JP2017502074A - インスリン類似体の新規な誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
用語「糖尿病」又は「真性糖尿病」は、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病(妊娠中)及び高血糖症を引き起こす他の状態を含む。この用語は、膵臓が不十分な量のインスリンを生成する代謝障害、又は身体の細胞がインスリンに適切に応答せず、したがって細胞がグルコースを吸収できなくなる代謝障害について使用される。その結果として、グルコースは、血中に蓄積する。
は1年の期間にわたって算出された平均で、5日に1回から7日に1回の時間間隔のいずれかの時点で、及びそれよりも少ない頻度で投与する場合がある。更に他の患者は、化合物1を、1カ月、6カ月又は1年の期間にわたって算出された平均で、4日に1回から8日に1回の時間間隔のいずれかの時点で、及びそれよりも少ない頻度で投与する場合がある。ここで言及される時間間隔とは、例えば数週、数カ月又は数年の期間以内の平均時間間隔と理解されるべきである。ここで「日」という用語は、24時間(すなわち日夜)を網羅することを企図し、簡潔にするために、24で割り切れない時間数は、日数の整数に端数を四捨五入すべきである。したがって、例えば30時間は、1日に相当し、40時間は2日に相当する。前述の投与は、非経口である。
先の既述を総括し、補充するために、本発明の特徴及び節を、以下に記載する。
βAlaは、β-アラニルであり、
Aocは、8-アミノオクタン酸であり、
tBuは、tert-ブチルであり、
DCMは、ジクロロメタンであり、
DICは、ジイソプロピルカルボジイミドであり、
DIPEA=DIEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミド(dmethylformamide)であり、
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり、
EtOAcは、酢酸エチルであり、
Fmocは、9-フルオレニルメチルオキシカルボニルであり、
γGlu(gGlu)は、ガンマL-グルタミルであり、
DγGlu(DgGlu)は、ガンマD-グルタミルであり、
HClは、塩酸であり、
HOAcは、酢酸であり、
HOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールであり、
NMPは、N-メチルピロリドンであり、
MeCNは、アセトニトリルであり、
OEGは、[2-(2-アミノエトキシ)エトキシ]エチルカルボニルであり、
Suは、スクシンイミジル-1-イル=2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルであり、
OSuは、スクシンイミジル-1-イルオキシ=2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシであり、
RPCは、逆相クロマトグラフィーであり、
RTは、室温であり、
TFAは、トリフルオロ酢酸であり、
THFは、テトラヒドロフランであり、
TNBSは、2,4,6-トリニトロベンゼンスルホン酸であり、
TRISは、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンであり、
TSTUは、O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートである。
HPLCシステムは、以下の、モデル215リキッドハンドラ、モデル322-H2ポンプ及びモデル155 UV検出器(Dector)からなるGilsonシステムである。検出は、典型的に210nm及び280nmで行う。Akta Purifier FPLCシステム(Amersham Biosciences)は、以下の、モデルP-900ポンプ、モデルUV-900 UV検出器、モデルpH/C-900 pH及び伝導率検出器、モデルFrac-950フラクション(Frction)コレクターからなる。UV検出は、典型的に214nm、254nm及び276nmで行う。Akta Explorer Air FPLCシステム(Amersham BioGE Health Caresciences)は、以下の、モデルP-900ポンプ、モデルUV-900 UV検出器、モデルpH/C-900 pH及び伝導率検出器、モデルFrac-950フラクションコレクターからなる。UV検出は、典型的に214nm、254nm及び276nmで行う。
