JP2011503033A - インスリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
持続型インスリン組成物は当該分野でよく知られている。しかして、持続型インスリン組成物の主要な一タイプは、インスリン結晶又は非晶質インスリンの注入可能な水性懸濁液を含む。これらの組成物において、典型的に利用されるインスリン化合物は、プロタミンインスリン、亜鉛インスリン又はプロタミン亜鉛インスリンである。
特許出願WO2006/082205号(Novo Nordisk A/S)には、側鎖にPEGを有するインスリン誘導体が開示されている。
置換基に荷電末端基を有するインスリン誘導体は 国際特許出願EP2007/054444号(Novo Nordisk A/S)に開示されている。
しかしながら、現在までに知られているインスリン誘導体より長時間にわたる作用プロファイルを有するインスリンが、なおも必要とされている。
[上式中:
Insは親インスリン部分であり、Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3-[CH2]n-Q5-[CH2]n-Zは置換基であり、ここで、Insは、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、置換基のQ1又はQ2中のCO基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており;
各nは独立して、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5は互いに独立して:
・アミノ酸残基で、そのカルボン酸基と共に、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド基を形成する残基;又は
・アミド結合を介して結合した、上に特定したような2、3又は4のα-アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介して、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している鎖、又は
・-CO-(CH2)p-NR1-(CH2)p-で、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;R1はH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)p-Ar-(CH2)p-で、ここでArは-NR1R2、-(CH2)p-NR1R2-からなる群の少なくとも一で置換されたアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、またArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよく、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・mが6〜32の範囲の整数である-(CH2)m-;
・1、2又は3の-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の全数が4〜32の範囲となるのに十分な数の-CH2-基を有する二価の炭化水素鎖;
・-CO-((CR5R6)1−6-NH-CO)-;
・-(CO-(CR5R6)1−6-CO-NH)1−4-で、R5は独立して、H、-CH3、-(CH2)1-6CH3又は-CONH2とすることができ、R6は独立して、H、-CH3、-(CH2)1−6CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)0−3-Ar-(CH2)0−3-で、ここでArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-NR1R2、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・yが1-20である、(CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-又は(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-;-(CH2OCH2)y-;
・-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンで、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;又は
・次の式-(CH2)s-Y1-(Ar)v1-Y2-(CH2)w-Y3-(Ar)v2-Y4-(CH2)t-Y5-(Ar)v3-Y6-(CH2)z-で、Arは上述したものであり、Y1-Y6は互いに独立して、O、S、S=O、SO2又は結合とすることができ;s、w、t及びzは互いに独立して、s、w、t及びzの合計が4〜30の範囲になるような、ゼロ又は1〜10の整数であり、v1、v2及びv3は互いに独立して、ゼロ又は1とすることができ、但しY1-Y6は互いに結合せず、構造-O-(CH2)1-O-は生じないもの;又は
・結合;
とすることができ、但しQ1-Q5の少なくとも一は結合ではなく;
X1、X2及びX3は互いに独立して、
・O;
・-C=O;
・結合;
・NCOR1で、R1がH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とできるもの;又は
で、Rが水素、C1−3-アルキル、C2−3-アルケニル、又はC2−3-アルキニルであるもの;
であり、但し、
− X1、X2及びX3はZに結合できず、
− X1、X2及びX3がOである場合、X1、X2及びX3は、Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5のOに直接結合せず;
Zは:
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H;
-OSO3H;
-OPO3H2;
-PO3H2;
-テトラゾール-5-イル;
-O-W1又は
-W1;
であり;
ここではW1は、テトラゾ-5-リル、-COOH、-SO3H、-(CH2)1−6-SO3H、-(CH2)1−6-O-PO3H2、-CONR3R4又は-SO2NR3R4からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり、R3及びR4は互いに独立して、H、-(CH2)1−6-SO3H、又は-(CH2)1−6-O-PO3H2とすることができる]
を有するインスリン誘導体、及び任意のそのZn2+錯体で、但し少なくとも一のアミン又は正に荷電しているアミノ酸が置換基に存在しているものに関する。
ここで使用される「インスリンアナログ」とは、天然に生じるインスリン中に生じる少なくとも一つのアミノ酸残基を欠失させ、及び/又は交換することにより、及び/又は少なくとも一つのアミノ酸残基を付加することによって、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリンの構造から形式的には誘導することができる分子構造を有するポリペプチドを意味する。付加された及び/又は交換されたアミノ酸残基は、コード可能なアミノ酸残基又は他の天然に生じる残基又は純粋に合成のアミノ酸残基の何れかとすることができる。
インスリンアナログは、B鎖の28位が、天然Pro残基から、Asp、Lys又はIleの一つに修飾され得るものであってよい。他の態様において、B29位のLysはProに修飾されている。また、A21位のAsnは、Ala、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Ser、Thr、Trp、Tyr又はVal、特にGly、Ala、Ser、又はThr、好ましくはGlyに修飾されてもよい。さらに、B3位のAsnはLys又はAspに修飾されてよい。インスリンアナログのさらなる具体例は、des(B30)ヒトインスリン;des(B30)ヒトインスリンアナログ;PheB1が欠失しているインスリンアナログ;A鎖及び/又はB鎖がN-末端伸長を有しているインスリンアナログ、及びA鎖及び/又はB鎖がC-末端伸長を有しているインスリンアナログである。例えば、1又は2のArgが、B1位に付加されていてもよい。
「B1」、「A1」等とは、それぞれインスリンのB鎖の1位(N-末端から数える)のアミノ酸残基及びインスリンのA鎖の1位(N-末端から数える)のアミノ酸残基を意味する。特定の位置にあるアミノ酸残基は、例えばB1位のアミノ酸残基がフェニルアラニン残基であることを意味する、PheB1として示されてよい。
「親インスリン」とは、天然に生じるインスリン、例えばヒトインスリン又はブタインスリンを意味する。また親インスリンはインスリンアナログであってもよい。
「中分子量インスリン」又は「mmw」なる表現は、ヒトインスリン複合体、インスリンアナログ、又はインスリン誘導体の分子量が、ほぼインスリン6量体から24〜80kダルトンのインスリン12量体までであることを意味する。
「低分子量インスリン」又は「lmw」なる表現は、ヒトインスリン、インスリンアナログ又はインスリン誘導体の分子量が、24kダルトン以下であることを意味する。
CV カラム容量
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
HSA ヒト血清アルブミン
LC 液体クロマトグラフィー
MALDI マトリックス支援レーザー脱離イオン化
MS 質量分析
RT 室温
SEC サイズ排除クロマトグラフィー
SPA シンチレーション近接アッセイ
Tris トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
O.D. 光学密度=吸光度
X2モノマー AspB9 GluB27ヒトインスリン
DIEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
Sar: サルコシン(N-メチル-グリシン)
tBu: tert-ブチル
TSTU: O-(N-スクシンイミジル)-1,1,3,3-テトラメチルウ ロニウム-テトラフルオロボレート
THF: テトラヒドロフラン
EtOAc又はAcOEt:酢酸エチル
DIPEA: ジイソプロピルエチルアミン
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
DCM: ジクロロメタン
PEG: ポリエチレングリコール
GIR: グルコース注入速度
DAP 2,3-ジアミノプロピオン酸
DAB 2,4-ジアミノ酪酸
Om オルニチン又は2,5-ジアミノ-ペンタン酸
有利には、本発明のインスリン誘導体は生理学的pH値で可溶性であり、ヒトインスリンのものに匹敵する有効性を有し、ブラント化することなく、速効型インスリンと混合可能である。
1.次の式:
[上式中:
Insは親インスリン部分であり、Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3-[CH2]n-Q5-[CH2]n-Zは置換基であり、ここで、Insは、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、置換基のQ1又はQ2中のCO基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており;
各nは独立して、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5は互いに独立して:
・アミノ酸残基で、そのカルボン酸基と共に、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド基を形成する残基;又は
・アミド結合を介して結合した、上に特定したような2、3又は4のα-アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介して、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している鎖、又は
・-CO-(CH2)p-NR1-(CH2)p-で、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;R1はH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)p-Ar-(CH2)p-で、ここでArは-NR1R2、-(CH2)p-NR1R2-からなる群の少なくとも一で置換されたアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、またArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよく、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・mが6〜32の範囲の整数である-(CH2)m-;
・1、2又は3の-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の全数が4〜32の範囲となるのに十分な数の-CH2-基を有する二価の炭化水素鎖;
・-CO-((CR5R6)1−6-NH-CO)-;
・-(CO-(CR5R6)1−6-CO-NH)1−4-で、R5は独立して、H、-CH3、-(CH2)1-6CH3又は-CONH2とすることができ、R6は独立して、H、-CH3、-(CH2)1−6CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)0−3-Ar-(CH2)0−3-で、ここでArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-NR1R2、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・yが1-20である、(CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-又は(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-;-(CH2OCH2)y-;
・-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンで、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;又は
・次の式-(CH2)s-Y1-(Ar)v1-Y2-(CH2)w-Y3-(Ar)v2-Y4-(CH2)t-Y5-(Ar)v3-Y6-(CH2)z-で、Arは上述したものであり、Y1-Y6は互いに独立して、O、S、S=O、SO2又は結合とすることができ;s、w、t及びzは互いに独立して、s、w、t及びzの合計が4〜30の範囲になるような、ゼロ又は1〜10の整数であり、v1、v2及びv3は互いに独立して、ゼロ又は1とすることができ、但しY1-Y6は互いに結合せず、構造-O-(CH2)1-O-は生じないもの;又は
・結合;
とすることができ、但しQ1-Q5の少なくとも一は結合ではなく;
X1、X2及びX3は互いに独立して、
・O;
・-C=O;
・結合;
・NCOR1で、R1がH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とできるもの;又は
で、Rが水素、C1−3-アルキル、C2−3-アルケニル、又はC2−3-アルキニルであるもの;
であり、但し、
− X1、X2及びX3はZに結合できず、
− X1、X2及びX3がOである場合、X1、X2及びX3は、Q1、Q2、Q3、Q4及びQ5のOに直接結合せず;
Zは:
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H;
-OSO3H;
-OPO3H2;
-PO3H2;
-テトラゾール-5-イル;
-O-W1又は
-W1;
であり;
ここではW1は、テトラゾ-5-リル、-COOH、-SO3H、-(CH2)1−6-SO3H、-(CH2)1−6-O-PO3H2、-CONR3R4又は-SO2NR3R4からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり、R3及びR4は互いに独立して、H、-(CH2)1−6-SO3H、又は-(CH2)1−6-O-PO3H2とすることができる]
を有するインスリン誘導体、及び任意のそのZn2+錯体で、但し少なくとも一のアミン又は正に荷電しているアミノ酸が置換基に存在しているインスリン誘導体。
[上式中:
Insは親インスリン部分であり、Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3-[CH2]n-Q5-[CH2]n-Zは置換基であり、ここで、Insは、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、置換基のQ1又はQ2中のCO基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており;
各nは独立して、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Q1は:
・アミノ酸残基で、そのカルボン酸基と共に、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド基を形成する残基;又は
・アミド結合を介して結合した、上に特定したような2、3又は4のα-アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介して、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している鎖、又は
・結合;
であり;
Q2は:
・-CO-(CH2)p-NR1-(CH2)p-で、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;R1はH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)p-Ar-(CH2)p-で、ここでArは-NR1R2、-(CH2)p-NR1R2-からなる群の少なくとも一で置換されたアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、またArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよく、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・結合;
であり;
Q3、Q4及びQ5は互いに独立して:
・mが6〜32の範囲の整数である-(CH2)m-;
・1、2又は3の-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の全数が4〜32の範囲となるのに十分な数の-CH2-基を有する二価の炭化水素鎖;
・-CO-((CR5R6)1−6-NH-CO)-;
・-(CO-(CR5R6)1−6-CO-NH)1−4-で、R5は独立して、H、-CH3、-(CH2)1-6CH3又は-CONH2とすることができ、R6は独立して、H、-CH3、-(CH2)1−6CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)0−3-Ar-(CH2)0−3-で、ここでArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-NR1R2、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・yが1-20である、(CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-又は(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-;-(CH2OCH2)y-;
・-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンで、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;又は
・次の式-(CH2)s-Y1-(Ar)v1-Y2-(CH2)w-Y3-(Ar)v2-Y4-(CH2)t-Y5-(Ar)v3-Y6-(CH2)z-で、Arは上述したものであり、Y1-Y6は互いに独立して、O、S、S=O、SO2又は結合とすることができ;s、w、t及びzは互いに独立して、s、w、t及びzの合計が4〜30の範囲になるような、ゼロ又は1〜10の整数であり、v1、v2及びv3は互いに独立して、ゼロ又は1とすることができ、但しY1-Y6は互いに結合せず、構造-O-(CH2)1-O-は生じないもの;又は
・結合;
とすることができ、但しQ3-Q5の少なくとも一は結合ではなく;
X1、X2及びX3は互いに独立して、
・O;
・-C=O;
・結合;
・NCOR1で、R1がH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とできるもの;又は
で、Rが水素、C1−3-アルキル、C2−3-アルケニル、又はC2−3-アルキニルであるもの;
であり、但し、
− X1、X2及びX3はZに結合できず、
− X1、X2及びX3がOである場合、X1、X2及びX3は、Q3、Q4及びQ5のOに直接結合せず;
Zは:
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H;
-OSO3H;
-OPO3H2;
-PO3H2;
-テトラゾール-5-イル;
-O-W1又は
-W1;
であり;
ここではW1は、テトラゾ-5-リル、-COOH、-SO3H、-(CH2)1−6-SO3H、-(CH2)1−6-O-PO3H2、-CONR3R4又は-SO2NR3R4からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり、R3及びR4は互いに独立して、H、-(CH2)1−6-SO3H、又は-(CH2)1−6-O-PO3H2とすることができる]
を有する、パラグラフ1のインスリン誘導体、及び任意のそのZn2+錯体で、但し少なくとも一のアミン又は正に荷電しているアミノ酸が置換基に存在しているインスリン誘導体。
4.Q1が結合である、パラグラフ1-2のインスリン誘導体。
である、パラグラフ1-4のインスリン誘導体。
6.X1、X2及びX3が互いに独立して、
・O;
・-C=O;
・結合;
・NCOR1で、R1がH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とできるもの;又は
で、Rが水素、C1−3-アルキル、C2−3-アルケニル、又はC2−3-アルキニルであるもの;
であり、但し、
− X1、X2及びX3はZに結合できず、
− X1、X2及びX3がOである場合、X1、X2及びX3は、Q3、Q4及びQ5のOに直接結合しない、パラグラフ1-5のインスリン誘導体。
7.X1が、
であり、ここでRは水素である、パラグラフ1-6のインスリン誘導体。
9.mが12、13、14、15又は16である、パラグラフ8のインスリン誘導体。
10.Q4、Q5、X2 及びX3が結合であり、全てのnがゼロである、パラグラフ1-9のインスリン誘導体。
11.Zが-COOHである、パラグラフ1-10のインスリン誘導体。
12.Q3が結合である、パラグラフ1-7のインスリン誘導体。
13.Q4が、1、2又は3の-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の全数が4〜32の範囲となるのに十分な数の-CH2-基を有する二価の炭化水素鎖である、パラグラフ1-7又は12のインスリン誘導体。
15.v1、v2、又はv3の少なくとも2がゼロである、パラグラフ1-7及び14のいずれかのインスリン誘導体。
16.Y1-Y6が結合である、パラグラフ1-7及び14-15のいずれかのインスリン誘導体。
17.Y1-Y6の少なくとも一がO又はSである、パラグラフ1-7及び14-15のいずれかのインスリン誘導体。
18.Y1がO又はSであり、v1が1である、パラグラフ1-7及び14-15及び17のいずれかのインスリン誘導体。
19.sが6、7、8、9又は10である、パラグラフ1-7及び14-18のいずれかのインスリン誘導体。
20.ArがC6H4である、パラグラフ1-7及び14-19のいずれかのインスリン誘導体。
22.Q3、Q4又はQ5の一つが、(CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-又は(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-;-(CH2OCH2)y-であり、ここでyが1-20である、パラグラフ1-7のいずれかのインスリン誘導体。
23.Q3、Q4又はQ5の一つが、(CH2CH2O)y-又は(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)yであり、ここでyが1-12、2-4又は2-3の範囲にある、パラグラフ1-7及び22のインスリン誘導体。
24.yが1である、パラグラフ1-7及び22-23のインスリン誘導体。
25.nが0、1、2又は3である、パラグラフ1-7及び22-24のインスリン誘導体。
26.Zが-CCOHである、パラグラフ1-7及び12-25のインスリン誘導体。
28.置換基が、親インスリンのB鎖に存在するB29位において、Lys残基のε-アミノ基に結合している、上述したパラグラフのいずれかのインスリン誘導体。
29.親インスリンがヒトインスリン又はブタインスリンである、上述したパラグラフのいずれかのインスリン誘導体。
30.親インスリンがインスリンアナログである、パラグラフ1-28のインスリン誘導体。
31.親インスリンのB30位にあるアミノ酸残基がLysであるか、又は欠失している、上述したパラグラフのいずれかのインスリン誘導体。
32.置換基が、desB30ヒトインスリンのB29位において、Lys残基のε-アミノ基に結合している、パラグラフ1-28及び30-31のインスリン誘導体。
36.組成物が一又は複数の製薬的に許容可能な賦形剤を含有する、パラグラフ35の製薬用組成物。
37.組成物が速効性のインスリンアナログを含有する、パラグラフ35-36の製薬用組成物。
38.速効型インスリンアナログがAspB28ヒトインスリン;LysB28ProB29ヒトインスリン、及びLysB3GluB29ヒトインスリンからなる群から選択される、パラグラフ35-37の製薬用組成物。
40.糖尿病の肺処置用である、パラグラフ39の方法。
41.実施例に記載されるインスリン誘導体。
一態様において、本発明は、生理学的pH値で溶解する、本発明のインスリン誘導体を含有する製薬用組成物に関する。
一態様において。本発明は、約6.5〜約8.5の間のpH値で溶解する、本発明のインスリン誘導体を含有する製薬用組成物に関する。
一態様において、本発明は、本発明のインスリン誘導体を含有する、長時間にわたる作用プロファイルを有する製薬用組成物に関する。
一態様において、本発明は、約120nmol/ml〜2400nmol/ml、約400nmol/ml〜約2400nmol/ml、約400nmol/ml〜約1200nmol/ml、約600nmol/ml〜約2400nmol/ml、又は約600nmol/ml〜約1200nmol/mlの本発明のインスリン誘導体、又は速効型インスリンアナログと本発明のインスリン誘導体との混合物を含有する溶液である製薬用組成物に関する。
また、親インスリンをコードするDNA配列は、必要であるならば、適切なターミネーター、ポリアデニル化シグナル、転写エンハンサー配列、及び翻訳エンハンサー配列に作用可能に結合していてよい。本発明の組換えベクターは、当該問題の宿主細胞において、ベクターが確実に複製するDNA配列をさらに有している。
さらに、ベクターは選択可能なマーカー、例えば遺伝子、宿主細胞における欠失を補完し、薬剤、例えばアンピシリン、カイナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、ネオマイシン、ハイグロマイシン、又はメトトレキサートに対する耐性を付与する生成物をさらに有していてもよい。
請求項にある式のこのインスリン誘導体は、例えば、皮下、経口又は肺に投与することができる。
皮下投与用には、式の化合物は、公知のインスリンの製剤と同じように処方される。さらに、皮下投与用には、式の化合物は、公知のインスリンの投与と同じように投与され、一般的に医師はこの手順に通じている。
吸入による投与は、インスリンの皮下投与に匹敵する程の薬物動態に帰する可能性がある。同様の粒径及び同様の肺沈着レベルで比較する場合、典型的には、様々な吸入装置で同様の薬学動態が提供される。
適切なバッファーの例は、酢酸ナトリウム、グリシルグリシン、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)及びリン酸ナトリウムである。
都合がよいことに、この発明のインスリン誘導体は、他のタイプのインスリン、例えばさらに速効で作用を開始するインスリンアナログと混合して使用してもよい。このようなインスリンアナログの具体例は、例えば、公開番号EP214826(Novo Nordisk A/S)、EP375437(Novo Nordisk A/S)及びEP383472(Eli Lilly & Co)を有する欧州特許出願に記載されている。
ここに引用された刊行物、特許出願及び特許を含む全ての文献は、各文献が、出典明示により個々にかつ特に援用され、その全内容がここに記載されているかの如く、その全体が出典明示によりここに援用される(法律により許容される最大範囲)。
全ての表題及び副題は、ここでは簡便に使用され、決して本発明を限定するものと解するべきではない。
ここに提供される任意かつ全ての例、又は例示的言語(例えば「等」)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、特に請求項に記載がない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。明細書中の如何なる語句も請求項に記載していない要素が本発明の実施に必須であることを示しているものと解するべきではない。
ここでの特許文献の引用及び援用は単に便宜上なされているもので、そのような特許文献の有効性、特許性、及び/又は権利行使性についての見解を反映させるものではない。
この発明は、適用される法律に容認されるならば、ここに提供される請求項に列挙された主題事項の全ての修正点及び等価物を含む。
NεB29-{3-[2-(16-カルボキシヘキサデシルカルバモイル)エチルアミノ]プロピオニル}desB30ヒトインスリンの合成
工程1:3-(2-ベンジルオキシカルボニルエチルアミノ)プロピオン酸
3-アミノプロピオン酸(5g、56mmol)をエタノール(50mL)に添加し、TEA(7.8ml、56mmol)及び水(50mL)を添加し、混合物を窒素下で還流した。アクリル酸ベンジルエステル((9.1g、56mmol)、及びさらなるエタノール(50mL)を添加し、混合物を16時間還流した。サンプルを真空下で濃縮し、トルエンを添加し、2回再蒸発させたところ、17.5グラム(生成物プラスTEA)生じた。
1H-NMR(DMSO、300MHz)δ7.12-7.40(m,5H)、4.49(s,2H)、2.98(t,4H)、2.42(t,4H)(プラスTEAシグナル2.79及び1.08)。
3-(2-ベンジルオキシカルボニルエチルアミノ)プロピオン酸(2g、7.2mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチルジカルボナート(3.5g、15.8mmol)及びTEA(2.59mL、18.6mmol)を添加した。8日後、DCM(50mL)を添加し、溶液を水(75mL)及び1NのHCl(30ml)で洗浄した。水性洗浄相をDCM(25mL)で抽出した。有機相をプールし、MgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。化合物をフラッシュクロマトグラフィー(AcOEt/ヘプタン)により精製したところ、0.4g生じた。
1H-NMR(DMSO、300MHz)δ12.24(br.1H)、7.25-7.45(m,5H)、5.09(s,2H)、3.42(t,2H)3.34(t-br,4H,theo.2H)、2.58(t,2H)、2.41(t,2H)。
アセトニトリル(10mL)をオクタデカンジオン酸-モノ-tert-ブチルエステル(500mg、1.3mmol)に添加し、TEA(0.226mL、1.6mmol)を添加した。ジフェニルホスホンアジド(0.37g、1.3mmol)をアセトニトリル(1mL)溶液に添加した。混合物を、還流にて2時間、室温で16時間攪拌した。反応体を真空下で濃縮し、1:2のAcOEt:ヘプタン(2mL)に懸濁/溶解させ、シリカの乾燥床(2x4cm直径)に適用した。1:2のAcOEt:ヘプタン(2mL)、及び1:1のAcOEt:ヘプタン(60mL)で溶出させた。溶出液を所定の濃縮乾固した。残留物を部分的にTHF(2mL)に懸濁させ、1NのNaOH(2mL)を添加した。濁った溶液/懸濁液を室温で1時間攪拌した。水(15mL)を添加し、これをAcOEt(2x25mL)で抽出し、分離を補助するために幾ばくかのブラインを添加した。有機相を飽和NaClで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。残留物に20%のアセトニトリル/水(15mL)、TFA(15-20μl)及びDMSO(1mL)を添加した。混合物の濾過は失敗したので、フィルターと溶液をDCM(2x60mL)で抽出した。有機抽出物を濃縮したところ、粗生成物(0.14g)が生じた。
LCMS:m/z:342(M+1)
