KR20060135661A

KR20060135661A - 신규 ｇｌｐ-1 화합물

Info

Publication number: KR20060135661A
Application number: KR1020067011699A
Authority: KR
Inventors: 닐스 랑겔란드 조한슨; 제스퍼 라우; 콀드 매드슨; 토마스 크루스 한슨; 제프 스투리스
Original assignee: 노보 노르디스크 에이/에스
Priority date: 2003-12-18
Filing date: 2004-12-17
Publication date: 2006-12-29
Also published as: ATE461217T1; JP2007537141A; US9920106B2; CA2549582A1; DE602004026113D1; EP1704165B1; RU2006120079A; EP1704165A1; MXPA06006745A; US20070042956A1; WO2005058954A1; BRPI0417717A; US20120289453A1; AU2004298424A1

Abstract

페길화 GLP-1 화합물과 그들의 치료 용도.

Description

신규 ＧＬＰ-1 화합물{NOVEL GLP-1 COMPOUNDS}

본 발명은 신규 GLP-1 화합물, 이들 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 당뇨병에 관련된 질환의 치료를 위한 화합물의 사용에 관한 것이다.

진성 당뇨병은 글루코스를 이용하는 능력을 부분적으로 또는 완전히 잃어버린 대사 장애이다. 전체 인구의 약 5%가 당뇨병과 장애 접근 유행성 비율로 고통받는다. 1920년대의 인슐린의 도입으로 인해, 계속적인 노력이 이루어져 당뇨병의 치료를 개선시켰다.

당뇨병의 치료에서 매우 중요하게 될 것으로 기대되는 하나의 펩티드가 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1)이다. 사람 GLP-1는 췌장과 뇌에서 말단 회장에서 L-세포에서 합성되는 프리프로글루카곤으로부터 기원하는 37 아미노산잔기 펩티드이다. GLP-1는 글루코스 대사 및 위창자 분비 및 대사에서의 조절 작용을 갖는 중요한 소화관 호르몬이다. GLP-1는 글루코스-의존 방식으로 인슐린 분비를 자극하고, 인슐린 생합성을 자극하고, 베타 세포 구조를 촉진하고, 글루카곤 분비, 위 배출 및 음식물 섭취를 감소시킨다. 사람 GLP-1는 GLP-1(7-37)과 GLP-1(7-36)-아미드로 가수분해되고 이것 둘다 인슐린자극 펩티드이다. 간단한 시스템이 이 펩티드의 단편들 및 유사체를 기술하는데 사용된다. 따라서, 예를 들어, [Gly⁸]GLP-1(7-37)는 위치 8에서 자연적으로 발생하는 아미노산잔기를 Gly로 치환함으로써 GLP-1(7- 37)으로부터 공식적으로 유도된 GLP-1(7-37)의 유사체를 지정한다. 유사하게는, (N^ε34-테트라데카노일) [Lys³⁴] GLP-1(7-37)는 위치 34 에서 Lys 잔기의 ε-아미노 기가 테트라데카노일화된 GLP-1(7-37)이다. PCT 공보 WO98/08871과 WO 99/43706는 GLP-1 유사체의 안정한 유도체를 개시하고, 이것은 친유성 치환기를 갖는다. GLP-1 유사체의 이들 안정한 유도체는 상응하는 GLP-1 유사체과 비교할때 작용의 작용의 연장된 프로파일을 갖는다.

수년동안 많은 펩티드가 Gila 기형 도마뱀(Heloderma suspectum and Heloderma horridum)의 뱀독으로부터 분리되었다. 엑센딘-4는 Heloderma suspectum의 뱀독으로부터 분리된 39 아미노산잔기 펩티드이고, 이 펩티드는 겹치는 영역에서 GLP-1(7-37)과 52% 상동을 공유한다. 엑센딘-4은 인슐린 방출을 자극하고 개에게 주사할때 혈액 글루코스 수준을 확실히 낮추는 것으로 나타난 유력한 GLP-1 리셉터 작용제이다. 엑센딘-4 (1-39)의 기는 그것의 단편을 함유하고, 그것의 유사체 및 그것의 유도체는 강력한 작용제이다. 가장 중요하게는 엑센딘-4 (1-39)의 기, 그것의 단편, 그것의 유사체 및 그것의 유도체.

일반적으로 GLP-1 및 엑센딘은 특히 혈장 반감기에 관하여 광범위한 양의 변체가 합성되고 연구되었다. 낮은 혈장 반감기는 펩티다아제 (주로 디펩티딜 아미노펩티다아제IV)에 대한 화학적 안정성과 신장 청소 때문이다. 그러나, 인슐린자극 펩티드의 이들 유사체 및 유도체는 폐 경로에 의해 투여될 때, 즉, 세기관지 또는 꽈리를 통하는 것과 같이 하부 기도로 투여될 때, 만족스러운 생물학적 이용가능성이 부족하다.

WO 00/66629는 리신 잔기를 통해 폴리에틸렌글리콜에 결합되어 신장 청소를 감소시키는 변형된 엑센딘 작용제를 개시한다.

WO 03/40309는 GLP-1 리셉터 작용제와 글루카곤 리셉터 대항제 둘다로서 작용하는 펩티드를 개시한다. 개시된 펩티드 중에서 C-종말 시스테인 잔기를 통해 결합된 2개의 펩티드이다.

WO 2004/093823는 폴리에틸렌 글리콜화 GLOP-1 펩티드를 개시한다.

GLP-1 펩티드의 폐 투여는 WO 01/51071 및 WO 00/12116에 개시되었다.

GLP-1 및 엑센딘-4로부터 유도된 펩티드는 오직 혈장 글루코스 수준이 높을때, 저혈당 발생의 위험이 줄어들때 방출한다. 따라서, 펩티드는 OHA's (경구 고혈당제)에 더이상 반응하지 않고 투여되는 인슐린이 엄격한 의학 관점으로부터여야하는 당뇨병 환자에게 특히 유용하다. 아마도 저혈당 발생에 대한 두려움 또는 주사/바늘의 공포 때문에, 환자와 어느 정도로 의사도 또한 이것이 절대적으로 필요하기 전에는, 종종 인슐린 치료에 열중하지 않는다. 따라서, 충분히 효력있고 폐 경로에 의해 투여될 수 있는 인슐린자극 펩티드에 대한 필요성이 존재한다.

따라서, 비경구 투여를 위한 펩티드에 대한 대안으로서 작용하기에 충분한 폐 생물학적 이용가능성을 가지는 인슐린자극 펩티드를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 폐 생물학적 이용가능성을 갖는 펩티드는 효능과 생물학적 이용가능성 사이의 균형이다. 또한 글루카곤-유사 펩티드와 관련된 잘 알려진 문제인 응집을 덜하는 인슐린자극 펩티드를 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 화합물을 의학 주입 펌프에 의해 투여되도록 하는 것은 물론이고, 덜 응집하는 경향은 경제적인 제조 공정을 촉진한다.

정의

본 명세서에서, 다음의 용어는 지시된 의미를 갖는다:

본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"와 "펩티드"는 펩티드 결합에 의해 연결된 적어도 5 구성요소 아미노산으로 구성된 화합물을 의미한다. 구성요소 아미노산은 유전자 코드에 의해 인코딩된 아미노산의 그룹으로부터 있을 수 있고 그들은 합성 아미노산은 물론이고 유전자 코드에 의해 인코딩되지 않은 천연 아미노산이 될 수 있다. 유전자 코드에 의해 인코딩되지 않은 천연 아미노산은 예를 들어 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 오르니틴, 포스포세린, D-알라닌 및 D-글루타민이다. 합성 아미노산은 화학 합성에 의해 제조된 아미노산을 포함한다, 즉, D-알라닌 및 D-류신과 같은 유전자 코드에 의해 인코딩된 D-아미노 산의 이성질체, Aib (α-아미노이소부티르산), Abu (α-아미노부티르산), Tie (tert-부틸글리신), β-알라닌, 3-아미노메틸 벤조산, 안트라닐산이다.

폴리펩티드를 말하는 본원에서 사용된 용어 "유사체"는 펩티드의 하나 이상의 아미노산 잔기는 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되고 및/또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 결손되고 및/또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드로부터 결손되고 및 또는 하나 이상의 아미노산 잔기가 펩티드에 추가된 변경된 펩티드를 의미한다. 아미노산 잔기의 그러한 추가 또는 결손은 펩티드의 N-말단 및/또는 펩티드의 C-말단에서 일어날 수 있다. 유사체를 설명하기 위해 간단한 시스템이 사용된다 : 예를 들어 [Arg³⁴] GLP-1(7-37) Lys는 위치 34에서 자연적으로 발생하는 리신이 아르기닌으로 치환되었고 리신은 종말 아미노산 잔기 즉, Gly37에 첨가된 GLP-1(7-37)유사체를 가리킨다. 광학 이성체가 언급되지 않는 모든 아미노산은 L-이성체를 의미하는 것으로 이해된다.

펩티드와 관련하여 본원에 사용된 용어 "유도체"는 화학적으로 변경된 펩티드 또는 그것의 유사체를 의미하고, 이때 적어도 하나의 치환기는 변경되지 않은 펩티드 또는 그것의 유사체에 존재하지 않고, 즉, 공유결합으로 변경된 펩티드이다. 전형적인 변경은 아미드, 탄수화물, 알킬 기, 아실 기, 에스테르 등이다. GLP-1(7-37)의 유도체의 예는 N^ε26-(γ-Glu (N^α-헥사데카노일)))-[Arg³⁴, Lys²⁶]) GLP-1(7- 37)이다.

본원에 사용된 용어 "인슐린 자극제"는 사람 GLP-1 리셉터의 작용제인 화합물, 즉, 사람 GLP-1 리셉터를 함유하는 적절한 매체에서 cAMP의 형성을 자극하는 화합물을 의미한다. 인슐린 자극제의 효능은 아래에서 기술된 바와 같이 용량-반응 곡선으로부터 EC₅₀ 값을 계산함으로써 결정된다.

사람 GLP-1 리셉터를 발현하는, 아기 햄스터 신장 (BHK)세포 (BHK-467-12A )를 100 IU/mL 페니실린, 100μg/mL 스트렙토마이신, 5% 태아 송아지 혈청 및 0.5 mg/mL Geneticin G-418 (Life Technolgies)가 첨가된 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 포스페이트 완충 식염수에서 2회 세척하고 Versene으로 수확하였다. 혈장 막을 완충액 1 (20 mM Na-HEPES, 10 mM EDTA, pH=7.4)에서 Ultrathurax로 균질화함으로써 세포로부터 제조되었다. 균질물을 4℃에서 48,000 x g에서 15 min 원심분리하였다. 펠릿을 완충액 2 (20 mM Na-HEPES, 0.1 mM EDTA, pH=7.4)에서 균질화함으로서 현탁시켰고, 그후 4℃에서 48,000 x g에서 15 min 원심분리하였다. 세척 과정을 한번 더 반복하였다. 최종 펠릿을 완충액 2에서 재현탁하였고 분석하기 위해 즉시 사용하거나 -80℃에 저장하였다.

인슐린자극제에 의한 자극에 대한 반응으로서 고리 AMP (cAMP)를 측정함으로써 작용 리셉터 분석을 수행하였다. 형성된 cAMP은 Al-phaScreen^TM cAMP Kit (Perkin Elmer Life Sciences)에 의해 정량화되었다. 50 μL 완충액 3 (50 mM 트리스-HCl, 5 mM HEPES, 10 mMMec12, pH 7.4)의 총 부피에서 다음을 첨가하여 절반-영역 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 배양을 수행하였다: 1 mM ATP, 1 μM GTP, 0.5 mM 3-아이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX), 0.01 % Tween-20,0.1% BSA, 6 μg 막 제조물, 15 μg/mL 수용자 비드, 6 nM 비오티-닐-cAMP로 미리 배양된 20μg/mL 제공자 비드. 작용제 활성을 위해 시험될 화합물을 완충액 3에 용해하고 희석시켰다.

GTP를 각각의 실험을 위해서 신선하게 제조하였다. 플레이트를 어둠속에서 천천히 교반하면서 실온에서 3시간동안 배양하고 이어서 Fusion^TM 장비(Perkin Elmer Life Sciences)에서 계수하였다. 각각의 화합물에 대해서 농도-반응 곡선을 그렸고 EC₅₀값을 Prism v. 4.0 (GraphPad, Carlsbad, CA)으로 4-매개변수 기호 모델을 사용하여 추정하였다.

본원에서 사용된 용어 "GLP-1 펩티드"는 GLP-1(7-37) (SEQ ID No 1), GLP-1(7-37) 유사체, GLP-1(7-37) 유도체 또는 GLP-1(7-37)의 유도체를 의미한다. 한 구체예에서 GLP-1 펩티드는 인슐린자극제이다.

본원에서 사용된 용어 "엑센딘-4 펩티드"는 엑센딘-4 (1-39), 엑센딘-4 유사체, 엑센딘-4 유도체 또는 엑센딘-4 유사체의 유도체를 의미한다. 한 구체예에서 엑센딘-4 펩티드는 인슐린 자극제이다.

폴리펩티드를 말하는 본원에서 사용된 용어 "DPP-IV 보호된"은 혈장 펩티다아제 디펩티딜 아미노펩티다아제-4 (DPP-IV)에 저항력있는 상기 화합물을 만들기 위해서 화학적으로 변경된 폴리-펩티드를 의미한다. 혈장에서 DPP-IV 효소가 몇개의 펩티드 호르몬, 예를 들어 GLP-1, GLP-2, 엑센딘-4 등의 분해에서 수반될 것으로 알려져 있다. 따라서, DPP-IV에 의한 분해 속도를 줄이기 위해서 DPP-IV 매개된 가수분해에 민감한 폴리펩티드의 유사체와 유도체를 개발하기 위한 상당한 노력이 만들어진다. 한 구체예에서 DPP-IV 보호된 펩티드는 GLP-1(7-37) 또는 엑센딘-4(1-39)에 더욱 저항성이다.

디펩티딜 아미노펩티다아제 IV에 의해 펩티드의 분해에 대한 저항성은 다음의 분해 분석법에 의해 결정된다:

펩티드의 알리콧을 정제된 디펩티딜 아미노펩티다아제 IV의 알리콧으로 4-22 시간동안 pH 7-8에서 적절한 완충액에서 37℃에서 배양한다(완충액은 알부민이 아니다). 5㎕의 10% 트리플루오로아세트산을 추가함으로써 효소 반응을 종료하고, 펩티드 분해 생성물을 분리시키고 HPLC 분석을 사용하여 정량한다. 이 분석을 수행하기 위한 하나의 방법은: 혼합물을 Vydac C 18 넓은 기공(30nm 기공, 5 μm 입자) 250 x 4.6 mm 칼럼 위에 도포하고 Siegel et al., Regul. Pept. 1999 ; 79: 93-102 and Mentlein etal. Eur. J. Biochem. 1993 ; 214: 829-35에 따라서 0.1% 트리플루오로아세트산 중의 아세토니트릴의 선형 단계식 구배로(3분동안 0% 아세토니트릴, 17분동안 0-24% 아세토니트릴, 1분동안 24-48% 아세토니트릴) 1 ml/min의 유속에서 용출시킨다. 펩티드와 그들의 분해 생성물은 220 nm (펩티드 결합) 또는 280 nm (방향족 아미노산)에서 그들의 흡광도에 의해 모니터링될 수 있고, 표준의 피크와 연관된 그들의 피크 영역의 통합에 의해 정량화된다. 디펩티딜 아미노펩티다아제IV 에 의한 펩티드의 가수분해율은 10% 미만의 펩티드가 가수분해되는 배양 시간에서 추정된다.

용어 "mPEGyl"은 하기 구조의 다분산 또는 단일분산 라디칼을 의미한다.

상기식에서 m은 1보다 큰 정수이다. 따라서, m이 90인 mPEGyl은 3991 Da, 즉, 대략 4kDa의 분자량을 갖는다. 마찬가지로, 20 kDa의 평균분자량을 갖는 mPEGyl은 454의 평균 m을 가진다. mPEGyl을 제조하기 위한 과정때문에 이들 분자는 종종 분자량의 분포를 갖는다. 이러한 분포는 다분산도 지표에 의해 설명된다.

본원에서 사용된 용어 "다분산도 지표"는 폴리머 화학 분야에서 알려진 바와 같이, 중량 평균 분자량과 수 평균 분자량 사이의 비율을 의미한다(참조. 예를 들어 "Polymer Synthesis and Characterization", J. a: Nairn, Uiversity of Utah, 2003). 다분산도 지표는 1보다 크거나 같은 수이고, 그것은 Gel Permeation 크로마토그래피 데이타로부터 추정될 수 있다. 다분산도 지표가 1일때, 생성물은 단일분산이고, 따라서 단일 분자량으로 만들어진다. 분산도 지표가 1보다 더 클때, 그것은 그폴리머의 다분산도의, 즉, 다른 분자량을 갖는 폴리머의 분포가 얼마나 넓은지의 척도이다.

본원에서 사용된 용어 "C₁ _-6-알킬"은 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 포화, 분지, 직쇄 또는 환식 탄화수소 기를 의미한다. 대표적인 예는 이것으로 한정되지는 않지만, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 테프-펜틸, n-헥실, 아이소헥실, 사이클로헥세인등을 포함한다. 본원에서 사용가능한 용어 "약학적으로 허용가능한"은 통상적인 제약 용도에 적합하고, 즉, 환자 등에서 어떤 부작용도 일으키지 않는 것을 의미한다.

