ITMI20121750A1 - Ferro bisglicinato chelato per uso nel trattamento dell'anemia - Google Patents
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Classifications
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/06—Antianaemics
Description
Descrizione della domanda di brevetto per invenzione industriale avente per titolo "Ferro bisglicinato chelato per uso nel trattamento dell’anemia"
La presente invenzione si riferisce al ferro bisglicinato chelato per uso nel trattamento per via orale dell’anemia nei pazienti in fase preoperatoria e/o postoperatoria.
ARTE NOTA
L’anemia à ̈ una condizione caratterizzata dalla diminuzione della quantità di emoglobina totale presente nell’organismo.
Una diminuzione della produzione dell’emoglobina può verificarsi nelle cellule del midollo osseo progenitrici dei globuli rossi circolanti, a causa di un aumento del fabbisogno dell’organismo oppure di stati patologici.
Ad esempio, l’anemia da carenza di ferro, o anemia sideropenica, può comparire quando la quantità del minerale assorbita attraverso l'intestino non riesce a coprire per un periodo prolungato il fabbisogno dell'organismo. Tra le diverse forme di anemia classificate secondo la causa della patologia, l’anemia sideropenica à ̈ quella più spesso riscontrata nei soggetti anziani di età superiore a 65 anni, per la loro incapacità di mobilizzare e utilizzare adeguatamente le riserve marziali.
Un report dell’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ha stimato che in questa fascia di età 11% degli uomini ed il 10,2% delle donne sono affetti da anemia (Nutritional anemias – Report of a WHO Scientific Group – Technical Report Series n° 405 – Geneva 1968).
Ma anche in pazienti che devono essere sottoposti ad interventi chirurgici la presenza di anemia à ̈ abbastanza comune ed à ̈ dipendente da diversi fattori quali l’età , il diabete, le patologie cardiovascolari, processi infiammatori in atto, ecc.
Negli USA un’analisi effettuata su pazienti prima di interventi chirurgici ortopedici invasivi, quali ad esempio protesi dell’anca e del ginocchio valuta che il 35% di tali pazienti ha livelli di emoglobina inferiori a 13g/100ml quando vengono effettuati i test all’immissione in ospedale (Bierbaum B.E., Callaghan J.J., Galante J.O. et al: An analysis of blood management in patients having a total hip or knee arthroplasty. J Bone Joint Surg An. 1999, 81: 2-10).
Tali evidenze sono riportati in altri lavori scientifici (Bisbe E. et al. Transfus. Alternat. Transfus. Med.2008, 10: 166-77 – Saleh E. et al. Brit. J. Anaesth. 2007, 99: 801-8).
Negli ultimi anni diverse pubblicazioni hanno riportato che il livello di emoglobina preoperatorio dei pazienti à ̈ inversamente proporzionale alla mortalità perioperatoria e postoperatoria degli stessi, come per esempio in Khaled M. Musallam et al. The Lancet 2011, 378 (9800): 1396-1407 e in Wen-Chih Wu et al. J.Am.Med.Assoc. 2007, 297 (22): 2481-88.
In particolare, Musallam et al. riporta che la mortalità postoperatoria a 30 giorni à ̈ del 42% più elevata nei pazienti anemici rispetto a quelli non anemici.
Nella suddetta pubblicazione, viene descritto che i pazienti anemici corrono il 35% di rischio di morbilità in più rispetto a quelli non anemici. Tale percentuale passa al 31% nel caso di anemia lieve, ovvero di un ematocrito inferiore al 39%, ma aumenta al 56% nel caso di anemia da moderata a severa, ovvero con un ematocrito inferiore al 29%.
Sono stati identificati a tal proposito i valori standard di ematocrito (39,0% - 53,9%) per i quali il rischio di morbilità e mortalità à ̈ minimo, mentre i valori di ematocrito inferiori dell’1% dei valori standard comportano un incremento della mortalità dell’1,6%.