カラム: Phenomenex、Gemini、5μ、C18、110Å、250×30cm
流量: 20mL/分
溶出剤: A:水中0.1%TFA
B:CH3CN中0.1%TFA
勾配: 0〜7.5分:10%B
7.5〜87.5分:10%B〜60%B
87.5〜92.5分:60%B
92.5〜97.5分:60%B〜100%B
カラム: Phenomenex、Gemini、C18、5μm 250×30.00mm、110Å
流量: 20mL/分
溶出剤: A:10mM TRIS+15mM(NH4)SO4水溶液中20%CH3CN、pH=7.3
B:80%CH3CN、20%水
勾配: 0〜7.5分:0%B
7.5〜52.5分:0%B〜60%B
52.5〜57.5分:60%B
57.5〜58分:60%B〜100%B
58〜60分:100%B
60〜63分:10%B
カラム: 150mL(2.6×28cm) Poros 50HQ
流量: 25mL/分
溶出剤: A緩衝液:50%エタノール中15mM TRIS、50mM酢酸アンモニウム(Ammoniumacetat)、pH7.5(1.6mS/cm)
B緩衝液:50%エタノール中15mM TRIS、500mM酢酸アンモニウム、pH7.5(14mS/cm)
勾配: 20CVにわたって0〜80%B
19-((S)-1-カルボキシ-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシカルボニルメトキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}プロピルカルボニル)ノナデカン酸;(代替名称:エイコサンジオイル-gGlu-OEG-OEG-OSu)
19-((S)-1-カルボキシ-3-{2-[2-({2-[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシカルボニルメトキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチルカルバモイル}プロピルカルバモイル)ノナデカン酸は、固相ペプチド合成の分野の技術者に周知の手順を使用して、固体支持体上で合成することができる。この手順は、例えば、Fmoc保護アミノ酸をポリスチレン2-クロロトリチルクロリド樹脂に結合させることを含む。結合は、例えばトリエチルアミン又はN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンが存在する状態で、遊離N-保護アミノ酸を使用して達成することができる(以下の参考文献参照)。このアミノ酸のC末端(樹脂に結合している)は、本発明の親インスリンにカップリングしている合成配列の末端にある。Fmocアミノ酸を樹脂に結合させた後、例えばピペリジン又はジエチルアミンなどの第二級アミンを使用してFmoc基を脱保護した後、別の(又は同じ)Fmoc保護アミノ酸をカップリングさせ、脱保護する。合成順序を、モノ-tert-ブチル保護された脂肪(α,ω)二酸、すなわちエイコサン二酸モノ-tert-ブチルエステルのカップリングによって終了させる。樹脂からの化合物の切断は、0.5〜5%TFA/DCMなどの希釈した酸(ジクロロメタン中トリフルオロ酢酸)、酢酸(例えばDCM中10%、又はHOAc/トリフルオロエタノール(triflouroethanol)/DCM1:1:8)、又はDCM中ヘキサフルオロイソプロパノール(hecafluoroisopropanol)を使用して達成される(例えば、「Organic Synthesis on Solid Phase」、F.Z. Dorwald、Wiley-VCH、2000. ISBN 3-527-29950-5;「Peptides: Chemistry and Biology」、N. Sewald & H.-D. Jakubke、Wiley-VCH、2002、ISBN 3-527-30405-3;及び「The Combinatorial Cheemistry Catalog」 1999、Novabiochem AG;並びにこれらの文献に引用されている参考文献)。これにより、化合物中にカルボン酸保護基として存在するtert-ブチルエステルは、確実に脱保護されなくなる。最後に、C末端カルボキシ基(樹脂から遊離された)を、例えばN-ヒドロキシスクシンイミドエステル(OSu)として活性化し、直接若しくは精製した後にカップリング試薬として使用するか、又は脱保護した後にA14E,B16E,B25H,desB30ヒトインスリンとの結合に使用する。
LCMS方法(LCMS)
