TW201642899A - 甘精胰島素／利司那肽固定比率配製劑 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及藥物組合物，其包含(a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以固定比率存在。

Description

甘精胰島素/利司那肽固定比率配製劑 描述
本發明的主題是藥物組合物，其包含：(a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
在健康人體中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖的濃度嚴格相關。升高的血液葡萄糖水平(如在餐後出現)被胰島素分泌的相應增加快速抵消。在空腹條件中，血漿胰島素水準下降到基礎水準，其足以確保葡萄糖對胰島素敏感器官和組織的連續供應並且在夜間以低水準保持肝葡萄糖生成。
與糖尿病1型形成對比，糖尿病2型中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進行性病例中，認為用胰島素治療是最合適的療法，若需要的話，與口服施用的抗糖尿病藥物組合。
沒有初始症狀而歷時數年的血液葡萄糖水平升高是一種重大的健康風險。在美國進行的大規模DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986)可以清楚顯示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病併發症的一項主要原因。糖尿病併發症的例子是微血管和大血管損傷，其可能表現為視網膜病變、腎病或神經病，並且導致眼盲、腎衰竭和肢體損失(loss of extremities)，而且伴隨升高的心血管疾病風險。因此可以得出結論，改進的糖尿病療法必須主要以盡可能保持血液葡萄糖接近生理學範圍為目標。
對於患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(BMI)30kg/m2的患者，存在著一種特定的風險。在這些患者中，糖尿病風險與超重風險重疊，導致 例如與體重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特別有必要在降低超重的情況下治療這些患者中的糖尿病。
二甲雙胍是一種在治療不回應飲食調節的非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)中使用的雙胍類降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通常口服施用。然而，通過二甲雙胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不夠的。因此，在這些患者中，可以需要其他用於控制2型糖尿病的措施。
化合物desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利司那肽)是一種毒蜥外泌肽-4(Exendin-4)衍生物。利司那肽在WO 01/04156中作為SEQ ID NO：93公開：SEQ ID NO：1：AVE0010(44個胺基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G- G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO：2：毒蜥外泌肽-4(39個胺基酸)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G- G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
毒蜥外泌肽(Exendins)是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。毒蜥外泌肽類似物利司那肽以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短為特徵。利司那肽包含不存在於毒蜥外泌肽-4中的6個C端賴胺酸殘基。
在本發明的上下文中，利司那肽包括其藥學可接受鹽。本領域技術人員已知利司那肽的藥學可接受鹽。本發明中採用的一種較佳的利司那肽藥學可接受鹽是乙酸鹽。
甘精胰島素是31B-32B-Di-Arg人胰島素(人胰島素的一種類似物)，在A21位中的天冬醯胺被甘胺酸進一步取代。甘精胰島素又稱為Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人胰島素。在本發明中，甘精胰島素包括其藥學可接受鹽。
US 5 656 722中公開了甘精胰島素。
Lantus®是一種含有甘精胰島素的胰島素產品，在單劑皮下注射後提供 24小時基礎胰島素供應。
一劑100U甘精胰島素需要注射1mL Lantus® U100，每mL Lantus® U100含有100U甘精胰島素。100U甘精胰島素對應于3.6378mg甘精胰島素。
WO 2011/147980公開了一種現場混合物(on-site mixture)，其包含固定濃度的甘精胰島素和可變濃度的利司那肽。此文獻還公開了一種例示性的現場混合製劑，其含有100U/mL甘精胰島素和66,67μg/mL(或800/300*25μg/mL)利司那肽、60.6μg/mL(或800/330*25μg/mL)利司那肽、55.56μg/mL(或800/360*25μg/mL)利司那肽、51.28μg/mL利司那肽(或800/390*25μg/mL利司那肽)、47.62μg/mL(或800/420*25μg/mL)利司那肽、44.44μg/mL(或800/450*25μg/mL)利司那肽、41.67μg/mL(或800/480*25μg/mL)利司那肽、39.22μg/mL(或800/510*25μg/mL)利司那肽、37.04μg/mL(或800/540*25μg/mL)利司那肽、35.09μg/mL(或800/570*25μg/mL)利司那肽、或33.33μg/mL(或800/600*25μg/mL)利司那肽。
實施例1描述了一項隨機化的、30周、活性對照的、開放標籤、2治療分組、平行組、多中心研究，其在具有T2DM的患者中在用或不用二甲雙胍的情況下與甘精胰島素比較甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的效力和安全性。在此研究中，使用(I)包含100U/ml甘精胰島素和50μg/mL利司那肽的藥物組合物和(II)包含100U/ml甘精胰島素和33μg/mL利司那肽的藥物組合物。此外，使用(I)和(II)的組合。
實施例2描述了一項隨機化的、3治療分組臨床研究，其在2型糖尿病患者中在二甲雙胍基礎上與單獨的甘精胰島素以及單獨的利司那肽比較甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的效力和安全性。
實施例2證明與甘精胰島素相比固定比率組合在HbA1c變化上的統計學優越性以及與利司那肽相比固定比率組合的統計學優越性(實施例2的表9)。
實施例2證明與那些接受甘精胰島素或利司那肽的患者相比，顯著更多的用固定比率組合治療的患者達到HbA1c<7%和HbA1c6.5%(實施例2的表10)。
實施例2證明用固定比率配製劑的治療顯著改善餐後血糖控制。與用甘精胰島素治療相比，2小時葡萄糖偏移得到顯著改善(實施例2的表11)。與利 司那肽和甘精胰島素相比，還觀察到固定劑量比率配製劑改善餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)(表12)。
體重在固定比率組合組和利司那肽組中降低，而在甘精胰島素組中增加。在固定比率組合組和甘精胰島素組之間找到體重變化的統計學顯著差異(表13)。
空腹血漿葡萄糖(FPG)的降低在固定比率組合組和甘精胰島素組中相似，並且它在利司那肽組中顯著更低(表14)。
分別與用甘精胰島素治療的患者和用利司那肽治療的患者相比，用固定比率組合治療的患者具有統計學顯著更大的平均7點SMPG概況(average 7-point SMPG profile)的降低(表15)。
在實施例2中描述的臨床試驗中，與甘精胰島素組和利司那肽組相比，在固定比率組合組中，更高比例的患者達到HbA1c<7.0%與無體重增加的複合端點(表16)。分別與甘精胰島素組和利司那肽組相比，在固定劑量比率組合物組中，更多的患者在研究期間達到HbA1c<7.0%與無體重增加及與無證明的(血漿葡萄糖濃度70mg/dL[3.9mmol/L])症狀性低血糖症的三重複合端點(表17)。
總之，對於在用或不用第二口服抗糖尿病藥物(OAD)的情況下用二甲雙胍沒有完全控制的患者，對二甲雙胍添加的固定比率組合與甘精胰島素相比顯著改善HbA1c，並且降低2小時葡萄糖偏移和2小時PPG、平均7點SMPG和體重。與利司那肽相比，該組合也顯著改善HbA1c、FPG和平均7點SMPG。
因此，基於相對于甘精胰島素在HbA1c和體重方面以及與利司那肽相比在HbA1c、FPG和胃腸耐受性方面證明的優點，證明瞭在依靠口服抗糖尿病藥物沒有完全控制的患者中，用固定比率組合開始優於用單獨的每種組分開始。
實施例3描述了一項隨機化的、2治療分組臨床研究，其在2型糖尿病患者中在用或不用二甲雙胍的情況下與甘精胰島素比較甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的效力和安全性。
對於在用或不用口服抗糖尿病藥物的情況下用基礎胰島素沒有充分控制的患者，在用或不用二甲雙胍的情況下的固定比率組合與甘精胰島素相比顯著改善HbA1c(實施例3的表8)，容許更多的患者達到HbA1c治療目標(表9)， 降低2小時葡萄糖偏移(表10)和2小時PPG(表11)、平均7點SMPG(表13)和體重(表12)。
本發明的第一個方面是藥物組合物，其包含：(a)利司那肽(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)約2.8至約3.2U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)約2.9至約3.1U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)約3U的化合物(b)的比率存在。
如本文中描述的藥物組合物中的化合物(b)與化合物(a)的濃度比率是固定比率。
在本發明中，在單一組合物中以預先確定的固定比率提供化合物(a)和化合物(b)。要以如本文中定義的固定比率對如本文中定義的有此需要的患者施用的兩種不同的組合物(包含化合物(a)的第一組合物和包含化合物(b)的第二組合物)也在本發明的範圍內。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：66,67μg/mL、60.6μg/mL、55.56μg/mL、51.28μg/mL、47.62μg/mL、44.44μg/mL、41.67μg/mL、39.22μg/mL、37.04μg/mL、和35.09μg/mL。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：800/300*25μg/mL、800/330*25μg/mL、800/360*25μg/mL、800/390*25μg/mL、800/420*25μg/mL、800/450*25μg/mL、800/480*25μg/mL、800/510*25μg/mL、800/540*25μg/mL和800/570*25μg/mL。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度可以在25-40μg/mL的範圍中。化合物(b)與化合物(a)的濃度比率可以在2.6至3.4U/μg、2.8至3.2U/μg、2.9至3.1U/μg或約3U/μg的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(b)的濃度可以在65-136U/ml、70-128U/ml、72.5-124U/ml或75-120U/ml的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度可以在25-40μg/mL的範圍中，並且化合物(b)的濃度可以在65-136U/mL、70-128U/mL、72.5-124U/mL或75-120U/mL的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度可以在25-38μg/mL的範圍中。化合物(b)與化合物(a)的濃度比率可以在2.6-3.4U/μg、2.8-3.2U/μg、2.9-3.1U/μg或約3U/μg的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(b)的濃度可以在65-129.2U/ml、70-121.6U/ml、72.5-117.8U/ml或75-114U/ml的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度可以在25-38μg/ml的範圍中，並且化合物(b)的濃度可以在65-129.2U/ml、70-121.6U/ml、72.5-117.8U/ml或75-114U/ml的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度可以在30-35μg/ml的範圍中。化合物(b)與化合物(a)的濃度比率可以在2.6-3.4U/μg、2.8-3.2U/μg、2.9-3.1U/μg或約3U/μg的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(b)的濃度可以在78-119U/mL、84-112U/mL、87-108.5U/mL或90-105U/mL的範圍中。
在本發明的組合物中，化合物(a)的濃度可以在30-35μg/mL的範圍中，並且化合物(b)的濃度可以在78-119U/mL、84-112U/mL、87-108.5U/mL或90-105U/mL的範圍中。
在藥物組合物中，化合物(a)的濃度也可以是約33μg/mL或約33.3μg/mL。化合物(b)與化合物(a)的濃度比率可以在2.6-3.4U/μg、2.8-3.2U/μg、2.9-3.1U/μg、或約3U/μg的範圍中。化合物(b)的濃度可以在85.8-112.2U/mL、92.4-105.6U/mL、95.7-102.3U/mL的範圍中，或者可以是約100U/mL。
特別地，化合物(b)與化合物(a)的濃度比率是約3U/μg。更特別地，在具有約3U/μg的化合物(b)與化合物(a)的濃度比率的組合物中，化合物(a)的濃度是約33μg/mL或約33.3μg/mL，並且化合物(b)的濃度是約100U/mL。
如果如本文中描述的藥物組合物包含濃度範圍為25-40μg/mL的化合物(a)，那麼化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：39.22μg/mL、37.04μg/mL和35.09μg/mL。在25-40μg/mL的濃度範圍中，化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：800/510*25μg/mL、800/540*25μg/mL、 800/570*25μg/mL。
如果如本文中描述的藥物組合物包含濃度範圍為25至38μg/mL的化合物(a)，那麼化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：37.04μg/mL和35.09μg/mL。在25-38μg/mL的濃度範圍中，化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：800/540*25μg/mL、800/570*25μg/mL。
本發明的另一個方面是一種組合，其包含：(I)藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)利司那肽(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約1.6至約2.4U的化合物(b)的比率存在；和(II)藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)利司那肽(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
在組合中，組合物(II)可以是如本文中描述的以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率涵蓋的組合物。
可以在治療本文中描述的任何疾病或狀況中使用本發明的組合。
在組合物(I)中，化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)約1.8-約2.2U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)約1.9約2.1U的化合物(b)的比率存在。化合物(b)和化合物(a)也可以以每μg化合物(a)約2U的化合物(b)的比率存在。
在組合物(I)中，化合物(b)與化合物(a)的濃度比率是固定比率。
在組合物(I)中，化合物(a)的濃度可以在40-60μg/mL的範圍中。化合物(b)與化合物(a)的濃度比率可以在1.6-2.4U/μg、1.8-2.2U/μg、1.9-2.1U/μg或約2U/μg的範圍中。
在組合物(I)中，化合物(b)的濃度可以在64-144U/ml、72-132U/ml、 76-126U/ml或80-120U/ml的範圍中。
在組合物(I)中，化合物(a)的濃度可以在40-60μg/mL的範圍中，並且化合物(b)的濃度可以在64-144U/ml、72-132U/ml、76-126U/ml或80-120U/ml的範圍中。
在組合物(I)中，化合物(a)的濃度可以在45-55μg/mL的範圍中。化合物(b)與化合物(a)的濃度比率可以在1.6-2.4U/μg、1.8-2.2U/μg、1.9-2.1U/μg或約2U/μg的範圍中。
在組合物(I)中，化合物(b)的濃度可以在72-132U/ml、81-121U/ml、85.5-115.5U/ml或90-110U/ml的範圍中。
在組合物(I)中，化合物(a)的濃度可以在45-55μg/mL的範圍中，並且化合物(b)的濃度可以在72-132U/ml、81-121U/ml、85.5-115.5U/ml或90-110U/ml的範圍中。
在組合物(I)中，化合物(a)的濃度也可以是約50μg/mL。化合物(b)與化合物(a)的濃度比率可以在1.6-2.4U/μg、1.8-2.2U/μg、1.9-2.1U/μg或約2U/μg的範圍中。化合物(b)的濃度可以在80-120U/ml、90-110U/ml、95-105U/ml的範圍中，或者可以是約100U/ml。
特別地，在組合物(I)中，化合物(a)的濃度是約50μg/mL，並且化合物(b)的濃度是約100U/ml。
如果藥物組合物(I)包含濃度範圍為40至60μg/mL的化合物(a)，那麼化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：55.56μg/mL、51.28μg/rmL、47.62μg/mL,44.44μg/mL和41,67μg/mL。在40至60μg/mL的濃度範圍中，化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：800/360*25μg/mL、800/390*25μg/mL、800/420*25μg/mL、800/450*25μg/mL和800/480*25μg/mL。
如果藥物組合物(I)包含濃度範圍為45至55μg/mL的化合物(a)，那麼化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：51.28μg/mL和47.62μg/mL。在45至55μg/mL的濃度範圍中，化合物(a)的濃度較佳不是選自下組的濃度：800/390*25μg/mL和800/420*25μg/mL。
較佳地，如本文中描述的藥物組合物不是現場混合組合物。現場混合組合物或配製劑“現場”製備，例如在施用前不久(例如小於10min，小於20min或小於30min)或/和在存在要治療的受試者的情況下。在此背景中，現場混合組合 物或配製劑可以是從至少兩種不同的組合物(每種包含利司那肽和甘精胰島素中的至少一種)製備的組合物或配製劑。特別地，現場混合配製劑或組合物是從兩種不同組合物製備的組合物，第一組合物包含利司那肽和甘精胰島素，而第二組合物包含甘精胰島素。更特別地，在此背景中，從含有800μg/mL利司那肽和100U/mL甘精胰島素的第一組合物和含有100U/ml甘精胰島素的第二組合物製備現場混合配製劑或組合物。在此背景中，現場混合組合物或配製劑可以包含固定體積的第一組合物和可變體積的第二組合物。
特別地，(I)如本文中描述的包含每μg利司那肽2U甘精胰島素或者(II)每μg利司那肽3U甘精胰島素的藥物組合物不是現場混合的組合物。
本發明的組合物或組合可以用於治療1或/和2型糖尿病患者，或/和治療與1或/和2型糖尿病有關的狀況。
特別地，本發明的組合物或組合可以用於治療2型糖尿病患者，或/和治療與2型糖尿病有關的狀況。此類狀況包括與例如未患2型糖尿病的人或與正常血糖狀況相比，葡萄糖耐受性的降低、餐後血漿葡萄糖濃度增加、空腹血漿葡萄糖濃度增加、或/和HbA1c值增加。
本發明的組合物或組合可以在對2型糖尿病患者的血糖控制中使用。在本發明中，“血糖控制的改善”或“血糖控制”特別指葡萄糖耐受性的改善、餐後血漿葡萄糖濃度的改善、空腹血漿葡萄糖濃度的改善、或/和HbA1c值的改善。
特別地，葡萄糖耐受性的改善包括餐後血漿葡萄糖濃度的改善、餐後血漿葡萄糖偏移的改善或/和空腹血漿葡萄糖濃度的改善。更特別地，葡萄糖耐受性的改善包括餐後血漿葡萄糖濃度的改善。
特別地，餐後血漿葡萄糖濃度的改善是餐後血漿葡萄糖濃度的降低。降低特別意指血漿葡萄糖濃度達到正常血糖值或者至少逼近這些數值。
特別地，餐後血漿葡萄糖偏移的改善是餐後血漿葡萄糖偏移的降低。特別地，降低意味著血漿葡萄糖偏移達到正常血糖值或至少逼近這些數值。
特別地，空腹血漿葡萄糖濃度的改善是空腹血漿葡萄糖濃度的降低。特別地，降低意味著血漿葡萄糖濃度達到正常血糖值或至少逼近這些數值。
特別地，HbA1c值的改善是HbA1c值的降低。特別地，降低意味著HbA1c值的降低到低於6.5%或7%，例如在治療至少1個月、至少2個月、至少3個月、至少4個月、至少5個月、至少6個月或至少1年後。
如本文中描述的藥物組合物或組合可以與二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽組合施用，特別是作為用二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽治療的附加(add-on)。二甲雙胍是1,1-二甲基雙胍(CAS號657-24-9)的國際非專有名稱。在本發明中，術語“二甲雙胍”包括任何其藥學可接受鹽。
在本發明中，可以口服施用二甲雙胍。技術人員已知適合於通過口服施用治療2型糖尿病的二甲雙胍配製劑。可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的患者施用二甲雙胍。二甲雙胍可以以至少1.0g/天或至少1.5g/天的劑量施用。對於口服施用，二甲雙胍可以配製成固體劑量形式，諸如片劑或丸劑。二甲雙胍可以用合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔助物質配製。
在本發明中，術語“附加”、“附加治療”、"附加療法”和“在...基礎上(on top of)”指用二甲雙胍和本發明的組合物治療2型糖尿病，如本文中描述的。本發明的組合物和二甲雙胍可以通過不同施用路徑施用。二甲雙胍可以口服施用，並且本發明的組合物可以胃腸外施用。
要通過本發明的組合物治療的患者可以是患有2型糖尿病的患者。
要通過本發明的組合物治療的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通過僅用二甲雙胍治療不能充分控制，例如通過用二甲雙胍治療至少2或至少3個月，例如以至少1.0g/天或至少1.5g/天二甲雙胍的劑量。特別地，2型糖尿病在開始用本發明的組合物或組合治療時通過僅用二甲雙胍治療不能充分控制。
要通過本發明的組合物治療的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通過僅用甘精胰島素治療不能充分控制，例如通過用甘精胰島素治療至少2或至少3個月。特別地，2型糖尿病在開始用本發明的組合物或組合治療時通過僅用甘精胰島素治療不能充分控制。
要通過本發明的組合物治療的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通過僅用利司那肽治療不能充分控制，例如通過用利司那肽治療至少2或至少3個月。特別地，2型糖尿病在開始用本發明的組合物或組合治療時通過僅用利司那肽治療不能充分控制。
要通過本發明的組合物治療的患有2型糖尿病的患者可以是患有2型糖尿病的患者，其中2型糖尿病通過僅用至少一種口服抗糖尿病藥物和甘精胰島素(諸如僅二甲雙胍和甘精胰島素)或者僅用至少一種口服抗糖尿病藥物和 利司那肽(諸如僅二甲雙胍和利司那肽)治療不能充分控制，例如通過治療至少2個月或至少3個月。特別地，2型糖尿病在開始用本發明的組合物或組合治療時通過僅用至少一種口服抗糖尿病藥物和甘精胰島素(諸如僅二甲雙胍和甘精胰島素)或僅用至少一種口服抗糖尿病藥物和利司那肽(諸如僅二甲雙胍和利司那肽)治療不能充分控制。口服抗糖尿病藥物可以選自下組：二甲雙胍、磺脲類、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑(鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑)和格列奈類(glinides)及其組合。較佳的組合包括這些口服抗糖尿病藥中的兩種，例如二甲雙胍加磺脲、二甲雙胍加DPP-4抑制劑、二甲雙胍加格列奈、二甲雙胍加SGLT-2抑制劑、磺脲加DPP-4抑制劑。
口服抗糖尿病藥物可以是單一口服抗糖尿病藥物，諸如僅二甲雙胍、僅磺脲、僅DPP-4抑制劑(二肽基-肽酶4抑制劑)、僅SGLT-2抑制劑、或僅格列奈。
