低減は、少なくとも10%、少なくとも25%、少なくとも50%、少なくとも100%、又はそれを超える割合となり得る。
(b)血中グルコースを低減する能力、
(c)耐糖能を向上させる能力、
(d)インスリン感受性を向上させる能力、
(e)体重を低減する能力、又は体重増加を低減する能力、
(f)体脂肪量を低減する能力、又は脂肪組織における炎症を低減する能力、
(g)絶食時のインスリンレベルを低減する能力、
(h)循環コレステロールレベルを低減する能力、
(i)循環トリグリセリドレベルを低減する能力、
(j)脂肪肝を低減する能力、又は肝臓におけるトリグリセリドレベルを低減する能力、
(k)AST、ALT及び/又はALPのレベルを低減すること。
(a)ヒトGIPRに結合し、その結果、例えば、表面プラズマ共鳴(surface plasma resonance)又は結合平衡除外法の手法を介して測定すると、KDが、≦200nM、≦150nM、≦100nM、≦50nM、≦10nM、≦5nM、≦2nM、又は≦1nMとなる。
(b)ヒト血清における半減期が少なくとも3日である。
重鎖可変領域、配列番号150を含む軽鎖可変領域及び配列番号307を含む重鎖可変領域、配列番号151を含む軽鎖可変領域及び配列番号308を含む重鎖可変領域、配列番号152を含む軽鎖可変領域及び配列番号309を含む重鎖可変領域、配列番号153を含む軽鎖可変領域及び配列番号310を含む重鎖可変領域、配列番号154を含む軽鎖可変領域及び配列番号311を含む重鎖可変領域、配列番号155を含む軽鎖可変領域及び配列番号312を含む重鎖可変領域、配列番号156を含む軽鎖可変領域及び配列番号313を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号157を含む軽鎖可変領域及び配列番号314を含む重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを含み、その抗体又はその機能的断片は、参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276及び参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む。。
ド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1794を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1638を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1795を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1639を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1796を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1640を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1797を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1641を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1798を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1642を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1799を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1643を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1800を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1644を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1801を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1645を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1802を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1646を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1803を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1647を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1804を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1648を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1805を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1649を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1806を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1650を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1807を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1651を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1808を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1652を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1809を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1653を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1810を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1654を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1811を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1655を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1812を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1656を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1813を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1657を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1814を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1658を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1815を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1659を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1816を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1660を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1817を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1661を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1818を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1662を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1819を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1663を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1820を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1664を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1821を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1665を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1822を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1666を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1823を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1667を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1824を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1668を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1825を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1669を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1826を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1670を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1827を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1671を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1828を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1672を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1829を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1673を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1830を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1674を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1831を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1675を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1832を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1676を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1833を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1677を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1834を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1678を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1835を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1679を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1836を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1680を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1837を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1681を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1838を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1682を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1839を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1683を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1840を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1684を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1841を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1685を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1842を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1686を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1843を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1687を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1844を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1688を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1845を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1689を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1846を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1690を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1847を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1691を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1848を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1692を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1849を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1693を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1850を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1694を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1851を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1695を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1852を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1696を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1853を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1697を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1854を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1698を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1855を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1699を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1856を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1700を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1857を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1701を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1858を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1702を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1859を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1703を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1860を含むポリヌクレオチ