3-[(2-ベンジルオキシカルボニルエチル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピオン酸(0.17g、0.48mmol)をDMF(2mL)に溶解させ、HOBt(0.065g、0.48mmol)及びEDAC(0.093g、0.48mmol)を添加した。混合物を30分攪拌し、DIEA(0.083mL、0.48mmol)を添加し、THF(3mL)+DMF(0.5mL)に溶解させた17-アミノヘプタデカン酸tert-ブチルエステル(0.15g、0.44mmol)を添加した。反応体を2日間攪拌した。反応体を濃縮し、残留物をAcOEt(50mL)に溶解させ、0.2NのHCl(2x15mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮した。生成物を、AcOEt/ヘプタン(1:1、7:3、8:2)、ついでDCM、DCM:メタノール(8:2)、及びDCMに5%のAcOHが入ったもので溶出させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。適切なフラクションをプールし、真空下で濃縮した。残留物をDCMに溶解させた。シリカを添加し、生成物を真空下、シリカ上で濃縮した。シリカを、AcOEt/ヘプタン(3:7及び1:1)で溶出させる他のフラッシュクロマトグラフィーに使用した。適切なフラクションをプールし、真空下で濃縮したところ、135mg生じた。
LCMS:m/z:697(M+23)
1H-NMR(CDCl3、300MHz)δ7.31-7.41(m,5H)、5.12(s,2H)、3.48(m,2H)、3.21(m,2H)、2.60(t,2H)、2.20(t,2H)、1.57(m,2H)、1.45(m,20H,1.25(m-br,24H)。
17-{3-[(2-ベンジルオキシカルボニルエチル)tert-ブトキシカルボニルアミノ]プロピオニルアミノ}ヘプタデカン酸tert-ブチルエステル(0.135g、0.2mmol)を、フラスコ中のTHF(10mL)に溶解させた。フラスコに窒素を満たし、真空下で数回パージした。湿った10%のPd/C(0.03g)を添加し、フラスコに、混合物(mixter)で満たされたバルーンを取り付け、16時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、THFで溶出させた。濾液を真空下で濃縮させた。TLCで、反応が完了していないことが示されたので、本方法を2回以上繰り返した。真空下で濾液を濃縮したところ、黄色の油(0.12g)が生じた。
LCMS:m/z:607(M+23)
17-{3-[tert-ブトキシカルボニル(2-カルボキシエチル)アミノ]プロピオニルアミノ}ヘプタデカン酸tert-ブチルエステル(0.122g、0.2mmol)をTHF(5mL)に溶解させた。DIEA(39μl)を添加し、混合物を0℃まで冷却した。TSTU(66mg、0.22mmol)を添加した。混合物を0℃で30分、ついで、室温で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。AcOEt(15mL)及び溶液を、0.2NのHCl(5mL)及び飽和NaCl(5ml)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空下で乾燥させた。残留物を、AcOEt/ヘプタン(9:1)及びAcOEtで溶出させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)により精製した。適切なフラクションをプールし、真空下で濃縮したところ、58mg生じた。
LCMS:m/z:682(M+1)
10mlの丸底フラスコにおいて、100mMのNa2CO3(1.5ml)及びアセトニトリル(1.5ml)を添加することにより、DesB30インスリン(126mg、0.022mmol)を溶解させた。17-(3-{tert-ブトキシカルボニル[2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシカルボニル)エチル]アミノ}プロピオニルアミノ)ヘプタデカン酸tert-ブチルエステル(15mg、0.022mmol)をアセトニトリル(750μl)に添加し、Na2CO3(750μl)を添加し、最終溶液を50:50の100mM Na2CO3/アセトニトリルにした。溶液を室温で1時間攪拌した。溶液を15mLの遠心分離用チューブに移し、Milli-Q水(6mL)で洗浄した。溶液を氷上で冷却し、1NのHClを添加することにより、pHを5.1に調節し、沈殿に至らしめた。チューブを10℃で10分、5000rpmの遠心分離にかけた。固体から溶媒をデカントした。95:5のTFA/水(2.5mL)を固体に添加した。溶液をRB-フラスコに注ぎ、さらに95:5のTFA/水(2.5ml)で洗浄した。溶液を室温で30分攪拌し、真空下で濃縮した。DCMを添加し、2回除去し、フラスコを室温、真空下で乾燥させた。イオン交換クロマトグラフィーを使用し、生成物を精製した。
カラム:リソース(Resource)Q6ml
バッファーA:15mMのTRIS、30mMの酢酸アンモニウム、50%v/vのエタノール、AcOHを用いてpH7.5。
バッファーB:15mMのTRIS、300mMの酢酸アンモニウム、50%v/vのエタノール、AcOHを用いてpH7.5。
4ml/分で溶出。2CVをバッファーA、ついで、12CV超を0-80%勾配のバッファーB。
適切なフラクションを水で希釈し、pH2まで酸性化し、20%のエタノール、0.1%のTFAにおいて、リソースRPC3mlカラムに充填し、50%のエタノール、0.1%のTFAで溶出させた。適切なフラクションをプールし、水で希釈し、統括乾燥させたところ、15mg生じた。
LCMS:m/z:1529.7(M/4=1529.3)
NεB29-{3-[2-(14-カルボキシテトラデシルカルバモイル)エチルアミノ]プロピオニル}desB30ヒトインスリンの合成
表題の化合物を実施例1に記載した方法に類似した方式で調製したが、最終生成物は調製用HPLC(直径2cm、C18カラム、アセトニトリル/水/0.1%のTFA)を使用して精製した。
LCMS:1523.3(M/4=1522.3)
NεB29-(2-{[(14-カルボキシテトラデシルカルバモイル)メチル]アミノ}アセチル)desB30ヒトインスリンの合成
工程1:(tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸
(tert-ブトキシカルボニルカルボキシメチルアミノ)酢酸(9.5g、41mmol)をDMFに溶解させ、ADAC(7.78g、41mmol)を添加した。溶液を、室温、窒素下で1時間攪拌し、MeOH(1.65ml、41mmol)を添加した。混合物を4時間攪拌し、真空下で濃縮した。AcOEt(150mL)を添加し、溶液を水(3x100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空下で濃縮したところ、無色の油(9.15g)が生じた。
LCMS:m/z:270.1(M+23)
15-アミノペンタデカン酸tert-ブチルエステルを、17-アミノヘプタデカン酸tert-ブチルエステルに類似した方式で調製し、実施例1、工程4に記載した方法に類似した方式で、(tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニルメチルアミノ)酢酸にカップリングさせた。
15-[2-(tert-ブトキシカルボニルメトキシカルボニルメチルアミノ)アセチルアミノ]ペンタデカン酸tert-ブチルエステル(0.22g、0.405mmol)をTHF(5mL)に溶解させ、1NのNaOH(0.405mL)を添加した。混合物を窒素下で16時間攪拌した。混合物を真空下で濃縮した。残留物をAcOEt(約25mL)に懸濁させ、水(15mL)とAcOH(3mL)を添加した。有機相を単離し、水(15mL)+AcOH(1mL)、水(15mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。
残った工程を、実施例1で使用した方法に類似した方式で実施したが、最終生成物は、まず調製用HPLC、ついでリソースQ1mLカラムを使用し、0.25%の酢酸アンモニウムから2.5%の酢酸アンモニウム(0.24%のTris、42.5%のエタノール、pH7.5)で溶出させるイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。
LCMS:m/z:1516.55(M/4=1515.3)
NεB29-[(S)-2-アミノ-6-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ヘキサノイル]desB30ヒトインスリンの合成
ヘキサデカンジオン酸モノ-tert-ブチルエステルは、実施例1、工程6に記載した方法に類似した方式で、TSTUを用いて活性化させることができる。生成物は、DMFにおいて、室温で16時間、Boc-Lys-OHと反応させることができる。真空下で濃縮した後、AcOEtは残留物に添加可能で、混合物は0.2NのHClで洗浄することができる。ついで、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮したところ、粗生成物である15-((S)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-カルボキシペンチルカルバモイル)ペンタデカン酸tert-ブチルエステルが生じる。これは、さらなる精製をすることなく使用することもでき、又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することもできる。この化合物は、実施例1、工程6に記載した方法に類似した方式で、TSTUを用いて活性化させることができ、15-[(S)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシカルボニル)ペンチルカルバモイル]ペンタデカン酸tert-ブチルエステルが生じ、この化合物はインスリンとカップリング可能で、脱保護され、生成物を単離するための調製用HPLCを使用する、実施例1、工程7に記載されたようにして表題の化合物が生じる。
NεB29-{(S)-2-アミノ-3-[(S)-2-アミノ-3-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)プロピオニルアミノ]プロピオニル}desB30ヒトインスリンの合成
15-[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルオキシカルボニル)エチルカルバモイル]ペンタデカン酸tert-ブチルエステルは、(S)-3-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を使用し、15-[(S)-5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-5-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシカルボニル)ペンチルカルバモイル]ペンタデカン酸tert-ブチルエステルについて記載したものに類似した方式で調製することができ、DMFにおいて、室温で16時間、(S)-3-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸と反応させることができる。真空下で濃縮した後、AcOEtは残留物に添加可能で、混合物は0.2NのHClで洗浄することができる。ついで、有機相をMgSO4上で乾燥させ、真空下で濃縮したところ、粗生成物である15-[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-((S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-カルボキシエチルカルバモイル)エチルカルバモイル]ペンタデカン酸tert-ブチルエステルが生じる。これは、さらなる精製をすることなく使用することもでき、又はフラッシュクロマトグラフィーにより精製することもできる。
この化合物は、実施例1、工程6に記載した方法に類似した方式で、TSTUを用いて活性化させることができ、15-{(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-[(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-2-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イルオキシカルボニル)エチルカルバモイル]エチルカルバモイル}ペンタデカン酸tert-ブチルエステルが生じ、この化合物はインスリンとカップリング可能で、生成物を単離するための調製用HPLCを使用する、実施例1、工程7に記載されたようにして表題の化合物が生じる。
NεB29-[(S)-6-アミノ-2-(15-カルボキシペンタデカノイルアミノ)ヘキサノイル]desB30ヒトインスリンの合成
表題の化合物は、実施例4で使用した方法に類似した方式で調製することができる。
NεB29-3-{[2-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-プロピオニルdesB30ヒトインスリンの合成
1-Boc-アミノ-2-メチルアミノ-エタン(1g、4.75mmol)とtert-ブチルアクリレート(0.61g、4.75mmol)を、トリエチルアミン(1.32mL、9.5mmol)と共にエタノール(10mL)に溶解させ、一晩還流した。溶媒を真空で蒸発させ、3-(Boc-アミノエチル-メチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステルを酢酸エチル(300ml)を添加することにより単離し、2x5%の炭酸ナトリウム、水及びブラインで洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させたところ、油(630mg、44%)が残った。
LCMS:m/z:303.5(M+H)
1H-NMR(CDCl3、400MHz)δ5.11(bs,1H)、3.20(t,2H)、2.65(t,2H)、2.46(t,2H)、2.37(t,2H)、2.21(s,3H)、1.46(s,9H)、1.44(s,9H)。
(アミノエチル-メチル-アミノ)-プロピオン酸(448mg、1.2mmol)及びtert-ブチルスクシンイミジルヘキサデカンジオアート(474mg、1.1mmol)を、DMF(6mL)において、トリエチルアミン(0.53mL、2.0mmol)と一晩反応させた。溶媒を真空で蒸発させ、3-{[2-(15-tert-ブチル-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-プロピオン酸を酢酸エチルを添加することにより単離し、0.1Mのリン酸バッファーpH4、水及びブラインで洗浄し、続いて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。
LCMS:m/z:471.4(M+H)
DesB30ヒトインスリン(200mg、0.022mmol)を100mMの炭酸ナトリウム、pH10.5(1mL)に、室温で溶解させた。上から粗3-{[2-(15-tert-ブチル-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-プロピオン酸O-スクシンイミジルエステルをインスリン溶液に添加した。30分後、HClによりpHを5.5に調節し、遠心分離により等電沈殿物を収集し、真空で乾燥させた。保護されたインスリン中間体を95%のTFA(3mL)に溶解させ、30分後、真空で蒸発させた。
NεB29-3-{[2-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-プロピオニルdesB30ヒトインスリンを、バッファーA:0.1%のTFA−水に10%のMeCN、バッファーB:0.1%のTFA−水に80%のMeCNにおいて、C4カラムでのRP-HPLCにより精製した。
LCMS:1526.6(M/4=1526.8)
NεB29-3-{[2-(14-カルボキシ-テトラデカノイルアミノ)-エチル]-メチル-アミノ}-プロピオニルdesB30ヒトインスリンの合成
本化合物を、1-Boc-アミノ-2-メチルアミノ-エタン及びtert-ブチルアクリレート及びtert-ブチルスクシンイミジルペンタデカノアートから、上述したようにして調製する。
NεB29-3-{[2-(15-カルボキシ-テトラデカノイルアミノ)-プロピル]-メチル-アミノ}-プロピオニルdesB30ヒトインスリンの合成
本化合物を、1-Boc-アミノ-3-メチルアミノ-プロパン及びtert-ブチルアクリレート及びtert-ブチルスクシンイミジルペンタデカノアートから、上述したようにして調製する。
NεB29-3-{[2-(15-カルボキシ-ペンタデカノイルアミノ)-エチル]-エチル-アミノ}-プロピオニルdesB30ヒトインスリンの合成
本化合物を、1-Boc-アミノ-2-アミノ-エタン及びtert-ブチルアクリレートから、上述したようにして調製する。中間の3-(Boc-アミノエチル-アミノ)-プロピオン酸tert-ブチルエステルを、メタノールにおいてアセトアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムを使用して、還元的にアルキル化し、続いて保護されたtert-ブチルスクシンイミジルヘキサデカンジオアートと反応させ、スクシンイミジルエステルとして活性化させ、上述したようにしてインスリンと反応させる。