在本發明中，本文中描述下述患者，若描述血液葡萄糖濃度的至少一種生理學參數(即HbA1c值、餐後血漿葡萄糖濃度、餐後血漿葡萄糖偏移、或/和空腹血漿葡萄糖濃度)超過正常血糖值，那麼其2型糖尿病沒有充分控制。特別地，其2型糖尿病沒有充分控制的患者可以具有：(i)範圍為7%至10%或甚至更大的HbA1c值，(ii)至少2mmol/L或甚至更大的餐後葡萄糖偏移，特別是餐後2小時葡萄糖偏移，(iii)至少10mmol/L或甚至更大的餐後血漿葡萄糖濃度，特別是餐後2小時葡萄糖濃度，或/和(iv)至少7.0mmol/L或至少8.0mmol/L或甚至更大的空腹血漿葡萄糖。
在開始用本發明的治療前，要治療的患者可以已經接受至少一種口服抗糖尿病藥物(OAD)，諸如二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑(鈉葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑)或/和格列奈，任選地與利司那肽或甘精胰島素組合。在開始用本發明的治療前，要治療的患者可以已經接受這些口服抗糖尿病藥中的至少兩種的組合，例如二甲雙胍加磺脲、二甲雙胍加DPP-4抑制劑、二甲雙胍加格列奈、二甲雙胍加SGLT-2抑制劑、磺脲加DPP-4抑制劑，任選地與利司那肽或甘精胰島素組合。在開始用本發明的治療前，要治療的患者還可以已經接受單一口服抗糖尿病藥物(OAD)，諸如僅二甲雙胍、僅磺脲、僅DPP-4抑制劑(二肽基-肽酶4抑制劑)、僅SGLT-2抑制劑、或僅格列奈，任 選地與利司那肽或甘精胰島素組合。在開始根據本發明的治療時，可以中斷用口服抗糖尿病藥物的治療，特別地不是二甲雙胍的口服抗糖尿病藥物。
要通過本發明的組合物治療的患有2型糖尿病的患者可以是肥胖患者。在本發明中，肥胖患者可以具有至少30kg/m2、至少31kg/m2、至少32kg/m2或至少33kg/m2的體重指數。較佳的是至少30kg/m2或至少31kg/m2的體重指數。
要通過本發明的組合物治療的患有2型糖尿病的患者可以是可以具有正常體重。在本發明中，具有正常體重的患者可以具有在17kg/m2-25kg/m2、17kg/m2-<30kg/m2或<30kg/m2的範圍中的體重指數。
要通過本發明的組合物治療的患者可以是成年患者。患者可以具有至少18歲的年齡或者可以具有在18至80歲、18至50歲、或40至80歲、或50至60歲、或50至64歲或65至74歲、或至少75歲的範圍中的年齡。患者可以是至少50歲齡。患者可以小於50歲。
要通過本發明的組合物治療的患者可以是下述患者，其沒有接受抗糖尿病治療，例如通過胰島素或/和相關化合物、二甲雙胍或GLP-1激動劑，諸如利司那肽，特別是在開始本發明的治療時。特別地，要治療的患者沒有接受GLP-1受體激動劑(諸如利司那肽)或/和胰島素。
要通過本發明的組合物治療的患者可以患有2型糖尿病達至少1年或至少2年。特別地，在2型糖尿病患者中，在開始用本發明的組合物或組合治療前至少1年或至少2年已經診斷出2型糖尿病。
2型糖尿病患者可以具有至少約9%、至少8.5%、至少8%、至少約7,5%或至少7.0%的HbA1c值，或者患者可以具有約7%-約10%的HbA1c值，特別是(I)當僅用(a)二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑或/和格列奈，或其組合，任選與利司那肽或甘精胰島素一起，(b)二甲雙胍，(c)二甲雙胍和利司那肽，(d)甘精胰島素或(e)僅二甲雙胍和甘精胰島素治療患者時或(II)沒有抗糖尿病治療。特別地，在開始用本發明的組合物或組合治療時，或者在此類治療前，例如在此類治療前1個月內達到這些HbA1c值。口服抗糖尿病藥的組合可以是至少兩種口服抗糖尿病藥的組合，例如二甲雙胍加磺脲、二甲雙胍加DPP-4抑制劑、二甲雙胍加格列奈、二甲雙胍加SGLT-2抑制劑、磺脲加DPP-4抑制劑，任選地與利司那肽或甘精胰島素組合。較佳的是至少約8%或至少約8.5%的HbA1c值。
在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合物或組合可以用於改善患有2型糖尿病的患者中的HbA1c值，如本文中描述的。
在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合物或組合可以用於改善患有2型糖尿病的患者中的葡萄糖耐受性，如本文中描述的。
在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合物或組合可以用於改善患有2型糖尿病的患者中的餐後血漿葡萄糖濃度，如本文中描述的。
在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合物或組合可以用於改善患有2型糖尿病的患者中的餐後血漿葡萄糖偏移，特別是餐後2小時葡萄糖偏移，如本文中描述的。
在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合物或組合可以用於改善患有2型糖尿病的患者中的空腹血漿葡萄糖濃度，如本文中描述的。
在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合物或組合可以用於改善平均7點SMPG概況。如本文中使用的，“自身監測血漿葡萄糖(SMPG)”特別指“7點自身監測血漿葡萄糖”。“7點自身監測血漿葡萄糖”特別指一天測量血漿葡萄糖7次，並且從中計算平均血漿葡萄糖濃度。“7點自身監測血漿葡萄糖”值特別是平均血漿葡萄糖濃度，包括空腹和餐後條件。特別地，在早餐前、早餐後(例如早餐後2小時)、午餐前、午餐後(例如午餐後2小時)、晚餐前、晚餐後(例如晚餐後2小時)和上床睡覺時進行血漿葡萄糖濃度的測量。如本文中描述的通過本發明的組合治療可以改善自身監測血漿葡萄糖。
在本發明的又一個方面，如本文中描述的組合物或組合可以用於改善患有2型糖尿病的患者中的體重，如本文中描述的。
在本發明中，正常血糖值是特別地60-140mg/dl(對應於3,3到7,8mM)的血液葡萄糖濃度。特別地，此範圍指空腹條件或/和餐後條件下的血液葡萄糖濃度。
2型糖尿病患者可以具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、至少13mmol/L、至少14mmol/L、至少14.5mmol/L、至少15mmol/L、至少16mmol/L、或至少17mmol/L的餐後血漿葡萄糖，特別是餐後2小時血漿葡萄糖濃度，特別是(I)當僅用(a)二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑或/和格列奈，或其組合，任選與利司那肽或甘精胰島素一起，(b)二甲雙胍，(c)二甲雙胍和利司那肽，(d)甘精胰島素或(e)僅二甲雙胍和甘精胰島素治療患者時或(II)沒 有抗糖尿病治療。特別地，在開始用本發明的組合物或組合治療時，或者在此類治療前，例如在此類治療前1個月內達到這些血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。口服抗糖尿病藥的組合可以是至少兩種口服抗糖尿病藥的組合，例如二甲雙胍加磺脲、二甲雙胍加DPP-4抑制劑、二甲雙胍加格列奈、二甲雙胍加SGLT-2抑制劑、磺脲加DPP-4抑制劑，任選地與利司那肽或甘精胰島素組合。較佳的是至少14mmol/L、至少14.5mmol/L或至少15mmol/L的餐後血漿葡萄糖，特別是餐後2小時血漿葡萄糖濃度。
2型糖尿病患者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L、至少5mmol/L、至少5.5mmol/L、至少6mmol/L、至少6.5mmol/L或至少7mmol/L的葡萄糖偏移(特別是餐後2小時葡萄糖偏移)，特別是(I)當僅用(a)二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑或/和格列奈，或其組合，任選與利司那肽或甘精胰島素一起，(b)二甲雙胍，(c)二甲雙胍和利司那肽，(d)甘精胰島素或(e)僅二甲雙胍和甘精胰島素治療患者時或(II)沒有抗糖尿病治療。特別地，在開始用本發明的組合物或組合治療時，或者在此類治療前，例如在此類治療前1個月內達到這些血漿葡萄糖偏移。這些血漿葡萄糖偏移超出正常血糖狀況。口服抗糖尿病藥的組合可以是至少兩種口服抗糖尿病藥的組合，例如二甲雙胍加磺脲、二甲雙胍加DPP-4抑制劑、二甲雙胍加格列奈、二甲雙胍加SGLT-2抑制劑、磺脲加DPP-4抑制劑，任選地與利司那肽或甘精胰島素組合。較佳的是至少5mmol/L或至少7mmol/L的葡萄糖偏移。
在本發明中，葡萄糖偏移特別是餐後2小時血漿葡萄糖濃度與進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差(2-小時餐後葡萄糖偏移)。在本發明中，葡萄糖偏移也可以以餐後30分鐘或1小時的血漿葡萄糖濃度與進餐測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差(餐後30分鐘或1小時葡萄糖偏移)計算。較佳的是葡萄糖偏移是餐後2小時葡萄糖偏移。
“餐後”是糖尿病學領域技術人員公知的術語。具體地，術語“餐後”描述了在進餐或/和實驗條件下暴露於葡萄糖後的階段。在健康人中，此階段以血液葡萄糖濃度升高及隨後的降低為特徵。術語“餐後”或“餐後階段”通常在進餐或/和暴露於葡萄糖後最長至2小時結束。在本發明中，術語“餐後血漿葡萄糖”特別指餐後30分鐘、1小時或2小時血漿葡萄糖，即在攝取膳食或/和暴露於葡萄糖後30分鐘、1小時或2小時測定的餐後血漿葡萄糖。特別地，餐後血 漿葡萄糖濃度是餐後2小時血漿葡萄糖濃度。
如本文中公開的2型糖尿病患者可以具有至少7mmol/L，至少8mmol/L，至少9mmol/L、至少9.5mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度，特別是(I)當僅用(a)二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑或/和格列奈，或其組合，任選與利司那肽或甘精胰島素一起，(b)二甲雙胍，(c)二甲雙胍和利司那肽，(d)甘精胰島素或(e)僅二甲雙胍和甘精胰島素治療患者時或(II)沒有抗糖尿病治療。特別地，在開始用本發明的組合物或組合治療時，或者在此類治療前，例如在此類治療前1個月內達到這些血漿葡萄糖濃度。這些空腹血漿葡萄糖濃度超出正常血糖狀況。口服抗糖尿病藥的組合可以是至少兩種口服抗糖尿病藥的組合，例如二甲雙胍加磺脲、二甲雙胍加DPP-4抑制劑、二甲雙胍加格列奈、二甲雙胍加SGLT-2抑制劑、磺脲加DPP-4抑制劑，任選地與利司那肽或甘精胰島素組合。較佳的是至少7mmol/L、至少9mmol/L或至少9.5mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
如本文中公開的2型糖尿病患者可以具有至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的自身監測血漿葡萄糖濃度，特別是(I)當僅用(a)二甲雙胍、磺脲、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑或/和格列奈，或其組合，任選與利司那肽或甘精胰島素一起，(b)二甲雙胍，(c)二甲雙胍和利司那肽，(d)甘精胰島素或(e)僅二甲雙胍和甘精胰島素治療患者時或(II)沒有抗糖尿病治療。特別地，在開始用本發明的組合物或組合治療時，或者在此類治療前，例如在此類治療前1個月內達到這些血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖狀況。口服抗糖尿病藥的組合可以是至少兩種口服抗糖尿病藥的組合，例如二甲雙胍加磺脲、二甲雙胍加DPP-4抑制劑、二甲雙胍加格列奈、二甲雙胍加SGLT-2抑制劑、磺脲加DPP-4抑制劑，任選地與利司那肽或甘精胰島素組合。較佳的是至少9mmol/L或至少l0mmol/L的自身監測血漿葡萄糖濃度。
在本發明中，可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的患者施用如本文中描述的組合物。
在本發明中，如本文中描述的組合物可以包含合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔助物質中的至少一種。
如本文中描述的組合物可以胃腸外，例如通過注射(諸如通過肌肉內或 者通過皮下注射)施用。合適的注射裝置，例如所謂的“筆”是已知的，所述筆含有包含活性成分的藥筒和注射針。
如本文中描述的藥物組合物可以在如本文中描述的容器(例如，安瓿、管形瓶或“筆”)內提供以給患者使用。例如，可以在管形瓶內提供作為液體配製劑的藥物組合物。對於此類管形瓶，患者可以將需要的劑量吸到注射器(特別是一次性注射器)中。特別地，可以在筆中提供本發明的組合。
如本文中描述的組合物的劑量可以由要施用的組合物的活性劑之一，即由甘精胰島素的量或者由利司那肽的量決定。涵蓋的是在此情況中，以由組合物的固定劑量比率限定的量施用組合物的第二活性劑。
如本文中描述的組合物的劑量可以由要施用的利司那肽的量決定。
在本發明中，如本文中描述的組合物或組合可以以範圍為每劑10至15μg利司那肽或每劑15至20μg利司那肽的量施用。
在本發明中，如本文中描述的組合物或組合可以以範圍為10至20μg利司那肽，範圍為10至15μg利司那肽，或範圍為15至20μg利司那肽的日劑量施用。
如本文中描述的組合物可以通過每天注射一次施用。
如本文中描述的藥物組合物可以以0.05-0.5μg/kg體重利司那肽的劑量施用。
本發明的組合物的劑量也可以由需要的甘精胰島素的量決定。例如，要注射的甘精胰島素劑量可以是40U或以下，或者在10-40U甘精胰島素或20U-40U甘精胰島素的範圍中。要注射的甘精胰島素劑量也可以是60U或以下，或者在10U-60U甘精胰島素或30U-60U甘精胰島素的範圍中。要注射的甘精胰島素日劑量可以是40U或以下，或在10-40U甘精胰島素或20U-40U甘精胰島素的範圍中。要注射的甘精胰島素日劑量也可以是60U或以下，或者在10U-60U甘精胰島素或30U-60U甘精胰島素的範圍中。
本發明的組合物可以以0.25-1.5U/kg體重甘精胰島素的劑量施用。
在本發明中，如本文中描述的組合物可以是液體組合物。技術人員已知適合於胃腸外施用的利司那肽的液體組合物。技術人員還已知適合於胃腸外施用的甘精胰島素的液體組合物。本發明的液體組合物可以具有酸性或生理學pH。較佳地，酸性pH的範圍為pH 1-6.8、pH 3.5-6.8或pH 3.5-5。較佳 地，生理學pH的範圍為pH 2.5-8.5、pH 4.0-8.5或pH 6.0-8.5。可以通過藥學可接受稀釋酸(通常為HCl)或藥學可接受稀釋堿(通常為NaOH)調節pH。
本發明的液體組合物可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自：酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。較佳的防腐劑是間甲酚。
本發明的液體組合物可以包含張力劑。合適的張力劑可以選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或鎂的化合物如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度可以在100-250mM的範圍中。NaCl的濃度可以達150mM。較佳的張力劑是甘油。
本發明的液體組合物可以包含0.5μg/mL-20μg/mL，較佳1μg/ml-5μg/ml的甲硫胺酸。較佳地，液體組合物包含L-甲硫胺酸。
本發明的又一個方面涉及治療如本文中描述的醫學適應症、疾病或狀況的方法。例如，方法可以包括施用如本文中描述的組合物。方法可以是治療2型糖尿病患者，或/和治療與2型糖尿病有關的狀況的方法，如本文中描述的。患者可以是如本文中定義的患者。
本發明的又一個方面是用於改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，所述方法包括對有此需要的患者施用本發明的組合物。在本發明的方法中，患者可以是本文中定義的患者。
本發明的又一個方面涉及如本文中描述的組合物用於製備用於治療如本文中描述的醫學適應症、疾病或狀況的用途。例如，本發明的組合物可以用於製備用於治療2型糖尿病患者，或/和用於治療與2型糖尿病有關的狀況的組合物。特別地，本發明的組合物可以用於製備用於改善血糖控制、改善葡萄糖耐受性、改善餐後血漿葡萄糖濃度、改善餐後血漿葡萄糖偏移、改善空腹血漿葡萄糖濃度、或/和改善HbA1c值的組合物。患者可以是如本文中定義的患者。
本發明的又一個方面涉及如本文中描述的組合用於製備用於治療如本文中描述的醫學適應症、疾病或狀況，特別是1或/和2型糖尿病的藥物的用途。
本發明的又一個方面涉及如本文中描述的組合，其用於治療如本文中描述的醫學適應症、疾病或狀況，特別是用於治療1或/和2型糖尿病。
本發明的又一個方面是治療1或/和2型糖尿病的方法，其包括施用： (I)藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)利司那肽(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約1.6至約2.4U的化合物(b)的比率存在；和(II)藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)利司那肽(desPro36毒蜥外泌肽-4(1-39)-Lys6-NH2)或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
在此方法中，可以使用由組合物(I)或/和(II)涵蓋的如本文中描述的具體組合物。
要通過此方法治療的患者可以是如本文中描述的任何患者。
特別地，在本發明的方法中，施用組合物(I)或組合物(II)。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小於或等於40U的甘精胰島素劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要超過40U的甘精胰島素劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為10至40U的甘精胰島素劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為超過40U直到60U的甘精胰島素劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
通過此方法，可以避免利司那肽或/和甘精胰島素的過度給藥(over-dosing)。特別地，可以避免利司那肽的過度給藥。若施用組合物(I)，則利司那肽劑量可以在約15.4至約25μg，或約16.7-約25μg的範圍，或如本文中描述的範圍中，此時施用40U劑量的甘精胰島素。若施用組合物(II)，則利司那肽劑量可以在約17.6至約23.1μg的範圍，或如本文中描述的範圍中，此時施用60U劑量的甘精胰島素。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小於或等於30U的甘精胰島素劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要超過 30U的甘精胰島素劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為10至30U的甘精胰島素劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為超過30U直到60U的甘精胰島素劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
在此方法中，甘精胰島素劑量特別是甘精胰島素每日劑量。
在此方法中，利司那肽劑量特別是利司那肽每日劑量。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小於或等於40U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要超過40U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為10至40U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為超過40U直到60U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要小於或等於30U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要超過30U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
在此方法中，若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為10至30U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(I)的藥物組合物，並且若1或/和2型糖尿病患者需要範圍為超過30U直到60U的甘精胰島素每日劑量，則可以施用(II)的藥物組合物。
在此方法中，要治療的患者可以是如本文中定義的患者。
本發明通過附圖和實施例進一步例示。
圖注(實施例2)
圖1：根據訪視的均值HbA1c(%)-mITT群體。S=篩選(周-6)，R=導入(Run-in)(周-1)，B=基線，LOCF=末次觀測值(Last observation carried forward)。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素，LIXI=利司那肽。
注意：圖包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖2：根據訪視的自基線的HbA1c(%)均值變化-mITT群體。B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素，LIXI=利司那肽。注意：圖包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖3：均值體重(kg)。B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素，LIXI=利司那肽。分析包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖4：根據訪視的均值空腹血漿葡萄糖(mmol/L/[mg/dL])-mITT群體。S=篩選(周-6)，R=導入(周-1)，B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素，LIXI=利司那肽。分析包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖5：根據訪視的距基線的均值空腹血漿葡萄糖(mmol/L/[mg/dL])-mITT群體。B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素，LIXI=利司那肽。分析包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖6：基線和30周時的均值7點SMPG(mmol/L/[mg/dL])。SMPG=自身監測血漿葡萄糖。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素，LIXI=利司那肽。分析包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖7：根據訪視的均值平均每日甘精胰島素劑量(U)。LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素，LIXI=利司那肽。分析包括直到IMP的最後一次注射日期為止獲得的安排的測量，包括那些在引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖8：圖形研究設計。
圖注(實施例3)
圖1：根據訪視的均值HbA1c(%)的圖-mITT群體。S=篩選(周-8)，R=導入(周-1)，B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素。注意：圖包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖2：根據訪視的自基線的HbA1c(%)均值變化的圖-mITT群體。B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素。注意：圖包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖3：根據訪視的自基線的體重(kg)均值變化的圖-mITT群體。B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素。分析包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖4：基線和30周時的均值7點SMPG的圖-mITT群體。SMPG=自身監測血漿葡萄糖。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素。分析包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖5：根據訪視的均值每日甘精胰島素劑量(U)的圖-mITT群體。周-6=導入的第一周，B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素。分析包括直到IMP的最後一次注射日期為止獲得的安排的測量，包括那些在引入挽救藥物後獲得的那些測量。
圖6：根據訪視的均值空腹血漿葡萄糖的圖-mITT群體。S=篩選(周-8)，R=導入(周-1)，B=基線，LOCF=末次觀測值。INS/LIXI=固定比率組合，INS=甘精胰島素。分析包括在研究期間獲得的所有安排的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後獲得的那些測量。