In altri termini, un’anemia anche lieve di un paziente prima di un intervento chirurgico aumenta il rischio di esiti negativi a livello peri e postoperatorio, quale aumento della mortalità o morbilità , necessità di ricorrere alla trasfusione sanguigna durante o dopo l’intervento, rischio maggiore di infezioni e recupero del paziente più lento richiedendo pertanto un ricovero in ospedale prolungato.
Alcuni interventi chirurgici, quali ad esempio artroplastica totale del ginocchio o dell’anca in quanto interventi a largo sanguinamento vengono spesso associati ad una notevole diminuzione dei livelli di emoglobina, fino a 3 a 5 g di emoglobina dopo intervento.
Studi recenti dimostrano che i pazienti anemici che devono sottoporsi ad un intervento chirurgico a largo sanguinamento dovranno ricorrere con molta probabilità a trasfusioni sanguigne postoperatorie, in quanto la trasfusione viene convenzionalmente utilizzata come metodo preferito per aumentare il patrimonio emoglobinico.
Tale trasfusione può essere autologa, ovvero utilizzando il sangue del paziente stesso che viene prelevato alcuni giorni prima dell’intervento, oppure allogenica utilizzando il sangue di uno o più donatori diversi.
Tuttavia, tale metodo à ̈ particolarmente costoso e potenzialmente rischioso, in quanto associato a diverse complicanze post trasfusionali, quali reazioni allergiche alla trasfusione, reazioni cutanee e rischi di trasmissione di agenti infettivi.
Pertanto al fine di evitare di dover ricorrere a trasfusioni sanguigne autologhe o allogeniche perioperatorie e postoperatorie, à ̈ necessario identificare e trattare l’anemia preoperatoria il prima possibile.
Di qui la necessità di una profilassi prima dell’intervento chirurgico da effettuarsi a livello domiciliare in modo da aumentare i livelli di emoglobina e ridurre in modo drastico il rischio di mortalità valutato dopo 30 giorni dall’intervento.
La profilassi per via orale con i sali di ferro, quale ferro solfato à ̈ in questi casi la modalità più semplice per riportare la concentrazione di emoglobina a livelli ottimali prima e/o dopo l’intervento chirurgico.
Tuttavia, la somministrazione dei sali ferrosi à ̈ spesso mal tollerata dal paziente in quanto associata a numerosi effetti collaterali, tra i quali disturbi gastrointestinali, come diarrea, vomito, nausea, dolori addominali. Ne consegue pertanto in maniera frequente un’interruzione dell’assunzione oppure una totale assenza di assunzione di detti sali ferrosi da parte del paziente nel periodo di profilassi preoperatoria e/o trattamento postoperatorio.
Solo attraverso una somministrazione parenterale, in particolare endovenosa, Ã ̈ possibile effettuare una efficace profilassi nei pazienti anemici che si sottopongono ad interventi chirurgici o durante il successivo trattamento.
Resta quindi fortemente sentita la necessità di trovare una soluzione per il trattamento dell’anemia in pazienti che devono sottoporsi ad interventi chirurgici, in particolare per gli interventi a largo sanguinamento.
Analogamente, à ̈ sentita l’esigenza di trovare una soluzione per il trattamento dell’anemia in pazienti che si sono già sottoposti ad interventi chirurgici.
DESCRIZIONE
E’ stato sorprendentemente trovato che il ferro bisglicinato chelato, somministrato per via orale, a pazienti prima e/o dopo un intervento chirurgico, provoca un aumento significativo dei livelli di emoglobina, ferritina e sideremia e un aumento importante della percentuale di reticolociti, e può essere quindi impiegato in modo efficace nel trattamento dell’anemia nel periodo preoperatorio e/o postoperatorio.
Questo composto, e la sua formula di struttura I di seguito riportata, sono ben noti (Ashmed S.D. The chemistry of ferrous bis-glycinate chelate, Arch. Latino Am De Nutr, 2001; 51 (1): 7-12; Atkins PW, Berau JA.1992 General Chemistry 2nd ed. Scientific American Books, Wh Freeman New York; Coplin et al. Tolerability of Iron: a comparison of bis-glicino iron II and ferrous sulphate, Clinical Therapeutics vol.13, n.5, 606-612, 1991). Il ferro bisglicinato chelato à ̈ un complesso chelato piuttosto solubile caratterizzato da un centro metallico, Fe(II), tetracoordinato da due chelanti identici (glicina), e corrisponde alla seguente formula di struttura:
Il legame dativo dell’atomo di azoto contribuisce a stabilizzare l’energia degli orbitali del centro metallico e la geometria del legante attraverso la formazione di un anello a cinque atomi.