본원에 사용된 용어 "무거운 원자"는 탄소와 같거나 그보다 더 큰 몰 중량을 갖는 원자, 예를 들어 C, N,O 및 S를 의미한다.

본원에 사용된 용어 "부형제"는 약학적 조성물, 예를 들어 완충액, 강장제, 보존제 등에 보통 첨가되는 화학 화합물을 의미한다. 본원에 사용되는 용어 "효과적인 양"은 치료 안한 것과 비교할때 환자의 치료를 위해 효과적이기 위해 충분한 용량을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같은 용어 "제약학적 조성물"은 완충액, 보존제, 및 선택적으로 강장도 조절제 및/또는 안정화제와 같은 제약학적 부형제와 함께 활성 화합물 또는 그것의 염을 포함하는 생성물을 의미한다. 따라서 제약학적 조성물은 또한 제약학적 조제물로서 당업계에서 알려져있다.

본원에서 사용된 바와같은 용어 "질병의 치료"는 발전된 질병, 상태 또는 장애를 갖는 환자의 관리와 케어를 의미한다. 치료의 목적은 질병, 상태 또는 장애를 퇴치하는 것이다. 치료는 질병, 상태 또는 장애와 관련된 증상 또는 합병증을 완화하는 것은 물론이고 질병, 상태 또는 장애를 제거하거나 조절하기 위해 활성 화합물의 투여를 포함한다.

발명의 상세한 설명

한 관점에서 본 발명은 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이다 :

인슐린자극제(-Y-C^*)_f- Q

상기식에서

인슐린자극제는 사람 GLP-1 리셉터에 결합하는 인슐린자극 펩티드로부터 유도된 라디칼 또는 처음 30으로부터 22 위치가 GLP-1에서 상응하는 위치에서 발견된 것 또는 엑센딘-4에서 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한 펩티드로부터 유도된 라디칼이고

Y는 C^*를 인슐린자극제와 연결시키는 2가 연결 화학기이고,

C^*는 무거운 원자의 50-20%가 O 또는 N 중의 하나인 2가 극성 분리 화학기이고,

f는 0 또는 1이고

Q 는

으로부터 선택되고

상기식에서

A는 단일 분자 크기 (단일분산)의 또는 몇개의 분자 크기 (다분산) 극성 화학기이고 이때

무거운 원자의 50-20%가 독립적으로 산소 또는 질소이고,

W는 A가 연결되는 2가 화학기이고

X는 B가 연결되는 2가 연결 화학기이고,

B는 연결 또는 분지 화학기이다.

또다른 관점에서 화학식 I의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다:

(화학식 I)

인슐린자극제(-Y-C^*)_f- Q

상기식에서

인슐린자극제는 사람 GLP-1 리셉터에 결합되는 인슐린자극 펩티드로부터 유도된 라디칼, 또는 처음 30으로부터 22 위치가 GLP-1 에서 상응하는 위치에서 발견된 또는 엑센딘-4에서 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한 펩티드로부터 유도된 라디칼이고, 단, 상기 인슐린자극제의 C-종말 아미노산잔기가 시스테인이 아니며,

Y는 C^*를 인슐린자극제와 연결시키는 2가 연결 화학기이고,

f는 0 또는 1이고

Q는

으로부터 선택되고

상기식에서

A는 단일 분자 크기 (단일분산) 또는 몇개의 분자 크기 (다분산) 의 극성 화학기이고 이때

무거운 원자의 50-20% 는 독립적으로 산소 또는 질소이고,

W는 A가 연결되는 2가 화학기이고,

X는 B가 연결되는 2가 연결 화학기이고,

B는 연결 또는 분지 화학기이다.

화학식 I 및 포함된 펩티드 라디칼은 다음과 같이 이해될 것이다.

하기의 화합물은 화학식 I에 의해 포함된다 :

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖는다

인슐린자극제는 위치 37에서 리신 잔기에서 4 메틸렌 기를 포함하는 펩티드를 포함하는 라디칼이다. 기 A는 mPEGyl-CH₂CH₂- 이고 이때 mPEGyl은 대략 2 kDa의 분자량을 갖는다. mPEGyl-CH₂CH₂-가 인슐린자극 펩티드로부터 유도된 라디칼에 연결되는 공유 화학기 W는 아미드-C(O)-NH-이다.

본 발명의 하나의 구체예에서 A는 구조식 -(CH₂)_lO [(CH₂)_nO]_m(CH₂)_p-H을 갖는 단일분산 또는 다분산 화학기이고, 이때 l, n 및 p는 독립적으로 1 내지 10의 범위에 있는 정수이고, m은 1 내지 5000의 범위에 있는 정수이고, 이때 n+1 곱하기 m은 10000 미만이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 A는 구조식 -(CH₂)_lC(=O)O[(CH₂)_nO]_m(CH₂)_p-H를 갖는 단일분산 또는 다분산 화학기이고, 이때 l, n 및 p는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고, m 은 1 내지 5000의 정수이고, 이때 n+1 곱하기 m은 10000 미만이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 n는 2 또는 3이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 m은 10-1000의 범위, 또는 20-250의 범위이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 A는 구조 -(Z¹(CH₂)_l0[(CH₂)₂0]_m(CH₂)_p-NR¹)_q-Z²를 갖는 단일분산 또는 다분산 화학기이다.

상기식에서 Z¹은 -CO- 또는 -CO-(CH₂)_n-CO-NH-이고, Z²는 -R¹, -CO-(CH₂)_n-R¹, -(CH₂)_lO[(CH₂)₂O]_m(CH₂)_p-R¹이때 l 와 n과 p는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고, R¹은 -OH,-NH₂,-NH-R²,-NH(-R²)-R²,-COOH, C₁ _-6-알킬, 또는 -NH-CH(R²)-COOH, 이때 m 과 q는 독립적으로 1 내지 20의 정수이고, 1, n 및 p은 독립적으로 1 내지 6의 정수이고, R²는 수소 또는 C₁ _-6-알킬이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 A는 mPEGyl이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 A는 mPEGyl-C(=O)-(CH₂)_r, 이때 r은 1-10의 정수이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 A는 단일분산, 즉, 그것은 오로지 하나의 성분으로 만들어진다.

본 발명의 또다른 구체예에서 A는 1.00 내지 1. 10의 다분산도 지표를 갖는다.

본 발명의 또다른 구체예에서 A는 다분산이고 1.2미만, 1.1미만, 1.05미만, 1.03미만, 1.02미만, 1.010미만, 1.008미만, 1.005미만 또는 1.0025미만인 다분산도 지표를 갖는 것이 바람직하다.

본 발명의 또다른 구체예에서 분지 화학기 B 는 다음으로부터 선택된다

상기식에서 a, b, c,d, e,f, g, h, i 는 독립적으로 0 내지 24로부터 선택된 정수이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 분지 기 B는

이고,

상기식에서 a, b, c는 독립적으로 0 내지 24의 범위로부터 선택된 정수이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 분지 화학기 B는 다음중에서 선택된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 B의 왼쪽 손 종말을 통해 B에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 a+b는 6 미만 또는 a+b+c는 14미만 또는 a+b+c+d+e+f+g+h+l는 16미만이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 a는 0 또는 1이고 b, c, d, e, f, h 및 i은 모두 0 내지 5의 범위이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 a, c, d, e, g 및 i은 모두 0 이고 b, f 및 h은 모두 1 내지 4의 범위이다.

본 발명의 또다른 구체예에서, W 및 X 는 독립적으로 다음을 포함하는 2가 연결 화학 기로부터 선택된다

아미드:-C(O)-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

아민:-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

티오에테르: -S-, -S-(CH₂)₂-SO₂- 또는

에테르:-O-,

우레탄:-N(R¹)-CO-N(R²)-, 이때 R¹ 과 R²은 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

카르바메이트: -O-CO-N(R)-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

히드라진 : 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

옥심: -O-N=C(-R)-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

옥사졸리딘 또는 티아졸리딘 :

(R=H 또는 CH₃, X= S 또는 O이고,)및

R이 수소 또는 C₁ _-6-알킬인 화학식 의 히드라진 유도체는,

알데히드 유도체 (-CO-H) 또는 케톤 유도체 (-CO-R)를,

히드라진 유도체 (-NH-NH₂) 또는

히드라진 카르복실레이트 유도체 (-O-C(O)-NH-NH₂) 또는

세미카르바지드 유도체 (-NH-C(O)-NH-NH₂) 또는

티오세미카르바지드 유도체 (-NH-C(S)-NH-NH₂) 또는

카본산 다이히드라지드 유도체 (-NHC(O)-NH-NH-C(O)-NH-NH₂) 또는

카바지드 유도체 (-NH-NH-C(O)-NH-NH₂) 또는

티오카바지드 유도체 (-NH-NH-C(S)-NH-NH₂) 또는

아릴 히드라지드 유도체 (-NH-C(O)-C₆H₄-NH-NH₂) 또는

히드라지드 유도체 (-C(O)-NH-NH₂)

와 반응시킴으로써 형성될 수 있다.

R이 수소 또는 C₁ _-6 알킬인 화학식 -O-N=C(-R)-의 옥심은 알데히드 (-CO-H) 또는 케톤 (-CO-R)을,

옥실라민 (-O-NH₂) 또는

-C(O)-O-NH₂ 또는

-NH-C(O)-O-NH₂ 또는

- NH-C(S)-O-NH₂ 과 반응함으로써 형성될 수 있다.

본 발명의 또다른 구체예에서 W는 -C(O)-NR-이고, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6 알킬이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 W의 왼쪽손 종말 (탄소)을 통해 W에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 W의 오른쪽손 종말 (질소)를 통해 W에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서, f는 0이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 C^*는 -(CH₂)_n1O[(CH₂)n₂O]n₃(CH₂)n₄- 이고, 이때 n1, n2 및 n4은 독립적으로 1 내지 10의 범위의 정수이고, n3은 1 내지 5000의 범위의 정수이고, 이때 n2+1를 곱한 n3은 10000미만이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 n2는 2 또는 3이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 n3는 1-20 범위이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 C^*는 -(CH₂)_n5-, 이때 n5는 1 내지 10 범위의 정수이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 Y는 다음을 포함하는 2가 연결 화학기로부터 선택된다:

아미드:-C(O)-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

아민:-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

티오에테르: -S-, -S-(CH₂)₂-SO₂- 또는

에테르:-O-,

우레탄: -N(R¹)-CO-N(R²)-, 이때 R¹과 R²는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

카르바메이트:-O-CO-N (R)-이고, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

히드라진 :이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

옥심 : -O-N=C(-R)-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

옥사졸리딘 또는 티아졸리딘 :

(R=H 또는 CH₃, X= S 또는 O이고) 및

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 DPPIV 보호된 펩티드이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 본원에서 개시된 작용 리셉터 분석에 의해 결정될 때 1 nM미만의 EC₅₀를 갖는다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 본원에서 개시된 작용 리셉터에 의해 결정될 때 300 pM미만, 200 pM 또는 100 pM미만의 EC₅₀를 갖는다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 첫번째 28 아미노산잔기로부터의 22는 GLP-1(7-37) (SEQ ID No. 1)의 상응하는 위치에서 또는 엑센딘-4 (1-39) (SEQ ID No. 2)의 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한, 27 내지 45 아미노산잔기 사이의 길이를 갖는 펩티드로부터 유도된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 첫번째 28 아미노산잔기로부터의 22는 aGLP-1(7-37)에서 상응하는 위치에서 또는 엑센딘-4 (1-39)에서 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한, 28 내지 45 아미노산잔기의 길이를 갖는 펩티드로부터 유도된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 화학식 II의 아미노산서열을 포함하는 펩티드로부터 선택된다 :

Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Trp-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂-Xaa₄₃-Xaa₄₄-Xaa₄₅-Xaa₄₆

화학식 (II) (SEQ ID No: 3)

상기식에서

Xaa₇는 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, N^α-아세틸-히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고;

Xaa₈은 Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산, (1아미노사이클로부틸) 카르복실산, (1-아미노사이클로펜틸) 카르복실산, (1-아미노사이클로헥실) 카르복실산,(1-아미노사이클로헵틸) 카르복실산, 또는 (1-아미노사이클로옥틸) 카르복실산이고;

Xaa₁₆ 은 Val 또는 Leu이고;

Xaa₁₈은 Ser, Lys 또는 Arg이고;

Xaa₁₉는 Tyr 또는 Gln이고;

Xaa₂₀ 는 Leu 또는 Met이고;

Xaa₂₂ 는 Gly, Glu 또는 Aib이고;

Xaa₂₃ 는 Gln, Glu, Lys 또는 Arg 이고;

Xaa₂₅ 는 Ala 또는 Val 이고;

Xaa₂₆ 는 Lys, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₂₇ 는 Glu 또는 Leu이고;

Xaa₃₀ 는 Ala, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₃ 는 Val 또는 Lys이고;

Xaa₃₄ 는 Lys, Glu, Asn 또는 Arg이고;

Xaa₃₅ 는 Gly 또는 Aib이고;

Xaa₃₆ 는 Arg, Gly 또는 Lys이고;

Xaa₃₇ 는 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₃₈ 는 Lys, Ser, 아미드 또는 부재이다.

Xaa₃₉ 는 Ser, Lys, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₀ 는 Gly, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₁ 는 Ala, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₂ 는 Pro, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₃ 는 Pro, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₄ 는 Pro, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₅ 는 Ser, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₆ 는 아미드 또는 부재이고;

단, 만일 Xaa₃₈, Xaa₃₉, Xaa₄₀, Xaa₄₁, Xaa₄₂, Xaa₄₃, Xaa₄₄, Xaa₄₅ 또는 Xaa₄₆ 가 부재라면, 그때 하류에 있는 각각의 아미노산 잔기도 또한 부재이다.

본 발명의 또다른 구체예에 있어서 인슐린 자극제는 화학식 III의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드이다 :

Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa₁₈-Tyr-Leu-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Ala-Xaa₂₆-Glu-Phe-lle-Xaa₃₀-Trp-Leu-Val-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈

화학식 (III) (SEQ ID No: 4)

상기식에서

Xaa₇ 는 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, ß-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, N^α-아세틸-히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3- 피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고 ;

Xaa₈ 는 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-아미노사이클로프로필)카르복실산, (1-아미노사이클로부틸)카르복실산, (1-아미노사이클로펜틸)카르복실산, (1-아미노사이클로헥실)카르복실산, (1-아미노사이클로헵틸)카르복실산, 또는 (1-아미노사이클로옥틸)카르복실산이고;

Xaa₁₈ 는 Ser, Lys 또는 Arg이고;

Xaa₂₂ 는 Gly, Glu 또는 Aib이고;

Xaa₂₃ 는 Gln, Glu, Lys 또는 Arg 이고;

Xaa₂₆ 는 Lys, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₀ 는 Ala, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₄ 는 Lys, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₅ 는 Gly 또는 Aib이고;

Xaa₃₆ 는 Arg 또는 Lys이고;

Xaa₃₇ 는 Gly, Ala, Glu 또는 Lys이고;

Xaa₃₈ 는 Lys, NH₂ 또는 부재이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-36)-아미드, GLP-1(7-37), GLP-1(7-38), GLP-1(7-39), GLP-1(7- 40), GLP-1(7-41) 또는 그것의 유사체로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID No. 1)와 비교할때 교환, 첨가 또는 결손된 15 이하의 아미노산잔기를 포함하고, 또는 GLP-1(7-37) (SEQ ID No. 1)와 비교할때 교환, 첨가 또는 결손된 10 이하의 아미노산잔기를 포함한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1 (7-37) (SEQ ID No. 1)와 비교할때 교환, 첨가 또는 결손된 6 이하의 아미노산잔기를 포함한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 유전자 코드에 의해 인코딩되지 않는 4 이하의 아미노산잔기를 포함한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 N-종말로부터 두번째 아미노산잔기로서 Aib 잔기를 포함한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 상기 인슐린자극제의 N-종말 아미노산잔기 (화학식 II과 III에서 위치 7)는 D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, N^α- 아세틸-히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 및 4-피리딜알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 [Arg³⁴] GLP-1(7-37), [Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Lys³⁶Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-36), [Aib⁸ ^,22,35]GLP-1(7-37), [Aib^8,35] GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,22] GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,22,35 Arg²⁶ ^,34] GLP-1(7-37) Lys, [Aib^8,35,Arg^26,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib⁸ ^,22Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib^8,22,35Arg^26,34]GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,22,35,Arg²⁶] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35 Arg²⁶] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,22Arg²⁶]GLP-1(7-37) Lys, [Aib^8,22,35Arg³⁴] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35Arg³⁴] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,22Arg³⁴] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^{,22 35}Ala³⁷] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35Ala³⁷] GLP-1(7-37) Lys, [Aiba^8,22Ala³⁷] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,22,35 ,Lys³⁷] GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,35Lys³⁷]GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,22Lys³⁷]GLP-1(7-37) 또는 C-종말에서 아미드화된 그것의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 적어도 하나의 Aib 잔기를 포함한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 2개의 Aib 잔기를 함유한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 18에서 세린 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대한 위치 12에 해당한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 19에서 티로신 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 13 에 해당한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 22에서 글리신 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 16에 해당한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 23 에서 글루타민 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 17에 해당한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 26에서 리신 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 20에 해당한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 27에서 글루타메이트 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 21에 해당한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 엑센딘-4 (1-39)이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 ZP-10이고, 즉,

[Ser³⁸Lys³⁹]엑센딘-4 (1-39) LysLysLysLysLys-아미드 (SEQ ID No. 5)이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 아미노산서열 SEQ ID No 1에 대해 위치 25 내지 45에서 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 10 C-종말 아미노산잔기 중 하나로부터 선택된 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 아미노산서열 SEQ ID No:1에 대해 위치 23,26, 34,36 또는 38에서 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 아미노산서열 SEQ ID No: 2에 대해 위치 17,20, 28,30 또는 32에서 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 C-종말 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 카르복실 기, 아미노 기, 케토 기, 히드록실 기, 티올 기 또는 히드라지드 기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 리신 잔기에서 엡실론-아미노 기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착된다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 오직 하나의 리신 잔기를 포함한다.