ド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1704を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1861を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1705を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1862を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1706を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1863を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1707を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1864を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1708を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1865を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1709を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1866を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1710を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1867を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1711を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1868を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1712を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1869を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1713を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1870を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1714を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1871を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1715を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1872を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1716を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1873を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1717を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1874を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1718を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1875を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1719を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1876を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1720を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1877を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1721を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1878を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1722を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1879を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1723を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1880を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1724を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1881を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1725を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1882を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、配列番号1726を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1883を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域、ならびに配列番号1727を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖可変領域及び配列番号1884を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを含み、その抗体又はその機能的断片は、参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276及び参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む。
配列番号872、配列番号1029、配列番号1186、配列番号1343及び配列番号1500と、配列番号716、配列番号873、配列番号1030、配列番号1187、配列番号1344及び配列番号1501と、配列番号717、配列番号874、配列番号1031、配列番号1188、配列番号1345及び配列番号1502と、配列番号718、配列番号875、配列番号1032、配列番号1189、配列番号1346及び配列番号1503と、配列番号719、配列番号876、配列番号1033、配列番号1190、配列番号1347及び配列番号1504と、配列番号720、配列番号877、配列番号1034、配列番号1191、配列番号1348及び配列番号1505と、配列番号721、配列番号878、配列番号1035、配列番号1192、配列番号1349及び配列番号1506と、配列番号722、配列番号879、配列番号1036、配列番号1193、配列番号1350及び配列番号1507と、配列番号723、配列番号880、配列番号1037、配列番号1194、配列番号1351及び配列番号1508と、配列番号724、配列番号881、配列番号1038、配列番号1195、配列番号1352及び配列番号1509と、配列番号725、配列番号882、配列番号1039、配列番号1196、配列番号1353及び配列番号1510と、配列番号726、配列番号883、配列番号1040、配列番号1197、配列番号1354及び配列番号1511と、配列番号727、配列番号884、配列番号1041、配列番号1198、配列番号1355及び配列番号1512と、配列番号728、配列番号885、配列番号1042、配列番号1199、配列番号1356及び配列番号1513と、配列番号729、配列番号886、配列番号1043、配列番号1200、配列番号1357及び配列番号1514と、配列番号730、配列番号887、配列番号1044、配列番号1201、配列番号1358及び配列番号1515と、配列番号731、配列番号888、配列番号1045、配列番号1202、配列番号1359及び配列番号1516と、配列番号732、配列番号889、配列番号1046、配列番号1203、配列番号1360及び配列番号1517と、配列番号733、配列番号890、配列番号1047、配列番号1204、配列番号1361及び配列番号1518と、配列番号734、配列番号891、配列番号1048、配列番号1205、配列番号1362及び配列番号1519と、配列番号735、配列番号892、配列番号1049、配列番号1206、配列番号1363及び配列番号1520と、配列番号736、配列番号893、配列番号1050、配列番号1207、配列番号1364及び配列番号1521と、配列番号737、配列番号894、配列番号1051、配列番号1208、配列番号1365及び配列番号1522と、配列番号738、配列番号895、配列番号1052、配列番号1209、配列番号1366及び配列番号1523と、配列番号739、配列番号896、配列番号1053、配列番号1210、配列番号1367及び配列番号1524と、配列番号740、配列番号897、配列番号1054、配列番号1211、配列番号1368及び配列番号1525と、配列番号741、配列番号898、配列番号1055、配列番号1212、配列番号1369及び配列番号1526と、配列番号742、配列番号899、配列番号1056、配列番号1213、配列番号1370及び配列番号1527と、配列番号743、配列番号900、配列番号1057、配列番号1214、配列番号1371及び配列番号1528と、配列番号744、配列番号901、配列番号1058、配列番号1215、配列番号1372及び配列番号1529と、配列番号745、配列番号902、配列番号1059、配列番号1216、配列番号1373及び配列番号1530と、配列番号746、配列番号903、配列番号1060、配列番号1217、配列番号1374及び配列番号1531と、配列番号747、配列番号904、配列番号1061、配列番号1218、配列番号1375及び配列番号1532と、配列番号748、配列番号905、配列番号1062、配列番号1219、配列番号1376及び配列番号1533と、配列番号749、配列番号906、配列番号1063、配列番号1220、配列番号1377及び配列番号1534と、配列番号750、配列番号907、配列番号1064、配列番号1221、配列番号1378及び配列番号1535と、配列番号751、配列番号908、配列番号1065、配列番号1222、配列番号1379及び配列番号1536と、配列番号752、配列番号909、配列番号1066、配列番号1223、配列番号1380及び配列番号1537と、配列番号753、配列番号910、配列番号1067、配列番号1224、配列番号1381及び配列番号1538と、配列番号754、配列番号911、配列番号1068、配列番号1225、配列番号1382及び配列番号1539と、配列番号755、配列番号912、配列番号1069、配列番号1226、配列番号1383及び配列番号1540と、配列番号756、配列番号913、配列番号1070、配列番号1227、配列番号1384及び配列番号1541と、配列番号757、配列番号914、配列番号1071、配列番号1228、配列番号1385及び配列番号1542と、配列番号758、配列番号915、配列番号1072、配列番号1229、配列番号1386及び配列番号1543と、配列番号759、配列番号916、配列番号1073、配列番号1230、配列番号1387及び配列番号1544と、配列番号760、配列番号917、配列番号1074、配列番号1231、配列番号1388及び配列番号1545と、配列番号761、配列番号918、配列番号1075、配列番号1232、配列番号1389及び配列番号1546と、配列番号762、配列番号919、配列番号1076、配列番号1233、配列番号1390及び配列番号1547と、配列番号763、配列番号920、配列番号1077、配列番号1234、配列番号1391及び配列番号1548と、配列番号764、配列番号921、配列番号1078、配列番号1235、配列番号1392及び配列番号1549と、配列番号765、配列番号922、配列番号1079、配列番号1236、配列番号1393及び配列番号1550と、配列番号766、配列番号923、配列番号1080、配列番号1237、配列番号1394及び配列番号1551と、配列番号767、配列番号924、配列番号1081、配列番号1238、配列番号1395及び配列番号1552と、配列番号768、配列番号925、配列番号1082、配列番号1239、配列番号1396及び配列番号1553と、配列番号769、配列番号926、配列番号1083、配列番号1240、配列番号1397及び配列番号1554と、配列番号770、配列番号927、配列番号1084、配列番号1241、配列番号1398及び配列番号1555と、配列番号771、配列番号928、配列番号1085、配列番号1242、配列番号1399及び配列番号1556と、配列番号772、配列番号929、配列番号1086、配列番号1243、配列番号1400及び配列番号1557と、配列番号773、配列番号930、配列番号1087、配列番号1244、配列番号1401及び配列番号1558と、配列番号774、配列番号931、配列番号1088、配列番号1245、配列番号1402及び配列番号1559と、配列番号775、配列番号932、配列番号1089、配列番号1246、配列番号1403及び配列番号1560と、配列番号776、配列番号933、配列番号1090、配列番号1247、配列番号1404及び配列番号1561と、配列番号777、配列番号934、配列番号1091、配列番号1248、配列番号1405及び配列番号1562と、配列番号778、配列番号935、配列番号1092、配列番号1249、配列番号1406及び配列番号1563と、配列番号779、配列番号936、配列番号1093、配列番号1250、配列番号1407及び配列番号1564と、配列番号780、配列番号937、配列番号1094、配列番号1251、配列番号1408及び配列番号1565と、配列番号781、配列番号938、配列番号1095、配列番号1252、配列番号1409及び配列番号1566と、配列番号782、配列番号939、配列番号1096、配列番号1253、配列番号1410及び配列番号1567と、配列番号783、配列番号940、配列番号1097、配列番号1254、配列番号1411及び配列番号1568と、配列番号784、配列番号941、配列番号1098、配列番号1255、配列番号1412及び配列番号1569と、配列番号785、配列番号942、配列番号1099、配列番号1256、配列番号1413及び配列番号1570とからなる群から選択される配列を含み、その抗体又はその機能的断片は、参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276及び参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む。
