WO2014116097A2 - Composiciones para tratamiento sistémico de condiciones patológicas resultantes de estrés oxidativo y/o desequilibrio redox - Google Patents

Composiciones para tratamiento sistémico de condiciones patológicas resultantes de estrés oxidativo y/o desequilibrio redox Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to novel compositions for and methods for treating symptoms, syndromes, pathological conditions and problems associated with disease regulated by oxidative stress. These conditions include cancer, AIDS, diabetes, cardiovascular diseases, Down syndrome, chronic inflammatory diseases, neurodegenerative diseases, cachexia secondary to HIV-1 infection, cancer secondary cachexia and AIDS-related complex
  • ARC hypercholesterolemia
  • enteric vehicle Also included is the novel preparation of active ingredient with an enteric vehicle.
  • thiosulfates and sulphites have found wide use in pharmacology and / or in the formulation of final dosage forms as preservatives, antioxidants, or biocides. Therefore, thiosulfates find application in the treatment of cyanide poisoning, allergic conditions and drug sensitization caused by preparations of gold, arsenic, mercury or bismuth in humans, and in veterinary medicine as cyanide antidotes, as "general detoxifiers" and also in swelling and, externally, in the treatment of ringworm or scabies. It is claimed that the injection of aqueous solutions of sodium thiosulfate and L-cysteine or its sodium salt is effective against "bacteria and viruses" in general.
  • German patent DE3419686 discloses sulfite or bisulfite solutions for treating arthritis or epilepsy.
  • WO8402527 claims anti-tumor activity for adriamycin and daunomycin with the addition of sulphites, acid sulphites, pyrosulfites and / or dithionites.
  • US Patent 5,045,316 issued to Kaplan claims that a combination of an ionic vanadium compound, a thiosulfate or sulphite, and optionally selenium is useful for treating malignant tumors, atherosclerosis and mental syndromes in the elderly.
  • both thiosulfates and sulphites rapidly decompose when released into the stomach, such that oral administration of aqueous solutions, tablets, or capsules containing sulphites or thiosulfates cannot be used for delivery to the entrails of a mammal, to unless an enteric coating, enteric vehicle or other ad-hoc delivery system is used.
  • dithionites which have been used (see above) in combination with adriamycin and daunomycin.
  • sulfur compounds and thionate compounds have not been, to the best knowledge of the applicant present, nor claimed to act as disclosed herein or presented as a hypothesis for being capable of such action when delivered to a mammal.
  • degenerative disease diabetes and its vascular complications, anemia, arthritis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Lateral Sclerosis Amyotrophic (ALS), Huntington's disease, muscular dystrophy, myotonic dystrophy, chronic fatigue syndrome, Friedreich's ataxia, ocular lens opacification, nephrosis, liver necrosis, dermatitis, pulmonary immune deficiency, hepatic encephalopathy, macular degeneration, related memory disability with age, Creutzfeldt-Jacob disease, stroke, epilepsy, peripheral neuropathy, optic neuropathy, anatomical neuropathy, neurogenic bowel disease, sensorineural deafness, neurogenic bladder dysfunction, migraine, renal tubular acidosis, dilating cardiomyopathy, liver failure, lactic acidemia , arsenic poisoning, silicosis, paracetamol poisoning, asbestosis, asthma, rheu
  • hypo-proliferative disease cancer, AIDS, herpes simplex virus 1 infection, vascular pathology induced by cytomegalovirus, arteriosclerosis, ARC, hepatitis, trypanosomiasis, vascular restenosis, psoriasis, glomerular nephritis , transplant rejection, etc.
  • mitochondrial function is the key to this balance, since mitochondria regulate apoptosis - the physiological mechanism for cell removal in a controlled and timely manner.
  • the defense mechanism of a mammal eliminates bodies strangers such as microorganisms (bacteria, rickettsias, viruses, fungi, protozoa, or metazoans) and abnormal cells, including neo-formed cells capable of becoming a cancerous tumor such as a carcinoma, sarcoma, myoma or lymphoid tumor through hyper-proliferation.
  • microorganisms bacteria, rickettsias, viruses, fungi, protozoa, or metazoans
  • abnormal cells including neo-formed cells capable of becoming a cancerous tumor such as a carcinoma, sarcoma, myoma or lymphoid tumor through hyper-proliferation.
  • Cancerous tumors and hematological malignancies are usually a threat to life. In humans they include, among golds, tumors in the prostate, colon, chest, lung, kidney, liver, central nervous system (CNS) lymphoma, leukemia, pancreatic, gastric, esophageal, ovarian, uterine, testicular and skin. Most human and animal cancers involve cells of epithelial origin, whose malignant transformation results in carcinomas, that is, tumors of epithelial cell origin.
  • CNS central nervous system
  • redox homeostasis The balance between cell proliferation and cell death in a healthy mammal depends critically on both an intact immune system, and a systemic balance sharply tuned between antioxidants and oxidants, which will be referred to hereinafter as "redox homeostasis.” Moreover, redox homeostasis is also essential for the immune system components to function properly.
  • ROIs reactive oxygen intermediates
  • ROIs as well as the enzymatic synthesis of prostaglandins, thromoboxanes, and leukotrienes from polyunsaturated fatty acids in epithelial cells.
  • intracellular redox signaling is the result of controlled changes in the intracellular redox state. This signaling can regulate the cell cycle, including the control of DNA synthesis, enzyme activation, and gene expression. Redox signaling operates by changing the conformation of key proteins by changing the oxidation state of cysteine residues in these proteins These conformation changes affect the biological function of the protein. These conformation sensitive proteins directly affect cell growth and differentiation, as well as cell apoptosis.
  • Metallothionein-JII (MT-III) is a specific metallothionein of the brain, which is markedly reduced in the brains of patients with Alzheimer's disease (AD) and other degenerative diseases. Oxidative stress seems to be one of the main factors that modulate mRNA (Messenger Ribonucleic Acid) expression of MT-III.
  • Pulmonary surfactant a mixture of phospholipids and surfactant proteins (SP-A and SP-B) reduces surface tension in the air-liquid interface and protects the large epithelial surface of the lung from infectious organisms.
  • Cellular oxidizers reduce surfactant protein expression.
  • antioxidants reduce cyclo-oxygenase-2 expression, prostaglandin production and proliferation in colorectal cancer.
  • mdr-1 type transporters in tumor cells contributes to multi-drug resistance.
  • Induction of mdr-1 mRNA and mdrl-type P-glycoprotein functionally active by elevation in intra-cellular levels of reactive oxygen species and repression of intrinsic mdr-1 mRNA and over-expression of P-glycoprotein by antioxidants support the conclusion that the expression of regulated mdr-lb P-glycoproteins in a redox sensitive manner.
  • BHTOOH butylated hydroxytoluene hydroperoxide
  • ODC ornithine decarboxylase
  • ROIs can also act indirectly as signal transducers by modifying the bioavailability of nitric oxide (NO).
  • inflammatory cytokines such as tumor necrosis factor alpha (TN -) and interleukin (ILs) induce over-production of NO (nitric oxide) is NOT a messenger synthesized endogenously by a variety of mammalian cells including neurons, smooth muscle cells, macrophages, neutrophils, and platelets.
  • TN - tumor necrosis factor alpha
  • ILs interleukin
  • PN peroxynitrite
  • DNA chain breakage is synergistically induced by NO and a catecholamine.
  • antioxidant defense mechanisms which include both antioxidant enzymes such as catalase, superoxide dismutases, glutathione peroxidases, quinone reductase, diaphorase and ceruloplasmin and low molecular weight antioxidants (LMVJAOs) such as pyruvic acid, glutathione (GSH), dihydrolipoic acid (DHLA), beta-carotene, vitamin C, vitamin E and thioredoxin (TRX, a hydrogen carrier protein, dithiolic, relatively small, ubiquitous).
  • antioxidant enzymes such as catalase, superoxide dismutases, glutathione peroxidases, quinone reductase, diaphorase and ceruloplasmin and low molecular weight antioxidants (LMVJAOs)
  • GSH glutathione
  • DHLA dihydrolipoic acid
  • TRX thioredoxin
  • antioxidant vitamins and beta-carotene must be supplied through food consumption (e.g., in fruits and vegetables), both the thiole tripeptide glutathione and DHLA are endogenous antioxidants, as well as pyruvic acid.
  • Pyruvic acid being a normal tissue metabolite, is probably non-toxic and its high effectiveness as a "peroxide stripper" is well documented; Moreover, after stripping hydrogen peroxide or organic hydroperoxides it becomes acetic acid, which means that it is intrinsically incapable of acting as a pro-oxidant. Despite these attributes, the role of pyruvic acid as an endogenous antioxidant has been widely underestimated: it is probably an important contributor but undervalued to the "redox damping" ability of blood serum.
  • Glutathione (L-gamma-glutamyl-L-cysteinylglycine) is a ubiquitous intracellular thiol in almost all mammalian tissues. ros; The liver has very high intra-cellular levels of GSH.
  • GSH has multiple functions including xenobiotic detoxification; synthesis of proteins, nucleic acids, leukotrienes, prostaglandins and thromboxanes through their action as a co-enzyme; and prevent other antioxidants from becoming pro-oxidants.
  • GSH carries out an intra-cellular reducing environment by acting as an excellent free radical stripper both oxygen centered and nitrogen centered
  • RNIs reactive nitrogen intermediates
  • PN non-radical oxidants
  • GSH oxidizes to GSSG
  • GSH glutathione disulfide
  • the GSH redox system consists of primary and secondary antioxidants, including glutathione peroxidase, glutathione reductase, glutathione S-ransierase, and glucose-6-phosphate dehydrogenase.
  • GSH may also undergo reversible thiol-disulfide exchange with oxidized cysteine (ie, cystine) residues.
  • DHLA and thioredoxin play roles that complement those of GSH; its oxidized forms can also be easily reduced by enzyme action.
  • Vitamins C and E which can easily and reversibly act as hydrogen donors as well, also contribute to maintaining the intra-cellular oxidative-reducing balance (redox homeostasis).
  • redox mediators GSH, DHLA, TRX, Vitamin C, Vitamin E, and antioxidant enzymes help maintain a reducing intra-cellular environment.
  • This reducing environment performs a variety of important cellular functions.
  • bio-active quinones For example, cardiotonic ubiquinones and vitamin K remain in their reduced state (ubiquinol / hydroquinone), such that it minimizes the likelihood of arming DNA and generating ROIs under anaerobic or aerobic conditions.
  • catecholamines adrenaline, dopamine, etc.
  • hydroquinone the reduced condition
  • vasoactive serotonin from oxidizing to a reactive quinonaimine.
  • the intra-cellular reducing environment prevents the deactivation of dihydrolipoamide dehydrogenase from the heart and other oxidant-sensitive enzymes such as glutamine synthetase.
  • the reducing environment attenuates hypersen- sibility induced by oxidative activation of phenolic haptens, and preserves the functional integrity of the blood brain barrier, intestinal epithelium, and endothelium of the heart. It also helps preserve cytoskeletal integrity.
  • the reducing environment protects synaptosomal membranes against oxidation, and prevents the death of hippocampal neurons. It is also important to phagocytes, as it supports its random migration, chemotaxis, ingestion and superoxide production.
  • GSH and glutathione peroxidase play a critical role here, since mitochondria lack catalase, an enzyme that degrades hydrogen peroxide.
  • Mitochondrial diseases are disorders to which a deficit in mitochondrial respiratory chain activity contributes. Typically, these deficiencies are caused by exposure of the cells to nitric oxide and hypoxia or ischemia or oxidative stress in the tissue. These deficiencies in antioxidants or antioxidant enzymes may result in or exacerbate mitochondrial degeneration.
  • redox homeostasis also requires a balance of delicate antioxidant enzyme in cells: too much Superoxide Dismutase (SOD) relative to Gpx or catalase results in the accumulation of hydrogen peroxide, which in turn, through the Fenton reaction , leads to the production of hydroxyl radical and concurrent cell damage.
  • SOD Superoxide Dismutase
  • too little SOD enzyme is not favorable either because superoxide radicals themselves are toxic to cells. Therefore, acute tuning of antioxidant enzymes (along with non-enzymatic antioxidants) becomes imperative if the cell will function successfully in an oxygen-rich environment.
  • Do n syndrome is the consequence of a congenital disturbance in the balance of antioxidant enzymes, with damage to important bio-molecules led by a highly pro-oxidant intra-cellular environment.
  • NF- ⁇ nuclear transcription factor
  • NF- ⁇ genes those encoding cytokines (TNF - HEARD, ILs, etc.) , and growth factors, immuno-receptors, adhesion molecules, protein throughout ⁇ nas acute phase, other transcription factors and regulated ⁇ res , NO-synthase, and viral genes. Most of the target genes for NF- ⁇ are intrinsically linked to a coordinated inflammatory response.
  • NF- ⁇ has powerful significance for a variety of pathological conditions in which chronic inflammation, growth, or viral activation occur, such as tumorigenesis, HIV infection (AIDS), atherosclerosis, diabetes, rheumatoid arthritis, chronic bronchitis, cystic fibrosis , idiopathic pulmonary fibrosis, ARDS, septic shock, cirrhosis, ulcerative colitis, reperfusion injury, inflammatory bowel disease, pulmonary emphysema, neurodegenerative disorders (Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc.), osteoporosis, asthma, kidney disease, rheumatoid synovitis, and the animal model of multiple sclerosis , experimental allergic encephalomyelitis.
  • AIDS HIV infection
  • atherosclerosis AIDS
  • diabetes rheumatoid arthritis
  • chronic bronchitis cystic fibrosis
  • cystic fibrosis idiopathic pulmonary fibrosis
  • TNF-OI cytokine
  • NF-KB has been implicated in a wide range of diseases in which there is an inflammatory and / or hyper-proliferative component including AIDS, where HIV expression is dependent on NF- ⁇ . It is now clear that OI / RNI are activation mediators of NF- ⁇ , and also that this process can be blocked by antioxidant agents.
  • Antioxidant agents can also inhibit the production of TNF-cx.
  • Excessive or unregulated production of TNF-a regulates or exacerbates a number of diseases including rheumatoid arthritis, rheumatoid spondolitis, osteoarthritis, gouty arthritis, sepsis, septic impact, endotoxic impact, gram-negative sepsis, toxic impact syndrome, ARDS, cerebral malaria , chronic pulmonary inflammatory disease, silicosis, asbestosis, pulmonary sarcoidosis, bone resorption diseases, reperfusion injury, graft reaction against host, allograft rejections, cachexia secondary to infection or malignancy, cachexia secondary to acquired immune deficiency syndrome (AIDS), AIDS-related complex, keloid formation, scar tissue formation, Crohn's disease, ulcerative colitis, heartburn and fever and myalgia due to infection.
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • antioxidants alone as pharmacologically active agents assets have not been found exhibiting extremely powerful therapeutic effects.
  • the jury is still deliberating about the effectiveness of vitamin C as a therapeutic agent.
  • vitamin C may have a role in preventing the progress of diabetes, cataract, heart disease, cancer, aging, and a variety of other disease states.
  • DHLA considered in some places as a unique "ideal" antioxidant, remains an intriguing possibility for the treatment of conditions (notably AIDS, atherosclerosis and diabetes) related to oxidative stress.
  • vitamin E has been reported reversing oral leukoplasia (a pre-cancerous lesion).
  • Supplemental beta-carotene reduces the frequency of "oral micro-nuclei" (an indicator of genotoxic damage to the oral epithelium) significantly; It is also effective against oral leukoplakia.
  • Preliminary results of studies in patients infected with HIV pre-cachectic and cachectic indicate that the decrease in plasma levels of cystine, glutamine, and arginine can be corrected by N-Acetyl-L-Cysteine
  • antioxidants operate extracellularly and / or in specific cellular compartments (aqueous micro-environments against lipids) and having limited functional overlap.
  • Some antioxidants destroy peroxidic species and / or PN, others break free radical chains, still others deplete singlet oxygen.
  • antioxidants have been shown to be able to act as prooxidants or as activators of NF- ⁇ "in vitro” and / or S in vivo "under fairly specific conditions, including ascorbic acid, beta carotene, glutathione, flavonoids, NAC, and L- cysteine Limited evidence suggests that administration of a single antioxidant may have adverse effects on the plasma levels of other antioxidants.
  • the sulfur-containing substances included in the therapy system disclosed herein act as inducers of antioxidant enzymes, thereby improving the immune system and / or reactivating mitochondria and / or increasing levels of GSH, that is, their effects are similar. to those of 1,2-dithiola-3-thionas.
  • the sulfur-containing substances disclosed herein act as powerful antioxidant enzyme activators. Specifically, they interact chemically, as reducers, with deactivated enzymes containing disulfide bonds which are thus dissociated and converted into thiol groups with concurrent restoration of enzyme function. In this case, its effect would be similar to that of hydrogen sulfide on deactivated (oxidized) papain.
  • the mediator could be pyruvic acid (see above) since it is known that pyruvic acid can act systematically when delivered to the bowels; that is, , can be easily transported from the bowels to other tissues.
  • pyruvate has been shown to improve the endogenous GSH system.Also, there is a linear relationship between the relationships of GSSG to GSH and lactate to pyruvate in human blood before, during and after The exercise.