Questo composto à ̈ inoltre noto per la sua tollerabilità , sicurezza ed elevata biodisponibilità (Jeppsen R.B. Toxicology and safety of Ferrochel and other iron amino acids chelates. Arch. Latino Am. De Nutr., 2001; 51 (1): 26-34; Opinion if the scientific Panel on Food additives, Flawouring Processing Aids and materials in contact with Food on a request from the Commission related to: Ferrous bisglycinate as a source of iron for use in the manufacturing of foods and in foods supplements, EFSA Journal 2006, 299: 1-17).
I dati di letteratura evidenziano che tale complesso chelato presenta una maggiore biodisponibilità rispetto ai sali minerali, come ad esempio il ferro solfato, in quanto viene assorbito tal quale a livello della mucosa intestinale e non subisce pertanto nessuna modifica nell’apparato gastrointestinale (Pineda O, et al, Effectiveness of iron amino acids chelate on treatment of iron deficiency anaemia in adolescents, J. Appl. Nutr., 46 (1-2), 1994; Pineda O. Effectiveness of treatment of iron deficiency anaemia in infant and young children with ferrous bisglycinate chelate, Nutrition, 2001; 17: 381-384).
La stabilità del legame, dimostrata dal fatto che il prodotto non si idrolizza ai diversi valori di pH del tratto gastrointestinale, ed il peso molecolare non elevato (204 Daltons) permettono il massimo assorbimento quando viene somministrato per via orale (De Wayne H.A., The absorption and metabolism of iron amino acido chelate, Arch Latino Am. de Nutr. 2001; 51 (1): 7-12; Marchetti M. et al, Comparison of the rates of vitaminic degradation when mixed with metal sulphates or metal amino acids chelates, J Food Comp. Anal., 2000; 13: 875-884).
Oggetto della presente invenzione à ̈ pertanto il ferro bisglicinato chelato per uso nel trattamento per via orale dell’anemia nel paziente in fase preoperatoria e/o postoperatoria di un intervento chirurgico (fase perioperatoria).
Il termine “anemia†secondo la presente invenzione comprende anemia sideropenica, anemia aplastica, anemia da carenza di vitamine e/o folati (come per esempio anemia perniciosa), anemia da malattie croniche (come per esempio AIDS, cancro o epatite) e anemia emolitica, preferibilmente si riferisce all’anemia sideropenica.
L’anemia sideropenica à ̈ una forma di anemia caratterizzata da una diminuzione significativa di emoglobina nel sangue circolante causata da carenza di ferro.
Secondo la presente invenzione, la fase preoperatoria si riferisce al periodo precedente l’intervento. Preferibilmente tale fase si riferisce ad una durata di circa un mese prima dell’intervento.
Secondo la presente invenzione, la fase postoperatoria si riferisce al periodo successivo all’intervento. Preferibilmente tale fase si riferisce ad una durata di circa un mese dopo l’intervento.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, l’intervento chirurgico à ̈ un intervento a largo sanguinamento, quale per esempio un intervento di chirurgia ortopedica.
Più preferibilmente tale intervento à ̈ un intervento alla spalla, all’anca, al ginocchio, alla colonna vertebrale, ancora più preferibilmente à ̈ una protesi totale o parziale dell’anca o una protesi totale o parziale del ginocchio. Il paziente secondo la presente invenzione à ̈ preferibilmente un paziente anziano.
Con il termine “paziente anziano†, si intende secondo la presente invenzione un soggetto di età superiore ai 65 anni.
In una ulteriore forma di realizzazione della presente invenzione, l’anemia trattata mediante assunzione di ferro bisglicinato chelato à ̈ lieve o moderata. Con il termine “anemia lieve†, si intende secondo la presente invenzione un valore di ematocrito inferiore a circa il 39%.