番号2909及び配列番号3066と、配列番号2282、配列番号2439、配列番号2596、配列番号2753、配列番号2910及び配列番号3067と、配列番号2283、配列番号2440、配列番号2597、配列番号2754、配列番号2911及び配列番号3068と、配列番号2284、配列番号2441、配列番号2598、配列番号2755、配列番号2912及び配列番号3069と、配列番号2285、配列番号2442、配列番号2599、配列番号2756、配列番号2913及び配列番号3070と、配列番号2286、配列番号2443、配列番号2600、配列番号2757、配列番号2914及び配列番号3071と、配列番号2287、配列番号2444、配列番号2601、配列番号2758、配列番号2915及び配列番号3072と、配列番号2288、配列番号2445、配列番号2602、配列番号2759、配列番号2916及び配列番号3073と、配列番号2289、配列番号2446、配列番号2603、配列番号2760、配列番号2917及び配列番号3074と、配列番号2290、配列番号2447、配列番号2604、配列番号2761、配列番号2918及び配列番号3075と、配列番号2291、配列番号2448、配列番号2605、配列番号2762、配列番号2919及び配列番号3076と、配列番号2292、配列番号2449、配列番号2606、配列番号2763、配列番号2920及び配列番号3077と、配列番号2293、配列番号2450、配列番号2607、配列番号2764、配列番号2921及び配列番号3078と、配列番号2294、配列番号2451、配列番号2608、配列番号2765、配列番号2922及び配列番号3079と、配列番号2295、配列番号2452、配列番号2609、配列番号2766、配列番号2923及び配列番号3080と、配列番号2296、配列番号2453、配列番号2610、配列番号2767、配列番号2924及び配列番号3081と、配列番号2297、配列番号2454、配列番号2611、配列番号2768、配列番号2925及び配列番号3082と、配列番号2298、配列番号2455、配列番号2612、配列番号2769、配列番号2926及び配列番号3083と、配列番号2299、配列番号2456、配列番号2613、配列番号2770、配列番号2927及び配列番号3084と、配列番号2300、配列番号2457、配列番号2614、配列番号2771、配列番号2928及び配列番号3085と、配列番号2301、配列番号2458、配列番号2615、配列番号2772、配列番号2929及び配列番号3086と、配列番号2302、配列番号2459、配列番号2616、配列番号2773、配列番号2930及び配列番号3087と、配列番号2303、配列番号2460、配列番号2617、配列番号2774、配列番号2931及び配列番号3088と、配列番号2304、配列番号2461、配列番号2618、配列番号2775、配列番号2932及び配列番号3089と、配列番号2305、配列番号2462、配列番号2619、配列番号2776、配列番号2933及び配列番号3090と、配列番号2306、配列番号2463、配列番号2620、配列番号2777、配列番号2934及び配列番号3091と、配列番号2307、配列番号2464、配列番号2621、配列番号2778、配列番号2935及び配列番号3092と、配列番号2308、配列番号2465、配列番号2622、配列番号2779、配列番号2936及び配列番号3093と、配列番号2309、配列番号2466、配列番号2623、配列番号2780、配列番号2937及び配列番号3094と、配列番号2310、配列番号2467、配列番号2624、配列番号2781、配列番号2938及び配列番号3095と、配列番号2311、配列番号2468、配列番号2625、配列番号2782、配列番号2939及び配列番号3096と、配列番号2312、配列番号2469、配列番号2626、配列番号2783、配列番号2940及び配列番号3097と、配列番号2313、配列番号2470、配列番号2627、配列番号2784、配列番号2941及び配列番号3098と、配列番号2314、配列番号2471、配列番号2628、配列番号2785、配列番号2942及び配列番号3099と、配列番号2315、配列番号2472、配列番号2629、配列番号2786、配列番号2943及び配列番号3100と、配列番号2316、配列番号2473、配列番号2630、配列番号2787、配列番号2944及び配列番号3101と、配列番号2317、配列番号2474、配列番号2631、配列番号2788、配列番号2945及び配列番号3102と、配列番号2318、配列番号2475、配列番号2632、配列番号2789、配列番号2946及び配列番号3103と、配列番号2319、配列番号2476、配列番号2633、配列番号2790、配列番号2947及び配列番号3104と、配列番号2320、配列番号2477、配列番号2634、配列番号2791、配列番号2948及び配列番号3105と、配列番号2321、配列番号2478、配列番号2635、配列番号2792、配列番号2949及び配列番号3106と、配列番号2322、配列番号2479、配列番号2636、配列番号2793、配列番号2950及び配列番号3107と、配列番号2323、配列番号2480、配列番号2637、配列番号2794、配列番号2951及び配列番号3108と、配列番号2324、配列番号2481、配列番号2638、配列番号2795、配列番号2952及び配列番号3109と、配列番号2325、配列番号2482、配列番号2639、配列番号2796、配列番号2953及び配列番号3110と、配列番号2326、配列番号2483、配列番号2640、配列番号2797、配列番号2954及び配列番号3111と、配列番号2327、配列番号2484、配列番号2641、配列番号2798、配列番号2955及び配列番号3112と、配列番号2328、配列番号2485、配列番号2642、配列番号2799、配列番号2956及び配列番号3113と、配列番号2329、配列番号2486、配列番号2643、配列番号2800、配列番号2957及び配列番号3114と、配列番号2330、配列番号2487、配列番号2644、配列番号2801、配列番号2958及び配列番号3115と、配列番号2331、配列番号2488、配列番号2645、配列番号2802、配列番号2959及び配列番号3116と、配列番号2332、配列番号2489、配列番号2646、配列番号2803、配列番号2960及び配列番号3117と、配列番号2333、配列番号2490、配列番号2647、配列番号2804、配列番号2961及び配列番号3118と、配列番号2334、配列番号2491、配列番号2648、配列番号2805、配列番号2962及び配列番号3119と、配列番号2335、配列番号2492、配列番号2649、配列番号2806、配列番号2963及び配列番号3120と、配列番号2336、配列番号2493、配列番号2650、配列番号2807、配列番号2964及び配列番号3121と、配列番号2337、配列番号2494、配列番号2651、配列番号2808、配列番号2965及び配列番号3122と、配列番号2338、配列番号2495、配列番号2652、配列番号2809、配列番号2966及び配列番号3123と、配列番号2339、配列番号2496、配列番号2653、配列番号2810、配列番号2967及び配列番号3124と、配列番号2340、配列番号2497、配列番号2654、配列番号2811、配列番号2968及び配列番号3125と、配列番号2341、配列番号2498、配列番号2655、配列番号2812、配列番号2969及び配列番号3126と、配列番号2342、配列番号2499、配列番号2656、配列番号2813、配列番号2970及び配列番号3127と、配列番号2343、配列番号2500、配列番号2657配列番号2814、配列番号2971及び配列番号3128と、配列番号2344、配列番号2501、配列番号2658、配列番号2815、配列番号2972及び配列番号3129と、配列番号2345、配列番号2502、配列番号2659、配列番号2816、配列番号2973及び配列番号3130と、配列番号2346、配列番号2503、配列番号266、配列番号2817、配列番号2974及び配列番号3131と、配列番号2347、配列番号2504、配列番号2661、配列番号2818、配列番号2975及び配列番号3132と、配列番号2348、配列番号2505、配列番号2662、配列番号2819、配列番号2976及び配列番号3133と、配列番号2349、配列番号2506、配列番号2663、配列番号2820、配列番号2977及び配列番号3134と、配列番号2350、配列番号2507、配列番号2664、配列番号2821、配列番号2978及び配列番号3135と、配列番号2351、配列番号2508、配列番号2665、配列番号2822、配列番号2979及び配列番号3136と、配列番号2352、配列番号2509、配列番号2666、配列番号2823、配列番号2980及び配列番号3137と、配列番号2353、配列番号2510、配列番号2667、配列番号2824、配列番号2981及び配列番号3138と、配列番号2354、配列番号2511、配列番号2668、配列番号2825、配列番号2982及び配列番号3139と、配列番号2355、配列番号2512、配列番号2669、配列番号2826、配列番号2983及び配列番号3140とからなる群から選択される配列によってコードされる。
チド配列によってコードされる重鎖、配列番号1955を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2112を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1956を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2113を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1957を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2114を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1958を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2115を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1959を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2116を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1960を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2117を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1961を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2118を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1962を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2119を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1963を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2120を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1964を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2121を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1965を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2122を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1966を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2123を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1967を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2124を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1968を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2125を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1969を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2126を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1970を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2127を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1971を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2128を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1972を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2129を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1973を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2130を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1974を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2131を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1975を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2132を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1976を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2133を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1977を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2134を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1978を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2135を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1979を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2136を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1980を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2137を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1981を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2138を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1982を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2139を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1983を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2140を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1984を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2141を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1985を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2142を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1986を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2143を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1987を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2144を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1988を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2145を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1989を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2146を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1990を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2147を