본 발명의 또다른 구체예에서 인슐린자극제는 상기 인슐린자극제의 C-종말 아미노산잔기인 오직 하나의 리신 잔기를 포함한다.

또다른 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물은 본원에서 개시된 작용 리셉터 분석에 의해 결정될 때 1000 pM미만, 500 pM미만, 300 pM미만, 200 pM미만, 100 pM미만, 50 pM미만 또는 10 pM미만의 EC₅₀를 갖는다.

또다른 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 PEGyI는 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε26-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Glu²² ^,30,Lys³³,Asn³⁴,Gly³⁵ ^,36,Pro³⁷] GLP-1(7-37)일SerSerGlyAlaProProSer 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^α-[Aib^8,22,35] GLP-1-(7-37)(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε-[Aib^8,22,35] GLP-1-(7-37)(S^ε-(1-(mPEGyl프로필-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일)시스테인아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 kDa의 분자량을 갖고,

N^α-(3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피오닐[Aib^22,35, Arg ^26,34]GLP-1-(8-37)일(N^ε-(3- mPEGyl)프로피오닐)리신아미드) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε26-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Arg³⁴] GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

(S)-N-((S)-5-(N-(S)-5-카바모일-5-(mPEGyl프로피오닐아미노)펜틸)카바모일)-5-(mPEGyl프로피오닐아미노)펜틸)-5-(N^α7-(3-(4-이미다졸릴)프로피오닐)[Aib^22,35, Arg ^26,34]GLP-1-(8-37)일-2-(mPEGyl프로피오닐아미노)헥산 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 kDa의 분자량을 갖는다.

또다른 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다 :

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고 ,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고 ,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고 ,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고 ,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고 ,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고 ,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,22, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노) 헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPE- Gyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^{,22, 35}, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^{,22, 35}, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^{,22, 35}, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^{,22, 35}, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때mPEGyI은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,22,Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸ ^,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) (Aib⁸ ^,35 Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) (Aib⁸ ^,35 Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) (Aib⁸ ^,35 Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) (Aib⁸ ^,35 Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) (Aib⁸ ^,35 Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib^8,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) Lys 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 40 kDa의 분자량을 갖는다.

또다른 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택된다:

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 Da의 Mw를 갖는다.

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 Da의 Mw를 갖는다.

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 Da의 Mw를 갖는다.

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 10 kDa의 Mw를 갖는다.

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)프로피오닐) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖는다.

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)부타노일)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)부타노일)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)부타노일) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)부타노일)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)부타노일)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(3-(mPEGyl)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)부타노일)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(3-(mPEGyl)부타노일)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)부타노일) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(3-(mPEGyl)부타노일) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(3-(mPEGyl)부타노일) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 30 kDa의 Mw를 갖는다.

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖는다.

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib³⁵,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib³⁵]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib²²,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²²]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸ ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib²² ^,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib²² ^,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸ ^,22,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε37-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸ ^,22,35,Lys³⁷]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸ ^,22,35]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)[Aib⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Aib⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)[Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^α-[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34]GLP-1-(7-37)일(N^ε-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)리신아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε36-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일)[Ala⁸,Arg²⁶ ^,34,Lys³⁶]GLP-1-(7-37)아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε34-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Ala⁸,Lys²⁶,Lys³⁴]GLP-1-(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys²⁰]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys³²]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε20-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys²⁰, Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖고,

N^ε32-(4-(1,3-비스(mPEGyl에틸아미노카르보닐옥시)프로프-2-일옥시)부타노일) [Lys³², Arg¹² ^,27]엑센딘-4-(1-39) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 Mw를 갖는다.

본 발명의 화합물은 t-Boc 또는 Fmoc 화학 또는 잘 확립된 다른 기술을 사용하여 고전적인 펩티드 합성, 예를 들어 고상 펩티드 합성에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, Green 및 Wuts, "유기 합성에서의 보호 기", John Wiley & Sons, 1999 참조하라. 이들 방법은 인슐린자극제가 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 펩티드일때 바람직하다.

인슐린자극제가 오직 유전자 코드에 의해 인코딩된 아미노산 잔기만을 포함할때, 폴리펩티드는 폴리펩티드의 발현을 허용하는 조건하에서 적절한 영양 배지에서 폴리펩티드를 발현할 수 있고, 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA 서열을 함유하는 숙주 세포를 배양하고, 그후에 결과의 펩티드는 배양으로부터 회수하고, 그후 화학식 I의 화합물로 유도되는 것을 포함하는 방법에 의해 생산될 수 있다.

세포 배양에 사용된 배지는 적당한 보충물을 함유하는 최소의 또는 복합 배지와 같이, 숙주 세포를 성장시키는데 적절한 어떠한 종래의 배지가 될 수 있다. 적절한 배지는 시중의 공급업체로부터 얻을 수 있거나 또는 (예를 들어 American Type Culture Collection의 카다로그에서) 공개된 조리법에 따라 제조될 수 있다. 세포에 의해 생산된 펩티드는 그후 원심분리 또는 여과에 의해 배지로부터 숙주 세포를 분리시키는 것, 염, 예를 들어 암모늄 술페이트를 사용하여 상청액 또는 여과액의 단백질성 성분들을 침전하는 것, 문제의 펩티드의 타입에 따라,다양한 크로마토그래피 과정, 예를 들어 이온 교환 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 친화력 크로마토그래피, 등에 의한 정제를 포함하는, 종래의 과정에 의해 배양 배지로부터 회수될 수 있다.

치료 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA 서열은 예를 들어 게놈 또는 cDNA 라이브러리를 제조하고, 표준 기술에 따라 합성 올리고뉴클레오티드 프로브를 사용하여 부합화에 의해 전부 또는 일부의 폴리펩티드에 대한 DNA 서열 코딩에 대해 스크리닝함으로써 얻어진 게놈 또는 cDNA 기원이 될 수 있다(참조, 예를 들어, Sambrook, J, Fritsch, EF and Maniatis, T, Molecular Cloning : A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989). 폴리펩티드를 인코딩하는 DNA 서열은 또한 확립된 표준 방법, 예를 들어 Beaucage 및 Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859-1869에 의해 기술된 포스포아미다이트 방법, 또는 Matthes 등, EMBO Journal 3(1984), 801-805에 의해 기술된 방법에 의해 합성으로 제조될 수 있다. DNA 서열은 또한 특정 프라이머를 사용하여 폴리머라아제 연쇄 반응에 의해, 예를 들어 US 4,683, 202 또는 Saiki 등, Science 239 (1988), 487-491에서 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.

DNA 서열을 편리하게 재조합 DNA 과정을 겪을 수 있는 어떠한 벡터 안에 삽입할 수 있고, 벡터의 선택은 종종 그것이 도입될 숙주 세포에 의존할 것이다. 따라서, 벡터는 자발적으로 복제하는 벡터, 즉, 염색체외의 실체로서 존재하는 벡터가 될 수 있고, 그것의 복제는 염색체 복제, 예를 들어 플라스미드에 독립적이다. 대안으로서, 벡터는 숙주 세포 안에 도입될 때, 숙주 세포 게놈 안으로 통합되고 그것이 통합된 염색체 (들)과 함께 복제되는 것이 될 수 있다.

벡터는 바람직하게는 펩티드를 인코딩하는 DNA 서열은 촉진자와 같은 DNA의 전사에 필요한 추가 세그먼트에 실시가능하게 연결되는 발현 벡터이다. 촉진자는 선택의 숙주 세포에서 전사 활성을 나타내는 어떠한 DNA 서열이 될 수 있고 숙주 세포와 상동 또는 이종인 단백질을 인코딩하는 유전자로부터 유도될 수 있다. 다양한 숙주 세포에서 본 발명의 펩티드를 인코딩하는 DNA의 전사를 지시하기 위해 적절한 촉진자의 예는 당업계에 잘 알려져있다. 예를 들어 위에서 말한 Sambrook 등을 참조하라.

펩티드를 인코딩하는 DNA 서열은 또한, 만일 필요하다면, 적절한 종결부위, 폴리아데닐화 신호, 전사 인핸서 서열, 및 번역 인핸서 서열에 실시가능하게 연결될 수 있다. 본 발명의 재조합 벡터는 더 나아가 벡터가 문제의 숙주 세포에서 복제가능하게 하는 DNA 서열을 더 포함할 수 있다.

벡터는 또한 선택가능한 마커, 예를 들어 유전자 숙주 세포에서 결함을 보충하는 생성물 또는 약물, 예를 들어 암피실린, 키나마이신, 테트라사이클린, 클로람페니콜, 네오마이신, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트에 저항성을 주는 것을 포함한다. 대규모 제조를 위해 선택가능한 마커는 바람직하게는 항생제 내성이 아니고, 예를 들어 벡터에서 항생제 내성 유전자는 벡터가 대규모 제조를 위해 사용될 때, 삭제되는 것이 바람직하다. 항생제 내성 유전자를 벡터로부터 제거하기 위한 방법은 당업계에 잘 공지되어 있고, 예를 들어 본원에서 참조에 의해 포함되는 US 6,358, 705를 참조하라.

본 발명의 모 펩티드를 숙주 세포의 분비 경로 안으로 지시하기 위해, 분비 신호 서열 (또한 리더 서열, 프리프로 서열 또는 프리 서열로 알려짐)은 재조합 벡터에 제공될 수 있다. 분비 신호 서열은 정확한 판독 프레임에서 펩티드를 인코딩하는 DNA 서열에 결합된다. 분비 신호 서열은 통상 펩티드를 인코딩하는 DNA 서열에 대해 5'에 위치한다. 분비 신호 서열은 펩티드와 보통 연합되거나 또는 또다른 분비된 단백질을 인코딩하는 유전자로부터 될 수 있다.

현재의 펩티드에 대해 코딩하는 DNA 서열, 촉진자 및 선택적으로 종결부위 및/또는 분비 신호 서열을 각각을 결찰하고 그들을 복제에 필요한 정보를 함유하는 적절한 벡터 안으로 삽입하는데 사용된 과정은 당업자들에게 잘 알려져있다(cf. 예를 들어, 상기 Sambrook 등 참조).

DNA 서열 또는 재조합 벡터가 그 안에 도입되는 숙주 세포는 현재의 펩티드를 제조할 수 있는 어떠한 세포가 될 수 있고 박테리아, 효모, 균류 및 고등 진핵생물 세포를 포함한다. 잘 알려지고 업계에 사용된 적절한 숙주 세포의 예는, 제한없이, E coli, Saccharomyces cerevisiae, 또는 포유동물 BHK 또는 CHO 세포주이다.

본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practiceof Pharmacy, 제 19판, 1995에서 기술된 것과 같은 종래의 기술에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 한가지 목표는 약 0.1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml의 농도로 존재하는, 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학 제제를 제공하는 것이고, 상기 제제는 2.0 내지 10.0.의 pH를 갖는다. 약학 제제는 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml의 농도로 존재하는 본 발명에 따르는 화합물을 포함할 수 있고, 상기 제제는 2.0 내지 10.0의 pH를 갖는다. 제제는 완충액 시스템, 보존제(들), 등장성 작용제(들), 킬레이트제(들), 안정화제 및 계면활성제를 더욱 포함할 수 있다. 본 발명의 한 구체예에서 약학 제제는 수성 제제이고, 즉, 제제가 물을 포함한다. 그러한 제제는 전형적으로 용액 또는 현탁액이다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 약학 제제는 수성 용액이다. 용어 "수성 제제"는 적어도 50 % w/w 물을 포함하는 제제로서 정의된다. 마찬가지로, 용어 "수성 용액"은 적어도 50 % w/w 물을 포함하는 용액으로서 정의되고, 용어 "수성 현탁액"은 적어도 50 % w/w 물을 포함하는 현탁액으로서 정의된다.

또다른 구체예에 있어서 약학 제제는 냉동 건조 제제이고, 거기에 내과의사 또는 환자가 사용하기 전에 용제 및/또는 희석제를 첨가한다.

또다른 구체예에 있어서 약학 제제는 어떠한 앞선 용해없이 사용할 준비된 건조 제제이다 (예를 들어 냉동 건조 또는 분무 건조됨).

더 나아간 관점에서 본 발명은 본 발명에 따르는 화합물의 수성 용액, 및 완충액을 포함하는 약학 제제에 관한 것이고, 이때 상기 화합물은 0.1 mg/ml 또는 그 이상의 농도로 존재하고, 이때 상기 제제는 약 2.0 내지 약 10.0의 pH를 가진다.

본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 7.0 내지 약 9.5이다. 본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 3.0 내지 약 7.0이다. 본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 5.0 내지 약 7.5이다. 본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 7.5 내지 약 9.0이다. 본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 7.5 내지 약 8.5이다. 본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 6.0 내지 약 7.5이다. 본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 6.0 내지 약 7.0이다.

본 발명의 또다른 구체예에서 조제물의 pH는 약 3.0 내지 약 9.0이고, 상기 pH 는 본 발명에 따르는 화합물의 등전위 pH로부터 적어도 2.0 pH 유닛이다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 완충액은 나트륨 아세테이트, 나트륨 카보네이트, 시트레이트, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 나트륨 이수소 포스페이트, 이나트륨 수소 포스페이트, 나트륨 포스페이트, 및 트리스 (히드록시메틸)-아미노메테인, 헵스, 바이신, 트리신, 말산, 숙시네이트, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 아스파르트산 또는 그것의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 이들 특정 완충액 중 각각은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 제제는 약학적으로 허용가능한 보존제를 더욱 포함한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 보존제는 페놀, o-크레졸, m-크레졸, p-크레졸, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 부틸 p- 히드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알코올, 에탄올, 클로로부탄올, 및 티오메로살, 브로노폴, 벤조산, 이미두레아, 클로로헥시딘, 나트륨 데하이드로아세테이트, 클로로크레졸, 에틸 p-히드록시벤조에이트, 벤제토늄 클로라이드, 클로페네신 (3p-클로르페녹시프로페인-1, 2- 디올) 또는 그것의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 보존제가 0.1 mg/ml 내지 30 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 보존제는 0.1 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 보존제는 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 보존제는 5 mg/ml 내지 10 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 보존제는 10 mg/ml 내지 20 mg/ml의 농도로 존재한다. 이들 특정 보존제의 각각은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다. 약학적 조성물에서 보존제의 사용은 당업자에게 잘 알려져있다. 편의를 위해 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19판, 1995를 참조한다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 제제는 등장제를 더욱 포함한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 등장제는 염 (예를 들어 나트륨 클로라이드), 당 또는 당 알코올, 아미노산 (예를 들어 L-글리신, L-히스티딘, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌), 알디톨 (예를 들어 글리세롤 (글리세린), 1, 2-프로페인디올 (프로필렌글리콜), 1, 3-프로페인디올, 1,3- 부테인디올) 폴리에틸렌글리콜 (예를 들어 PEG400), 또는 그것의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택된다. 예를 들어 프룩토스, 글루코스, 만노스, 소르보스, 자일로스, 말토스, 락토오스, 수크로스, 트레할로스, 덱스트란, 풀룰란, 덱스트린, 사이클로덱스트린, 가용성 녹말, 히드록시에틸 녹말 및 카르복시메틸셀룰로오스-Na를 포함하여 모노- , 디-, 또는 폴리사카라이드, 또는 물-가용성 글루칸과 같은 어떠한 당이 사용될 수 있다. 한 구체예에서 당 첨가제는 수크로스이다. 당 알코올은 적어도 하나의--OH 기를 갖는 C4-C8 탄화수소로서 정의되고, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 갈라시티톨, 덜시톨, 자일리톨, 및 아라비톨을 포함한다. 한 구체예에서 당 알코올 첨가제는 만니톨이다. 위에서 언급한 당 또는 당 알코올은 개별적으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 당 또는 당 알코올이 액체 제조에서 가용성이고 본 발명의 방법을 사용하여 달성된 안정화 효과에 나쁜 영향을 주지 않는 한은 사용된 양의 고정된 제한은 없다. 한 구체예에서, 당 또는 당 알코올 농도는 약 1 mg/ml 내지 약 150 mg/ml이다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 등장제는 1 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 등장제는 1 mg/ml 내지 7 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 등장제는 8 mg/ml 내지 24 mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 등장제는 25 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도로 존재한다. 이들 특정 등장제의 각각은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다. 약학적 조성물에서 등장제의 사용은 당업자에게 잘 알려져있다. 편의를 위해서 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19판, 1995를 참조한다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 제제는 더 킬레이트제를 더욱 포함한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), 시트르산, 및 아스파르트산의 염, 및 그것의 혼합물로부터 선택된다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 킬레이트제는 0.1 mg/ml 내지 5mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 킬레이트제는 0. 1mg/ml 내지 2mg/ml의 농도로 존재한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 킬레이트제는 2mg/ml 내지 5mg/ml의 농도로 존재한다. 이들 특정 킬레이트제의 각각은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다. 약학적 조성물에서 킬레이트제의 사용은 당업자들에게 잘 알려져있다. 편의를 위해서 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19판, 1995를 참조한다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 제제는 안정화제를 더욱 포함한다. 약학적 조성물에서 안정화제의 사용은 당업자들에게 잘 알려져있다. 편의를 위해서 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19판, 1995를 참조한다.