Waters Micromass ZQ質量分析計を使用して、Waters Alliance HT HPLCシステムから溶出した後に試料の質量を特定した。
B:アセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸
カラム: Phenomenex、Jupiter C4 50×4.60mm、id:5μm
勾配: 1.0mL/分で7.5分かけて 10%〜90%B
カラム: Phenomenex、Jupiter 5μ C4 300Å 50×4.60mm
LC方法:10〜90%B 10分:A:0.1%CH3CN B:CH3CN:
0〜7.5分:10〜90%B
7.5〜8.5分:90〜10%B
8.5〜9.5分 10%B
流量:1mL/分
9.5〜10.00分 10%B
流量:0.1mL/分
MS(エレクトロスプレー):m/z:440(M-56(tBu))。
MS(エレクトロスプレー):m/z584(M+1)。
MS(エレクトロスプレー):m/z:681(M+1)。
収量96%(3.1g)。LCMS:理論的質量:874.2。実測値:874.49。
収量99%(3.4g)。LCMS:理論的質量:971.2 実測値:971.8。
収量80%(2.4g)。LCMS:理論的質量:859.03 実測値:859.44。
N{イプシロン-B29}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[GluA14,GluB16,HisB25],des-ThrB30-インスリン(ヒト);(代替名称:A14E,B16E,B25H,B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2×OEG),desB30ヒトインスリン;化合物1)
カラム: 150mL(2.6×28cm) Poros 50HQ
A緩衝液:50%エタノール中15mM TRIS、50mM酢酸アンモニウム、pH7.5(1.6mS/cm)
B緩衝液:50%エタノール中15mM TRIS、500mM酢酸アンモニウム、pH7.5(14mS/cm)
勾配: 20CVにわたって0〜80%B
流量: 25mL/分。
カラム: 150mL(2.6×28cm) Poros 50HQ
A緩衝液:50%エタノール中15mM TRIS、50mM酢酸アンモニウム、pH7.5(1.6mS/cm)
B緩衝液:50%エタノール中15mM TRIS、500mM酢酸アンモニウム、pH7.5(14mS/cm)
勾配: 12CVにわたって0〜100%B
流量: 25mL/分。
カラム:30×250mm(Daiso_200_15um_FEFgel304_ODDMS_30×250mm)、CV=177mL
A緩衝液:ミリQ水中10%アセトニトリル+0.1%TFA
B緩衝液:ミリQ水中80%アセトニトリル+0.1%TFA
勾配: 20分かけて25〜80%B
流量: 35mL/分。
LC-MS(エレクトロスプレー):m/z=1593.1(M+4)/4。計算値:1594.1。
インスリン受容体の親和性
ヒトインスリン受容体に対する本発明のアシル化インスリン類似体の親和性を、SPAアッセイ(シンチレーション近接アッセイ)マイクロタイタープレート抗体捕捉アッセイによって決定する。SPA-PVT抗体結合ビーズ、抗マウス試薬(Amersham Biosciences、カタログ番号PRNQ0017)を、結合緩衝液(100mM HEPES pH7.8;100mM塩化ナトリウム、10mM MgSO4、0.025%Tween-20)25mLと混合する。単一Packard Optiplate(Packard番号6005190)用の試薬ミックスを、1:5000希釈の精製した組換え型ヒトインスリン受容体(エクソン11を有する又は有していない)2.4μl、試薬ミックス100μl当たり5000cpmに相当する量のA14Tyr[125I]-ヒトインスリン原液、1:1000希釈のF12抗体12μl、SPAビーズ3mL、及び総量を12mLにする結合緩衝液から構成する。次に、総量100μlの試薬ミックスをPackard Optiplateの各ウェルに添加し、インスリン誘導体の希釈系列を、Optiplate中で適切な試料から作製する。次に、試料を16時間インキュベートし、穏やかに振とうする。次に、各相を、1分間遠心分離することによって分離し、プレートをTopcounterでカウントする。結合データを、GraphPad Prism 2.01(GraphPad Software、San Diego、CA)の非線形回帰アルゴリズムを使用してフィッティングし、親和性を、ヒトインスリンの親和性と比較して表す(百分率(%))。