  • pyruvate synthesized in the gut by bacterial microflora from lactate and sulphite or thiosulfate (or some other sulfur species capable of suffering reduction) is then transported to the tissues of the mammal, where it acts, mainly at the mitochondrial level, as a peroxide stripper and a source of both NADH and energy (through acetyl co-enzyme A).
  • NADH nicotinamide adenine dinucleotide reduced
  • LA lipoic acid
  • the invention presents a pharmaceutical composition in unit dose form for oral administration, the composition including an active sulfur substance, wherein the active sulfur substance is capable of providing a subject in need thereof a therapeutically effective or prophylactically effective amount of a sulfide compound, thionite compound, thionate compound, thiosulfate compound, or a hydrate, salt, or mixture thereof; and optionally an enteric vehicle.
  • the invention also presents a pharmaceutical composition for parentomeric administration, the composition including an active sulfur substance, wherein the substance Active sulfur is a chemical species capable of providing a subject in need thereof a therapeutically effective or prophylactically effective amount of a sulfur compound, thionite compound, thionate compound, thiosulfate compound, or hydrates, salts, and mixtures thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents and adjuvants.
  • Active sulfur is a chemical species capable of providing a subject in need thereof a therapeutically effective or prophylactically effective amount of a sulfur compound, thionite compound, thionate compound, thiosulfate compound, or hydrates, salts, and mixtures thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents and adjuvants.
  • the pharmaceutical composition includes an active sulfur substance selected from the group consisting of a sulfide compound, thionite compound, thionate compound, thiosulfate compound, or a hydrate, salt, or mixture thereof; and an enteric vehicle in the form of a capsule capable of delivering the active sulfur substance to the lower gastrointestinal tract of a subject upon ingestion without substantial release of the active sulfur substance in the subject's stomach.
  • an active sulfur substance selected from the group consisting of a sulfide compound, thionite compound, thionate compound, thiosulfate compound, or a hydrate, salt, or mixture thereof.
  • the composition includes a third agent and the third agent is selected from the group consisting of vitamins, micro-nutrients, co-enzyme Q10, glucosamine, chondroitin sulfate, triiodothyronine, vinpocetin, pramiracetam, piracetam, hidergina, choline, niar, gallic acid, diallyl sulfide, anti-cancer agents, immunostimulants, antibiotics, hormone antagonists, anti-viral agents, anti-hypertension agents, insulin, and anti-inflammatory agents.
  • the third agent is selected from the group consisting of vitamins, micro-nutrients, co-enzyme Q10, glucosamine, chondroitin sulfate, triiodothyronine, vinpocetin, pramiracetam, piracetam, hidergina, choline, niar, gallic acid, diallyl sulfide, anti-cancer agents, immunostimulants,
  • the active sulfur substances are present in an amount of about 50 mg to about 1,500 mg.
  • the unit dose form is a hard gelatin capsule.
  • the unit dose form is an acid resistant capsule selected from the group consisting of: acid-armor capsules and DRcaps acid resistant capsules.
  • the composition includes about 214 parts by weight of sodium hydrosulfide (NaSH), about 640 parts by weight of distilled water, and about 2,000 parts by weight of food grade microcrystalline cellulose.
  • NaSH sodium hydrosulfide
  • the composition includes about 372 parts by weight of sodium thiosulfate (Na 2 S 2 0 3 ), about 640 parts by weight of distilled water, and about 2,000 parts by weight of micro cellulose -crystalline food grade.
  • the enteric carrier is selected from the group consisting of: wet microcrystalline cellulose, wet powder cellulose, hypromellose, cellulose acetate phthalate, gellan gum, acrylate co-polymers of methyl methacrylic acid, cellulose acetate succinate, hydroxy propyl methyl cellulose phthalate, hydroxy propyl methyl cellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, methyl methacrylate methacrylate co-polymers, sodium alginate, and stearic acid.
  • the invention also features characteristics of a method for treating or preventing a disease associated with oxidative stress, the method including administering to a subject. in need thereof a pharmaceutical composition in unit dose form for oral administration, the composition including an active sulfur substance, wherein the active sulfur substance is capable of providing a subject in need thereof a therapeutically effective or prophylactically effective amount. of a sulfide compound, thionite compound, thionate compound, thiosulfate compound, or a hydrate, salt, or mixture thereof; and optionally an enteric vehicle.
  • the invention presents a method for treating a disease associated with oxidative stress, the method including providing the subject in need thereof a therapeutically effective amount of an active sulfur substance selected from the group consisting of sulfur compounds. , thionite compounds, thionate compounds, thiosulfate compounds, hydrates, salts, and mixtures thereof.
  • an active sulfur substance selected from the group consisting of sulfur compounds. , thionite compounds, thionate compounds, thiosulfate compounds, hydrates, salts, and mixtures thereof.
  • the invention presents a method for preventing a disease associated with oxidative stress, the method including providing a subject in need thereof a prophylactically effective amount of an active sulfur substance selected from the group consisting of sulfur compounds , thionite compounds, thionate compounds, thiosulfate compounds, hydrates, salts, and mixtures thereof.
  • an active sulfur substance selected from the group consisting of sulfur compounds , thionite compounds, thionate compounds, thiosulfate compounds, hydrates, salts, and mixtures thereof.
  • the invention presents a method for overcoming the nutritional deficit found in subjects suffering from sulfur deficiencies, the method including providing a subject in need thereof an effective amount of an active sulfur substance selected from the group consisting of sulfur compounds, thionite compounds, thionate compounds, thiosulfate compounds, hydrates, salts, and mixtures thereof.
  • the invention presents a method for administering an active sulfur substance to a subject in need thereof by formulating the active sulfur substance with an enteric carrier in the form of a capsule, wherein the active sulfur substance is selected to from the group consisting of sulfur compounds, thionite compounds, thionate compounds, thiosulfate compounds, hydrates, salts, and mixtures thereof and wherein the enteric vehicle is capable of delivering the active sulfur substance to the lower gastrointestinal tract of the subject before ingestion without substantial release of the active sulfur substance in the stomach of the subject.
  • the invention presents a method for delivering an active sulfur substance to a subject in need thereof by any means that brings the active sulfur substance into contact with its site of action in the subject's body.
  • the sulfide compound is hydrogen sulfide.
  • the subject is a mammal.
  • Active sulfur substances encompass: 1) sulfur compounds, 2) thiosulfate compounds, 3) thionate compounds, 4) thionite compounds, and 5) chemical species capable of providing a subject in need of lio a therapeutically effective or prophylactically effective amount of a sulfide compound, thiosulfate compound, compound of thionite, or thionate compound.
  • Non-limiting examples of such chemical species include elemental sulfur, which is known to be bio-transformed into a sulfide compound (i.e. hydrogen sulfide) and / or conjugates which are known to be chemically and / or enzymatically transformed to sulfur compounds, compounds and thiosulfate, thionite compounds and / or thionate compounds.
  • thiosulfate compounds are compounds formally containing the thiosulphide fraction.
  • divalent fato (S 2 0 3 ) chemically bonded to hydrogen and / or a metal (or metals) and / or a polyatomic cation (or cations), such as sodium thiosulfate (Na 2 S 2 0 3 ), potassium thiosulfate ( K 2 S 2 0 3 ), sodium thiosulfate pentahydrate (Na 2 S 2 0 3 -5H 2 0), magnesium thiosulfate (gS 2 0 3 ), silver thiosulfate (AgS 2 0 3 ), ammonium thiosulfate (( NH 4 ) 2 S 2 0 3 ), and the like.
  • thionate compounds are compounds formally containing the divalent fraction S n 0 6 (where n> 1) chemically bonded to hydrogen and / or a metal (or metals) and / or a cation (or cations ) polyatomic, such as calcium dithionate (CaS 2 0 6 ), barium dithionate dihydrate (BaS 2 0 6 -2H 2 0), sodium trionate, sodium tetrathionate and the like.
  • dietary supplement an agent, substance, and / or mixture of substances that is a food supplement or nutritional supplement with the intention of supplementing the diet and providing nutrients, such as vitamins, minerals, fiber, fatty acids, or amino acids that may be missing or may not be consumed in sufficient quantities in a person's diet.
  • promoting or maintaining general health is meant to help achieve a state of human health that is characterized by homeostatic equilibrium with the stable condition of properties such as temperature, pH, electrolytes, and / or metabolites.
  • composition a system comprising a substance described herein, optionally formulated with an acceptable excipient, and manufactured or sold with the approval of a governmental regulatory agency as part of a therapeutic regimen for the treatment of disease. in a mammal or to promote and maintain general health.
  • compositions may be formulated, for example, for oral administration in unit dose form (e.g., a tablet, capsule, e.g., an acid-armor capsule marketed by Arthur Andrew Medical, Inc., and / or a DRcaps acid resistant capsule available from Capsulgel Inc., capsule, ge capsule, or syrup); for topical administration (e.g., as a cream, gel, lotion, or ointment); for intravenous administration (e.g., as a sterile solution or colloidal dispersion free of particulate emboli and in a solvent system suitable for intravenous use); or in any other formulation described herein.
  • unit dose form e.g., a tablet, capsule, e.g., an acid-armor capsule marketed by Arthur Andrew Medical, Inc., and / or a DRcaps acid resistant capsule available from Capsulgel Inc., capsule, ge capsule, or syrup
  • topical administration e.g., as a cream, gel, lotion, or ointment
  • a "therapeutically effective amount” refers to that amount that must be administered per day to a patient (a human or non-human mammal) so as to achieve an anti-tumor effect to modulate an immune response; to modulate gene expression; to improve Down syndrome; to treat hypercholesterolemia; to treat inflammatory gastrointestinal disorders; to treat hyper-proliferative diseases other than cancer; to treat metabolic syndrome to treat leukemia; to resolve inflammation; to treat diabetes or to treat cardiovascular disease. Methods for determining therapeutically effective amounts are well known.
  • a prophylactically effective amount refers to an amount that can be administered to a patient (e.g., a human or a non-human mammal) to delay, or preferably prevent the establishment of the clinical disease
  • a prophylactically effective amount can be administered to a patient with a clinically determined predisposition or increased susceptibility to the development of cardiovascular diseases, cancer, diabetes, neurodegenerative diseases, AIDS, and other pathological conditions associated with oxidative stress, chronic inflammation, an imbalance in redox homeostasis. , and / or immune dysfunction.
  • safety and effective amount is meant the amount of a composition which is sufficient to produce a desired therapeutic and / or prophylactic response without undue adverse side effects (such as toxicity, irritation or allergic response) proportional to a benefit / risk ratio. reasonable when used in the manner of this invention.
  • a "pharmaceutically acceptable component” is one that is suitable for use with humans and / or non-human mammals without undue adverse side effects (such as toxicity, irritation or allergic response) proportional to a benefit / risk ratio. 'reasonable.
  • a pharmaceutically acceptable component is any ingredient other than the substance described herein (for example, a vehicle capable of suspending or dissolving the substance and / or active substances, e.g., petroleum jelly and polyethylene glycol) and having the properties of being non-toxic and non-inflammatory in a patient.
  • Excipients may include, for example: anti-adhesives, antioxidants, binders, coatings, compression adjuvants, disintegrators, pigments (colors), emollients, emulsifiers, fillers (diluents), film liners, flavors, fragrances, glidants (enhancers flow), lubricants, preservatives, printing inks, absorbents, suspending or dispersing agents, colloid stabilizers, sweeteners, and water.
  • anti-adhesives antioxidants, binders, coatings, compression adjuvants, disintegrators, pigments (colors), emollients, emulsifiers, fillers (diluents), film liners, flavors, fragrances, glidants (enhancers flow), lubricants, preservatives, printing inks, absorbents, suspending or dispersing agents, colloid stabilizers, sweeteners, and water.
  • Excipients include, but are not limited to: butylated hydroxytoluene (BHT), calcium carbonate, calcium phosphate (dibasic), calcium stearate, croscarmellose, crosslinked polyvinyl pyrrolidone, citric acid, crospovidone, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose lactose, magnesium stearate, maltitol, mannitol, methylcellulose, methyl paraben, microcrystalline cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, povidone, pre-gelatinized starch, propyl paraben, shellac, silicon dioxide, sodium carboxymethyl cellulose, sodium glycolate sodium, sorbitol, starch (corn), stearic acid, sucrose, talc, titanium dioxide, and xylitol.
  • BHT butylated hydroxytoluene
  • Canton calcium carbonate
  • Excipients may also include diluents (e.g., saline and aqueous regulatory solutions), aqueous vehicles, and non-aqueous vehicles, for example, water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures thereof, vegetable oils, such as olive oil, and injectable organic esters, such as ethyl oleate.
  • diluents e.g., saline and aqueous regulatory solutions
  • aqueous vehicles e.g., water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, and the like), and suitable mixtures thereof, vegetable oils, such as olive oil, and injectable organic esters, such as ethyl oleate.
  • diluents e.g., saline and aqueous regulatory solutions
  • aqueous vehicles e.
  • enteric carrier an agent or compound added to the formulations described herein that allows the active ingredients described herein (e.g., active sulfur substances) to pass through the stomach to be absorbed into the lower gastrointestinal tract.
  • An enteric vehicle is an agent or compound that protects against the effects of stomach juices, which may interact with, destroy, or degrade the active ingredient (s) described herein.
  • enteric vehicles include but are not limited to: wet microcrystalline cellulose, wet powdered cellulose, hypromellose, cellulose acetate phthalate, gellan gum, co-polymers of methyl acrylate-methacrylic acid, cellulose acetate succinate, phthalate of hydroxyl propyl methyl cellulose, hydroxyl propyl methyl cellulose acetate succinate, polyvinyl acetate phthalate, co-polymers of methyl methacrylate-methacrylic acid, sodium alginate, and stearic acid.
  • Combination therapy means that the patient (or non-human mammal) in need of treatment according to the present invention, is given medication not contemplated herein in addition to that disclosed herein.
  • Combination therapy may be sequential therapy where the non-human patient or mammal is treated first with one or more drugs and then the other (s), or simultaneous therapy, when all drugs are co-administered.
  • beneficial or desired results may include, but are not limited to, resolution of inflammation, improvement in quality of life, relief or improvement of one or more symptoms or conditions; decreased degree of disease, disorder, or condition; stabilization (that is, no worsening) of a state of disease, disorder, or condition; prevention of spreading disease, disorder, or condition; delay or slowdown in the progress of the disease, disorder, or condition; improvement or palliation of the disease, disorder, or condition; and remission (either partial or total), either detectable or undetectable.
  • mammals is intended to mean both human and non-human mammals.
  • entrails means the region encompassed by the lower gastrointestinal tract, which includes the small intestine and its parts (e.g., the duodenum, jejunum, and ileus), the large intestine and its parts (e.g., the blind, colon, and rectum), and / or the anus.
  • the lower gastrointestinal tract excludes components of the upper gastrointestinal tract including the esophagus, stomach, and part of the duodenum.
  • delivery is meant to provide and / or administer the active ingredient (s) described herein as a solution or dispersion of the active ingredient (s) by enteroclysis, intravascularly, intravenously, intramuscularly, intrathecally, or subcutaneously; (b) oral administration of enteric coated tablets, granules, capsules, etc. containing the active ingredient (s) and (optionally) one or more vehicles and / or diluents and / or adjuvants.
  • the composition can be administered in the form of tablets coated with an enteric coating; capsules having a shell, a filler comprising the active ingredient, and an enteric coating on the shell; or enteric coated granules comprising the active sulfur substance.
  • Enteric coated granules can be included inside a tablet, or as a filler inside a capsule; (c) by oral administration of non-enteric coated capsules containing the active ingredient (s) and (optionally) one or more carriers and / or diluents and / or adjuvants intimately mixed with, and / or absorbed therein, and / or adsorbed onto, an enteric vehicle, such as wet microcrystalline cellulose; (d) by oral administration of delayed release formulations containing the active ingredient (s) and (optionally) one or more vehicles, diluents and adjuvants; (e) by rectal administration, such as by using suppositories containing the active ingredient (s) and (optionally) one or more vehicles, diluents and adjuvants; (f) transdermally; (g) transmucosally; or (h) by co-administration of the active ingredient (s) with any other pharmacologically active agent such as vitamins, micro-nutrients,
  • Parenter administration to a patient (or non-human mammal) includes but is not limited to: a) intravascular administration of solutions / dispersions containing at least one of the substances disclosed herein and, optionally, other active agents and / or one or more adjuvants; b) intramuscular administration of solutions / dispersions containing at least one of the substances disclosed herein and, optionally, other active agents and / or one or more adjuvants; c) subcutaneous administration of solutions / dispersions containing at least one of the substances disclosed herein and, optionally, other active agents and / or one or more adjuvants; d) intrathecal administration of solutions / dispersions containing at least one of the substances disclosed herein and, optionally, other active agents and / or one or more adjuvants; e) transdermal administration of appropriate formulations containing at least one of the substances disclosed herein and, optionally, other active agents and / or one or more adjuvants; f) transmucosal administration
  • problem associated with disease is meant a health problem derived from a specific disease, such as “cachexia secondary to cancer” or “muscle degeneration secondary to AIDS”.
  • oxidative stress-regulated disease means health conditions related to a cell failure to maintain redox homeostasis, which leads to oxidative damage by ROIs (Reactive Oxygen Intermediaries) and RNIs (Reactive Nitrogen Intermediaries ).