實施例1
一項隨機化的、30周、活性對照的、開放標籤、2治療分組、平行組、多中心研究，其在具有2型糖尿病的患者中在用或不用二甲雙胍的情況下與甘精胰島素比較甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的效力和安全性。
臨床試驗概述
1.流程圖 1.1圖像研究設計
1甘精胰島素應當每天一次皮下注射。注射時間(在一天的任何時間，在每天的相同時間)會在訪視2時確定，並且貫穿整個研究(對於所有患者在導入階段期間並且對於隨機化到甘精胰島素治療組的患者還在隨機化治療期期間)應當保持大致相同。2甘精胰島素/利司那肽固定比率組合應當在早餐前1小時內一天注射一次。3若先前服用，則除二甲雙胍外的任何口服抗糖尿病治療會在訪視2時停止。
1.2研究流程圖
a出於滴定目的的其它電話呼叫應當以由調查人員視為必要的頻率安排；若可得到實驗室資料，則可以在篩選訪視(V1) 後小於2周進行導入訪視(V2)。b在挽救療法的情況下，在V21中計畫的所有評估(包括2小時標準化進餐測試，但除了PK和抗體評估外)應當在開始挽救藥物前進行，患者然後繼續IMP治療，並且必須根據安排進行所有訪視和評估(包括PK和抗體評估，但是除了進餐測試和PRO評估外)。在過早IMP中斷的情況下，在V21中計畫的所有評估(僅若患者在進餐測試那天接受IMP，則包括2小時標準化進餐測試)應當在過早IMP中斷前進行，患者應當在研究中繼續，直到研究完成的安排日期為止，並且應當根據安排進行所有評估(除了3天安全性治療後隨訪、進餐測試、PK和抗體評估、和PRO評估)。c以必要的頻率重複。d應當在e-CRF中記錄缺少的IMP注射。e篩選尿液分析：(pH、葡萄糖、酮、白細胞、血液、蛋白質)。f安全性實驗室：血液學=WBC、RBC、血紅蛋白、血細胞比容、血小板、白細胞分類計數(嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜曙紅細胞、嗜鹼性粒細胞)。血清化學=總共膽紅素、G-GT、AST、ALT、ALP、肌酸酐、尿酸、鈉、鉀、磷、鈣。G將在30周時採集一份額外的樣品以用於免疫原性的潛在額外測量。h用於抗體評估的樣品，要在注射前採集。i還可以在任何後來的訪視時收集樣品。
2縮寫表
3前言和原理
本實施例會在依靠基礎胰島素沒有充分控制的T2DM患者中評估基礎甘精胰島素(Lantus®)和GLP-l受體激動劑利司那肽的組合的效力和安全性。
利司那肽(AVE0010)是一種具有顯著GLP-l激動活性的多肽，其在2013年已經在歐盟、日本、墨西哥和澳大利亞(在商標Lyxumia®下)得到批准，並且已經在幾個其它國家提交。EU目前批准的Lyxumia適應症是治療具有2型糖尿病的成人以與口服葡萄糖降低醫藥產品和/或基礎胰島素(當這些與飲食和鍛煉一起沒有提供足夠的血糖控制時)組合實現血糖控制。
甘精胰島素(HOE901或Lantus®)(人胰島素的類似物)在單劑皮下注射後提供24小時基礎胰島素供應。Lantus®已經從2000年6月起在歐洲上市，並且在美國和世界上的其它部分從2001年5月起上市。Lantus®指示用於治 療具有T1DM的成人和兒科患者或T2DM的成年患者，其需要基礎(長效)胰島素來控制高血糖症。
由於利司那肽和甘精胰島素兩者在每天一次給予時是有效的，並且具有相似的物理化學特徵，諸如在低pH的良好溶解度，這兩種組分可以混合為要通過一次單一注射投遞的限定固定比率配製劑。
2型糖尿病(T2DM)的特徵在於葡萄糖控制的逐漸惡化。即使用多種口服抗糖尿病藥物(OAD)，相當大比例的患者最終需要添加胰島素療法來實現並維持糖化血紅蛋白(HbA1c)靶標。一般地，從OAD轉變成胰島素通過將基礎胰島素添加到現有的OAD進行，並且通常是在控制空腹血漿葡萄糖(FPG)水準中的有效步驟，此時β細胞仍然具有足以以內在胰島素合成或分泌覆蓋各餐的功能。約60%的用基礎胰島素治療的T2DM患者沒有達到HbA1c靶標<7%。進一步增加基礎胰島素的劑量或者添加也靶向FPG的其它藥劑經常與重量增加和低血糖事件有關。這些和其它因素導致相當大比例的患者對治療的較差的持久性和堅持。
對於不能用基礎胰島素實現良好血糖控制的患者，基礎胰島素與GLP-l受體激動劑(GLP-1RA)的組合可以相對於現有治療強化形式提供相當大的優點。除了在已經用基礎胰島素治療的患者中改善血糖控制外，兩者的聯合可以最大化其它益處，並且同時最小化每一種的一些限制。雖然至今為止進行的研究在它們的設計上是異質的，但是一般來說，該組合有希望以最小的重量增加或甚至重量減輕增加目標患者的數目，同時維持可管理的低血糖症概況。因此，基礎胰島素與GLP-l受體激動劑的組合在與個別使用的每一種相比可以提供益處/風險的改善。
由於基礎胰島素產品主要但不僅靶向空腹高血糖症，並且經常每天給予一次，最期望的組合會是與GLP-1RA，諸如利司那肽，其在每天給予一次時由於減緩胃排空即使在恢復葡萄糖敏感性胰島素分泌的能力是耗盡或有限時仍對餐後血糖有效起作用。
儘管有基礎胰島素，具有不受控制的2型糖尿病的患者中仍然有未滿足的需要。非常大比例的患者能夠實現FPG目的而非HbA1c目的。靶向HbA1c的FPG和PPG組分兩者的治療策略會有助於解決此未滿足的醫學需要。本實施例意圖對甘精胰島素和利司那肽的組合證明這點。
利司那肽獨立產品已經得到開放，並且在EU以20μg QD的固定劑量批准。組合中的利司那肽的給藥會是可變的，並且範圍為5至20μg QD。
在此組合中，甘精胰島素和利司那肽會在由預裝藥一次性筆注射器投遞的兩種固定比率溶液中混合。根據患者的胰島素需要，會將組合的劑量從10U甘精胰島素/5μg利司那肽滴定到60U甘精胰島素/20μg利司那肽。提出2種固定的組分比率以在建立的可耐受性限制內獲得良好藥理學效果。利司那肽的給藥範圍的下端以效力的最小劑量限定，上端以可用的安全性資料庫限定。源自T2DM患者和健康受試者中的研究的資料證明瞭5-10μg利司那肽的劑量可以提供足以刺激葡萄糖敏感性胰島素釋放的濃度，並且已經證明瞭對HbA1c的效力，而10μg的劑量還已經證明瞭對胃排空抑制的有力影響。
基於上述考慮，會在本實施例中使用具有2種不同組合強度的下述兩個筆：筆A會投遞10U甘精胰島素/5μg利司那肽至40U甘精胰島素/20μg利司那肽[2(個單位)比1(μg)比率]的劑量，而筆B會投遞30U甘精胰島素/10μg利司那肽至60U甘精胰島素/20μg利司那肽[3(個單位)比1(μg)比率]的劑量。
會根據患者的甘精胰島素需要，滴定組合的劑量。僅甘精胰島素劑量出現在筆給藥窗中。利司那肽的劑量(μg)不出現在劑量窗中，儘管利司那肽在藥筒中預混合。利司那肽劑量與任何甘精胰島素劑量變化伴隨地增加或減少，並且也取決於組合產品的甘精胰島素/利司那肽固定比率。筆A意圖用於需要介於10和40U之間的甘精胰島素劑量的患者，筆B意圖用於需要介於40和60U之間的甘精胰島素劑量的患者。在啟動治療時或在治療階段期間，它還可以用於介於30和40U之間的甘精胰島素劑量，以容許短暫(5天)劑量降低，例如在低血糖症的情況下，沒有必要返回到筆A。
本實施例的主要目的是在依靠基礎胰島素±口服抗糖尿病治療沒有充分控制的患者中在30周裡證明甘精胰島素/利司那肽組合相對于甘精胰島素(對於這兒兩種治療，±二甲雙胍)在HbA1c降低上的優越性。
次要目的是評估甘精胰島素/利司那肽組合相對于甘精胰島素對達到HbA1c靶標的患者的百分比、標準化進餐測試期間的血糖控制、體重、達到HbA1c靶標(<7%)且沒有重量增加和/或具有證明的症狀性低血糖症的患者的百分比的複合端點、7點自身監測血漿葡萄糖(SMPG)概況、甘精胰島素劑 量和空腹血漿葡萄糖的影響。其它端點包括健康相關生活品質。
認為不僅聚焦於葡萄糖降低效果和HbA1c，而且還聚焦於其它參數，諸如重量和低血糖症的這些端點適合於證明來自甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的預期益處。
滿足所有進入標準的篩選患者會進入6周導入階段，以導入和/或調節甘精胰島素劑量(基於空腹SMPG水準的結果根據調查人員的判斷個別改編)。除了二甲雙胍外的抗糖尿病治療會在導入階段中在進入時停止。會繼續二甲雙胍治療，若先前服用的話。
在此導入階段結束時，具有HbA1c7%且10%、從在隨機化訪視前自身測量7天計算的均值空腹SMPG140mg/dL(7.8mmol/L)和每日甘精胰島素劑量20U或50U的患者會進入30周開放標籤隨機化治療期，其比較固定比率組合與甘精胰島素。認為此治療期持續時間足以容許對HbA1c、血漿葡萄糖水平、體重和其它次要端點的影響的適當評估。
在隨機化時具有每日甘精胰島素劑量<30U的患者會開始以劑量20U甘精胰島素/10μg利司那肽用筆A的組合治療，那些接受30U以上的患者會開始以劑量30U甘精胰島素/10μg利司那肽用筆B的組合治療。在治療的前4週期間的轉變階段後(參見7.2.4節)，將一週一次滴定劑量以實現血糖靶標[範圍為80至100mg/dL(4.4至5.6mmol/L)的空腹自身監測血漿葡萄糖(SMPG)]而沒有低血糖症。為了不超過20μg每日劑量的利司那肽，可以在固定比率組合治療分組中施用的甘精胰島素的最大每日劑量是60U。因此，單獨的甘精胰島素分組中容許的甘精胰島素的最大劑量也會是60U/天，以最佳調查甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的利司那肽組分對葡萄糖控制的額外影響。
應當通過深皮下注射每日一次施用這兩種治療。甘精胰島素/利司那肽固定比率組合要在早餐前1小時內注射。甘精胰島素可以在一天的任何時間(但是大致在每天的相同時間)注射。注射時間會在訪視2時確定。此注射時間應當貫穿整個研究(對於所有患者在導入階段期間以及對於隨機化到甘精胰島素治療組的患者也在隨機化治療期期間)保持相同。隨機化到固定比率組合組並且先前在一天中除早晨外的另一時間接受甘精胰島素的患者將必須轉換成在早餐前1小時內施用。用於轉變施用時間的方法在7.2.4節中提 出。
急性胰腺炎的潛在安全性信號已經在其它GLP-l受體激動劑的上市後經驗中得到鑒定(要用GSO Elisabete確認)。因此，應當對本研究中登記的患者追蹤任何疑似胰腺炎，例如通過急性腹部疼痛的症狀和/或體徵或胰腺酶的異常水準。在篩選，基線時常規監測並且在研究治療期期間週期性監測血清澱粉酶和脂肪酶濃度。由於此監測在已經具有較高的澱粉酶或脂肪酶值的患者中可能是困難的，研究中不會包括在篩選時具有高於正常範圍的上限的3倍的數值的患者。在方案中規定了關於疑似胰腺炎隨訪的調查人員指南。另外，選擇的胰腺事件(包括胰腺炎、胰腺新生物和澱粉酶或脂肪酶的異常水準)會由一組不知情內部專家(胰腺安全性評估委員會)審閱。
來自Victoza®臨床前致癌性研究的資訊已經提出了甲狀腺C細胞增生和新生物的潛在增加風險的問題。在關於用GLP-l受體激動劑進行的比3個月更長的任何臨床研究的健康當局請求後，會在本實施例中監測血清降血鈣素作為甲狀腺C細胞增生和新生物的標誌物，對具有數值20pg/mL(5.9pmol/L)的患者進行特定監測。由於此監測在已經具有高數值的患者中可能是困難的，研究中不會包括那些在篩選時具有等於或高於20pg/mL(5.9pmol/L)的降鈣素值的患者。
在此研究中關於益處風險評估的結論：
甘精胰島素/利司那肽固定比率組合是具有經證明的葡萄糖降低特性並且在歐洲批准用於治療具有T2DM的成年患者以改善血糖控制的兩種產品的組合。
在涵蓋多達60μg的每日劑量的先前利司那肽臨床研究中，以及具有多達60U甘精胰島素/30μg利司那肽的每日劑量的實施例1的甘精胰島素/利司那肽固定比率組合2期階段中觀察到的不利事件的類型和發生沒有揭示排除繼續臨床開發的發現或憂慮。鑒於完成的研究中觀察到的安全性概況，可以認為固定比率溶液中的甘精胰島素和利司那肽的組合治療是耐受良好的，並且尚未對要在本實施例中包括的群體鑒定出特定的風險。因此，認為參與此研究(使用多達60U甘精胰島素/20μg利司那肽的每日劑量)的患者的風險概況是有限的。
進入此研究的所有患者會接受用甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或 甘精胰島素的治療，這應當改善其血糖控制。另外，所有患者會受益于其T2DM的緊密管理。
對於其血糖症受到較差控制的患者，在臨床研究方案中計畫並描述了挽救療法。鑒於代謝控制的預期改善和改善糖尿病管理的別的措施，認為這些益處勝過與甘精胰島素/利司那肽固定比率組合藥物有關的有限風險。因此，認為參與本實施例的患者的益處-風險比率是有利的。
4研究目的 4.1主要
本研究的主要目的是在用或不用二甲雙胍的2型糖尿病患者中在30周裡證明甘精胰島素/利司那肽固定比率組合相對于甘精胰島素在HbA1c降低上的優越性。
4.2次要
本研究的次要目的是：
‧在30周裡評估甘精胰島素/利司那肽固定比率組合相對于甘精胰島素對下述各項的影響：
- 達到HbA1c靶標的患者的百分比；
- 與進餐有關的血糖控制，如通過標準化進餐測試期間的葡萄糖偏移和餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)評估。
- 體重；
- 7點自身監測血漿葡萄糖(SMPG)概況；
- 達到HbA1c靶標且沒有體重增加和/或具有經證明的症狀性低血糖症的患者的百分比；
- 甘精胰島素劑量；
- 空腹血漿葡萄糖(FPG)。
‧為了在每個治療組中評估安全性和可耐受性；
‧為了評估抗胰島素抗體和抗利司那肽抗體的形成(對於後者為固定比率組合治療組)；
‧為了評估注射之前和之後的利司那肽總共和活性血漿濃度(固定比率組合治療組)；
‧為了評估每個治療組對通過下述問卷測量的患者報告結果(PRO)的 治療影響：
- 治療相關影響測量-糖尿病(TRIM-D)，
- EuroQol-5D(EQ-SD)，
- 重量對生活品質的影響-簡化(IWQoL-Lite)。
‧為了對每個治療組評估患者對治療的總體響應，使用患者評價和內科醫生評價的全域治療效率評估量表進行。
5研究設計 5.1方案的描述
這是一項開放標籤、1：1隨機化、活性對照、2分組、30周治療持續時間、平行組多國和多中心III期研究。
研究會招募具有T2DM的門診患者。在基線訪視時，會將患者隨機化到下述兩個治療組之一：
‧甘精胰島素l利司那肽固定比率組合組
‧甘精胰島素組
患者會根據訪視5(周-1)時的HbA1c值(<8%，8%)和篩選時的二甲雙胍使用(Y,N)分層。
研究會包含3個時段：
‧長達8周篩選期，其包括：
- 長達2周篩選階段：若可得到實驗室資料，則可以在篩選訪視後小於2周進行導入訪視。
- 6周導入階段：轉換成(若適當的話)和/或劑量優化甘精胰島素，繼續二甲雙胍(若適當的話)並停止磺脲、格列奈、SGLT-2抑制劑或DPP-4抑制劑(若先前在V2時服用的話)。
‧30周開放標籤隨機化治療期
- 在篩選期結束時，其HbA1c7%且10%，其從隨機化訪視前自身測量7天計算的均值空腹自身監測血漿葡萄糖(SMPG)140mg/dL(7.8mmol/L)以及其甘精胰島素每日劑量20U或50U的患者會進入30周、開放標籤隨機化治療期，其比較利司那肽/甘精胰島素固定比率組合與甘精胰島素(對於這兩種治療，±二甲雙胍)。
‧治療後3天安全性隨訪期在永久IMP中斷後對於所有患者(除了過早 中斷研究治療的患者外；那些患者應當在研究中繼續，直至研究完成的安排日期為止)。
5.2研究參與的持續時間 5.2.1每名患者的研究參與的持續時間
每名患者的最大研究持續時間會是約39周：長達8周篩選期(具有長達2周篩選階段和6周導入階段)、30周隨機化治療期和治療後3天安全性隨訪期。
5.2.2確定臨床試驗的結束(所有患者)
研究的結束定義為用方案計畫的“最後一名患者的隨後一次訪視”，包括隨訪訪視。
5.3中間分析
請參見10.5節。
5.4研究委員會 5.4.1資料監測委員會
具有獨立於發起人和調查人員的成員的資料監測委員會(DMC)會用於做出關於進行臨床試驗的適當推薦，以確保研究中登記的患者的保護和安全性。DMC定期審閱並分析貫穿整個研究由獨立的統計學小組提供的非盲的安全性資料以及用利司那肽進行的其他進行中的臨床研究的安全性資料(除了心血管研究外)。詳細的章程概述了DMC的活動。
5.4.2過敏性反應評估委員會
由於利司那肽是一種能潛在產生過敏性反應的肽，已經設立過敏性反應評估委員會(ARAC)。ARAC是變態反應領域中的專家委員會，獨立於發起人和調查人員，為了評估可以在研究期間發生的過敏性反應或過敏性樣反應而執行。ARAC的任務會是以及時方式判定所有過敏性或可能的過敏性事件。就研究治療而言，ARAC會以盲的方式審閱病例。
ARAC會基於調查人員報告的資訊來審閱報告的病例，確定事件的性質，並且確認過敏性性質或備選診斷。詳細的章程描述了ARAC方法。
5.4.3心血管事件判定委員會
遵循管理機構要求以更好地評估新開發的糖尿病治療對心血管事件的影響並且判定重大心血管事件，已經建立了獨立的心血管事件判定委員會 (CAC)。CAC是一個獨立於發起人和調查人員的心血管或腦血管疾病領域的專家委員會，其執行以判定可能在研究期間發生的重大心血管事件。最晚在資料庫鎖定前，CAC會就研究處理而言以盲的方式審閱病例。詳細的操作手冊描述了CAC方法。
5.4.4胰腺安全性評估委員會
已經在其它GLP-1受體激動劑的上市後經驗中鑒定出急性胰腺炎的潛在安全性信號。在此研究中計畫胰腺事件的特定監測(參見9.6.4節)，並且已經設立胰腺安全性評估委員會(PSAC)。
這是一個獨立於發起人和調查人員的胰腺炎和胰腺新生物領域的專家委員會，其執行以評估可能在研究期間發生的胰腺事件。PSAC會審閱選擇的胰腺事件，包括胰腺炎、胰腺新生物和澱粉酶或脂肪酶的異常水準。就研究處理而言，將以盲的方式進行此審閱。詳細的章程描述了PSAC方法。
6患者的選擇 6.1納入標準
會篩選滿足所有下述納入標準的患者：
I 01.在篩選訪視前至少1年診斷的具有2型糖尿病的患者。
I 02.在篩選訪視前已經用基礎胰島素治療至少6個月的患者。
I 03.在篩選訪視前已經用穩定的基礎胰島素方案(即胰島素的類型和注射的次數/頻率)治療至少3個月的患者。
I 04.總共每日基礎胰島素劑量在篩選訪視前應當是穩定的(±20%)並且介於15和40U/天之間，持續至少2個月。
I 05.在篩選訪視前已經用單獨的或與穩定劑量的1至2種OAD組合的基礎胰島素治療至少3個月的患者，所述OAD可以是：二甲雙胍(1500mg/天或最大耐受劑量)、磺脲(SU)、格列奈、二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制劑或SGLT-2抑制劑。
I 06.在篩選訪視時具有FPG180mgldL(10.0mmol/L)的患者。
I 07.簽名書面知情同意。
6.2排除標準
會對已經滿足6.1節中列出的所有上述納入標準的患者篩選在下述小節中分類並編號的下述排除標準：
6.2.1與研究方法有關的排除標準
E 01.在篩選訪視時，在成年人的法定年齡下的年齡。
E 02.在篩選訪視時，HbA1c：<7.5%且>10.0%。
E 03.在篩選訪視時，體重指數(BMI)20或>40kg/m2。
E 04.低血糖症無意識的歷史。
E 05.代謝性酸中毒的歷史，包括篩選訪視前1年內的糖尿病酮症酸中毒。
E 06.在篩選前3個月的時段中使用除了納入標準中所述的藥劑外的口服或可注射葡萄糖降低劑。
E 07.超過3個月前先前使用除了基礎胰島素外的胰島素方案(例如膳食或預混合胰島素)。
注意：根據調查人員的片段容許由於間發病(包括妊娠糖尿病)所致的短期治療。
E 08.超過3個月前先前使用除了基礎胰島素外的胰島素方案(例如膳食或預混合胰島素)。
注意：根據調查人員的片段容許由於間發病(包括妊娠糖尿病)所致的短期治療。
E 09.由於安全性/可耐受性問題或缺乏效力而中斷先前用GLP-1 RA的治療。
E 10.在篩選訪視前3個月內使用系統性糖皮質激素(排除表面和吸入形式)，總共持續1周以上。
E 11.在篩選訪視前3個月內使用重量減輕藥物。
E 12.在篩選訪視前在1個月或5個半衰期(以較長者為准)內使用任何調查藥物。
E 13.先前已經參與用利司那肽或甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的任何臨床試驗或者先前已經接受利司那肽的患者。
E 14.在篩選訪視前最後6個月內：吸煙史、心肌梗死、不穩定型心絞痛或需要住院治療的心力衰竭。
E 15.要在研究期期間進行的計畫好的冠狀動脈、頸動脈或周圍動脈再血管化方法。
E 16.在篩選訪視時間前6個月內的藥物或酒精濫用的已知歷史。
E 17.在篩選訪視時不受控制或不充分控制的高血壓(收縮血壓>180mmHg或舒張血壓>95mmHg)。
E 18.狀況/情況，諸如：
- 具有下述狀況/伴發疾病的患者，所述狀況/伴發疾病使他們不能評估主要效力端點(例如血紅蛋白病或溶血性貧血，在篩選訪視前最後3個月內接受血液或血漿產品)；
- 具有下述狀況/伴發疾病的患者，所述狀況/伴發疾病排除他們對研究的安全參與(例如活動性惡性腫瘤、重大系統性疾病、有臨床意義的糖尿病性視網膜病的存在或可能需要在研究期內治療的黃斑水腫的存在，等)；
- 滿足特定方案要求的不可能性(例如安排的訪視、不能完全理解患者研究檔並且完整它們的患者，等)；
- 不配合的或者可以使患者潛在不順從研究方法的任何條件(例如不能或不願意使用發起人提供的血液葡萄糖計在家進行自身注射或血液葡萄糖監測的患者，等)；
- 患者是直接參與方案進行的調查人員或任何助理調查人員(Sub-Investigator)、研究助理、藥劑師、研究協調者、其它人員或其親屬。
E 19.在篩選訪視時的實驗室發現：
- 澱粉酶和/或脂肪酶：正常實驗室範圍上限(ULN)的>3倍，
-ALT或AST：>3ULN，
- 總共膽紅素>1.5ULN(除了在吉伯特(Gilbert)氏綜合征的情況中外)，
- 降血鈣素20pg/mL(5.9pmol/L)，
- 血紅蛋白<10.5g/dL或嗜中性粒細胞<1,500/mm3或血小板<100,000/mm3，
- 對乙肝表面抗原和/或丙肝抗體的陽性測試，
- 陽性血清妊娠測試。
E 20.使得不可能隨機化研究中的患者的任何技術/施用原因。
E 21.篩選期(篩選階段和導入階段)期間撤出同意的患者。
E 22.達到隨機化患者的靶標數目。
6.2.2與活性比較者和/或背景療法相關的排除標準
E 23.根據當地標記，二甲雙胍使用的任何禁忌(例如腎損傷定義為肌酸酐在女性中>1.4mg/dL，在男性中>1.5mg/dL，或者肌酸酐清除<60mL/min，等)，若患者正在服用二甲雙胍的話。
E 24.根據當地標記，使用甘精胰島素的禁忌。對甘精胰島素或對任何賦形劑的超敏感性的歷史。
6.2.3與測試的IMP(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合)相關的排除標準
E 25.妊娠或哺乳。
E 26.沒有通過生育控制的高度有效的避孕方法(如在知情同意表和/或在當地方案附錄中對避孕限定)保護的有分娩能力的和/或不願意或不能測試妊娠的女性。
“沒有通過生育控制的高度有效的避孕方法(如在知情同意表和/或在當地方案附錄中對避孕限定)保護的有分娩能力的和/或不願意或不能測試妊娠的女性”。-是否要改變待確認。
E 27.在篩選訪視時間前6個月內與延長噁心和嘔吐有關的胃腸疾病，包括(但不限於)胃肌輕癱，需要醫學治療的不穩定(即惡化)或不受控制的(即延長的噁心和嘔吐)胃食管返流疾病的臨床相關歷史。
E 28.胰腺炎(除非胰腺炎與膽結石相關，並且已經進行了膽囊切除術)、慢性胰腺炎、先前用腸降血糖素療法、胰腺切除術、胃手術治療期間的胰腺炎的歷史。
E 29.甲狀腺髓樣癌(MTC)或有MTC素因的遺傳狀況(例如多發性內分泌新生物綜合征)的個人或近親屬歷史。
E 30.對於沒有用二甲雙胍治療的患者，具有肌胺酸酐清除<30mL/min(使用Cockroft和Gault公式)的腎功能損傷或末期腎疾病的患者。
E 31.使用利司那肽的禁忌(若適當的話，根據當地標記)。對任何GLP-l受體激動劑，包括過去的利司那肽或對GLP-l的過敏性反應的歷史。
6.2.4在隨機化前的篩選期結束時額外的排除標準
E 32.在開始導入(從訪視2起)後使用磺脲、格列奈、SGLT-2抑制劑和DPP-4抑制劑。
E 33.訪視5(周-1)時HbA1c<7%或>10%。
E 34.從在隨機化訪視(V6)前一周自身測量7天計算的均值空腹SMPG是>140mg/dL(7.8mml/L)。
E 35.對訪視6前一周的最後3天計算的平均值甘精胰島素每日劑量<20U或>50U。
E 36.訪視5(周-1)時澱粉酶和/或脂肪酶>3ULN。
E 37.具有任何AE的患者，所述AE根據調查人員的判斷會排除在開放標籤隨機化治療期中的納入。
患者不應進入導入階段或者隨機化超過一次。在初始篩選失敗是由於預期在再篩選時變化的原因並且基於調查人員的臨床判斷的情況中，對於此研究可以對患者再篩選一次。
7研究處理 7.1飲食和鍛煉
在研究期間要以相似的方式繼續篩選時間前提供的生活方式和飲食療法。健康護理專業人員會在訪視2和訪視6時給出飲食和生活方式諮詢，這應當對2型糖尿病患者的國際或當地指南(就碳水化合物、蛋白質和脂肪之間的卡路里分配，鍛煉等)推薦一致。
會在不充分葡萄糖控制的情況下評估對飲食和生活方式諮詢的順從性(請參見7.4節)。
7.2調查醫藥產品
認為甘精胰島素/利司那肽固定比率組合和甘精胰島素是調查醫藥產品(IMP)。
7.2.1配製劑 甘精胰島素/利司那肽固定比率組合
甘精胰島素/利司那肽固定比率組合在預裝藥一次性SoloStar®筆注射器(100U/mL甘精胰島素及50μg/mL或33μg/mL利司那肽，取決於筆(分別為筆A或B))中以皮下(s.c.)注射用的無菌水溶液提供。
甘精胰島素
甘精胰島素在預裝藥一次性SoloStar®筆注射器(100U/mL甘精胰島素)中以皮下(s.c.)注射用的無菌水溶液提供。
7.2.2注射裝置和針對注射裝置的訓練 7.2.2.1注射裝置 甘精胰島素/利司那肽固定比率組合(筆A或筆B)
會用預裝藥一次性SoloStar®筆注射器自身施用組合產品。
根據患者對甘精胰島素的需要滴定組合的劑量。注意僅甘精胰島素的劑量出現在筆給藥窗中。利司那肽的劑量(μg)不出現在劑量窗中，儘管利司那肽在藥筒中預混合。
具有不同甘精胰島素/利司那肽固定比率的兩個筆(A和B)可用于容許甘精胰島素在10至60U/天的範圍裡滴定，同時將利司那肽劑量限於20μg/天的最大值：
‧筆A(黃色標籤，黃色劑量按鈕)：預裝藥一次性SoloStar®筆注射器，其含有3mL比率2：1(每1μg利司那肽為2個單位甘精胰島素)的100U/mL甘精胰島素和50μg/mL利司那肽的無菌溶液。每個筆明確標記用於研究，並且在3ml中總共含有300個單位甘精胰島素和150μg利司那肽。數位套筒上的印刷顯示了引動(priming)特徵和10-40U的劑量，其是筆A的意圖劑量範圍(請參見下文的圖像照片)。
