TWI223597B - Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery - Google Patents

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1223597 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I ) 發明領域 本發明係關於適用於肺部輸送之具有高物理及化學穩 定性之濃縮水性胰島素配方° 發明背景 糖尿病是一種具有過量的尿排泄物的人類病症如糖尿 病(diabetes mellitus)和尿崩症(diabetes insipidus)的通稱。 糖尿病是一種代謝疾病，其中利用葡萄糖的能力大槪完全 地喪失。大約有百分之二的人口患有糖尿病。 自從一九二0年代胰島素被採用之後，持續的進展已 經改善糖尿病的治療。爲幫助避免達到極端的高血糖含量 ，糖尿病患者通常實施多重注射治療，因此胰島素是隨著 每餐施予。 在溶液中，胰島素的自我結合模式是一種蛋白質濃度 ，金屬離子，pH値，離子強度和溶劑組成物的複雜功能。 針對目前所使用之包含U100胰島素，鋅離子’等張劑和 酚防腐劑的可溶性製劑類，以下的平衡必須被考慮： 6 In ^> 3 Ιπ2 3 In2 + 2 Zn2+ ―― In6 (T6) 丁6 --^ T3R3 < > R6 目前已知的胰島素降解模式包含a)原纖維形成；b)在 A18，A21和B3脫醯胺；c)經由轉醯胺作用或史紀夫鹼 (Schiff-base〕形成之二聚作用；d)雙硫鍵交換反應。 根據布蘭基(Brange)(胰島素的穩定性，克魯爾學術出 I;—τ-------------_—tr·!------線 (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 3
1223597 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ——_B7___ 五、發明說明（> ) 版，一九九四年）(Stability of Insulin，Kluwer Academic Press，1994)，這些每一種降解反應在單體狀態下比在六聚 體狀態下進行得快得多。因此，穩定胰島素製劑最有效的 方法是將上述的平衡盡可能地推向右邊。除了這種一般的 質量作用效應之外，所選殘基的反應性將視它們在T-R 構型變化的直接參與程度而被進一步修正。因此，B3Asn 的反應性在R狀態下(當殘基位在α螺旋中時)比在T狀態下 要低得多。帶二個鋅離子的胰島素六聚體在Τ6，T3R3和R6 構型之間的互換會被結合到T3R3和R6形式上的配位體所 調整。陰離子類如氯化物具有對T3R3和R6之金屬離子中 的第四個配位位置之親合力，而防腐劑類如酚會結合到位 於靠近T3R3和R6形式表面的疏水性袋(Derewenda，Nature 338，594，1989 以及 Brzovic，Biochemistry 33，130557，1994 〕。藉著使用Co2+的胰島素，茲已顯示陰離子和酚結合的 組合效應對穩定R6狀態特別有效(Brader，Trends Biochem. Sci. 30, 6636, 1991 以及 Bloom，J. Mol. Biol· 245, 324, 1995 〕。再者，對Zn2+和Co2+的胰島素而言，茲已顯示酚比間-甲酚在胰島素六聚體狀態下誘導R狀態的能力更有效率 (Wollmer，Biol· Chem. Hoppe-Seyler 368，903，1987 以及 Choi，Biochemistry 32, 11638, 1993〕。誘導 R 狀態的高親 合力的酚衍生物類是7·羥基_^llS(Dodson，Phil.Trans.R· Soc· Lond· A 345，153，1993〕間苯二酚以及 2,6·和 2,7-二 羥基-萘(Bloom，J· Mol. Biol. 245，324，1995〕。胰島素的 物理變性爲已知如微纖維形成作用。在微纖維狀態下，延 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I.—^-------------.—tr·!------^ (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明說明（3 ) (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 伸的肽鏈是以平行或反平行方式堆積，以氫鍵互相鍵結在 一起，此稱爲β-結構或β-摺疊片。微纖維通常代表蛋白質 最低能量狀態，而且只有在嚴厲的狀況下像強鹼才可以從 這種狀態再生到正確摺疊蛋白質的自然狀態。增加微纖維 形成速率的因子有升高溫度，增加液體和氣相間的表面積 及，對不帶鋅離子的胰島素而言，增加濃度。