NεB29-(15-カルボキシ-ペンタデカノイル-γ-L-グルタミル-(2-ジメチルアミノエチル-アミド)desB30ヒトインスリンの合成
Boc-L-Glu(OtBu)-OSuを、テトラヒドロフラン及びトリエチルアミンにおいて、室温で一晩、2-ジメチルアミノ-エチルアミンと反応させ、上述したようにして、酢酸エチルから作製する。生成物、Boc-L-Glu(OtBu)-NHCH2CH2NMe2をトリフルオロ酢酸で2時間処理し、真空で乾燥させる。生成物、L-グルタミル-2-ジメチルアミノエチル-アミドをtert-ブチルスクシンイミジルヘキサデカンジオアートと反応させ、スクシンイミジルエステルとして活性化させ、上述したようにしてdesB30ヒトインスリンにカップリングさせる。
疎水性度、アルブミン親和性、自己会合特性、及び長時間作用するインスリンと短時間作用するインスリンの混合性
本発明のインスリン誘導体の自己会合特性の分析
大きいが可溶性の複合体における自己会合性についての、本発明のインスリン誘導体の能力を、SEC(サイズ排除クロマトグラフィー)を使用して分析する:
カラム:SuperoseTM 6 PC 3.2/30、CV=2.4ml
(Amerham Biosciences)
温度:37℃
SECバッファー:140mMのNaCl、10mMのTrisHCl、0.01%の NaN3、pH7.5
注入容量:20μl
流量:0.05ml/分
実施時間:60分及び追加の100分の平衡
KaV=(t−t0)/(Vt/(f+td−t0))
ここで、tは付与されるピークに対する保持時間であり、t0はブルーデキストランに対する保持時間であり、Vtは全カラム容量(ここでは2.4ml)であり、fは流量(ここでは0.04ml/分)であり、及びtdは、システムにおいてカラムのないブルーデキストランに対する保持時間である。
KaV値は誘導体の自己会合性の度合いを示し、すなわち、Co(III)六量体及びX2インスリンモノマーに対するKavに類似して大きなKaVであることは、大きな自己会合性複合体を形成するための誘導体の傾向が低いか又は無いことを示し、これに対し、KaVが0に近い程非常に小さいか又は負であるということは、大きな溶解性複合体において自己会合する誘導体の傾向が大きいことを示す。
ヒトインスリンに対する、本発明のインスリン誘導体の疎水性度(疎水性指標)、k'relを、溶離液としてA)10%のアセトニトリルを含有する0.1Mのリン酸ナトリウムバッファー、pH7.3、及びB)水に50%のアセトニトリルが入ったものの混合物を使用し、40℃で定組成溶離させることにより、LiChrosorb RP18(5μm、250x4mm)HPLCカラムにおいて測定した。214nmでの溶出液のUV吸収度を追跡することにより、溶出をモニターした。ボイド時間、t0を0.1mMの硝酸ナトリウムを注入することにより見出した。ヒトインスリンについての保持時間tヒトを、A及びB溶液の間の比率を変えることにより、少なくとも2t0に調節した。k'rel=(tderivative−t0)/(thuman−t0)。本発明の多くのインスリン誘導体について見出されたk'relを、表1にまとめる。
ヒト血清アルブミンに対する125I-TyrA14-類似体の相対結合定数をMinileak粒子に固定し、23℃で測定した(生理食塩水バッファーにおいてデテミル=1)。
SEC:SEC(上に記載)からフラクションを収集し、それぞれ高分子量フラクション(フラクション2、MW>HSA)及び低分子量フラクション(フラクション3、MW=HSA)における、長時間作用する及び速効作用するインスリンの存在性をHPLCにより定量することで測定される、インスリンアスパルト(3Zn/6インスリン、グリセロール1.6%、16mMのフェノール、及び16mMのm-クレゾール、10mMの塩化ナトリウム、7mMのホスフェート、pH7.4)と長時間作用するインスリン(2.1又は6Zn/6インスリン)30/70の混合性。
4つのフラクションを16分遅れのサイズで収集し、そのフラクション2[16-32分](ピーク1)はアルブミンより大きな会合型(32分はKAV0.46に相当)を含有し、フラクション3(ピーク2)はインスリンのジヘキサマー、六量体、二量体及び単量体を含有する。
HPLC:Zorbax Eclipse XDB-C18 2.1*15mm(1.8μm)における逆相クロマトグラフィー、次のものを用いた勾配溶出、バッファーA:0.2Mの硫酸ナトリウム、0.04Mのリン酸ナトリウム、10%のアセトニトリル、pH7.2、及びバッファーB:70%のアセトニトリル、30℃、19−34%のB、4.5分、直線状、突然開始条件5分、操作時間7分、流速0.5ml/分、注入容量14μL、及び双方の類似体について、609μMのインスリンアスパルト参照を使用し、276nmでUV検出。
ブタにインスリン調製物を皮下投与した後の正常血糖グルコースクランプ
メスのブタ、60-90kg、18時間絶食。実験中、ブタは、それらのペンにおいて、自由に移動する。多くの場合、2つの貯蔵部に分割された用量サイズに応じて、インスリン用量を皮下投与する。20%のグルコース溶液の静脈注射の速度を変えることによって、24時間まで、各ブタでの個々の空腹時血糖値を正常血糖に保持する。注入は、頸静脈に挿入されたカテーテルを介してなされる。血漿グルコースを頻繁にモニタリングする間に観察される、血漿グルコース濃度の変化に応じて、経験的に、グルコース注入の必要性が調節される。15-30分毎に、EDTAガラスチューブに血液サンプルを収集し、グルコース及びインスリン測定用に血漿を分離した。YSI(Yellow Springs Instruments)グルコース分析器(グルコースオキシダーゼ法)を用い、サンプリングした血液について1.5分内にグルコース測定した。平均グルコース注入速度(GIR)プロファイル及び平均血漿インスリンプロファイルを、各インスリン調製物用に作製する(図2-4は平均±SEMを示す)。
インスリン誘導体-600-900-1200-1800-2400-3000nmol/mLの製剤
A.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛8μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
B.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛10μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
C.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
E.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛15μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
F.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛18μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
H.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛10μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
I.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
K.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛15μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
L.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛18μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
N.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛10μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
O.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
Q.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛15μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
R.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛18μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
T.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛10μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
U.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
X.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛15μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
Y.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛18μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AB.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン6μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛5μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AC.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン6μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛6μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AE.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン9μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛7.5μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AF.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン9μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛9μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AH.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン6μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛5μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AI.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン6μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛6μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AK.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン9μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛7.5μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AL.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン9μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛9μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AN.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛20μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AO.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AQ.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛20μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AR.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AT.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン30μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛25μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AU.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン30μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛30μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AX.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン30μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛25μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
AY.LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン30μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した。酢酸亜鉛30μmolを添加し、pHを7.6に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
インスリン誘導体-1200-1800-2400nmol/ml及びインスリンアスパルト-1200-1800-2400nmol/mlの製剤
A:インスリンアスパルト12μmolを水に懸濁させ、6μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
B:インスリンアスパルト18μmolを水に懸濁させ、9μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
C:インスリンアスパルト24μmolを水に懸濁させ、12μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
E:インスリンアスパルト18μmolを水に懸濁させ、9μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
F:インスリンアスパルト24μmolを水に懸濁させ、12μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
H:インスリンアスパルト18μmolを水に懸濁させ、9μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
I:インスリンアスパルト24μmolを水に懸濁させ、12μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
K:インスリンアスパルト18μmolを水に懸濁させ、9μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