  • a degenerative disease diabetes and its vascular complications, anemia, arthritis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Huntington's disease, muscular dystrophy, myotonic dystrophy, chronic fatigue syndrome, Friedreich's ataxia, ocular lens opacification, nephrosis, hepatic necrosis, dermatitis, pulmonary immune deficit, hepatic encephalopathy, degeneration macular, age-related memory impairment, Creutzfeldt-Jacob disease, stroke, epilepsy, peripheral neuropathy, optic neuropathy, anatomical neuropathy, neurogenic bowel disease, sensorineural deafness, neurogenic bladder dysfunction, migraine, renal tubular acidosis,
  • a degenerative disease diabetes and its vascular complications, anemia, arthritis, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS), Huntington's disease, muscular dystrophy, myotonic dystrophy, chronic fatigue syndrome, Friedreich
  • Diseases regulated by oxidative stress also include mitochondrial diseases defined herein as disorders which are characterized by deficit in mitochondrial respiratory chain activity. This category includes: a) congenital genetic deficiencies in activity of one or more components of the mitochondrial respiratory chain, and b) deficiencies acquired in the activity of one or more components of the mitochondrial respiratory chain, where such deficiencies are caused by, inter alia , oxidative damage during aging, and / or exposure of affected cells to NO.
  • abbreviation ASK refers to the protein apoptosis signal regulatory kinase.
  • UI refers to International Unity.
  • abbreviation LTR refers to the phrase long terminal repetition, while mdr refers to resistance to multiple drugs.
  • This system comprises the delivery to the entrails of a mammal of therapeutically effective amounts of one or more of the following active agents: sulfur compounds, thiosulfate compounds, thionite compounds, thionate compounds, and any chemical species capable of providing a subject in need thereof a sulfide compound, thiosulfate compound, thionite compound, or thionate compound.
  • the present applicants found in a preliminary clinical trial with very advanced human cancer patients having histologically verified malignancies representing a wide range of cancers (leukemia, chest, colon, lung, prostate, larynx, testicles, uterus, pancreas, lymphoma muscle, including lymphoma in the leg or buttock muscles, carcinoma, sarcoma) that a significant rate and degree of reduction in tumor size occurred, often followed by complete remission.
  • the therapy system of the present invention substantially avoids several of the well known problems and limitations of conventional cancer chemotherapy such as development of resistant malignant cell variations, excessive concurrent toxicity, cell cycle phase dependence and mutagenic side effects.
  • the present invention relates to a novel method useful for preventing and treating cancer, AIDS, ARC (AIDS-related complex), cachexia secondary to AIDS, cachexia secondary to cancer, diabetes, Down syndrome, cardiovascular diseases, hypercholesterolemia, gastrointestinal inflammatory disorders , hyper-proliferative diseases other than cancer, arthritis, metabolic syndrome, and neurodegenerative diseases.
  • This novel method useful for treating such disease conditions, comprises the delivery of therapeutically effective amounts of the following compounds, either individually or intermingled: sulfur compounds, thiosulfate compounds, thionite compounds, thionate compounds, and any chemical species capable of providing a subject in need with a sulfur compound, thionite compound, or thionate compound to the entrails of a mammal in need thereof.
  • This invention further comprises treatment by "parentomeric administration" of thiosulfate compounds and / or thionate compounds and / or thionite compounds and / or sulfide compounds and / or any chemical species capable of providing a subject in need with a compound of sulfur, thiosulfate compound, thionite compound, or thionate compound to said patient (or non-human mammal) afflicted with cancer, AIDS, ARC, secondary cancer cachexia, secondary AIDS cachexia, diabetes, Down syndrome, cardiovascular disease , gastrointestinal inflammatory diseases, hyper-proliferative diseases other than cancer, arthritis, metabolic syndrome, or a neurodegenerative disease.
  • parentomeric administration of thiosulfate compounds and / or thionate compounds and / or thionite compounds and / or sulfide compounds and / or any chemical species capable of providing a subject in need with a compound of sulfur, thiosulfate compound, thionite compound, or thionate compound to
  • This invention further comprises treating a patient (or non-human mammal) afflicted with cancer, AIDS, ARC, secondary cancer cachexia, secondary AIDS cachexia, diabetes, Down syndrome, cardiovascular disease, gastrointestinal inflammatory diseases, different hyper-proliferative diseases to cancer, arthritis, metabolic syndrome, or a neurodegenerative disease by administering therapeutically effective amounts of at least one of the substances present disclosed by any means that produces contact of the active agent or agents with their site of action in the body of the mammal.
  • Conditions that can be treated using compositions of the invention include cancers (both solid tumors and hematological malignancies). Cancers are generally characterized by unregulated cell growth, formation of malignant tumors, and invasion of nearby parts of the body. Cancers can also spread to more distant parts of the body through the lymphatic system or bloodstream. Cancers can be a result of genetic damage due to tobacco use, certain infections, radiation, lack of physical activity, obesity, and / or environmental contaminants. Cancers can also be a result of existing genetic failures within cells to cause diseases due to genetic inheritance. Exams can be used to detect cancers before any noticeable symptoms appear and treatment can be given to those who are at greater risk of developing cancers (e.g., people with a family history of cancers).
  • cancer screening techniques include but are not limited to physical examination, blood or urine tests, medical imaging, and / or genetic testing.
  • Non-limiting examples of cancers include: bladder cancer, breast cancer, colon and rectal cancer, endometrial cancer, kidney or kidney cell cancer, leukemia, lung cancer, melanoma, non-Hodgkin lymphoma, pancreatic cancer, cancer prostate, ovarian cancer, stomach cancer, wasting (i.e., cachexia secondary to cancer, e.g., weight loss, muscle atrophy, fatigue, weakness, and significant loss of appetite), and thyroid cancer.
  • compositions of the invention are also useful for treating acquired immunodeficiency syndrome (AIDS), human immunodeficiency virus (HIV) infection and complex AIDS related (ARC).
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • HAV human immunodeficiency virus
  • ARC complex AIDS related
  • ARC is characterized by elevated or overactive humoral B-cell immune response compared to depressed or normal antibody reactivity in AIDS, follicular or mixed hyperplasia in ARC lymph nodes, leading to more typical lymphocyte degeneration and depletion of AIDS, and evolutionary succession of Histopathological lesions such as Kaposi's sarcoma location. These symptoms signal the transition of subjects suffering from ARC to AIDS.
  • compositions of the invention may include preventive as well as active treatment of opportunistic infections resulting from HIV infection and may also be used to treat cachexia secondary to AIDS (e.g., weight loss, muscle atrophy, fatigue, weakness, and significant loss). of appetite).
  • AIDS e.g., weight loss, muscle atrophy, fatigue, weakness, and significant loss.
  • compositions of 'the invention may also be useful to treat and prevent diabetes and its complications.
  • Diabetes can be any metabolic disease in which a person has high blood sugar, either because the body does not produce enough insulin, or because the cells do not respond to the insulin that is produced.
  • Non-limiting examples of diabetes include, type 1 diabetes mellitus, type 2 diabetes mellitus, gestational diabetes, congenital diabetes, diabetes related to cystic fibrosis, steroidal diabetes, latent autoimmune adult diabetes, and monogenic diabetes.
  • Complications associated with diabetes include but are not limited to hypoglycemia, diabetic ketoacidosis, non-ketosic hyperosmolar coma, cardiovascular disease. cular, chronic renal failure, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, foot problems related to diabetes (e.g., diabetic foot ulcers), and diabetic retinopathy.
  • cardiovascular diseases include, but are not limited to, arteriosclerosis, arrhythmias, coronary heart disease, ischemia, ischemia-reperfusion injury, endothelial dysfunction, particularly those dysfunctions affecting the elasticity of blood vessels, restenosis, thrombosis, angina, high blood pressure, cardiomyopathy, hyper-tense heart disease, heart failure, cor pulmonale, cardiac dysrhythmias, endocarditis, inflammatory cardiomegaly, myocarditis, myocardial infarction, valvular heart disease, stroke and cerebrovascular disease, stenosis of aortic valve, congestive heart failure, and peripheral arterial disease.
  • the invention includes methods for administering the compositions for chronic treatment.
  • the invention also includes methods for administering compositions for acute treatment.
  • Compositions of the invention can also be used to treat and prevent neurodegenerative diseases.
  • Neurodegenerative diseases are any disease that is characterized by the progressive loss of structure or function of neurons, including death of neurons.
  • Diseases Neurodegeneratives may be caused by genetic mutations (e.g., CAG nucleotide triplet mutation), poor protein fold (e.g., alpha-synuclein agglomeration, hyperphosphorylated tau protein, and beta amyloid agglomeration ), poor regulation in protein degradation trajectories (e.g., ubiquitin-proteasome pathway and autophagy-lysosome trajectories), membrane damage, mitochondrial dysfunction, axonal transport defects, and poor regulation of programmed cell death trajectories (v .gr., apoptosis, autophagic, and cytoplasmic).
  • genetic mutations e.g., CAG nucleotide triplet mutation
  • poor protein fold e.g., alpha-syn
  • neurodegenerative diseases include, but are not limited to Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), Creutzfeldt-Jakob disease, primary progressive aphasia, progressive supranuclear palsia, spinocerebelar ataxia type 3, dementia onto-temporal f, dementia with Lewy bodies, corticobasal degeneration, prion disorders, multiple system atrophy, hereditary spastic paraplasia, Friedriech's ataxia, childhood neurodevelopmental disorders, and amyloidosis.
  • ALS amyotrophic lateral sclerosis
  • Creutzfeldt-Jakob disease primary progressive aphasia
  • progressive supranuclear palsia progressive supranuclear palsia
  • dementia onto-temporal f dementia with Lewy bodies
  • corticobasal degeneration corticobasal degeneration
  • prion disorders
  • the therapeutic substances of the invention are also useful for treating other conditions such as: inflammatory gastrointestinal diseases (e.g., irritable bowel disease), hyper-proliferative diseases other than cancer (e.g., liver disease, lung diseases, in particular, pulmonary edema and fibrosis, psoriasis), metabolic syndrome, anxiety, Benign Prostatic Hyperplasia (BPH), Capral Tunnel Syndrome, bipolar disorder, cataracts, Celiac Disease, Chronic Fatigue Syndrome, COPO, depression, fibromyalgia, GERD, glaucoma, hypertension, hyperthyroidism, influenza, kidney stones, Lyme disease, sleep apnea, systemic lupus erythematosus (SLE), tinnitus, cirrhosis.
  • inflammatory gastrointestinal diseases e.g., irritable bowel disease
  • hyper-proliferative diseases other than cancer e.g., liver disease, lung diseases, in particular, pulmonary edema and fibrosis
  • the therapeutic substances of the invention are also useful in preventing hair loss, in promoting hair growth, in increasing hair width, in reducing wrinkles, as a general anti-aging drug, as a general welfare drug, in Healing of wounds, in neuropathy, in stopping fibrosis and callus formation, in nail growth, as a topical anti-inflammatory, protecting cilia of the inner ear, in growth of muscle and cartilage, in improvement, inhibition, and reversal of auto diseases - immunological, in increasing nitric oxide production due to its antioxidant action, in increasing collagen production, in neuroprotection, in kidney protection, in decreasing antibody production in autoimmune diseases.
  • therapeutic substances can be used to prevent and treat diseases related to inflammation inhibition and upward regulation of survival paths.
  • Therapeutic substances are also useful in preventing or minimizing damage (i.e., side effects) from medications that cause free radical production.
  • damage i.e., side effects
  • the present invention also relates to the therapeutic substances described herein as medical food for daily consumption and for maintaining and promoting general health.
  • the therapeutic substances of the invention are used as a paravitamin to produce a supplemental source of cysteine and its derivatives.
  • Cysteine and its derivatives e.g., glutathione, taurine, taurine conjugates with bile acids, hydrogen sulphide, and sulfate ions
  • cysteine and its derivatives play a role similar to that of vitamins.
  • cysteine and its derivatives play a role in the oxidant / antioxidant balance and indirectly in the regulation of metabolic processes.
  • Cysteine supplementation in addition to the normal diet can have several beneficial effects, for example, cysteine supplementation can lead to an increase in muscle function, immune function, plasma albumin concentration and a decrease in TNF- concentration. Supplementation can also restore the body's cysteine stores and glutathione levels which are the strengths of power behind multiple aging-related processes.
  • paravitamins are medical foods providing a minimum amount of calories and maximum amount of a bio-available form of sulfur intended for humans not receiving enough sulfur in their diets. Composicion.es f rmaceuticals and treatment methods
  • This invention also relates to pharmaceutical compositions comprising one or more of the aforementioned substances and - optionally - one or more pharmaceutically acceptable excipients, carriers, diluents or adjuvants.
  • a composition of the present invention can be administered by one. variety of methods known in the art. As will be appreciated by those skilled in the art, the route and / or mode of administration will vary depending on the desired results.
  • the pharmaceutical compositions may be formulated for parentheric, intranasal, topical, oral, or local administration, such as by transdermal means, for prophylactic and / or therapeutic treatment.
  • the pharmaceutical compositions can be administered in a parentomeric manner (e.g., by intravenous, intramuscular, or subcutaneous injection), or by oral ingestion, or by topical application or intra-articular injection in areas affected by the vascular or cancer condition.
  • compositions by "parent administration” comprising the above-mentioned agents dissolved, colloidally dispersed, or suspended in an acceptable vehicle, which may be non-aqueous or aqueous, e.g., water, regulated water, saline, PBS, and the like.
  • the compositions may contain pharmaceutically acceptable auxiliary substances as required to approximate physiological conditions, such as pH adjustment and regulating agents, tonicity adjusting agents, wetting agents, detergents and the like.
  • the therapeutic and / or prophylactic composition may be in the form of a solution, colloidal dispersion, a suspension, an emulsion, an infusion device, or an implant delivery device or it may be presented as a dry powder to be used as such or to be reconstituted with water or other suitable vehicle before use.
  • the composition may be in the form of a sachet, tablet, capsule (e.g., hard gelatin capsule and soft gelatin capsule), liquid, sustained release tablet for oral administration; or a liquid for intravenous, intrathecal, subcutaneous or "parentomeric” administration; or a cream or ointment for topical administration, or comprising a polymer or other sustained release vehicle for local administration.
  • Formulations for "parent administration” may, for example, contain excipients, sterile water, saline, polyalkylene glycols such as polyethylene glycol, oils of vegetable origin, or hydrogenated naphthalenes.
  • Biocompatible, biodegradable lactide polymer, lactide / glycolide co-polymer, or polyoxyethylene-polyoxypropylene co-polymers can be used to control the release of substances.
  • Nano-particle formulations can be used to control the bio-distribution of substances.
  • Other potentially useful delivery systems include ethylene-vinyl acetate co-polymer particles, osmotic pumps, intrathecal pumps, implantable infusion systems, and liposomes.
  • concentration of the substance in the formulation varies depending on a number of factors, including the dosage of the drug to be administered, and the route of administration.
  • compositions should typically be sterile and stable under the conditions of manufacture and storage.
  • the composition may be formulated as a suspension, micro-emulsion, liposome, or other ordered structure suitable for high drug concentration.
  • the vehicle can be a solvent or dispersion medium containing, for example, water, ethanol, petroleum jelly
  • polyol e.g., glycerol, propylene glycol, and liquid polyethylene glycols, and the like
  • suitable mixtures thereof formulated in different percentages
  • a dispersion medium described herein e.g., 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, or 50% by weight in a dispersion medium described herein.
  • the proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating such as lecithin, by the maintenance of the particle size required in the case of dispersion and by the use of surfactants.
  • isotonic agents for example, sugars, polyalcohols such as mannitol, sorbitol, or sodium chloride in the composition.
  • Prolonged absorption of the injectable compositions can be caused by including in the composition an agent that delays absorption, for example, salts of stearic acid and gelatin.
  • Colloidal dispersions can be stabilized through the addition of agents well known in the art.
  • compositions of the invention can be sterilized by conventional sterilization techniques, or they can be sterile filtered.
  • the resulting aqueous dispersion can be packaged for use as it is, or lyophilized, the lyophilized preparation being combined with a sterile aqueous vehicle prior to administration.
  • the pH of the preparations will typically be between 3 and 11, more preferably between 5 and 9 or between 6 and 8, and most preferably between 7 and 8, such as 7 to 7.5.
  • the resulting compositions in solid or semi-solid form can be packaged in multiple units of a single dose, each containing a fixed amount of the composition, such as in a sealed package of tablets or capsules.
  • the solid form composition can also be packaged in a bag or container for a flexible amount, such as in a tube that can be tightly designed for a tonic-applied cream or ointment.
  • Sterile injectable colloidal suspensions can be prepared by incorporating the active compound into the amount required in an appropriate solvent with one or a combination of ingredients listed above, as required, optionally followed by sterilization micro-filtration.
  • dispersions are prepared by incorporating the active compound in a sterile vehicle containing a basic dispersion medium and the other ingredients required from those listed above.
  • Dosage regimens are adjusted to provide the optimal desired response (e.g., a therapeutic and / or prophylactic response). For example, a single bolus may be administered, several divided doses may be administered over time or the dose may be reduced or increased proportionally as indicated by the requirements of the therapeutic or prophylactic situation.
  • the compositions of the invention can be administered once or twice a week by subcutaneous injection or once or twice monthly by subcutaneous injection.