對六聚體的 帶鋅離子的胰島素而言，微纖維形成的速率會隨著濃度增 加而降低。微纖維的形成一般相信是經由胰島素的單體化 來進行的。胰島素之微纖維具有膠或沉澱物的外觀。 具有在Β鏈的C端有截斷的部分之胰島素衍生物，例 如，缺少五狀(B26-B30)(des-pentapeptide(B26-B30))的胰島 素和缺少八狀(B23-B30)(des-octapeptide(B23-B30))的胰島 素比人類胰島素有較強的傾向去形成微纖維。容易地從六 聚體單位解離成單體形式的胰島素類似物，例如，AspB28 人類胰島素和LysB28-Pr〇B29人類胰島素，爲同樣地比人 類胰島素有較強的傾向去形成微纖維。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胰島素的自然狀態可以藉著能夠穩定六聚體單位的情 況來穩定，即，在鋅離子（2-4鋅/六聚體），酚（0.1-0.5% w/v)和氯化鈉(5-150mM)的存在下。 加入能降低氣態-液態接觸面的表面張力的藥劑能進一 步地降低微纖維形成的傾向。因此，具有平均分子量約 1800之聚乙二醇，聚丙二醇和其共聚合物已發現可使用作 爲在濃縮的胰島素溶液中之穩定劑以用作灌注泵（Grau, 1982，In: Neue Insuline (編者 Petersen，Schliiter & Kerp)， 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1223597 A7 B7 五、發明說明（叱） (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁)
Freiburger Graphische Betriebe，第 411-419 頁及，1981:專 利DE2952119A1)。針對胰島素的物理穩定性上的廣泛回 顧，可參考布蘭基在一九九四年由克魯爾學術出版社所出 版的，胰島素的穩定性，第十八到二十三頁(Brange 1994, Stability of Insulin, Kluwer Academic Publisher, pp. 18-23) 。大部分在製劑中的胰島素的化學降解是因爲包含天門冬 醯胺殘基的羧醯胺作用的反應，尤其是B3和A21殘基。 醯胺基團的水解產生去醯胺衍生物，且包含來自另一個分 子之胺基基團的轉醯胺作用產生共價鍵結合的二聚體類及 ，在經過相似的連續反應之後，會產生三聚體類及高級聚 合物類。 在酸性溶液中，AsnA21是反應力最強的，將產生 AspA21 胰島素（Sundby，J. Biol. Chem. 237，3406，1962) 〇 在牛和豬的粗胰島素中，由酸乙醇萃取法所得到的，所分 離之最大量的二聚體類是AspA21-GlyAl和AspA21-PheBl 結合體（Helbig 1976，Insulindimere aus der B_Komponente von Insulinpraparationen, Thesis at the Rheinsch-Westfallischen Technischen Hochschule, Aachen〕。在中性 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 溶液中，對注射治療法來說其爲胰島素製劑之較佳的具體 實施例，AsnB3是最敏感的殘基。降解的產物包括AspB3 胰島素，ASpB3-GlnB4異肽胰島素，以及二聚體或高級聚 合物，其中AspB3提供了一胜肽中與另一個分子之胺基基 團鍵結的羰基部分。針對胰島素的化學穩定性的廣泛回顧 ，可參考布蘭基在一九九四年由克魯爾學術出版社所出版 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223597 A7 B7 五、發明說明（<) 的，胰島素的穩定性，第二十三到三十六頁(BranSe 1994, Stability of Insulin, Kluwer Academic Publisher, pp. 23-36 ] 。至於能夠穩定六聚體單位的物理穩定情況，即，有鋅離 子(2-4鋅/六聚體），酚(0.1-0.5%w/v)和氯化鈉（5_150mM)的 存在下，在中性pH値下儲存期間能降低降解產物形成的 速率。 當能夠穩定六聚體單位的情況被忽略時，可觀察到一 種不同形式的聚合反應。因此，在沒有鋅離子，酚和氯化 鈉的存在下，以及使用攝氏五十度的溫度時，以雙硫鍵相 連的二聚體類和高分子量的聚合物類就是所形成的優勢產 物。其形成過程的機制是雙硫鍵交換反應，起因於二硫化 物的β-消除（Brems，Protein Engineering 5, 519，1992〕。 胰島素的溶解度是pH値，金屬離子濃度，離子強度 ，酚類物質，溶劑組成物（多醇類，乙醇和其他溶劑類）， 純度和種類（牛，豬，人，其他類似物）的函數。