L:インスリンアスパルト24μmolを水に懸濁させ、12μmolの酢酸亜鉛及び塩酸を含有する溶液と混合し、溶液を得た。ついで、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する溶液を添加した。最終的に、水酸化ナトリウムを用いて、pHを7.4に調節し、水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
N:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛8μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
O:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
Q:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛9μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
R:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
T:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
U:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
X:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
Y:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛32μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AA:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛8μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AB:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AD:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛9μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AE:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AG:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AH:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AJ:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AK:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛32μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AM:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛8μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AN:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AP:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛9μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AQ:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AS:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AT:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AV:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AX:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.16mmol、m-クレゾール0.16mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛32μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
AZ:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛8μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BA:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BB:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン12μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛16μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BD:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛12μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BE:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛18μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BF:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン18μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BH:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛16μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BI:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛24μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BJ:LysB29Nε-ヘキサデカンジオイル-γ-Glu desB30ヒトインスリン24μmolを水に溶解させ、フェノール0.19mmol、m-クレゾール0.19mmol、塩化ナトリウム0.10mmol、トリスヒドロキシメチルアミノメタン70μmol及びグリセロール約2mmolを含有する水溶液と混合した(等張にするため)。酢酸亜鉛32μmolを添加し、pHを7.4に調節し、最終的に水を添加することによって、容量を8mLに調節した。
BL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Aと6.4mLの製剤Mとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Aと5.6mLの製剤Mとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Aと4.0mLの製剤Mとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Aと3.2mLの製剤Mとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Aと1.6mLの製剤Mとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Aと0.8mLの製剤Mとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Aと6.4mLの製剤Nとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Aと5.6mLの製剤Nとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Aと4.0mLの製剤Nとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
BZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Aと3.2mLの製剤Nとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Aと1.6mLの製剤Nとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Aと0.8mLの製剤Nとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Aと6.4mLの製剤Oとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Aと5.6mLの製剤Oとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Aと4.0mLの製剤Oとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Aと3.2mLの製剤Oとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Aと1.6mLの製剤Oとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Aと0.8mLの製剤Oとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Aと6.4mLの製剤Pとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Aと5.6mLの製剤Pとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Aと4.0mLの製剤Pとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Aと3.2mLの製剤Pとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Aと1.6mLの製剤Pとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Aと0.8mLの製剤Pとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Bと6.4mLの製剤Qとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
CY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Bと5.6mLの製剤Qとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Bと4.0mLの製剤Qとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Bと3.2mLの製剤Qとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Bと1.6mLの製剤Qとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Bと0.8mLの製剤Qとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Bと6.4mLの製剤Rとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Bと5.6mLの製剤Rとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Bと4.0mLの製剤Rとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Bと3.2mLの製剤Rとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Bと1.6mLの製剤Rとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Bと0.8mLの製剤Rとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Bと6.4mLの製剤Sとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Bと5.6mLの製剤Sとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Bと4.0mLの製剤Sとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Bと3.2mLの製剤Sとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Bと1.6mLの製剤Sとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Bと0.8mLの製剤Sとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
DZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Bと6.4mLの製剤Tとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Bと5.6mLの製剤Tとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Bと4.0mLの製剤Tとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
ED:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Bと3.2mLの製剤Tとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Bと1.6mLの製剤Tとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Bと0.8mLの製剤Tとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Cと6.4mLの製剤Uとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Cと5.6mLの製剤Uとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Cと4.0mLの製剤Uとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Cと3.2mLの製剤Uとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Cと1.6mLの製剤Uとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Cと0.8mLの製剤Uとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
ER:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Cと6.4mLの製剤Vとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
ES:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Cと5.6mLの製剤Vとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Cと4.0mLの製剤Vとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Cと3.2mLの製剤Vとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Cと1.6mLの製剤Vとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
EZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Cと0.8mLの製剤Vとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Cと6.4mLの製剤Xとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Cと5.6mLの製剤Xとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Cと4.0mLの製剤Xとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Cと3.2mLの製剤Xとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Cと1.6mLの製剤Xとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Cと0.8mLの製剤Xとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Cと6.4mLの製剤Yとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Cと5.6mLの製剤Yとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Cと4.0mLの製剤Yとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Cと3.2mLの製剤Yとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Cと1.6mLの製剤Yとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Cと0.8mLの製剤Yとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Dと6.4mLの製剤Zとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Dと5.6mLの製剤Zとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Dと4.0mLの製剤Zとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
FY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Dと3.2mLの製剤Zとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Dと1.6mLの製剤Zとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Dと0.8mLの製剤Zとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Dと6.4mLの製剤AAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Dと5.6mLの製剤AAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Dと4.0mLの製剤AAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Dと3.2mLの製剤AAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Dと1.6mLの製剤AAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Dと0.8mLの製剤AAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Dと6.4mLの製剤ABとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Dと5.6mLの製剤ABとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Dと4.0mLの製剤ABとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Dと3.2mLの製剤ABとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Dと1.6mLの製剤ABとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Dと0.8mLの製剤ABとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Dと6.4mLの製剤ACとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Dと5.6mLの製剤ACとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
GZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Dと4.0mLの製剤ACとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Dと3.2mLの製剤ACとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Dと1.6mLの製剤ACとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Dと0.8mLの製剤ACとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Eと6.4mLの製剤ADとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Eと5.6mLの製剤ADとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Eと4.0mLの製剤ADとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Eと3.2mLの製剤ADとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Eと1.6mLの製剤ADとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Eと0.8mLの製剤ADとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Eと6.4mLの製剤AEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Eと5.6mLの製剤AEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Eと4.0mLの製剤AEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Eと3.2mLの製剤AEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Eと1.6mLの製剤AEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Eと0.8mLの製剤AEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Eと6.4mLの製剤AFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
HZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Eと5.6mLの製剤AFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Eと4.0mLの製剤AFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Eと3.2mLの製剤AFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Eと1.6mLの製剤AFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Eと0.8mLの製剤AFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Eと6.4mLの製剤AGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
II:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Eと5.6mLの製剤AGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Eと4.0mLの製剤AGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Eと3.2mLの製剤AGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Eと1.6mLの製剤AGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Eと0.8mLの製剤AGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Fと6.4mLの製剤AHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Fと5.6mLの製剤AHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Fと4.0mLの製剤AHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Fと3.2mLの製剤AHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Fと1.6mLの製剤AHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
IY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Fと0.8mLの製剤AHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Fと6.4mLの製剤AIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Fと5.6mLの製剤AIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Fと4.0mLの製剤AIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Fと3.2mLの製剤AIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Fと1.6mLの製剤AIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Fと0.8mLの製剤AIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Fと6.4mLの製剤AJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Fと5.6mLの製剤AJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Fと4.0mLの製剤AJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Fと3.2mLの製剤AJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Fと1.6mLの製剤AJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Fと0.8mLの製剤AJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Fと6.4mLの製剤AKとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Fと5.6mLの製剤AKとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Fと4.0mLの製剤AKとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Fと3.2mLの製剤AKとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
JZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Fと1.6mLの製剤AKとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Fと0.8mLの製剤AKとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Gと6.4mLの製剤ALとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Gと5.6mLの製剤ALとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Gと4.0mLの製剤ALとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Gと3.2mLの製剤ALとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Gと1.6mLの製剤ALとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Gと0.8mLの製剤ALとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Gと6.4mLの製剤AMとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Gと5.6mLの製剤AMとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Gと4.0mLの製剤AMとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Gと3.2mLの製剤AMとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Gと1.6mLの製剤AMとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Gと0.8mLの製剤AMとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Gと6.4mLの製剤ANとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Gと5.6mLの製剤ANとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Gと4.0mLの製剤ANとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
KZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Gと3.2mLの製剤ANとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Gと1.6mLの製剤ANとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Gと0.8mLの製剤ANとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Gと6.4mLの製剤AOとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Gと5.6mLの製剤AOとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Gと4.0mLの製剤AOとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Gと3.2mLの製剤AOとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Gと1.6mLの製剤AOとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Gと0.8mLの製剤AOとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Hと6.4mLの製剤APとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Hと5.6mLの製剤APとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Hと4.0mLの製剤APとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Hと3.2mLの製剤APとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Hと1.6mLの製剤APとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Hと0.8mLの製剤APとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Hと6.4mLの製剤AQとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