  • Unit dosage form refers to physically discrete units suitable as unit dosages for the subjects being treated; Each unit contains a predetermined amount of active compound calculated to produce the desired therapeutic or prophylactic effect, optionally in association with the required pharmaceutical carrier.
  • the specifications for unit dose forms of the invention are dictated by and directly dependent on (a) the unique characteristics of the active substance and the particular therapeutic or prophylactic effect to be achieved, and (b) the limitations inherent in the matter of composing such an active substance for the treatment of sensitivity in individuals.
  • the substances of the present invention are administered as pharmaceuticals, to humans and animals, they can be given alone or as a pharmaceutical composition containing, for example, 1 to 100% (more preferably, 10 to 100%, such as 90 to 100% ) of active ingredient, optionally in combination with one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a composition of the invention by certain routes of administration, it may be necessary to coat the composition with, or co-administer the composition with a material to prevent its deactivation.
  • the composition can be administered to a subject in an appropriate vehicle, for example, liposomes, an enteric vehicle, or a diluent.
  • Pharmaceutically acceptable diluents include saline and aqueous regulatory solutions.
  • Liposomes include water-in-water CGF emulsions as well as conventional liposomes (Strejan et al., J. Neuroimmunol. 7: 27-41, 1984).
  • Pharmaceutically acceptable carriers include sterile aqueous solutions or dispersions and sterile powders for the extemporaneous preparation of sterile injectable colloidal solutions or dispersion. The use of such media and agents for pharmaceutically active substances is known in the art and is included in the invention except where any conventional means or agent is incompatible with the substance.
  • enteric vehicles may include but are not limited to wet microcrystalline cellulose, wet cellulose powder, methyl acrylate-methacrylic acid co-polymers, cellulose acetate acetate, hydroxyl propyl methyl cellulose phthalate, acetate hydroxyl propyl methyl cellulose succinate, polyvinyl acetate phthalate, co-polymers of methyl methacrylate-methacrylic acid, sodium alginate, and stearic acid Supplementary active substances can also be incorporated into the compositions.
  • this invention relates to a method for preparing pharmaceutically acceptable dosage forms containing the aforementioned ingredients and capable of releasing the pharmacologically active ingredient or ingredients in the entrails of a mammal in need thereof.
  • This invention further comprises the novel formulation of active sulfur substances for oral use, by combining the active ingredients with enteric carriers (e.g., those described herein).
  • enteric carriers e.g., those described herein.
  • enteric vehicles e.g., those described herein.
  • the present invention further comprises administering one of the formulations described herein to non-human mammals, that is, as a veterinary medicament for the treatment of said non-human mammals in need thereof, as well as for prophylactic purposes.
  • the applicant has demonstrated that delivering a patient (or non-human mammal) afflicted with cancer, hypercholesterolemia / cardiovascular disease, or Down syndrome of safe and effective amounts of the present disclosed compositions constitutes an effective treatment method.
  • treatment according to this invention will usually bring a rapid and marked reduction in tumor size: such reduction in size is characteristic clinical evidence for malignant cell death and degeneration (oncolysis); a similar reduction in tissue malignant cell content containing malignant cells dispersed (not agglomerated) will usually also result from treatment carried out as prescribed in this invention.
  • dosage should be monitored closely to avoid any side effects due to either drug toxicity or massive toxin release from malignant cell lysis; It may be preferable to try short courses of several days, leaving a few days between them.
  • compositions described herein can be administered for prophylactic or therapeutic treatments.
  • compositions can be administered to a subject with a clinically determined predisposition or increased susceptibility to developed cardiovascular diseases, cancer, diabetes, neurodegenerative diseases, AIDS, gastrointestinal inflammatory diseases, hyper-proliferative diseases other than cancer, metabolic syndrome, and others. pathological conditions associated with oxidative stress, an imbalance in redox homeostasis, chronic inflammation, and / or immunological dysfunction.
  • Compositions of the invention can be administered to a patient (eg, a mammal, human or non-human) in an amount sufficient to delay, reduce, or preferably prevent the establishment of clinical disease.
  • compositions are administered to a patient (e.g., a human) who already suffers from a cardiovascular disease, cancer, diabetes, a neurodegenerative disease, AIDS, gastrointestinal inflammatory diseases, hyper-proliferative diseases other than cancer, syndrome. metabolic, and other associated pathological conditions with oxidative stress, an imbalance in redox homeostasis, and / or chronic inflammation, and / or immune dysfunction, in an amount sufficient to cure or at least partially stop the symptoms of the condition and its complications.
  • An adequate amount to accomplish this purpose is defined as a "therapeutically effective dose", an amount of a compound sufficient to substantially improve any symptoms associated with a disease or medical condition.
  • an agent or substance that decreases, prevents, delays, suppresses, or stops any symptoms of the disease or condition would be therapeutically effective.
  • a therapeutically effective amount of an agent or substance is not required to cure a disease or condition but would provide treatment for a disease or condition such that the establishment of the disease or condition is delayed, obstructed, or prevented, or the symptoms of the disease or condition is improved, or the term of the disease or condition is changed or, for example, it is less severe or recovery is accelerated in an individual.
  • the non-human patient or mammal may be given a high initial "loading dose", followed by a 50% lower “maintenance dose.”
  • close monitoring of the patient or non-human mammal is necessary, especially before initial administration of any of the formulations disclosed herein, since a mild or severe allergic reaction (including anaphylactic shock) can follow in susceptible individuals.
  • a mild or severe allergic reaction including anaphylactic shock
  • anaphylactic shock can follow in susceptible individuals.
  • compositions and formulations of the present invention can be used in combination with either conventional treatment or therapy methods or can be used separately from conventional treatment or therapy methods.
  • substances and formulations of this invention are administered in combination therapies with other agents, they can be administered sequentially or concurrently to an individual.
  • pharmaceutical compositions according to the present invention include a combination of a substance or formulation of the present invention optionally in association with a pharmaceutically acceptable excipient, as described herein, and another therapeutic or prophylactic agent known in the art. .
  • the kit may include optional components that help in the administration of the unit dose to patients, such as bottles for reconstituting powder forms, syringes for injection, customized IV delivery systems, inhalers, etc. Additionally, the unit dose kit may contain instructions for preparation and administration of the compositions.
  • the kit can be manufactured as a single-dose unit dose for a patient, multiple uses for a particular patient (at a constant dose or in which the individual compounds may vary in potency as therapy progresses; or the kit may contain multiple Doses suitable for administration to multiple patients ("volume packaging"). Kit components can be assembled into cartons, blister packs, bottles, tubes, and the like.
  • the current daily dosages of the above compositions to be administered to a patient or a non-human mammal will depend entirely on the discretion of the doctor or veterinarian, as the case may be. Therefore, the daily dosage for an adult human male of average weight (i.e., around 70 kg) should be greater than for a child (or for a non-human mammal weighing less than the average human male) if other factors are the same, but the opposite would be expected when dealing with, e.g., either human or non-human mammals heavier than the average human male.
  • the appropriate dosage administered in any case will vary with the age, general health condition, nature and degree of symptoms and nature of concurrent treatment (if any).
  • the dosage level selected will depend on a variety of pharmacokinetic factors including the activity of the particular compositions of the present invention employed, the route of administration, the time of administration, the absorption rate of the particular agent being used, the duration of the treatment, other drugs, substances and / or materials used in combination with the particular compositions employed.
  • the doctor or veterinarian may start doses of the substances of the invention employed in the pharmaceutical composition at lower levels than those required in order to achieve the desired therapeutic effect and gradually increase the dosage until the desired effect is achieved.
  • a suitable daily dose of a composition of the invention will be that amount of the substance which is the lower effective dose to produce a therapeutic effect.
  • Such an effective dose will generally depend on the factors described above.
  • the effective daily dose of a therapeutic and / or prophylactic composition may be administered as two, three, four, five, six or more sub-doses administered separately at appropriate intervals throughout the day, optionally, in unit dose forms.
  • the unit dose form is an acid-resistant capsule such as the acid-armor capsule, marketed by Arthur Andrew Medical, Inc. or DRcaps acid-resistant capsule, available from Capsugel Inc.
  • Preferred therapeutic dosage levels are between about 75 mg to about 2,500 mg (e.g., 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1,000, 1,025, 1,050, 1,075, 1,100, 1,150, 1,200, 1,250, 1,300, 1,350, 1,400, 1,450, 1,500, 1,550, 1,600, 1,650, 1,700, or 1,750, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, or 2,500 mg ) of active ingredient (s) (e.g., any of the active sulfur substances described herein) per day orally administered to adults of average weight afflicted with most of the symptoms, syndromes and pathological conditions described herein.
  • Preferred prophylactic dosage levels they are between about 75 mg and about 800 mg (e.g., 100, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525 , 550, 575, 600, 650, 700, or 750 mg).
  • the preferred oral dosage levels are 2,000 mg per day or higher (e.g., 2,450, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 8,000 mg, or 10 g) for a average weight adult.
  • the dose may be titrated (e.g., the dose may be gradually escalated until signs of gastrointestinal toxicity appear, such as diarrhea or nausea).
  • the pharmaceutical compositions of the invention are extremely safe for oral administration and most patients can tolerate higher doses as treatment progresses.
  • the present invention also comprises the use of combination therapies involving administration of the aforementioned active ingredients with the following active agents and / or compounds.
  • compositions of the invention can be administered in combination with one or more drugs that are used as secondary prevention drugs for cardiovascular diseases.
  • preventive drugs include, but are not limited to, ⁇ blockers (e.g., non-selective agents, e.g., alprenolol, carteolol, oxprenolol, sotalol, timolol, e.g., agents ⁇ - ⁇ ⁇ , e.g., acebutolol, betaxolol, celiprolol, metoprolol, e.g., 2- selective agents, e.g., butaxamine, e.g., ⁇ 3 -selective agents, e.g.
  • ⁇ blockers e.g., non-selective agents, e.g., alprenolol, carteolol, oxprenolol, sotalol, timolol, e.
  • statins e.g., atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, mevastatin, pravastatin, simvastatin, and rosuvastatin
  • fibrates e.g., bezafibrate, ciprofibrate, clofibrate, gemfibrozil
  • fenofibratozil e.g., metformin, fenformin, buformin, and proguanila
  • biguanides e.g., metformin, fenformin, buformin, and proguanila
  • anti-hypertension agents and / or ACE inhibitors
  • sulfhydryl-containing agents e.g., captopril, zofenopril, v.
  • dicarboxylate containing agents e.g., enalapril, ramipril, quinapril, perindopril, imidapril, e.g., phosphate containing agents, e.g., fosinopril).
  • composition of the invention can be administered in combination with one or more anti-neurodegenerative drugs.
  • anti-neurodegenerative drugs include, but are not limited to, acetylcholinesterase inhibitors (e.g., donepezil, galantamine, and rivastigmine), anti-glutamate agent (e.g., amantadine, GABA-ergic, valproic acid) , reserpine, tetrabenazine, typical / atypical neuroleptics, tricyclic anti-depressants, SSRIs, carbamazepine, baclofen, tizanidine, hidergine, choline, piracetam, and lamotrigine.
  • acetylcholinesterase inhibitors e.g., donepezil, galantamine, and rivastigmine
  • anti-glutamate agent e.g., amantadine, GABA-ergic, valproic acid
  • composition of the invention can be administered in combination with one or more anti-inflammatory drugs.
  • anti-inflammatory drugs include, but are not limited to, steroids (e.g., glucocorticoids, e.g., corticosteroids), non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) (e.g., aspirin, diflunisal, salsalate, ibuprofen, naproxen, fenoprofen, ketoprofen, flurbiprofen, sulindac, etodolac, cetorolac, nabumetone, piroxicam, meloxicam, tenoxyam, mefenamic acid, flufenamic acid, tolfenamic acid, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib, nichlorofibyl, nichloroxibyl, fircoxibyl, nichloroxibyl, nichloroxibyl derivative Immunological selective anti-inflammatory
  • composition of the invention can be administered in combination with one or more dietary supplements to promote and / or maintain general health.
  • dietary supplements include, but are not limited to, a vitamin (e.g., Vitamin ⁇ , Vitamin B x , B 2 , B 3 , B 5 , B 6 , B 7 , B 9 , B 12 , Vitamin C , Vitamin D, Co-enzyme Q, Vitamin E, and Vitamin K), a mineral (e.g., potassium, chlorine, sodium, calcium, magnesium, phosphorus, zinc, iron, manganese, copper, iodine, selenium, and molybdenum), an herb or botanical (e.g., St.
  • a vitamin e.g., Vitamin ⁇ , Vitamin B x , B 2 , B 3 , B 5 , B 6 , B 7 , B 9 , B 12
  • Vitamin C e.g., Vitamin D, Co-enzyme Q, Vitamin E, and Vitamin K
  • a mineral e.g., potassium
  • John's wort, kava, Shilajit, and Chinese herbal medicines an amino acid (e.g., glycine, serine, methionine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, glutamine, tryptophan, and phenylalanine), glucosamine, chondroitin sulfate, vinpocetine, pramiracetam, diallyl sulphide, a concentrate, constituent, extract, and / or a combination of any of the above, and / or micro-nutrients.
  • amino acid e.g., glycine, serine, methionine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, glutamine, tryptophan, and phenylalanine
  • glucosamine e.g., glycine, serine, methionine, cysteine, aspartic acid, glutamic acid, glutamine, tryptophan, and phenylalanine
  • glucosamine e.g
  • composition of the invention can be formulated or administered in combination with one or more anti-drug drugs.
  • anti-cancer agents include, but are not limited to: chemotherapeutic agents (e.g., arsenic trioxide, cisplatin, carboplatin, chlorambucil, melphalan, nedaplatin, oxaliplatin, triplatin tetranitrate, satratin, imatinib, nilotinib, dasatinib, and radicicol), immunomodulatory agents (e.g., methotrexate, leflunomide, cyclophosamide, cyclosporine A, minocycline, azathioprine, antibiotics
  • chemotherapeutic agents e.g., arsenic trioxide, cisplatin, carboplatin, chlorambucil, melphalan, nedaplatin, oxaliplatin, triplatin tetranitrate, s
  • paclitaxel paclitaxel
  • vinorelbine docetaxel
  • abazitaxel ixabepilone
  • larotaxel larotaxel
  • ortataxel tesetaxel
  • vinblastine vincristine, vinfluinin, and vindesine
  • nucleoside e.g., gemcitabine, azacitidine, capecitabine, carmofur, cladribine, clofarabine, cytarabine, decitabine, floxuridine, fludar
  • irinotecan e.g., irinotecan, aclarubicin, amrubicin, belotecane, camptothecin, daunorubicine, epirubicin, etoposide, idarubicin, mitoxantrone, pyrarubicin, pixantroria, rubitecane, teniposide, topotecan, valrubicin, and zorubicin
  • mitocans e.g., sodium dichloroacetate and 3-bromopruvic acid
  • targeting agents e.g., agents that target particular enzymes or proteins involved in cancer or agents that target particular organs or types of cancer
  • the present invention also comprises the use of combination therapies with drugs used to treat or prevent metabolic syndrome.
  • Drugs in this category should be designed to target the specific components of the metabolic syndrome that are present in the patient.
  • classes of cholesterol lowering drugs include statins and fibrates.
  • Blood pressure medications of various kinds may also be used (e.g., aspirin to reduce heart risk and supplements such as fatty acids omega 3 and fish oils).
  • Drugs used to treat type 2 diabetes such as Metformin have also been found to prevent diabetes establishment in people with metabolic syndrome.
  • the present invention also encompasses the use of combination therapies with immunostimulant (s) (e.g., prolactin, growth hormone, vitamin D, deoxycholic acid), antagonist (s) and hormone agonist (s) (v). .gr., triiodothyronine, insulin), anti-viral agent (s) (e.g., gallic acid), drugs used in the treatment of AIDS (e.g., combination products, e.g., efavirenza, tenofovir, emtricitabine, rilpivirine, cobicistat; trans-inhibitors nucleoside reverse cryptase (NRTIs), v..gr.
  • immunostimulant e.g., prolactin, growth hormone, vitamin D, deoxycholic acid
  • antagonist s
  • hormone agonist v.gr., triiodothyronine, insulin
  • anti-viral agent e.g., gallic acid
  • NRTls non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
  • protease inhibitors v .gr., amprenavir, tipranavir, saquinavir
  • fusion inhibitors CCR5 co-receptor antagonists
  • integrative HIV chain transfer inhibitors antibiotics.
  • Baseline condition Slightly differentiated squamous cell carcinoma of the larynx with severe necrosis.
  • the tumor is not operable due to marked cachexia and critical cardiovascular condition of the patient.
  • the patient's condition was diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen Administration of 24 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 1" (approximately 75 mg of active ingredient and 925 mg of inert ingredients).
  • Treatment outcome At the end of the first week, the tumor size was reduced by half; At the end of the third week, the tumor size was a quarter of the original size.
  • Baseline condition Acute lymphocytic leukemia refractory to conventional chemotherapy. The patient's condition was diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen Administration of 18 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 2" (approximately 125 mg of active ingredient and 875 mg of inert ingredients).
  • Baseline condition Seminoma refractory to radiotherapy and conventional chemotherapy.
  • Treatment regimen Administration of 30 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 3" (approximately 150 mg of active ingredient and 850 mg of inert ingredients).