可以以1個單位的步進將劑量從10設置到40個劑量。筆A容許施用10U/5μg-40U/20μg的每日組合劑量。
在理論上會有可能的是調到超過40U或小於10U甘精胰島素(無機械上部或下部帽)，但是在10至40U的意圖範圍外部的劑量不在筆上標記。
‧筆B(紅色標籤，紅色劑量按鈕)：預裝藥一次性SoloStar®筆注射器，其含有3mL比率3：1(1μg利司那肽為3個單位的甘精胰島素)的100U/mL甘精胰島素和33μg/mL利司那肽的無菌溶液。每個筆明確標記用於研究，並且在3ml中總共含有300個單位甘精胰島素和99μg利司那肽。數位套筒上的印 刷顯示了引動特徵和30-60U的劑量，其是筆A的意圖劑量範圍。
(請參見下文的圖像照片)。
可以以1個單位的步進將劑量從30設置到60個劑量。筆B容許施用30U/10μg-60U/20μg的每日組合劑量。
在理論上會有可能的是調到超過60U或小於30U甘精胰島素(無機械上部或下部帽)，但是在30至60U的意圖範圍外部的劑量不在筆上標記。
筆B主要意圖被需要40-60U的每日甘精胰島素劑量的患者使用。然而，它也可以用於啟動治療時(參見7.2.4節)或治療階段期間需要30-40U的每日甘精胰島素劑量的患者以容許劑量的短暫(5或7天？)劑量降低，例如在低血糖症的情況下，沒有改變成筆A的不便之處。但是如果劑量保持低於40U超過X天，那麼患者應當轉換回到筆A。
開始用筆A治療並且需要高於40U的每日甘精胰島素劑量的患者會轉換成筆B。
利司那肽劑量與甘精胰島素劑量變化一起增加或減少，並且還取決於使用哪個筆(A或B)。例如，在筆A中的劑量窗(比率2：1)顯示30U時，這是30U甘精胰島素和15μg利司那肽的劑量，而對於筆B(比率3：I)，當劑量窗顯示30U時，這是30U甘精胰島素和10μg利司那肽的劑量。下文顯示了筆A和筆B的詳細劑量：
僅甘精胰島素(Lantus® SoloSTAR®)
將一次性預裝藥筆注射器Lantus® SoloSTAR®提供給V2時的所有患者以及V6(第0周，第1天)以及此後隨機化到甘精胰島素分組的患者。每個筆明確標記用於研究，並且在3ml中含有300個單位甘精胰島素。可以以1個單位的步進將劑量從1設置到80個單位。然而，在此研究中，甘精胰島素的最大每日劑量是60U。
7.2.2.2針對注射裝置的訓練
會提供說明書活頁(包括IMP活頁？)，其解釋如何使用一次性筆注射器。研究人員會訓練所有患者如何正確使用筆，如何貯存它以及如何為下述這兩種筆注射器裝置改變針。
‧在V2(周-6)時：使用訓練用一次性Lantus® Solostar®訓練患者。
‧在V6(第1天)時：使用訓練用一次性筆A和筆B訓練隨機化以接受組合處理的患者。
在導入階段和治療期期間會以研究現場人員視為必要的頻率重複訓練。
會根據訪視分配患者會在導入階段和治療期期間需要使用的筆和活頁。根據研究章程中指出的分配方案給每名患者提供合適數目的筆注射器(參見 1.2節)。
會提供下述商業筆針以與一次性注射筆裝置一起使用：
‧BD Micro-Fine+31 G x 8mm
筆裝置相關問題(故障)應當在產品技術投訴(PTC)表(其在不同的手冊中描述)報告給發起人。
7.2.3劑量日程表 甘精胰島素/利司那肽固定比率組合
使用筆A或筆B(根據甘精胰島素的每日劑量)，應當在早晨在早餐前1小時(0-60分鐘)每天自身施用一次甘精胰島素/利司那肽固定比率組合。
甘精胰島素
在導入階段(所有患者)和開放標籤隨機化治療期(僅對於隨機化到甘精胰島素的患者)期間，使用Lantus® SoloSTAR®，應當在一天的任何時間但是每天的大致相同時間每天一次自身施用甘精胰島素。在V2時，根據患者和調查人員的判斷選擇注射時間。
注射部位
應當通過深皮下注射施用IMP，交替左和右前外側及左和右後外側腹壁或大腿或上臂。在給定區域內，每次應當改變(輪換)位置以防止注射部位皮膚反應。
在現場訪視當天，應當在現場人員的觀察下在調查地自身施用要在早餐前施用的IMP。
7.2.4開始劑量和劑量調節 7.2.4.1導入階段期間 甘精胰島素的開始劑量
從開始導入(訪視2)起，容許的唯一基礎胰島素是甘精胰島素。在篩選前接受與甘精胰島素外的任何基礎胰島素的患者會在訪視2時轉換成每天一次甘精胰島素。
下文提供了在V2時將患者的基礎胰島素劑量從其研究前方案轉變成研究方案的指南。僅有指南，並且若想要的話，可以採用其它轉換方案。
‧應當在篩選訪視(V1)時通知患者不在V2那天施用基礎胰島素的早晨劑量，如果可能的話。
‧接受基礎胰島素的超過1次每日注射的患者會在V2時改變成每日一次注射。
‧V2前一天的總共基礎胰島素劑量會用於根據表1中描述的規則計算開始劑量。
可以在一天的任何時間但是在每天的相同時間注射甘精胰島素。每天一次注射的時間根據患者和調查人員的判斷，並且會在訪視2時決定並且貫穿整個研究(對於所有患者在導入階段期間，以及對於隨機化到甘精胰島素的患者在隨機化治療期期間)應當保持大致相同。
甘精胰島素劑量的調節
劑量會基於每日測量的空腹SMPG調節，目的是改善空腹血糖控制並且容許患者滿足隨機化標準(訪視5時的HbA1c7%且10%；訪視6前測量7天的均值空腹SMPG140mg/dL[7.8mmol/L])。滿足這些標準而避免低血糖症的滴定方法根據調查人員的判斷。若再次根據調查人員的判斷，有低血糖症，則容許劑量的少量降低。
7.2.4.2在開放標籤隨機化治療期期間 7.2.4.2.1甘精胰島素/利司那肽固定比率組合組
在導入階段期間在早晨接受甘精胰島素(Lantus)的患者： 在訪視6前一天(D-1)具有下述每日甘精胰島素劑量的患者
‧<30U：會開始以20U甘精胰島素/10μg利司那肽的劑量用筆A的組合治療。
‧30U：會開始以30U甘精胰島素/10μg利司那肽的劑量用筆B的組合治療。
會在隨機化的早餐現場完成第一次注射。
在導入階段期間在一天中除了早晨外的時間接受甘精胰島素的患者：， 這些患者將必須轉化成在早餐前1小時內施用。下文提供了用於轉變施 用時間的方法，但是若想要的話，可以採用其它轉換方案：
‧隨機化後的基線訪視的早晨(D1)：當患者在現場時注射甘精胰島素劑量，其等於在隨機化前一天(D-1)注射的劑量的-1/2-2/3(要由調查人員決定)。
‧次日早晨(D2)，在訪視6前一天(D-1)具有下述每日甘精胰島素劑量的患者
- <30U：會開始以20U甘精胰島素/10μg利司那肽的劑量用筆A的組合治療。
- 30U：會開始以30U甘精胰島素/10μg利司那肽的劑量用筆B的組合治療。
對於所有患者，此第一劑(20U/10μg或30U/10μg)會維持穩定達2周。對於接下去的兩周，任何必要的劑量增加會限於最大值+2U，頻率不超過一週一次。
在前4周後，會根據表2中描述的演算法一週一次滴定劑量，直到患者達到靶標空腹SMPG(80至100mg/dL[4.4至5.6mmol/M)而沒有低血糖症。此後，到研究結束，會根據需要調節劑量以維持這些空腹SMPG靶標。
會指示使用筆A開始固定比率組合治療，然後需要每日劑量>40U的患者從筆A轉換成筆B：例如用筆A接受40U並且具有從前3天起空腹自身監測血漿葡萄糖(SMPG)值中值>140mg/dL(>7.8mmol/L)的患者會需要+4U/天(根據表1)至44U每日劑量的劑量調節。由於要用筆A投遞的最大劑量是40U，患者會使用筆B自身注射經調節的44U每日劑量。
7.2.4.2.2甘精胰島素組
對於導入階段，注射時間應當與訪視2時的測定保持相同。
隨機化到甘精胰島素的患者在隨機化當天會與隨機化前一天施用相同的甘精胰島素每日劑量，然後在開放標籤隨機化治療期期間在必要時進行胰島素劑量滴定。
會遵循與固定比率組合組相同的演算法(表2)一週一次滴定劑量，直到患者達到靶標空腹SMPG(80至100mg/dL[4.4至5.6mmol/L])而沒有低血糖症。此後，到研究結束，會根據需要調節劑量以維持這些空腹SMPG靶標。
7.2.4.2.3在這兩個組中
劑量變化基於使用出於此目的由此研究的發起人供應的血糖測計儀和配件由患者測量的來自最後3天的空腹SMPG值的中值。
總體每日甘精胰島素劑量會以60U為帽。如果需要劑量>60U的甘精胰島素來維持低於預先限定的閾值的HbA1c，那麼應當將劑量保持於60U，並且應當引入挽救療法(參見7.4節)。必須在啟動挽救療法前進行在治療訪視結束時計畫的所有評估。
在滴定患者時要練習合理的臨床判斷。調查人員可以調節或停止滴定，或者若他們認為進一步滴定在該時間時會是危險的，則短暫降低劑量。
關於滴定日程表會培訓患者，從而他們可以在調查人員或有醫學資格指定者的幫助下監測它。在必要(即來自前3天的空腹SMPG值的中值>100mg/dL)時會容許患者自身增加劑量，但是不超過+2U且頻率不超過一週一次(not more often than once a week)。必須在患者和合適的現場人員之間討論所有其它劑量增加。所有討論必須在患者記錄中適當證明。若需要的話，患者會獲得額外的聯繫以討論安排的訪視之間的劑量調節。容許充分訓練的患者在先前不諮詢現場人員的情況下在安排的訪視之間進行IMP胰島素劑量調節是根據調查人員判斷的。
可以在低血糖症的任何時間時以及根據調查人員的醫學判斷降低或修改劑量。會建議由於缺少進餐、不常鍛煉或酒精使用而經歷輕度至中度低血糖症的患者如何矯正其行為，並且他們將不必要降低其胰島素劑量(要基於調查人員的臨床判斷決定)。
7.3非調查醫學產品
認為二甲雙胍(若合適的話)是一種非調查醫藥產品(NIMP)。它(商業二甲雙胍片劑)會根據其當地批准標籤口服施用。
若患者依賴二甲雙胍作為背景治療，則在篩選前，它應當為至少1500mg/天的穩定劑量或最大耐受劑量達至少3個月。這應當繼續，並且劑量貫穿整個研究應當保持穩定，除非有與此治療相關的特定安全性問題。磺脲類、格列奈、SGLT-2i和DPP-4i(若先前服用的話)會在開始導入(訪視2)時停止，並且不能在導入階段和治療期期間使用。
會認為挽救療法(7.4節)(若合適的話)是NIMP。
應當在e-CRF中報告二甲雙胍治療劑量或挽救療法。
在當地規章允許的情況下，會償還健康保險沒有覆蓋的背景治療二甲雙胍(若合適的話)或挽救療法的成本。
7.4挽救療法
要求常規空腹SMPG和關於FPG(和12周後的HbA1c)的中心實驗室警報以確保血糖參數保持低於預先限定的閾值(參見下文)。若連續三天的所有空腹SMPG值超過特定限制，則患者應當聯繫調查人員，並且會進行中心實驗室FPG測量(和12周後的HbA1c)。
根據研究期，閾值定義如下：
‧從訪視13(第8周)到訪視15(第12周)(排除V15值)：FPG>240mg/dL(13.3mmol/L)。
‧從訪視15(第12周)直到訪視21(第30周)為止(包括V21值)：FPG>200mg/dL(11.1mmol/L)或HbA1c>8%。
在高於閾值的FPG或HbA1c的情況中，調查人員應當確保不存在不充分葡萄糖控制的合理解釋，並且特別應當確保：
‧在患者空腹時(即在至少8小時空腹後)測量血漿葡萄糖；
‧根據方案(對於這兩個組，直到最大每日劑量60U)，正在正確滴定處理；
‧沒有可能危害血糖控制的間發病(例如感染)
‧對治療的順從性是適當的；
‧對飲食和生活方式的順從性是適當的。
若任何上述項可以合理解釋不充分的血糖控制，則調查人員應當採取 適當的行動，即：
‧在空腹條件(即在至少8小時空腹後)中評估血漿葡萄糖；
‧根據方案滴定甘精胰島素或甘精胰島素/利司那肽固定比率組合(對於這兩組，直到最大值60U)；
‧啟動任何間發病的評估和治療(要在e-CRF和醫學記錄的AE/伴隨藥物部分中報告)；
‧強調絕對需要遵守治療；
‧與患者和有資格的營養專業人員安排會面以加強對遵守飲食和生活方式推薦的絕對需要；
‧在下次訪視時安排FPG/HbA1c評估(若下次訪視是電話呼叫，則它應當被現場訪視替換)。
若上述原因無一能被發現，和/或適當的行為失敗，或者若劑量>60U對於將FPG/HbA1c降低到閾值下是有必要的，則可以添加短效/速效胰島素作為挽救療法；這應當以單一每日施用開始，其在固定比率組合組中在除了早餐外的任何一餐，以及對於甘精胰島素組在任何一餐給予。
要在啟動挽救療法前進行為治療訪視結束計畫的所有評估(包括2小時標準化進餐測試，但是除了PK和抗體評估外)。在完成了這些評估並且啟動了挽救療法後，患者會保持在研究中，並且繼續研究處理(包括背景療法)。應當進行計畫好的訪視和評估(包括PK和抗體評估，但除了進餐測試和PRO評估外)，直到最後一次安排的訪視。
注意：
若中心實驗室結果證明瞭高於閾值的FPG和/或HbA1c，則調查人員會從中心實驗室接受警報。
啟動挽救療法的決定不應基於單一實驗室數值。若在常規訪視時偶然發現FPG高於閾值，則調查人員應當確保挽救療法的標準在啟動挽救療法前得到滿足(即通過中心實驗室數值確認的高於閾值的3個連續空腹SMPG值)。
將認為短期(直至10天最大值為止)使用短效/速效胰島素療法(例如由於急性病或手術)不是挽救療法。所有此類使用短效/速效胰島素療法必須在e-CRF和患者記錄中報告。
7.5盲化(blinding)程序 7.5.1盲化方法
此研究是一種開放標籤設計。
補償盲化的缺乏：
調查人員和發起人不會接觸主要效力端點(即HbA1c)的資料，也不會接觸在基線訪視後直到V21(第30周)，或直到治療訪視結束(在過早治療中斷的情況中)獲得的標準化進餐測試端點的資料。然而，研究小組可以審閱描述統計學中的主要效力參數的資料，在資料審閱會議期間掩飾IMP治療的名稱。
ARAC、CAC和PSAC成員會以盲的方式審閱並判定事件(也請參見5.4節)。
資料監測委員會從獨立的審閱統計員接受非盲的、保密報告，其必須嚴格保密處理。這些報告無一可能傳給未被授權的人(也請參見5.4.1節)。
7.6將患者歸入治療組的方法
將患者隨機化以在30周開放標籤治療期期間每日一次接受甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或單獨的甘精胰島素。隨機化比率是1：1。隨機化通過-1周時HbA1c值(<8，8%)和篩選二甲雙胍使用(Y,N)分層。
隨機化和治療分配通過交互聲音/網路應答系統(IVRS/IWRS)在中心進行。隨機化治療試劑盒編號表由Sanofi在中心產生，並且研究生物統計員給IVRS/IWRS提供隨機化方案(包括分層)。然後，IVRS/IWRS產生患者隨機化表，它根據該患者隨機化表將治療分組分配給患者。
IMP(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或單獨的甘精胰島素)在開放標籤框中提供，並且用治療試劑盒編號鑑別。
在篩選訪視時，調查人員或指定者必須聯繫IVRS/IWRS中心以接受患者編號。患者標識(患者編號)由9數字編號構成，該9數位編號含有3數位國家代碼、3數位中心代碼和3數位患者按年代順序排列編號(其對於中心篩選的第一名患者為001，對於相同中心篩選的第二名患者為002，等)。
在V6(0周)時，審閱V5(-1周)後評估結果，並且完成基線評估，對於治療試劑盒的分配和隨機化聯繫IVRS/IWRS。對於每個隨機化患者，IVRS/IWRS會分配治療試劑盒編號和要分發的試劑盒的數量，其對應於與 隨機化時的分配相同的治療分組。在V6(0周)後，每當有必要分配新治療試劑盒時再次聯繫IVRS/IWRS。IVRS/IWRS會使用他們的治療試劑盒編號分配治療試劑盒。
隨機化患者定義為由IVRS/IWRS登記並歸入隨機化治療分組的患者，如從IVRS/IWRS日誌檔證明的。
患者不能在研究中隨機化超過一次。另外，患者不能進入導入階段中超過一次。
7.7包裝和標記
包裝依照使用日程表。標記的內容依照當地管理規範和要求。
會分配合適數目的試劑盒以覆蓋到下次分配訪視為止。貯存條件和末次使用日期是標籤文本的部分。
治療標籤會指示治療編號(用於治療分配和在e-CRF中報告)。在分配前，現場熱暖會在治療框標籤上手動輸入患者編號、訪視編號和分配日期。
甘精胰島素/利司那肽固定比率組合
含有甘精胰島素100U/ml和利司那肽50ug/ml的3ml溶液的筆A以含有3個預裝藥筆的開放標籤治療試劑盒供應。
含有甘精胰島素100U/ml和利司那肽33ug/ml的3ml溶液的筆B以含有3個預裝藥筆的開放標籤治療試劑盒供應。
甘精胰島素(Lantus® SoloSTAR®)
含有甘精胰島素100U/ml的3ml溶液的甘精胰島素筆(Lantus® SoloSTAR®)以含有3個Lantus® SoloSTAR®筆的開放標籤治療試劑盒供應。
7.8貯存條件和貨架期
調查人員或其它授權人員(例如藥劑師)負責根據當地規定、標記規範、政策和規程在可靠的且安全的地方貯存IMP。
IMP貯存條件的控制，特別是溫度(例如冷凍貯存)的控制及關於在用穩定性的資訊和用於處理Sanofi化合物的用法說明應當根據發起人提供的規則管理。
IMP標籤上提及終止日期，並且貯存條件寫在IMP標籤上以及用法說明活頁中。
甘精胰島素/利司那肽固定比率組合
在第一次使用前，一次性固定比率組合筆必須在+2℃和+8℃之間避光貯存，並且必須不被冷凍。
在用的一次性筆注射器必須避光貯存在低於+30℃下(不冷凍)。若在14天內沒有完全使用，則應當替換每個筆。
甘精胰島素(Lantus ® SoloSTAR®)
在第一次使用前，一次性Lantus® SoloSTAR®筆必須在+2℃和+8℃之間避光貯存，並且必須不被冷凍。
在用的一次性Lantus® SoloSTAR®筆必須避光貯存在低於+25℃下(不冷凍)。在第一次使用後超過28天，每個筆不應被使用。
7.9責任
調查人員、醫院藥劑師、或其它容許貯存和分配IMP的人員會負責確保臨床試驗中使用的IMP得到安全維持，如發起人規定並且根據適用的管理要求。
所有IMP會根據調查人員的規定分配，並且調查人員有責任確保提出並返回的IMP的準確記錄得到維持。
在接受或使用IMP的情況下注意到的任何品質問題(條件、外觀、附屬檔、標記、截止日期等的缺陷)應當立即通知發起人。可以經由投訴規程記錄一些缺陷。
IMP品質的潛在缺陷可以經受發起人啟動的召回規程。在此情況下，調查人員會負責立即解決由發起人做出的任何請求，以召回IMP並且消除潛在的危險。
調查人員絕不會向協力廠商提供IMP，容許IMP以與此臨床試驗方案的判斷不同的方式使用，或者以任何其它方式處理IMP。
7.9.1治療責任和順從性
調查人員基於患者日誌以及通過視覺檢查返回的固定比率組合筆或Lantus® SoloSTAR®筆檢查對研究治療的順從性，並且完成合適的“治療日誌表”。對返回的視覺檢查必須由現場人員進行。另外，他/她還在eCRF的合適頁上記錄給藥資訊。
對於二甲雙胍(若適當的話)，會在來原始檔案中記錄名稱、治療的開始和結束日期、總共每日劑量等。對二甲雙胍(若適當的話)的順從性會通過與 患者會談並且審閱每次訪視時的日誌檢查，並且在來原始檔案中以及在e-CRF中證明。
7.9.2治療的返回和/或破壞
患者在每次現場訪視時必須返回使用過的和在用的IMP(及相應的活頁，若適當的話)。每當計畫再供應時，患者還返回未用的IMP(參見1.2節)。
患者在訪視21時(或者在永久過早中斷的情況中最終評估治療中訪視)必須返回使用過的、在用的和未用的IMP。
發起人會回憶所有患者使用過的或未使用的治療。返回的IMP的詳細治療日誌會由調查人員(或藥劑師)建立，並且由調查人員和監測小組連署。
對於不由發起人提供的NIMP，調查人員必須根據發起人提出的系統實現追蹤和調和。
7.10伴隨藥物
伴隨藥物是與任何開放標籤IMP伴隨被患者接受的任何治療。(在篩選期和隨訪期間也應當報告藥物)。
7.10.1容許的伴隨療法
在研究期間應當將在IMP外的除了禁止的伴隨療法外的任何療法或藥物保持於最小值。然而，如果認為這些對於患者的福利是必要的並且不可能干擾IMP，那麼它們可以根據調查人員的判斷以穩定的劑量(在可能時)給予。
在甘精胰島素/利司那肽固定比率組合治療組中，對於特別依賴於閾值效力濃度的口服醫藥產品，諸如抗生素，應當建議患者在利司那肽注射前至少1小時或利司那肽注射後4小時服用那些醫藥產品。應當在利司那肽注射之前1小時或之後4小時施用含有對胃降解敏感的物質的抗胃性配製劑。
必須在e-CRF和來源資料中記錄特定的治療(其在研究前正在進行和/或在研究期間規定或改變)(請參見9.2節)。
7.10.2伴隨糖尿病療法
在背景療法下登記患者，所述背景療法的組成為在篩選訪視前單獨的或與穩定劑量的1至2種OAD組合的穩定基礎胰島素方案持續至少3個月，所述OAD可以是：二甲雙胍(1500mg/天或最大耐受劑量)、磺脲(SU)、格列奈、二肽基-肽酶-4(DPP-4)抑制劑或SGLT-2抑制劑。
從V2起，所有患者接受甘精胰島素作為基礎胰島素。
從訪視2起會中斷除了二甲雙胍外的先前的OAD(SU、格列奈、DPP-4i或SGLT-2i)。若服用的話，先前用二甲雙胍的治療應當貫穿整個研究繼續下去。貫穿整個研究，二甲雙胍應當保持為穩定劑量，除非有與此治療相關的特定安全性問題。應當在患者記錄中以及在eCRF中適當報告二甲雙胍治療劑量變化。(參見7.3節)。
除了挽救療法外的其它伴隨抗糖尿病治療不應在此研究中使用。
7.10.3禁止的伴隨療法
在篩選期(包括篩選階段和導入階段)和隨機化開放標籤治療期期間不允許下述藥物：
‧除了IMP、審定的背景抗糖尿病療法(二甲雙胍，若合適的話)和挽救療法(若必要的話)外的任何葡萄糖降低劑。
注意：由於急性病或手術(例如傳染病)而容許短時間使用(10天)短效/速效胰島素；應當在V2時停止磺脲、格列奈、SGLT-2抑制劑或DPP-IV抑制劑(若先前服用的話)。
‧系統性糖皮質激素持續超過10天(容許表面或吸入應用)，
‧體重減輕藥物。
在3天隨訪期期間，允許任何治療(除了GLP-1受體激動劑)，如調查人員視為必要的。
8調查醫學產品的評估
所有生物學效力和安全性分析會由中心實驗室進行。關於樣品製圖、管理和分析的詳細資訊會在特定手冊中提供。
8.1主要端點 8.1.1主要效力端點
‧從基線至30周的HbA1c變化
8.2次要端點 8.2.1次要效力端點
連續的次要效力端點是：
‧從基線至30周的標準化進餐測試期間的2小時PPG和血液葡萄糖偏移的變化，
‧從基線至30周的體重變化，
‧從基線至30周的7點SMPG概況的變化(每個時間點和平均每日數值)，
‧從基線至30周的每日甘精胰島素劑量的變化；
‧從基線至30周的FPG變化，
‧從基線至30周的標準化進餐測試期間的30分鐘和1小時PPG及血液葡萄糖偏移的變化。
分類次要效力端點是：
‧在30周時達到HbA1c6.5%的患者的百分比，
‧在30周時達到HbA1c<7%的患者的百分比，
‧在30周時達到HbA1c<7%且沒有體重增加的患者的百分比，
‧在30周時達到HbA1c<7%且在30周隨機化治療期期間沒有證明的[PG70mg/dL(3.9mmol/L)]症狀性低血糖症的的患者的百分比，
‧在30周時達到HbA1c<7%且沒有體重增加且在30周隨機化治療期期間沒有證明的[PG70mg/dL(3.9mmol/L)]症狀性低血糖症的的患者的百分比，
‧在30周開放標籤治療期期間需要挽救療法的患者的百分比。
效力端點的觀察期
‧效力端點的治療期(主要和次要效力端點)定義為從開放標籤IMP的第一次注射直到最後一次注射IMP後的14天(對於HbA1c)；0天(對於標準化進餐測試參數、7點SMPG和甘精胰島素劑量)；1天(對於FPG)；和3天(對於體重)為止或者直到引入挽救療法為止(以最早者為准)的時間。
效力端點的基線值是第一次注射IMP前的最後一個可用值。
8.2.2安全性端點
通過以下評估安全性端點：
‧症狀性低血糖症(經證明的、可能的、嚴重的症狀性低血糖症)，
‧不利事件、嚴重不利事件和AESI，
‧安全性實驗室數值，
‧生命體徵，
‧心電圖(ECG)，
‧免疫原性(抗體變數)：抗利司那肽抗體和/或抗胰島素抗體(固定比率組合組)。
安全性端點的觀察期
安全性資料的觀察期會分成3個部分：
‧治療前期定義為介於知情同意和第一次注射開放標籤IMP之間的時間。
‧治療期定義為從第一次注射開放標籤IMP直到最後一次注射IMP後3天(對於症狀性低血糖症為1天)的時間，無論導入挽救療法與否。3天時間間隔基於IMP的半衰期(利司那肽半衰期的約5倍)選擇。
‧治療後期定義為最在最後一次注射開放標籤IMP後(在治療期後)4天開始的時間。
安全性端點的基線值會是第一次注射IMP前的最後一個可用的數值。
8.2.2.1症狀性低血糖症
會評估症狀性低血糖症(經證明的、可能的、嚴重的症狀性低血糖症)。關於詳情，請參見9.6.1節。
8.2.2.2不利事件
會評估AE，包括SAE和AESI。關於詳情，請參見9.4節至9.7節。
不利事件收集：會從知情同意簽名的時間起，然後在每次訪視時，直到研究結束收集不利事件和嚴重不利事件。
8.2.2.3實驗室安全性變數
此節中列出的所有實驗室資料會在中心實驗室測量。會在1.2節中的指定訪視時收集實驗室資料。臨床實驗室資料會在轉化成標準國際單位後分析。國際單位元會在所有清單和表格中使用。若適當的話，會呈現常用單位。
會分析下述實驗室安全性變數：
‧血液學：血液計數(紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容、白細胞)、差異血液計數(嗜中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、嗜曙紅細胞、嗜鹼性粒細胞)和血小板。
‧臨床化學：總共膽紅素(和在高於正常範圍的數值的情況下區分綴合的和非綴合的膽紅素)、AST、AIT、ALP、G-GT、肌酸酐、尿酸、鈉、鉀、 鈣、磷。
‧脂質參數(總共膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇、甘油三酯)。
‧血清澱粉酶和脂肪酶。
‧血清降血鈣素。
‧尿液清蛋白/肌酸酐比率評估(在對第一次晨尿樣品進行)。
另外，也會在篩選訪視、基線訪視、以及現場訪視(取決於項)時收集下述實驗室資料(參見1.2節)以憑排除標準、有分娩能力或安全性考慮鑒定患者。
‧乙肝表面抗原和丙肝抗體(僅在篩選時)。
‧尿液分析(通過中心實驗室測定)：pH、葡萄糖、酮類、白細胞、血液/血紅蛋白、蛋白質(僅在篩選時)。
‧在有分娩能力的女性中的血清妊娠測試。
‧血清FSH和雌二醇(僅在需要絕經後狀態確認的女性中，且僅在篩選時)。
在疑似急性胰腺炎的情況中，應當及時進行安全性實驗，包括澱粉酶和脂肪酶。也請參見9.6.4節。
對於用口服抗凝血藥伴隨治療的患者，國際標準化比率(INR)值(由患者常去的實驗室測量)每當它們與抗凝血藥的實際劑量聯合得到時應當在e-CRF中報告。
注意：應當對任何異常實驗室數值立即再檢查(只要可能，使用中心實驗)以在為關切的患者做出永久中斷IMP的決定前確認。也請參見9.3節和9.4.2節。
8.2.2.4生命體徵