LY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Hと5.6mLの製剤AQとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Hと4.0mLの製剤AQとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Hと3.2mLの製剤AQとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Hと1.6mLの製剤AQとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
ME:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Hと0.8mLの製剤AQとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Hと6.4mLの製剤ARとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Hと5.6mLの製剤ARとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Hと4.0mLの製剤ARとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Hと3.2mLの製剤ARとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Hと1.6mLの製剤ARとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Hと0.8mLの製剤ARとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Hと6.4mLの製剤ASとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Hと5.6mLの製剤ASとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Hと4.0mLの製剤ASとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Hと3.2mLの製剤ASとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Hと1.6mLの製剤ASとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Hと0.8mLの製剤ASとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
MZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Iと6.4mLの製剤ATとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Iと5.6mLの製剤ATとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Iと4.0mLの製剤ATとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
ND:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Iと3.2mLの製剤ATとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Iと1.6mLの製剤ATとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Iと0.8mLの製剤ATとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Iと6.4mLの製剤AUとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Iと5.6mLの製剤AUとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Iと4.0mLの製剤AUとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Iと3.2mLの製剤AUとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Iと1.6mLの製剤AUとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Iと0.8mLの製剤AUとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Iと6.4mLの製剤AVとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Iと5.6mLの製剤AVとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Iと4.0mLの製剤AVとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Iと3.2mLの製剤AVとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Iと1.6mLの製剤AVとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
NZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Iと0.8mLの製剤AVとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Iと6.4mLの製剤AXとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Iと5.6mLの製剤AXとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Iと4.0mLの製剤AXとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Iと3.2mLの製剤AXとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Iと1.6mLの製剤AXとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Iと0.8mLの製剤AXとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Jと6.4mLの製剤AYとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Jと5.6mLの製剤AYとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
ON:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Jと4.0mLの製剤AYとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Jと3.2mLの製剤AYとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Jと1.6mLの製剤AYとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Jと0.8mLの製剤AYとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Jと6.4mLの製剤AZとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Jと5.6mLの製剤AZとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Jと4.0mLの製剤AZとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
OY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Jと3.2mLの製剤AZとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Jと1.6mLの製剤AZとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Jと0.8mLの製剤AZとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Jと6.4mLの製剤BAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Jと5.6mLの製剤BAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Jと4.0mLの製剤BAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Jと3.2mLの製剤BAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Jと1.6mLの製剤BAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Jと0.8mLの製剤BAとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Jと6.4mLの製剤BBとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Jと5.6mLの製剤BBとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Jと4.0mLの製剤BBとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Jと3.2mLの製剤BBとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Jと1.6mLの製剤BBとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Jと0.8mLの製剤BBとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Kと6.4mLの製剤BCとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Kと5.6mLの製剤BCとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
PZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Kと4.0mLの製剤BCとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Kと3.2mLの製剤BCとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Kと1.6mLの製剤BCとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Kと0.8mLの製剤BCとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Kと6.4mLの製剤BDとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Kと5.6mLの製剤BDとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Kと4.0mLの製剤BDとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Kと3.2mLの製剤BDとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Kと1.6mLの製剤BDとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Kと0.8mLの製剤BDとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Kと6.4mLの製剤BEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Kと5.6mLの製剤BEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Kと4.0mLの製剤BEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QS:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Kと3.2mLの製剤BEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Kと1.6mLの製剤BEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QV:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Kと0.8mLの製剤BEとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Kと6.4mLの製剤BFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
QZ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Kと5.6mLの製剤BFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Kと4.0mLの製剤BFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RC:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Kと3.2mLの製剤BFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Kと1.6mLの製剤BFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RF:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Kと0.8mLの製剤BFとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Lと6.4mLの製剤BGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RI:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Lと5.6mLの製剤BGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Lと4.0mLの製剤BGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RL:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Lと3.2mLの製剤BGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Lと1.6mLの製剤BGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RO:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Lと0.8mLの製剤BGとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Lと6.4mLの製剤BHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RR:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Lと5.6mLの製剤BHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RT:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Lと4.0mLの製剤BHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RU:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Lと3.2mLの製剤BHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RX:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Lと1.6mLの製剤BHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