보다 구체적으로는, 본 발명의 조성물은 치료적으로 활성 성분들이 액체 약학 제제에서 저장하는 동안 응집체 형성을 가능하게 나타내는 폴리펩티드를 포함하는 안정화 액체 약학적 조성물이다. "응집체 형성"은 가용성, 또는 용액으로부터 침전하는 큰 가시적 응집체로서 남아있을 수 있는, 올리고머의 형성을 초래하는, 폴리펩티드 분자 사이에서 물리적 상호작용을 의도한다. "저장하는 동안"은 일단 제조 액체 약학 조성물 또는 제제가, 즉시 대상에 투여되지 않는다는 것을 의도한다. 오히려, 제조 후에, 그것은 액체 형태, 냉동 상태로, 또는 대상에 투여하기에 적절한 액체 형태 또는 다른 형태로 나중에 재구성하기 위해 건조 형태로, 저장을 위해 포장된다. "건조 형태"는 액체 약학적 조성물 또는 제제가 동결 건조 (즉, 냉동건조 ; 참조, 예를 들어, Williams and Polli (1984) J. Parenteral Sci. Technol. 38: 48-59), 분무 건조 (참조 Masters (1991) in Spray-Drying Handbook (5th ed; Longman Scientific 및 Technical, Essez, U. K.), pp. 491-676; Broadhead 등 (1992) Drug Devel. Ind. Pharm. 18: 1169-1206; 및 Mumenthaler 등 (1994) Pharm. Res. 11: 12-20), 또는 공기 건조 (Carpenter and Crowe (1988)Cryobiology 25: 459-470; and Roser (1991) Biopharm. 4: 47-53)에 의해 건조된다는 의도이다. 액체 약학적 조성물을 저장하는 동안 폴리펩티드의 응집체 형성은 그 폴리펩티드의 생물학적 활성에 부정적으로 영향을 줄 수 있고, 약학 조성물의 치료 효능의 손실을 초래한다. 더 나아가, 응집체 형성은 폴리펩티드-함유 약학적 조성물을 주입 시스템을 사용하여 투여할 때 관류, 막, 또는 펌프의 봉쇄와 같은 다른 문제들을 야기할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 조성물을 저장하는 동안 폴리펩티드에 의한 응집체 형성을 감소시키는데 충분한 양의 아미노산 염기를 더욱 포함할 수 있다. "아미노산 염기"는 아미노산 또는 아미노산의 조합을 말하며, 이때 어떠한 주어진 아미노산은 그것의 자유 염기 형태 또는 그것의 염 형태로 존재한다. 아미노산의 조합이 사용될 때, 모든 아미노산은 그들의 자유 염기 형태로 존재할 수 있고, 모두 그들의 염 형태로 존재할 수 있고, 또는 일부는 그들의 자유 염기 형태로 존재할 수 있는 반면, 다른 것들은 그들의 염 형태로 존재한다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용된 아미노산은 아르기닌, 리신, 아스파르트산, 및 글루탐산과 같이 하전된 측쇄를 운반하는 것들이다. 한 구체예에서, 본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용된 아미노산은 글리신이다. 특정한 아미노산 (예를 들어 메티오닌, 히스티딘, 이미다졸, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌 및 그것의 혼합물)의 어떠한 입체이성체 (즉, L 또는 D) 또는 이들 입체이성체의 조합은, 특정한 아미노산이 그것의 자유 염기 형태 또는 그것의 염 형태로 존재하는 한, 본 발명의 약학 조성물에 존재할 수 있다. 한 구체예에서 L-입체이성체가 사용된다. 본 발명의 조성물은 또한 이들 아미노산의 유사체와 함께 조제될 수 있다. "아미노산 유사체"로 액체 약학적 본 발명의 조성물을 저장하는 동안폴리펩티드에 의한 응집체 형성을 감소시키기 위한 원하는 효과를 가져오는, 자연적으로 발생하는 아미노산의 유도체를 의도한다. 적절한 아르기닌 유사체 예를 들어, 아미노구아니딘, 오르니틴 및 N-모노에틸 L-아르기닌을 포함하고, 적절한 메티오닌 유사체는 에티오닌 및 부티오닌을 포함하고 적절한 시스테인 유사체는 S-메틸-L 시스테인을 포함한다. 다른 아미노산과 같이, 아미노산 유사체는 그들의 자유 염기 형태 또는 그들의 염 형태로 조성물 안으로 혼입된다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 아미노산 또는 아미노산 유사체가 단백질의 응집을 막거나 지연시키는데 충분한 농도로 사용된다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 메티오닌 (또는 다른 황 아미노산 또는 유사한 아미노산)은 치료제로서 작용하는 폴리펩티드가 그러한 산화의 영향을 받기 쉬운 적어도 하나의 메티오닌 잔기를 포함하는 폴리펩티드일때, 메티오닌 잔기의 메티오닌 술폭시드로의 산화를 억제하기 위해 첨가될 수 있다. "억제"는 시간에 걸쳐 메티오닌 산화된 종의 최소의 축적을 의도한다. 메티오닌 산화를 억제하는 것은 그것의 적당한 분자 형태에서 폴리펩티드의 더 큰 유지를 초래한다. 메티오닌의 어떠한 입체이성체(L, D 또는 그것의 혼합물)가 사용될 수 있다. 첨가될 양은 메티오닌 술폭시드의 양이 규제 기관에 허용가능하도록, 메티오닌 잔기의 산화를 억제하기에 충분한 양이 되어야 한다. 전형적으로, 이것은 조성물이 약10% 내지 약 30% 미만의 메티오닌 술폭시드를 함유한다는 것을 의미한다. 일반적으로, 이것은 메티오닌 잔기에 첨가된 메티오닌의 비는 약 1: 1 내지 약 1000: 1, 이를테면 10: 1 내지 약 100: 1의 범위가 되도록, 메티오닌을 첨가함으로써 달성될 수 있다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 제제는 높은 분자량 폴리머 또는 낮은 분자 화합물의 군으로부터 선택된 안정화제를 더욱 포함한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 안정화제는 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어 PEG 3350), 폴리비닐알코올 (PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시-/히드록시셀룰로오스 또는 그것의 유도체 (예를 들어 HPC, HPC-SL, HPC-L 및 HPMC), 사이클로덱스트린, 모노티오글리세롤, 티오글리콜산 및 2-메틸티오에탄올과 같은 황-함유 물질, 및 다른 염 (예를 들어 나트륨 클로라이드)로부터 선택된다. 이들 특이적 안정화제의 각각은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.

약학적 조성물은 또한 거기에서 치료적 활성 폴리펩티드의 안정성을 더욱 강화하는 추가의 안정화제를 포함할 수 있다. 본 발명에 대해 특정 관심의 안정화제는, 이것으로 한정되지는 않지만, 폴리펩티드를 메티오닌 산화에 대해 보호하는 메티오닌 및 EDTA와, 동결-해동 또는 기계적 전단과 관련된 응집에 대해 폴리펩티드를 보호하는 비이온 계면활성제를 포함한다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 제제는 계면활성제를 더욱 포함한다. 본 발명의 더 나아간 구체예에서 계면활성제는 세정제, 에톡실화 캐스터유, 폴리글리콜화 글리세리드, 아세틸화 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌 블록 폴리머 (예를 들어, Pluronie^® F68, 폴록사머 188 및 407, 트라이톤 X-100과 같은 폴록사머), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 별모양 PEO, 알킬화 및 알콕실화 유도체와 같은 폴리옥시에틸렌 및 폴리에틸렌 유도체(트윈, 예를 들어 Tween-20, Tween-40, Tween-80 및 Brij-35), 폴리옥시에틸렌 히드록시스테아레이트, 모노글리세리드 또는 그것의 에톡실화 유도체, 디글리세리드 또는 그것의 폴리옥시에틸렌 유도체, 알코올, 글리세롤, 레시틴 및 인지질 (예를 들어, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 이노시톨, 디포스파티딜 글리세롤 및 스핑고마이엘린), 인지질의 유도체 (예를 들어, 디팔미토일 포스파티드산) 및 리소인지질 (예를 들어, 팔미토일 리소포스파티딜-L- 세린 및 에탄올아민의 1-아실-sn-글리세로-3-포스페이트 에스테르, 콜린, 세린 또는 트레오닌) 및 알킬, 알콕실 (알킬 에스테르), 리소포스파티딜 및 포스파티딜콜린의 알콕시 (알킬 에테르)-유도체 , 예를 들어 리소포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린의 라우로일 및 미리스토일 유도체, 및 극성 헤드기, 즉 콜린, 에탄올아민, 포스파티드산, 세린, 트레오닌, 글리세롤, 이노시톨의 변형, 및 양으로 하전된 DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, 리소포스파티딜세린 및 리소포스파티딜트레오닌, 및 글리세로인지질 (예를 들어, 세팔린), 글리세로글리콜리피드 (예를 들어, 갈락토파이란소이드), 스핑고글리콜리피드 (예를 들어, 세라미드, 강글리오시드), 도데실포스포콜린, 암탉 달걀 리소레시틴, 푸시드산 유도체-(예를 들어 나트륨 타우로- 디하이드로푸시데이트 등), 장-쇄 지방산 및 C6-C12의 그것의 염 (예를 들어, 올레산 및 카프릴산), 아실카르니틴 및 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 N^α-아실화유도체 , 또는 리신 또는 아르기닌의 측쇄 아실화유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 어떠한 조합을 포함하는 디펩티드의 N^α-아실화유도체 및 중성 또는 산성 아미노산, 중성 아미노산 및 두개의 하전된 아미노산의 어떠한 조합을 포함하는 트라이펩티드의 N-아실화유도체, DSS (도쿠세이트 나트륨, CAS 등록 번호[577-11- 7]), 도쿠세이트 칼슘, CAS 등록 번호[128-49-4]), 도쿠세이트 칼륨, CAS 등록 번호[7491-09-0] ), SDS (나트륨 도데실 술페이트 또는 나트륨 라우릴 술페이트), 나트륨 카프릴레이트, 콜산 또는 그것의 유도체, 담즙산 및 그것의 염 및 글리신 또는 타우린 접합체, 우르소데옥시콜산, 나트륨 콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 글리코콜레이트, N-헥사데실-N, N-디메틸-3-맘모니오-1-프로페인술포네이트, 음이온성(알킬-아릴- 술포네이트) 1가 계면활성제, 쌍성이온 계면활성제 (예를 들어 N-알킬-N, N- 디메틸맘모니오-1-프로페인술포네이트, 3-콜아미도-1-프로필디메틸맘모니오-1-프로페인술포네이트, 양이온성 계면활성제 (4차 암모늄 염기) (예를 들어 세틸- 트라이메틸암모늄 브롬화물, 세틸피리디늄 클로라이드), 비-이온성 계면활성제 (예를 들어, 도데실 ß-D-글루코파이라노시드), 프로필렌 옥사이드와 에틸렌 옥사이드의 에틸렌디아민에의 순차적 추가로부터 유도된 테트라작용 블록 코폴리머인, 폴록사민(예를 들어, Tetronic's)으로부터 선택되거나, 또는 계면활성제는 이미다졸린 유도체, 또는 그것의 혼합물의 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 특이적 계면활성제의 각각은 본 발명의 대안적인 구체예를 구성한다.

약학적 조성물에서 계면활성제의 사용은 당업자들에게 잘 알려져있다. 편의를 위해서 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 제 19판, 1995을 참조한다.

다른 성분들이 펩티드 본 발명의 약제학적 제제에 존재할 수 있는 것이 가능하다. 그러한 추가의 성분은 습윤제, 유화제, 항산화제, 벌크화제, 독성 조절제, 킬레이트제, 금속 이온, 유성 부형제, 단백질 (예를 들어 , 사람 혈청 알부민, 젤라틴 또는 단백질) 및 쌍성이온 (예를 들어, 베타인, 타우린, 아르기닌, 글리신, 리신 및 히스티딘과 같은 아미노산)를 포함할 수 있다. 물론, 그러한 추가의 성분은, 본 발명의 약학 제제의 전반적인 안정성에 나쁜 영향을 주지 않아야 한다.

본 발명에 따르는 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 몇몇 부위에서 예를 들어, 국소 부위, 예를 들어, 피부 및 점막 부위, 흡수, 예를 들어, 동맥에서, 정맥에서, 심장에서의 투여를 우회하는 부위, 및 흡수, 예를 들어, 피부에서, 피부 하에서, 근육 또는 복부에서 투여를 수반하는 부위에서 그러한 치료를 필요로하는 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명에 따르는 약학 조성물의 투여는 그러한 치료를 필요로하는 환자에게 투여의 몇가지 경로를 통해, 예를 들어, 혀, 설하, 볼뒤, 입안, 경구, 위와 창자에서, 코, 폐, 예를 들어, 세기관지 및 치조 또는 그것의 조합, 표피, 피부, 경피, 질, 직장, 안구, 예를 들어 결막, 요관, 및 비경구를 통해서 행해질 수 있다.

한 관점에서 본 발명은 화학식 I에 따르는 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 제약학적 조성물 에 관한 것이다.

한 구체예에서 제약학적 조성물은 폐 투여에 적합하다.

또다른 관점에서 본 발명은 폐 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 조성물은 몇 가지의 투약 형태로, 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 다중 에멀젼, 거품, 고약, 페이스트, 반창고, 연고, 정제, 코팅된 정제, 린스, 캡슐, 예를 들어, 경질 젤라틴 캡슐 및 연 젤라틴 캡슐, 좌약, 직장 캡슐, 드롭, 겔, 스프레이, 분말, 에어로졸, 흡입제, 안구 드롭, 안과 연고, 안과 린스, 질 페서리, 질 링, 질 연고, 주사 용액, 인시투 변형 용액, 예를 들어 인시투 겔화, 인시투 세팅, 인시투 침전, 인시투 결정화, 주입 용액, 및 임플란트로서 투여될 수 있다.

본 발명의 조성물은 화합물의 안정성을 더욱 강화하고, 생물학적 이용가능성을 증가시키고, 용해도를 증가시키고, 부작용을 감소시키고, 당업자들에게 잘 알려진 생체시간 약물요법을 달성하고, 환자 순응을 증가시키기 위해 또는 그것의 어떠한 조합을 위해 더욱 조제되거나 또는 예를 들어 공유, 소수성 및 정전성 상호작용, 약물 담체, 약물 송달 시스템 및 발전된 약물 송달 시스템을 통해 부착될 수 있다. 담체, 약물 송달 시스템 및 발전된 약물 송달 시스템의 예는, 이것으로 한정되지는 않지만, 폴리머, 예를 들어 셀룰로오스 및 유도체, 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트란 및 유도체, 녹말 및 유도체, 폴리 (비닐 알코올), 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 폴리머, 폴리락트 및 폴리글리콜산 및 그것의 블록 코폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 담체 단백질, 예를 들어 알부민, 겔, 예를 들어, 열겔화 시스템, 예를 들어 당업자들에게 잘 알려진 블록 코폴리머 시스템, 미셀, 리포솜, 마이크로스피어, 나노미립자, 액체 결정 및 그것의 분산, 지질-물 시스템에서 상 거동의 당업자들에게 잘 알려진 L2 상 및 그것의 분산, 폴리머 미셀, 다중 에멀젼, 자가- 유화, 자가-마이크로유화, 사이클로덱스트린 및 그것의 유도체, 및 덴드라이머를 포함한다.

본 발명의 조성물은 예를 들어 계량된 용량 흡입기, 건조 분말 흡입기 및 흡입기를 사용하여 화합물의 폐 투여를 위한 고체, 반- 고체, 분말 및 용액의 제제에 유용하고, 모두 당업자들에게 잘 알려진 디바이스이다.

본 발명의 조성물은 제어된, 지속된, 연장된, 늦춰진, 및 느린 방출 약물 송달 시스템의 조제물에서 특히 유용하다. 보다 구체적으로는, 이것으로 한정되지는 않지만, 조성물은 당업자들에게 잘 알려진 비경구 제어 방출 및 지속 방출 시스템의 조제물에 유용하다 (두 시스템 모두 투여의 수에서 몇배 감소를 초래한다). 좀더 바람직하게는, 제어 방출 및 지속 방출 시스템은 피하 투여된다. 본 발명의 범위를 제한하지 않고, 제어 방출 시스템 및 조성물에 유용한 예는 하이드로겔, 유성 겔, 액체 결정, 폴리머 미셀, 마이크로스피어, 나노입자이다.