會通過下列各項評估臨床安全性：
‧身體檢查
‧生命體徵(收縮和舒張血壓，心率)
血壓(mmHg)應當在患者平靜並且坐下，並且其手臂與胸骨中間(mid-sternum)成線伸出並且得到支持時測量。應當在標準化條件下，大致在一天的相同時間，在同一條手臂上，用相同的儀器(在患者舒適休息至少5分鐘後)採取測量，並且要在e-CRF中記錄數值。應當記錄收縮血壓和舒張 血壓兩者。應當根據製造商的用法說明定期再校準用於血壓測量的裝置。
用於血壓測量的手臂測定：
在篩選期的訪視1時，血壓必須在就坐位置在5分鐘後在兩條手臂上測量，然後在就坐位置在2分鐘後在兩條手臂中再次測量。會在此次訪視時確定具有較高舒張壓的手臂，從而鑒定觀察整個研究的參照手臂，供未來測量。會在eCRF中記錄最高數值(要在來源資料中記錄所有血壓數值)。
會在血壓測量時測量心率(bpm)。
8.2.2.5心電圖(ECG)變數
會分析“正常”或“異常”的ECG評估。
通過來自調查人員的裝置以自動12導ECG自動測量ECG。
會在e-CRF中報告“正常”或“異常”的ECG狀態，如由調查人員決定的。
12導ECG應當在仰臥位置中至少10分鐘後進行。對於觀察整個研究的每次ECG記錄，要在相同位置放置電極。
與篩選記錄的跡線比較分析每個跡線。初始跡線作為來源資料保留。
注意：應當對任何異常ECG參數立即再檢查以在為關切的患者做出永久中斷IMP治療的決定前確認。也請參見9.3節和9.4.2節。
8.2.2.6免疫原性 抗體變數
‧對於甘精胰島素/利司那肽固定比率組合組：抗利司那肽抗體狀態(陽性，陰性)和濃度。
‧對於這兩個治療組：抗甘精胰島素抗體狀態(陽性，陰性)和滴度以及在臨床研究過程期間從基線起的變化，對抗甘精胰島素陽性患者額外測定針對人胰島素的交叉反應性。
會在第1天和30周時測量抗利司那肽抗體和/或抗胰島素抗體。
取樣時間
會在注射IMP前，在第1天和30周時對於抗胰島素抗體在兩個治療組中以及對於抗利司那肽抗體從所有用利司那肽治療的患者中採集用於抗胰島素和抗利司那肽抗體測定的血液樣品。若可能的話，在過早中斷IMP的情況下也會採集樣品(見9.3節)。
注意：也會在30周(V21)時採集一份樣品以進行潛在的額外的免疫原性測 量。
抗利司那肽和抗胰島素抗體處理規程
會在具體的實驗室手冊中描述樣品製備、貯存和運輸的詳細規程。
生物分析方法
抗胰島素抗體和抗利司那肽抗體會使用證實的測定方法在集中的實驗室測定。
8.3其它端點 8.3.1藥動學 8.3.1.1藥動學參數
會在治療階段的第1天的注射後1至4小時的時間範圍中和在注射前以及在30周的注射後1至4小時的時間範圍(對於在甘精胰島素/利司那肽固定比率組合中的患者)評估利司那肽的總共和活性血漿濃度。
8.3.1.2取樣時間 利司那肽PK取樣：
分別對於利司那肽的總共和活性濃度，要對甘精胰島素/利司那肽固定比率組合分組的患者採集三份血液樣品：在基線時和在治療訪視結束時，如流程圖中描述的。會在30周時在IMP注射前立即採集一份樣品，並且在第1天和30周時在注射後1至4小時的時間段中採集每一份樣品。還會在過早中斷IMP或挽救療法(若可能的話)的情況下採集樣品。
8.3.1.3PK處理規程
特定的實驗室手冊中描述了樣品製備、貯存和運輸的詳細規程。
8.3.1.4生物分析方法 利司那肽總濃度
為了測定利司那肽(與抗利司那肽抗體結合的和未結合的)的總濃度，會使用具有5.5pg/mL的量化下限的經驗證的ELISA分析血漿樣品。
利司那肽活性濃度
為了測定利司那肽的活性濃度，會使用具有40pg/mL的量化下限的經驗證的基於細胞的測定法分析血漿樣品。
儘管會抽出此組中的所有患者中的血液樣品，但是會對來自甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的至少100名患者分析活性濃度。
8.3.2患者報告結果
患者報告結果(PRO)問卷包括TRIM-D、EQ-5D和IWQoL-Lite，在此節中進一步描述。這三種PRO測量會在基線時，在12周時以及治療結束時施行。會在研究結束時施行患者評價的和內科醫生評價的全域治療效力量表。
TRIM-D、EQ-5D和IWQoL：會要求患者不依賴于調查人員、現場人員和來自朋友或親屬的任何幫助在選定的臨床訪視(參見研究流程表)期間在特定的小冊子中自身完成問卷。出於有效性目的，會要求患者在訪視開始時在安靜的地方回答這些問卷的所有問題，並且同時在同一天現場將完成的問卷返回給調查人員或他/她的指定者。問卷的日程表在研究流程表中規定(1.2節)。問卷附於附錄D。
會使用在從開放標籤隨機化IMP的第一次注射直到最後一次注射IMP後3天為止或者直到引入挽救療法為止(以最早者為准)的時段期間獲得的評估分析PRO問卷。
8.3.2.1用於糖尿病的治療相關影響測量(TRIM-D)
會使用TRIM-D問卷評估對患者的健康相關生活品質、治療滿意和治療行為的一般治療相關影響。
TRIM-D問卷(附錄D)是一種28項測量，具有評估治療負擔、日常生活、糖尿病管理、順從性和心理健康的5個域。此PRO測量可以對於每個域而言獨立地或者作為總得分評分。
對於所有項，5點Likert樣回答選項的範圍為(1)根據不滿意/方便，從不到極其/幾乎總是，總是或極其不滿足/不方便到(5)極其滿意/方便(取決於項詞幹)，並且按0-100的量表評分，從而較高的得分指示較好的健康狀態(較少的負面影響)。
TRIM-D變數包含對每個項的回答和從基線至端點的TRIM-D得分(總得分和5個域的每個的分開得分)的變化。
若回答者回答了多項域中的至少半數項(或者在具有奇數項的域的情況下為半數加1)，則計算域得分。
8.3.2.2 EuroQoL 5維(EQ-5D)
會使用EQ-5D問卷評估患者的健康相關生活品質(HRQoL)。
EQ-5D問卷(附錄E)是一種6項自身施行儀器，其由2個元件組成：描述性概況和單一指數直觀模擬標度尺(single index visual analogue scale)(VAS)。描述性概況在5個維度上評估健康狀態：活動性、自顧、常見活動、疼痛/不適、和焦慮/抑鬱。要求回答者指出他們是否在5個維度的每個的情況下是否1)沒有問題；2)具有一些/中等問題；或者3)極端問題。然後，將他們的回答定位到先前對243種可能的組合的每個得出的效用權重。這些效用權重意圖代表給定健康狀態的社會需要性等級。已經從英國和美國的一般群體得出效用權重。
VAS按具有範圍為0-100的得分的垂直評價量表記錄患者對其目前健康狀態的個人看法，0代表想像得最差的健康狀態，而100代表想像得最好的健康狀態。已經認為VAS是患者的總體HRQoL的呈現。
EQ-5D變數包括回答每項、從基線至端點的5維得分的變化、從基線至端點的單一效用指數的變化、和從基線至端點的VAS上的感知健康狀態的變化。
只有在正確回答描述性概況的所有5個維度時會計算EQ-5D得分和單一效用指數。
8.3.2.3重量對生活品質的影響-簡化(IWQOL-Lite)
會使用IWQOL-Lite問卷評估患者重量相關生活品質。
IWQOL-Lite問卷(附錄F)是一種31項自身報告儀器，其可靠測量患者重量如何影響他/她的生活品質。IWQOL-Lite的5個域是身體功能、自尊、性生活、公眾苦惱、和工作。IQWOL-Lite得分(總得分和5個域的每個的分開得分)範圍為0至100，0代表最差的結果，並且100代表最佳的結果。
IQWOL-Lite變數包括回答每項和從基線至端點的IWQOL-Lite得分(總得分和5個域的每個的分開得分)的變化。
只有應答者回答多項域中的至少半數項(或在具有奇數項的域的情況下為半數加1)時，且對於總得分只有在回答75%項時計算每個域的得分。
8.3.2.4患者評價的和內科醫生評價的全域評估量表
患者評價的和內科醫生評價的全域治療效率評估量表是自身施行的儀器，其會測量患者對治療的總體回應是否是卓越的，良好的，中等的，較差的或者患者的狀況是否在惡化。與這些患者評價的和內科醫生評價的全 域治療效率評估量表相關的變數包括在治療結束時回答每個問題。
8.3.3遺傳藥理學評估
遺傳藥理學取樣對於患者是任選的。對於那些簽名特定知情同意表的患者，較佳地，會在基線(V6；第1天)時收集6ml的單一血液樣品，但是也可以在任何後來的訪視時收集樣品。
可以使用來自遺傳材料的資料來確定基因和對用利司那肽治療的回應之間的可能的關係。從完成臨床研究報告起會將DNA貯存長達15年。
用於取樣、貯存和運輸遺傳藥理學樣品的規程記載於中心實驗室手冊中包含的特定檔中。
發起人已經納入安全裝置以保護患者機密性。會給血液樣品和提取的DNA分配第二個編號，即與受試者ID不同的遺傳ID(去標識代碼)。進行此“雙重編碼”以分開患者的醫學資訊和DNA資料。臨床研究資料(由受試者ID編碼)會與含有遺傳藥理學資料(由遺傳ID編碼)的資料在不同位置的截然不同的資料中存儲。連接受試者ID和遺傳ID的金鑰會由協力廠商在適當的存取控制下維持。出於資料分析的目的，臨床資料和遺傳藥理學資料的匹配僅通過使用此金鑰(其會在嚴格存取控制下)才會是有可能的。僅會以編碼形式報告所有資料以維持機密性。
8.4效力評估方法 8.4.1HbA1c測量
對於研究的適任和效力評估，通過合乎標準的I水準“國家糖血紅蛋白標準化項目”(NGSP)中心實驗室測量HbA1c。
8.4.2標準化進餐測試
患者會經歷標準化進餐考驗以評估空腹和餐後葡萄糖(中心實驗室)以及血漿葡萄糖偏移。
標準化進餐含有約600kcal，並且由50至55%碳水化合物、15至20%蛋白質和25至30%脂肪構成。
標準化進餐的組成和數量貫穿整個研究必須是相同的。
若患者需要接受挽救抗糖尿病藥物，則標準化進餐測試應當在引入挽救藥物前進行，並且不會在最後一次治療訪視時進行。
在永久中斷用IMP治療的情況下，僅應當在患者接受IMP時在訪視當天 進行標準化進餐測試。
在標準化進餐測試當天，患者在早餐會來到調查現場，在空腹條件下持續至少8小時，並且在安排的標準化進餐測試前必須不吃任何事物或飲料(水除外)。在V21(30周)時注射甘精胰島素/利司那肽固定比率組合應當在標準化進餐開始前30分鐘在調查人員存在下在調查現場完成。甘精胰島素組中的患者會在其平常的注射時間時注射其甘精胰島素。
所有患者的標準化進餐應當在15分鐘時段內吃完。
將用於血漿葡萄糖的血液抽取5次：
‧在進餐開始前30分鐘且在IMP施用前(若在早餐前注射IMP)；
‧剛好在標準化進餐開始前(0分鐘)，
‧在標準化進餐開始後30分鐘，
‧在標準化進餐開始後60分鐘，
‧在標準化進餐開始後120分鐘。
應當證明IMP注射和標準化進餐攝取和抽血的確切時間。
8.4.3自身監測血漿葡萄糖概況(SMPG)和血糖測計儀、患者的日誌和訓練 8.4.3.1自身監測血漿葡萄糖概況(SMPG)
SMPG測量包括下列各項：
空腹SMPG：
若適合於滴定並調節甘精胰島素劑量或組合劑量，並且適合於監測血糖控制，則調查人員和患者會使用空腹SMPG(8.4節)。從訪視2到治療結束，患者應當在早餐前以及在施用葡萄糖降低劑(IMP或二甲雙胍，若合適的話)前一天一次測量空腹SMPG。
應當患者日誌中記錄每日空腹SMPG值。會在e-CRF中輸入下列每日空腹SMPG值：
‧導致胰島素劑量變化的最後3天的數值，
‧在訪視6前一周在7天期間測量的數值(用於評估隨機化的適任性)。
7點SMPG概況：
應當在下述7個點時測量7點SMPG概況：早餐、午餐、晚餐的餐前和餐後2小時和上床就寢時間。餐後2小時(早餐、午餐和晚餐)定義為開始進餐後 的2小時。
要求患者在V6(0周)、V15(12周)和V21(30周，治療評估訪視結束)前一周在不同的2天在單一的24小時期裡進行7點SMPG概況測量。這些天測量的所有SMPG值會在日誌中記錄，並且轉移到e-CRF中。
在7點概況日時，關於進餐和就寢時間的時間、注射時間和IMP劑量的資訊應當在患者日誌中記錄，並且輸入e-CRF中。
在症狀性低血糖症事件期間的SMPG：
無論何時患者感覺到低血糖症狀，患者(或他人，若適用的話)應當測量血漿葡萄糖，若可能的話。無論何時懷疑症狀性低血糖症，應當指示患者在施行葡萄糖或碳水化合物攝取前測量血漿葡萄糖水平(9.6.1節)，除非安全性考慮使確認前的立即葡萄糖/碳水化合物挽救成為必要。
SMPG值要輸入患者日誌，並且輸入e-CRF中。
另外的SMPG：
調查人員可以決定要求更頻繁的對血漿葡萄糖的自身監測，若他/她認為對於患者是必要的話。SMPG值要輸入患者日誌中。
8.4.3.2血糖測計儀、患者的日誌和訓練
給所有患者供應血糖測計儀、相應的供應品(柳葉刀、測試條等)、活頁以及在訪視V2(-6周)時供應日誌以進行血漿葡萄糖的自身測量及其記錄。會指示患者隨身將他們的血糖測計儀和患者日誌帶到每次現場訪視。
應當根據包裝活頁中給出的用法說明校準血糖測計儀，並且研究現場還應當使用為資料有效性提供的對照溶液定期檢測葡萄糖計。
在訪視V2(-6周)時，訓練患者用血糖測計儀準確測量血漿葡萄糖值，以及在患者日誌中正確劑量數值和其它要求的資訊。調查人員的責任是對患者解釋需要在要求的時間時測量葡萄糖以及在患者日誌中正確記錄所有SMPG值。在研究訪視時以必要的頻率重複訓練。
關於如何按每日完成患者日誌的指示會由現場人員完成。在每次現場訪視時：
‧研究現場人員審閱患者的日誌，
‧會將葡萄糖計記憶體中存儲的SMPG值下載，列印出來，標上日期，簽名，並且歸檔成患者檔。此資訊會說明調查人員評估治療效果，調節胰 島素劑量和順從性。
注意：必須對記錄到日誌中的SMPG值(其必須輸入e-CRF中)檢查與來自葡萄糖計的資訊的一致性。在不一致的情況下，不一致的原因應當有證明。若需要的話，所致的行為(例如在資料的正確證明上訓練患者)也應當有證明。調查人員或指定者會基於血糖測計儀輸出數值將經確認的數值輸入e-CRF中。
患者日誌包括但不限於下述資訊：
‧‧MP(甘精胰島素/利司那肽組合或甘精胰島素)注射的時間和劑量，
‧缺少的IMP注射(包括開始日期和結束日期)。
‧空腹SMPG的時間和數值，
‧開始進餐和SMPG測量的時間及7點概況當天的血漿葡萄糖值，
‧二甲雙胍治療的潛在變化，
‧不利事件，包括體徵和症狀，其提示發生低血糖症和局部注射部位反應(若有的話)。
8.4.4體重
體重應當在患者穿著內衣或非常輕的衣服並且沒穿鞋子的情況下，且在膀胱排空的情況下獲得。貫穿整個研究應當使用相同秤，並且定期校準該秤，如製造商推薦的。
推薦使用平衡秤；若使用電子秤，則用標準重量測試是特別重要的。支撐秤的地表面必須是堅硬的，並且不應鋪上地毯或者覆蓋有其它軟材料。秤應當用0和調准的平衡杆的這兩個重量平衡。患者應當站立在平臺的中間，因為偏離中間站立可能影響測量。移動重量，直到梁平衡(箭頭對準)。讀出重量，並且在e-CRF和來源資料中記錄。自身報告重量不能接受；患者必須不是他們自己讀出該秤。
8.4.5 IMP的劑量
患者在患者日誌中證明他們的每日IMP劑量或任何缺少的IMP注射。
會將下述數值輸入e-CRF中：
‧每週最後3天使用的IMP的每日劑量，直到12周，然後是每次訪視(包括每次電話呼叫訪視)前最後3天中使用的劑量；
‧在7點葡萄糖概況日使用的IMP的每日劑量；
‧缺少的IMP注射。
在過早中斷或挽救療法的情況下，中斷或挽救療法時間前一周的最後3天的資料應當輸入e-CRF中。
8.4.6空腹血漿葡萄糖
在中心實驗室測量FPG。在V5和V21時，FPG會是標準化進餐測試的部分。
8.5測量的適當性
預期基礎胰島素與GLP-1受體激動劑(GLP-1RA)的組合降低HbA1c(由於對空腹和餐後葡萄糖兩者的互補作用)，沒有重量增加或甚至重量減輕，且在單次每日注射中具有有限的增加的低血糖症的風險。
與甘精胰島素比較甘精胰島素固定比率組合的此研究的主要端點效力會基於主要變數：從基線至30周的HbA1c變化。
HbA1c的濃度反映前120天的血糖歷史，並且因此是均值血糖指數，這證明過去2至3個月時段裡的血糖控制。還已經顯示了HbA1c與糖尿病的長期併發症的形成相關聯，並且已知HbA1c的降低減少長期微血管併發症的風險。因此，認為HbA1c是用於評估治療對血糖控制的影響的合適的主要端點。在分析自基線的HbA1c變化外，回應者分析容許證明HbA1c中觀察到的降低的臨床相關性。認為研究治療的持續時間足以實現滴定胰島素劑量後用IMP實現穩定狀況以及實現充分評估HbA1c的時間依賴性變化和低血糖症的伴發風險。
2型糖尿病中的重量增加的問題是廣泛公認的。超過80%的具有2型糖尿病的個體是超重的，在診斷時有許多。因此，醫源性重量增加不僅未克服，而且代表一種重要的臨床問題，其可以變為血糖控制的成功管理的障礙。體重控制是選擇GLP-l受體激動劑，代替速效胰島素以在此過重或肥胖的2型糖尿病群體中強化基礎胰島素療法的原因之一。考慮胰島素相關體重增加的主要影響，似乎合適的是包括體重變化作為次要效力端點。
甘精胰島素主要儘管不僅靶向空腹高血糖症，並且利司那肽主要通過減緩胃排空來有效作用於餐後血糖。因此，空腹和餐後葡萄糖(在標準化進餐後)兩者的評估在此研究中是相關的。管理機構認為這2種血液葡萄糖參數也是抗糖尿病劑的效力的支持性測量。
會通過標準臨床和實驗室測量評估安全性。還會評估可注射葡萄糖降 低肽感興趣的特定安全性參數，諸如症狀性低血糖症、注射部位反應和潛在的過敏性反應。另外，會根據特定的規程在研究過程裡監測並報告作為GLP1-受體激動劑的利司那肽、胰酶(澱粉酶和脂肪酶)和血清降血鈣素濃度(9.6節)。
9研究規程
此節匯總流程圖或第9節中沒有呈現的資訊。
9.1訪視日程表
此節中沒有重複1.2節中的“研究流程圖”中列出的訪視日程表和規程/評估。此節的目的是提供關於如何必須進行一些規程/評估的詳細。
這是一項門診患者研究，並且由11次現場訪視和11次電話呼叫訪視組成。無論何時調查人員認為必要，應當安排監測胰島素滴定的另外的任選電話呼叫訪問。
對於所有現場訪視，患者必須在空腹條件中。對於所有這些訪視，應當在早餐，盡可能在大致相同時間看到患者。在抽出了空腹血液樣品後在調查現場，患者應當採取二甲雙胍治療，並且注射甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素(若合適的話)。會在V2時固定的常見時間注射甘精胰島素，即使它落入8小時空腹的時段中。
空腹條件定義為過夜空腹不少於8小時，它由無食物或液體攝取(除了水外)組成。對於研究現場的所有實驗室測試，應當在抽出空腹血液樣品後施用IMP和其它葡萄糖降低劑(即二甲雙胍，若合適的話)。
注意：若患者在上文規定的訪視時不在空腹條件中，則不收集血液樣品，並且應當次日(若可能的話)在指示為空腹的情況下對患者給予新的預約。
訪視窗：對於導入階段，使用訪視2的資料作為參照，±3天的訪視窗是可接受的。在開放標籤治療期期間，使用第1天(訪視6當天)作為參照，對於訪視7至訪視15的±3天的訪視窗和對於訪視16至訪視21的±5天是可接受的。使用訪視21當天作為參照，對於治療後隨訪訪視(V22)的-1天或+3天的訪視窗是可接受的。若改變一次訪視日期，則應當根據初始日程表發生下一次訪視。
9.1.1篩選期(-8周至0周)
僅滿足所有納入標準的患者是用於篩選的候選者。篩選期是約8周，並且包括從篩選訪視(V1，-8周)到導入訪視(V2，-6周)的長達2周的篩選階段和從導入訪視(V2，-6周)到基線訪視(V6，0周)的導入階段。
僅可以篩選滿足如6.1節中記錄的納入標準的患者。確認T2DM的診斷會是調查人員的責任。
應當在篩選期期間繼續穩定劑量的背景二甲雙胍治療(若合適的話)。
在篩選訪視時進行在中心實驗室測量的所有實驗室測試，其是檢查患者的排除標準需要的。在V2(-6周)，根據實驗室參數的可用性，合適的患者可以進入導入階段中。若可得到實驗室資料，則可以在篩選訪視後小於2周進行導入訪視(V2)。在篩選期後，如6.2.4節中記錄的在篩選期結束時滿足選擇標準的患者可以進入開放標籤隨機化治療期中。
9.1.1.1現場訪視：V1(篩選訪視，-8周)；V2(導入訪視，-6周)：V5(-1周)
對於為訪視安排的規程/評估的完整清單和內容，請參考1.2節中的“研究流程表”，而對於評估的詳細描述，請參考第8節和9.6節。
下文描述了要在篩選期期間在現場訪視時進行並且沒有在別處描述的規程/評估的詳情：
知情同意
患者會接受關於研究的目標和方法、其約束和風險和篩選訪視時的研究持續時間的口頭資訊。會對患者提供書面資訊，並且該書面資訊必須在任何調查前由患者和調查人員簽字。
人口統計學、糖尿病和醫學/手術史、心血管和變態反應史、飲酒和吸煙習慣、和藥物
會收集人口統計學資料，如出生日期、性別和人種。糖尿病史的收集會包括糖尿病持續時間、微血管併發症(視網膜病變、神經病和腎病)史、和妊娠糖尿病史(若適用的話)的證明。會記錄醫學/手術史，包括患者的心血管和變態反應史和患者的家族變態反應史。會收集關於篩選訪視期間在最後12個月期間的飲酒習慣和吸煙習慣的數據。
先前藥物的檢查指藥物的證明，包括葡萄糖降低劑和非處方藥物。在有分娩能力的女性中，必須證明避孕方法。
飲食和生活方式諮詢
請參見7.1節。
IVRS/IWRS聯繫
會聯繫IVRS/IWRS以通知篩選和患者編號分配(7.6節)。請注意重要的是在抽取任何血液樣品前具有IVRS/IWRS聯繫，因為患者編號是由IVRS/IWRS給出的，並且它必須在實驗室申請表上報告。
自身注射裝置的訓練和甘精胰島素的分配：
分配具有用法說明活頁的一個注射筆裝置。研究人員指示患者如何正確使用筆，如何貯存它，並且還給出關於自身注射技術的指示。請參考7.2.2節。
順從性檢查
順從性檢查包括對下列各項的順從性：二甲雙胍(若合適的話)、胰島素治療、和血糖測計儀使用、審閱每日空腹SMPG值和患者日誌。
血糖測計儀分配和訓練
請參見8.4.3.2節。
甘精胰島素開始劑量和劑量調節
合適的患者會進入6周導入階段，具有對甘精胰島素的轉變(若合適的話)和/或甘精胰島素的劑量優化(參見7.2.4中的詳情)。
中心實驗室測試
‧對於用於檢測排除標準需要的所有中心實驗室測試，抽出血液樣品。
‧給患者提供尿液容器，並且指導他們如何早晨在家收集其第一次晨尿並將尿液樣品帶到計畫訪視時的現場。
對患者給予下一次訪視(現場訪視或電話呼叫訪視)的預約。指導患者在早晨回到該現場，並且帶來葡萄糖計、日誌和甘精胰島素筆。
9.1.1.2電話呼叫訪視：V3(-4周)和V4(-2周)
在安排的時間時調查人員或有資格的指定者呼叫患者。若呼叫已經由除了調查人員外的現場人員完成，則必須諮詢調查人員是否懷疑AE/SAE，並且在發生AE/SAE的情況下告知。在症狀性低血糖症/AE或其它原因的情況下，可以任選地以臨床訪視進行電話呼叫訪視。
在電話訪視期間，要詢問下述問題：
‧從最後一次訪視起你經歷任何新的醫學事件、疾病或症狀嗎？
‧從最後一次訪視起你經歷先前存在的醫學狀況、疾病或症狀的任何變化嗎？
‧從最後一次訪視起你缺少、改變、服用或添加任何藥物(包括OAD，若合適的話)嗎？
‧你經歷低血糖和AE的任何症狀或事件嗎？
‧你在處理日誌、葡萄糖計和IMP注射裝置方面感到舒適嗎或者你需要任何更多的解釋嗎？
電話方式還會包括：
‧在最後3天(包括訪視當天)詢問患者空腹早餐前SMPG和胰島素劑量。
‧調節甘精胰島素的劑量，若必要的話。
‧劑量AE和症狀性低血糖症事件(若有的話)。
‧劑量任何藥物的使用或變化。
會指示患者：
‧進行需要的SMPG測量；
‧每日完成日誌。
‧在由調查人員規定的劑量每日一次自身注射甘精胰島素。
‧在發生不利事件的情況下對現場進行聯繫，在患者日誌中記錄事件，並且返回如視為合適的現場。
對患者給予後續訪視(現場訪視或電話呼叫訪視)的預約，並且提醒他們空腹過來，若計畫於下一次現場訪視時的話。
9.1.2開放標籤隨機化治療期(0周至30周)
滿足所有納入標準並且在篩選期結束時沒有排除標準的患者適合於登記到開放標籤隨機化治療期中。開放標籤治療期的持續時間是從基線訪視(V6，0周)至治療訪視結束(V21，30周)的30周±5天。
每名患者在開放標籤治療期期間每日一次自身施用IMP。會根據患者日誌中證明的空腹SMPG值調節IMP劑量(7.2.4.2節)。
9.1.2.1基線訪視(V6，0周，第1天)
對於為訪視安排的規程/評估的完整清單和內容，請參考1.2節中的“研 究流程表”，而對於評估的詳細描述，請參考第8節和9.6節。
下文描述了要在此訪視時進行並且沒有在別處描述的規程/評估的詳情：在此訪視時，患者必須在8小時空腹後在早晨回到調查現場，尚未在家注射其胰島素或施用二甲雙胍(若合適的話)。患者會帶上血液血糖測計儀、日誌和用過的、未使用的和在用的甘精胰島素筆回到現場。
順從性檢查
順從性檢查包括對下列各項的順從性：甘精胰島素和二甲雙胍治療(若合適的話)和使用血糖測計儀、審閱每日空腹SMPG值、和7點SMPG概況和患者日誌。若患者對研究規程不足夠順從，則研究人員會重複訓練。
IVRS/IWRS聯繫
在完成基線評估並且確認適格性後，調查人員聯繫IVRS/IWRS以進行隨機化。IVRS/IWRS通知治療分組(即甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素)。
自身注射裝置的訓練和IMP的分配：
研究人員指導隨機化到組合組的患者如何正確使用組合筆A和筆B以及如何貯存它。還給出關於自身注射技術的指導。分配具有用法說明活頁的注射筆裝置。
隨機化到甘精胰島素組的患者會繼續使用甘精胰島素筆(SoloStar)。若必要的話，可以重複SoloStar筆注射器的訓練。分配注射筆裝置。請參考7.2.2節。
IMP的開始劑量和劑量調節
合適的患者會進入30周開放標籤隨機化治療期以接受甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素(參見7.2.4節中的詳情)。
對於下一次電話呼叫訪視，對患者給出1周後的預定。
9.1.2.2電話呼叫訪視：V7(1周)；V9(3周)；V11(5周)；V12(6周)；V14(10周)；V16(15周)；V18(21周)；V20(27周)
在安排的時間時，調查人員或有資格的指定者呼叫患者。若呼叫已經由除了調查人員外的現場人員完成，則必須諮詢調查人員是否懷疑AE/SAE，並且在發生AE/SAE的情況下告知。任選地，在症狀性低血糖症/AE或其它原因的情況下，任選地，可以以臨床訪視進行電話呼叫訪視。
在電話訪視期間，要詢問下述問題：
‧從最後一次訪視起你經歷任何新的醫學事件、疾病或症狀嗎？
‧從最後一次訪視起你經歷先前存在的醫學狀況、疾病或症狀的任何變化嗎？
‧從最後一次訪視起你缺少、改變、服用或添加任何藥物(包括OAD，若合適的話)嗎？
‧你經歷低血糖和AE的任何症狀或事件嗎？
‧你在處理日誌、葡萄糖計和IMP注射裝置方面感到舒適嗎或者你需要任何更多的解釋嗎？
‧從最後一次訪視起你調節IMP嗎？若合適的話，你的IMP劑量是什麼？
‧你測量到範圍80至100mg/dL(4.4至5.6mmol/L)外的任何空腹SMPG值嗎？
‧你測量到高於下列各項的任何空腹SMPG值嗎？
- 從訪視13(8周)至訪視15(12周)(排除V15值)：
FPG>240mg/dL(13.3mmol/L).