作爲回顧 ，可參考 Brange : Galenics of Insulin，Springer-Verlag 1987, ρ· 18 and 46。 胰島素的溶解度在其pH値接近等電pH値時是低的， 即，在pH値範圍4.0到7.0之間。在酸性pH値時會產生 極高濃度的豬胰島素溶液（5000 U/ml〜30 mM)(Galloway， Diabetes Care 4，366，1981〕，但是在此配方中的胰島素是 高度不穩定的因爲在AsnA21位置會發生脫醯胺作用。在 中性pH値時會產生極高濃度的不帶鋅離子胰島素溶液， 但是這些並不穩定因爲在AsnB3位置發生高比率的聚合作 7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^^一-----.---•訂· - --------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 122^39^--- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（v ) 用和脫醯胺作用。在中性pH値之包括酚的豬的帶鋅離子 胰島素溶液據報告上指出於濃度1000 u/ml，提高溫度中 會維持物理的穩定狀態’但是當溫度低於攝氏四度時則會 變成超飽和狀態(布蘭基和哈佛倫所著的胰島素輸送的人工 系統，布魯奈提等人編輯，瑞文出版社，一九八三年 )(Brange and Havelund in Artificial System for Insulin Delivery，Brunetti et al· eds_，Raven Press 1983) o 爲了降低胰島素注射的不方便，其他施用途徑已經引 起高度注意(參考布蘭基和蘭格賈所著的蛋白質輸送的槪論 :物理系統，山德斯和漢諄編輯，普蘭內出版社，一九九 七年）(Brange and Langkjaer in Protein Delivery: Physical Systems, Sanders and Hendren，eds·，Plenum Press 1997〕。 肺部輸送似乎是當中最有希望的（Service，Science 277, 1199, 1997)。胰島素可以以氣化乾粉狀的形式或者胰島素 溶液的噴霧滴劑來使用。藉著經訓練的呼吸法（剛達 (Gonda)，美國專利第5,743,250號)以添加吸收增強劑（貝 克斯壯(Baekstroem)，美國專利第5,747,445號)或者蛋白酶 抑制劑(Okumura，Int_ J. Pham· 88, 63, 1992)可增進功效。 濃縮的霧狀胰島素溶液(500 U/ml)之生物可利用性與 皮下注射相比顯示爲 20-25%(Elliot，Aust· Paediatr. J. 23, 293, 1987)。藉由使用每一噴有30-50μ1的胰島素溶液，胰 島素溶液要比通常〇.6mM的濃度更濃縮五到二十倍。藉著 使用單一劑量容器，例如，水泡包裝（剛達（Gonda)，美國 專利第5,743,250號〕，對防腐劑的需要就可以廢除。大部 8 I----------------.---訂 --------線 (請先閱讀脅面之注杳？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223597 A7 B7 五、發明說明（γ) 分的胰島素配方以有毒的，使黏膜刺激的和使人厭惡味道 的酚和間-甲酚來保存。然而，省略酚類將會造成穩定性的 問題。除了制菌的功效之外，酚類在胰島素與鋅離子結合 時扮演著物理-化學穩定劑的角色。所以，其較佳爲用於吸 入的胰島素配方爲與最低濃度的酚或者用取代酚之比較能 接受的取代物製備。 發明說明 定義· 在此所用的「人類胰島素的類似物」一詞(以及類似的 措辭)是指人類胰島素，其中有一個或多個胺基酸被刪除及 /或被其他胺基酸所取代，包括沒有密碼意義的胺基酸，或 包括額外胺基酸的人類胰島素，即，超過51個胺基酸。 在此所用的「人類胰島素的衍生物」一詞(以及類似的 措辭)是指人類胰島素或其類似物，其中至少有一個有機取 代基與一個或多個胺基酸鍵結。 在此所用的「酚分子」一詞是指酚以及其衍生物，如 間-甲酣或氯-甲酚。 發明簡述 本發明的一個目的是提供一種用於肺部的濃縮胰島素 配方，其具有可接受的物理和化學穩定性。 此目的已經出乎意料地完成，其係藉著提供一種胰島 素配方，其中氯化物濃度係保持低於5〇mM，且其中其他 9 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------.%---------ίί (請先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁) 線1 122359-7- A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（》） 陰離子，例如磷酸鹽’的濃度是最小的。 