  • Treatment outcome At the end of the first week, persistent pain in the remaining testicle disappeared and the consistency of the testicle was almost normal. At the end of the sixth month the patient's condition was diagnosed as normal with total remission.
  • Baseline condition Colon carcinoma. The size of the tumor prevents surgery. The patient's condition was diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen Administration of 24 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4" (approximately 280 mg of sodium thiosulfate, 42 mg of potassium metabisulfite, 39 mg of sodium metabisulfite, 76 mg of sodium sulfide nonahydrate and 563 mg of inert ingredients).
  • Testicular carcinoma with bone metastases (spine). The patient's condition is diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen Administration of 18 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4" (approximately 280 mg of sodium thiosulfate, 42 mg of potassium metabisulfite, 39 mg of metabisulfite of sodium, 76 mg of sodium sulfide nonahydrate and 563 mg of inert ingredients).
  • Treatment outcome At the end of the second week all subjective symptoms (pain, chronic fatigue, etc.) had disappeared. By the end of the sixth week the spine tumor had disappeared. The patient decided (by himself) to discontinue treatment and did so during the seventh, eighth, and ninth weeks. At the end of the ninth week, alarming symptoms forced the patient to seek help again: a CAT scan showed the presence of two new tumors (one in a different spinal location and the other in the previously unaffected testicle) and the treatment was re - instituted with marked dejection of subjective cancer symptoms. When the patient was confronted with the need to chemically remove the previously unaffected testicle, he refused and again discontinued treatment. The patient died two weeks after discontinuing treatment.
  • Baseline condition Rhabdomyosarcoma of the nasopharynx, phase 4, refractory to radiotherapy and conventional chemotherapy.
  • the patient's condition was diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • a CAT scan showed a decrease in half the size of the tumor.
  • a CAT scan showed a 75% decrease in tumor size.
  • a CAT scan showed an 85% decrease in tumor size. The patient is now asymptomatic.
  • Baseline condition Lung carcinoma (phase 4) with bone metastases (clavicle), refractory to conventional chemotherapy.
  • the patient's condition was diagnosed as terminal, with a life expectancy of at most two weeks.
  • Treatment regimen 16 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment outcome At the end of the twelfth week, a CAT scan showed no tumor growth. Since then, the patient has been asymptomatic for 5 months.
  • Baseline condition Adenocarcinoma of the chest, metastasized to bone and lymph nodes with the patient refusing to either surgery or conventional chemotherapy.
  • Treatment regimen 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in formulation example 4 ".
  • Treatment outcome At the end of the second week, a CAT scan showed a 50% reduction in tumor size. At the end of the first month, a CAT scan showed a 90% reduction in tumor size. At the end of the second month, the patient's condition was diagnosed as normal with complete cancer remission.
  • Baseline condition Carcinoma of the uterine body, phase 4.
  • the patient's condition was diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen 40 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment outcome At the end of the third month, the patient's condition was diagnosed as normal with complete remission of the cancer.
  • Treatment regimen 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment outcome At the end of the sixth week, the patient's condition was diagnosed as normal with complete remission of the cancer.
  • Baseline condition Buttock cancer, phase, refractory to radiotherapy and conventional chemotherapy.
  • the patient's condition was diagnosed as terminal after five unsuccessful attempts to remove the tumor by surgery.
  • the patient complained of excruciating pain, not willing to be treated with pain relievers.
  • Treatment regimen 18 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment result At the end of the third day the excruciating pain quieted down, leaving behind a feeling of discomfort. By the end of the first week, both the pain and discomfort had completely disappeared. At the end of the sixth week there was evidence of massive tumor necrosis and concurrent reduction in tumor size.
  • Baseline condition Leg liposarcoma, still present after several unsuccessful attempts at tumor removal by surgery.
  • Treatment regimen 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment outcome At the end of the sixth month, the patient's condition was diagnosed as normal with complete remission of the cancer.
  • Baseline condition Adenocarcinoma of the pancreas, phase 4. The patient's condition was diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen 25 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment outcome At the end of the second month, the patient's condition was diagnosed as normal with complete remission of the cancer.
  • Treatment regimen 18 capsules per day, each containing 1,000 mg of a formulation prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment outcome At the end of the second month, complete remission was observed.
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in the formulation example 4 ".
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Baseline condition Down syndrome with severe mental retardation and hyper-flexibility of joints.
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus glucosamine sulfate (oral, 1,500 milligrams per day), plus chondroitin sulfate (oral , 1,200 milligrams per day).
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus co-enzyme Q10 (oral, 300 milligrams per day).
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4".
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus multi-vitamins.
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus choline (oral, 1,000 milligrams per day) plus piracetam (oral, 1,000 milligrams per day) more pramiracetam (oral, 600 milligrams per day) plus selegiline (oral, 1 milligram per day), plus vinpocetine (oral, 5 milligrams per day), plus hidergina (oral, 5 milligrams per day).
  • Baseline condition Down syndrome with severe mental retardation and hypothyroidism.
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus triiodothyronine (oral, 10 mcg per day).
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus triiodothyronine (oral, 10 mcg per day).
  • Treatment regimen Administration of 10 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus co-enzyme Q10 (oral, 300 milligrams per day) plus triiodothyronine (oral, 10 mcg per day) more choline (oral, 1,000 milligrams per day) more piracetam (oral, 1,000 milligrams per day) more pramiracetam (oral, 600 milligrams per day) more niar (oral, 1 milligram per day) plus hidergina (oral, 5 milligrams per day) plus vinpocetine (oral, 5 milligrams per day).
  • Baseline condition Patient confined to bed after several episodes of acute myocardial infarction. The patient's condition was diagnosed as terminal.
  • Treatment regimen Administration of 20 capsules per day, each containing 1,000 mg of a mixture prepared as in "formulation example 4" plus co-enzyme Q10 (oral, 1,000 milligrams per day).
  • Treatment outcome At the end of the third month the patient's blood pressure was normal and he was able to walk and exercise in a moderate manner.

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Abstract

Alteraciones de homeostasis redox en mamíferos forman la base de un número de síntomas, síndromes y enfermedades, incluyendo SIDA y cáncer, los cuales pueden ser tratados exitosamente por administración a un mamífero de cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de sulfuro y/o compuestos de tiosulfato y/o compuestos de tionita y/o compues¬ tos de tionato y/o especies químicas capaces de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto de sulfuro, compuesto de tiosulfato, compuesto de tionita, o compuesto de tionato. Las composiciones únicas de esta invención contienen una o más "sustancias de azufre activo" en combinación entre sí o con otros agentes terapéuticos. La invención también abarca los modos de administración variables de las sustancias terapéuticas. En particular, un método novedoso para combinar ingredientes activos con celulosa húmeda se proporciona, el cual permite que la celulosa húmeda funcione como un vehículo entérico.

Description

COMPOSICIONES PARA TRATAMIENTO SISTÉMICO DE
CONDICIONES PATOLÓGICAS RESULTANTES DE ESTRÉS
OXIDATIVO Y/O DESEQUILIBRIO REDOX
Antecedentes de la Invención
La presenté invención se refiere a composiciones novedosas para y métodos para tratar síntomas, síndromes, condiciones patológicas y problemas asociados con enfermedad regulados por estrés oxidativo. Estas condiciones incluyen cáncer, SIDA, diabetes, enfermedades cardiovasculares, síndrome de Down, enfermedades inflamatorias crónicas, enfermedades neurodegenerativas, caquexia secundaria a infección de VIH-1, caquexia secundaria a cáncer y complejo relacionado con SIDA
(ARC) , e hipercolesterolemia . También incluida es la preparación novedosa de ingrediente activo con un vehículo entérico.
Tiosulfatos y sulfitos inorgánicos han encontrado uso amplio en farmacología y/o en la formulación de formas de dosificación finales como conservadores, antioxidantes, o biocidas. Por ende, tiosulfatos encuentran aplicación en el tratamiento de envenenamiento con cianuro, condiciones alérgicas y sensibilización a fármacos ocasionada por preparaciones de oro, arsénico, mercurio o bismuto en humanos, y en medicina veterinaria como antídotos a cianuro, como "desintoxicantes generales" y también en hinchazón y, de manera externa, en el tratamiento de tiña o sarna. Se afirma que la inyección de soluciones acuosas de tiosulfato de sodio y L-cisteína o su sal de sodio es efectiva contra "bacterias y virus" en general. La patente US , 148 , 885 otorgada a Renoux et al., divulga el uso de tiosulfato de sodio y metabisulfito de sodio como inmunoes- timulantes, pero estrictamente dentro del contexto de "un proceso para estimular la inmunidad de un organismo viviente" , aunque solamente ratones se mencionan y solamente administración sub-cutánea fue empleada.
Los sulfitos también exhiben alguna actividad farmacológica contra los agentes responsables por ciertas condiciones parasíticas e infecciosas. Además, la patente alemana DE3419686 divulga soluciones de sulfito o bisulfito para tratar artritis o epilepsia. WO8402527 reclama actividad anti-tumor para adriamicina y daunomicina con la adición de sulfitos, sulfitos ácidos, pirosulfitos y/o ditionitas. La patente US 5,045,316 otorgada a Kaplan reclama que una combina- ción de un compuesto de vanadio iónico, un tiosulfato o sulfito, y opcionalmente selenio es útil para tratar tumores malignos, aterosclerosis y síndromes mentales en ancianos. Sin embargo, debe estar claro que en el estado de la técnica no se ha reclamado que ni tiosulfatos ni sulfitos actúen como se divulga en la presente por si mismos o en una mezcla entre sí y/o con compuestos de sulfuro, compuestos de tionita, o compuestos de tionato, cuando se entrega a un mamífero en necesidad de ello.
También deberá apreciarse que tanto tiosulfatos y sulfitos se descomponen rápidamente cuando se liberan en el estómago, tal que administración oral de soluciones acuosas, tabletas, o cápsulas conteniendo sulfitos o tiosulfatos no puede usarse para su entrega a las entrañas de un mamífero, a menos de que un revestimiento entérico, vehículo entérico u otro sistema de entrega ad-hoc se emplee. Exactamente las mismas consideraciones aplican a ditionitas, las cuales se han usado (ver anteriormente) en combinación con adriamicina y daunomicina. Por otro lado, compuestos de sulfuro y compuestos de tionato no han sido, al mejor conocimiento del solicitante presente, ni reclamados para actuar como se divulga en la presente ni presentados como hipótesis por ser capaces de tal acción cuando se entregan a un mamífero.
Sin pretender limitarse por cualquier hipótesis o teoría particular, el pensamiento actual sobre la etiología de cáncer, SIDA, enfermedades cardiovasculares, diabetes, síndrome de Do n, enfermedades inflamatorias crónicas y trastornos neurodegenerativos será revisado, en un intento por entender la base para el éxito sorprendente del método de tratamiento divulgado en la presente. Dado que diversas sustancias conteniendo azufre encontradas por el presente solicitante siendo farmacológicamente activas todas poseen propiedades reductoras, atención especial será dada a la posibilidad de que un eslabón exista entre los dos conjuntos de propiedades y para investigación que se basa en procesos de oxidación-reducción en células, especialmente si se enfoca en estrés oxidativo o sus manifestaciones patológicas.
En tejido humano saludable, un balance delicado entre proliferación celular y muerte celular existe, el cual cuando se perturba puede llevar a una enfermedad degenerativa (diabetes y sus complicaciones vasculares, anemia, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, distrofia muscular, distrofia miotónica, síndrome de fatiga crónica, ataxia de Friedreich, opacificación de lente ocular, nefrosis, necrosis hepática, dermatitis, déficit inmunológico pulmonar, encefalopatía hepática, degeneración macular, discapacidad de memoria relacionada con la edad, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, apoplejía, epilepsia, neuropatía periférica, neuropatía óptica, neuropatía anatómica, enfermedad neurogénica de intestinos, sordera sensorineural , disfunción de vejiga neurogénica, migraña, acidosis tubular renal, cardiomiopatía dilatante, falla hepática, acidemia láctica, envenenamiento con arsénico, silicosis, envenenamiento con paracetamol, asbestosis, asma, poliartritis reumática, síndrome de aflicción respiratoria adulta) en caso de pérdida celular prematura. De manera similar, perturbación de este balance puede llevar a una enfermedad hiper-proliferativa (cáncer, SIDA, infección por virus 1 de herpes simplex, patología vascular inducida por citomegalovirus , arteriosclerosis , ARC, hepatitis, tripanosomiasis, restenosis vascular, psoriasis, nefritis glomerular, rechazo de trasplante, etc.) en caso de sobre-acumulación celular. Deberá apuntarse que la función mitocondrial es la clave a este balance, dado que las mitocondrias regulan apóptosis - el mecanismo fisiológico para la eliminación de células en una manera controlada y oportuna.
El mecanismo de defensa de un mamífero (inmunidad humoral/celular regulada por linfocitos no fagocíticos, leucocitos pol imorf onucleares fagocíticos, y monocitos/macrófagos vorazmente fagocíticos) elimina cuerpos extraños tales como microorganismos (bacterias, rickettsias, virus, hongos, protozoarios o metazoarios) y células anormales, incluyendo células neo- formadas capaces de volverse un tumor canceroso tales como un carcinoma, sarcoma, mioma o tumor linfoide a través de hiper-proliferación.
Tumores cancerosos y malignidades hematológicas son usualmente una amenaza para la vida. En humanos incluyen, entre oros, tumores en la próstata, colon, pecho, pulmón, riñon, hígado, linfoma del sistema nervioso central (SNC) , leucemia, pancreáticos, gástricos, esofágicos, de ovarios, uterinos, testiculares y de la piel. La mayoría de los cánceres humanos y animales involucran células de origen epitelial, cuya transformación maligna resulta en carcinomas, es decir, tumores de origen de células epiteliales.
El balance entre proliferación celular y muerte celular en un mamífero saludable depende críticamente en tanto un sistema inmunológico intacto, y un balance sistémico afinado de manera aguda entre antioxidantes y oxidantes, lo cual será referido a continuación en la presente como "homeostasis redox" . Más aun, homeostasis redox también es esencial para que los componentes del sistema inmunológico funcionen de manera adecuada .
Reducción en pasos de oxígeno molecular (dioxígeno) a agua dentro de células mamíferas es la fuente del ATP necesario por la célula para dar energía a sus múltiples actividades. Sin embargo, los intermediarios parcialmente reducidos formados durante este proceso (anión de radical superóxido, peróxido de hidrógeno, radical hidroperoxi y radical hidroxi) son altamente reactivos y su fuga puede ser la causa de inflamación, toxicidad a oxígeno, estrés oxidativo, y/o daño oxidativo a bio-moléculas y estructuras celulares complejas tales como membranas y mitocondrias ; estas especies parcialmente reducidas son colectivamente conocidas como
"intermediarios de oxígeno reactivos" (ROIs) . Más aún, algunas células pertenecientes al sistema inmunológico generan ácido hipocloroso o ROIs ("explosión respiratoria") de modo de usarlos como armas contra cuerpos extraños. Desintoxicación de xenobióticos (incluyendo fármacos) es otra fuente común de
ROIs, así como la síntesis enzimática de prostaglandinas , tromoboxanos , y leucotrienos a partir de ácidos grasos poliin- saturados en células epiteliales.
Durante la última década, se ha vuelto evidente que ROIs desempeñan un rol directo extremadamente importante en transducción de señal. La mayoría de las fuentes de los ROIs involucrados en transducción de señal parecen inicialmente generar superóxido, cuyo desproporcionamiento entonces produce peróxido de hidrógeno. Como se menciona por Po is et al. ("Redox signaling and the control of cell growth and death", en
Helmut Sies (ed.) "Antioxidants in disease mechanisms and therapy" , Academic Press, 1997), señalización redox intracelu- lar es el resultado de cambios controlados en el estado redox intracelular . Esta señalización puede regular el ciclo celular, incluyendo el control de síntesis de ADN, activación de enzimas, y expresión de genes. La señalización redox opera medíante cambiar la conformación de proteínas clave mediante cambiar el estado de oxidación de residuos cisteína en estas proteínas. Estos cambios de conformación afectan la función biológica de la proteína. Estas proteínas sensibles a conformación directamente afectan crecimiento y diferenciación celular, así como apóptosis celular.
Una variedad de resultados experimentales, reportados entre 1994 y 2000, ilustran la importancia de estado redox/ROIs en sistemas de señalización celular y salud de mamíferos. Metalotioneína- JII (MT-III) es una metalotioneína específica del cerebro, la cual se reduce marcadamente en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer (AD) y otras enfermedades degenerativas. Estrés oxidativo parece ser uno de los principales factores que modulan expresión de ARNm (Ácido Ribonucleico Mensajero) de MT-III. Tensoactivo pulmonar, una mezcla de fosfolípidos y proteínas de tensoactivo (SP-A y SP-B) reduce tensión superficial en la interfaz aire-líquido y protege la superficie epitelial grande del pulmón a partir de organismos infecciosos. Oxidantes celulares reducen expresión proteína de tensoactivo. También, antioxidantes reducen expresión de ciclo- oxigenasa-2, producción de prostaglandina y proliferación en cáncer colorrectal .