- 從訪視15(12周)直到訪視21(30周)(包括V21值)：FPG>200mg/dL(11.1mmol/L)。
電話呼叫還會包括：
‧詢問患者在最後3天(包括訪視當天)的空腹早餐前SMPG和胰島素劑量。
‧調節IMP(甘精胰島素或甘精胰島素/利司那肽組合)劑量以繼續治療，該治療朝向100-80mg/dL(5.6-4.4mmol/L)的靶標空腹SMPG，含端點。
‧記錄AE和症狀性低血糖症事件(若有的話)。
‧記錄任何伴隨藥物的使用或變化。
會指示患者：
‧進行需要的SMPG測量；
‧每日完成日誌。
‧在由調查人員規定的劑量每日一次自身注射IMP。
‧在發生不利事件的情況下對現場進行聯繫，在患者日誌中記錄事件，並且返回如視為合適的現場。
對患者給予後續訪視(現場訪視或電話呼叫訪視)的預約，並且提醒他們空腹過來，若計畫於下一次現場訪視時的話。
9.1.2.3現場訪視：V8(2周)；V10(4周)；V13(8周)；V15(12周)；V17(18周)；V19(24周)
對於為訪視安排的規程/評估的完整清單和內容，請參考1.2節中的“研究流程表”，而對於評估的詳細描述，請參考第8節和9.6節。
下文描述了要在訪視時進行並且沒有在別處描述的規程/評估的詳情。
順從性檢查
順從性檢查包括對下列各項的順從性：IMP和二甲雙胍治療(若合適的話)和使用血糖測計儀、審閱每日空腹SMPG值、和7點SMPG概況和患者日誌。若患者沒有充分順從研究，則研究人員必須重複訓練。
對於所有現場訪視，指示患者對於每次現場訪視帶上葡萄糖計和日誌在早晨在空腹條件中回到現場。患者會在每次現場訪視時返回使用過的筆/在用的筆，並且對於計畫再供應的訪視，帶上未使用的筆。
在完成每次現場訪視後，會進行下一次訪視(現場訪視或電話呼叫訪視)的預約。
9.1.2.4最終治療評估/治療訪視(V21，30周)結束
對於為訪視安排的規程/評估的完整清單和內容，請參考1.2節中的“研究流程表”，而對於評估的詳細描述，請參考第8節和9.6節。
在過早永久治療中斷的情況下，應當進行與訪視21(30周)時的計畫相同的規程/評估，包括IVRS/IWRS聯繫(9.3.2節)。必須進行IVRS/IWRS以登記治療結束。
會進行治療後隨訪電話呼叫訪視的預約。
9.1.3治療後隨訪電話呼叫訪視(V22)
在如安排或過早最後一次注射甘精胰島素或甘精胰島素/利司那肽固定比率組合後，治療後隨訪訪視進行3(-1/+3)天。此訪視可以是電話呼叫訪視，或者在治療後時段期間進行中的或新的不利事件的情況下是現場訪視(若必要的話)。
在某個先前同意的時間點時，調查人員或有醫學資格的指定者呼叫患者。
在電話呼叫期間，要詢問下述問題：
‧從最後一次訪視起你經歷任何新的醫學事件、疾病或症狀嗎？
‧從最後一次訪視起你經歷先前存在的醫學狀況、疾病或症狀的任何變化嗎？
‧從最後一次訪視起你改變、服用或添加任何新藥物嗎？
記錄低血糖事件(若有的話)或任何不利事件的所有報告。記錄任何伴隨藥物(包括挽救療法)的使用或變化。
聯繫IVRS/IWRS以通知研究的結束。
9.2來源資料的定義 9.2.1要在患者的文件中找到的來源資料
e-CRF中報告的評估必須得到與下列各項相關(但不限於下列各項)的適當簽名的鑒定來原始檔案資料支援：
‧提及研究鑒定的知情同意的同意和簽名，
‧患者鑒定、最後一次參與臨床試驗、醫學史、相關疾病、和與研究的病理學相關的資料，
‧用於有分娩能力的女性的避孕方法，
‧關切的女性缺乏分娩能力的原因(例如經絕後、子宮切除術史)，
‧先前的和伴隨的藥物(包括背景二甲雙胍和挽救療法)，
‧研究鑒定/身份，
‧治療試劑盒編號、甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或單獨的甘精胰島素(Lantus®Solostar®筆、筆A和筆B)的施用日期和劑量，
‧對二甲雙胍的順從性，若合適的話，通過會面和患者日誌評估，
‧包括檢查報告的評估和訪視的日期，
‧生命體徵、高度、體重，
‧傳真的中心實驗室報告和現場處接受的初始報告(由主要調查人員或調查人員助理標上日期並簽名)，
‧通過傳真或電子郵件的IVRS/IWRS確認通知(篩選、篩選失敗、導入、導入失敗、隨機化、治療再分配、治療/研究中斷、研究結束、治療替換(若適用的話)等)，
‧簽名並標上日期的ECG記錄，
‧不利事件和隨訪：
‧在SAE、增加的脂肪酶/澱粉酶>2ULN，增加的降血鈣素的情況下，現場應當在原始檔案中提交至少數拷貝的住院報告和任何相關的檢查報告(例如，成像報告，專家報告等)，從而證明SAE或AESI的隨訪。
‧過早研究中斷(若有的話)的日期和原因。
可以對下列各項尋找來原始檔案資料：
‧患者的身份，
‧醫學史，
‧護理注解，
‧營養學家注解，
‧內科醫生注解，
‧患者日誌。
‧從葡萄糖計下載的標上日期並簽名的具有SMPG的列印輸出。
9.2.2沒有隨機化的患者的來源資料確認要求
對於沒有隨機化的患者，必須檢查的來源資料包括患者的鑒定詳情、由患者簽名的知情同意、研究鑒定、研究訪視的日期和防止隨機化的原因。
9.3處理患者研究中斷的患者短暫或永久治療中斷
無論何時可能，應當繼續IMP。在停止IMP的情況下，應當確定是否可以短暫進行停止；永久的IMP中斷應當是最後的求助。任何IMP中斷應當在e-CRF中完全記錄。在任何情況下，患者應當盡可能長地保留在研究中。
9.3.1用調查醫藥產品的短暫治療中斷
由於疑似AE或出於其他原因，調查人員可以考慮短暫的治療中斷。在由於AE而打斷治療的情況下，一旦調查人員已經根據他/她的最佳醫學判斷認為IMP在關切事件發生中的責任是不可能的，並且若仍然滿足研究的選擇標準，則會在緊密且適當的臨床/和或實驗室監測下完成再啟動用IMP的治療(參考第6節)。
在認為得到確認時，調查人員應當在合適的e-CRF頁中記錄所有短暫治療中斷，持續時間。
9.3.2用調查醫藥產品的永久治療中斷
永久治療中斷是與調查人員或患者明確決定不使患者在任何時間再暴 露於IMP有關的任何治療中斷。
9.3.3明確治療中斷的標準的列表
患者可以在任何時間且不管原因如何從用IMP治療撤出，若他們決定如此做的話，或者這可以是調查人員的決定。應當盡全力證明治療中斷的原因，並且這應當在e-CRF中證明。
在下列情況下，患者可以從用IMP治療撤出：
‧根據患者自身的請求；
‧若根據調查人員的意見，繼續施用IMP對患者的健康會是有害的；
‧根據發起人的特定要求。
在下列情況中的任一種中，患者必須從用IMP的治療撤出：
‧要求中斷IMP的間發性狀況：例如實驗室異常(對於附錄B中的實驗室異常的隨訪，參見決定樹和通用指導)，診斷通過胃腸病學評估和成像(9.6.4節)，降血鈣素值50pg/mL(見9.6.6節)確認的急性胰腺炎。
‧妊娠。
會立即對任何異常實驗室數值或ECG參數再檢查以在為關切的患者做出永久中斷IMP的決定前確認。
9.3.4在永久治療中斷後處理患者
患者會可能多地維持在研究中，並且根據此方案中規定的規程隨訪(除了3天安全性治療後隨訪、PK和抗體評估、進餐測試、和PRO評估)，直到研究完成的安排日期，或者如此方案中規定要求隨訪的任何AE的恢復或穩定化，以最後到來為准。
若可能的話，在永久中斷治療(無論原因如何)後，會使用通常為IMP給藥最後一天(治療訪視結束)計畫的規程盡可能快地評估患者，所述規程包括PK和抗體樣品、PRO評估(若合適的話)。
僅若尚未停止IMP，且若患者不依賴挽救療法，會進行測試進餐。通常為治療訪視結束計畫的兩份PK樣品應當僅在訪視時施用最後一劑時採集，否則一份PK樣品是足夠的。
永久治療中斷的所有情況在確認時應當由調查人員記錄於CRF的合適頁中以及患者的醫學記錄中。在患者永久中斷治療時應當通知IVRS/IWRS。
9.3.5用於患者從研究中撤出的程序和後果
患者可以在任何時間且無論原因如何在研究完成前從研究撤出，若他們決定如此做的話。若可能的話，使用通常研究結束訪視計畫的程序評估患者，所述程序包括PK和抗體樣品、PRO評估(若合適的話)。
對於不能返回現場的患者，調查人員應當盡全力再聯繫患者(例如聯繫患者的家庭或私人內科醫生，審閱可用的登記或健康護理資料庫)，並且確定他/她的健康狀態，包括至少他/她的生命狀態。聯繫此類患者的嘗試必須在患者的記錄中證明(例如嘗試電話聯繫的時間和日期，發送掛號信的收據)。
統計學分析計畫會規定會如何考慮這些患者不能隨訪其主要端點。
不能在研究中再隨機化(治療)已經從研究中撤出的患者。他們的納入和治療編號必須不被再次使用。
9.4關於安全性報告的調查人員的義務 9.4.1不利事件的定義 9.4.1.1不利事件
不利事件(AE)是施用藥物產品的患者或臨床調查患者中的並且不一定必須與此治療具有因果關係的任何不幸的醫學發生。
9.4.1.2嚴重不利事件
嚴重不利事件(SAE)是任何不幸的醫學發生，其在任何劑量時：
‧導致死亡，或者
‧是危及生命的，或者
注意：在“嚴重”定義中的術語“危及生命的”指患者在事件時有死亡風險的時間；它不是指假設在它更嚴重時可能引起死亡的事件。
‧要求住院患者住院或者延長現有的住院，或者
‧導致持久性或重大的殘疾/傷殘，或
‧是先天性異常/出生缺陷，
‧是醫學上重要的事件。
應當在決定加速報告是否適合於其它情況，諸如重要醫學事件中鍛煉醫學和科學判斷，所述重要醫學事件可以不是立即危及生命的或者導致死亡或住院，但是可以危害患者或者可以需要醫學或手術干預(即特定的措施 或矯正治療)以防止上述定義中列出的其它結果之一。
注意：醫學重要事件的下述列表意圖充當用於確定哪個狀況必須認為是醫學重要事件的指南。列表非意圖沒有遺漏的：
- 在急診室或在家強化治療：
- 過敏性支氣管痙攣
- 血質不調(Blood dyscrasias)(即粒細胞缺乏、再生障礙性貧血、骨髓不發育(bone marrow aplasia)、脊髓發育不良、全血細胞減少等)，
- 驚厥(突然發作、癲癇、癲癇發作、失神等)。
- 形成藥物依賴性或藥物濫用
-ALT>3ULN+總膽紅素>2ULN或無症狀性ALT增加>10ULN
- 自殺企圖或提示自殺的任何事件，
- 暈厥，喪失意識(除非由於血液取樣而證明)
- 大皰性皮疹
- 在研究期間診斷或在研究期間加重的癌症(僅在腫瘤學研究中由調查人員判斷為不常見/重大時)
- 慢性神經變性性疾病(新診斷)或研究期間加重(僅在明確評估研究藥物對這些疾病的影響的研究中由調查人員判斷為不常見/重大時)。
9.4.1.3特別感興趣的不利事件
特別感興趣的不利事件(AESI)是對於發起人產品或專案特別的科學和醫學關切的AE(嚴重或不嚴重)，對於該AE，進行中的監測和調查人員對發起人的立即通知是需要的。此類事件可以需要進一步調查以表徵並瞭解它們。可以通過方案修改在研究期間添加或除去AESI。
所有AESI會與SAE在相同時間範圍中對發起人報告，即在24小時內，如10.4.1.2節中詳述的。
下文列出了AESI：
‧ALT增加(參見附錄B)
‧進入研究中的女性患者中發生的妊娠以及進入用IMP/NIMP的研究中的男性患者的女性配偶中發生的妊娠；
- 在所有情況中會將妊娠記錄為AESI。
- 只有它滿足嚴重性標準之一(參見9.4.1.2節)時，它會適合作為SAE。
- 倘若女性參與者的妊娠，則應當中斷IMP。
- 女性參與者或男性參與者的女性配偶中的妊娠的隨訪是強制性的，直到已經確定結果。
‧用IMP/NIMP的症狀性服藥過量(嚴重或不嚴重)
- 用IMP/NIMP的服藥過量(意外或有意)是調查人員懷疑或者由患者自發通知(不基於系統性丸劑計數)並且定義如下的事件：
- 對於甘精胰島素/利司那肽組合：與利司那肽每日劑量對應的任何劑量大於40μg(即對於筆A為>80U，對於筆B為>120U)。
- 對於甘精胰島素：任何劑量施用，其基於臨床判斷在調查人員的意見中認為顯著大於胰島素的規定劑量。
-用OAD(例如二甲雙胍)的服藥過量定義為意圖/計畫的治療間隔內意圖劑量的至少兩倍。
服藥過量(即意外或有意)的情況應當在以輸入不同AE表上的言辭和症狀(若有的話)中明確規定。
注意：用IMP的無症狀服藥過量不需要立即通知：定義與上文的描述相同。無症狀服藥過量要在e-CRF中的標準AE頁中報告。
9.4.1.4要求特定監測並在特定e-CRF上報告的其它AE
下述AE要求特定的監測，並且應當在特定的e-CRF完成中報告。這些AE僅會在嚴重時適合於加速的報告(滿足SAE標準)。
‧疑似過敏性反應(請參考9.6.3節)，
‧監測具有增加的胰腺酶>2ULN/疑似胰腺炎的患者(請參考9.6.4節)，
‧重大心血管事件(請參考9.6.5節)，
‧監測具有增加的降血鈣素20pg/mL的患者(請參考9.6.6節)。
9.4.2用於報告不利事件的通用指南
‧所有AE(無論嚴重性或與IMP/NIMP的關係如何，跨度為從知情同意表簽名直到如針對所述患者的方案限定的研究結束)要記錄在e-CRF的相應頁或屏上。
‧只要有可能，應當報告診斷或單一綜合征，而不是症狀。調查人員應當規定發作日期、強度、就IMP而言採取的行動、給予的矯正治療/療法、 進行的其它調查、結果、和他/她關於是否有AE由IMP或NIMP或者由研究規程引起的合理可能性的意見。
對於IMP(利司那肽/甘精胰島素組合)，因果關係評估用於組合的產品。
‧調查人員應當採取合適的措施以追蹤所有AE，直到完成臨床恢復，並且實驗室結果已經恢復正常，或者直到已經穩定化進展，或者直至死亡，以確保患者的安全性。這可以暗示會繼續觀察，超出按照方案的最後一次計畫的訪視，並且監測組可以請求其它調查，直到發起人注意到的。
‧在過早中斷治療時，會繼續患者的觀察，直到研究結束，如由用於所述患者的方案限定的。
‧僅在下述情況時，實驗室、生命體徵或ECG異常要記錄為AE：
- 症狀性的和/或
- 要求矯正治療或諮詢，和/或
- 導致IMP中斷或給藥的修改，和/或
- 滿足嚴重性標準，和/或
- 定義為AESI。
9.4.3用於報告嚴重不利事件的指示
在發生SAE的情況下，調查人員必須立即：
‧在e-CRF的合適屏中輸入(ENTER)(在24小時內)與SAE相關的資訊；系統會在e-CRF內的調查人員批准後或在標準延遲後對監測組自動發送通知。
‧對其名稱、傳真號和電子郵寄地址出現在臨床試驗方案上的監測組代表人傳送(SEND)(較佳通過傳真或電子郵件)實施的所有檢查和這些檢查進行的日期的影印本。應當注意確保患者的身份得到保護，並且患者在臨床試驗中的識別字在對發起人提供的原始檔案的任何拷貝上正確提及。對於實驗室結果，包括實驗室正常範圍。
‧所有進一步的資料更新應當在適當時記錄於e-CRF中，並且進一步的文檔資料及別的資訊(對於實驗室資料，伴隨藥物，患者狀態...)應當在瞭解的24小時內發送(通過傳真或電子郵件)到監測組。另外，應當盡力進一步證明每例嚴重AE，是在最初通知後一周(7天)內是致命的或危及生命的。
‧備份計畫是可用的，並且應當在e-CRF系統不起作用時使用(使用紙質CRF過程)(請參見附錄C)。
在對患者的研究結束後的任何時間引起調查人員注意並且被他/她以合理的可能性認為由IMP引起的任何SAE應當對監測組報告。
9.4.4用於報告特別感興趣的不利事件的指南
對於AESI，必須按照9.4.3節中描述的SAE通知指南立即(即在24小時內)告訴發起人，即使不滿足嚴重性標準，這使用CRF(要發送)的相應頁或e-CRF中的屏進行。
關於AE報告的指示匯總於表3中。
9.4.5用於管理特別實驗室異常的指南
附錄B中提供了Sanofi管理某些實驗室異常的決定樹。
應當根據方案附錄B中的相關流程圖，監測、證明並管理下述實驗室異常。
‧嗜中性白血球減少症
‧血小板減少
‧AIT的增加
‧極性腎衰竭
‧橫紋肌溶解的懷疑
9.5發起人的義務
在研究過程期間，發起人會以加速的方式報告：
‧對管理當局、IEC/IRB(在適當時)以及對調查人員報告既出乎意料又至少與IMP(SUSAR)合理相關的所有SAE，
‧根據當地規定，對管理當局報告既出乎意料又至少與IMP合理相關的所有SAE。
會認為在利司那肽/甘精胰島素組合產物調查人員小冊(IB)中沒有列為預期事件的任何其它AE是意料不到的事件。
在此研究中，被認為與潛在狀況(例如增加的血液葡萄糖)相關的一些AE根據調查人員小冊中的給出會認為不是意料不到的。
發起人會在臨床研究報告(CSR)中報告試驗進行期間做出的所有安全性觀察。
9.6安全性指示
此節中給出了研究特定的安全性指示。
9.6.1症狀性低血糖症
症狀性低血糖症事件會如下分類：
嚴重症狀性低血糖症
嚴重症狀性低血糖症是要求另一個人幫助以主動施用碳水化合物、胰高血糖素或其它復蘇行動的事件。這些事件可以與足以誘導突然發作、無意識或昏迷的神經低血糖症有關。血漿葡萄糖測量在此類事件期間可能不 能用，但是認為可歸於血漿葡萄糖恢復成正常的神經學恢復是事件由低血漿葡萄糖濃度誘導的充分證據。
嚴重症狀性低血糖症的定義包括神經學損傷嚴重得足以阻止自身治療並且因此認為將患者置於對他們自身或他人造成的損傷的風險的所有事件。
注意“要求幫助”意味著患者不能自理。在不需要幫助時，出於好意幫助患者不應認為是“需要幫助”事件。
嚴重症狀性低血糖症僅在它滿足SAE標準時適合作為SAE。癲癇發作、無意識或昏迷的所有事件必須報告為SAE。
證明的症狀性低血糖症
證明的症狀性低血糖症是低血糖症的典型症狀伴隨測量的血漿葡萄糖濃度70mg/dL(3.9mmol/L)的事件。另外，會分析具有血漿葡萄糖<60mg/dL(3.3mmol/L)的低血糖事件。
認為源自低血糖事件的臨床症狀可以包括(但不必限於)：增加的發汗、神經過敏、虛弱、震顫、頭昏眼花、食欲增加、心悸、頭痛、睡眠障礙、混亂、癲癇發作、無意識和昏迷。
可能的症狀性低血糖症
可能的症狀性低血糖症是低血糖症的症狀不伴隨血漿葡萄糖測定，但是假設由小於或等於70mg/dL(3.9mmol/L)的血漿葡萄糖濃度引起的事件；用口服碳水化合物治療而沒有血漿葡萄糖測試的症狀。
無論何時懷疑症狀性低血糖症，會指示患者在施用碳水化合物前測量手指穿刺血漿葡萄糖水平，除非安全性考慮使確認前的立即葡萄糖挽救成為必需，然後應當在進行適當日誌證明的情況下盡可能安全地進行葡萄糖測量。會在患者日誌中捕捉關於低血糖症事件的詳情，並且患者會在嚴重事件後盡可能快地聯繫現場以審閱詳情，並且決定要採取的任何必要措施。
症狀性低血糖症事件會在e-CRF中的專用低血糖症事件頁上證明。滿足SAE標準的症狀性低血糖症事件也會在e-CRF中的AE和SAE補充表上證明。
9.6.2在注射部位處的局部可耐受性
如果調查人員或患者識別注射部位處的局部不可耐受性的任何體徵，那麼這應當在e-CRF中的標準AE頁上記錄。
9.6.3過敏性或過敏性樣反應
如果患者經歷過敏性反應或過敏性樣反應，那麼這必須報告為不利事件，並且在疑似過敏性事件的特定AE表上在e-CRF中記錄。在特定的過敏性反應補充表上收集別的資訊。ARAC會判定過敏性反應或可能的過敏性反應(5.4.2節)。
過敏性反應補充表上列出的實際上所有症狀是可能的不利事件，其可以是本質上過敏性的，並且可以需要在醫學判斷後解決，排除除變態反應外的另一種病因學。
有時可以發生短暫的注射部位反應(本質上刺激性的)，不需要干預，並且它具有可疑的意義。會認為這些反應不是過敏性反應。明顯不是過敏性起源(例如局部注射部位反應)的不利事件不應記錄於過敏性反應補充表上。
9.6.4監測具有增加的脂肪酶和/或澱粉酶>2ULN的患者
已經在其它GLP-l受體激動劑的上市後經驗中鑒定出急性胰腺炎的潛在安全性信號。因此，應當對此研究中登記的患者追蹤任何疑似胰腺炎，例如具有急性腹部窘迫的症狀和/或體徵或者胰腺酶的異常水準。在篩選，基線時常規地並且在研究治療期期間定期監測血清澱粉酶和脂肪酶濃度。
在存在喚起胰腺炎的臨床體徵和/或症狀的情況下，例如，持續性腹部疼痛(其可以放射到背部)，經常伴隨特徵性位置特徵，可能發生噁心、嘔吐、發熱和白細胞增多，應當進行澱粉酶和脂肪酶的進一步測量。應當在來源資料中證明臨床體徵和/或症狀。
(1)澱粉酶和/或脂肪酶>2ULN的升高而沒有臨床體徵和/或症狀
在澱粉酶和/或脂肪酶>2ULN的任何情況中，必須如下進行再測試(盡可能在中心評估)：
‧若數值>2-3ULN；在7天內的再測試，
‧若數值>3ULN：在48小時內的再測試，
‧若數值在再測試後保持>2ULN：應當每週再測試澱粉酶和/或脂肪酶水準，直到數值<2ULN。
如果再測試>2ULN，那麼必須進行腸胃病學評估和成像(超聲和/或CT或用造影劑的MRI，若合適的話)。請在來源資料中證明臨床體徵和/或症狀的缺乏(若形成臨床體徵和/或症狀，則請參見下述(2))。
當解讀無症狀性患者中升高的血清澱粉酶和脂肪酶水準時要使用最佳的臨床判斷。如果調查人員認為必要，那麼可以在這些情況中考慮IMP的暫時中斷。
(2)澱粉酶和/或脂肪酶>2ULN的升高且具有臨床體徵和/或症狀
在存在喚起與升高的澱粉酶和/或脂肪酶有關的胰腺炎(如上文描述)的臨床體徵和/或症狀的情況下，應當迅速並且至少暫時中斷用IMP的治療，推遲進一步臨床評估和診斷確認。
臨床體徵和/或症狀要在來源資料中證明。澱粉酶和脂肪酶的實驗室測定必須在事件時獲得，並且在48小時內或更早再次獲得，如臨床指出的。若數值仍然>2ULN，則澱粉酶和/或脂肪酶水準應當如上述(1)描述再測試，或者更經常再測試(若臨床指出的話)。
必須進行胃腸病學評估和成像(超聲和/或CT或用造影劑的MRI，若合適的話)。若確認胰腺炎的診斷，IMP不應再開始，並且應當永久中斷。
在(1)和(2)下的如上文描述的兩種情況中，要收集所有實驗室或臨床記錄。若再測試確認脂肪酶和/或澱粉酶數值>2ULN，則事件必須在“增加的脂肪酶和/或澱粉酶>2ULN”的特定AE表和使用合適言辭：例如“增加的澱粉酶和/或脂肪酶”(在分離的酶升高的情況下)、在存在喚起胰腺炎的臨床體徵的情況下“疑似胰腺炎”(若診斷是疑似的，但是不能確認或排除)、和“胰腺炎”(若已經確認診斷)的特定表上在eCRF上報告。
PSAC會審閱選擇的胰腺事件，包括胰腺炎、胰腺新生物和澱粉酶或脂肪酶的異常水準。
9.6.5重大心血管事件
如果患者經歷重大心血管事件，那麼在報告於心血管事件的特定AE表上的不利事件外，調查人員必須收集關於特定補充表的更詳細資訊。最遲在資料庫鎖定前，CAC會以盲化方式判定重大心血管事件。還請參考5.4.3節。
9.6.6管理具有增加的降血鈣素值的患者
在研究過程期間，若發現降血鈣素值20pg/mL(5.9pmol/L)：
‧再測試應當由中心實驗室在7天內進行。另外，應當收集血液，並將它發送到中心實驗室以測量：鈣、磷、胃泌素、甲狀腺刺激激素(TSH)、和抗甲狀腺過氧化物酶(抗-TPO)抗體。
‧要收集下文列出的臨床和實驗室證書，並儘快在原始檔案中記錄：
- 潛在的假陽性情況：吸煙狀態、質子泵抑制劑處理(例如奧美拉唑(omeprazole))、自身免疫性甲狀腺疾病(喬本(Hashimoto)氏甲狀腺炎或格雷夫斯(Grave)氏病)、分化性甲狀腺癌、高鈣血症、高胃泌素血症、慢性腎功能不全(不依賴透析)、其它神經內分泌腫瘤(肺小細胞癌、腸類癌)、急性肺炎性狀況、或敗血症；
- 與甲狀腺相關的特定個體和/或家族醫學史或其它內分泌疾病；
- 特定的身體檢查(頸、甲狀腺)。
若再測試確認降血鈣素值20pg/mL：
‧事件必須以所有合適的臨床和實驗室文檔在特定的AE表和“增加的降血鈣素20pg/mL”的特定補充表上在e-CRF中報告。
‧應當進行甲狀腺的超聲掃描，並且若判斷為必要，則患者可以請教甲狀腺專家。
‧患者應當繼續根據方案日程表追蹤(包括計畫好的降血鈣素測量)。應當更新特定的AE表“增加的降血鈣素20pg/mL(5.9pmol/L)”，在隨訪期間收集任何新的資訊。
‧若在進一步隨訪期間的任何時間時發現降血鈣素值50pg/mL(14.75pmol/L)，則患者應當永久中斷IMP(參見9.6.6節)，並且請教專家。應當盡可能在IMP中斷後1至2周收集血液，並且將它發送到中心實驗室以測量降血鈣素。
‧若在隨訪期間的任何時間時，降血鈣素值20pg/mL在2次評估間增加20%以上(雖然仍然低於50pg/mL)，則應當比方案中的安排更早進行重複測量，即1個月後。一旦可得到結果，應當關於進一步的指導在不延遲的情況下啟動與發起人的討論。
9.6.7在延長且嚴重的噁心和嘔吐的情況下監測腎功能
在延長且嚴重的噁心和嘔吐的情況下，若臨床指示，則必須在中心進 行血清肌酸酐測量。若存在有血清肌酸酐的劇烈增加，則必須中斷二甲雙胍(若服用的話)，直到腎功能障礙的消退。