因此，本發明係關於一種水性胰島素配方，其包括：3 到20mM的人類胰島素或其類似物或衍生物，少於50mM 的氯化物，少於10mM除了氯化物和醋酸鹽之外之任何陰 離子，每6個胰島素分子2到5個Ζη2+離子，且至少每6 個胰島素分子3個酚分子。 較佳县體實施便L 根據本發明之胰島素配方較佳地包括3到15mM，， 更佳地4到15mM，還更佳地5到15mM，還要更佳地6 到15mM的人類胰島素或其類似物或衍生物。 在特定有利的具體實施例中，本發明的配方包括大約 3mM，大約6mM，大約9mM，大約12mM，或大約15mM 的人類胰島素或其類似物或衍生物。 當本發明之胰島素配方被從多劑量容器中被施予時， 防腐劑作用是需要的而且它可能因此有利地含達50mM的 酚分子。令人驚訝地，然而，足夠的穩定性可藉由使用相 對低濃度的酣分子，如每6個胰島素分子3到12個酚分子 ，較佳地每6個胰島素分子3到9個酚分子而獲得。當不 需要或只需要一點點防腐劑作用，如於單一劑量容器中時 ’可以使用低濃度的酚分子。使用少量的酚分子的另一優 點是增加病患的方便性。 根據本發明的胰島素配方較佳地包含少於40mM，更 佳地少於30mM之氯化物，還更佳地5到12mM的氯化物 10 ----------------------^----------線一 (請先閱讀脅面之注杳？事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（y ) ’以確保最理想的穩定度。 在一特別的具體實施例中，該胰島素可以包括少量的 磷酸緩衝液，較佳地達5mM之磷酸鹽。 包括每6個胰島素分子2到4個Zn2+離子，較佳地每 6個胰島素分子2.2到3·2個Ζη2+離子的本發明胰島素配方 ’，是非常穩定的。 包括每6個胰島素分子3到5個Ζη2+離子，較佳地每 6個胰島素分子3.5到5個Ζη2+離子的本發明胰島素配方 ，，是非常適合的。 令人驚訝地，加入相對高濃度的兩性離子，例如雙甘 氨肽和甘胺酸到本發明的胰島素配方中而不減少胰島素的 溶解度是可能的。雙甘氨肽在中性pH値時作用像緩衝液 而且更進一步地增加帶鋅離子胰島素在中性到鹼性pH値 時的溶解速率，因爲有適度地鋅離子螯合效應。同時，雙 甘氨肽也可以在儲存期間中作爲胺反應之淸除劑。因此， 在一較佳具體實施例中，本發明之胰島素配方進一步包括 5到150mM的兩性離子胺類，較佳地爲雙甘氨肽或甘胺酸 〇 在一較佳的具體實施例中，本發明之胰島素配方進一 步包括 5 到 50mM 的三羥甲基氨基甲烷 (trishydroxymethylaminomethan)，其作用是在中性 pH 値時 當作緩衝液而對胺類反應化合物則作爲淸除劑。 在另一較佳的具體實施例中，本發明之胰島素配方包 括鈉離子作爲陽離子。該鈉離子具有低鹽析效應。 11 __ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） % (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 訂----------線i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1223597-—- A7 B7 五、發明說明（v〇) 在另一較佳的具體實施例中，本發明之胰島素配方包 括鉀離子或鉀離子和鈉離子的混合物作爲陽離子。紳離子 在濃度高於4到5mM血漿濃度時，會增加胰島素通過肺部 的運輸。 在另一較佳的具體實施例中，鉀離子在濃度高於4到 5mM時是與溫和的支氣管擴張劑如薄荷醇一起使用。 在另一較佳的具體實施例中，本發明之胰島素配方包 括0.001重量％到1重量％間的非離子界面活性劑，較佳地 爲吐溫20(tween 20)或是普洛斯188(Polox 188)。可添加非 離子淸潔劑以在儲存和霧化時穩定胰島素以抗微纖維化。 在另一較佳的具體實施例中，本發明之胰島素配方包 括ImM到10mM的陰離子界面活性劑，較佳地爲牛磺膽 酸鈉，以進一步增加胰島素的生物可利用性。 在一較佳的具體實施例中，所使用的胰島素是人類胰 島素。 在另一較佳的具體實施例中，所使用的胰島素是人類 胰島素的類似物，其中B28位置是Asp，Lys，Leu，Val 或Ala且B29位置是Lys或Pro ;或缺少B28到 B30(des(B28-B30)，缺少 B27(des(B27))或缺少 B30(des(B30)的人類胰島素。 人類胰島素之較佳的類似物是那些，其中在B28位置 是Asp或是Lys ’且B29位置是Lys或Pro ’較佳地爲 AspB28人類胰島素，或LysB^Pro829的人類胰島素。 