Sobre-expresión de transportadores tipo mdr-1 en células de tumor contribuye a resistencia multi-fármacos . La inducción de ARNm de mdr-1 y de P-glicoproteína tipo mdrl funcionalmente activa por elevación en niveles intra-celulares de especies de oxígeno reactivas y la represión de ARNm de mdr- 1 intrínseco y sobre-expresión de P-glicoproteína por antioxidantes soportan la conclusión que la expresión de las P- glicoproteínas mdr-lb reguladas en una manera sensible a redox. En queratinocitos cultivados, hidroperóxido de hidroxitolueno butilado (BHTOOH) estimula un incremento dependiente del tiempo en actividad de enzima ornitina descar- boxilasa (ODC) en paralelo por inducción de ARNm de ODC (ARNm que dirige síntesis de ODC) , sugiriendo regulación de transcripción de ODC por BHTOOH. Agotamiento de glutationa intra- celular ocasionó un potenciamiento de 5 veces de sensibilidad de queratinocitos a BHTOOH y consecuentemente, de promoción de tumores .
" ROIs también pueden actuar indirectamente como transductores de señales mediante modificar la bio-disponibili- dad de óxido nítrico (NO) . Por ende, citoquinas inflamatorias tales como factor de necrosis de tumor alfa (TN - ) e interleu- cinas (ILs) inducen sobre-producción de NO (óxido nítrico) . NO es un mensajero sintetizado de manera endógena por una variedad de células de mamíferos incluyendo neuronas, células de músculo liso, macrófagos, neutrófilos, y plaquetas. De hecho hay comunicación cruzada entre ROIs y NO, dado que los efectos del último son influencíales sobre trayectorias de señalización reguladas por status redox tiólico.
Sin embargo, si superóxido y NO tienen interacción, un oxidante no radical poderoso, peroxinitrito (PN) se forma fácilmente. PN es capaz de oxidar un número de bio-molé'culas y estructuras de célula complejas incluyendo enzimas tales como catalasa y glutamina sintetasa, proteínas conteniendo residuos de tirosina, ADN, mitocondrias cerebrales y lípidos de membrana tales como membranas sinaptosomales .
NO por sí mismo ha estado implicado en una variedad de trastornos neurodegenerativos y es un mediador en daño a neuronas excitotóxico y post-hipóxico . Rompimiento de cadena de ADN es inducido de manera sinérgica por NO y una catecolamina.
La mayoría de los organismos vivientes han evolucio- nado mecanismos de defensa antioxidantes bien integrados, los cuales incluyen tanto enzimas antioxidantes tales como catala- sa, superóxido dismutasas, glutationa peroxidasas, quinona reductasa, diaforasa y ceruloplasmina y antioxidantes de bajo peso molecular (LMVJAOs) tales como ácido pirúvico, glutationa (GSH) , ácido dihidrolipoico (DHLA) , beta-caroteno, vitamina C, vitamina E y tioredoxina (TRX, una proteína portadora de hidrógeno, ditiólica, relativamente pequeña, ubicua) .
Mientras que vitaminas antioxidantes y beta-caroteno deben suministrarse a través del consumo de alimentos (v.gr., en frutas y vegetales) , tanto el tripéptido tiólico glutationa y DHLA son antioxidantes endógenos, así como ácido pirúvico.
Ácido pirúvico, siendo un metabolito de tejido normal, es probablemente no tóxico y su alta efectividad como un "despojador de peróxido" está bien documentada; más aún, después de despojar peróxido de hidrógeno o hidroperóxidos orgánicos se convierte en ácido acético, lo cual significa que es intrínsecamente incapaz de actuar como un pro-oxidante. A pesar de estos atributos, el rol del ácido pirúvico como un antioxidante endógeno ha sido ampliamente sub-estimado : es probablemente un contribuyente importante pero sub-valorado a la capacidad de "amortiguamiento redox" de suero sanguíneo.
Glutationa (L-gamma-glutamil-L-cisteinilglicina) es un tiol intra-celular ubicuo en casi todos los tejidos mamife- ros; el hígado tiene niveles intra-celulares muy altos de GSH.
Además de mantener la integridad celular mediante llevar a efecto un ambiente reductor, GSH tiene funciones múltiples incluyendo desintoxicación de xenobióticos ; síntesis de proteínas, ácidos nucleicos, leucotrienos , prostaglandinas y tromboxanos a través de su acción como una co-enzima; y prevenir que otros antioxidantes se vuelvan pro-oxidantes.
GSH lleva a efecto un ambiente intra-celular reductor mediante actuar como un despojador excelente de radicales libres tanto centrados en oxígeno y centrados en nitrógeno
(intermediarios de nitrógeno reactivos, RNIs) y mediante fácilmente convertir oxidantes no radicales (PN, peróxidos, hidroperóxidos) hacia compuestos inofensivos. Después de actuar como una co-enzima o despojar ROIs o PN, GSH se oxida a GSSG
(disulfuro de glutationa) , a partir del cual GSH se regenera enzímátícamente . El sistema redox de GSH consiste de antioxidantes primarios y secundarios, incluyendo glutationa peroxida- sas, glutationa reductasa, glutationa S- ransíerasa, y glucosa- 6 -fosfato deshidrogenasa .
Reacciones redox en las cuales GSH juega un rol incluyendo plegamiento de proteínas, conversión de ribonucleó- tidos a desoxirribonucleótidos, y mantenimiento de conjuntos reducidos de vitaminas C y E; GSH pueden también sufrir intercambio de tiol-disulfuro reversible con proteínas conteniendo residuos cisteína (es decir, cistina) oxidados.
Mientras que en tejidos y glóbulos rojos (CA 131:156247v) GSH es el "regulador redox" líder, en plasma sanguíneo esta función ha sido asignada a albúmina, aunque los solicitantes creen que ácido pirúvico también es un antioxidante clave en ambos ambientes .
Como se menciona anteriormente, DHLA y tioredoxina juegan roles que complementan a aquellos de GSH; sus formas oxidadas pueden también reducirse fácilmente por acción de enzima. Vitaminas C y E, las cuales pueden fácilmente y reversiblemente actuar como donadores de hidrógeno también, contribuyen también a mantener el equilibrio oxidante-reductor intra-celular (homeostasis redox) .
Mediante operar en una manera concertada y frecuentemente sinérgica, los mediadores redox GSH, DHLA, TRX, Vitamina C, Vitamina E, y las enzimas antioxidantes ayudan a mantener un ambiente intra-celular reductor. Este ambiente reductor lleva a cabo una variedad de funciones celulares importantes. Primero, ayuda a mantener quinonas bio-activas en el estado reducido. Por ejemplo, ubiquinonas cardiotónicas y vitamina K se mantienen en su estado reducido (ubiquinol/hidroquinona) , tal que minimice la probabilidad de arilar ADN y de generar ROIs en condiciones anaerobias o aerobias. También, mantiene catecolaminas (adrenalina, dopamina, etc.) en la condición reducida (hidroquinona) , prevenir su oxidación irreversible a quinonaiminas del tipo adrenocromo. El ambiente intra-celular reductor también previene que la serotonina vasoactiva se oxide a una quinonaimina reactiva.
El ambiente intra-celular reductor previene la desactivación de dihidrolipoamida deshidrogenasa del corazón y de otras enzimas sensibles a oxidante tales como glutamina sintetasa. El ambiente reductor atenúa respuestas de hipersen- sibilidad inducidas por activación oxidativa de haptenos fenólicos, y conserva la integridad funcional de la barrera hematoencefálica, del epitelio intestinal, y del endotelio del corazón. También ayuda a conservar integridad citoesquelética . El ambiente reductor protege a las membranas sinaptosomales contra oxidación, y previene la muerta de neuronas hipocampa- les. También es importante a fagocitos, pues soporta su migración aleatoria, quimiotaxis, ingestión y producción de superóxido .
De significación particular es el rol de un ambiente reductor en conservar la integridad funcional de mitocondrias. GSH y glutationa peroxidasa (Gpx) juegan un rol crítico aquí, dado que las mitocondrias carecen de catalasa, una enzima la cual degrada peróxido de hidrógeno. "Enfermedades mitocondria- les" son trastornos a los cuales déficit en actividad de cadena respiratoria mitocondrial contribuye. Típicamente, estas deficiencias son ocasionadas por exposición de las células a óxido nítrico e hipoxia o isquemia o estrés oxidativo en el tejido. Estas deficiencias en antioxidantes o enzimas antioxidantes pueden resultar en o exacerbar degeneración mitocondrial. Debe apuntarse que homeostasis redox también requiere un equilibrio de enzima antioxidante delicado en células: demasiada Superóxido Dismutasa (SOD) con relación a Gpx o catalasa resulta en la acumulación de peróxido de hidrógeno, lo cual a su vez, a través de la reacción de Fenton, lleva a la producción de radical hidroxilo y daño celular concurrente. Sin embargo, demasiada poca enzima SOD tampoco es favorable debido a que radicales superóxido en si mismos son tóxicos a células. Por lo tanto, afinación aguda de las enzimas antioxidantes (junto con los antioxidantes no enzimáticos) se vuelve imperativo si la célula va a funcionar exitosamente en un ambiente rico en oxígeno.
Se cree que síndrome de Do n es la consecuencia de una perturbación congénita en el balance de enzimas antioxidante, con daño a bio-moléculas importantes llevado por un ambiente intra-celular altamente pro-oxidante.
En la cara de estreses tales como lesión o infección, organismos rápidamente dirigen una multitud de respuestas: células inmunológicas son reclutadas y varios genes son rápidamente activados. El factor coordinador clave en esta activación es el factor de transcripción nuclear NF-κΒ, el cual también juega un rol crucial en modular expresión de genes durante el crecimiento y desarrollo.
Entre los genes modulados por NF-κΒ están aquellos codificando citoquinas (TNF - OÍ, ILs, etc.) y factores de crecimiento, inmuno-receptores, moléculas de adhesión, proteí¬ nas de fase aguda, otros factores de transcripción y regulado¬ res, NO-sintasa, y genes virales. La mayoría de los genes objetivo para NF-κΒ están intrínsecamente enlazados a una respuesta inflamatoria coordinada.
NF-κΒ tiene significancia de gran alcance para una variedad de condiciones patológicas en las cuales inflamación crónica, crecimiento, o activación viral ocurren, tales como tumorigénesis , infección de VIH (SIDA) , aterosclerosis , diabetes, artritis reumatoide, bronquitis crónica, fibrosis cística, fibrosis pulmonar idiopática, ARDS, choque séptico, cirrosis, colitis ulcerativa, lesión de reperfusión, enfermedad inflamatoria de intestinos, enfisema pulmonar, trastornos neurodegenerativos (Enfermedad de Alzheimer, Enfermedad de Parkinson, etc.), osteoporosis , asma, enfermedad renal, -sinovitis reumatoide, y el modelo animal de esclerosis múltiple, encefalomielitis alérgica experimental.
Un gen regulado por NF- Β importante es aquel que codifica el TNF-OÍ de citoquina el cual juega un rol central en varias condiciones inflamatorias. Dado que TNF-OÍ 'en si mismo es un activador de NF-κΒ, el potencial para un ciclo de retroali- mentación inflamatorio positivo con consecuencias desastrosas puede visualizarse.
Como se menciona anteriormente, la activación de NF- KB ha estado implicada en un rango amplio de enfermedades en las cuales hay un componente inflamatorio y/o hiper-prolifera- tivo incluyendo SIDA, donde la expresión de VIH es dependiente de NF-κΒ. Está claro ahora que OI/RNI son mediadores de activación de NF-κΒ, y también que este proceso puede ser bloqueado por agentes antioxidantes .
Agentes antioxidantes también pueden inhibir la producción de TNF-cx. Producción excesiva o no regulada de TNF-a regula o exacerba un número de enfermedades incluyendo artritis reumatoide, espondolitis reumatoide, osteoartritis , artritis gotosa, sepsis, impacto séptico, impacto endotóxico, sepsis gram-negativa, síndrome de impacto tóxico, ARDS, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, asbestosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedades de resorción de huesos, lesión de reperfusión, reacción de injerto contra anfitrión, rechazos de aloinjerto, caquexia secundaria a infección o malignidad, caquexia secundaria a síndrome de inmuno-deficiencia adquirida (SIDA) , complejo relacionado con SIDA, formación de queloide, formación de tejido de cicatriz, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pirosis y fiebre y mialgias debidas a infección.
Aunque la mayoría de los expertos admitirían la posibilidad de que el curso de tiempo y aún el resultado final de una enfermedad se pueden modular de manera crítica mediante fortalecer el lado antioxidante del equilibrio entre prooxidantes y antioxidantes, es desafortunadamente verdadero que antioxidantes solos como agentes farmacológicamente activos no se han encontrado exhibiendo efectos terapéuticos extremadamente poderosos. Por ejemplo, el jurado aún está deliberando acerca de la efectividad de vitamina C como un agente terapéutico. Sin embargo, la vitamina C puede tener un rol en impedir el progreso de diabetes, catarata, enfermedad cardiaca, cáncer, envejecimiento, y una variedad de otros estados de enfermedad. Varios métodos para modular niveles celulares de GSH en enfermedades humanas asociadas con deficiencia de GSH y estrés oxidativo aún están siendo evaluados. DHLA, considerado en algunos lugares como un antioxidante "ideal" único permanece una posibilidad intrigante para el tratamiento de condiciones (notablemente SIDA, aterosclerosis y diabetes) relacionadas con estrés oxidativo.
Tratamiento de deficiencia severa de vitamina E con suplementos apropiados de la vitamina puede por lo menos detener el progreso de los aspectos neurológicos característi- COS, pero en la mayoría de las condiciones neurológicas clínicas los beneficios terapéuticos de suplementación de antioxidantes aún requiere probarse. Por otro lado, vitamina E se ha reportado revirtiendo leuoplasia oral (una lesión pre- cancerosa) . Beta-caroteno suplemental reduce la frecuencia de "micro-núcleos orales" (un indicador de daño genotóxico al epitelio oral) significativamente; también es efectivo contra leucoplasia oral. Resultados preliminares de estudios en pacientes infectados con VIH pre-caquéc icos y caquécticos indican que la disminución de niveles en plasma de cistina, glutamina, y arginina pueden corregirse por N-Acetil-L-Cisteína
(NAC) . Datos anecdóticos también sugieren que esta estrategia puede frenar o aún prevenir el progreso de la enfermedad.
Un reporte preliminar indica que pacientes de ARDS recibiendo NAC (por boca) , alfa-tocoferol (por boca) , selenio
(iv) y ácido ascórbico (iv) dentro de 24 horas de diagnóstico por 3 días experimentaron una reducción significativa en mortalidad (n=25; 20% de mortalidad) comparados con un grupo de control (n=20; 65% de mortalidad); sin embargo, estos resultados tienen necesidad de validación.
Finalmente, una prueba aleatoria (n=65) con pacientes de carcinoma de vejiga de células transitorias confirmado por biopsia produjo resultados prometedores: el estimado de 5 años de recurrencia de tumor fue 91% en el "brazo RDA" (pacientes recibiendo muíti -vitaminas en niveles RDA (Tolerancia Diaria Recomendada) contra 41% en el "brazo mega-dosis" (pacientes recibiendo multi -vitaminas en niveles RDA más 40,000 UI de retinol más 100 mg de piridoxina más 2,000 mg de ácido ascórbi- co más 4,000 UI de alfa tocoferol más 90 mg de zinc) .
Este éxito bastante limitado pudiera parecer en principio sorprendente en vista de los niveles disminuidos de antioxidantes principales seleccionados consistentemente encontrados en un número de estados de enfermedad (GSH en SIDA, hepatitis C, diabetes tipo II, colitis ulcerativa, ARDS, fibrosis pulmonar idiopática y síndromes neurodegenerativos; vitamina E en aterosclerosis , ARDS, síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer, ácido ascórbico en ARDS; beta-caroteno en fibrosis cística; vitamina A en síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer, etc.). El éxito limitado de este "enfoque de un sólo antioxidante mágico" puede ser racionalizado, sin embargo, mediante recordar que los mamíferos poseen mecanismos antioxidantes altamente evolucionados y bien integrados los cuales requieren la acción concertada y sinérgica de tanto enzimas antioxidantes y antioxidantes de bajo peso molecular, con diferentes antioxidantes operando de manera extra-celular y/o en compartimientos celulares específicos (micro-ambientes acuosos contra lipidíeos) y teniendo traslape funcional limitado. Algunos antioxidantes destruyen especies peroxídicas y/o PN, otros rompen cadenas de radicales libres, aún otros agotan oxígeno singulete.
Hay otros obstáculos predecibles en el camino del enfoque de un "solo antioxidante" a terapia. Varios antioxidantes han sido mostrados siendo capaces de actuar como prooxidantes o como activadores de NF-κΒ "in vitro" y/o Sin vivo" bajo condiciones bastante específicas, incluyendo ácido ascórbico, beta caroteno, glutationa, flavonoides, NAC, y L- cisteína. Evidencia limitada sugiere que administración de un solo antioxidante puede tener efectos adversos sobre los niveles en plasma de otros antioxidantes.