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1991を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2148を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1992を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2149を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1993を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2150を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1994を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2151を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1995を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2152を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1996を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2153を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1997を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2154を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1998を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2155を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号1999を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2156を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2000を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2157を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2001を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2158を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2002を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2159を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2003を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2160を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2004を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2161を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2005を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2162を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2006を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2163を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2007を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2164を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2008を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2165を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2009を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2166を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2010を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2167を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2011を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2168を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2012を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2169を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2013を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2170を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2014を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2171を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2015を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2172を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2016を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2173を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2017を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2174を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2018を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2175を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2019を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2176を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2020を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2177を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2021を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2178を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2022を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2179を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2023を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2180を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2024を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2181を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2025を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2182を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2026を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2183を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2027を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2184を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2028を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2185を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重
鎖、配列番号2029を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2186を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2030を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2187を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2031を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2188を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2032を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2189を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2033を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2190を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2034を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2191を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2035を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2192を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2036を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2193を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2037を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2194を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2038を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2195を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2039を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2196を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、配列番号2040を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2197を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖、ならびに配列番号2041を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖及び配列番号2198を含むポリヌクレオチド配列によってコードされる重鎖からなる群から選択される、参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276及び参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む。
表4A及び表4Bに記載の抗体のいずれかを対象として記載されるCDRを6つすべて有する抗体と競合するもの、
表3に記載に記載の抗体のいずれかを対象として記載されるVH及びVLを有する抗体と競合するもの、又は
表5に記載の抗体のいずれかを対象として特定される2つの軽鎖及び2つの重鎖を有する抗体と競合するもの
が含まれる。
1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile、
2)中性の親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln、
3)酸性:Asp、Glu、
4)塩基性:His、Lys、Arg、
5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro、及び
6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
(Gly)3Lys(Gly)4(配列番号3256);
(Gly)3AsnGlySer(Gly)2(配列番号3257);
(Gly)3Cys(Gly)4(配列番号3258);及び
GlyProAsnGlyGly(配列番号3259)。
GGEGGG(配列番号3265);
GGEEEGGG(配列番号3266);
GEEEG(配列番号3267);
GEEE(配列番号3268);
GGDGGG(配列番号3269);
GGDDDGG(配列番号3270);
GDDDG(配列番号3271);
GDDD(配列番号3272);
GGGGSDDSDEGSDGEDGGGGS(配列番号3273);
WEWEW(配列番号3274);
FEFEF(配列番号3275);
EEEWWW(配列番号3276);
EEEFFF(配列番号3277);
WWEEEWW(配列番号3278);又は
FFEEEFF(配列番号3279)。
ビス-システアミン-キャップド抗-GIPRシスmAb(2gスケール)の生成
抗GIPR/GLP-1ペプチドコンジュゲートの生成についての反応スキームを図1に示す。特異的システイン突然変異(抗GIPRシスmAb、2g)を有する抗GIPRモノクローナル抗体は、15~20時間にわたり40mMのHEPESバッファー(pH7.5~8.5)中の800mLの2.5mMのシスタミン及び2.5mMのシステアミンの溶液と共にインキュベートした。この反応混合物を0.22μmフィルターに通して濾過し、1200mLの100mMの酢酸ナトリウムバッファー(pH5)中に希釈した。カチオン交換クロマトグラフィーを使用して、反応混合物からビス-システアミン-キャップド抗GIPRシスmAbを精製した。最初に、100mMの酢酸ナトリウムバッファー(pH5)中で希釈した2Lの反応混合物を20mL/分で240mLのSP HPカラム上に装填した。カラムを2カラム体積の100mMの酢酸ナトリウム(pH5)、次に0~20%の勾配の1.2MのNaCl(pH5)を含む100mMの酢酸ナトリウムを用いて洗浄した。ビス-システアミン-キャップド抗GIPRシスmAbを含有する主要ピークを収集し、タンジェンシャルフロー濾過を使用して9%のスクロース(pH5.2)を含む10mMの酢酸ナトリウムへバッファー交換した。
抗GIPR/GLP-1ペプチドコンジュゲートの生成
ビス-システアミン-キャップド抗GIPRシスmAb(9%のスクロースを含む10mMの酢酸ナトリウム中で6mg/mL)は、60~90分間にわたり室温で3~4等量のトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン(TCEP)を使用して部分的に還元させた。TCEPを除去し、部分還元したシスmAbは、2mMのエチレンジアミン四酢酸(EDTA)(pH7.5)を含有する50mMのリン酸ナトリウムバッファーにバッファー交換した。部分的還元シスmAbに6~10等量のデヒドロアスコルビン酸(DHAA)を加え、微量の部分還元mAb種のみが観察されるまで室温で酸化を実施した(30~120分間)。dhAAを除去せずに、3~8等量のブロモアセチル-GLP-1ペプチドをこの反応混合物に加え、室温で15~20時間インキュベートした。全試薬を除去し、抗GIPR/GLP-1ペプチドコンジュゲート生成物は、スピン濃縮又はタンジェンシャルフロー濾過を使用して最終調製物へバッファー交換した。
インビトロ及びインビボアッセイのための方法