在另一較佳的具體實施例中，胰島素係選自可溶性長 12___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公t ) ----------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1223597- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（u) 期作用的胰島素衍生物類之族群中，例如’具有一個或多 個親脂性取代基的人類胰島素的衍生物’較佳地是醯化胰 島素。 根據此具體實施例之胰島素衍生物係較佳地選擇自 Β29-Νε-肉豈蔻醯基-缺少(B30)人類胰島素，Β29-Νε-軟脂醯 基-缺少(Β30)人類胰島素，Β29_Νε-肉萱蔻醯基人類胰島 素，Β29-Νε-軟脂醯基人類胰島素，Β28-Ν8-肉豈蔻醯基 LysB28ProB29 人類胰島素，Β28-Νε-軟脂醯基 LySB28ProB29 人 類胰島素，Β30-Νε-肉宣寇醯基ThrB29LysB3Q人類胰島素， Β30-Νε-軟脂醯基 ThrB29LysB3()人類胰島素，Β29-Νε-(Ν-軟 脂醯基个麩胺醯基)_缺少(B3〇)人類胰島素，Β29_Νε-(Ν-石 膽基(lithocholyl)-y-麩胺醯基)-缺少(Β30)人類胰島素’ Β29-Νε-(ω-羧基十七醯基)-缺少(B30)人類胰島素以及B29-NL (ω-羧基十七醯基)人類胰島素所組成的族群中。 最佳的胰島素衍生物是Β29-Νε-肉豈蔻醯基-缺少(Β30) 人類胰島素或Β29-Νε-(Ν-石膽基-γ-麩胺醯基)-缺少(Β30)人 類胰島素。 以上所提到的可溶性長期作用的胰島素衍生物爲白蛋 白鍵結，而且已經被意欲能提供胰島素的持續基本供應 (Markussen，Diabetologia 39，281，1996)。一^天一^次或兩次 的皮下施予確保所需要的胰島素基本輸送，然而利用肺部 施予一天數次吸入被建議，較佳地與正餐結合。 胰島素衍生物具有延長作用開始，且可因此補償於正 常地與肺部施予有關之血漿胰島素的快速增加。藉著小心 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------—II----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 122359^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（丨>) 選擇胰島素的種類’本發明能夠作適時調整’以獲得所欲 的胰島素分佈。 在本發明之一特別的具體實施例中，該胰島素配方包 括一胰島素類似物或人類胰島素及胰島素衍生物。 在胰島素配方中的S分分子係較佳地選自酿’間-甲酌， 氯-甲酚，麝香草酚，或其任何混合物所組成的族群中爲。 本發明之胰島素配方較佳地具有pH値範圍在7到8.5 間，更佳地爲7.4到7.9。 本發明係藉由下列的實施例來做進一步的說明，然而 ，並不被解釋爲限制。 實施例1 2.5毫升之21mM的胰島素儲存溶液之製備係藉由溶 解337毫克不含鋅離子的人類胰島素於1237微升的水中， 且在用38微升0.2 Μ氫氧化鈉去調整pH値之前加入263 微升的0.1M氯化鋅和637微升的水，且最後加水至2.5毫 升，計算確切的胰島素體積爲0.7微升/毫克。15 mM的製 劑之製備係藉由然後加入350微升的0.16M間-甲酚，175 微升的0.32mM酚和鹽類或淸潔劑以製成列於表1中的濃 度，之後再經由介質稀釋成12，9，6，3和0.6mM的溶液 且保存於攝氏五度。 實施例2 含鋅離子胰島素在冰浴上被分散於水中（l:l〇(w/w))， 14 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------—-訂----------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1233597-— A7 B7 五、發明說明（ο) 加入雙甘氨肽(7/15)當量和氫氧化鈉(3.1當量）而且在攝氏 五度下慢慢地攪拌過夜。0·1當量的氯化鋅和淸潔劑接著被 加入，利用0.8當量的鹽酸去調整pH値到7·5然後在加入 酚以及水之前調整體積，且最後以包含氯化鈉，雙甘氨肽 及淸潔劑之介質稀釋15mM製劑以獲得12，9，6，和 3mM的人類胰島素。（表2和3)。 其結果呈現於下列表1到3中。 表1的數據顯示即使是少量的磷酸鹽(例如，5mM)會 降低胰島素的穩定性，而用三羥甲基氨基甲烷氫氯化物取 代氯化鈉同樣也有降低胰島素的溶解度的傾向。與鹽類相 反，兩性離子雙甘氨肽和甘氨酸增加胰島素的溶解度，而 且加入未預期地高濃度的兩性離子雙甘氨肽和甘氨酸而不 破壞胰島素的穩定度是有可能的。雙甘氨狀在中性pH値 時作爲緩衝液且此外增加中性到鹼性pH値時帶鋅離子胰 島素的溶解速率，原因是溫和地鋅離子螯合作用。雙甘氨 肽也可以在儲存期間作爲胺反應之淸除劑。加入達0.1重 量％的非離子性淸潔劑吐溫20(tween 20)和普洛斯摩 188(poloxamer 188)和3M的陰離子淸潔劑牛磺膽酸鈉並不 會降低保存於攝氏五度時的穩定性。 