Después de esta valoración de la investigación bioquímica actual sobre la etiología de cáncer, SIDA, enfermedades cardiovasculares, diabetes, síndrome de Do n, enfermedades neurodegenerativas y enfermedades inflamatorias crónicas, las siguientes hipótesis pueden ayudar a explicar el éxito sobresaliente del sistema de terapia descrito en la presente:
(i) Las sustancias conteniendo azufre comprendidas por el sistema de terapia divulgado en la presente actúan como inductores de enzimas antioxidantes, con ello mejorando el sistema inmunológico y/o reactivando mitocondrias y/o incrementando niveles de GSH, es decir, sus efectos son similares a aquellos de 1, 2-ditiola-3-tionas . (ii) Las sustancias conteniendo azufre divulgadas en la presente actúan como activadores de enzima antioxidante poderosos. De manera específica, tienen interacción de manera química, como reductores, con enzimas desactivadas conteniendo enlaces de disulfuro los cuales son por ende disociados y convertidos en grupos tioles con restablecimiento concurrente de función de enzima. En este caso su efecto sería semejante a aquel de sulfuro de hidrógeno sobre papaína desactivada (oxidada) . (iii) Las "sustancias de azufre activas" descritas en la presente actúan (directamente o indirectamente) como inhibidores poderosos de factor de transcripción NF-κΒ y TNF alfa, (iv) Las sustancias conteniendo azufre sobre las cuales se basa la presente invención actúan indirectamente a través de la entrega de "equivalentes reducto- res" a células sujetas a estrés oxidativo, su efecto siendo restablecimiento de homeostasis redox y función inmunológica . El mediador pudiera ser ácido pirúvico (ver anteriormente) dado que se conoce que el ácido pirúvico puede actuar sistemáticamente cuando se entrega a las entrañas; es decir, puede ser fácilmente transportado a partir de las entrañas a otros tejidos. Además, piruvato ha sido mostrado mejorando el sistemaGSH endógeno. También, hay una relación lineal entre las relaciones de GSSG a GSH y lactato a piruvato en sangre humana antes, durante y después del ejercicio.
En un estudio sobre los requerimientos nutricionales de bacterias sulfato-reductoras de las entrañas humanas, se encontró que ácidos grasos de cadena corta tales como ácido butírico, ácido láctico, y otros ácidos orgánicos, alcoholes, y aminoácidos (pero no azúcares o compuestos aromáticos) estimularon la reducción de sulfato. Experimentos con dos cepas de Desulfovibrio desulfuricans aisladas a partir de heces humanas demostraron que ambas fueron capaces de reducir sulfito, tiosulfato o nitrato en ausencia de sulfato.
Por lo tanto, aunque la presente invención no se restringe por ninguna hipótesis, es posible que piruvato, sintetizado en las entrañas por microflora bacteriana a partir de lactato y sulfito o tiosulfato (o algunas otras especies de azufre capaces de sufrir reducción) se transporta entonces a los tejidos del mamífero, en donde actúa, principalmente en el nivel mitocondrial, como un despojador de peróxido y una fuente de tanto NADH y energía (mediante acetil co-enzima A) . NADH (nicotinamida adenina dinucléotido reducido) puede entonces reducir enzimáticamente ácido lipoico (LA) a DHLA, el cual puede a su vez reducir GSSG a GSH.
Considerando la seriedad de la pandemia del SIDA, la carga global de cáncer (con cerca de 10 millones de casos diagnosticados nuevos cada año) , y los devastadores efectos de enfermedades tales como diabetes, enfermedades inflamatorias crónicas, patologías neurodegenerativas, y síndrome de Down, está claro que una necesidad apremiante existe por tratamientos efectivos de estados patológicos relacionados con estrés oxidativo y/o exacerbados o mediados por NF - KB/TNF - O¡, tales como los referidos anteriormente. Esto se vuelve aún más claro cuando se considera el hecho de que enfermedades cardiovasculares (y aterosclerosis , la cual se cree que es la causa primaria subyacente) son la causa principal de muerte en la mayoría de los países desarrollados.
Compendio de la Invención
La invención presenta una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para administración oral, la composición incluyendo una sustancia de azufre activo, en donde la sustancia de azufre activo es capaz de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de un compuesto de sulfuro, compuesto de tionita, compuesto de tionato, compuesto de tiosulfato, o un hidrato, sal, o mezcla de los mismos; y opcionalmente un vehículo entérico.
La invención también presenta una composición farmacéutica para administración parentérica, la composición incluyendo una sustancia de azufre activo, en donde la sustan- cia de azufre activo es una especie química capaz de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de un compuesto de sulfuro, compuesto de tionita, compuesto de tionato, compuesto de tiosulfato, o hidratos, sales, y mezclas de los mismos, y uno o más vehículos, diluyentes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
En ciertos aspectos, la composición farmacéutica incluye una sustancia de azufre activo seleccionada a partir del grupo que consiste en un compuesto de sulfuro, compuesto de tionita, compuesto de tionato, compuesto de tiosulfato, o un hidrato, sal, o mezcla de los mismos; y un vehículo entérico en forma de cápsula capaz de entregar la sustancia de azufre activo al tracto gastrointestinal inferior de un sujeto ante ingestión sin liberación sustancial de la sustancia de azufre activo en el estómago del sujeto.
En otros aspectos, la composición incluye un tercer agente y el tercer agente se selecciona a partir del grupo que consiste en vitaminas, micro-nutrientes, co-enzima Q10, glucosamina, sulfato de condroitina, triyodotironina, vinpoce- tina, pramiracetam, piracetam, hidergina, colina, niar, ácido gálico, sulfuro de dialilo, agentes anti-cáncer, inmuno- estimulantes, antibióticos, antagonistas de hormonas, agentes anti-virales , agentes anti -hipertensión, insulina, y agentes anti- inflamatorios .
En formas de realización particulares, las sustancias de azufre activo están presentes en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,500 mg. En otras formas de realiza- ción, la forma de dosis unitaria es una cápsula de gelatina dura. En otras formas de realización, la forma de dosis unitaria es una cápsula resistente a ácido seleccionada a partir del grupo que consiste en: cápsulas acid-armor y cápsulas resistentes a ácido DRcaps.
En una forma de realización particular, la composición incluye alrededor de 214 partes por peso de hidrosulfuro de sodio (NaSH) , alrededor de 640 partes por peso de agua destilada, y alrededor de 2,000 partes por peso de celulosa micro-cristalina de grado alimenticio.
En una segunda forma de realización particular, la composición incluye alrededor de 372 partes por peso de tiosulfato de sodio (Na2S203) , alrededor de 640 partes por peso de agua destilada, y alrededor de 2,000 partes por peso de celulosa micro-cristalina de grado alimenticio.
En todas las formas de realización de la invención, el vehículo entérico se selecciona a partir del grupo que consiste en: celulosa micro-cristalina húmeda, celulosa en polvo húmeda, hipromelosa, acetato- ftalato de celulosa, goma gelana, co-polímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxi propil metil celulosa, acetato succinato de hidroxi propil metil celulosa, ftalato de poli (acetato de vinilo) , co-polímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, alginato de sodio, y ácido esteárico.
La invención además presenta características de un método para tratar o prevenir una enfermedad asociada con estrés oxidativo, el método incluyendo administrar a un sujeto en necesidad de ello una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para administración oral, la composición incluyendo una sustancia de azufre activo, en donde la sustancia de azufre activo es capaz de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de un compuesto de sulfuro, compuesto de tionita, compuesto de tionato, compuesto de tiosulfato, o un hidrato, sal, o mezcla de los mismos; y opcionalmente un vehículo entérico.
En un aspecto, la invención presenta un método para tratar una enfermedad asociada con estrés oxidativo, el método incluyendo proporcionar al un sujeto en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de una sustancia de azufre activo seleccionada a partir del grupo que consiste en compuestos de sulfuro, compuestos de tionita, compuestos de tionato, compuestos de tiosulfato, hidratos, sales, y mezclas de los mismos .
En otro aspecto, la invención presenta un método para prevenir una enfermedad asociada con estrés oxidativo, el método incluyendo proporcionar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad profilácticamente efectiva de una sustancia de azufre activo seleccionada a partir del grupo que consiste en compuestos de sulfuro, compuestos de tionita, compuestos de tionato, compuestos de tiosulfato, hidratos, sales, y mezclas de los mismos.
En otro aspecto, la invención presenta un método para superar el déficit nutricional encontrado en sujetos que sufren de deficiencias de azufre, el método incluyendo proporcionar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad efectiva de una sustancia de azufre activo seleccionada a partir del grupo que consiste en compuestos de sulfuro, compuestos de tionita, compuestos de tionato, compuestos de tiosulfato, hidratos, sales, y mezclas de los mismos.
En aún otro aspecto, la invención presenta un método para administrar una sustancia de azufre activo a un sujeto en necesidad de ello mediante formular la sustancia de azufre activo con un vehículo entérico en forma de cápsula, en donde la sustancia de azufre activo se selecciona a partir del grupo que consiste en compuestos de sulfuro, compuestos de tionita, compuestos de tionato, compuestos de tiosulfato, hidratos, sales, y mezclas de los mismos y en donde el vehículo entérico es capaz de entregar la sustancia de azufre activo al tracto gastrointestinal inferior del sujeto ante ingestión sin liberación sustancial de la sustancia de azufre activo en el estómago del sujeto.
En un aspecto final, la invención presenta un método para entregar una sustancia de azufre activo a un sujeto en necesidad de ello por cualquier medio que lleva a contacto de la sustancia de azufre activo con su sitio de acción en el cuerpo del sujeto.
En formas de realización preferidas, el compuesto de sulfuro es sulfuro de hidrógeno. En todas las formas de realización de la invención, el sujeto es un mamífero.
Definiciones
"Sustancias de azufre activo", como se definen en la invención presente, abarcan: 1) compuestos de sulfuro, 2) compuestos de tiosulfato, 3) compuestos de tionato, 4) compuestos de tionita, y 5) especies químicas capaces de proporcionar a un sujeto en necesidad de lio una cantidad terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de un compuesto de sulfuro, compuesto de tiosulfato, compuesto de tionita, o compuesto de tionato. Ejemplos no limitativos de tales especies químicas incluyen azufre elemental, el cual se conoce por ser bio-transformado en un compuesto de sulfuro (es decir, sulfuro de hidrógeno) y/o conjugados los cuales se conocen por ser transformados químicamente y/o enzimáticamente a compuestos de sulfuro, compuestos e tiosulfato, compuestos de tionita y/o compuestos de tionato.
Como se usa en la presente, "compuestos de sulfuro" son compuestos conteniendo formalmente la fracción Sn divalente (S=azuf e; n=l, 2, 3 . . . ) químicamente enlazada a hidrógeno y/o un metal (o metales) y/o un catión (o cationes) poliatómico tales como sulfuro de hidrógeno, disulfuro de hidrógeno, tetrasulfuro de hidrógeno, hidrosulfuro de sodio, hidrosulfuro de sodio dihidratado, sulfuro de sodio, sulfuro de sodio nonahidratado, sulfuro de potasio, sulfuro de calcio, sulfuro de hierro (II) , sulfuro de silicio (IV) , sulfuro de zinc, sulfuro de bismuto (III) , disulfuro de sodio, disulfuro de magnesio, disulfuro de hierro (II) , tetrasulfuro de sodio, tetrasulfuro de bario, pentasulfuro de potasio, hexasulfuro de cesio, sulfuro de potasio y hierro (III) , sulfuro de amonio, disulfuro de amonio, tetrasulfuro de amonio, y similares.
Como se usa en la presente, "compuestos de tiosulfato" son compuestos formalmente conteniendo la fracción tiosul- fato divalente (S203) enlazada químicamente a hidrógeno y/o un metal (o metales) y/o un catión (o cationes) poliatómico, tales como tiosulfato de sodio (Na2S203) , tiosulfato de potasio (K2S203) , tiosulfato de sodio pentahidratado (Na2S203-5H20) , tiosulfato de magnesio ( gS203) , tiosulfato de plata (AgS203) , tiosulfato de amonio ( (NH4) 2S203) , y similares.
Como se usa en la presente, "compuestos tionato" son compuestos formalmente conteniendo la fracción Sn06 divalente (en donde n>l) enlazada químicamente a hidrógeno y/o un metal (o metales) y/o un catión (o cationes) poliatómico, tales como ditionato de calcio (CaS206) , ditionato de bario dihidratado (BaS206-2H20) , tritionato de sodio, tetrationato de sodio y similares .
Como se usa en la presente, "compuestos de tionita" son compuestos formalmente conteniendo la fracción Sn02n divalente (en donde n= 1 o 2) enlazada químicamente a hidrógeno y/o un metal (o metales) y/o un catión (o cationes) poliatómico tales como sulfoxilato de zinc, ditionita de zinc, ditionita de sodio, ditionita de sodio dihidratada, y similares.
Por "suplemento dietario" se entiende un agente, sustancia, y/o mezcla de sustancias que es un suplemento alimenticio o suplemento nutricional con la intención de suplementar la dieta y proporcionar nutrientes, tales como vitaminas, minerales, fibra, ácidos grasos, o aminoácidos que pueden estar faltantes o pueden no consumirse en cantidades suficientes en la dieta de una persona.
Por "promover o mantener la salud general" se entiende ayudar a lograr un estado de salud humana que se caracteriza por equilibrio homeostático con la condición estable de propiedades tales como temperatura, pH, electrolitos, y/o metabolitos.
Por "composición farmacéutica" se entiende un sistema que comprende una sustancia descrita en la presente, opcional- mente formulada con un excipiente aceptable, y fabricada o vendida con la aprobación de una agencia regulatoria gubernamental como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento de enfermedad en un mamífero o para promover y mantener salud general. Composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas, por ejemplo, para administración oral en forma de dosis unitaria (v.gr., una tableta, cápsula, v.gr., una cápsula acid-armor comercializada por Arthur Andrew Medical, Inc., y/o una cápsula resistente a ácido DRcaps disponible de Capsulgel Inc., capsuleta, cápsula de ge, o jarabe) ; para administración tópica (v.gr., como una crema, gel , loción, o ungüento) ; para administración intravenosa (v.gr., como una solución estéril o dispersión coloidal libre de émbolos en partículas y en un sistema de solvente adecuado para uso intravenoso) ; o en cualquier otra formulación descrita en la presente.
Como se usa en la presente, una "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a esa cantidad que debe ser administrada por día a un paciente (un humano o mamífero no humano) de modo de lograr un efecto anti-tumor para modular una respuesta inmunológica; para modular expresión de genes; para mejorar síndrome de Down; para tratar hipercolesterolemia; para tratar trastornos gastrointestinales inflamatorios; para tratar enfermedades hiper-proliferativas diferentes a cáncer; para tratar síndrome metabólico para tratar leucemia; para resolver inflamación; para tratar diabetes o para tratar enfermedad cardiovascular. Métodos para determinar cantidades terapéuticamente efectivas son bien conocidos.
Como se usa en la presente, una "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad que puede ser administrada a un paciente (v.gr., un humano o un mamífero no humano) para retrasar, o de preferencia prevenir el establecimiento de la enfermedad clínica. Una cantidad profilácticamente efectiva puede ser administrada a un paciente con una predisposición clínicamente determinada o susceptibilidad incrementada a desarrollo de enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, SIDA, y otras condiciones patológicas asociadas con estrés oxidativo, inflamación crónica, un desequilibrio en homeostasis redox, y/o disfunción inmunológica .
Por "cantidad segura y efectiva" se entiende la cantidad de una composición la cual es suficiente para producir una respuesta terapéutica y/o profiláctica deseada sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable cuando se usa en la manera de esta invención.
Como se usa en la presente, un "componente farmacéuticamente aceptable" es uno que es adecuado para uso con humanos y/o mamíferos no humanos sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica) proporcional con una relación beneficio/riesgo 'razonable. Un componente farmacéuticamente aceptable es cualquier ingrediente diferente a la sustancia descrita en la presente (por ejemplo, un vehículo capaz de suspender o disolver la sustancia y/o sustancias activas, v.gr., jalea de petróleo y polietileno glicol) y teniendo las propiedades de ser no tóxico y no inflamatorio en un paciente. Excipientes pueden incluir, por ejemplo: anti -adherentes , antioxidantes, aglutinantes, revestimientos, adyuvantes de compresión, desintegradores, pigmentos (colores) , emolientes, emulsionantes, rellenos (diluyentes) , formadores o revestimientos de película, sabores, fragancias, deslizantes (mejoradores de flujo), lubricantes, conservadores, tintas de impresión, absorbentes, agentes de suspensión o dispersión, estabilizantes de coloide, edulcorantes, y agua. Excipientes incluyen, pero no se limitan a: hidroxitolueno butilado (BHT) , carbonato de calcio, fosfato de calcio (dibásico) , estearato de calcio, croscarmelosa, polivinil pirrolidona reticulada, ácido cítrico, crospovidona, etilcelulosa, gelatina hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa , lactosa, estearato de magnesio, maltitol, manitol, metilcelulosa, metil parabeno, celulosa micro-cristalina, polietileno glicol, polivinil pirrolidona, povidona, almidón pre-gelatinizado, propil parabeno, goma laca, dióxido de silicio, carboximetil celulosa sódica, glicolato de almidón sódico, sorbitol, almidón (maíz), ácido esteárico, sacarosa, talco, dióxido de titanio, y xilitol. Excipientes también pueden incluir diluyentes (v.gr., soluciones reguladoras salina y acuosas), vehículos acuosos, y vehículos no acuosos, por ejemplo, agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de olivo, y esteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo.