本発明のインスリン誘導体の疎水性
インスリン誘導体の疎水性を、逆相HPLCを均一濃度条件下で実施することによって見出す。インスリン誘導体の溶出時間を、同じ条件下で、ヒトインスリン(本明細書でHIと称する)又は公知の疎水性を有する別の誘導体の溶出時間と比較する。疎水性k'relは、k'relderiv=((tderiv-t0)/(tref-t0))*k'relrefと算出される。参照としてHIを使用すると、k'relref=k'relHI=1になる。HPLCシステムのボイド時間t0は、0.1mM NaNO35μlを注入することによって決定される。
カラム: Lichrosorb RP-C18、5μm、4×250mm
緩衝液A:0.1Mリン酸ナトリウム pH7.3、10vol%CH3CN
緩衝液B:50vol%CH3CN
注入量: 5μl
実施時間:最大値60分
十二指腸管腔酵素を使用するインスリン類似体の分解
SPDラットの十二指腸管腔酵素(十二指腸管腔内容物を濾過することによって調製)を使用して、インスリン類似体を分解する。アッセイを、インスリン類似体及び標準に利用可能な16ウェルを有する96ウェルプレート(2mL)中で、ロボットによって実施する。インスリン類似体約15μMを、100mM Hepes中、pH=7.4 37℃で十二指腸酵素と共にインキュベートし、試料を1分、15分、30分、60分、120分及び240分後に取り出し、TFAを添加することによって反応をクエンチする。各時点の無傷インスリン類似体を、RP-HPLCによって決定する。分解半減時間を、データを指数関数的にフィッティングすることによって決定し、参照インスリン、A14E,B25H,desB30ヒトインスリン又は各アッセイのヒトインスリンについて決定された半減時間に正規化する。分解のために添加される酵素の量は、参照インスリンの分解の半減時間が、60分〜180分になるような量である。結果は、ラットの十二指腸におけるインスリン類似体の分解半減時間を、同じ実験から得た参照インスリンの分解半減時間で割ったものとして与えられる(相対的分解速度)。
静脈内ラットPK
麻酔下のラットに、様々な用量のインスリン類似体を静脈内(i.v.)投与し、試験化合物の血漿濃度を、免疫アッセイ又は質量分析を使用して、投与後4時間又はそれを超える特定間隔で測定する。その後、薬物動態パラメータを、WinNonLin Professional(Pharsight Inc.、Mountain View、CA、USA)を使用して算出する。
イヌ静脈内薬物動態(PK)プロファイル
このプロトコルの目的は、ビーグル犬に静脈内投与した後の異なるインスリン類似体の血漿濃度-時間プロファイルから薬物動態(PK)データを得、類似体について関連する薬物動態パラメータを算出することである。
亜鉛が存在する状態での化合物1及び比較化合物Aの初期可溶性
化合物1及び比較化合物A(すなわちN{イプシロン-B29}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[GluA14,HisB16,HisB25],des-ThrB30-インスリン(ヒト);代替名称:A14E,B16H,B25H,B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2×OEG),desB30ヒトインスリンを、それぞれ、pH値約8のミリQ水に溶解させた。フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)、塩化ナトリウム及びグリセロールを、列挙した順序で添加して、4.2〜5mMインスリン、1.6%グリセロール、25mMフェノール、25mMクレゾール、pH7.4、並びに以下の表に記載した亜鉛及び塩化ナトリウムの濃度を含有する最終的な医薬組成物を得た。医薬組成物を、22℃で24時間保存し、15,000×gで15分間遠心分離した。上清100μlをHPLCバイアルに移し、濃度を、Eur. Pharm. NovoRapidに記載の通り酸性ゲル濾過を使用して決定した。可溶性インスリンの量を、出発濃度の百分率で決定した。測定精度は、+/-2%であった。
NaClを含まない組成物における比較化合物は、試験条件において、六量体1個当たり最大12.5個の亜鉛分子が存在する状態で可溶性である。20mM NaClを含む組成物における比較化合物Aは、試験条件において、最大10.5個の亜鉛分子/六量体が存在する状態で可溶性である。
亜鉛が存在する状態のヒトインスリンの初期可溶性