9.6.8實驗室異常的隨訪
附錄B中提供了用於管理某些實驗室異常的決定樹。
9.7不利事件監測
所有事件會遵照所有適用規則管理並報告，並且包括在最終的臨床研究報告中。
10統計學考慮 10.1樣本大小的確定
樣本大小計算在下述假設下基於從基線至30周的HbA1c的主要效力變數變化：
‧1.1%的共同標準差，
‧從基線至30周的HbA1c變化在甘精胰島素/利司那肽固定比率組合和甘精胰島素之間的0.4%均值差，
‧在2側5%顯著性水準及至少95%能力(power)的t-檢驗。
基於上述假設，此研究需要每個分組的350名患者。
使用nQuery Advisor 7.0進行計算。
10.2患者的佈置
每個下述分類的患者的總數會在CSR中呈現：
‧篩選的患者：已經簽署知情同意的患者，
‧導入患者：在IVRS/IWRS資料庫中具有導入記錄的患者，
‧隨機化患者：具有IVRS/IWRS資料庫中分配並且記錄的治療試劑盒編號的患者，並且不論治療試劑盒使用與否。
‧安全性群體(即隨機化且治療的患者)，
‧改良的意圖治療(mITT)群體(如10.3.1.1節中定義並且在隨機化時分析)，
‧藥動學(PK)群體(如10.3.3節中定義)，
‧會匯總由IVRS/IWRS分配的隨機化層[訪視5時的HbA1c<8%，8%)和在篩選時的二甲雙胍使用(是，否)]。對於所有隨機化患者，會列出由IVRS/IWRS分配的層和報告於電子病歷報告表(eCRF)上的資訊之間的差 異，
‧已經完成了30周治療期的患者，
‧在30周治療期期間中斷IMP的患者，和治療中斷的原因。
對於除了篩選患者和導入患者外的所有種類的患者，會對每個治療組使用隨機化患者的數目作為分母計算百分比。
會提供過早中斷治療的一批患者以及中斷的原因。
會將治療但未隨機化的患者、隨機化但未治療的患者和隨機化但未在隨機化時治療的患者鑒定並記載於不同的清單中。僅第三類患者(隨機化且在隨機化時未治療)會是效力和安全性分析的部分。
對於隨機化超過一次的任何患者，僅會在任何分析群體中使用與第一次隨機化有關的資料。會分開評估與任何後來的隨機化有關的安全性經驗。
會分開報告治療且未隨機化的患者的安全性經驗，並且這些患者不會在安全性群體中。
10.3分析群體 10.3.1效力群體
效力分析會基於在隨機化訪視時(在隨機化時)根據隨機化日程表由IVRS/IWRS分配的治療分組，無論實際接受的治療分組如何。
10.3.1.1改良的意圖治療群體
效力分析會基於改良的意圖治療(mITT)群體，其定義為接受至少一劑開放標籤IMP，並且具有任何主要或次要效力變數的基線評估和至少一次基線後評估兩者的所有隨機化患者，無論遵守研究方案和規程與否。患者會根據他們被隨機化到的治療組分析以進行效力分析。
10.3.2安全性群體
安全性分析會基於安全性群體，其定義為接受至少一劑開放標籤IMP的所有隨機化患者(不管施用的治療量如何)。會根據實際接受的治療分析患者以進行安全性分析。
另外：
‧非隨機化的但經治療的患者不會是安全性群體的一部分，但是其安全性資料會分開呈現。
‧不清楚他們是否服用研究藥物的隨機化患者在隨機化時會包含在安全性群體中。
‧在患者暴露于甘精胰島素/利司那肽固定比率組合和甘精胰島素兩者時，患者會在他/她被較長治療的治療組(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素)中分析。
‧僅在有患者尚未服用研究藥物的證明證據(即所有研究日記錄為無服用的藥物)時，會從安全性群體排除患者。
10.3.3藥動學群體
對於藥動學(PK)分析，PK群體定義為貢獻對利司那肽的至少一次有效血漿分析的所有隨機化且治療的患者。
10.4統計學方法
會使用可用的觀察數目(N)、均值、標準差(SD)、最小值、中值和最大值，根據治療組匯總連續資料。
會使用計數和百分比根據治療組匯總分類資料。
一般地，會對觀察病例(OC)提供根據安排訪視的定量效力和安全性參數(結果和自基線的變化)的描述統計學，即包括僅在特定訪視時具有非缺少評估的患者。
10.4.1人口統計學和基線特徵
基線值定義為第一次注射開放標籤調查醫藥產品(IMP)前最後一次可用數值。發起人會計算得到的參數。
要匯總的人口統計學特徵是：
‧如下得到的年齡(歲)：(知情同意的日期-出生日期)/365.25，
‧年齡分類(年齡<50，50至<65，65至<75，75歲)，
‧性別(男性，女性)，
‧人種(外高加索人/白人，黑人，亞洲人/東方人，等等)，
‧種族性(西班牙裔，不是西班牙裔)，
‧在訪視5(-1周)時的HbA1c(%)，
‧在訪視5(-1周)時的HbA1c(<8，8%)的隨機化層，
‧在篩選時的二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層，
‧如下得到的基線BMI(kg/m2)：(以kg計的重量)/(以米計的高度)2，
‧基線BMI分類(<30，30kg/m2)，
‧國家
糖尿病史包括
‧如下得到的糖尿病的持續時間(年)：(知情同意的日期-診斷糖尿病的日期+1)/365.25，
‧如下得到的糖尿病發作時的年齡(歲)：(診斷糖尿病的日期-出生日期+1)/365.25，
‧如下得到的基礎胰島素治療的持續時間(歲)：(知情同意的日期-第一劑基礎胰島素的日期+1)/365.25，
‧訪視2(-6周)時的基礎胰島素平均每日劑量和隨機化訪視6(0周)時的甘精胰島素平均每日劑量，
‧剛好在訪視2(-6周)時的篩選前3天內的基礎胰島素平均每日劑量和剛好在訪視6時的隨機化前3天內的甘精胰島素平均每日劑量，
‧在篩選時使用二甲雙胍的患者的百分比，
‧如下得到的二甲雙胍治療的持續時間(年)(對於在篩選時使用二甲雙胍的患者)：(知情同意的日期-第一劑二甲雙胍的日期+1)/365.25，
‧基線時的二甲雙胍的每日劑量(mg)，
‧基線時二甲雙胍的分類每日劑量(<1500，1500至<2500，2500至<3000，3000mg)，
‧在篩選時具有OAD使用次數(無OAD使用，一次OAD使用，兩次OAD使用)的患者的百分比，
‧按類別(或二甲雙胍、磺脲、格列奈、二肽基肽酶4抑制劑或SGLT-2抑制劑，單獨或它們中任意兩種的組合)具有OAD使用的患者的百分比，
‧如下得到的第一種OAD的持續時間(年)(對於在篩選時使用OAD的患者)：(知情同意的日期-第一劑OAD的日期+1)/365.25，
‧如下得到的第二種OAD的持續時間(年)(對於在篩選時使用OAD的患者)：(知情同意的日期-第一劑OAD的日期+1)/365.25，
‧GLP-l受體激動劑的在先使用(是，否)，
‧基線糖尿病微血管併發症(是，否)(即糖尿病性視網膜病、糖尿病性感覺或運動神經病、糖尿病性自主神經病變、和糖尿病腎病，包括最近的 事件分類)。
‧基線尿液清蛋白/肌酸酐比率分類(<30μg/mg[正常]，30至<300μg/mg[微量白蛋白尿]，和300μg/mg[巨白蛋白尿])，
‧在篩選時計算的肌酸酐清除(ml/min)，
‧在篩選時計算的肌酸酐清除分類(<30ml/min[重度腎損傷]，30至<50ml/min[中等腎損傷]，50至80ml/min[輕度腎損傷]，和>80ml/min[無腎損傷])。
基線效力變數包括：
‧HbA1c，
‧在標準化進餐測試期間：
- 餐後2小時血漿葡萄糖(PPG)和葡萄糖偏移，
-30分鐘和1小時PPG及相應的葡萄糖偏移。
注意：30分鐘、1小時或2小時血漿葡萄糖偏移=餐後30分鐘、1小時或2小時數值-開始進餐前30分鐘且在IMP施用前(若在早餐前注射IMP的話)獲得的數值)，
‧7點(平均)自身監測血漿葡萄糖，
‧體重。
‧空腹血漿葡萄糖(通過中心實驗室)，
醫學史和醫學發現包括：
‧身體檢查，
‧醫學或手術史，
‧心血管和腦血管事件的醫學史，
‧變態反應的醫學史，
‧受試者家族變態反應史，
‧在最後12個月內的酒精習慣，
‧吸煙習慣。
會在資料庫鎖定時使用目前在sanofi實施的醫學管理活性字典(Medical Dictionary for RegulatoryActivities,MedDRA)版本編碼醫學和手術史。
沒有對人口統計學和基線特徵(包括醫學史和基線效力資料)的組間差異進行統計學檢驗。
會用合適的描述統計學根據治療組及總體上匯總人口統計學和基線疾病特徵、基線效力變數和醫學史和醫學發現。會根據主要SOC和HLT匯總與過去的醫學或手術史有關的病理學。會對隨機化患者提供這些匯總。
10.4.2在先的和伴隨的藥物
會在資料庫鎖定時使用目前在sanofi實施的世界衛生組織藥物字典(WHO-DD)版本編碼所有藥物。
會將藥物分成下述三組：
‧在前藥物是患者在第一次注射開放標籤IMP前服用的藥物。
‧伴隨藥物是患者在第一次注射開放標籤IMP之時或之後直到最後一次注射IMP後3天為止繼續或開始的藥物。
‧隨訪期期間的治療後藥物是患者在最後一次注射開放標籤IMP後4天之時或之後繼續或開始的藥物。
給定的藥物可以分類為幾組。考慮ATC類的第一個數字(解剖分類)和ATC類的前三個數字(治療分類)，會根據WHO-DD字典匯總藥物。會匯總對應於藥物的所有ATC代碼，患者會在與藥物聯繫的每個ATC分類(解剖或治療)中計算一次，因此，對於相同藥物可以對患者計數幾次。
在先、伴隨和治療後藥物的匯總會使用計數和百分比對於每個治療組對隨機化患者(以及對於在前藥物的匯總在總體上)呈現。不會進行組間差異的統計學檢驗。
10.4.3研究治療暴露的程度和順從性
會根據安全性群體中接受的實際治療，評估並匯總研究治療暴露的程度和順從性。
10.4.3.1調查醫藥產品暴露的程度
研究治療暴露的程度會通過研究期間的治療暴露的持續時間評估。治療暴露的持續時間會是施用開放標籤調查醫藥產品的總天數，無論未計畫的間歇性中斷如何。會如下計算IMP暴露的持續時間：(最後一次開放標籤IMP注射的日期-第一次開放標籤IMP注射的日期)+1。
對於安全性群體中的每個治療組，會以特定的時間期呈現隨機化並暴露於開放標籤IMP的患者的數目(%)。感興趣的時間期如下分組：
‧1至14天，
‧15至28天，
‧29至56天，
‧57至84天，
‧85至126天，
‧127至168天，
‧169至210天，
‧>210天。
在安全性群體中，還以治療組呈現了治療暴露的持續時間的描述統計學(數目、均值、SD、最小值、中值和最大值)和以患者年計的積累暴露。
10.4.3.2順從性
總體治療順從性定義為與在開放標籤治療期期間用IMP注射的計畫天數相比直到治療中斷為止的任何IMP注射的實際天數。它根據下述公式計算：用IMP注射的计划天数
對於安全性群體會使用均值、SD、中值、和範圍通過治療組匯總治療順從性。另外，會通過治療組匯總具有<60%、60至<80%、80至<100%、和>100%順從性的患者的百分比。
10.4.4效力端點的分析
使用治療期期間獲得的效力評估(8.1節和8.2.1節)對mITT群體進行效力分析，除非另有規定。
對於要包含在自基線變化分析(端點-基線)或者端點的基線校準分析中的患者，患者必須具有用於所述端點的基線和基線後治療測量兩者。
10.4.4.1主要效力端點的分析
統計學檢驗會是在5%名義顯著性水準的兩側檢驗。
主要端點從基線至30周的HbA1c變化會在隨機缺少框架下使用重複測量混合效應模型(MMRM)分析。MMRM模型會包括治療組(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素)、訪視5(-1周)時的HbAl c(<8，8%)隨機化分層、篩選、訪視(8周、12周、24周和30周)時二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層、治療-根據訪視相互作用和國家作為固定效應，以及基線HbA1c 值-根據訪視相互作用作為協變數。每個治療組的從基線至30周的經校準的HbA1c均值變化以及該經校準均值的組間差異和95%CI會在此模型的框架中評估。
會使用具有非結構關聯矩陣的SAS®(9.2以上的版本)MIXED方法(PROC MIXED)運行MMRM模型以對患者內誤差建模。會使用受限最大似然法及Newton-Raphson演算法評估參數。會使用Kenward-Roger逼近通過擬合來自治療期中的隨機化後安排的訪視的數值評估分母(denominator)自由度。
會使用mITT群體並且包括治療期期間收集的所有安排的HbA1c測量進行主要分析。
靈敏性分析
會對主要端點進行下述靈敏性分析。
為了評估挽救療法的影響，會使用到治療停止加上14天收集的所有HbA1c資料(包括在引入挽救療法後收集的資料)進行具有隨機斜率和截距的多水準模型中的靈敏性分析。會使用具有隨機斜率和截距的多水準模型來校準挽救藥物對HbA1c的自基線變化的影響。此模型會包括治療(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素)、訪視5(-1周)時的HbA1c(<8，8%)隨機化分層、篩選、訪視(8周、12周、24周和30周)時二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層、治療-根據訪視相互作用、國家作為固定效應因素，以及基線HbA1c值-根據訪視相互作用和挽救藥物上花費的天數作為協變數。多水準模型會經由PROC MIXED執行。會使用受限最大似然法及Newton-Raphson演算法評估參數。會使用Kenward-Roger逼近通過擬合來自治療期中的所有隨機化後訪視的數值評估分母自由度。
會對主要效力變數進行用通過末次觀測值(LOCF)輸入的缺少資料的協方差分析(ANCOVA)。會用治療組(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素)、訪視5(-1周)時的HbA1c(<8，8%)的隨機化層、在篩選時二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層，和國家作為固定效應，並且使用基線HbA1c值作為協變數對每名患者的最後一個可用的基線後治療HbA1c測量(在挽救療法的情況下在服用挽救藥物前)建模。還提供了根據治療的經校準均值估值和這些估計的差異(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合對甘精胰島素)， 以及差異的95%置信區間(CI)和p值。
還會使用觀察到的30周數值和與上述主要分析中的描述相同的MMRM模型對mITT群體中的30周完成者(即，所有下述的mITT患者，其完成了30周開放標籤治療期，並且在30周治療期結束前沒有開始任何挽救療法)進行靈敏性分析。
根據亞組評估治療效果
會對主要端點進行描述分析以匯總以下述基線或篩選因素限定的亞組間治療效果：
‧人種，
‧種族性(西班牙裔，不是西班牙裔)，
‧年齡組(年齡<50，50至<65，65歲)，
‧性別，
‧基線BMI水準(<30，30kg/m2)，
‧基線HbA1c(<8，8%)，
‧篩選時的二甲雙胍使用(是，否)，
‧國家。
‧篩選時OAD使用次數(無OAD使用，一種OAD使用，兩種OAD使用)。
對這些中的每個因素限定的亞組間治療效果會在mITT群體中對從基線至30周的HbA1c變化評估，排除在引入挽救藥物後，並且使用MMRM方法用治療組(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素)、訪視5(-1周)時HbA1c(<8，8%)的隨機化層、在篩選，訪視時二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層、亞組因素、治療-根據訪視、治療-根據亞組因素、訪視-根據亞組、治療-根據訪視-根據亞組因素、和國家作為固定效應並且使用基線HbA1c值-根據訪視相互作用作為協變數完成的評估。會在適當時在亞組間提供治療均值差的經校準估值(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合對單獨的甘精胰島素以及對單獨的利司那肽)及標準差和95%置信區間。
在亞組因素與隨機化層因素(例如基線HbA1c分類或二甲雙胍使用)相同或相似的情況下，僅會在模型中包括亞組因素以避免分析中的共線性問題。
還會使用相似的MMRM模型來對下述亞組在從基線至30周的HbA1c變 化方面評估組內治療效果：
‧在30周治療結束時的抗利司那肽抗體狀態(陽性，陰性)，
‧在30周治療結束時的抗甘精胰島素抗體狀態(陽性，陰性)，
‧在30周治療結束時的抗利司那肽抗體濃度：<量化下限(LLOQ)，LLOQ至100，>100nmol/L。
會在適當時在亞組間提供每個治療組的經校準均值，以及相關的標準差和95%置信區間。
根據訪視的隨時間的HbA1c自基線變化會通過描述統計學(均值、標準差、中值和範圍)評估。
10.4.4.2次要效力端點的分析
會根據治療提供在安排的訪視時的所有連續次要變數的描述統計學(數目、均值、標準差、中值、最小值和最大值)。
除了30分鐘、1小時、2小時PPG和葡萄糖偏移外，會使用與10.4.4.1節中的描述相同的MMRM方法分析8.2.1節中限定的30周時的所有連續次要效力端點來比較甘精胰島素/利司那肽固定比率組合與甘精胰島素。此模型會包括固定效應項，包括治療組(甘精胰島素/利司那肽固定比率組合或甘精胰島素)、訪視5(-1周)時HbA1c(<8，8%)的隨機化層、篩選時二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層、安排的訪視、治療-根據訪視相互作用、和國家，以及協變數基線值-根據訪視相互作用(除了30周時的甘精胰島素劑量外，對於該劑量，MMRM模型不會對基線數值調節)。會提供每個治療組的均值和經校準的均值，以及治療組之間差異的經校準的均值和關聯的兩側95%CI。組間差異的統計學檢驗在0.05的alpha水準會是兩側的。分析包括在治療期期間收集的所有安排的測量。
會使用與10.4.4.1節中的描述相似的用由LOCF輸入的缺少資料的ANCOVA分析30分鐘、1小時、2小時PPG和葡萄糖偏移(對於它們，僅安排一次治療中評估)以比較甘精胰島素l利司那肽固定比率組合與甘精胰島素。此模型會包括固定效應項，包括治療組、訪視5(-1周)時的HbA1c(<8，8%)的隨機化層、篩選時二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層、和國家，和使用相應基線值的協變數。會提供每個治療組的均值和經校準的均值，以及治療組之間的差異的經校準的均值和相關的兩側95%CI。在30周前中斷研究藥 物的情況下，會在中斷時評估30分鐘、1小時、2小時PPG和葡萄糖偏移。會通過採用此最後一次可用的基線後治療中測量(在挽救療法的情況下在服用挽救藥物前)作為30周時的數值使用LOCF方法。
會使用在訪視5(-1周)時的HbA1c(<8，8%)的隨機化層和篩選時二甲雙胍使用(是，否)的隨機化層分層的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法分析8.2.1節中定義的所有分類次要效力端點。會提供每個治療組中的比例，以及組間的比例的差異及關聯的2側95%CI。對於30周時的HbA1c回應者(分別為6.5%，<7%)，在治療期期間在30周時沒有評估的患者在分析中會作為失敗(非回應者)處理，包括在30周前中斷研究治療，在30周前開始挽救療法，或者在mITT群體中根本沒有治療中評估的那些。對於每個分類複合端點，僅在複合端點的每個組分滿足標準時，將患者作為回應者處理。
10.4.4.3多重性考慮(有待確定)
為了控制I型誤差，會應用步降測試方法。
對於主要變數(從基線至30周的HbAlc變化)，不需要多重性校準以控制I型誤差，因為僅會進行甘精胰島素/利司那肽固定比率組合對甘精胰島素的一次比較。
若主要變數在5%水準時是統計學顯著的，則會進行分層測試方法，從而以測試下述優先次序測試下列次要效力。在發現端點在5%水準時不是統計學顯著時停止測試：
1.從基線至30周的標準化進餐測試期間的2小時血液葡萄糖偏移的變化，
2.從基線至30周的體重變化，
3.從基線至30周的7點SMPG的每日平均值的變化，
4.在30周時達到HbA1c<7%且沒有體重增加的患者的百分比，
5.從基線至30周的甘精胰島素每日劑量的變化，
不會對不包含在上述清單中的次要效力變數進行多重性校準。
10.4.5安全性資料的分析
安全性結果的匯總會根據治療組呈現。
會使用下述常見規則對如10.3.2節中定義的安全性群體進行所有安全性分析： 基線值一般定義為隨機化前最後一個可用的數值。
下述定義會適用於實驗室參數和生命體徵。
‧臨床實驗室測試和生命體徵的潛在有臨床意義的異常(PCSA)值定義為被發起人的全球藥物警戒和流行病學部門認為醫學上重要並且在最終SAP批准前生效的異常數值。不會分析不在方案中作為安全性參數引用的參數的PCSA標準。
‧考慮到在治療期期間進行的所有評估，包括未安排的或重複的評估，PCSA標準會決定哪些患者在治療期期間具有至少1例PCSA。所有此類患者的數目會是治療中PCSA百分比的分子。
8.2.2節中定義的“觀察期”適用於分類AEs、測定治療中PCSA值和實驗室的最後一個治療中數值、生命體徵和ECG參數。
10.4.5.1症狀性低血糖症的分析
會根據治療組匯總每類症狀性低血糖症(嚴重、經證明的和可能的症狀性低血糖症)的患者數目(%)和以患者年計的比率(2種類型：具有事件的患者的數目或每100患者-年的事件的總數)。在適當時，還會評估症狀性低血糖症發生隨時間的方式。
在小於或等於70mg/dL(3.9mmol/L)閾值(請參考9.6.1節)外，會分開分析具有血漿葡萄糖<60mg/dL(3.3mmol/L)的症狀性低血糖症事件。
10.4.5.2不利事件的分析
治療前AE是在治療前期期間形成或惡化或變得嚴重的AE。
治療緊急AE(TEAE)是在治療期期間形成或惡化(根據調查人員的意見)或變得嚴重的AE。
治療後AE是在治療後期期間形成或惡化或變得嚴重的AE。
報告於CSR中的AE的主要焦點會在於TEAE。會分開描述治療前和治療後AE。
所有不利事件
不利事件發生表會通過系統器官分類(SOC)(由國際協定次序分選)、對每個治療組以字母次序分選的高水準組項(HLGT)、高水項(HLT)和較佳項(PT)、經歷AB的患者的數目(n)和百分比(%)呈現。同一患者中的相同事件的多次發生僅會在治療階段內在表中計算一次。用於計算百分比的分母是每 個治療組內的安全性群體。
每個治療組中的所有TEAE的匯總會包括：
‧AE的概述，其匯總具有下列任一項的患者的數目(%)：
- TEAE，
- 嚴重TEAE，
- 導致死亡的TEAE，
- 導致永久治療中斷的TEAE。
‧根據主要SOC、HLGT、HLT和PT具有至少一例TEAE的患者的數目(n)和百分比(%)，
‧根據最大嚴重性(嚴重、中等、輕度)的TEAE的匯總，通過主要SOC和PT呈現，
‧可能與開放標籤IMP相關的TEAE的匯總，通過主要SOC、HLGT、HLT和PT呈現。
會在統計學分析計畫中提供TEAE匯總的詳細列表。
死亡和嚴重不利事件
會將死亡和治療緊急SAE匯總，並以每個治療組中的患者的數目和百分比呈現。
會產生下述死亡匯總：
‧根據接受的治療對安全性群體匯總的、根據研究期(TEAE，治療中)的、死亡的患者的數目(%)，
‧非隨機化患者或隨機化的且未治療的患者中的死亡，
‧根據主要SOC、HLGT、HLT和PT，導致死亡的TEAE(死亡為AE e-CRF頁上的結果，如由調查人員報告)，顯示了由SOC的國際協定次序和HLGT、HLT和PT的字母次序分選的患者的數目(%)。
導致永久治療中斷的不利事件
會將導致永久治療中斷的TEAE匯總，並且以每個治療組中的患者的數目和百分比呈現。
在注射部位處的局部可耐受性
會通過在從調查人員報告項編碼的PT或從ARAC診斷項編碼的PT中搜索術語“注射部位”鑒定與注射部位處的局部不可耐受性相關的AE。會根據 治療組匯總具有相關事件的患者的數目(%)。
過敏性反應
會根據治療組匯總具有被ARAC判定為過敏性反應的事件並且具有被ARAC判定為可能與IMP相關的事件的患者的數目(%)。會列出在疑似過敏性事件的AE表及其關聯的補充表上由調查人員報告的所有過敏性事件(由ARAC確認或未確認)。