RY:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Lと0.8mLの製剤BHとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SA:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Lと6.4mLの製剤BIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SB:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Lと5.6mLの製剤BIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SD:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Lと4.0mLの製剤BIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SE:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Lと3.2mLの製剤BIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SG:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Lと1.6mLの製剤BIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SH:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Lと0.8mLの製剤BIとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SJ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、1.6mLの製剤Lと6.4mLの製剤BJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SK:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、2.4mLの製剤Lと5.6mLの製剤BJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SM:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.0mLの製剤Lと4.0mLの製剤BJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SN:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、4.8mLの製剤Lと3.2mLの製剤BJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SP:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、6.4mLの製剤Lと1.6mLの製剤BJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
SQ:インスリンアスパルトとインスリン誘導体とからなる製剤を、7.2mLの製剤Lと0.8mLの製剤BJとを混合することにより得、最終的に水を添加することによって、容量を10mLに調節した。
アッセイ(I)
本発明のインスリン誘導体のインスリンレセプター結合性
ヒトインスリンレセプターに対する本発明のインスリンアナログの親和性を、SPAアッセイ(シンチレーション近接アッセイ)マイクロタイタープレート抗体捕捉アッセイにより測定した。SPA-PVT抗体-結合ビーズ、抗マウス試薬(Amersham Biosciences、カタログ番号 PRNQ0017)を、25mlの結合バッファー(100mMのHEPES、pH7.8;100mMの塩化ナトリウム、10mMのMgSO4、0.025%のトゥイーン(Tween)-20)と混合した。単一のPackard Optiplate(Packard No.6005190)用の試薬混合物は、2.4μlの1:5000に希釈された精製組換えヒトインスリンレセプター−エクソン11、100μlの試薬混合物当たり5000cpmに相当するA14Tyr[125I]-ヒトインスリンの所定量の保存溶液、12μlの1:1000に希釈されたF12抗体、3mlのSPA-ビーズ、及び全体を12mlにする結合バッファーからなる。ついで、全体で100μl添加し、希釈系を適切なサンプルから作製する。ついで、希釈系に100μlの試薬混合物を加え、ゆっくりと振盪させつつ、サンプルを16時間インキュベートした。ついで、1分間遠心分離することにより相分離させ、プレートをトップカウンターで計測した。GraphPad Prism 2.01(GraphPad Software, San Diego、CA)における非線状回帰アルゴリズムを使用し、結合データを適合させた。
ヒトインスリンに対する本発明のインスリン誘導体の有効性
実験日、238-383gでオスのスプラーグドーリーラットを、クランプ実験に使用する。制御された周囲条件下、ラットは餌に自由に接近し、クランプ実験の前には一晩(3pmから)、絶食させる。
外科手順の少なくとも1週間前に、ラットを動物施設に慣れさせる。クリンプ実験の約1週間前、ハロタン麻酔下で、頸静脈(注入のため)及び頸動脈(血液のサンプリングのため)にタイゴンカテーテルを挿入し、露出させ、頸部の後ろに固定する。外科手術後、ラットにStreptocilin vet.(Boehringer Ingelheim;0.15ml/ラット、筋肉内)を付与し、回復期間中、動物ケアユニット(25℃)におく。無痛覚とするために、麻酔中にアノルフィン(Anorphin)(0.06mg/ラット、皮下)を投与し、麻酔から十分に回復した(2-3時間)後、再度2日に1回、リマダイル(Rimadyl)(1.5mg/kg、皮下)を投与する。
試験されるインスリンを、5mMのホスフェート、pH7.7に97μMのインスリン誘導体を含有する保存溶液から希釈する。使用準備が整った溶液中の最終濃度は、0.45μMのインスリン誘導体、5mMのホスフェート、100mMの塩化ナトリウム、0.007%のポリソルベート(polysorbate)20である。pHは7.7であり、静脈内注入速度は15及び20pmol・分−1・kg-1であった。
参照化合物として使用されるヒトインスリンの保存溶液を、類似した媒体で処方し、6、15又は30pmol・分−1・kg-1で静脈内注入する。
双方の保存溶液を−20℃で保存し、使用前に4℃で一晩解凍する。それらを注入用シリンジに移す15分前に、溶液を数回、ゆっくりと上下逆さまにする。
本発明のインスリン誘導体のT50%のブタにおける測定
T50%は、試験されるインスリンのA14Tyr[125I]標識された誘導体の注射量の50%が、外部γ計測器を用いて測定して、注射部位から消失した時間である。
実験用動物ケアの原則に従い、薬物動態及び薬力学的研究のために、特定の病原菌を持たないLYYD、糖尿病ではないメスのブタ、デンマーク在来種、ヨークシャー及びデュロックの交雑種を使用する(Holmenlund, Haarloev, Denmark)。ブタは意識があり、4-5ヶ月の年齢、70-95kgの体重である。実験前に動物を18時間、一晩絶食させる。
125Iを有するTyrA14で標識されたインスリン誘導体の処方された調製物を、先に記載したように、ブタに皮下注射する(Ribel, U., Jorgensen, K, Brange, J, 及びHenriksen, U. The pig as a model for subcutaneous insulin absorption in man. Serrano-Rios, M及びLefebvre, P. J. 891-896. 1985. Amsterdam; New York; Oxford,Elsevier Science Publishers. 1985 (Conference Proceeding))。
皮下注射部位から放射性標識が消失するのを、伝統的な外部ガンマ-計測法の修正法を使用し、モニターする(Ribel, U. Subcutaneous absorption of insulin analogues. Berger, M. 及びGries,F. A. 70-77 (1993). Stuttgart; New York, Georg Thime Verlag (Conference Proceeding))。この修正法を用いると、コードレスポータブル装置を使用して、数日間、皮下沈着物から放射活性が消失するのを連続して測定することができる(Scancys Laboratorieteknik, Varlose, DK-3500, Denmark)。測定を1分間隔で実施し、計測された値をバックグラウンド活性に対して修正する。
Claims (16)
- 次の式
[上式中:
Insは親インスリン部分であり、Q1-Q2-[CH2]n-X1-[CH2]n-Q3-[CH2]n-X2-[CH2]n-Q4-[CH2]n-X3-[CH2]n-Q5-[CH2]n-Zは置換基であり、ここで、Insは、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、置換基のQ1又はQ2中のCO基との間のアミド結合を介して置換基に結合しており;
各nは独立して、0、1、2、3、4、5又は6であり;
Q1は:
・アミノ酸残基で、そのカルボン酸基と共に、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基と、アミド基を形成する残基;又は
・アミド結合を介して結合した、上に特定した2、3又は4のα-アミノ酸残基からなる鎖であって、アミド結合を介して、InsのB鎖のN-末端アミノ酸残基のα-アミノ基、又はInsのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している鎖、又は
・結合;
であり;
Q2は:
・-CO-(CH2)p-NR1-(CH2)p-で、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり;R1はH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)p-Ar-(CH2)p-で、ここでArは-NR1R2、-(CH2)p-NR1R2-からなる群の少なくとも一で置換されたアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、またArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよく、各pは独立して、1、2、3、4、5又は6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
で、n=1-6であり、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・結合;
であり;
Q3、Q4及びQ5は互いに独立して:
・mが6〜32の範囲の整数である-(CH2)m-;
・1、2又は3の-CH=CH-基と、鎖中の炭素原子の全数が4〜32の範囲となるのに十分な数の-CH2-基を有する二価の炭化水素鎖;
・-CO-((CR5R6)1−6-NH-CO)-;
・-(CO-(CR5R6)1−6-CO-NH)1−4-で、R5は独立して、H、-CH3、-(CH2)1-6CH3又は-CONH2とすることができ、R6は独立して、H、-CH3、-(CH2)1−6CH3とすることができるもの;
・-CO-(CH2)0−3-Ar-(CH2)0−3-で、ここでArは-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-NR1R2、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンとすることができ、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;
・yが1-20である、(CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2CH2CH2O)y-;(CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-又は(CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2O)y-;-(CH2OCH2)y-;
・-CH3、-(CH2)1−6-CH3、-CONR1R2又は-SO2NR1R2からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンで、R1及びR2は互いに独立して、H、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とすることができるもの;又は
・次の式-(CH2)s-Y1-(Ar)v1-Y2-(CH2)w-Y3-(Ar)v2-Y4-(CH2)t-Y5-(Ar)v3-Y6-(CH2)z-で、Arは上述したものであり、Y1-Y6は互いに独立して、O、S、S=O、SO2又は結合とすることができ;s、w、t及びzは互いに独立して、s、w、t及びzの合計が4〜30の範囲になるような、ゼロ又は1〜10の整数であり、v1、v2及びv3は互いに独立して、ゼロ又は1とすることができ、但しY1-Y6は互いに結合せず、構造-O-(CH2)1-O-は生じないもの;又は
・結合;
とすることができ、但しQ3-Q5の少なくとも一は結合ではなく;
X1、X2及びX3は互いに独立して、
・O;
・-C=O;
・結合;
・NCOR1で、R1がH、-CH3又は-(CH2)1−6-CH3とできるもの;又は
で、Rが水素、C1−3-アルキル、C2−3-アルケニル、又はC2−3-アルキニルであるもの;
であり、但し、
− X1、X2及びX3はZに結合できず、
− X1、X2及びX3がOである場合、X1、X2及びX3は、Q3、Q4及びQ5のOに直接結合せず;
Zは:
-COOH;
-CO-Asp;
-CO-Glu;
-CO-Gly;
-CO-Sar;
-CH(COOH)2;
-N(CH2COOH)2;
-SO3H;
-OSO3H;
-OPO3H2;
-PO3H2;
-テトラゾール-5-イル;
-O-W1又は
-W1;
であり;
ここではW1は、テトラゾ-5-リル、-COOH、-SO3H、-(CH2)1−6-SO3H、-(CH2)1−6-O-PO3H2、-CONR3R4又は-SO2NR3R4からなる群から選択される1又は2の基で置換されていてもよいアリーレン又はヘテロアリーレンであり、R3及びR4は互いに独立して、H、-(CH2)1−6-SO3H、又は-(CH2)1−6-O-PO3H2とすることができる]
を有するインスリン誘導体と、任意のそのZn2+錯体で、
但し少なくとも一のアミン又は正に荷電しているアミノ酸が置換基に存在しているインスリン誘導体。 - Q1が、リジン、アルギニン、ホモアルギニン、DAP、DAB及びオルニチンからなる群から選択される、請求項1に記載のインスリン誘導体。
- Q1が結合である、請求項1に記載のインスリン誘導体。
- Q3が-(CH2)m-であり、ここでmが6〜32、又は8〜20の範囲の整数である、請求項1ないし6のいずれか1項に記載のインスリン誘導体。
- mが12、13、14、15又は16である、請求項7に記載のインスリン誘導体。
- Q4、Q5、X2 及びX3が結合であり、全てのnがゼロである、請求項1ないし8のいずれか1項に記載のインスリン誘導体。
- Zが-COOHである、請求項1ないし9のいずれか1項に記載のインスリン誘導体。
- 置換基が、親インスリンのA又はB鎖に存在するLys残基のε-アミノ基に結合している、請求項1ないし10のいずれか1項に記載のインスリン誘導体。
- 請求項1ないし11のいずれか1項に記載のインスリン誘導体を治療的有効量含有する、このような処置が必要な患者における糖尿病を処置するための製薬用組成物。
- 組成物が製薬的に許容可能な賦形剤を含有する、請求項12に記載の製薬用組成物。
- 組成物が速効作用型インスリンアナログを含有する、請求項12又は13に記載の製薬用組成物。
- 請求項1ないし11のいずれか1項に記載のインスリン誘導体、又は請求項12ないしの14いずれか1項に記載の製薬用組成物を治療的有効量使用する、このような処置が必要な患者における糖尿病を処置するための方法。
- 糖尿病の肺処置用である、請求項15に記載の方法。
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