ヒトインスリンを、pH値約8のミリQ水に溶解させた。フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)、塩化ナトリウム及びグリセロールを、列挙した順序で添加して、4.2〜5mMインスリン、1.6%グリセロール、25mMフェノール、25mMクレゾール、pH7.4、並びに以下の表に記載した亜鉛及び塩化ナトリウムの濃度を含有する最終的な処方を得た。処方を、22℃で24時間保存し、次に15,000×gで15分間遠心分離した。上清100μlをHPLCバイアルに移し、濃度を、Eur. Pharm. NovoRapidに記載の通り酸性ゲル濾過を使用して決定した。可溶性インスリンの量を、出発濃度の百分率で決定した。
ヒトインスリンは、処方がNaClを含有している場合、最大6個のZn/インスリン六量体を含有する処方において可溶性であり、処方がNaClを殆ど含有していない場合、最大4個のZn/インスリン六量体を含有する処方において可溶性である。
亜鉛及び塩化ナトリウム含量の関数としての化学的及び物理的安定性
この実験の目的は、SEC実験によって決定した亜鉛/六量体の窓以内の処方の化学的安定性及び物理的安定性を測定することであった。更に、塩化ナトリウムの存在が、化学的及び/又は物理的安定性に影響を及ぼすかどうかを試験することであった。
処方は、3.6mMの化合物1、25mMフェノール、25mMクレゾール、pH7.4、以下に特定した亜鉛及び塩化ナトリウムを含有していた。
フィブリル形成傾向を、チオフラビンT(THT)アッセイで測定した。可視粒子を形成する、潜在的な沈殿の可能性を、濁度の潜在的な増大として測定した。2μm未満の粒子の形成を、動的光散乱(DLS)によって測定した。2μmを超える粒子の形成を、マイクロフローイメージング(MFI)によって測定した。
化合物1の濃度を、国際公開第2013/153000号に記載の方法に従って決定した。
4℃で、37℃及び45℃で保存した場合の、様々な濃度のNaCl及び酢酸Znで処方化した化合物1の物理的安定性を、動的光散乱(DLS)によって調査した。
各試料の三つ組を、DynaProプレートリーダーで、25℃において10秒の記録を20回取得することによって、測定した。データを、3回の測定の平均として記録する。試料は濾過しないが、その代わりに15000×gで20分間遠心分離して、除去しなければ測定の妨害になると思われる非常に大きい凝集塊及び凝集体だけを除去した。更に、DLSマイクロタイタープレートのウェルを封止するために、より一般的に使用されているプラスチック箔の代わりにパラフィン油を使用した。
異なる処方条件は、顕著な異なる平均オリゴマーサイズを呈したが、経時的な変化は、仮に存在する場合でも極めて小さく、すべての処方が、試験した8週の期間内で、4℃、37℃及び45℃において物理的に安定であるように見えた。この期間中、凝集体は形成されなかった。
処方を、マイクロフローイメージング(MFI(商標))を使用して、肉眼で見ることができないマイクロメータ範囲の粒子の形成について分析した。粒子のカウントは一般に少なく、大きい画分の粒子は、シリコーン油滴に予測される暗色球形の外観を有していた。しかし、それぞれ45℃で2週間及び37℃で8週インキュベートした後の、10.5個のZn/六量体及び150mM又は75mMのNaClを含有する処方では、半透明の大きなフレーク様の粒子が出現した。
物理的安定性を、ThTアッセイにおいて、亜鉛含量5.8〜8.1個のZn/インスリン六量体の増大に伴う亜鉛/六量体の増大の関数として、遅延時間として測定した。DLSによって測定された平均オリゴマーサイズの変化により、オリゴマーサイズに変化がなく、処方のいずれにも凝集体が形成されなかったことが明らかになった。MFIによって決定された粒子の測定値により、10.5個のZn/六量体及び75mM NaClを含有する処方において、粒子の形成が増大することが示された。
HMWPの形成を、国際公開第2013/153000号に記載の通り、ゲル濾過カラムを使用して、酢酸を含まない溶出剤中で測定した。4℃で保存した試料のHMWPは、30℃又は37℃で保存した試料の差分のHMPWであった。
5.8個のZn/インスリン六量体を含有する処方は、8.1個又はそれを超えるZn/インスリン六量体を含有する処方よりも多くHMWPが発現する。
純度の減少を、出発時と比較して測定した。4℃で保存した試料に関する逆相クロマトグラフィーによって測定された純度は、30℃又は37℃で保存した試料で測定された差分の純度であった。国際公開第2013/153000号に記載の方法と比較してわずかに改変したUPLC純度測定方法を使用した。本発明の場合、Waters CSH、C18カラムを使用し、それによってこの場合、カラム上で可能な変更前の分離及び注入回数が改善される。