본 발명의 조성물에 유용한 제어 방출 시스템을 제조하기 위한 방법은 이것으로 한정되지는 않지만, 결정화, 응축, 공-결정화, 침전, 공-침전, 유상화, 분산, 높은 압력 균질화, 캡슐화, 분무 건조, 마이크로캡슐화, 코아세르베이션, 상 분리, 마이크로스피어를 제조하기 위한 용제 증발, 압출 및 초임계 유체 공정을 포함한다. 일반적으로 Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Wise, D. L., ed. Mar-Cel Dekker, New York, 2000) 및 Drug and the Pharmaceutical Sciences vol. 99: 단백질 Formulation and Delivery (MacNally, E. J., ed. Marcel Dekker, New York, 2000)를 참조한다.

비경구 투여는 주사기, 선택적으로 펜-형 주사기에 의해 피하, 근육내, 복막내 또는 정맥내 주사에 의해 수행될 수 있다. 대안으로서, 비경구 투여는 주입 펌프에 의해 수행될 수 있다. 더 나아간 선택은 코 또는 폐 스프레이의 형태로 본 발명에 따르는 화합물의 투여를 위해 용액 또는 현탁액이 될 수 있는 조성물이다. 여전히 더 나아간 옵션으로서, 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 또한 경피 투여, 예를 들어 바늘-없는 주사에 의해 또는 패치, 선택적으로 전리요법 패치로부터, 또는 점막을 통해, 예를 들어 볼뒤, 투여에 적합화될 수 있다.

용어 "안정화 제제"는 증가된 물리적 안정성, 증가된 화학적 안정성 또는 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 제제를 말한다.

본원에서 사용된 용어 단백질 제제의 "물리적 안정성"은 단백질이 열-기계적 스트레스 및/또는 소수성 표면과 계면과 같이, 약체화하고 있는 계면과 표면과의 상호작용에 노출된 결과로서, 단백질이 단백질의 생물학적으로 비활성 및/또는 불용성 응집체를 형성하는 경향을 말한다. 수성 단백질 제제의 물리적 안정성은 다양한 시간 기간동안 다른 온도에서 적절한 용기(예를 들어 카트리지 또는 유리병)에 채워진 제제를 기계적인/물리적 스트레스 (예를 들어 교반)에 노출시킨 후에 가시적 정밀조사 및/또는 탁도 측정 에 의해 측정된다. 어두운 배경을 갖는 예리한 촛점화 광에서 제제의 가시적 정밀조사를 수행한다. 제제의 탁도는 예를 들어 0 내지 3의 스케일로(탁도를 나타내지 않는 제제는 가시적 스코어 0에 해당하고, 일광에서 가시적 탁도를 보여주는 제제는 가시적 스코어 3에 해당한다) 탁도의 정도를 서열매기는 가시적 스코어에 의해 특징지어진다. 제제는 그것이 일광에서 가시적 탁도를 나타낼때, 단백질 응집에 비해 물리적 불안정한 것으로 분류된다. 대안으로서, 제제의 탁도는 당업자들에게 잘 알려진 간단한 탁도 측정에 의해 평가될 수 있다. 수성 단백질 제제의 물리적 안정성은 또한 단백질의 배좌 상태의 분광제 또는 프로브를 사용함으로써 평가될 수 있다. 프로브는 바람직하게는 단백질의 비-천연 이형태체에 우선적으로 결합하는 작은 분자이다. 단백질 구조의 작은 분자 분광 프로브의 하나의 예는 티오플라빈 T이다. 티오플라빈 T는 아밀로이드 원섬유의 검출을 위해 널리 사용된 형광 염료이다. 원섬유의 존재에 있어서, 아마도 다른 단백질 구성은 물론이고, 티오플라빈 T는 약 450 nm 에서 새로운 여기 최대값과 원섬유 단백질 형태와 결합할때 약 482 nm 에서 강화된 방출을 일으킨다. 미결합 티오플라빈 T는 파장에서 본질적으로 비-형광이다.

다른 작은 분자가 천연에서부터 비-천연 상태까지 단백질 구조의 변화의 프로브로서 사용될 수 있다. 예를 들어 우선적으로 단백질의 노출된 소수성 패치에 결합하는 "소수성 패치" 프로브. 소수성 패치는 일반적으로 그것의 천연 상태로 단백질의 제 3 구조안에 뭍히지만, 단백질이 펼쳐지거나 또는 변성하기 시작할때 노출된다. 이들 작은 분자, 분광 프로브의 예는 방향족, 소수성 염료, 이를테면 안트라센, 아크리딘, 페난트롤린 등이다. 다른 분광 프로브는 소수성 아미노산의 코발트 금속 복합체, 이를테면 페닐알라닌, 류신, 이소류신, 메티오닌, 및 발린, 등과 같은 금속-아미노산 복합체이다.

본원에서 사용된 용어 단백질 제제의 "화학적 안정성"은 천연 단백질 구조와 비교할때 잠재적인 적은 생물학적 효능 및/또는 잠재적인 증가된 면역성 성질을 갖는 화학적 분해 생성물의 형성을 초래하는 단백질 구조에서의 화학적 공유 변화를 말한다. 다양한 화학적 분해 생성물은 천연 단백질의 타입과 성질 및 단백질이 노출되는 환경에 따라 형성될 수 있다. 화학적 분해의 제거는 대부분 아마도 완전히 피할 수 없고 화학적 분해 생성물의 증가하는 양은 당업자에 의해 잘 알려져 있는 바와 같이 단백질 제제의 저장과 사용하는 동안 종종 나타난다. 대부분의 단백질은 탈아미드화 경향이 있고, 이는 글루타미닐 또는 아스파라기닐 잔기에서의 측쇄 아미드 기가 가수분해되어 유리 카르복실산을 형성하는 과정이다. 다른 분해 경로는 두개 이상의 단백질 분자가 공유결합으로 결합된 다이머, 올리고머 및 폴리머 분해 생성물의 형성을 초래하는 트랜스아미드화 및/또는 디술피드 상호작용을 통해 공유결합으로 각각의 다른것에 결합하는, 높은 분자량 변형 생성물의 형성을 수반한다(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahem. T. J. & Manning M. C., Plenum Press, New York 1992). 화학적 분해의 또다른 변종으로서 산화 (예를 들어 메티오닌 잔기의)가 언급될 수 있다. 단백질 제제의 화학적 안정성은 다른 환경적 조건에 노출된 후에 (분해 생성물의 형성은 종종 예를 들어 증가하는 온도에 의해 가속화될 수 있다) 다양한 시점에서 화학적 분해 생성물의 양을 측정함으로써 평가될 수 있다. 각각의 개별적인 분해 생성물의 양은 종종 다양한 크로마토그래피 기술 (예를 들어 SEC-HPLC 및/또는 RP-HPLC)을 사용하여 분자 크기 및/또는 전하에 따라 분해 생성물을 분리함으로써 결정된다.

따라서, 위에서 약술한 바와 같이, "안정화 제제"는 증가된 물리적 안정성, 증가된 화학적 안정성 또는 증가된 물리적 및 화학적 안정성을 갖는 제제를 말한다. 일반적으로, 제제는 만기일이 도달할 때까지 사용 및 저장하는 동안에 (추천되는 사용 및 저장 조건에 순응하여) 안정적이어야 한다.

본 발명의 한 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학 제제는 6 주 이상의 사용 및 3년 이상의 저장 동안 안정하다.

본 발명의 또다른 구체예에 있어서 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학 제제는 4주 이상의 사용 및 3년 이상의 저장 동안 안정하다.

본 발명의 더 나아간 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물을 포함하는 약학 제제는 4주 이상의 사용 및 2년 이상의 저장동안 안정하다.

본 발명의 좀더 나아간 구체예에서 화합물을 포함하는 약학 제제는 2주의 사용과 2년 이상의 저장 동안 안정하다.

또다른 관점에서 본 발명은 약제의 제조를 위해서 본 발명에 따르는 화합물 의 사용에 관한 것이다.

한 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물은 고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, X 증후군, 이상지방혈증, 인지 장애, 아테롬성 동맥 경화증, 심장근육 경색증, 심장 질환 및 다른 심장혈관 장애, 뇌중풍, 염증 장 증후군, 소화불량 및 위궤양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.

또다른 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물은 2형 당뇨병에서 질병 진행을 지연시키거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.

또다른 구체예에서 본 발명에 따르는 화합물은 음식물 섭취를 줄이고, β-세포 세포자멸사를 줄이고, β-세포 작용 및 β-세포 질량을 증가시키고, 및/또는 글루코스 민감도 β-세포를 회복시키기 위한 약제의 제조를 위해 사용된다.

본 발명에 따르는 화합물로 치료는 또한 예를 들어 항당뇨제, 항비만제, 식욕조절제, 항고혈압제, 당뇨병으로부터 기인하거나 그것과 연관된 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 약제 및 비만과 관련되거나 비만으로부터 기인하는 합병증과 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로부터 선택된, 두번째 또는 보다 약리학적으로 활성 물질과 조합하여 조합될 수 있다. 이들 약리학적으로 활성 물질의 예는 : 인슐린, 술포닐우레아, 비구아니드, 메글리티니드, 글루코시다아제 저해제 (예를 들어 아코르보스), 글루카곤 대항제, DPP-IV (디펩티딜 펩티다아제-IV) 저해제, 글루코스신합성 및/또는 글리코겐분해의 자극에 수반된 간장 효소의 저해제, 글루코스 섭취 조절제, 지질 신진대사를 변경하는 화합물 이를테면 HMG CoA 저해제 (스타틴)와 같은 고지질혈증제, 음식물 섭취를 낮추는 화합물, RXR 작용제 및 β-세포의 ATP-의존성 칼륨 채널에 작용하는 작용제; 콜레스티라민, 콜레스티폴, 클로피브레이트, 겜피브로질, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 프로부콜, 덱스트로티록신, 네테글리니드, 레파글리니드 ; 알프레놀롤, 아테놀롤, 티몰롤, 핀돌롤, 프로프라놀롤 및 메토프롤롤과 같은 β-차단제, 벤나제프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 알라트리오프릴, 퀴나프릴 및 라미프릴과 같은 ACE (안지오텐신전환 효소) 저해제, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀과 같은 칼슘 채널 차단제, 및 독사조신, 우라피딜, 프라조신 및 테라조신과 같은 α-차단제; CART (코카인 암페타민 조절된 전사) 작용제, NPY (뉴로펩티드 Y) 대항제, MC4 (멜라노-코르틴 4) 작용제, 오렉신 대항제, TNF (종양 괴사 인자) 작용제, CRF (코르티코트로핀 방출 인자) 작용제, CRF BP (코르티코트로핀 방출 인자 결합 단백질) 대항제, 우로코르틴 작용제, ß3 작용제, MSH (멜라노사이트-자극 호르몬) 작용제, MCH (멜라노사이트-농축 호르몬) 대항제, CCK (콜레시스토키닌) 작용제, 세로토닌 재섭취 저해제, 세로토닌 및 노르아드레날린 재-섭취 저해제, 혼합된 세로토닌 및 노르아드레날린성 화합물, 5HT (세로토닌) 작용제, 봄베신 작용제, 갈라닌 대항제, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 화합물, TRH (티레오트로핀 방출 호르몬) 작용제, UCP 2 또는 3(미결합 단백질 2 또는 3) 조절제, 렙틴 작용제, DA 작용제 (브로모크립틴, 도프렉신), 리파아제/아밀라아제 저해제, RXR (레티노이드 X 수용체) 조절제, TR ß 작용제; 히스타민 H3 대항제.

본 발명에 따르는 화합물과 하나 이상의 위에서 언급한 화합물 및 선택적으로 하나 이상의 더 나아간 약리학적으로 활성 물질과의 어떠한 적절한 조합이 본 발명의 범위 내에 있도록 고려된다는 것을 이해해야 한다.

본 발명은 다음 실시예에 의해 더욱 예증되지만, 보호의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 앞선 명세서와 하기 실시예에서 개시된 특징들은 개별적으로 그것의 어떠한 조합으로, 그것의 다양한 형태로 발명을 실현하기 위한 재료가 될 수 있다.

사용된 약어:

r. t. 잔류 시간

TFE 트라이플루오로에테인올

DIEA 다이아이소프로필에틸아민

H₂0 물

CH₃CN 아세토니트릴

DMF NN 다이메틸포름아미드

HBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일-)-1,1,3,3 테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N, N, N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

ImPr 3-(1-이미다졸-4-일)-프로피오닐

Adoc 1-아다만틸옥시카르보닐

Fmoc 9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐

Boc tert 부틸옥시카르보닐

OtBu tert 부틸 에스테르

tBu tert 부틸

Trt 트라이페닐메틸

Pmc 2,2, 5,7, 8-펜타메틸-크로만-6-술포닐

Dde 1-(4, 4-다이메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴) 에틸

ivDde 1-(4, 4-다이메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸

DCM 디클로로메테인

TIS : 트라이이소프로필실레인)

TFA : 트리플루오로아세트산.

Et₂0 : 디에틸에테르

NMP 1-메틸-피롤린-2-온

Aib α-아미노아이소부티르산

분석

방법 A1, B1 및 B6 에 의한 HPLC 분석을 Waters 996 다이오드 어레이 검출기가 구비된 Waters 2690 Separation Module에서 수행되었다. Vydac 218TP54 4.6mm x 250mm 5μm C-18 실리카 칼럼(The Separations Group, Hesperia)를 사용하였고 검출은 214nm, 254 nm, 280nm 및 301nm에서 UV에 의해 수행하였다.

방법 01_B4_2에 의한 HPLC 분석을 Waters 996 다이오드 어레이 검출기가 구비된 Waters 600S 시스템에서 수행하였다. Symmetry300 C18, 5μm, 3.9 mm x 150 mm 칼럼 (Waters)을 사용하였고 214 nm 및 254 nm에서 UV 에 의해 검출하였다.

방법 A1에서 칼럼을 0.05 MNH₄SO₄ pH 3.5과 평형유지시켰고 0.5ml/min의 흐름과 함께, 42℃에서, 50분에 걸쳐서 0.05 M (NH₄)₂SO₄ pH 3.5 중의 0 내지 60% CH₃CN의 구배에 의해 용출되었다.

방법 B1에서 칼럼을 0.1% TFA/H₂0과 평형유지시켰고 42℃에서 50분에 걸쳐서 0.5ml/min의 흐름과 함께, 0.1 % TFA/H₂0에 대해서 0 내지 60% CH₃CN의 구배에 의해 용출시켰다.

방법 B6에서 칼럼을 0.1% TFA/H₂O과 평형유지시켰고 42℃에서, 50분에 걸쳐서 0.5ml/min의 흐름과 함께, 0.1 %TFA/H₂O에 대해서 0 내지 90% CH₃CN의 구배에 의해 용출시켰다.

방법 01_B4_2에서 칼럼을 0.05% TFA과 함께 물 중의 5% 아세토니트릴과 평형유지시켰고 42℃에서 15분에 걸쳐서 1 ml/min의 흐름과 함께 0.05 %TFA/H₂0에 대해서 5 내지 65% CH₃CN의 구배에 의해 용출시켰다.

샘플의 UV 검출기 반응을 아미노산분석에 의해 결정된 양에 대한 hGH 표준으로부터 검출기 반응과 비교함으로써 단백질 양을 계산하였다.

LC-MS 분석을 2 Perkin Elmer Series 200 Micropumps, Perkin Elmer Series 200 오토샘플러, Applied Biosystems 785A UV 검출기 및 Sedex 75 증발 광 산란 검출기가 구비된 PE-Sciex API 100 질량 분광계에서 수행하였다. Waters Xterra 3.0 mm x 50 mm 5μ C-18 실리카 칼럼을 1.5 ml/min에서 실온에서 용출시켰다. 그것을 5 % CH₃CN/0. 1 %TFA/H₂O과 평형유지시켰고 1.0 min동안 5% CH₃CN/0.1 % TFA/H₂O으로 그후 7분에 결쳐서 90% CH₃CN/0. 1 % TFA/ H₂0로의 선형 구배로 용출시켰다. 214nm에서의 UV 검출 및 증발 광 산란에 의해 검출하였다. 칼럼 용출액의 일부분을 PE-Sciex API 100 질량 분광계의 이온스프레이 계면 안으로 도입하였다. 질량 범위 300-2000 amu를 작동하는 동안 매 2초마다 스캔하였다.

Bruker Autoflex 장비에서 선형 모드로 Maldi TOF MS 분석을 수행하였다. 매트릭스로서 α-시아노-4-히드록시신남산을 사용하여 얇은 층 건조 소적 방법에 의해 샘플을 제조하였다.

실시예 1

mPEGyl 이 다분산이고 대략 2 kDa 의 분자량을 갖는 N ^ε37 -(3-( mPEGyl ) 프로피오닐 )[ Aib ⁸ ^,22,35 , Lys ³⁷ ] GLP-1(7-37) 아미드의 제조

1a. 보호된 펩티딜 수지의 합성.