一對胰島素加入等莫耳的酚物質的作用的評估顯示於 表2。三種酚分子增加從6到bmM的胰島素或低溫時量 更多的物理穩定性，且在提高的溫度下藉由降低聚合物的 形成二到三倍(在低氯化物濃度之下）。在另一組實驗中（表 3)，酚或間-甲酚在增加化學穩定性上的相對量是自每一胰 15 >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） "" " --- ------------—'丨丨—訂--------- (請先閱讀臂面之注意事項再填寫本頁) 1223 讲 A7 五、發明說明（) 島素0到2不等 實施例3 441毫克的Β29_Νε-(Ν-石膽基个麩胺醯基)_缺少(B3〇) 人類胰島素（143nmol/mg)是在攝氏零度時被懸浮於5毫# 的水中且加入22〇微升1 N的氫氧化鈉。在胰島素類似％ 溶解之後，加入295微升0.1M氯化鋅且攪拌該溶液直到 暫時的沉澱物溶解。隨後加入315微升的0.32 m]V[酣和98 微升的〇·5 Μ雙甘氨肽以及70微升的1%吐溫20且計算 pH値爲7.6〇。最後加入693微升的水且該溶液通過〜個無 菌的0·22微米的Millex®-GV過濾單位以獲得7毫升白勺 9mM Β29-Νε_(Ν-石膽基干麩胺醯基)_缺少(B30)人類胰島素 。該溶液在攝氏五度下三個月後仍然保持穩定。 表 在傳統的酚/甲酚濃度（供多劑量容器使用〕時之人類 胰島素溶液的穩定度爲鹽濃度，離子強度’和淸潔劑濃度 -------------------，訂----------線 i C請先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的函數 賦形劑 溶液於5〇C之物理穩定度 0.5Zn2+/胰島素 4個月無發生沉澱之最大濃度。 酚及甲酚16mM 測試溶液爲〇·6 ’ 3 ’ 6，9 ’ 12及 ρΗ7·5 及添加(mM): 15mM胰島素 對照組(正常溶解） 3-6 對照組(低離子強度） 12 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 122359? A7 B7 五、發明說明（卩0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NaCl 10 15 NaCl 20 12 NaCl 40 6 NaCl 60 <3 NaH2P〇4 5 +NaCl 20 6 +NaCl 25 6 +NaCl 37.5 6 +NaCl 50 6 雙甘氨肽7 15 雙甘氨肽12 15 雙甘氨肽24 15 雙甘氨目太48 15 雙甘氨0太72 15 雙甘氨肽96 15 雙甘氨肽120 15 甘胺酸10 15 甘胺酸20 15 甘胺酸40 15 甘胺酸60 15 甘胺酸80 15 甘胺酸100 15 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------------------'訂----------線 i (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 122359^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（4) 三羥甲基氨基甲烷力7 12 三羥甲基氨基甲烷12 9 三羥甲基氨基甲烷24 9 三羥甲基氨基甲烷48 3 吐溫 20 0.05% 15 吐溫20 0.2% 15 吐溫20 1% 15 吐溫20 5% <3 普洛斯188 0.2% 12 普洛斯188 1% 12 牛磺膽酸鈉3 12 牛磺膽酸鈉15 9 *)添加每毫克胰島素Ιμΐ 1N鹽酸相當於約6個當量的 氯化物。 **)藉由鹽酸中和 表2 ------------—一—，訂----------線 (請先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁) 在酚防腐劑等莫耳濃度的人類胰島素的穩定度。 賦形劑 溶液於5°C之物理穩 於37〇C之化學穩定度 0.5Zn2+/胰島素 定度 %聚合物/週 氯化鈉15mM， 在 3 ， 6 ， 9 ， 12 ， 3及15mM胰島素 雙甘氨肽7mM， 15mM胰島素之3個 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1223597--- A7 B7 五、發明說明（θ ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 吐溫 20 0.01%， ρΗ7·5及等莫耳： 月無發生沉澱之最大 穩定濃度。 