5.8個のZn/インスリン六量体を含有する処方は、最も分解度が高い。8.1個又はそれを超えるZn/インスリン六量体を含有する処方は、分解度がより低い。したがって、化学的安定性は、8.1個又はそれを超える亜鉛/六量体を有する処方において最適である。安定性は、20mM NaClを含有する処方よりも75mM NaClを含有する処方の方が高い。
この実験の目的は、分子ふるいクロマトグラフィーによって、4.2mMインスリンの比較化合物A(すなわちN{イプシロン-B29}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[GluA14,HisB16,HisB25],des-ThrB30-インスリン(ヒト);代替名称:A14E,B16H,B25H,B29K(Nεエイコサンジオイル-gGlu-2×OEG),desB30ヒトインスリン及び固定亜鉛/インスリン六量体を含有する処方におけるNaCl含量の関数として、オリゴマー化を調査することであった。更に目的は、物理的及び化学的安定性を測定することであった。
化合物Aを、pH値約8のミリQ水に溶解させた。フェノール、クレゾール、酢酸亜鉛(Zn)及びグリセロールを、列挙した順序で添加して、4.5個のZn/6個のインスリン、25mMフェノール、25mMクレゾール、pH7.4、インスリン濃度4.2mM、並びに以下の表に記載の塩化ナトリウム(NaCl)、酢酸亜鉛及びグリセロールを含有する最終的な処方を得た。
1.フィブリル形成傾向の測定。チオフラビンTアッセイによって測定した。フィブリル形成傾向は、チオフラビンT(THT)アッセイで、フィブリル形成までの遅延時間として測定した。THTアッセイを、新しく調製した試料で記載の通り測定した。
2.オリゴマー半径(nm)及び4μm未満の凝集体形成の、動的光散乱による測定。
化合物A単量体の量は、塩化ナトリウム濃度の関数として減少し、ちょうど50mM NaClまで添加すると大きな効果がある。HMWPの形成及び不純物の形成として測定される化学的分解は、単量体含量に関わらず、すべての処方で少ない。THT遅延時間は、亜鉛含量及び塩化ナトリウム含量と共に増大する。
水力学的半径は、塩濃度の増大と共に増大する。Zn濃度は、インスリン六量体1個当たり7個のZnを除いて、サイズに対して影響が小さい。オリゴマーサイズ及び物理的安定性に対する、インキュベーション温度による著しい効果はない。
Claims (12)
- A14E,B16E,B25H,B29K(N(eps)-エイコサンジオイル-gGlu-2×OEG),desB30ヒトインスリン(化合物1)。
- 医薬品として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 糖尿病を処置する医薬品として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 同じ患者に、2日に1回又はそれよりも少ない頻度で、平均で少なくとも1カ月、6カ月又は1年間投与され、同じ患者にそれよりも多い頻度では投与されない、糖尿病の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 週2回又はそれよりも少ない頻度で、平均で少なくとも1カ月、6カ月又は1年間投与され、同じ患者にそれよりも多い頻度では投与されない、糖尿病の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 週1回又はそれよりも少ない頻度で、平均で少なくとも1カ月、6カ月又は1年間投与され、同じ患者にそれよりも多い頻度では投与されない、糖尿病の処置に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物を含む、水溶液。
- インスリン六量体1個当たり少なくとも5個の亜鉛イオンを含む、請求項7に記載の水溶液。
- pHが7〜8の範囲である、請求項7〜8のいずれか一項に記載の水溶液。
- 請求項1に記載の化合物、及び1つ又は複数の添加剤を含む、医薬組成物。
- インスリン六量体1個当たり少なくとも4.5個の亜鉛イオンを含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1に記載の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む、糖尿病を処置又は防止する方法。
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