Con il termine “anemia moderata†, si intende secondo la presente invenzione un valore di ematocrito inferiore a circa il 29%.
Secondo la presente invenzione, detta anemia à ̈ preferibilmente l’anemia sideropenica.
In una forma di realizzazione particolarmente preferita della presente invenzione, il ferro bisglicinato chelato viene utilizzato nel trattamento per via orale del paziente anziano anemico in fase preoperatoria e/o postoperatoria di un intervento chirurgico a largo sanguinamento.
Il termine “paziente anemico†secondo la presente invenzione si riferisce al paziente avente un valore di emoglobina inferiore a circa 13 g/100ml.
L’utilizzo del ferro bisglicinato chelato per il trattamento per via orale di questo tipo di anemia risulta particolarmente vantaggioso, in quanto ben tollerato dal paziente, in particolare dal paziente anziano, e quindi assunto con regolarità prima e/o dopo l’intervento chirurgico.
In questo modo à ̈ possibile limitare e/o eliminare le problematiche sopra evidenziate legate all’assunzione irregolare o all’assenza di assunzione del sale ferroso per aumentare i valori ematici del paziente prima e/o dopo l’intervento chirurgico.
Il ferro bisglicinato chelato secondo la presente invenzione viene quindi somministrato per via orale, preferibilmente formulato in forma solida, semi-solida o liquida, essendo detta forma solida selezionata tra compressa, granulato, microgranulato o capsula e, detta forma semi-solida o liquida selezionata tra sospensione o soluzione.
Secondo l’invenzione, compressa, granulato e microgranulato possono essere in forma rivestita, non rivestita e/o effervescente, preferibilmente in forma di compressa effervescente.
Con il termine “effervescente†secondo la presente invenzione si intende una forma in grado di sviluppare anidride carbonica quando a contatto con acqua e/o con l’ambiente buccale, in presenza di saliva.
Per ottenere la forma effervescente dell’invenzione vengono preferibilmente utilizzati acidi bi, tri-carbossilici o una loro miscela.
Più preferibilmente, le composizioni effervescenti secondo l’invenzione vengono formulate con sodio citrato bi-idrato e mono idrato, carbonato di sodio, bicarbonato di sodio, bicarbonato di potassio, acido citrico, acido tartarico, acido adipico, fosfato monosodico, acido alginico, magnesio idrossicarbonato o una loro miscela.
In particolare, nelle forme solide orali il ferro bisglicinato chelato secondo l’invenzione à ̈ contenuto in una quantità che varia da 5 a 200 mg di ferro bisglicinato chelato (corrispondente da 1 a 40 mg di ferro ione), preferibilmente da 10 a 100 mg (ovvero corrispondente da 2 a 20 mg di ferro ione), più preferibilmente pari a circa 70 mg (corrispondente a circa 14 mg di ferro ione).
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, detta forma solida orale à ̈ una compressa, più preferibilmente una compressa effervescente.
In detta compressa effervescente, il ferro bisglicinato chelato à ̈ quindi contenuto in una quantità che varia da 5 a 200 mg di ferro bisglicinato chelato (corrispondente da 1 a 40 mg di ferro ione), preferibilmente da 10 a 100 mg (ovvero corrispondente da 2 a 20 mg di ferro ione), più preferibilmente pari a circa 70 mg (corrispondente a circa 14 mg di ferro ione).
Secondo la presente invenzione, il ferro bisglicinato chelato viene somministrato mediante assunzione da 1 a 3 compresse effervescenti al giorno, preferibilmente una o due compresse effervescenti al giorno, più preferibilmente due compresse effervescenti al giorno.
Secondo la presente invenzione, il ferro bisglicinato chelato viene assunto dal paziente anziano in una quantità compresa tra 25 e 250 mg (corrispondenti da 5 a 50 mg di ferro ione) al giorno; preferibilmente per complessivi 30 giorni consecutivi.