甲酚 15 0.55 0.56 酚 15 0.37 0.39 氯-甲酚 15 0.51 0.40 麝香草酚 9 0.85 1.25 對照組(無鼢類） 6 0.94 1.49 表3 在不同濃度的1 &防腐劑之人類胰島素的穩定度。 賦形劑 0·5Ζη2+/胰島素 氯化鈉15mM， 雙甘氨目太7mM， 吐溫 20 0.01%， ρΗ7·5 及 溶液於5°C之物理穩 定度 每胰島素分子相當量 酚化合物 於37〇C之化學穩定度 %聚合物/週 3及9mM胰島素 對照組 0 0.99 1.43 酚 0.33 0.69 0.96 酚 0.67 0.52 0.55 酚 1 0.46 0.38 酚 2 及 1.33 0.27 0.26 氯-甲酚 0.33 0.66 0.93 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） #· 11 _ ^1 ϋ 1§ 1 -I «ϋ a^i 1 i··· ϋ I (請先閱讀嘴面之注意事項再填寫本頁) 1223597 A7 B7 五、發明說明（\g) 氯-甲酚 0.67 0.48 0.58 氯-甲酚 1 0.30 0.30 氯-甲酣 2 及 1.33 0.13 0.18 ------------------—-訂----------線 (請先閱讀脅面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1223597 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1· 一種水性胰島素調配物，其包括：3到20mM溶解 之人類胰島素或其類似物或衍生物，少於50mM氯化物， 少於10mM除了氯化物及醋酸鹽外之任何陰離子，每6個 胰島素分子2到5個Zn2+離子及至少每6個胰島素分子3 個酸分子。 2·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括3 到15mM之人類胰島素或其類似物或衍生物 。 3·如申請專利範圍第2項之胰島素調配物，其包括4 到 15mM 〇 4.如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括達 50mM之酚分子 。 5·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括少 於40mM 的氯化物。 6·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括達 5mM的磷酸鹽。 7·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括每 6個胰島素分子2到4個Zn2+離子 。 8.如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其進一步 包括5到150mM的兩性離子胺。 9·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其進一步 包括5到50mM的三羥甲基氨基甲烷 (trishydroxymethylaminomethan)。 10·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括 鈉離子，鉀離子，或者其混合物以作爲陽離子。 1 Sr張尺度適用中國國ϋ準(CNS)A4規格(210 X 297公變^- ^ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-έ 1223597 C8 D8 六、申請專利範圍 11. 如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其進一 步包括0.001重量％到1重量％間的非離子性界面活性劑 〇 12. 如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其進一 步包括ImM到10mM陰離子界面活性劑。 13. 如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括 人類胰島素。 14. 如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括 人類胰島素的類似物，其中B28位置是Asp，Lys，Leu， Val或Ala，且B29位置是Lys或Pro ;或缺少(B28到 B30)(des(B28-B30))，缺少（B27)(des(B27))或缺少 (B30)(des(B30))的人類胰島素。 15. 如申請專利範圍第14項之胰島素調配物，其包括 人類胰島素的類似物，其中B28位置是Asp或Lys ’且 B29位置是Lys或Pro ;較佳地爲AspB28人類胰島素或 LysB28ProB29的人類胰島素。 16. 如申請專利範圍第1項之胰島素調配物’其包括 具有一個或多個親脂性取代基的人類胰島素衍生物。 17. 如申請專利範圍第16項之胰島素調配物’其中該 胰島素衍生物是選擇自Β29-Νε-肉宣蔻醯基-缺少(B30)人類 胰島素，Β29-Νε-軟脂醯基-缺少(Β30)人類胰島素’ Β29-Νε-肉茛蔻醯基人類胰島素’ Β29-Νε-軟脂醯基人類胰島素’ Β28-Νε-肉登蔻醯基LysB28Pn>B29人類胰島素，Β28-Νε-軟脂 醯基LysB28Pr〇B29人類胰島素，Β30-Νε-肉宣蔻醯基 2 規格⑽χ 297公釐) · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