0.25 mmol 스케일에서 Applied Biosystems 433A 펩티드 합성장치에서 Fmoc 전략에 따라 Boc-His (Boc)-Aib-Glu (OtBu)-Gly-Thr (tBu)-Phe-Thr (tBu)-Ser (tBu)-Asp (OtBu)-Val-Ser (tBu) Ser (tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu (OtBu)-Aib-Gin (Trt)-Ala-Ala-Lys (Boc)-Glu (OtBu)-Phe-Ile-Ala- Trp (Boc)-Leu-Val-Lys (Boc)-Aib-Arg (Pmc)-Lys (Dde)-Rink 아미드 수지를 NMP에서 HBTU 매개된 결합을 채택하는 제조업체가 공급한 FastMoc UV 프로토콜과, Fmoc 보호 기의 탈보호의 UV 모니터링을 사용하여 제조하였다. 결합 효율을 향상시키기 위해서, Aib 잔기와 Aib 이후의 잔기는, HBTU 대신에 결합 시약으로서 HATU를 사용하여 이들 잔기를 결합하였다. 합성을 위해 사용된 출발 수지 (438 mg)는 0.57mmol/g의 치환 능력을 갖는 4-(2', 4'-디메톡시페닐-Fmoc-아미노메틸)-페녹시 수지 (Rink 아미드 수지) (Merck Biosciences GmbH, Germany. cat.# : 01-12-0013)였다. 사용된 보호된 아미노산유도체는 (2S)-6-[1-(4, 4-다이메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-에틸아미노]-2-(9H-플루오렌-9-일메톡시카르보닐아미노)-헥사노산 (Fmoc-Lys (Dde)-OH), Fmoc-Arg (Pmc)-OH, FmocAib-OH, Fmoc-Lys (Boc)-OH, Fmoc-Val-OH,Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Trp (Boc)-OH, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-lle-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Glu (OtBu)-OH, Fmoc-Gln (Trt)-OH, Fmoc-Tyr (tBu)- OH, Fmoc-Ser (tBu)-OH, Fmoc-Asp (OtBu)-OH, Fmoc-Thr (tBu)-OH, Fmoc-Gly-OH 및 BocHis (Boc)-OH이었다. 수율은 1.37 g의 건조 펩티딜 수지였다.

1.b 펩티딜 수지의 특징부여

2시간동안 그것을 14 ㎕ TIS, 14 ㎕ H₂O 및 0.5 ml TFA의 혼합물로 처리함으로써 미정제 펩티드를 50 mg의 이 수지로부터 격리시킴으로써 수지를 특징부여하였다. 수지를 여과에 의해 제거하였고 미정제 펩티드을 침전에 의해 분리시켰고 Et₂O으로 세척하였다.

건조 침전물에서 HPLC 및 LC-MS 분석을 수행하였다.

분석 결과:

1.c Dde 의 탈보호

(1. a) (1.35 g,250 pool)로부터 생긴 보호된 펩티딜 수지를 NMP:DCM 1 : 1 (15ml)에 2번 세척하였다. 신선하게 제조된 NMP(20ml) 중의 히드라진 하이드레이트2%의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12분 동안 실온에서 진탕하였고, 그후 여과하였다. 히드라진 처리를 두번 반복하였다. 이후에 수지를 광범위하게 NMP, DCM 및 NMP으로 세척하였다.

1.d 페길화

Dde 탈보호 수지를 NMP (20ml)중에 현탁시켰다. 3-(mPEGyl) 프로피온산 2,5- 디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (2.0 g, 1 mmol, 4 eq.) 및 DIEA (344 ㎕, 2 mmol, 8 eq.)을 첨가하였고 현탁액을 밤새 진탕하였다. 그후 수지를 여과에 의해 분리시켰고 NMP, DCM, 2-프로페인올, 메탄올 및 Et₂O으로 광범위하게 세척하고 진공에서 건조시켰다.

1.e 생성물의 분할

1.d 로부터 수지를 3시간동안 실온에서 350 ㎕ TIS, 350 ㎕ H₂0 및 14 ml TFA의 혼합물과 교반하였다. 수지를 여과에 의해 제거하였고 3 ml TFA으로 세척하였다. 수집된 여과액을 진공에서 5 ml로 농축시켰고 40 ml Et₂0의 첨가하고 이어서 원심분리하여 미정제 생성물이 침전되었다. 필렛을 40 ml Et₂O으로 2 시간 세척하였고 그후 공기 건조시켰다.

건조 침전물의 HPLC 로부터의 결과:

1.f 생성물의 정제.

미정제 펩티드를 H₂0/AcOH (40: 4)(40ml)중에 용해하였고 7μ C-18 실리카로 채워진 25 mm x 250 mm 칼럼에서 2 작동으로 반예비 HPLC에 의해 정제하였다. 0.1 % TFA/H₂O에 대해서 40 내지 62% 로부터 CH₃CN의 구배로 40℃의 온도에서 10 ml/min에서 47분동안 칼럼을 용출시켰다. 펩티드 함유 부분을 수집하고, 3 부피의 H₂0로 희석시키고 동결건조하였다. 얻어진 최종 생성물을 HPLC에 의해 특징부여하였다.

실시예 2

mPEGyl 은 다분산이고 대략 5 kDa 의 분자량을 갖는 N ^ε37 -(3-( mPEGyl ) 프로피오 닐)[ Aib ⁸ ^,22,35 , Lys ³⁷ ]GLP-1(7-37)

2.a 보호된 펩티딜 수지의 합성

출발 수지가 337 mg의 (2S)-6- [1-(4, 4-다이메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴) 에틸아미노]-2-(((9 H-플루오렌-9-일) 메톡시카르보닐) 아미노) 헥사노일 2- 클로로트리틸 수지 (Fmoc-Lys (Dde)-2-CITrt 수지)였다는 것을 제외하고 실시예 1. a.에서의 과정을 사용하여, 보호된 펩티딜 수지 Boc-His (Boc)-Aib-Glu (OtBu)-Gly-Thr (tBu)-Phe-Thr (tBu)- Ser (tBu)-Asp (OtBu)-Val-Ser (tBu)-Ser (tBu)-Tyr (tBu)-Leu-Glu (OtBu)-Aib-Gln (Trt)-Ala-Ala- Lys (Boc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Lys (Boc)-Aib-Arg (Pmc)-Lys (Dde)-2- 클로로트리틸 수지를 합성하였다. 1.15 mmol/g의 치환 능력을 갖는 1g의 2-클로로트리틸 염화물 수지 (Bachem, Switzerland. cat.# : D-1965)를 10 ml DCM 및 100 ㎕ DMF의 혼합물에 부유시킴으로써, 이 Fmoc-Lys(Dde)-2-CITrt 수지를 제조하였다. 여기에 533 mg Fmoc-Lys (Dde)-OH (Merck Biosciences, Germany cat.# 04-12-1121) 및 684㎕ DIEA을 첨가하였고 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 수지를 여과에 의해 분리시켰고 그후 10 ml의 DCM/MeOH/DIEA 17: 2: 1으로 3번, 10 ml DCM으로 3 번, 10 ml NMP으로 2 번, 10ml DCM으로 2 번을 세척하였고, 그후 최종적으로 진공에서 건조시켰다. 합성은 대략 1.2 g의 보호된 펩티딜 수지 (공기 건조됨)을 초래하였다.

2.b Dde 의 탈보호 및 보호된 펩티드의 분할.

2.a로부터 1.0 g의 보호된 펩티딜 수지를 25 분동안 DMF 중에서 25 ml 2% 히드라진 하이드레이트로 처리하였고 수지를 여과에 의해 분리시켰다. 이것을 2 번더 반복하였고 이 후에 수지를 순차적으로 DMF, DCM, 2-프로페인올, 메탄올 Et₂O 에테르로 세척하였고 그후 진공에서 건조시켰다.

이 수지를 실시예 1.b에서와 같이 특징부여하였다. 분석 결과:

건조 수지를 2시간동안 25 ml의 아세트산/TFE/DCM 1: 1: 3 의 혼합물과 함께 교반하였고 그후 여과하였고 25 ml의 이 혼합물로 더욱 철저하게 세척하였다. 모아진 여과액을 진공에서 오일로 농축시켰고, 오일을 헵테인으로 5 번 제거하여 잔여 아세트산을 제거하였다.

2.c 페길화 및 최종 탈보호 .

45℃에서 2.b로부터의 미정제 보호된 펩티드의 100 mg을 1ml TFE에 용해하였고 8.5 ㎕ DIEA을 첨가하였다. 100㎕ H₂O 및 900㎕ NMP 중의 100 mg mPEG-5000-SPA(mPEG-SPA m. w. 5.000 Lot. PT-09B-12, Shearwater, Alabama, USA)의 용액을 첨가하였고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이 후에 48 ml Et₂O 을 첨가하였고 침전물을 수집하였고 2 번 50 mlEt₂0 세척하였고 진공에서 건조시켰다. 건조된 물질을 그후 1시간동안 2 ml TFA, 50㎕ TIS 및 50 ㎕ H₂0 의 혼합물과 함께 교반하였고 미정제 페길화 펩티드를 50 mlEt₂0으로 침전함으로써 분리시켰고 50 mlEt₂O으로 3 번 세척하였고 그후 진공에서 건조시켰다. 미정제 펩티드를 20 ml H₂0 에 용해하였고 다음과 같은 특징을 보였다 :

2.d 정제

2.c로부터의 용액 중의 미정제 펩티드를 7μm C-18 실리카로 충전된 25 mm x 250 mm 칼럼에서 한번 작동으로 반예비 HPLC에 의해 정제하였다. 40℃의 온도에서 47분동안 10 ml/min 에서 0.1 %TFA/H₂O 중의 30 내지 65% CH₃CN의 구배로 칼럼을 용출시켰다. 주요 피크에 해당하는 펩티드 함유 부분을 수집하고, 대략 3 부피의 H₂0 로 30 ml으로 희석시키고 동결건조하였다. 얻어진 최종 생성물을 다음과 같은 특징을 보였다:

실시예 3

mPEGyl 은 다분산이고 대략 20 kDa 의 분자량을 갖는 N ^ε37 -(3-( mPEGyl ) 프로피오닐 )[ Aib ⁸ ^,22,35 , Lys ³⁷ ] GLP-1(7-37).

페길화를 위해서 400 mg 100 mg mPEG-20000-SPA(mPEG-SPA m. w. 20.000 LotPT-05C-11, Shearwater, Alabama, USA)를 사용한 것을 주요하게 제외하고는 실시예 2. c 및 2. b에서의 그것과 유사한 과정을 사용하여 2. b 로부터 100 mg의 미정제 보호된 펩티드로부터 이 화합물을 제조하였다.

얻어진 최종 생성물을 다음과 같은 특징을 보였다:

실시예 4

mPEGyl 은 다분산이고 대략 20 kDa 의 분자량을 갖는 N ^ε37 -((25)-2,6-디-(mPEGyl카 르보닐 아미노) 헥사노일 ) [ Aib ⁸ ^,22,35 , Lys ³⁷ ] GLP-1(7-37).

페길화를 위해서 800 mg mPEG2- 40000-NHS 에스테르 (mPEG2-NHS 에스테르 m. w. 40.000 Lot.PT-11 C-06, Shearwater, Alabama, USA)을 사용한 것을 주요하게 제외하고는 실시예 2. c 및 2. b 에서의 과정과 유사한 과정을 사용하여 2. b 로부터의 100 mg의 미정제 보호된 펩티드로부터 이 화합물을 제조하였다.

다음과 같이 얻어진 최종 생성물을 특징부여하였다:

실시예 5

mPEGyl 은 다분산이고 대략 2 kDa 의 분자량을 갖는 N ^ε26 -(3-( mPEGyl ) 프로피오 닐)[ Aib ⁸ , Glu ²² ^,30 , Lys ³³ , Asn ³⁴ , Gly ³⁵ ^,36 , Pro ³⁷ ]GLP-1(7-37)일 SerSerGly AIaProProProSer 아미드

0,61 mmol/g의 치환 능력을 갖는 0,25 mmol Rink 아미드 수지로부터 실시예 1a에서의 그것과 유사한 과정을 사용하여 완전히 보호된 펩티딜 수지 Boc-His (Boc)-Aib-Glu (OtBu)-Gly-Thr (tBu)-Phe-Thr (tBu)- Ser (tBu)-Asp (OtBu)-Val-Ser (tBu)-Ser (tBu)-Tyr (tBu)-Leu-Glu (OtBu)-Glu (OtBu)-Gln-Ala-AlaLys (Dde)-Glu (OtBu)-Phe-Ile-Glu (OtBu)-Trp (Boc)-Leu-Lys (Boc)-Asn(Trt)-Gly-Gly-Pro- Ser (tBu)-Ser (tBu)-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser (tBu)-Rink 아미드 수지를 제조하였다. 수율은 1.4 g였다.

실시예 1.b에서와 같은 수지의 특징부여로부터의 분석 결과는 다음과 같았다:

실시예 1.c.의 과정을 사용하여 350 mg의 이 완전히 보호된 펩티딜 수지로부터 Dde 탈보호를 그후 제거하였고 그후 결과의 수지를 (mPEGyl) 프로피온산 2, 5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르 (Shearwater cat. no. 2M4MOD01, mPEG-SPA, MW 2,000) (0.5 g, 0.25mmol, 4 eq.) 및 DIEA (43㎕, 0.25 mmol, 4 eq.)을 사용하여 실시예 1.d의 과정을 사용하여 페길화하였다.

그후 페길화 펩티드를 실시예 1.e.의 그것과 유사한 과정을 사용하여 수지로부터 분리시켰고 실시예 1.f의 그것과 유사한 과정을 사용하여 정제하였다. 수율은 0.125 mg 였고 HPLC 및 LC-MS 분석로부터의 결과는 :

실시예 6

mPEGyl 은 다분산이고 대략 750 Da 의 분자량을 갖는 N ^α -[ Aib ^{8, 22, 35} ] GLP-1-(7-36)일 (N ^ε -(3-( mPEGyl ) 프로피오닐 ) 리신아미드 ).

0,38 mmol/g의 치환 능력을 갖는 0,25 mmol PAL-PEG-PS 수지 (Applied BiosystemCat. no. GEN 913398)으로부터 실시예 1a.에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여, 완전히 보호된 펩티딜 수지 Boc-His (Boc)-Aib-Glu (OtBu)-Gly-Thr (tBu)-Phe-Thr (tBu)- Ser (tBu)-Asp (OtBu)-Val-Ser (tBu)-Ser (tBu)-Tyr (tBu)-Leu-Glu (OtBu)-Aib-Gln(Trt)-Ala-Ala- Lys(Boc)-Glu (OtBu)-Phe-I le-Ala-Trp (Boc)-Leu-Val-Lys (Boc)-Aib-Arg (Pmc)-Lys (ivDde)-PAL- PEG-PS 수지를 제조하였다. 수율은 1.935 g였다.

ivDde 탈보호를 다음과 같이 보호된 펩티딜 수지로부터 제거하였다. 수지 (382 mg, 90μmol)를 NMP에 세척하였다. NMP (20ml)중의 히드라진 하이드레이트2% 의 신선하게 제조된 용액을 첨가하였고 반응 혼합물을 12분 동안 실온에서 진탕하였고, 그후 여과하였다. 히드라진 처리를 두번 반복하였다. 이 후에 수지를 NMP으로 광범위하게 세척하였고 실시예 1.d의 과정을 사용하여 (N-(2-mPEGyl-에틸)-4-(2,5-디옥소-피롤리딘- 1-일)-4-옥소-부티라미드(α-메톡시-ω-NHS 에스테르 PEG, Rapp Polymere GmbH, Tubingen, FRG, cat no. 12 750-35) (0.27 g, 0.36 mmol, 4 eq.)으로 커플링하였다.

페길화 펩티드를 그후 분리시켰고 실시예 1. e.의 그것과 유사한 과정을 사용하여 수지로부터 특징부여하였다.

건조 침전물의 HPLC 및 LC-MS 분석으로부터의 결과 :

실시예 1.f의 그것과 유사한 과정을 사용하여 미정제 펩티드를 최종적으로 정제하였다. 수율은 26 mg 생성물이었고 이것을 HPLC 및 LC-MS에 의해 특징부여하였다.

실시예 7

mPEGyl 은 다분산이고 대략 5000 Da 의 분자량을 갖는 N ^ε -[ Aib ⁸ ^,22,35 ] GLP-1(7-37) 일(S ^ε -(1- mPEGyl 프로필-2, 5- 디옥소 - 피롤리딘 -3-일) 시스테인아미드 .

0,61 mmol/g의 치환 능력을 갖는 0,25mmol Rink 아미드 수지로부터 실시예 1 a.및 1. e에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여, 미정제 펩티드 His-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Aib-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Aib-Arg-Gly-Cys (H) 아미드를 제조하였다. 수율은 121 mg였다

미정제 펩티드의 건조 침전물의 HPLC 및 LC-MS 분석으로부터의 결과:

미정제 펩티드 (10 mg, 3μmol)의 일부분을 포스페이트 완충액 (15ml)에 용해하였고 pH를 6.5로 조절하였고 mPEG-Mal 5000 (Shearwater cat. no. 2D2MOH01, mPEG- MAL, MW 5,000) (28 mg, 6μmol)을 첨가하였고 혼합물을 30분동안 교반하였다. 최종 생성물을 실시예 1.f의 그것과 유사한 과정을 사용하여 이 혼합물로부터 분리시켰다. 수율은 2.2 mg였고 HPLC 및 LC-MS 분석으로부터의 결과는:

실시예 8

mPEGyl 은 다분산이고 대략 2000 Da 의 분자량을 갖는 N ^α -(3-(3H- 이미다졸 -4-일)- 프로피오닐 [ Aib ²² ^,35 , Arg ²⁶ ^,34 ]GLP-1-(8-37))일(N ^ε -(3-( mPEGyl ) 프로피오닐 ) 리신아미드 ).