增加的胰腺酶>ULN的2倍
對於每個治療組，會根據PT匯總在增加的脂肪酶和/或澱粉酶>ULN的2倍的AE表及其關聯的補充表上報告的事件的患者的數目(%)。
重大心血管事件
由CAC判定並確認呈陽性的重大心血管事件不會在CSR中匯總。會列出在心血管事件的AE表和關聯的補充表上由調查人員報告的所有事件(由CAC確認或未確認)及判定結果。
增加的降血鈣素值
對於每個治療組，會根據PT匯總在增加的降血鈣素20pg/mL的AE表及其關聯的補充表上報告的事件的患者的數目(%)。
ALT增加
對於每個治療組，會根據PT匯總在ALT增加的AE表及其關聯的補充表上報告的事件的患者的數目(%)。
10.4.5.3實驗室變數的分析
對於每個治療組內的每個臨床實驗室測試，會匯總治療期期間的任何評估時具有PCSA的患者的數目和百分比。匯總會包括安全性群體中的患者，其在治療期期間進行的至少一個實驗室測試，並且當異常的定義需要時具有可用的基線值和可用的實驗室正常範圍。
描述統計學會用來匯總實驗室結果和根據訪視的自基線變化，並且用於每個治療組內的最後一個治療中的數值。
可以使用移動表和其它表格和圖形方法來呈現感興趣的實驗室測試的結果。
會給列表提供旗標，其標示在實驗室範圍數值外部及PCSA值。
藥物誘導的肝損傷
使用肝功能測試，即AST、ALT、鹼性磷酸酶和總膽紅素來評估可能的藥物誘導的肝毒性。對於每個參數，會根據治療組展示根據基線狀態在任何基線後訪視時具有PCSA值的患者的比例。只有在製表匯總是必要時，也會根據每個治療組的暴露持續時間展示任何基線後訪視時具有PCSA值的患者的比例。
會對通過具有肝相關TEAE、ALT、AST、ALP、總膽紅素和下述補充參數(若可用的話)的治療組(例如，具有任何升高的ALT>3 x ULN，並且與總膽紅素2 x ULN的增加有關的患者)鑒定的可能的Hy’s法則病例提供列表：綴合的膽紅素和凝血酶原時間/INR、肌酸磷酸激酶、血清肌酸酐、完全血液計數、針對甲肝病毒的免疫球蛋白M(IgM)抗體、針對乙肝核心抗原的IgM抗體、針對丙肝病毒的抗體、和丙肝核糖核酸、針對巨細胞病毒的IgM抗體、和針對戊肝病毒的IgM抗體、自身抗體：抗核、抗去氧核糖核酸、抗平滑肌、埃巴病毒、皰疹病毒和抗肝/腎微粒體。
10.4.5.4生命體徵變數的分析
對於每個治療組內的每個生命體徵參數，會匯總治療期期間的任何評估時具有PCSA的患者的數目和百分比。匯總會包括安全性群體中的患者，其具有要在治療期期間分析的至少一項參數。在PCSA定義牽涉自基線值的變化時，患者還需要具有要包括在匯總中的基線值。
描述統計學會用來匯總結果和根據訪視的自基線變化以及用於每個治療組內的最後一個治療中的數值。
可以使用清單和圖形方法來呈現感興趣的參數的結果。
會給列表提供標示PCSA值的旗標。
10.4.5.5 12導ECG狀態的分析
會根據每個治療組內的基線狀態，提供移動表來呈現ECG治療中狀態。
10.4.5.6抗藥物抗體變數的分析
會對安全性群體(即對於抗甘精胰島素抗體在來自這兩個治療組的患者中；對於抗利司那肽抗體，僅在來自甘精胰島素/利司那肽固定比率組合組的患者中)進行抗體變數的分析。
根據抗體狀態的患者的數目和百分比會列出，並且根據治療組和訪視， 及從基線至30周的從陰性轉化到陽性狀態的百分比匯總。對於抗胰島素抗體，在抗甘精胰島素陽性患者中還會根據治療組合訪視匯總對人胰島素具有交叉反應性的患者的數目和百分比。
會將抗甘精胰島素抗體的抗體水準(滴度或濃度)及自基線的相應百分比變化列出，並根據治療組和訪視匯總，其通過N、幾何均值、變異係數、中值、最小值和最大值使用描述統計學進行。
10.4.6藥動學變數的分析
會將甘精胰島素/利司那肽固定比率組合組中的患者的利司那肽血漿濃度(總共和活性)列出，並根據訪視和時間窗及根據PK群體中的抗利司那肽抗體狀態、匯總，其通過N、幾何均值、變異係數、中值、最小值和最大值使用描述統計學進行。
為了探索性目的，可以追求群體PK建模。
10.4.7患者報告結果變數的分析
會對mITT群體進行TRIM-D、EQ-5D和IWQoL-Lite的分析。
除了主要端點之一外，會使用相似的MMRM模型分析從基線至端點的所有計算PRO得分(全域和對於不同問卷的每個域)的變化。
對於每個得分(全域和對於不同問卷的每個域)及對於每個項，會按訪視通過治療組呈現絕對值和自基線變化的描述統計學(均值、中值、標準差和範圍)。
此外，對於每個治療組，會根據訪視呈現每個EQ-5D項的應答。表會含有關於群體的頻率和比例的資訊，其根據治療組以及根據訪視報告每項的水準1(沒有問題)、水準2(一些問題)和水準3(極端的問題)。
會對mITT群體進行患者評價的和內科醫生評價的全域治療效率評估量表的分析。在研究結束時，還會根據治療組呈現患者評價的和內科醫生評價的全域評估量表的描述統計學(均值、中值、標準差和範圍)。
10.5中間分析
未對此研究計畫效力的正式中間分析。對於卓越的效力，不會早期終止研究。
獨立的資料監測委員會(DMC)會經由定期審閱由獨立的統計學小組提供的積累安全性資料來監測並評估來自此試驗的患者的安全性。相關的詳 情在不同檔(DMC章程和DMC統計學分析計畫)中提供。
11附錄
實施例2
一項隨機化的、30周、活性對照的、開放標籤、3治療分組、平行組多中心研究，其在2型糖尿病(T2DM)患者中在二甲雙胍的基礎上比較甘精胰島素/利司那肽固定比率組合與單獨的甘精胰島素及與單獨的利司那肽的效力和安全性。
1縮寫
2提要
3結果 3.1研究患者 3.1.1患者責任性
在篩選的2457名患者中，將1170名隨機化到240個中心中的三個治療組之一(組合組中的469名、甘精胰島素組中的467名和利司那肽組中的234名)，所述中心分佈於23個國家(澳大利亞、比利時、加拿大、智利、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、法國、德國、匈牙利、義大利、，拉脫維亞、立陶宛、墨西哥、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯聯邦、南非、西班牙、瑞典、烏克蘭、英國和美國)。篩選失敗的主要原因是在方案定義範圍外的篩選訪視時的HbA1c值(在2457名篩選患者中的653名[26.6%])。
將總共1169名隨機化患者暴露于開放標籤治療，並且1167名患者包含于mITT群體中以進行效力分析(表1)。1名患者是隨機化的，但是根據患者請求沒有治療。mITT群體中不包括3名隨機化患者(每個治療組中的1名)，因為他們沒有任何基線後效力資料。
3.1.2研究佈置
3.1.3人口統計學和基線特徵
使用Cockroft和Gault等式推出肌酸酐清除數值。清蛋白/肌酸酐比率以μg/mg呈現，等同於mg/g，並且對標準國家單位mg/mmol的轉換因數是0.1130。
3.1.4調查醫藥產品的劑量和持續時間
3.2效力 3.2.1主要效力端點
獲得的。包括具有基線時和基線後的測量的患者。
3.2.2其它關鍵效力端點
定比率組合或甘精胰島素組中的所有患者。
訪視4(-1周)時HbA1c(<8.0%，8.0%)的隨機化層、篩選時第二種OAD使用(是，否)的隨機化層、和國家作為固定效應，以及基線餐後2小時血漿葡萄糖值作為協變數。具有少於5名患者的國家與具有5以上的最低患者數目的國家一起分組。分析包括研究期間收集的測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救療法後獲得的。包括利司那肽組中在早晨注射IMP的患者和具有基線和30周(LOCF)測量兩者的固定比率組合或甘精胰島素組中的所有患者。
組(固定比率組合、甘精胰島素、利司那肽)間比例差的加權平均值。經證明的症狀性低血糖症是低血糖症的典型症狀伴隨測量的血漿葡萄糖70mg/dL(3.9mmol/L)的事件。分析包括30周時的所有HbA1c和體重測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後得到的。若患者沒有30周時的HbA1c和/或體重評估，他們以非回應者處理。考慮30周開放標籤治療期期間發生的所有經證明的症狀性低血糖症，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後得到的。
3.3安全性
症狀性低血糖症事件在特定的低血糖症事件表，而非AE CRF頁上證明，因此不包括在TEAE匯總中。它們與TEAE分開匯總。
n(%)=具有至少1例TEAE的患者的數目和百分比。注意：通過SOC國際協定次序和PT字母次序分類的表。僅呈現了至少1組中具有至少1例PT3%的SOC。
3.3.1死亡、嚴重治療緊急不利事件
6名患者經歷至少1例導致死亡的TEAE：來自固定比率組合組的2名、來自甘精胰島素組的3名和來自利司那肽組的1名(表21)。調查人員認為致命事件無一與IMP相關。
‧固定比率組合組：
- 一名64歲齡男性患者死于轉移性肺癌。
- 一名72歲齡男性患者死于充血性心力衰竭。
‧甘精胰島素組：
- 一名55歲齡男性患者死于急性心肌梗死和急性肺水腫。
- 一名62歲齡男性患者死于急性心力衰竭。
- 一名60歲齡男性在治療期後約3個月死亡，由於口腔中未分化的角質化鱗狀細胞癌的惡化所致(在治療期期間診斷)。
‧利司那肽組：
- 報告了發現一名63歲齡女性在第一劑藥物藥物後208天由於未知原因而死於病榻。沒有進行屍體解剖。沒有提供其它資訊。此病例被CAC判定為CV死亡。
3.3.2導致退出的不利事件
利司那肽組中報告的1例注射部位紅斑導致治療中斷。一名56歲齡女性患者在利司那肽注射的部位處形成紅斑(腹部和大腿的內部區域)，伴隨局部腫脹和瘙癢。診斷輕度的注射部位紅斑，隨後患者永久中斷IMP。沒有給出矯正治療，並且患者恢復而沒有後遺症。調查人員認為事件與IMP相關。
被ARAC被判定為過敏性反應的一個過敏性事件在利司那肽組中報告，並且在IMP施用後1小時在60歲齡女性患者中發生。患者形成全身性瘙癢、皮膚 疹、手和臉水腫、和哮鳴。她被帶到急救室，並且在肌肉內地塞米松後恢復。
在甘精胰島素組中報告了1例胰腺癌病例。1名75歲齡男性患者診斷為胰腺癌，並且永久中斷甘精胰島素。2個月後，患者死于胃腸出血。患者具有消化性潰瘍疾病史。調查人員認為此致命事件可能與IMP無關。PSAC將該病例判定為與IMP無關的胰腺癌。
表28：在治療期期間具有在增加的降血鈣素( 20ng/L)的AE表上報告的事件的患者的數目(%)-安全性群體
3.3.3其它安全性觀察-症狀性低血糖症
實施例3
一項隨機化、30周、活性對照、開放標籤、2治療分組、平行組、多中心研究，其在T2DM患者中在用或不用二甲雙胍的情況下與甘精胰島素比較甘精胰島素/利司那肽固定比率組合的效力和安全性。
1縮寫
2概要
3結果 3.1研究患者 3.1.1患者責任性
在篩選的1930名患者中，1018名(52.7%)進入6周導入期，並且在18個國家(澳大利亞、加拿大、智利、捷克共和國、丹麥、愛沙尼亞、匈牙利、立陶宛、墨西哥、荷蘭、波蘭、羅馬尼亞、俄羅斯聯邦、斯洛伐克、西班牙、瑞典、烏克蘭、美國)的187個中心將736名隨機化到兩個治療組之一(組合組中的367名和甘精胰島素組中的369名)。篩選失敗的主要原因是在方案定義範圍外的篩選訪視時的HbA1c值(458[23.7%])。
在mITT群體中包括總共731名隨機化患者以進行效力分析，並且將730名隨機化患者暴露于開放標籤治療，並且包括於安全性群體中(表1)。mITT群體中不包括5名隨機化患者(組合組中的1名和甘精胰島素中的4名)，因為他們沒有任何基線後效力資料。6名患者是隨機化但未治療的：錯誤隨機化6名患者中的5名，因為患者不適合於隨機化，並且一名患者撤回知情同意。
3.1.2研究佈置
3.1.3人口統計學和基線特徵
期)/365.25。類似地，第二種OAD的持續時間基於記錄的OAD的第2個最早開始日期。使用Cockcroft和Gault的等式得出肌酸酐清除值。
3.1.4劑量和持續時間
IMP：調查醫藥產品暴露持續時間=(最後一次開放標籤IMP注射的日期-第一次開放標籤IMP注射的日期)+1。注意：認為患者在他們在隨機化時實際接受的治療組中。
在組合組中，1名患者(840539002)在沒有試劑盒編號和使用的筆的情況下報告了最終胰島素劑量(在>40U至60U的分類中)。因此，在治療期結束時使用的筆資訊(筆A或筆B)以缺少處理(表6)。出於相同的理由，不能對此患者得出最終利司那肽劑量(表7)。
3.2效力 3.2.1主要效力端點
圖1和2中顯示了根據訪視的均值HbA1c值(%)和根據訪視的從基線的HbA1c(%)均值變化。
3.2.2其它關鍵效力端點
HbA1c[<8.0，8.0%]的隨機化層、篩選時二甲雙胍使用[是，否]的隨機化層)的治療組(固定比率組合和甘精胰島素)間比例差的加權平均值。比例差=實現HbA1c值6.5%或<7%的患者的比例的差。使用30周時的所有測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救療法後獲得的。若在30周時根本得不到評估，則患者以非回應者處理。
圖3中顯示了根據訪視的從基線的體重均值變化。
圖4顯示了基線和30周時的均值7點SMPG的圖。
分析包括30周的HbA1c和體重測量，包括那些在IMP中斷或引入挽救藥物後得到的。若患者沒有30周時的HbA1c和/或體重評估，他們以非回應者處理。
圖5顯示了根據訪視的均值每日甘精胰島素劑量的圖。
按照方案中描述的多重性校正的檢驗策略，兩個下述變數(在30周時達到HbA1c<7.0且沒有體重增加且沒有經證明的症狀性低血糖症的患者的百分比和FPG)的推理檢驗是探索性的，因為對甘精胰島素的每日劑量的分析不能顯示統計學顯著差異。
圖6顯示了根據訪視的均值空腹血漿葡萄糖的圖。
患者沒有30周時的HbA1c評估，他們以非回應者處理。考慮在30周開放標籤治療期期間發生的所有經證明的症狀性低血糖症，包括那些在IMP中斷或引入挽救療法後發生的。
3.3安全性
症狀性低血糖症事件在特定的低血糖症事件表而非AE CRE頁上證明，並且不包括於TEAE匯總中。它們分開匯總(參見3.3.5節)。
3.3.1治療緊急不利事件
3.3.2死亡、嚴重治療緊急不利事件
3名患者經歷至少1例導致死亡的TEAE：來自組織組的1名，來自甘精胰島素組的2名：
‧組合組：
- 一名74歲齡男性患者(ID 840519010)死於肺炎。調查人員認為事件可能與IMP無關。
‧甘精胰島素組：
- 一名63歲齡女性患者(ID 840550018)死於膀胱癌。
- 一名54歲齡男性患者(ID 703504004)死於心肺衰竭。患者的醫學史包括高血壓。在第一劑IMP後171天，患者經歷心臟呼吸衰竭(強度-嚴重)，並且在同一天的09：32死於家中。進行屍體解剖，並且報告死亡原因是心臟呼吸衰竭、心臟肥大、和冠狀動脈動脈粥樣硬化III級。在研究期間沒有報告任何其它AE或低血糖症。
調查人員認為2名患者的這2例致命事件可能與IMP無關。
表22：根據主要SOC和PT呈現的經歷嚴重TEAE的患者的數目(%)-安
3.3.3導致退出的不利事件
表23：根據主要SOC和PT的經歷導致永久治療中斷的TEAE的患者的
3.3.4其它重大不利事件 局部可耐受性
過敏性反應
胰腺事件
無事件被PSAC判定為胰腺炎。另外，研究中沒有報告胰腺新生物。
重大心血管事件
增加的降血鈣素
增加的ALT
筆相關事件
3.3.5其它安全性觀察：症狀性低血糖症
IMP：調查醫藥產品，eCRF：電子病歷報告表。
暴露的患者年：以從第一次至最後一次注射IMP的時間加1天計算。
a：以用具有事件的患者的數目除以暴露的總患者年計算。
b：以用事件的數目除以暴露的總患者年計算。
症狀性低血糖症=在專用的eCRF上並且滿足嚴重、或經證明的、或可能的症狀性低血糖症的方案定義的症狀性低血糖症。
治療期定義為對於症狀性低血糖症從第一次注射IMP直到最後一次注射IMP後1天為止的時間，無論引入挽救療法與否。
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<212> PRT
<213> 鈍尾毒蜥(Heloderma suspectum)
<400> 2

Claims (37)

  1. 一種藥物組合物，其包含：(a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
  2. 如請求項1的組合物，其中所述化合物(a)的濃度在25-40μg/ml的範圍中，且其中化合物(b)的濃度在65-136U/ml的範圍中。
  3. 如請求項1或2的組合物，條件是所述化合物(a)的濃度不是選自以下的濃度：39.22μg/mL、37.04μg/mL、和35.09μg/mL。
  4. 如請求項1至3中任一項的藥物組合物，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約3U的化合物(b)的比率存在。
  5. 如請求項1至4中任一項的藥物組合物，條件是所述組合物不是現場混合的組合物。
  6. 如請求項1至5中任一項的藥物組合物，其是容器內提供的。
  7. 如請求項1至6中任一項的藥物組合物，其用於治療1或/和2型糖尿病。
  8. 如請求項7使用的藥物組合物，其通過施用0.25至1.5U/kg體重甘精胰島素的劑量進行。
  9. 如請求項7使用的藥物組合物，其通過施用0.05至0.5μg/kg體重利司那肽的劑量進行。
  10. 如請求項7至9中任一項使用的藥物組合物，其中胃腸外施用所述組合物。
  11. 如請求項7至10中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者是至少50歲。
  12. 如請求項7至11中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者是肥胖的。
  13. 如請求項12使用的藥物組合物，其中要治療的患者具有至少30kg/m2、至少31kg/m2、至少32kg/m2或至少33kg/m2的體重指數。
  14. 如請求項7至13中任一項使用的藥物組合物，其中單用二甲雙胍沒有充 分控制2型糖尿病。
  15. 如請求項14使用的藥物組合物，其中用至少1.5g/天的二甲雙胍的治療沒有充分控制所述2型糖尿病。
  16. 如請求項7至15中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者在開始用所述組合物治療時具有至少7%、至少8%或至少9%範圍中的HbA1c值。
  17. 如請求項7至16中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者在開始用所述組合物治療時具有至少7mmol/L、至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
  18. 如請求項7至17中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者在開始用所述組合物治療時具有至少8mmol/L、至少9mmol/L、至少10mmol/L或至少11mmol/L的自身監測血漿葡萄糖濃度。
  19. 如請求項7至18中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者在開始用所述組合物治療時具有至少12mmol/L、至少13mmol/L、至少14mmol/L、至少15mmol/L、至少16mmol/L或至少17mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖。
  20. 如請求項7至19中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者在開始用所述組合物治療時具有至少5mmol/L、至少5.5mmol/L、至少6mmol/L、至少6.5mmol/L或至少7mmol/L的餐後2小時血漿葡萄糖偏移。
  21. 如請求項7至20中任一項使用的藥物組合物，其中要治療的患者沒有接受GLP-1受體激動劑或/和胰島素。
  22. 一種(a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽的組合物用於製備用於治療1或/和2型糖尿病的組合物的用途，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在於所述組合物中。
  23. 如請求項22的用途，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約3U的化合物(b)的比率存在於所述組合物中。
  24. 如請求項22至23中任一項的用途，其中要治療的患者定義為請求項11至21中的任一者。
  25. 一種治療糖尿病1型或/和2型的方法，其包括：對有此需要的患者施用組合物，該組合物包含： (a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
  26. 如請求項25的方法，其中所述化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約3U的化合物(b)的比率存在。
  27. 如請求項25至26中任一項的方法，其中要治療的患者定義為如請求項11至21中的任一者。
  28. 一種組合，其包含：(I)藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約1.6至約2.4U的化合物(b)的比率存在；和(II)藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
  29. 如請求項28的組合，其在治療1型或/和2型糖尿病中使用。
  30. 一種如請求項28的組合用於製備用於治療1或/和2型糖尿病的藥物的用途。
  31. 一種治療1或/和2型糖尿病的方法，其包括施用：(I)藥物組合物，該藥物組合物包含：(a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約1.6至約2.4U的化合物(b)的比率存在；和(II)藥物組合物，該藥物組合物包含： (a)利司那肽或/和其藥學可接受鹽，和(b)甘精胰島素或/和其藥學可接受鹽，其中化合物(b)和化合物(a)以每μg化合物(a)約2.6至約3.4U的化合物(b)的比率存在。
  32. 如請求項31的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要小於或等於40U的甘精胰島素劑量，則施用(I)的藥物組合物，並且若所述1或/和2型糖尿病患者需要超過40U的甘精胰島素劑量，則施用(II)的藥物組合物。
  33. 如請求項31或32的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要範圍為10至40U的甘精胰島素劑量，則施用(I)的藥物組合物，並且若所述1或/和2型糖尿病患者需要範圍為超過40U直至60U的甘精胰島素劑量，則施用(II)的藥物組合物。
  34. 如請求項31的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要小於或等於30U的甘精胰島素劑量，則施用(I)的藥物組合物，並且若所述1或/和2型糖尿病患者需要超過30U的甘精胰島素劑量，則施用(II)的藥物組合物。
  35. 如請求項31或34的方法，其中若所述1或/和2型糖尿病患者需要範圍為10至30U的甘精胰島素劑量，則施用(I)的藥物組合物，並且若所述1或/和2型糖尿病患者需要範圍為超過30U直至60U的甘精胰島素劑量，則施用(II)的藥物組合物。
  36. 如請求項32至35中任一項的方法，其中所述甘精胰島素劑量是甘精胰島素的每日劑量，或/和其中所述利司那肽是利司那肽的每日劑量。
  37. 如請求項31至36中任一項的方法，其中要治療的患者定義為請求項11至21中的任一者。
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