In una forma di realizzazione preferita della presente invenzione, il ferro bisglicinato chelato viene assunto in una quantità pari a circa 70 mg (corrispondenti a circa 14 mg di ferro ione) al giorno.
In un’altra forma di realizzazione preferita della presente invenzione, il ferro bisglicinato chelato viene assunto in una quantità pari a circa 210 mg (corrispondenti a circa 42 mg di ferro ione) al giorno.
In un’ulteriore forma di realizzazione ancora più preferita della presente invenzione, il ferro bisglicinato chelato viene assunto in una quantità pari a circa 140 mg (corrispondenti a circa 28 mg di ferro ione) al giorno.
Detti 30 giorni consecutivi vengono preferibilmente suddivisi in 10 giorni in fase preoperatoria ed i successivi 20 giorni in fase postoperatoria.
Nelle forme semi-solide o liquide il ferro bisglicinato chelato secondo l’invenzione à ̈ contenuto in una quantità che varia da 1 a 10 g/100 ml di soluzione/sospensione (corrispondenti da 2 a 20 mg di ferro ione/ml).
Il ferro bisglicinato chelato dell’invenzione può inoltre essere formulato in associazione ad almeno un edulcorante e/o aroma. Preferibilmente, il rapporto tra detto un edulcorante e/o aroma ed il ferro bisglicinato chelato dell’invenzione à ̈ pari a circa 0,56 in peso.
Detto almeno un edulcorante e/o aroma secondo l’invenzione può essere preferibilmente selezionato tra acesulfame K, sucralosio, sorbitolo, saccarosio, fruttosio, aroma di arancio, aroma di limone, aroma di mandarino, aroma di caramello o una loro miscela.
Più in particolare, il ferro bisglicinato chelato della presente invenzione à ̈ preferibilmente formulato in associazione ad una miscela comprendente acesulfame K, sucralosio, sorbitolo ed aroma, dove il rapporto in peso tra acesulfame K : sucralosio : sorbitolo : aroma à ̈ di circa 1 : 0,30-0,50 : 0,12-0,24 : 3,00-3,40 in peso, rispettivamente.
Secondo la presente invenzione, detto rapporto in peso à ̈ preferibilmente di circa 1 : 0,40 : 0,18 : 3,20 in peso.
Secondo l’invenzione, il ferro bisglicinato chelato può essere inoltre formulato in associazione ad ulteriori eccipienti e/o additivi fisiologicamente accettabili, quali ad esempio acidificanti e/o conservanti (acido ascorbico, parabeni).
Secondo una ulteriore realizzazione, il ferro bisglicinato chelato dell’invenzione può essere somministrato in associazione ad uno o più ulteriori principi attivi.
Ulteriori principi attivi secondo la presente invenzione possono essere preferibilmente selezionati tra vitamine e/o sali minerali.
Dette vitamine possono essere preferibilmente selezionate tra vitamina B9 (acido folico), vitamina B12 e/o vitamina B6.
Detti sali minerali possono essere preferibilmente selezionati tra sali di potassio, magnesio, iodio, zinco.
Il ferro bisglicinato chelato secondo la presente invenzione può essere somministrato come unica terapia, o a seguito di terapia convenzionale sia orale che parenterale (per esempio ferro solfato).
Pertanto, un vantaggio della presente invenzione à ̈ la maggiore tollerabilità del ferro bisglicinato chelato e la conseguente maggiore accettabilità da parte del paziente consentendo in questo modo di riportare i valori ematici a livelli vicini alla norma prima e/o dopo un intervento chirurgico.
Un ulteriore vantaggio della presente invenzione à ̈ un maggiore aumento dei reticolociti immaturi, ovvero dei precursori dei globuli rossi, rispetto a quanto noto nell’arte indicando che il midollo osseo sta rispondendo con un’elevata produzione di globuli rossi.
Gli esempi che seguono sono intesi a meglio comprendere l’invenzione, senza in alcun modo limitarla.