합성 전체에서 커플링제로 HATU를 사용한 것을 제외하고, 1 mmol 스케일로 실시예 1a에서 사용된 것과 유사한 과정을 사용하여, 완전히 보호된 펩티딜 수지ImPr(Adoc)-Ala-Glu (OtBu)-Gly-Thr (tBu)-Phe-Thr (tBu)- Ser (tBu)-Asp (OtBu)-Val-Ser (tBu)-Ser (tBu)-Tyr (tBu)-Leu-Glu (OtBu)-Aib-Gln-Ala-Ala- Arg (Pmc)-Glu (OtBu)-Phe-lle-Ala-Trp (Boc)-Leu-Val-Arg (Pmc)-Aib-Arg (Pmc)-Gly-Lys (Boc)- Rink 아미드 수지. 사용된 수지는 0,61 mmol/g의 치환 능력을 갖는 친수성 Rink 아미드 수지(HypoGelE 200 RAM) (Rapp Polymere cat.# SP200 110150 230) 수지 였다.

분열과 정제를 실시예 1e 및 1f에서와 같이 수행하였다. 수율은 210 mg였고 HPLC 및 LC-MS 분석로부터의 결과 :

분석 방법. 결과 : HPLC A1 r. t.: 36.51 min. , LC-MS r. t. 3.69 min. , (M+3H⁺)/3에 대한 질량: 1194.4 Da,(calc. : 1193.4 Da)

페길화를 다음과 같이 수행하였다. 20 mg의 보호되지않은 펩티드를 600㎕ 물중에 용해하였고 100 mg의 페길화 시약 (mPEGyl) 프로피온산 2,5-디옥소- 피롤리딘-1-일 에스테르) (Shearwater cat. no.2M4MOD01, mPEG-SPA, MW 2,000)을 9㎕ DNA과 함께 첨가하였고 24시간동안 교반하였다. 실시예1. f의 그것과 유사한 과정을 사용하여 최종 생성물을 이 혼합물로부터 분리시켰다. 수율은 3.7 mg 의 표제 화합물이었고 HPLC 및 Maldi 분석으로부터의 결과는 다음과 같다:

분석 방법. 결과 : HPLC 01_B4_2 r. t.: 10.96 min., (M⁺)에 대한 Maldi-TOF 평균 질량 : 5724 Da

실시예 9

mPEGyl 은 다분산이고 대략 2 kDa 의 분자량을 갖는 N ^ε26 -(3-( mPEGyl ) 프로피오닐 ) [ Arg ³⁴ ] GLP-1-(7-37)의 제조

이 화합물을 효모에서 발현함으로써 얻어진 보호되지않은 [Arg³⁴]GLP-1-(7-37)의 용액중에 아실화함으로써 제조하였다. [Arg³⁴]GLP-1-(7-37) 펩티드 (0.3 g, 30% 펩티드 함량)를 DIEA(101㎕, 20 e. q.)를 함유하는 물에 용해하였고 mPEG SPA 2000 (Shearwater Cat. no.2M4MOD01, mPEG-SPA, MW 2,000) (89 mg, 1.5 e.q.)로 1시간동안 실온에서 아실화하였다. 실시예 1.f의 그것과 유사한 과정을 사용하여 최종 생성물을 이 혼합물로부터 분리시켰다. 표제 화합물의 수율은 61 mg이었고 HPLC 및 Maldi TOF MS 분석으로부터의 결과는 다음과 같았다:

실시예 10

mPEGyl 이 다분산이고 대략 750 Da 의 분자량을 갖는 (S)-N((S)-5-(N-((S)-5-카바모일-5-( mPEGyl프로피오닐아미노 ) 페닐 ) 카바모일 )-5-( mPEGyl프로피오닐아미노 )펜틸)-5-(N ^α7 -(3-(4- 이미다졸릴 ) 프로피오닐 ) [ Aib ²² ^{, 35} , Arg ²⁶ ^,34 ] GLP-1-(8-37)일)-2-(mPEGyl프 로피오 닐아미노) 헥산 아미드

실시예 1.a에서의 과정을 사용하여 완전히 보호된 펩티딜 수지 Boc-Lys (Boc-Lys (Boc-Lys(ImPr (Adoc)-Ala-Glu (OtBu)-Gly- Thr (tBu)-Phe-Thr (tBu)-Ser (tBu)-Asp (OtBu)-Val-Ser (tBu)-Ser (tBu)-Tyr (tBu)-Leu-Glu (OtBu)- Aib-Gln (Trt)-Ala-Ala-Arg(Pmc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg (Pmc)-Aib- Arg (Pmc))))-Rink 아미드 수지를 합성하였다.

N-종말 3-(4-이미다졸yl) 프로피오닐 기의 도입을 위해 ImPr (Adoc)-OH 을 사용하였고 Boc-Lys (Fmoc)-OH를 서열의 C-종말에서 3 측쇄 연결된 Lys 잔기를 도입하기 위해 사용되었다.

실시예 1. e.의 그것과 유사한 과정을 사용하여, 상응하는 보호되지않은 펩티드, H-Lys (H-Lys (H-Lys(ImPr-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr- Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Aib-Gln-Ala-Ala-Arg-Glu-Phe-lle-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Aib-Arg))) 아미드를 수지로부터 분열시켰고 실시예 1.f에서의 그것과 유사한 과정을 사용하여 정제하였다.

이 중간체 펩티드의 특징부여로부터의 결과는 다음과 같았다:

3,84 mg 이 정제된 펩티드를 0,4 ml NMP에 용해시키고 8 mg (N-(2-mPEGyl-에틸)-4-(2, 5-디옥소-피롤리딘-1-일)-4-옥소-부티라미드(α-메톡시-ω-NHS 에스테르 PEG, Rapp PolymereGmbH, Tubingen, FRG, cat no. 12 750-35) 및 7㎕ DIEA과 함께 실온에서 4시간동안 교반에 의해 페길화하였다.

실시예 1.f에서의 것들과 유사한 과정을 사용하여 표제 화합물을 최종적으로 정제하였다. 특징부여로부터의 결과는 다음과 같았다:

실시예 11

폐 생물학적 이용가능성을 측정하기 위한 방법.

본 발명의 프로토콜은 에어로졸의 폐 송달을 위한 마취된 래트 모델의 개발에 사용된 방법 및 재료를 기술한다. 에어로졸은 잘 정의된 소적/입자 크기 (평균 질량 공기역학 직경, MMAD)을 갖는 흡입기 카테터 를 사용함으로써 생성된다. 흡입기 카테터는 미세-입자, 배플-없음, 에어로졸을 제공하는 연장된 멀티-루멘 카테터이다. 그것은 하나의 액체 루멘을 둘러싸고 다중 (전형적으로 4-6) 가스-루멘을 통합한다. 각각의 루멘은 말단 첨단에서 작은 구멍을 갖는 미세 (~0.5 mm 직경) 노즐로 점점 가늘어지는 카테터의 길이를 연장시킨다. 첨단에서 가스와 액체 사이의 친밀한 접촉은 배플링없는 미세 에어로졸을 생성한다. 흡입기 카테터는 기관내 튜브를 통해 인도되고 주요 기관지 분지 바로 위에 위치된다. 에어로졸은 제어 유닛으로부터 취급된 펄스에 퇴적된다.

장비

Trudell Medical International (London, Ontario, Canada)로부터 폐 송달을 위한 장비를 획득한다.

흡입기 카테터

흡입기 카테터(Aeroprobe®)는 많은 다른 구성과 길이로 제조업체로부터 공급된다. 이들 다른 디자인은 5 μm MMAD (평균 질량 공기역학 직경)만큼 낮을 수 있는 에어로졸 입자-크기를 제공하는 것은 물론이고, 다양한 다른 유체 및 유속을 수용할 것이다. 본 실험에서 다음의 치수를 갖는 카테터를 사용한다: 1.4 L/min의 바깥쪽 루멘 가스 흐름, 0.7 ml/min의 안쪽 루멘 액체 흐름, 및 50 cm (1)의 길이를 갖는 약 7-8 μm (PN 104504-050)의 MMAD.

제어 유닛

LABNeb® 카테터 제어 시스템(CCS). Aeroprobe 카테터는 (2)에 따라 제어 시스템에 연결된다.

100 psi의 압력을 갖는 공기가 지지 가스 및 극대의 유체 압력, 보통 98 psi로서 사용된다. 100 μl 주사기가 저장소로서 사용된다. LABNeb CCS는 80 msec의 펄스 시간 및 20 msec의 가스 지연을 사용하였다. 따라서, 2.3 ml 공기 및 0.93㎕ 테스트 용액은 각각의 펄스에서 송달된다.

동물

250 및 350 g사이의 중량의 Sprague Dawley♂ 래트. 음식물(Altromine 1324) 및 식수에 대한 자유 접근과 함께 동물을 표준화 조건하에서 수용한다.

실험하는 날 동물을 그들의 비육 상태에서 사용한다.

마취용 용액

Hypnorm® (펜타닐 0.2 mg/ml, 플루안솔 10 mg/ml)을 살균수 1+1로 희석시킨다. Dormicum® (미다졸람 5 mg/ml)는 살균수 1+1로 희석시킨다. 2개의 용액을 1 + 1 혼합한다.

외과수술 과정 및 기관내 투여

피하로 제조된 Hyponorm/Dormicum 용액 0.25ml/100 g BW을 주사함으로써 마취시킨다. 기관내 튜브 (PE 240, Becton Dickinson)을 삽입하고 위치 2개의 주요 기관지의 분지 약 1/2 cm 위에 위치되도록 가이드한다. 래트 주변을 플라스틱 차폐물로 싸서 어떠한 열 손실이 최소화한다.

테스트 용액을 폐안으로 도포하기 전에, 확실하게 주사기와 카테터 시스템은 공기방울이 없도록 한다. 테스트 용액 기관내로 적용하기 전에, 카테터에 의해 투여된 물질의 양을 순차적으로 테스트하기 위해서 그것을 유리병안으로 분무한다. 그후, 카테터는 튜브 말단이 없는 1-2 mm의 카테터 첨단을 남기고 기관내 튜브를 통해 가이드되고 테스트 용액은 마취된 래트의 폐 안으로 에어로졸화된다.

SEQUENCE LISTING <110> Novo Nordisk A/S <120> Novel GLP-1 compounds <130> 6752 <140> 6752.204-WO <141> 2004-12-16 <160> 5 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 31 <212> PRT <213> homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly 20 25 30 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> heloderma suspectum <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> Amidation of carboxy group <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35 <210> 3 <211> 40 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> UNSURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is L-histidine, D-histidine, desamino- histidine, 2-amino-histidine, beta-hydroxy-histidine, homohistidine, N-alpha-acetyl-histidine, alpha-fluoromethyl-histidine, alpha- methyl-histidine, 3-pyridylalanine, 2-pyridylalanine, or 4- pyridylalanine. <220> <221> UNSURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-aminocyclopropyl) carboxylic acid, (1-aminocyclobutyl) carboxylic acid,(1-aminocyclopentyl) carboxylic acid, (1- aminocyclohexyl) carboxylic acid, (1-aminocycloheptyl) carboxylic acid or (1-aminocyclooctyl) carboxylic acid. <220> <221> UNSURE <222> (10)..(10) <223> Xaa at position 10 is Val or Leu. <220> <221> UNSURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 is Ser, Lys or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (13)..(13) <223> Xaa at position 13 is Tyr or Gln. <220> <221> UNSURE <222> (14)..(14) <223> Xaa at position 14 is Leu or Met. <220> <221> UNSURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 is Gly, Glu or Aib. <220> <221> UNSURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is Gln, Glu, Lys or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (19)..(19) <223> Xaa at position 19 is Ala or Val. <220> <221> UNSURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 is Lys, Glu or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (21)..(21) <223> Xaa at position 21 is Glu or Leu. <220> <221> UNSURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 is Ala, Glu or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (27)..(27) <223> Xaa at position 27 is Val or Lys. <220> <221> UNSURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Lys, Glu, Asn or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Gly or Aib. <220> <221> UNSURE <222> (30)..(30) <223> Xaa at position 30 is Arg, Gly or Lys. <220> <221> UNSURE <222> (31)..(31) <223> Xaa at position 31 is Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, amide or is absent . <220> <221> UNSURE <222> (32)..(32) <223> Xaa at position 32 is Lys, Ser, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (33)..(33) <223> Xaa at position 33 is Ser, Lys, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (34)..(34) <223> Xaa at position 34 is Gly, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (35)..(35) <223> Xaa at position 35 is Ala, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (36)..(36) <223> Xaa at position 36 is Pro, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (37)..(37) <223> Xaa at position 37 is Pro, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (38)..(38) <223> Xaa at position 38 is Pro, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (39)..(39) <223> Xaa at position 39 is Ser, amide or is absent. <220> <221> UNSURE <222> (40)..(40) <223> Xaa at position 40 is amide or is absent. <400> 3 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Xaa Ser Xaa Xaa Xaa Glu Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Xaa Xaa Xaa Phe Ile Xaa Trp Leu Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 35 40 <210> 4 <211> 32 <212> PRT <213> synthetic construct <220> <221> UNSURE <222> (1)..(1) <223> Xaa at position 1 is L-histidine, D-histidine, desamino- histidine, 2-amino-histidine, beta-hydroxy-histidine, homohistidine, N-alpha-acetyl-histidine, alpha-fluoromethyl-histidine, alpha- methyl-histidine, 3-pyridylalanine, 2-pyridylalanine, or 4- pyridylalanine. <220> <221> UNSURE <222> (2)..(2) <223> Xaa at position 2 is Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-aminocyclopropyl) carboxylic acid, (1-aminocyclobutyl) carboxylic acid, (1-aminocyclopentyl) carboxylic acid, (1- aminocyclohexyl) carboxylic acid, (1-aminocycloheptyl) carboxylic acid or (1-aminocyclooctyl) carboxylic acid. <220> <221> UNSURE <222> (12)..(12) <223> Xaa at position 12 is Ser, Lys or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (16)..(16) <223> Xaa at position 16 is Gly, Glu or Aib. <220> <221> UNSURE <222> (17)..(17) <223> Xaa at position 17 is Gln, Glu, Lys or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (20)..(20) <223> Xaa at position 20 is Lys, Glu or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (24)..(24) <223> Xaa at position 24 is Ala, Glu or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (28)..(28) <223> Xaa at position 28 is Lys, Glu or Arg. <220> <221> UNSURE <222> (29)..(29) <223> Xaa at position 29 is Gly or Aib. <220> <221> UNSURE <222> (30)..(30) <223> Xaa at position 30 is Arg or Lys. <220> <221> UNSURE <222> (31)..(31) <223> Xaa at position 31 is Gly, Ala, Glu or Lys. <220> <221> UNSURE <222> (32)..(32) <223> Xaa at position 32 is Lys, amide or is absent. <400> 4 Xaa Xaa Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Xaa Tyr Leu Glu Xaa 1 5 10 15 Xaa Ala Ala Xaa Glu Phe Ile Xaa Trp Leu Val Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 20 25 30 <210> 5 <211> 44 <212> PRT <213> Synthetic construct <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> Amidation of carboxyl group <400> 5 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 35 40

Claims

화학식 I의 구조를 갖는 화합물.

(화학식 I)

인슐린자극제(-Y-C^*)_f- Q

상기식에서

인슐린자극제는 사람 GLP-1 리셉터에 결합하는 인슐린자극 펩티드로부터 유도된 라디칼, 또는 처음 30으로부터 22 위치가 GLP-1에서 상응하는 위치에서 발견된 것 또는 엑센딘-4에서 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한 펩티드로부터 유도된 라디칼이고

Y는 C^*를 인슐린자극제와 연결시키는 2가 연결 화학기이고,

C^*는 무거운 원자의 50-20%가 O 또는 N 중의 하나인 2가 극성 분리 화학기이고,

f는 0 또는 1이고

Q 는

으로부터 선택되고

상기식에서

A는 단일 분자 크기 (단일분산)의 또는 몇개의 분자 크기 (다분산) 극성 화학기이고 이때

무거운 원자의 50-20%가 독립적으로 산소 또는 질소이고,

W는 A가 연결되는 2가 화학기이고

X는 B가 연결되는 2가 연결 화학기이고,

B는 연결 또는 분지 화학기이다.
화학식 I의 구조를 갖는 화합물.