GLP-1受容体アゴニストの活性
ヒトGLP-1R単独又はGLP-1R及びGIPR(M1)の両方を安定性で発現するCHOK1細胞を使用して、均質時間分解蛍光(HTRF)アッセイ(CISBIO製、製品番号62AM4PEJ)においてペプチド/コンジュゲート誘導性cAMP産生を測定した。連続希釈ペプチド/コンジュゲート(3×10-7M~3×10-14M)は、37℃で15分間にわたりアッセイバッファー(F12培地中に0.1%のBSA、500μMのIBMX)中で40,000個の細胞と共にインキュベートした。細胞は、次にcAMP-d2及びcAMPクリプテートを含有する溶解バッファー(CISBIO製)を用いて溶解させ、室温で1時間インキュベートし、その後、Evisionプレートリーダー(PerkinElmer製)中で測定した。cAMPレベルを665/620nmの蛍光比として表示し、図2A~2E及び図3に示す。
GIPRアンタゴニスト活性
ヒトGIPRを安定性で発現するHEK293T細胞を使用してHTRFアッセイ(Cisbio製、製品番号62AM4PEJ)においてペプチド/コンジュゲート誘導性cAMP生成を測定した。連続希釈コンジュゲート又はGIPR抗体(3×10-6M~1×10-11M)は、37℃で30分間にわたりアッセイバッファー(F12培地中に、0.1%のBSA、500μMのIBMX)中で30,000個の細胞と共にインキュベートし、その後、0.05nMの最終濃度でGIPを用いて処理した。細胞は、37℃で30分間にわたりインキュベートし、次にcAMP-d2及びcAMPクリプテートを含有する溶解バッファー(CISBIO製)中において室温で1時間溶解させた。蛍光をEvisionプレートリーダー(PerkinElmer製)中で測定し、cAMPレベルを665/620nmの比で表示し、図2A~2E及び図に示す。
二重特異性マウスのインビボ試験のための材料及び方法
主として二重特異性分子のGLP-1活性をスクリーニングするために、糖尿病性マウスを選択した。分子は、それらが注射後の様々な時点に血漿グルコースレベルを低減させる能力に基づいて選択した。さらに、図4A~4Iに示すように、GLP-1活性、GIPR阻害又はその両方の組み合わせを示す、それぞれの共投与又は二重特異性分子からのいずれかからの体重減少又は体重増加の阻害についても測定した。雄のdb/dbマウス(#642)は、Jackson Laboratories(Bar Harbor、ME)から入手し、8~9週齢で送達された。到着後、マウスは1ケージ当たり4匹ずつの群毎で収容し、12時間明周期(AM6:30~PM6:30)及び暗周期(PM6:30~AM6:30)で管理された環境条件下で維持した。マウスには齧歯類標準飼料(2020x Harlan Teklad製)を与え、飲用水を自由に摂取させた。
二重特異性カニクイザルインビボ試験のための材料及び方法
試験で未使用の雄の特発性肥満性カニクイザル(9~14歳)は、試験開始前に実験手順に馴化/訓練し、全分類パラメーター(体重及び血液化学)について群間で同等分布となるように各群n=サル10匹を含む7つの治療群に分類した。サルには、次に6週間にわたり週1回、ビヒクル又はGLP-1R-GIPRコンジュゲート(1264、1273、1248又は1257)を注射した。6週間の治療期間後、サルは、4週間のウォッシュアウト期を体験した。試験の訓練/治療/ウォッシュアウト期間中、総エネルギー摂取量を1日1回監視した。体重、血液化学及び薬物曝露について、図7~21に示すように、週1回又は1週おきに監視した。
GIP及びGLP-1放射リガンド競合結合アッセイのための材料及び方法
huGIPR及びhuGLP-1Rを過剰発現する哺乳動物細胞系から膜を調製し、アッセイバッファー:50mMのHEPES(7.4)、5mMのMgCl2、1mMのCaCl2、0.2%のBSA及びプロテアーゼ阻害剤タブレット「EDTA Free」中において典型的には-80℃で保存した。未標識GIP及びGLP-1ペプチドは、Phoenix Pharmaceuticalsから入手し、放射標識125I-GIP及び125I-GLP-1はPerkin Elmer社から発注された。一次反応は、96ウエル細胞培養丸底プレート(Costar製)内で撹拌しながら2時間、室温で実施した。細胞膜濃度を0.6mg/mLで固定し、放射リガンドを0.1nMの濃度で使用した。試験製剤は、6種の濃度で2回ずつ滴定した。一次プレートは、Filtermate Harvester(Perkin Elmer製)を使用して2時間後に50mMの氷温TRIS(pH7.4)を用いて採取し、細胞膜をPEI処理GF/C UniFilterプレート(Perkin Elmer製)上に捕捉した。真空炉を使用してプレートを15分間乾燥させ、Microscint 20を各ウエルに添加し、その後、Perkin Elmer製TopCount NXT HTS機器上で計数した。特異的結合は、総数及び非特異的数の差を計算して決定した。非特異的ウエルは、1μMの低温リガンドを含有していた。データを分析し、図22に示すようにGraphPad Prism 7を使用してプロットした。
内在化アッセイ
GLP-1R及びGIPRの内在化は、ヒトGLP-1R及びGIPRの両方を発現するCHOK1細胞中で評価した。細胞を96ウエルプレート中で細胞25,000個/ウエルの密度でプレーティングし、37℃、5%のCO2で一晩培養した。細胞は、処理前の4時間にわたり0.1%のBSAを含むF12培地(Thermo Fisher製)中で血清飢餓させた。細胞は、30分間又は各図に明記した時間にわたり、20nM又は用量漸増希釈したGLP-1、GIP又は二重特異性コンジュゲートを用いて処理した。細胞は、4%のホルムアルデヒドを用いて洗浄及び固定し、0.1%のtriton-X 100を用いて透過化処理した。GIPR又はGLP-1Rを検出するために、細胞は、最初に室温で1時間にわたりOdysseyブロッキングバッファー(LiCor製)を用いて遮断し、2μg/mLのマウス抗ヒトGLP-1R(R&D systems製)又は5μg/mLの抗ヒトGIPR抗体(R&D Systems)と共に4℃で一晩インキュベートし、その後、GLP-1R又はGIPR検出のためのAlexaFluor-555又はAlexa-Fluor 647コンジュゲート抗マウス二次抗体(Thermo Fisher製)のそれぞれと共にインキュベートした。画像(図23)は、Operettaハイコンテンツイメージングシステム(Perkin Elmer製)を用いて捕捉し、Harmonyソフトウェア(Perkin Elmer製)を使用して分析して、内在化の程度についての読み出しパラメーターとしての細胞内GLP-1R含量(総スポット面積)を定量した(図24)。
GLP-1R、GIPR及び二重特異性コンジュゲートは、内在化されると共局在化する
GIPR及びSNAP-GLP-1Rを発現するU2OS細胞を96ウエルプレート中に細胞15,000個/ウエルの密度でプレーティングし、37℃、5%のCO2で一晩培養した。処理前に、細胞は、0.1%のBSAを含むMcCoyの5A培地(Thermo Fisher製)中で3.5時間にわたり飢餓させた。処理前に、U2OS細胞の表面上のGLP-1Rは、Alexa-Fluor 564を用いて標識し、30分間にわたりSNAP-Surface Alexa-fluor 564基質(New England Biolabs製)と共にインキュベートした。細胞は、次に過剰な標識を除去するために洗浄し、30分間にわたり5nMの二重特異性コンジュゲートを用いて処理した。3回の洗浄後、細胞は、4%のホルムアルデヒドを用いて固定し、PBS中の0.1%のtriton-X 100を用いて透過化処理した。GIPRを検出するために、細胞は、最初に室温で1時間にわたりOdysseyブロッキングバッファー(LiCor製)を用いて遮断し、次に5μg/mLのマウス抗ヒトGIPR(R&D systems製)と共に4℃で一晩インキュベートし、その後、Alexa-Fluor 647コンジュゲート抗マウス二次抗体(Thermo Fisher製)と共に室温で1時間にわたってインキュベートした。二重特異性コンジュゲートは、Alexa-Fluor標識抗ヒトFc抗体を使用して検出した。核検出のためにHoechst 33342(Thermo Fisher製)を使用した。画像は、図25に示すようにOperetta CLSハイコンテンツイメージングシステム(Perkin Elmer製)を使用して捕捉した。
GloSensor cAMPアッセイ
GloSensor cAMPアッセイは、製造業者(Promega社)のプロトコールに従って実施した。手短には、ChoK1ヒトGLP-1R/GIPR発現細胞を96ウエルプレート中の細胞15,000個/ウエルで播種し、加湿した37℃、5%のCO2インキュベーター内で16時間にわたりインキュベートした。細胞は、FuGENE HDを用いて24時間にわたり100ngのpGloSensor-22F cAMPプラスミドを用いて一過性トランスフェクトした。細胞は、次に室温で2時間にわたりCO2独立培地(Invitrogen製)中の0.1%のBSA、2%のGloSensor cAMP試薬を用いて平衡化させた。細胞は、0.43Mのスクロース(Sigma製)を用いて又は用いずに15分間にわたりプレインキュベートした。スクロースを含む又は含まない条件下で1248を添加する前の10分間に基礎発光測定を実施した。1248の添加直後に、60秒間毎に0.1~1秒間の積分時間を使用して動的発光を測定した。データは、GraphPad Prismソフトウェアを使用して分析し、図26に提示する。
FACS分析
CHOK1-GLP-1R H20、293T-GIPRクローン10及びCHOK1-GLP-1R/GIPR細胞を1%のFBS、0.05%のアジ化ナトリウムを含有する100μLのF12アッセイ培地中で細胞1×106個の密度で懸濁させ、10μg/mLの指示抗体又は抗GIPR/GLP-1R二重特異性コンジュゲートと共に4℃で1時間インキュベートした。細胞は、アッセイバッファーを用いて1回洗浄し、次に4℃で30分間にわたり10μg/mLのAlexa Fluor 647-ヤギ抗ヒトFc(Jackson製)と共にインキュベートした。BD LSR IIフローサイトメーター(BD Biosciences製)を用いて蛍光を測定し、図27に示す。
カルシウム流出アッセイ
GIPR及びGLP-1-Rを発現するCHOK1細胞を96ウエルのクリアボトム黒プレート中で細胞30,000個/ウエルの密度でプレーティングし、37℃、5%のCO2で一晩培養した。細胞は、2時間にわたり20mMのHEPESを含むF12培地(Thermo Fisher製)中で血清飢餓させた。次に、細胞は、カルシウム感受性色素を含有するバッファー(BD Biosciences製)と共に装填し、室温で1時間インキュベートし、その後、用量漸増希釈したGLP-1又は二重特異性コンジュゲートを用いて処理した。FLIPR(Molecular Devices製)を使用するために、細胞内カルシウム含量の変化を監視した。各ウエル内の最高ピーク高さは、図28に示すように代表的なカルシウム流出として記録した。
β-アレスチンアッセイ
DiscoverXからのProLink(商標)標識GLP-1R及びGIPRを発現するCHOK1 Pathhunter細胞は、未標識GIPR又はGLP-1Rのそれぞれを用いてトランスフェクトした。細胞は、アッセイ培地(F12/0.1%BSA)中で細胞20,000個/ウエルの密度でプレーティングし、37℃で一晩インキュベートした。細胞は、90分間にわたり用量漸増希釈したGLP-1、GIP又は二重特異性コンジュゲートを用いて処理した。作業用検出溶液(DiscoverX)を次に細胞に加え、室温の暗所で60分間インキュベートした。β-アレスチン動員を表す化学発光シグナルは、Envisionを用いて測定し、図29に示す。
ヒト膵島微小組織のグルコース刺激インスリン分泌(GSIS)アッセイ
ヒト膵島微小組織は、96ウエルフォーマットでInSphero社から購入した。微小組織は、InSpheroアッセイ培地中で16時間にわたりインキュベートした。それらは、次に1時間にわたり2.8mMのグルコースと共に新鮮KREBSバッファー(129mMのNaCl、4.8mMのKCl、1.2mMのKH2PO4、1.2mMのMgSO4-7H2O、10mMのHEPES、1.3mMのCaCl2、0.5%のBSA、pH7.4)中で処理した。KREBSバッファーによる2回の洗浄後、それらは、次にKREBSバッファー単独、GLP-1(Phoenix Pharmaceuticals製)を含む又は含まないKREBSバッファー中の2.8mM又は11mMのグルコース及び1248の用量反応を用いて16時間にわたりインキュベートした。上清を収集し、製造業者(Mercodia社)のプロトコールに従ってインスリン分泌について分析した。光学密度をTECANマイクロプレートリーダー上において450nmで読み取り、図30に示す。
Claims (21)
- a)ヒトGIPRに特異的に結合する抗体又はその機能的断片であって、1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む抗体又はその機能的断片と、
b)GLP-1受容体アゴニストであって、前記1つ以上のコンジュゲーション部位で置換されたシステイン残基又は非標準アミノ酸残基の側鎖を通して前記抗体又はその機能的断片にコンジュゲートされているGLP-1受容体アゴニストと
を含む組成物。 - 前記ヒトGIPRは、配列番号3141、配列番号3143及び配列番号3145からなる群から選択される配列を含む配列を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片は、モノクローナル抗体、組換え抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体又はその抗体断片である、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記抗体断片は、Fab断片、Fab’断片又はF(ab’)2断片である、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片は、ヒト抗体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片は、モノクローナル抗体である、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片は、IgG1型、IgG2型、IgG3型又はIgG4型のものである、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片は、前記IgG1型又は前記IgG2型のものである、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗体又はその機能的断片は、ヒトGIPRの細胞外部分へのGIPの結合を阻害する、請求項3に記載の組成物。
- 前記抗体は、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含み、前記CDRL1は、配列番号629~785からなる群から選択される配列を含み、前記CDRL2は、配列番号786~942からなる群から選択される配列を含み、前記CDRL3は、配列番号943~1099からなる群から選択される配列を含み、前記CDRH1は、配列番号1100~1256からなる群から選択される配列を含み、前記CDRH2は、配列番号1257~1413からなる群から選択される配列を含み、及び前記CDRH3は、配列番号1414~1570からなる群から選択される配列を含み、
前記抗体又はその機能的断片は、
参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276、及び
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363
からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む、請求項3に記載の組成物。 - 前記抗体は、CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及びCDRH3を含み、各CDRL1、CDRL2、CDRL3、CDRH1、CDRH2及びCDRH3は、それぞれ、配列番号629、配列番号786、配列番号943、配列番号1100、配列番号1257及び配列番号1414;配列番号630、配列番号787、配列番号944、配列番号1101、配列番号1258及び配列番号1415;配列番号631、配列番号788、配列番号945、配列番号1102、配列番号1259及び配列番号1416;配列番号632、配列番号789、配列番号946、配列番号1103、配列番号1260及び配列番号1417;配列番号633、配列番号790、配列番号947、配列番号1104、配列番号1261及び配列番号1418;配列番号634、配列番号791、配列番号948、配列番号1105、配列番号1262及び配列番号1419;配列番号635、配列番号792、配列番号949、配列番号1106、配列番号1263及び配列番号1420;配列番号636、配列番号793、配列番号950、配列番号1107、配列番号1264及び配列番号1421;配列番号637、配列番号794、配列番号951、配列番号1108、配列番号1265及び配列番号1422;配列番号638、配列番号795、配列番号952、配列番号1109、配列番号1266及び配列番号1423;配列番号639、配列番号796、配列番号953、配列番号1110、配列番号1267及び配列番号1424;配列番号640、配列番号797、配列番号954、配列番号1111、配列番号1268及び配列番号1425;配列番号641、配列番号798、配列番号955、配列番号1112、配列番号1269及び配列番号1426;配列番号642、配列番号799、配列番号956、配列番号1113、配列番号1270及び配列番号1427;配列番号643、配列番号800、配列番号957、配列番号1114、配列番号1271及び配列番号1428;配列番号644、配列番号801、配列番号958、配列番号1115、配列番号1272及び配列番号1429;配列番号645、配列番号802、配列番号959、配列番号1116、配列番号1273及び配列番号1430;配列番号646、配列番号803、配列番号960、配列番号1117、配列番号1274及び配列番号1431;配列番号647、配列番号804、配列番号961、配列番号1118、配列番号1275及び配列番号1432;配列番号648、配列番号805、配列番号962、配列番号1119、配列番号1276及び配列番号1433;配列番号649、配列番号806、配列番号963、配列番号1120、配列番号1277及び配列番号1434;配列番号650、配列番号807、配列番号964、配列番号1121、配列番号1278及び配列番号1435;配列番号651、配列番号808、配列番号965、配列番号1122、配列番号1279及び配列番号1436;配列番号652、配列番号809、配列番号966、配列番号1123、配列番号1280及び配列番号1437;配列番号653、配列番号810、配列番号967、配列番号1124、配列番号1281及び配列番号1438;配列番号654、配列番号811、配列番号968、配列番号1125、配列番号1282及び配列番号1439;配列番号655、配列番号812、配列番号969、配列番号1126、配列番号1283及び配列番号1440;配列番号656、配列番号813、配列番号970、配列番号1127、配列番号1284及び配列番号1441;配列番号657、配列番号814、配列番号971、配列番号1128、配列番号1285及び配列番号1442;配列番号658、配列番号815、配列番号972、配列番号1129、配列番号1286及び配列番号1443;配列番号659、配列番号816、配列番号973、配列番号1130、配列番号1287及び配列番号1444;配列番号660、配列番号817、配列番号974、配列番号1131、配列番号1288及び配列番号1445;配列番号661、配列番号818、配列番号975、配列番号1132、配列番号1289及び配列番号1446;配列番号662、配列番号819、配列番号976、配列番号1133、配列番号1290及び配列番号1447;配列番号663、配列番号820、配列番号977、配列番号1134、配列番号1291及び配列番号1448;配列番号664、配列番号821、配列番号978、配列番号1135、配列番号1292及び配列番号1449;配列番号665、配列番号822、配列番号979、配列番号1136、配列番号1293及び配列番号1450;配列番号666、配列番号823、配列番号980、配列番号1137、配列番号1294及び配列番号1451;配列番号667、配列番号824、配列番号981、配列番号1138、配列番号1295及び配列番号1452;配列番号668、配列番号825、配列番号982、配列番号1139、配列番号1296及び配列番号1453;配列番号669、配列番号826、配列番号983、配列番号1140、配列番号1297及び配列番号1454;配列番号670、配列番号827、配列番号984、配列番号1141、配列番号1298及び配列番号1455;配列番号671、配列番号828、配列番号985、配列番号1142、配列番号1299及び配列番号1456;配列番号672、配列番号829、配列番号986、配列番号1143、配列番号1300及び配列番号1457;配列番号673、配列番号830、配列番号987、配列番号1144、配列番号1301及び配列番号1458;配列番号674、配列番号831、配列番号988、配列番号1145、配列番号1302及び配列番号1459;配列番号675、配列番号832、配列番号989、配列番号1146、配列番号1303及び配列番号1460;配列番号676、配列番号833、配列番号990、配列番号1147、配列番号1304及び配列番号1461;配列番号677、配列番号834、配列番号991、配列番号1148、配列番号1305及び配列番号1462;配列番号678、配列番号835、配列番号992、配列番号1149、配列番号1306及び配列番号1463;配列番号679、配列番号836、配列番号993、配列番号1150、配列番号1307及び配列番号1464;配列番号680、配列番号837、配列番号994、配列番号1151、配列番号1308及び配列番号1465;配列番号681、配列番号838、配列番号995、配列番号1152、配列番号1309及び配列番号1466;配列番号682、配列番号839、配列番号996、配列番号1153、配列番号1310及び配列番号1467;配列番号683、配列番号840、配列番号997、配列番号1154、配列番号1311及び配列番号1468;配列番号684、配列番号841、配列番号998、配列番号1155、配列番号1312及び配列番号1469;配列番号685、配列番号842、配列番号999、配列番号1156、配列番号1313及び配列番号1470;配列番号686、配列番号843、配列番号1000、配列番号1157、配列番号1314及び配列番号1471;配列番号687、配列番号844、配列番号1001、配列番号1158、配列番号1315及び配列番号1472;配列番号688、配列番号845、配列番号1002、配列番号1159、配列番号1316及び配列番号1473;配列番号689、配列番号846、配列番号1003、配列番号1160、配列番号1317及び配列番号1474;配列番号690、配列番号847、配列番号1004、配列番号1161、配列番号1318及び配列番号1475;配列番号691、配列番号848、配列番号1005、配列番号1162、配列番号1319及び配列番号1476;配列番号692、配列番号849、配列番号1006、配列番号1163、配列番号1320及び配列番号1477;配列番号693、配列番号850、配列番号1007、配列番号1164、配列番号1321及び配列番号1478;配列番号694、配列番号851、配列番号1008、配列番号1165、配列番号1322及び配列番号1479;配列番号695、配列番号852、配列番号1009、配列番号1166、配列番号1323及び配列番号1480;配列番号696、配列番号853、配列番号1010、配列番号1167、配列番号1324及び配列番号1481;配列番号697、配列番号854、配列番号1011、配列番号1168、配列番号1325及び配列番号1482;配列番号698、配列番号855、配列番号1012、配列番号1169、配列番号1326及び配列番号1483;配列番号699、配列番号856、配列番号1013、配列番号1170、配列番号1327及び配列番号1484;配列番号700、配列番号857、配列番号1014、配列番号1171、配列番号1328及び配列番号1485;配列番号701、配列番号858、配列番号1015、配列番号1172、配列番号1329及び配列番号1486;配列番号702、配列番号859、配列番号1016、配列番号1173、配列番号1330及び配列番号1487;配列番号703、配列番号860、配列番号1017、配列番号1174、配列番号1331及び配列番号1488;配列番号704、配列番号861、配列番号1018、配列番号1175、配列番号1332及び配列番号1489;配列番号705、配列番号862、配列番号1019、配列番号1176、配列番号1333及び配列番号1490;配列番号706、配列番号863、配列番号1020、配列番号1177、配列番号1334及び配列番号1491;配列番号707、配列番号864、配列番号1021、配列番号1178、配列番号1335及び配列番号1492;配列番号708、配列番号865、配列番号1022、配列番号1179、配列番号1336及び配列番号1493;配列番号709、配列番号866、配列番号1023、配列番号1180、配列番号1337及び配列番号1494;配列番号710、配列番号867、配列番号1024、配列番号1181、配列番号1338及び配列番号1495;配列番号711、配列番号868、配列番号1025、配列番号1182、配列番号1339及び配列番号1496;配列番号712、配列番号869、配列番号1026、配列番号1183、配列番号1340及び配列番号1497;配列番号713、配列番号870、配列番号1027、配列番号1184、配列番号1341及び配列番号1498;配列番号714、配列番号871、配列番号1028、配列番号1185、配列番号1342及び配列番号1499;配列番号715、
配列番号872、配列番号1029、配列番号1186、配列番号1343及び配列番号1500;配列番号716、配列番号873、配列番号1030、配列番号1187、配列番号1344及び配列番号1501;配列番号717、配列番号874、配列番号1031、配列番号1188、配列番号1345及び配列番号1502;配列番号718、配列番号875、配列番号1032、配列番号1189、配列番号1346及び配列番号1503;配列番号719、配列番号876、配列番号1033、配列番号1190、配列番号1347及び配列番号1504;配列番号720、配列番号877、配列番号1034、配列番号1191、配列番号1348及び配列番号1505;配列番号721、配列番号878、配列番号1035、配列番号1192、配列番号1349及び配列番号1506;配列番号722、配列番号879、配列番号1036、配列番号1193、配列番号1350及び配列番号1507;配列番号723、配列番号880、配列番号1037、配列番号1194、配列番号1351及び配列番号1508;配列番号724、配列番号881、配列番号1038、配列番号1195、配列番号1352及び配列番号1509;配列番号725、配列番号882、配列番号1039、配列番号1196、配列番号1353及び配列番号1510;配列番号726、配列番号883、配列番号1040、配列番号1197、配列番号1354及び配列番号1511;配列番号727、配列番号884、配列番号1041、配列番号1198、配列番号1355及び配列番号1512;配列番号728、配列番号885、配列番号1042、配列番号1199、配列番号1356及び配列番号1513;配列番号729、配列番号886、配列番号1043、配列番号1200、配列番号1357及び配列番号1514;配列番号730、配列番号887、配列番号1044、配列番号1201、配列番号1358及び配列番号1515;配列番号731、配列番号888、配列番号1045、配列番号1202、配列番号1359及び配列番号1516;配列番号732、配列番号889、配列番号1046、配列番号1203、配列番号1360及び配列番号1517;配列番号733、配列番号890、配列番号1047、配列番号1204、配列番号1361及び配列番号1518;配列番号734、配列番号891、配列番号1048、配列番号1205、配列番号1362及び配列番号1519;配列番号735、配列番号892、配列番号1049、配列番号1206、配列番号1363及び配列番号1520;配列番号736、配列番号893、配列番号1050、配列番号1207、配列番号1364及び配列番号1521;配列番号737、配列番号894、配列番号1051、配列番号1208、配列番号1365及び配列番号1522;配列番号738、配列番号895、配列番号1052、配列番号1209、配列番号1366及び配列番号1523;配列番号739、配列番号896、配列番号1053、配列番号1210、配列番号1367及び配列番号1524;配列番号740、配列番号897、配列番号1054、配列番号1211、配列番号1368及び配列番号1525;配列番号741、配列番号898、配列番号1055、配列番号1212、配列番号1369及び配列番号1526;配列番号742、配列番号899、配列番号1056、配列番号1213、配列番号1370及び配列番号1527;配列番号743、配列番号900、配列番号1057、配列番号1214、配列番号1371及び配列番号1528;配列番号744、配列番号901、配列番号1058、配列番号1215、配列番号1372及び配列番号1529;配列番号745、配列番号902、配列番号1059、配列番号1216、配列番号1373及び配列番号1530;配列番号746、配列番号903、配列番号1060、配列番号1217、配列番号1374及び配列番号1531;配列番号747、配列番号904、配列番号1061、配列番号1218、配列番号1375及び配列番号1532;配列番号748、配列番号905、配列番号1062、配列番号1219、配列番号1376及び配列番号1533;配列番号749、配列番号906、配列番号1063、配列番号1220、配列番号1377及び配列番号1534;配列番号750、配列番号907、配列番号1064、配列番号1221、配列番号1378及び配列番号1535;配列番号751、配列番号908、配列番号1065、配列番号1222、配列番号1379及び配列番号1536;配列番号752、配列番号909、配列番号1066、配列番号1223、配列番号1380及び配列番号1537;配列番号753、配列番号910、配列番号1067、配列番号1224、配列番号1381及び配列番号1538;配列番号754、配列番号911、配列番号1068、配列番号1225、配列番号1382及び配列番号1539;配列番号755、配列番号912、配列番号1069、配列番号1226、配列番号1383及び配列番号1540;配列番号756、配列番号913、配列番号1070、配列番号1227、配列番号1384及び配列番号1541;配列番号757、配列番号914、配列番号1071、配列番号1228、配列番号1385及び配列番号1542;配列番号758、配列番号915、配列番号1072、配列番号1229、配列番号1386及び配列番号1543;配列番号759、配列番号916、配列番号1073、配列番号1230、配列番号1387及び配列番号1544;配列番号760、配列番号917、配列番号1074、配列番号1231、配列番号1388及び配列番号1545;配列番号761、配列番号918、配列番号1075、配列番号1232、配列番号1389及び配列番号1546;配列番号762、配列番号919、配列番号1076、配列番号1233、配列番号1390及び配列番号1547;配列番号763、配列番号920、配列番号1077、配列番号1234、配列番号1391及び配列番号1548;配列番号764、配列番号921、配列番号1078、配列番号1235、配列番号1392及び配列番号1549;配列番号765、配列番号922、配列番号1079、配列番号1236、配列番号1393及び配列番号1550;配列番号766、配列番号923、配列番号1080、配列番号1237、配列番号1394及び配列番号1551;配列番号767、配列番号924、配列番号1081、配列番号1238、配列番号1395及び配列番号1552;配列番号768、配列番号925、配列番号1082、配列番号1239、配列番号1396及び配列番号1553;配列番号769、配列番号926、配列番号1083、配列番号1240、配列番号1397及び配列番号1554;配列番号770、配列番号927、配列番号1084、配列番号1241、配列番号1398及び配列番号1555;配列番号771、配列番号928、配列番号1085、配列番号1242、配列番号1399及び配列番号1556;配列番号772、配列番号929、配列番号1086、配列番号1243、配列番号1400及び配列番号1557;配列番号773、配列番号930、配列番号1087、配列番号1244、配列番号1401及び配列番号1558;配列番号774、配列番号931、配列番号1088、配列番号1245、配列番号1402及び配列番号1559;配列番号775、配列番号932、配列番号1089、配列番号1246、配列番号1403及び配列番号1560;配列番号776、配列番号933、配列番号1090、配列番号1247、配列番号1404及び配列番号1561;配列番号777、配列番号934、配列番号1091、配列番号1248、配列番号1405及び配列番号1562;配列番号778、配列番号935、配列番号1092、配列番号1249、配列番号1406及び配列番号1563;配列番号779、配列番号936、配列番号1093、配列番号1250、配列番号1407及び配列番号1564;配列番号780、配列番号937、配列番号1094、配列番号1251、配列番号1408及び配列番号1565;配列番号781、配列番号938、配列番号1095、配列番号1252、配列番号1409及び配列番号1566;配列番号782、配列番号939、配列番号1096、配列番号1253、配列番号1410及び配列番号1567;配列番号783、配列番号940、配列番号1097、配列番号1254、配列番号1411及び配列番号1568;配列番号784、配列番号941、配列番号1098、配列番号1255、配列番号1412及び配列番号1569;並びに、配列番号785、配列番号942、配列番号1099、配列番号1256、配列番号1413及び配列番号1570からなる群から選択される配列を含み、
前記抗体又はその機能的断片は、
参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276、及び
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363
からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む、請求項3に記載の組成物。 - 前記抗体又はその機能的断片は、抗体又はその断片であり、前記抗体又はその断片は、配列番号1~157からなる群から選択される配列を含む軽鎖可変領域と、配列番号158~314からなる群から選択される配列を含む重鎖可変領域とを含み、
前記抗体又はその機能的断片は、
参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276、及び
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363
からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む、請求項3に記載の組成物。 - 前記抗体又はその機能的断片は、抗体又はその断片であり、前記抗体又はその断片は、配列番号1を含む軽鎖可変領域及び配列番号158を含む重鎖可変領域、配列番号2を含む軽鎖可変領域及び配列番号159を含む重鎖可変領域、配列番号3を含む軽鎖可変領域及び配列番号160を含む重鎖可変領域、配列番号4を含む軽鎖可変領域及び配列番号161を含む重鎖可変領域、配列番号5を含む軽鎖可変領域及び配列番号162を含む重鎖可変領域、配列番号6を含む軽鎖可変領域及び配列番号163を含む重鎖可変領域、配列番号7を含む軽鎖可変領域及び配列番号164を含む重鎖可変領域、配列番号8を含む軽鎖可変領域及び配列番号165を含む重鎖可変領域、配列番号9を含む軽鎖可変領域及び配列番号166を含む重鎖可変領域、配列番号10を含む軽鎖可変領域及び配列番号167を含む重鎖可変領域、配列番号11を含む軽鎖可変領域及び配列番号168を含む重鎖可変領域、配列番号12を含む軽鎖可変領域及び配列番号169を含む重鎖可変領域、配列番号13を含む軽鎖可変領域及び配列番号170を含む重鎖可変領域、配列番号14を含む軽鎖可変領域及び配列番号171を含む重鎖可変領域、配列番号15を含む軽鎖可変領域及び配列番号172を含む重鎖可変領域、配列番号16を含む軽鎖可変領域及び配列番号173を含む重鎖可変領域、配列番号17を含む軽鎖可変領域及び配列番号174を含む重鎖可変領域、配列番号18を含む軽鎖可変領域及び配列番号175を含む重鎖可変領域、配列番号19を含む軽鎖可変領域及び配列番号176を含む重鎖可変領域、配列番号20を含む軽鎖可変領域及び配列番号177を含む重鎖可変領域、配列番号21を含む軽鎖可変領域及び配列番号178を含む重鎖可変領域、配列番号22を含む軽鎖可変領域及び配列番号179を含む重鎖可変領域、配列番号23を含む軽鎖可変領域及び配列番号180を含む重鎖可変領域、配列番号24を含む軽鎖可変領域及び配列番号181を含む重鎖可変領域、配列番号25を含む軽鎖可変領域及び配列番号182を含む重鎖可変領域、配列番号26を含む軽鎖可変領域及び配列番号183を含む重鎖可変領域、配列番号27を含む軽鎖可変領域及び配列番号184を含む重鎖可変領域、配列番号28を含む軽鎖可変領域及び配列番号185を含む重鎖可変領域、配列番号29を含む軽鎖可変領域及び配列番号186を含む重鎖可変領域、配列番号30を含む軽鎖可変領域及び配列番号187を含む重鎖可変領域、配列番号31を含む軽鎖可変領域及び配列番号188を含む重鎖可変領域、配列番号32を含む軽鎖可変領域及び配列番号189を含む重鎖可変領域、配列番号33を含む軽鎖可変領域及び配列番号190を含む重鎖可変領域、配列番号34を含む軽鎖可変領域及び配列番号191を含む重鎖可変領域、配列番号35を含む軽鎖可変領域及び配列番号192を含む重鎖可変領域、配列番号36を含む軽鎖可変領域及び配列番号193を含む重鎖可変領域、配列番号37を含む軽鎖可変領域及び配列番号194を含む重鎖可変領域、配列番号38を含む軽鎖可変領域及び配列番号195を含む重鎖可変領域、配列番号39を含む軽鎖可変領域及び配列番号196を含む重鎖可変領域、配列番号40を含む軽鎖可変領域及び配列番号197を含む重鎖可変領域、配列番号41を含む軽鎖可変領域及び配列番号198を含む重鎖可変領域、配列番号42を含む軽鎖可変領域及び配列番号199を含む重鎖可変領域、配列番号43を含む軽鎖可変領域及び配列番号200を含む重鎖可変領域、配列番号44を含む軽鎖可変領域及び配列番号201を含む重鎖可変領域、配列番号45を含む軽鎖可変領域及び配列番号202を含む重鎖可変領域、配列番号46を含む軽鎖可変領域及び配列番号203を含む重鎖可変領域、配列番号47を含む軽鎖可変領域及び配列番号204を含む重鎖可変領域、配列番号48を含む軽鎖可変領域及び配列番号205を含む重鎖可変領域、配列番号49を含む軽鎖可変領域及び配列番号206を含む重鎖可変領域、配列番号50を含む軽鎖可変領域及び配列番号207を含む重鎖可変領域、配列番号51を含む軽鎖可変領域及び配列番号208を含む重鎖可変領域、配列番号52を含む軽鎖可変領域及び配列番号209を含む重鎖可変領域、配列番号53を含む軽鎖可変領域及び配列番号210を含む重鎖可変領域、配列番号54を含む軽鎖可変領域及び配列番号211を含む重鎖可変領域、配列番号55を含む軽鎖可変領域及び配列番号212を含む重鎖可変領域、配列番号56を含む軽鎖可変領域及び配列番号213を含む重鎖可変領域、配列番号57を含む軽鎖可変領域及び配列番号214を含む重鎖可変領域、配列番号58を含む軽鎖可変領域及び配列番号215を含む重鎖可変領域、配列番号59を含む軽鎖可変領域及び配列番号216を含む重鎖可変領域、配列番号60を含む軽鎖可変領域及び配列番号217を含む重鎖可変領域、配列番号61を含む軽鎖可変領域及び配列番号218を含む重鎖可変領域、配列番号62を含む軽鎖可変領域及び配列番号219を含む重鎖可変領域、配列番号63を含む軽鎖可変領域及び配列番号220を含む重鎖可変領域、配列番号64を含む軽鎖可変領域及び配列番号221を含む重鎖可変領域、配列番号65を含む軽鎖可変領域及び配列番号222を含む重鎖可変領域、配列番号66を含む軽鎖可変領域及び配列番号223を含む重鎖可変領域、配列番号67を含む軽鎖可変領域及び配列番号224を含む重鎖可変領域、配列番号68を含む軽鎖可変領域及び配列番号225を含む重鎖可変領域、配列番号69を含む軽鎖可変領域及び配列番号226を含む重鎖可変領域、配列番号70を含む軽鎖可変領域及び配列番号227を含む重鎖可変領域、配列番号71を含む軽鎖可変領域及び配列番号228を含む重鎖可変領域、配列番号72を含む軽鎖可変領域及び配列番号229を含む重鎖可変領域、配列番号73を含む軽鎖可変領域及び配列番号230を含む重鎖可変領域、配列番号74を含む軽鎖可変領域及び配列番号231を含む重鎖可変領域、配列番号75を含む軽鎖可変領域及び配列番号232を含む重鎖可変領域、配列番号76を含む軽鎖可変領域及び配列番号233を含む重鎖可変領域、配列番号77を含む軽鎖可変領域及び配列番号234を含む重鎖可変領域、配列番号78を含む軽鎖可変領域及び配列番号235を含む重鎖可変領域、配列番号79を含む軽鎖可変領域及び配列番号236を含む重鎖可変領域、配列番号80を含む軽鎖可変領域及び配列番号237を含む重鎖可変領域、配列番号81を含む軽鎖可変領域及び配列番号238を含む重鎖可変領域、配列番号82を含む軽鎖可変領域及び配列番号239を含む重鎖可変領域、配列番号83を含む軽鎖可変領域及び配列番号240を含む重鎖可変領域、配列番号84を含む軽鎖可変領域及び配列番号241を含む重鎖可変領域、配列番号85を含む軽鎖可変領域及び配列番号242を含む重鎖可変領域、配列番号86を含む軽鎖可変領域及び配列番号243を含む重鎖可変領域、配列番号87を含む軽鎖可変領域及び配列番号244を含む重鎖可変領域、配列番号88を含む軽鎖可変領域及び配列番号245を含む重鎖可変領域、配列番号89を含む軽鎖可変領域及び配列番号246を含む重鎖可変領域、配列番号90を含む軽鎖可変領域及び配列番号247を含む重鎖可変領域、配列番号91を含む軽鎖可変領域及び配列番号248を含む重鎖可変領域、配列番号92を含む軽鎖可変領域及び配列番号249を含む重鎖可変領域、配列番号93を含む軽鎖可変領域及び配列番号250を含む重鎖可変領域、配列番号94を含む軽鎖可変領域及び配列番号251を含む重鎖可変領域、配列番号95を含む軽鎖可変領域及び配列番号252を含む重鎖可変領域、配列番号96を含む軽鎖可変領域及び配列番号253を含む重鎖可変領域、配列番号97を含む軽鎖可変領域及び配列番号254を含む重鎖可変領域、配列番号98を含む軽鎖可変領域及び配列番号255を含む重鎖可変領域、配列番号99を含む軽鎖可変領域及び配列番号256を含む重鎖可変領域、配列番号100を含む軽鎖可変領域及び配列番号257を含む重鎖可変領域、配列番号101を含む軽鎖可変領域及び配列番号258を含む重鎖可変領域、配列番号102を含む軽鎖可変領域及び配列番号259を含む重鎖可変領域、配列番号103を含む軽鎖可変領域及び配列番号260を含む重鎖可変領域、配列番号104を含む軽鎖可変領域及び配列番号261を含む重鎖可変領域、配列番号105を含む軽鎖可変領域及び配列番号262を含む重鎖可変領域、配列番号106を含む軽鎖可変領域及び配列番号263を含む重鎖可変領域、配列番号107を含む軽鎖可変領域及び配列番号264を含む重鎖可変領域、配列番号108を含む軽鎖可変領域及び配列番号265を含む重鎖可変領域、配列番号109を含む軽鎖可変領域及び配列番号266を含む重鎖可変領域、配列番号110を含む軽鎖可変領域及び配列番号267を含む重鎖可変領域、配列番号111を含む軽鎖可変領域及び配列番号268を含む重鎖可変領域、配列番号112を含む軽鎖可変領域及び配列番号269を含む重鎖可変領域、配列番号113を含む軽鎖可変領域及び配列番号270を含む重鎖可変領域、配列番号114を含む軽鎖可変領域及び配列番号271を含む重鎖可変領域、配列番号115を含む軽鎖可変領域及び配列番号272を含む重鎖可変領域、配列番号116を含む軽鎖可変領域及び配列番号273を含む重鎖可変領域、配列番号117を含む軽鎖可変領域及び配列番号274を含む重鎖可変領域、配列番号118を含む軽鎖可変領域及び配列番号275を含む重鎖可変領域、配列番号119を含む軽鎖可変領域及び配列番号276を含む重鎖可変領域、配列番号120を含む軽鎖可変領域及び配列番号277を含む重鎖可変領域、配列番号121を含む軽鎖可変領域及び配列番号278を含む重鎖可変領域、配列番号122を含む軽鎖可変領域及び配列番号279を含む重鎖可変領域、配列番号123を含む軽鎖可変領域及び配列番号280を含む重鎖可変領域、配列番号124を含む軽鎖可変領域及び配列番号281を含む重鎖可変領域、配列番号125を含む軽鎖可変領域及び配列番号282を含む重鎖可変領域、配列番号126を含む軽鎖可変領域及び配列番号283を含む重鎖可変領域、配列番号127を含む軽鎖可変領域及び配列番号284を含む重鎖可変領域、配列番号128を含む軽鎖可変領域及び配列番号285を含む重鎖可変領域、配列番号129を含む軽鎖可変領域及び配列番号286を含む重鎖可変領域、配列番号130を含む軽鎖可変領域及び配列番号287を含む重鎖可変領域、配列番号131を含む軽鎖可変領域及び配列番号288を含む重鎖可変領域、配列番号132を含む軽鎖可変領域及び配列番号289を含む重鎖可変領域、配列番号133を含む軽鎖可変領域及び配列番号290を含む重鎖可変領域、配列番号134を含む軽鎖可変領域及び配列番号291を含む重鎖可変領域、配列番号135を含む軽鎖可変領域及び配列番号292を含む重鎖可変領域、配列番号136を含む軽鎖可変領域及び配列番号293を含む重鎖可変領域、配列番号137を含む軽鎖可変領域及び配列番号294を含む重鎖可変領域、配列番号138を含む軽鎖可変領域及び配列番号295を含む重鎖可変領域、配列番号139を含む軽鎖可変領域及び配列番号296を含む重鎖可変領域、配列番号140を含む軽鎖可変領域及び配列番号297を含む重鎖可変領域、配列番号141を含む軽鎖可変領域及び配列番号298を含む重鎖可変領域、配列番号142を含む軽鎖可変領域及び配列番号299を含む重鎖可変領域、配列番号143を含む軽鎖可変領域及び配列番号300を含む重鎖可変領域、配列番号144を含む軽鎖可変領域及び配列番号301を含む重鎖可変領域、配列番号145を含む軽鎖可変領域及び配列番号302を含む重鎖可変領域、配列番号146を含む軽鎖可変領域及び配列番号303を含む重鎖可変領域、配列番号147を含む軽鎖可変領域及び配列番号304を含む重鎖可変領域、配列番号148を含む軽鎖可変領域及び配列番号305を含む重鎖可変領域、配列番号149を
含む軽鎖可変領域及び配列番号306を含む重鎖可変領域、配列番号150を含む軽鎖可変領域及び配列番号307を含む重鎖可変領域、配列番号151を含む軽鎖可変領域及び配列番号308を含む重鎖可変領域、配列番号152を含む軽鎖可変領域及び配列番号309を含む重鎖可変領域、配列番号153を含む軽鎖可変領域及び配列番号310を含む重鎖可変領域、配列番号154を含む軽鎖可変領域及び配列番号311を含む重鎖可変領域、配列番号155を含む軽鎖可変領域及び配列番号312を含む重鎖可変領域、配列番号156を含む軽鎖可変領域及び配列番号313を含む重鎖可変領域、ならびに配列番号157を含む軽鎖可変領域及び配列番号314を含む重鎖可変領域からなる群から選択される軽鎖可変領域と重鎖可変領域との組み合わせを含み
前記抗体又はその機能的断片は、
参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276、及び
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363
からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む、請求項3に記載の組成物。 - 前記抗体又はその機能的断片は、抗体であり、前記抗体は、配列番号315~471からなる群から選択される配列を含む軽鎖と、配列番号472~628からなる群から選択される配列を含む重鎖とを含み、
前記抗体又はその機能的断片は、
参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276、及び
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363
からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む、請求項3に記載の組成物。 - 前記抗体又はその機能的断片は、抗体であり、前記抗体は、配列番号315を含む軽鎖及び配列番号472を含む重鎖、配列番号316を含む軽鎖及び配列番号473を含む重鎖、配列番号317を含む軽鎖及び配列番号474を含む重鎖、配列番号318を含む軽鎖及び配列番号475を含む重鎖、配列番号319を含む軽鎖及び配列番号476を含む重鎖、配列番号320を含む軽鎖及び配列番号477を含む重鎖、配列番号321を含む軽鎖及び配列番号478を含む重鎖、配列番号322を含む軽鎖及び配列番号479を含む重鎖、配列番号323を含む軽鎖及び配列番号480を含む重鎖、配列番号324を含む軽鎖及び配列番号481を含む重鎖、配列番号325を含む軽鎖及び配列番号482を含む重鎖、配列番号326を含む軽鎖及び配列番号483を含む重鎖、配列番号327を含む軽鎖及び配列番号484を含む重鎖、配列番号328を含む軽鎖及び配列番号485を含む重鎖、配列番号329を含む軽鎖及び配列番号486を含む重鎖、配列番号330を含む軽鎖及び配列番号487を含む重鎖、配列番号331を含む軽鎖及び配列番号488を含む重鎖、配列番号332を含む軽鎖及び配列番号489を含む重鎖、配列番号333を含む軽鎖及び配列番号490を含む重鎖、配列番号334を含む軽鎖及び配列番号491を含む重鎖、配列番号335を含む軽鎖及び配列番号492を含む重鎖、配列番号336を含む軽鎖及び配列番号493を含む重鎖、配列番号337を含む軽鎖及び配列番号494を含む重鎖、配列番号338を含む軽鎖及び配列番号495を含む重鎖、配列番号339を含む軽鎖及び配列番号496を含む重鎖、配列番号340を含む軽鎖及び配列番号497を含む重鎖、配列番号341を含む軽鎖及び配列番号498を含む重鎖、配列番号342を含む軽鎖及び配列番号499を含む重鎖、配列番号343を含む軽鎖及び配列番号500を含む重鎖、配列番号344を含む軽鎖及び配列番号501を含む重鎖、配列番号345を含む軽鎖及び配列番号502を含む重鎖、配列番号346を含む軽鎖及び配列番号503を含む重鎖、配列番号347を含む軽鎖及び配列番号504を含む重鎖、配列番号348を含む軽鎖及び配列番号505を含む重鎖、配列番号349を含む軽鎖及び配列番号506を含む重鎖、配列番号350を含む軽鎖及び配列番号507を含む重鎖、配列番号351を含む軽鎖及び配列番号508を含む重鎖、配列番号352を含む軽鎖及び配列番号509を含む重鎖、配列番号353を含む軽鎖及び配列番号510を含む重鎖、配列番号354を含む軽鎖及び配列番号511を含む重鎖、配列番号355を含む軽鎖及び配列番号512を含む重鎖、配列番号356を含む軽鎖及び配列番号513を含む重鎖、配列番号357を含む軽鎖及び配列番号514を含む重鎖、配列番号358を含む軽鎖及び配列番号515を含む重鎖、配列番号359を含む軽鎖及び配列番号516を含む重鎖、配列番号360を含む軽鎖及び配列番号517を含む重鎖、配列番号361を含む軽鎖及び配列番号518を含む重鎖、配列番号362を含む軽鎖及び配列番号519を含む重鎖、配列番号363を含む軽鎖及び配列番号520を含む重鎖、配列番号364を含む軽鎖及び配列番号521を含む重鎖、配列番号365を含む軽鎖及び配列番号522を含む重鎖、配列番号366を含む軽鎖及び配列番号523を含む重鎖、配列番号367を含む軽鎖及び配列番号524を含む重鎖、配列番号368を含む軽鎖及び配列番号525を含む重鎖、配列番号369を含む軽鎖及び配列番号526を含む重鎖、配列番号370を含む軽鎖及び配列番号527を含む重鎖、配列番号371を含む軽鎖及び配列番号528を含む重鎖、配列番号372を含む軽鎖及び配列番号529を含む重鎖、配列番号373を含む軽鎖及び配列番号530を含む重鎖、配列番号374を含む軽鎖及び配列番号531を含む重鎖、配列番号375を含む軽鎖及び配列番号532を含む重鎖、配列番号376を含む軽鎖及び配列番号533を含む重鎖、配列番号377を含む軽鎖及び配列番号534を含む重鎖、配列番号378を含む軽鎖及び配列番号535を含む重鎖、配列番号379を含む軽鎖及び配列番号536を含む重鎖、配列番号380を含む軽鎖及び配列番号537を含む重鎖、配列番号381を含む軽鎖及び配列番号538を含む重鎖、配列番号382を含む軽鎖及び配列番号539を含む重鎖、配列番号383を含む軽鎖及び配列番号540を含む重鎖、配列番号384を含む軽鎖及び配列番号541を含む重鎖、配列番号385を含む軽鎖及び配列番号542を含む重鎖、配列番号386を含む軽鎖及び配列番号543を含む重鎖、配列番号387を含む軽鎖及び配列