4 1223597 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 ThrB29LysB3()人類胰島素，Β30-Νε-軟脂醯基 ThrB29LysB3G 人 類胰島素，Β29-Νε-(Ν-軟脂醯基个麩胺醯基)-缺少(B30)人 類胰島素，Β29-Νε-(Ν-石膽基(lithocholyl)个麩胺醯基)-缺 少(B30)人類胰島素，Β29-Νε-(ω-羧基十七醯基)-缺少(B30) 人類胰島素以及Β29-Νε-(ω_羧基十七醯基）人類胰島素所 組成的族群中。 18.如申請專利範圍第17項之胰島素調配物，其中該 胰島素衍生物是Β29-Νε-肉宣蔻醯基_缺少(Β30)人類胰島素 或Β29-Νε_(Ν-石膽基个麩胺醯基)-缺少(Β30)人類胰島素。 19·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括 一胰島素類似物或人類胰島素及胰島素衍生物。 20. 如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其中該 酚分子係選自酚，間-甲酚，氯-甲酚，麝香草酚，及任何 前述之任何混合物所組成之族群中。 21. 如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其具有 pH値在7到8.5的範圍中。 22. —種治療第I型或第II型糖尿病的藥學組成物， 其包括一有效量之如申請專利範圍第1項之胰島素調配物 〇 23. 如申請專利範圍第22項之藥學組成物，其隨著正 餐施予。 24. 如申請專利範圍第3項之胰島素調配物，其包括 5到15mM之人類胰島素或其類似物或衍生物。 25. 如申請專利範圍第24項之胰島素調配物，其包括 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1223597 餘 C8 D8 六、申請專利範圍 6到15mM之人類胰島素或其類似物或衍生物。 26·如申請專利範圍第丨項之胰島素調配物，其包括 9mM之人類胰島素或其類似物或衍生物。 27·如申請專利範圍第2項之胰島素調配物，其包括 12mM之人類胰島素或其類似物或衍生物。 28·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其包括 每6個胰島素分子有3到12個酚分子。 29·如申請專利範圍第28項之胰島素調配物，其包括 每.6個胰島素分子有3到9個酚分子。 3〇·如申請專利範圍第5項之胰島素調配物，其包括 少於30mM的氯化物。 31·如申請專利範圍第30項之胰島素調配物，其包括 5到20mM的氯化物。 32·如申請專利範圍第7項之胰島素調配物，其包括 每6個胰島素分子有2.2到3.2個Zn2+離子。 33. 如申請專利範圍第8項之胰島素調配物，其中該 兩性離子胺係選自由雙甘氨肽及甘胺酸所組成的群組。 34. 如申請專利範圍第11項之胰島素調配物，其中該 非離子性界面活性劑係選自由吐溫20TM (聚(氧化乙烯)n-山 梨糖醇酐單月桂酸酯）和普洛斯188™ (Polox 188™) (0H(CH2CH20) 75(CH(CH3)CH2O)30(CH2CH2O)75H) 〇 35·如申請專利範圍第12項之胰島素調配物，其中該 陰離子界面活性劑爲牛磺膽酸鈉。 36.如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其中該 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂· 4. 1223597 ABCD 申請專利範圍 胰島素衍生物爲醯化胰島素衍生物。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 37·如申請專利範圍第1項之胰島素調配物，其中該 調配物具有7.4到7.9之間的pH値。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐)
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