ESEMPI
Esempio 1: formulazione in compressa effervescente
Principio attivo mg/compressa
Ferro bisglicinato chelato: 70 mg (corrispondenti a 14 mg di ferro ione) Eccipienti per effervescenza
Acido Citrico 433 mg
Sodio bicarbonato 307 mg
Edulcoranti
Acesulfame K: 25 mg
Sucralosio: 10 mg
Sorbitolo: 4,5 mg
Aroma
Aroma Arancio: 80 mg
PARTE SPERIMENTALE
E’ stato condotto uno studio sperimentale su pazienti che dovevano essere sottoposti ad interventi chirurgici, affetti da lieve anemia sideropenica. Lo scopo del trattamento con sali di ferro era quello di ripristinare e/o aumentare il patrimonio emoglobinico prima dell’intervento chirurgico in modo tale da ridurre al minimo la morbilità e/o la mortalità dopo l’intervento.
Anche la necessità di trasfusione intra-operatoria e post-operatoria utilizzando sacche di sangue autologo, con costi notevoli, à ̈ dipendente dai valori di emoglobina preoperatori.
Prova n° 1:
In questo studio sono stati trattati 5 pazienti che avevano valori di emoglobina basale, un mese prima dell’intervento ortopedico programmato, pari o inferiore a 13 g/100ml.
5 pazienti sono stati trattati con 2 compresse effervescenti (preparate come da esempio 1) al giorno di ferro bisglicinato chelato per 30 giorni, pari a 28 mg di ferro ione al giorno e 5 pazienti sono stati trattati con una compressa al giorno di ferro solfato pari a 105 mg di ferro ione.
L’intervento chirurgico a largo sanguinamento ha avuto luogo 10 giorni dopo l’inizio del trattamento con il derivato di ferro, ovvero sia con il ferro bisglicinato chelato che con il ferro solfato ed il trattamento con detto derivato di ferro à ̈ stato proseguito per i 20 giorni successivi all’intervento. Nella tabella 1 sottostante vengono riportati i valori sperimentali ottenuti dopo trattamento con ferro bisglicinato chelato e ferro solfato in pazienti che dovevano essere sottoposti a trattamenti chirurgici (protesi dell’anca, protesi del ginocchio).
Tabella 1
Livelli di alcuni parametri ematici prima (t=0) e dopo trattamento (t=30) con ferro bisglicinato chelato
Pazienti Emoglobina Ferro Ferritina Farmaco numero- g/100ml µg/100ml ng/ml (posologia) sesso t=0 t=30 t=0 t=30gg t=0 t=30gg (M/F) gg
Ferro
bisglicinato
1-F 11,4 11,9 68 93 104 95
chelato
2-M 12,5 13,1 62 104 70 55
(2 compresse
3-F 10,8 12,3 71 83 67 80
al giorno,
4-F 11,5 13,4 77 95 36 74
equivalenti a
5-M 12,2 13,5 58 76 60 57
28 mg di
Ferro ione)
Media 11,7 12,6 67 90 67 72
1-M 12,5 12,7 97 100 55 35
Ferro solfato
2-M interrotto il trattamento
(pari a 105
3-M interrotto il trattamento
mg di Ferro
4-F 12,0 12,4 110 83 44 37
ione)
5-F 11,6 11,8 85 89 75 98
Media 12,0 12,3 97 91 58 57 I risultati sperimentali confermano che sebbene con una quantità di ferro ione inferiore, il ferro bisglicinato chelato viene assunto per tutta la durata del trattamento ed à ̈ in grado di riportare a valori vicini alla norma i parametri presi in esame, eliminando in questo modo la possibilità di morbilità e mortalità perioperatoria e postoperatoria dei pazienti.
Quando invece il trattamento à ̈ con un altro sale di ferro, es. ferro solfato, il paziente domiciliare molte volte non porta a termine la terapia per gli effetti nocivi gastrointestinali del prodotto o non assume con regolarità il prodotto. Per questi motivi la possibilità di morbilità à ̈ di gran lunga superiore in questi pazienti che non hanno ripristinato il patrimonio emoglobinico.
Prova n° 2
10 giorni circa, prima dell’intervento della protesi dell’anca, i pazienti vengono di solito sottoposti ad un prelievo di sangue (350 ml) per avere disponibile, nel caso di necessità , una quantità di sangue sufficiente per una trasfusione autologa.