番号544を含む重鎖、配列番号388を含む軽鎖及び配列番号545を含む重鎖、配列番号389を含む軽鎖及び配列番号546を含む重鎖、配列番号390を含む軽鎖及び配列番号547を含む重鎖、配列番号391を含む軽鎖及び配列番号548を含む重鎖、配列番号392を含む軽鎖及び配列番号549を含む重鎖、配列番号393を含む軽鎖及び配列番号550を含む重鎖、配列番号394を含む軽鎖及び配列番号551を含む重鎖、配列番号395を含む軽鎖及び配列番号552を含む重鎖、配列番号396を含む軽鎖及び配列番号553を含む重鎖、配列番号397を含む軽鎖及び配列番号554を含む重鎖、配列番号398を含む軽鎖及び配列番号555を含む重鎖、配列番号399を含む軽鎖及び配列番号556を含む重鎖、配列番号400を含む軽鎖及び配列番号557を含む重鎖、配列番号401を含む軽鎖及び配列番号558を含む重鎖、配列番号402を含む軽鎖及び配列番号559を含む重鎖、配列番号403を含む軽鎖及び配列番号560を含む重鎖、配列番号404を含む軽鎖及び配列番号561を含む重鎖、配列番号405を含む軽鎖及び配列番号562を含む重鎖、配列番号406を含む軽鎖及び配列番号563を含む重鎖、配列番号407を含む軽鎖及び配列番号564を含む重鎖、配列番号408を含む軽鎖及び配列番号565を含む重鎖、配列番号409を含む軽鎖及び配列番号566を含む重鎖、配列番号410を含む軽鎖及び配列番号567を含む重鎖、配列番号411を含む軽鎖及び配列番号568を含む重鎖、配列番号412を含む軽鎖及び配列番号569を含む重鎖、配列番号413を含む軽鎖及び配列番号570を含む重鎖、配列番号414を含む軽鎖及び配列番号571を含む重鎖、配列番号415を含む軽鎖及び配列番号572を含む重鎖、配列番号416を含む軽鎖及び配列番号573を含む重鎖、配列番号417を含む軽鎖及び配列番号574を含む重鎖、配列番号418を含む軽鎖及び配列番号575を含む重鎖、配列番号419を含む軽鎖及び配列番号576を含む重鎖、配列番号420を含む軽鎖及び配列番号577を含む重鎖、配列番号421を含む軽鎖及び配列番号578を含む重鎖、配列番号422を含む軽鎖及び配列番号579を含む重鎖、配列番号423を含む軽鎖及び配列番号580を含む重鎖、配列番号424を含む軽鎖及び配列番号581を含む重鎖、配列番号425を含む軽鎖及び配列番号582を含む重鎖、配列番号426を含む軽鎖及び配列番号583を含む重鎖、配列番号427を含む軽鎖及び配列番号584を含む重鎖、配列番号428を含む軽鎖及び配列番号585を含む重鎖、配列番号429を含む軽鎖及び配列番号586を含む重鎖、配列番号430を含む軽鎖及び配列番号587を含む重鎖、配列番号431を含む軽鎖及び配列番号588を含む重鎖、配列番号432を含む軽鎖及び配列番号589を含む重鎖、配列番号433を含む軽鎖及び配列番号590を含む重鎖、配列番号434を含む軽鎖及び配列番号591を含む重鎖、配列番号435を含む軽鎖及び配列番号592を含む重鎖、配列番号436を含む軽鎖及び配列番号593を含む重鎖、配列番号437を含む軽鎖及び配列番号594を含む重鎖、配列番号438を含む軽鎖及び配列番号595を含む重鎖、配列番号439を含む軽鎖及び配列番号596を含む重鎖、配列番号440を含む軽鎖及び配列番号597を含む重鎖、配列番号441を含む軽鎖及び配列番号598を含む重鎖、配列番号442を含む軽鎖及び配列番号599を含む重鎖、配列番号443を含む軽鎖及び配列番号600を含む重鎖、配列番号444を含む軽鎖及び配列番号601を含む重鎖、配列番号445を含む軽鎖及び配列番号602を含む重鎖、配列番号446を含む軽鎖及び配列番号603を含む重鎖、配列番号447を含む軽鎖及び配列番号604を含む重鎖、配列番号448を含む軽鎖及び配列番号605を含む重鎖、配列番号449を含む軽鎖及び配列番号606を含む重鎖、配列番号450を含む軽鎖及び配列番号607を含む重鎖、配列番号451を含む軽鎖及び配列番号608を含む重鎖、配列番号452を含む軽鎖及び配列番号609を含む重鎖、配列番号453を含む軽鎖及び配列番号610を含む重鎖、配列番号454を含む軽鎖及び配列番号611を含む重鎖、配列番号455を含む軽鎖及び配列番号612を含む重鎖、配列番号456を含む軽鎖及び配列番号613を含む重鎖、配列番号457を含む軽鎖及び配列番号614を含む重鎖、配列番号458を含む軽鎖及び配列番号615を含む重鎖、配列番号459を含む軽鎖及び配列番号616を含む重鎖、配列番号460を含む軽鎖及び配列番号617を含む重鎖、配列番号461を含む軽鎖及び配列番号618を含む重鎖、配列番号462を含む軽鎖及び配列番号619を含む重鎖、配列番号463を含む軽鎖及び配列番号620を含む重鎖、配列番号464を含む軽鎖及び配列番号621を含む重鎖、配列番号465を含む軽鎖及び配列番号622を含む重鎖、配列番号466を含む軽鎖及び配列番号623を含む重鎖、配列番号467を含む軽鎖及び配列番号624を含む重鎖、配列番号468を含む軽鎖及び配列番号625を含む重鎖、配列番号469を含む軽鎖及び配列番号626を含む重鎖、配列番号470を含む軽鎖及び配列番号627を含む重鎖ならびに配列番号471を含む軽鎖及び配列番号628を含む重鎖からなる群から選択される軽鎖と重鎖との組み合わせを含み
前記抗体又はその機能的断片は、
参照配列である配列番号455に対する抗体軽鎖のD70、
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のE276、及び
参照配列である配列番号612に対する抗体重鎖のT363
からなる群から選択される1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含む、請求項3に記載の組成物。 - 前記GLP-1受容体アゴニストは、GLP-1(7-37)又はGLP-1(7-37)類似体である、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記GLP-1受容体アゴニストは、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド及びタスポグルチドからなる群から選択される、請求項1~15のいずれか一項に記載の組成物。
- GLP-1受容体アゴニストは、GLP-1(7-37)(配列番号3184);GLP-1(7-36)-NH2(配列番号3185);リラグルチド、アルビグルチド、タスポグルチド、デュラグルチド、セマグルチド;LY2428757;エキセンディン-4(配列番号3163);エキセンディン-3(配列番号3164);Leu14-エキセンディン-4(配列番号3165);Leu14,Phe25-エキセンディン-4(配列番号3166);Leu14,Ala19,Phe25-エキセンディン-4(配列番号3167);エキセンディン-4(1-30)(配列番号3168);Leu14-エキセンディン-4(1-30)(配列番号3169);Leu14,Phe25-エキセンディン-4(1-30)(配列番号3170);Leu14,Ala19,Phe25-エキセンディン-4(1-30)(配列番号3171);エキセンディン-4(1-28)(配列番号3172);Leu14-エキセンディン-4(1-28)(配列番号3173);Leu14,Phe25-エキセンディン-4(1-28)(配列番号3174);Leu14,Ala19,Phe25-エキセンディン-4(1-28)(配列番号3175);Leu14,Lys17,20,Ala19,Glu21,Phe25,Gln28-エキセンディン-4(配列番号3176);Leu14,Lys17,20,Ala19,Glu21,Gln28-エキセンディン-4(配列番号3177);オクチルGly14,Gln28-エキセンディン-4(配列番号3178);Leu14,Gln28,オクチルGly34-エキセンディン-4(配列番号3179);Phe4,Leu14,Gln28,Lys33,Glu34,Ile35,36,Ser37-エキセンディン-4(1-37)(配列番号3180);Phe4,Leu14,Lys17,20,Ala19,Glu21,Gln28-エキセンディン-4(配列番号3181);Val11,Ile13,Leu14,Ala16,Lys21,Phe25-エキセンディン-4(配列番号3182);エキセンディン-4-Lys40(配列番号3183);GLP-1(7-37)(配列番号3184);GLP-1(7-36)-NH2(配列番号3185);Aib8,35,Arg26,34,Phe31-GLP-1(7-36))(配列番号3186);HXaa8EGTFTSDVSSYLEXaa22Xaa23AAKEFIXaa30WLXaa33Xaa34GXaa36Xaa37(式中、Xaa8は、A、V又はGであり、Xaa22は、G、K又はEであり、Xaa23は、Q又はKであり、Xaa30は、A又はEであり、Xaa33は、V又はKであり、Xaa34は、K、N又はRであり、Xaa36は、R又はGであり、及びXaa37は、G、H、P又は非存在である)(配列番号3187);Arg34-GLP-1(7-37)(配列番号3188);Glu30-GLP-1(7-37)(配列番号3189);Lys22-GLP-1(7-37)(配列番号3190);Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-37)(配列番号3191);Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-37)(配列番号3192);Gly8,36,Glu22,Lys33,Asn34-GLP-1(7-37)(配列番号3193);Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36-GLP-1(7-37)(配列番号3194);Gly8,36,Glu22,Pro37-GLP-1(7-37)(配列番号3195);Val8,Glu22,Gly36,Pro37-GLP-1(7-37)(配列番号3196);Gly8,36,Glu22,Lys33,Asn34,Pro37-GLP-1(7-37)(配列番号3197);Val8,Glu22,Lys33,Asn34,Gly36,Pro37-GLP-1(7-37)(配列番号3198);Gly8,36,Glu22-GLP-1(7-36)(配列番号3199);Val8,Glu22,Gly36-GLP-1(7-36)(配列番号3200);Val8,Glu22,Asn34,Gly36-GLP-1(7-36)(配列番号3201);Gly8,36,Glu22,Asn34-GLP-1(7-36)(配列番号3202);GLP-1類似体(配列番号3206);GLP-1類似体(配列番号3207);[Ne-(17-カルボキシヘプタデカン酸)Lys20]エキセンディン-4-NH2(配列番号3208);[Ne-(17-カルボキシヘプタ-デカノイル)Lys32]エキセンディン-4-NH2(配列番号3209);[デスアミノ-His1,Ne-(17-カルボキシヘプタデカノイル)Lys20]エキセンディン-4-NH2(配列番号3210);[Arg12,27,NLe14,Ne-(17-カルボキシ-ヘプタデカノイル)Lys32]エキセンディン-4-NH2(配列番号3211);[Ne-(19-カルボキシ-ノナデカノイルアミノ)Lys20]-エキセンディン-4-NH2(配列番号3212);[Ne-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)Lys20]-エキセンディン-4-NH2(配列番号3213);[Ne-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)Lys20]エキセンディン-4-NH2(配列番号3214);[Ne-(11-カルボキシ-ウンデカノイル-アミノ)Lys20]エキセンディン-4-NH2(配列番号3215);エキセンディン-4-Lys40(e-MPA)-NH2(配列番号3216);エキセンディン-4-Lys40(e-AEEA-AEEA-MPA)-NH2(配列番号3217);エキセンディン-4-Lys40(e-AEEA-MPA)-NH2(配列番号3218);エキセンディン-4-Lys40(e-MPA)-アルブミン(配列番号3219);エキセンディン-4-Lys40(e-AEEA-AEEA-MPA)-アルブミン(配列番号3220);エキセンディン-4-Lys40(e-AEEA-MPA)-アルブミン(配列番号3221);デスアミノ-His7,Arg26,Lys34(Nε-(γ-Glu(N-α-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-37)(配列番号3222として開示されたコアペプチド)(配列番号3222);デスアミノ-His7,Arg26,Lys34(Nε-オクタノイル)-GLP-1(7-37)(配列番号3223);Arg26,34,Lys38(Nε-(ω-カルボキシペンタデカノイル))-GLP-1(7-38)(配列番号3224);Arg26,34,Lys36(Nε-(γ-Glu(N-α-ヘキサデカノイル)))-GLP-1(7-36)(配列番号3225として開示されたコアペプチド)(配列番号3225);[Aib8;Lys37]GLP-1_(7-37)(配列番号3226);[Aib8,Lys26]GLP-1_(7-37)(配列番号3227);[Aib8,22;Lys36]GLP-1(7-36)-アミド
(配列番号3228);[Aib8,22;BLeu32;Lys36]GLP-1(7-36)-アミド(配列番号3229);[Aib8,22;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3230);[Aib8,22;BLeu32;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3231);[Aib8,22;aMeLeu32;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3232);[Aib8,22;AMEF12;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3233);[Aib8,22;BLeu16;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3234);[Aib8,22;Gly36;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3235);[Aib8,22;Lys33,37;Asn34;Gly36]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3236);[Aib8,22;Lys33;Asn34;Gly36;Aeea37]GLP-1(7-37)-Aeea-Lys-アミド(配列番号3237);[Aib8,22;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3238);シクロ[E23-K27][Aib8;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3239);シクロ[E22-K26][Aib8;Gly36;Lys37]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3240);[Aib8,22]-GLP-1(7-22)-Ex4(17-39)(配列番号3241);[Gly8,36;Glu22]GLP-1(7-37)(配列番号3242);[Aib8;Glu22;Gly36]GLP-1(7-37)-アミド(配列番号3243);[Aib8;Tyr16;Glu22;Gly36]GLP-1_(7-37)(配列番号3244);[Aib8;Lys18,33;Glu22,23,30;Val25;Arg26;Leu27;Asn34;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3245);[Aib8;Lys18,33;Glu22,23,30;Leu27;Asn34;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3246);[Aib8;Lys18;Glu22,23,30;Leu27;Gly36]GLP-1(7-37)(配列番号3247);[Aib8,22;Ile9;Gly36]GLP-1_(7-36)(配列番号3248);及び[Aib8,22;Glu15;Gly36]GLP-1_(7-36)(配列番号3249)からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。 - 前記GLP-1(7-37)又はGLP-1(7-37)類似体は、K26、K36、K37、K39又は前記類似体のC末端アミン基に対応する残基で前記抗体又はその断片にコンジュゲートされている、請求項16に記載の組成物。
- 前記GLP-1受容体アゴニストは、(Gly3Ser)2、(Gly4Ser)2、(Gly3Ser)3、(Gly4Ser)3、(Gly3Ser)4、(Gly4Ser)4、(Gly3Ser)5、(Gly4Ser)5、(Gly3Ser)6及び(Gly4Ser)6からなる群から選択される配列を含むペプチドリンカーを介して前記抗体又はその断片にコンジュゲートされている、請求項1に記載の組成物。
- 代謝障害を有する対象を治療する方法であって、ヒトGIPRに特異的に結合する抗体又はその機能的断片及びGLP-1受容体アゴニストを含む組成物を前記対象に投与することを含み、ここで、前記抗対又はその機能的断片は、1つ以上のコンジュゲーション部位でシステイン又は非標準アミノ酸のアミノ酸置換を含み、前記GLP-1受容体アゴニストは、前記1つ以上のコンジュゲーション部位で置換されたシステイン残基又は非標準アミノ酸残基の側鎖を通して前記抗体又はその機能的断片にコンジュゲートされている、方法。
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