(화학식 I)

인슐린자극제(-Y-C^*)_f- Q

상기식에서

인슐린자극제는 사람 GLP-1 리셉터에 결합되는 인슐린자극 펩티드로부터 유도된 라디칼, 또는 처음 30으로부터 22 위치가 GLP-1에서 상응하는 위치에서 발견된 것 또는 엑센딘-4에서 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한 펩티드로부터 유도된 라디칼이고, 단, 상기 인슐린자극제의 C-종말 아미노산잔기는 시스테인이 아니며,

Y는 C^*를 인슐린자극제와 연결시키는 2가 연결 화학기이고,

C^*는 무거운 원자의 50-20%가 O 또는 N 중의 하나인 2가 극성 분리 화학기이고,

f는 0 또는 1이고

Q는

으로부터 선택되고

상기식에서

A는 단일 분자 크기 (단일분산) 또는 몇개의 분자 크기 (다분산)의 극성 화학기이고 이때

무거운 원자의 50-20%는 독립적으로 산소 또는 질소이고,

W는 A가 연결되는 2가 화학기이고,

X는 B가 연결되는 2가 연결 화학기이고,

B는 연결 또는 분지 화학기이다.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, A는 구조식 -(CH₂)_lO [(CH₂)_nO]_m(CH₂)_p-H을 갖는 단일분산 또는 다분산 화학기이고, 이때 l, n 및 p는 독립적으로 1 내지 10의 범위에 있는 정수이고, m은 1 내지 5000의 범위에 있는 정수이고, 이때 n+1 곱하기 m은 10000 미만인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, A는 구조식 -(CH₂)_lC(=O)O[(CH₂)_nO]_m(CH₂)_p-H를 갖는 단일분산 또는 다분산 화학기이고, 이때 l, n 및 p는 독립적으로 1 내지 10의 범위에 있는 정수이고, m 은 1 내지 5000의 범위에 있는 정수이고, 이때 n+1 곱하기 m은 10000 미만인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3항 또는 제 4항에 있어서, n는 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 3항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 10-1000의 범위, 또는 20-250의 범위인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, A는 구조 -(Z¹(CH₂)_l0[(CH₂)₂0]_m(CH₂)_p-NR¹)_q-Z²를 갖는 단일분산 또는 다분산 화학기이고, 상기식에서 Z¹은 -CO- 또는 -CO-(CH₂)_n-CO-NH-이고, Z²는 -R¹, -CO-(CH₂)_n-R¹, -(CH₂)_lO[(CH₂)₂O]_m(CH₂)_p-R¹ 이때 l 와 n과 p는 독립적으로 1 내지 10의 정수이고, R¹은 -OH,-NH₂,-NH-R²,-NH(-R²)-R²,-COOH, C₁ _-6-알킬, 또는 -NH-CH(R²)-COOH이고, 이때 m 과 q는 독립적으로 1 내지 20의 범위에 있는 정수이고, 1, n 및 p은 독립적으로 1 내지 6의 범위에 있는 정수이고, R²는 수소 또는 C₁ _-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, A는 mPEGyl인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, A는 mPEGyl-C(=O)-(CH₂)_r이고, 이때 r은 1-10의 범위에 있는 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, A는 단일분산, 즉, 그것은 오로지 하나의 성분으로 만들어지는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, A는 다분산이고 바람직하게는 1.2미만, 1.1미만, 1.05미만, 1.03미만, 1.02미만, 1.010미만, 1.008미만, 1.005미만 또는 1.0025미만인 다분산도 지표를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 분지 화학기 B는 다음으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

상기식에서 a, b, c,d, e,f, g, h, i 는 독립적으로 0 내지 24의 범위로부터 선택된 정수이다.
제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 분지 기 B는

이고, 상기식에서 a, b, c는 독립적으로 0 내지 24의 범위로부터 선택되는 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 분지 화학기 B는 다음중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

상기식에서 a, b, c,d, e,f, g, h, i 는 독립적으로 0 내지 24로부터 선택된 정수이다.
제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, 인슐린자극제는 B의 왼쪽 손 종말을 통해 B에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 12항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, a+b는 6 미만 또는 a+b+c는 14미만 또는 a+b+c+d+e+f+g+h+l는 16미만인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 12항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, a는 0 또는 1이고 b, c, d, e, f, h 및 i은 모두 0 내지 5의 범위인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 12항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, a, c, d, e, g 및 i은 모두 0 이고 b, f 및 h은 모두 1 내지 4의 범위인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한항에 있어서, a, c, d, e, g 및 I은 모두 0 이고 b, f 및 h은 모두 1 내지 4의 범위인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한항에 있어서, W 및 X 는 독립적으로 다음을 포함하는 2가 연결 화학 기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

아미드:-C(O)-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

아민:-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

티오에테르: -S-, -S-(CH₂)₂-SO₂- 또는

에테르:-O-,

우레탄:-N(R¹)-CO-N(R²)-, 이때 R¹ 과 R²은 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

카르바메이트: -O-CO-N(R)-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

히드라진 : 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

옥심: -O-N=C(-R)-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

옥사졸리딘 또는 티아졸리딘 :

(R=H 또는 CH₃, X= S 또는 O이고,)및
제 20항에 있어서, 이때 W은 -C(O)-NR-이고, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 21항에 있어서, 인슐린자극제는 W의 왼쪽손 종말 (탄소)을 통해 W에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 21항에 있어서, 인슐린자극제는 W의 오른쪽손 종말 (질소)를 통해 W에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, f는 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, C^*는 -(CH₂)_n1O[(CH₂)_n2O]_n3(CH₂)_n4- 이고, 이때 n1, n2 및 n4은 독립적으로 1 내지 10의 범위의 정수이고, n3은 1 내지 5000의 범위의 정수이고, 이때 n2+1를 곱한 n3은 10000미만인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 25 항에 있어서, n2는 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 25항 또는 26항에 있어서, n3는 1-20 범위인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, C^*는 -(CH₂)_n5-이고, 이때 n5는 1 내지 10 범위의 정수인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 다음을 포함하는 2가 연결 화학기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

아미드:-C(O)-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

아민:-NR-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬,

티오에테르: -S-, -S-(CH₂)₂-SO₂- 또는

에테르:-O-,

우레탄: -N(R¹)-CO-N(R²)-, 이때 R¹과 R²는 독립적으로 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

카르바메이트:-O-CO-N (R)-이고, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

히드라진 :이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

옥심 : -O-N=C(-R)-, 이때 R은 수소 또는 C₁ _-6-알킬이고,

옥사졸리딘 또는 티아졸리딘 :

(R=H 또는 CH₃, X= S 또는 O이고) 및
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 DPPIV 보호된 펩티드인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 본원에서 개시된 작용 리셉터 분석에 의해 결정될때 1 nM미만의 EC₅₀를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 본원에서 개시된 작용 리셉터에 의해 결정될때 300 pM미만, 200 pM 또는 100 pM미만의 EC₅₀를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 첫번째 28 아미노산잔기로부터의 22는 GLP-1(7-37) (SEQ ID No. 1)의 상응하는 위치에서 또는 엑센딘-4 (1-39) (SEQ ID No. 2)의 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한, 27 내지 45 아미노산잔기 사이의 길이를 갖는 펩티드로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 첫번째 28 아미노산잔기로부터의 22는 aGLP-1(7-37)에서 상응하는 위치에서 또는 엑센딘-4 (1-39)에서 상응하는 위치에서 발견된 것들과 동일한, 28 내지 45 아미노산잔기의 길이를 갖는 펩티드로부터 유도되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 화학식 II의 아미노산서열을 포함하는 펩티드로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물:

Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa₁₆-Ser-Xaa₁₈-Xaa₁₉-Xaa₂₀-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Xaa₂₅-Xaa₂₆-Xaa₂₇-Phe-Ile-Xaa₃₀-Trp-Leu-Xaa₃₃-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈-Xaa₃₉-Xaa₄₀-Xaa₄₁-Xaa₄₂-Xaa₄₃-Xaa₄₄-Xaa₄₅-Xaa₄₆

화학식 (II) (SEQ ID No: 3)

상기식에서

Xaa₇는 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, Na-아세틸-히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌,2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고;

Xaa₈은 Ala, D-Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-아미노사이클로프로필) 카르복실산, (1아미노사이클로부틸) 카르복실산, (1-아미노사이클로펜틸) 카르복실산, (1-아미노사이클로헥실) 카르복실산,(1-아미노사이클로헵틸) 카르복실산, 또는 (1-아미노사이클로옥틸) 카르복실산이고;

Xaa₁₆ 은 Val 또는 Leu이고;

Xaa₁₈은 Ser, Lys 또는 Arg이고;

Xaa₁₉는 Tyr 또는 Gln이고;

Xaa₂₀ 는 Leu 또는 Met이고;

Xaa₂₂ 는 Gly, Glu 또는 Aib이고;

Xaa₂₃ 는 Gln, Glu, Lys 또는 Arg 이고;

Xaa₂₅ 는 Ala 또는 Val 이고;

Xaa₂₆ 는 Lys, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₂₇ 는 Glu 또는 Leu이고;

Xaa₃₀ 는 Ala, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₃ 는 Val 또는 Lys이고;

Xaa₃₄ 는 Lys, Glu, Asn 또는 Arg이고;

Xaa₃₅ 는 Gly 또는 Aib이고;

Xaa₃₆ 는 Arg, Gly 또는 Lys이고;

Xaa₃₇ 는 Gly, Ala, Glu, Pro, Lys, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₃₈ 는 Lys, Ser, 아미드 또는 부재이다.

Xaa₃₉ 는 Ser, Lys, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₀ 는 Gly, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₁ 는 Ala, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₂ 는 Pro, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₃ 는 Pro, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₄ 는 Pro, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₅ 는 Ser, 아미드 또는 부재이고;

Xaa₄₆ 는 아미드 또는 부재이고;

단, 만일 Xaa₃₈, Xaa₃₉, Xaa₄₀, Xaa₄₁, Xaa₄₂, Xaa₄₃, Xaa₄₄, Xaa₄₅ 또는 Xaa₄₆ 가 부재라면, 그때 하류에 있는 각각의 아미노산 잔기도 또한 부재이다.
제 1항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 화학식 III의 아미노산 서열을 포함하는 펩티드인 것을 특징으로 하는 화합물:

Xaa₇-Xaa₈-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Xaa₁₈-Tyr-Leu-Glu-Xaa₂₂-Xaa₂₃-Ala-Ala-Xaa₂₆-Glu-Phe-lle-Xaa₃₀-Trp-Leu-Val-Xaa₃₄-Xaa₃₅-Xaa₃₆-Xaa₃₇-Xaa₃₈

화학식 (III) (SEQ ID No: 4)

상기식에서

Xaa₇ 는 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, ß-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, N^α-아세틸-히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3- 피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 또는 4-피리딜알라닌이고 ;

Xaa₈ 는 Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Lys, Aib, (1-아미노사이클로프로필)카르복실산, (1-아미노사이클로부틸)카르복실산, (1-아미노사이클로펜틸)카르복실산, (1-아미노사이클로헥실)카르복실산, (1-아미노사이클로헵틸)카르복실산, 또는 (1-아미노사이클로옥틸)카르복실산이고;

Xaa₁₈ 는 Ser, Lys 또는 Arg이고;

Xaa₂₂ 는 Gly, Glu 또는 Aib이고;

Xaa₂₃ 는 Gln, Glu, Lys 또는 Arg 이고;

Xaa₂₆ 는 Lys, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₀ 는 Ala, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₄ 는 Lys, Glu 또는 Arg이고;

Xaa₃₅ 는 Gly 또는 Aib이고;

Xaa₃₆ 는 Arg 또는 Lys이고;

Xaa₃₇ 는 Gly, Ala, Glu 또는 Lys이고;

Xaa₃₈ 는 Lys, NH₂ 또는 부재이다.
제 1항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-36)-아미드, GLP-1(7-37), GLP-1(7-38), GLP-1(7-39), GLP-1(7- 40), GLP-1(7-41) 또는 그것의 유사체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID No. 1)와 비교할때 교환, 첨가 또는 결손된 15 이하의 아미노산잔기, 또는 GLP-1(7-37) (SEQ ID No. 1)와 비교할때 교환, 첨가 또는 결손된 10 이하의 아미노산잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 38항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1 (7-37) (SEQ ID No. 1)와 비교할때 교환, 첨가 또는 결손된 6 이하의 아미노산잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 유전자 코드에 의해 인코딩되지 않는 4 이하의 아미노산잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 N-종말로부터 두번째 아미노산잔기로서 Aib 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제의 N-종말 아미노산잔기 (화학식 II과 III에서 위치 7)는 D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-히드록시-히스티딘, 호모히스티딘, N^α- 아세틸-히스티딘, α-플루오로메틸-히스티딘, α-메틸-히스티딘, 3-피리딜알라닌, 2-피리딜알라닌 및 4-피리딜알라닌으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는

[Arg³⁴] GLP-1(7-37), [Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-37)Lys, [Lys³⁶Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-36), [Aib^8,22,35]GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,35] GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,22] GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,22,35 Arg^26,34] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35,Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib⁸ ^,22Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-37)Lys, [Aib⁸ ^,22,35Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35Arg²⁶ ^,34]GLP-1(7-37) Lys, [Aib^8,22,35,Arg²⁶] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35 Arg²⁶] GLP-1(7-37) Lys, [Aib^8,22Arg²⁶]GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,22,35Arg³⁴] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,35Arg³⁴] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,22Arg³⁴] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^{,22 35}Ala³⁷] GLP-1(7-37) Lys, [Aib^8,35Ala³⁷] GLP-1(7-37) Lys, [Aiba⁸ ^,22Ala³⁷] GLP-1(7-37) Lys, [Aib⁸ ^,22,35 ,Lys³⁷] GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,35Lys³⁷]GLP-1(7-37), [Aib⁸ ^,22Lys³⁷]GLP-1(7-37) 또는 C-종말에서 아미드화된 그것의 유도체로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 적어도 하나의 Aib 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 2개의 Aib 잔기를 함유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 18에서 세린 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대한 위치 12에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 19에서 티로신 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 13 에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 22에서 글리신 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 16에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 23 에서 글루타민 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 17에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 26에서 리신 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 20에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 GLP-1(7-37) (SEQ ID. No. 1)에 대한 위치 27에서 글루타메이트 잔기를 포함하고, 엑센딘-4 (1-39)에 대해 위치 21에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 엑센딘-4 (1-39)인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 ZP-10이고, 즉, [Ser³⁸Lys³⁹]엑센딘-4 (1-39) LysLysLysLysLys-아미드 (SEQ ID No. 5)인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 아미노산서열 SEQ ID No 1에 대해 위치 25 내지 45에서 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 10 C-종말 아미노산잔기 중 하나로부터 선택된 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 아미노산서열 SEQ ID No:1에 대해 위치 23,26, 34,36 또는 38에서 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 53항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 아미노산서열 SEQ ID No: 2에 대해 위치 17,20, 28,30 또는 32에서 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 C-종말 아미노산잔기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 카르복실 기, 아미노 기, 케토 기, 히드록실 기, 티올 기 또는 히드라지드 기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 리신 잔기에서 엡실론-아미노 기를 통해 Y-C^*-Q 또는 Q 에 부착되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 60항에 있어서, 상기 인슐린자극제는 오직 하나의 리신 잔기를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 61항에 있어서, 상기 리신 잔기는 상기 인슐린자극제의 C-종말 아미노산잔기인 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 본원에서 개시된 작용 리셉터 분석에 의해 결정될 때 1000 pM미만, 500 pM미만, 300 pM미만, 200 pM미만, 100 pM미만, 50 pM미만 또는 10 pM미만의 EC₅₀를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물.
선행하는 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.

N^ε37-((2S)-2,6-디-(mPEGyl카르보닐아미노)헥사노일)[Aib^8,22,35,Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 PEGyI는 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib^8,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 20 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib⁸ ^,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε37-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Aib^8,22,35, Lys³⁷] GLP-1(7-37) 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε26-(3-(mPEGyl)프로피오닐)[Aib⁸,Glu^22,30,Lys³³,Asn³⁴,Gly^35,36,Pro³⁷] GLP-1(7-37)일SerSerGlyAlaProProSer 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

N^α-[Aib^8,22,35] GLP-1-(7-37)(N^ε-(3-(mPEGyl)프로피오닐)리신아미드) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε-[Aib^8,22,35] GLP-1-(7-37)(S^ε-(1-(mPEGyl프로필-2,5-디옥소-피롤리딘-3-일)시스테인아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 5000 kDa의 분자량을 갖고,

N^α-(3-(3H-이미다졸-4-일)-프로피오닐[Aib^22,35, Arg ^26,34]GLP-1-(8-37)일(N^ε-(3- mPEGyl)프로피오닐)리신아미드) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2000 kDa의 분자량을 갖고,

N^ε26-(3-(mPEGyl) 프로피오닐) [Arg³⁴] GLP-1-(7-37) 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 2 kDa의 분자량을 갖고,

(S)-N-((S)-5-(N-(S)-5-카바모일-5-(mPEGyl프로피오닐아미노)펜틸)카바모일)-5-(mPEGyl프로피오닐아미노)펜틸)-5-(N^α7-(3-(4-이미다졸릴)프로피오닐)[Aib^22,35, Arg ^26,34]GLP-1-(8-37)일-2-(mPEGyl프로피오닐아미노)헥산 아미드 이때 mPEGyl은 다분산이고 대략 750 kDa의 분자량을 갖는다.
제 1항 내지 제 64항 중 어느 한 항에 따르는 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
제 65항에 있어서, 폐 투여에 적합 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
폐 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 64항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
고혈당증, 2형 당뇨병, 손상된 글루코스 내성, 1형 당뇨병, 비만, 고혈압, X 증후군, 이상지방혈증, 인지 장애, 아테롬성 동맥 경화증, 심장근육 경색증, 심장 질환 및 다른 심장혈관 장애, 뇌중풍, 염증 장 증후군, 소화불량 및 위궤양의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 64항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
2형 당뇨병에서 질병 진행을 지연시키거나 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 64항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.
음식물 섭취를 줄이고, β-세포 세포자멸사를 줄이고, β-세포 작용 및 β-세포 질량을 증가시키고, 및/또는 글루코스 민감도 β-세포를 회복시키기 위한 약제의 제조를 위한 제 1항 내지 제 64항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 사용.