Dopo il prelievo i pazienti vengono trattati con ferro bisglicinato chelato (2 compresse al giorno) per tutto il periodo preoperatorio, ovvero per 10 giorni.
10 giorni dopo il prelievo di sangue, vengono valutati i parametri ematici dei vari pazienti, viene effettuato l’intervento e poi il trattamento con ferro bisglicinato chelato continua per altri 30 giorni dopo l’intervento chirurgico.
Tabella 2
Livelli di alcuni parametri ematici prima (t=0) e dopo trattamento (t=10) con ferro bisglicinato chelato
Pazienti Emoglobina Sideremia Ferritina ng/ml % numero g/100ml µg/100ml Reticolociti -sesso t=0 t=10 gg t=0 t=10gg t=0 t=10gg t=0 t=10gg (M/F)
1-F 12,5 11,8 76 58 97 103 1,1 1,5 2-F 13,2 12,7 67 120 132 72 0,6 0,9 3-F 12,9 12,2 58 80 315 237 2,1 16 4-F 13,2 12,8 79 62 146 95 1,1 23 5-M 13,3 12,9 112 65 43 25 1,1 1,2 6-F 12,7 12,1 75 84 53 34 1,4 25 7-F 12,9 11,8 87 69 67 67 0,8 1,7 Media 13 12,3 79 77 122 90 1,2 9,9 Nella tabella 2 sono riportati i parametri ematici al tempo 0 all’inizio del trattamento con ferro bisglicinato chelato e dopo 10 giorni (t=10).
Come si può evidenziare i valori di emoglobina al tempo t=10 sono inferiori rispetto al t=0.
Ma tale riduzione à ̈ comunque inferiore rispetto ai dati in nostro possesso relativi al trattamento con altri sali di ferro (in caso di somministrazione di ferro solfato, la riduzione media dell’emoglobina dopo un prelievo di 350 ml à ̈ pari a 1,5 g di Hb).
Contemporaneamente si può mettere in evidenza in questo modello di profilassi, prima dell’intervento chirurgico, il notevole aumento di reticolociti che rappresenta un fenomeno sorprendente non prevedibile. I reticolociti, quali precursori dei globuli rossi, esprimono “l’attività †di eritropoiesi a livello midollare.
L’aumento di reticolociti rappresenta pertanto un indice della notevole stimolazione a livello midollare con formazione delle cellule che danno origine agli eritrociti.
E’ da sottolineare che il trattamento di questi pazienti con ferro bisglicinato chelato à ̈ un grosso vantaggio terapeutico perché permette al paziente di sottoporsi all’intervento nelle condizioni migliori, relativamente al suo grado di anemia e poter così non essere soggetto a patologie collaterali durante e/o dopo l’intervento.
Prova n°3:
Per poter quantificare l’aumento dei reticolociti, sono state fatte delle analisi citofluorimetriche su campioni di sangue prelevati nel paziente sia prima del trattamento con ferro bisglicinato chelato (tabella 3) che dopo 20 giorni di trattamento (tabella 4).
L’analisi citofluorimetrica (citometria a flusso in fluorescenza CFM) à ̈ qui eseguita come valutazione della fluorescenza ottenuta con passaggio di un raggio laser di un campione di cellule da esaminare; in ogni caso ulteriori tecniche convenzionali possono essere utilizzate allo scopo della presente invenzione.
Tabella 3
Valori ematici nel paziente anemico prima del trattamento con ferro bisglicinato chelato (t=0)
RET % Limiti UnitÃ
RET 2,0 0,5-2,5 10<8>/mm<3>
RETH 1,8 0,0-10,0 %
RETM 9,8 0,0-40,0 %
RETL 88,6 65,0-97,0 %
MFI 15,1 5,0-30,0 %
IRF 0,156 0,000-999,000
CRC 1,56 0,75-2,30 %
MRV 86 0-9999 µm<3>
RhC/c 28,1 28,9-33,9 pg
RET_IMM 0,08 0,00-0,50 %
RETH: reticolociti con alto contenuto di RNA, altamente immaturi RETM: reticolociti con medio contenuto di RNA, mediamente immaturi RETL: reticolociti senza RNA, scarsamente immaturi (o maturi) MFI: Mean Fluorescence Intensity
IRF: Immature Reticulocyte Function
CRC: Corrected Reticulocyte Count
MRV: Mean Reticulocyte Volume
RhC/C: contenuto emoglobinico reticolocitario
RET_IMM: reticolociti immaturi
Tabella 4
Valori ematici nel paziente anemico dopo trattamento con ferro bisglicinato chelato (t=20)
RET % Limiti UnitÃ
RET 2,6 0,5-2,5 10<6>/mm<3>
RETH 15,4 0,0-10,0 %
RETM 32,3 0,0-40,0 %
RETL 52,3 65,0-97,0 %
MFI 29,8 5,0-30,0 %
IRF 0,534 0,000-999,000
CRC 1,87 0,75-2,30 %
MRV 100 0-9999 µm<3>
RhC/c 29,4 28,9-33,9 pg
RET_IMM 0,14 0,00-0,50 %
Essendo i reticolociti strettamente collegati con l’attività di eritropoiesi a livello midollare, la quota in percentuale delle tre classi di reticolociti, quali RETH, RETM e RETL, classificate in base alla quota di RNA presente nella cellula, rappresenta un indicatore attendibile dell’attività eritropoietica e permette di esprimere il livello di attività midollare nella produzione di globuli rossi.
Dalle tabelle di cui sopra, si può vedere come dopo 20 giorni di trattamento con ferro bisglicinato chelato, la quota di RETH passa da 1,8% a 15,4%, la quota di RETM passa da 9,8% a 32,3% e la quota di RETL passa da 88,6% a 52,3%.
Si ha pertanto un significativo aumento della quantità di reticolociti immaturi, indicato con un aumento delle frazioni RETH e RETM, mentre la quantità di reticolociti maturi diminuisce, indicato con il valore della frazione RETL.
Inoltre, la quantità globale di reticolociti immaturi espressa con il valore RET_IMM, dopo 20 giorni di trattamento con ferro bisglicinato chelato à ̈ significativamente più importante ovvero rappresenta il 75% di aumento rispetto alla percentuale di reticolociti immaturi misurata prima di assumere il ferro bisglicinato chelato.
Questo dato indica quindi che la somministrazione di ferro bisglicinato chelato secondo l’invenzione à ̈ in grado di aumentare significativamente la percentuale di reticolociti immaturi, ovvero che il midollo osseo risponde al trattamento mediante elevato stimolo del processo di eritropoiesi e conseguente aumento dell’emoglobina.
Claims (10)
- RIVENDICAZIONI 1. Ferro bisglicinato chelato per uso nel trattamento per via orale dell’anemia nel paziente in fase preoperatoria e/o postoperatoria di un intervento chirurgico.
- 2. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta anemia à ̈ lieve o moderata.
- 3. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, caratterizzato dal fatto che detta anemia à ̈ anemia sideropenica.
- 4. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto paziente à ̈ un paziente anziano.
- 5. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto paziente à ̈ di età superiore a 65 anni.
- 6. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, caratterizzato dal fatto che detto intervento chirurgico à ̈ un intervento a largo sanguinamento, preferibilmente un intervento di chirurgia ortopedica.
- 7. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo la rivendicazione 6, caratterizzato dal fatto che detto intervento à ̈ un intervento alla spalla, all’anca, al ginocchio, alla colonna vertebrale, preferibilmente à ̈ una protesi totale o parziale dell’anca o una protesi totale o parziale del ginocchio.
- 8. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni precedenti, formulato in forma solida.
- 9. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo la rivendicazione 8, caratterizzato dal fatto che detta forma solida à ̈ selezionata tra compressa, granulato, microgranulato o capsula.
- 10. Ferro bisglicinato chelato per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 8-9, caratterizzato dal fatto che detta forma solida à ̈ una compressa effervescente.
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