Por "vehículo entérico" se entiende un agente o compuesto añadido a las formulaciones descritas en la presente que permite que los ingredientes activos descritos en la presente (v.gr., sustancias de azufre activo) pasen a través del estómago para ser absorbidos en el tracto gastrointestinal inferior. Un vehículo entérico es un agente o compuesto que protege contra los efectos de los jugos estomacales, los cuales pueden tener interacción con, destruir, o degradar al ingrediente (s) activo descrito en la presente. Ejemplos de vehículos entéricos incluyen pero no se limitan a: celulosa micro- cristalina húmeda, celulosa en polvo húmeda, hipromelosa, acetato- ftalato de celulosa, goma gelana, co-polímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxil propil metil celulosa, acetato succinato de hidroxil propil metil celulosa, ftalato de poli (acetato de vinilo) , co-polímeros de metacrilato de metilo- ácido metacrílico, alginato de sodio, y ácido esteárico.
Como se usa en la presente, "terapia de combinación" significa que el paciente (o mamífero no humano) en necesidad de tratamiento de acuerdo con la presente invención, es dado medicamento no contemplado en la presente además de aquel divulgado en la presente. Terapia de combinación puede ser terapia secuencial donde el paciente o mamífero no humano es tratado primero con uno o más fármacos y luego el otro(s), o terapia simultánea, cuando todos los fármacos son co-adminis- trados .
Por "tratar" se entiende someter a un paciente a un régimen de tratamiento para el propósito de combatir una enfermedad o trastorno y obtener resultados benéficos o deseados, tales como resultados clínicos. Resultados benéficos o deseados pueden incluir, pero no se limitan a, resolución de inflamación, mejora en la calidad de vida, alivio o mejora de uno o más síntomas o condiciones; disminución de grado de enfermedad, trastorno, o condición; estabilización (es decir, no empeoramiento) de un estado de enfermedad, trastorno, o condición; prevención de esparcimiento de la enfermedad, trastorno, o condición; retraso o frenado del progreso de la enfermedad, trastorno, o condición; mejora o paliación de la enfermedad, trastorno, o condición; y remisión (ya sea parcial o total) , ya sea detectable o no detectable.
El término "mamíferos" tiene la intención de significar mamíferos tanto humanos y no humanos.
Como se usa en la presente, "entrañas" significa la región abarcada por el tracto gastrointestinal inferior, la cual incluye al intestino delgado y sus partes (v.gr. , el duodeno, yeyuno, e íleo) , el intestino grueso y sus partes (v.gr., el ciego, colon, y recto), y/o el ano. El tracto gastrointestinal inferior excluye componentes del tracto gastrointestinal superior incluyendo el esófago, estómago, y parte del duodeno.
Por "entregar" se entiende proporcionar y/o administrar al ingrediente (s) activo descrito en la presente (a) como una solución o dispersión del ingrediente (s) activo por enteroclisis , de manera intravascular, intravenosa, intramuscular, intratecal, o sub-cutánea; (b) administración oral de tabletas revestidas de manera entérica, gránulos, cápsulas, etc. que contienen al ingrediente (s) activo y (opcionalmente) uno o más vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes. La composición puede ser administrada en la forma de tabletas revestidas con un revestimiento entérico; cápsulas teniendo una carcasa , un relleno comprendiendo al ingrediente activo, y un revestimiento entérico sobre la carcasa; o gránulos revestidos de manera entérica comprendiendo la sustancia de azufre activo. Los gránulos revestidos de manera entérica pueden incluirse dentro de una tableta, o como un relleno dentro de una cápsula; (c) por administración oral de cápsulas revestidas de manera no entérica conteniendo al ingrediente (s) activo y (opcionalmente) uno o mas vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes mezclados de manera íntima con, y/o absorbidos dentro, y/o adsorbidos sobre, un vehículo entérico, tal como celulosa micro-cristalina húmeda; (d) por administración oral de formulaciones de liberación retrasada conteniendo al ingrediente (s) activo y (opcionalmente) uno o más vehículos, diluyentes y adyuvantes; (e) por administración rectal, como mediante usar supositorios conteniendo al ingrediente (s) activo y (opcionalmente) uno o más vehículos, diluyentes y adyuvantes; (f) de manera transdér- mica; (g) de manera transmucosal ; o (h) mediante co-administra- ción del ingrediente (s) activo con cualquier otro agente farmacológicamente activo tal como vitaminas, micro-nutrientes, co-enzima Q10, glucosamina, sulfato de condroitina, triyodoti- ronina, vinpocetina, pramiracetam, piracetam, hidergina, colina, niar, ácido gálico, sulfuro de dialilo, agente (s) anti- cáncer, inmuno-estimulante (s) , antibiótico (s) , antagonista (s) de hormonas, agente (s) anti-virales , agente (s) anti -hipertensión, insulina y agente (s) anti-inflamatorios, opcionalmente incluyendo uno o más vehículos, portadores, diluyentes y adyuvantes ya sea oralmente (como en (b) , (c) , o (d) anteriores) o por enteroclisis (como en (a) anterior) o de manera rectal (como en (e) anterior) .
"Administración parentérica" a un paciente (o mamífero no humano) incluye pero no se limita a: a) administración intravascular de soluciones/dispersiones conteniendo por lo menos una de las sustancias divulgadas en la presente y, opcionalmente, otros agentes activos y/o uno o más adyuvantes; b) administración intramuscular de soluciones/dispersiones conteniendo por lo menos una de las sustancias divulgadas en la presente y, opcionalmente, otros agentes activos y/o uno o más adyuvantes; c) administración sub-cutánea de soluciones/dispersiones conteniendo por lo menos una de las sustancias divulgadas en la presente y, opcionalmente, otros agentes activos y/o uno o más adyuvantes; d) administración intratecal de soluciones/dispersiones conteniendo por lo menos una de las sustancias divulgadas en la presente y, opcionalmente, otros agentes activos y/o uno o más adyuvantes; e) administración transdérmica de formulaciones apropiadas conteniendo por lo menos una de las sustancias divulgadas en la presente y, opcionalmente, otros agentes activos y/o uno o más adyuvantes; f) administración transmucosal de formulaciones apropiadas conteniendo por lo menos una de las sustancias divulgadas en la presente y, opcionalmente, otros agentes activos y/o uno o más adyuvantes; g) administración sublingual de formulaciones apropiadas conteniendo por lo menos una de las sustancias divulgadas en la presente y, opcionalmente, otros agentes activos y/o uno o más adyuvantes.
Por "problema asociado con enfermedad" se entiende un problema de salud derivado a partir de una enfermedad específica, tal como "caquexia secundaria a cáncer" o "degeneración muscular secundaria a SIDA" .
Como se usa en la presente, "enfermedad regulada por estrés oxidativo" significa condiciones de salud relacionadas con una falla de células para mantener homeostasis redox, lo cual lleva a daño oxidativo por ROIs (Intermediarios de Oxígeno Reactivos) y RNIs (Intermediarios de Nitrógeno Reactivos) . Cuando el equilibrio afinado de manera aguda entre antioxidantes y oxidantes se inclina en favor de los últimos, bio- moléculas, membranas celulares y mitocondrias se dañan, el sistema inmunológico se compromete, señalización celular e inflamación se desequilibran y dado que las mitocondrias regulan apóptosis, el resultado es usualmente ya sea una enfermedad degenerativa (diabetes y sus complicaciones vasculares, anemia, artritis, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, Esclerosis Lateral Amiotrófica (ALS) , enfermedad de Huntington, distrofia muscular, distrofia miotónica, síndrome de fatiga crónica, ataxia de Friedreich, opacificación de lente ocular, nefrosis, necrosis hepática, dermatitis, déficit inmunológico pulmonar, encefalopatía hepática, degeneración macular, discapacidad de memoria relacionada con la edad, enfermedad de Creutzfeldt-Jacob, apoplejía, epilepsia, neuropatía periférica, neuropatía óptica, neuropatía anatómica, enfermedad neurogénica de intestinos, sordera sensorineural , disfunción de vejiga neurogénica, migraña, acidosis tubular renal, cardiomiopatía dilatante, falla hepática, acidemia láctica, envenenamiento con arsénico, silicosis, envenenamiento con paracetamol, asbestosis, asma, poliartritis reumática, síndrome de aflicción respiratoria adulta, etc.) o una enfermedad hiper-proliferativa tal como cáncer, SIDA, infección de virus 1 de herpes simplex, patología vascular inducida por citomegalovirus , arteriosclerosis, ARC, hepatitis, tripanosomiasis, restenosis vascular, psoriasis, nefritis glomerular, y/o rechazo de trasplantes. Enfermedades reguladas por estrés oxidativo también incluyen enfermedades mitocondriales definidas en la presente como trastornos los cuales se caracterizan por déficit en la actividad de cadena respiratoria mitocon- drial . Esta categoría incluye: a) deficiencias genéticas congénitas en actividad de uno o más componentes de la cadena respiratoria mitocondrial , y b) deficiencias adquiridas en la actividad de uno o más componentes de la cadena respiratoria mitocondrial, en donde tales deficiencias se ocasionan por, inter alia, daño oxidativo durante el envejecimiento, y/o exposición de células afectadas a NO.
Como se usa en la presente, el término "alrededor" significa +20% del valor recitado.
Finalmente, un número de abreviaturas se usan en esta solicitud. La abreviatura ASK, como se usa en la presente, se refiere a la quinasa reguladora de señal de apóptosis de proteína. La abreviatura UI se refiere a Unidad Internacional. La abreviatura LTR se refiere a la frase repetición de terminal larga, mientras que mdr se refiere a resistencia a múltiples fármacos .
Descripción Detallada
Los presentes solicitantes de manera fortuita e inesperada descubrieron un sistema de terapia útil para tratar cáncer, SIDA, enfermedades cardiovasculares, síndrome de Down, enfermedades inflamatorias crónicas, diabetes, enfermedades neurodegenerativas y otros estados de enfermedad mediados o exacerbados por estrés oxidativo. Este sistema comprende la entrega a las entrañas de un mamífero de cantidades terapéuticamente efectivas de uno o más de los siguientes agentes activos: compuestos de sulfuro, compuestos de tiosulfato, compuestos de tionita, compuestos de tionato, y cualquier especie química capaz de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto de sulfuro, compuesto de tiosulfato, compuesto de tionita, o compuesto de tionato.
Los presentes solicitantes encontraron en una prueba clínica de evaluación preliminar con pacientes de cáncer humanos muy avanzados teniendo malignidades verificadas histológicamente representando un rango amplio de tipos de cáncer (leucemia, pecho, colon, pulmón, próstata, laringe, testículos, útero, páncreas, linfoma muscular, incluyendo linfoma en la pierna o músculos glúteos, carcinoma, sarcoma) que una tasa significativa y grado de reducción en tamaño de tumor ocurrió, frecuentemente seguido por remisión completa. El sistema de terapia de la presente invención sustancialmente evita varios de los problemas bien conocidos y limitaciones de quimioterapia de cáncer convencional tal como desarrollo de variaciones de células malignas resistentes, toxicidad concurrente excesiva, dependencia de fase del ciclo celular y efectos secundarios mutagénicos.
En otras pruebas clínicas preliminares, los presentes solicitantes sorprendentemente encontraron evidencia clara de la efectividad de esencialmente el mismo sistema de terapia cuando se aplica a pacientes afligidos con síndrome de Down, hipercolesterolemia y enfermedad cardiovascular.
Condiciones y trastornos
La presente invención se refiere a un método novedoso útil para prevenir y tratar cáncer, SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA) , caquexia secundaria a SIDA, caquexia secundaria a cáncer, diabetes, síndrome de Down, enfermedades cardiovasculares, hipercolesterolemia, trastornos inflamatorios gastrointestinales, enfermedades hiper-proliferativas diferentes a cáncer, artritis, síndrome metabólico, y enfermedades neurodegenerativas. Este método novedoso, útil para tratar dichas condiciones de enfermedad, comprende la entrega de cantidades terapéuticamente efectivas de los siguientes compuestos, ya sea individualmente o entremezcladas: compuestos de sulfuro, compuestos de tiosulfato, compuestos de tionita, compuestos de tionato, y cualquier especie química capaz de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto de sulfuro, compuesto de tionita, o compuesto de tionato a las entrañas de un mamífero en necesidad de ello. Esta invención además comprende tratamiento por "administración parentérica" de compuestos de tiosulfato y/o compuestos de tionato y/o compuestos de tionita y/o compuestos de sulfuro y/o cualquier especie química capaz de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello un compuesto de sulfuro, compuesto de tiosulfato, compuesto de tionita, o compuesto de tionato a dicho paciente (o mamífero no humano) afligido con cáncer, SIDA, ARC, caquexia secundaria a cáncer, caquexia secundaria a SIDA, diabetes, síndrome de Down, enfermedad cardiovascular, enfermedades inflamatorias gastrointestinales, enfermedades hiper-proliferativas diferentes a cáncer, artritis, síndrome metabólico, o una enfermedad neurodegenerativa.
Esta invención además comprende tratamiento de un paciente (o mamífero no humano) afligido con cáncer, SIDA, ARC, caquexia secundaria a cáncer, caquexia secundaria a SIDA, diabetes, síndrome de Down, enfermedad cardiovascular, enfermedades inflamatorias gastrointestinales, enfermedades hiper- proliferativas diferentes a cáncer, artritis, síndrome metabólico, o una enfermedad neurodegenerativa por administración de cantidades terapéuticamente efectivas de por lo menos una de las sustancias presentes divulgadas por cualquier medio que produce contacto del agente o agentes activos con su sitio de acción en el cuerpo del mamífero.
Cáncer
Condiciones que pueden ser tratadas usando composiciones de la invención incluyen cánceres (tanto tumores sólidos y malignidades hematológicas) . Cánceres son generalmente caracterizados por crecimiento celular no regulado, formación de tumores malignos, e invasión a partes cercanas del cuerpo. Cánceres también pueden extenderse a partes más distantes del cuerpo a través del sistema linfático o torrente sanguíneo. Cánceres pueden ser un resultado de daño genético debido a uso de tabaco, ciertas infecciones, radiación, falta de actividad física, obesidad, y/o contaminantes ambientales. Cánceres también pueden ser un resultado de fallas genéticas existentes dentro de células para ocasionar enfermedades debidas a herencia genética. Exámenes pueden usarse para detectar cánceres antes de que cualquier síntoma notable aparezca y tratamiento puede ser dado a aquellos quienes están en mayores riesgos de desarrollar cánceres (v.gr., gente con una historia familiar de cánceres) . Ejemplos de técnicas de examen para cáncer incluyen pero no se limitan a examinación física, pruebas de sangre u orina, toma de imágenes médicas, y/o pruebas genéticas. Ejemplos no limitativos de cánceres incluyen: cáncer de vejiga, cáncer de pecho, cáncer de colon y rectal, cáncer endometrial, cáncer de riñon o de células renales, leucemia, cáncer de pulmón, melanoma, linfoma no de Hodgkin, cáncer pancreático, cáncer de próstata, cáncer de ovarios, cáncer estomacal, emaciación (es decir, caquexia secundaria a cáncer, v.gr., pérdida de peso, atrofia muscular, fatiga, debilidad, y pérdida significativa del apetito) , y cáncer de la tiroides.
SIDA y ARC
Las composiciones de la invención también son útiles para tratar síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , infección de virus de inmunodeficiencia humano (VIH) y complejo relacionado con SIDA (ARC) . ARC se caracteriza por respuesta inmunológica humoral de células B elevada o hiperactiva comparada con reactividad de anticuerpos deprimida o normal en SIDA, hiperplasia folicular o mixta en nodos linfáticos de ARC, llevando a degeneración de linfocitos y agotamiento más típicos de SIDA, y sucesión evolutiva de lesiones histopatologica tales como localización de sarcoma de Kaposi. Estos síntomas señalan la transición de los sujetos sufriendo de ARC a SIDA.
Las composiciones de la invención pueden incluir tratamiento preventivo así como activo de infecciones oportunistas resultantes de infección de VIH y pueden también usarse para tratar caquexia secundaria a SIDA (v.gr., pérdida de peso, atrofia muscular, fatiga, debilidad, y pérdida significativa del apetito) .
Diabetes
Composiciones de ' la invención también pueden ser útiles para tratar y prevenir diabetes y sus complicaciones. Diabetes puede ser cualquier enfermedad metabólica en la cual una persona tiene alta azúcar sanguínea, ya sea debido a que el cuerpo no produce suficiente insulina, o debido a que las células no responden a la insulina que se produce. Ejemplos no limitativos de diabetes incluyen, diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, diabetes de gestación, diabetes congénita, diabetes relacionada con fibrosís cística, diabetes esteroidal, diabetes auto-inmunológica latente de adultos, y diabetes monogénica. Complicaciones asociadas con diabetes incluyen pero no se limitan a hipoglícemia, cetoacidosis diabética, coma hiperosmolar no cetósico, enfermedad cardiovas- cular, falla renal crónica, nefropatía diabética, neuropatía diabética, problemas de pies relacionados con diabetes (v.gr., ulceras de pie diabético), y retinopatía diabética.
Enfermedades cardiovasculares
Las composiciones de la invención también son útiles en tratar y prevenir enfermedades cardiovasculares. Como se usa en la presente, enfermedades cardiovasculares incluyen, pero no se limitan a, arteriosclerosis , arritmias, enfermedad coronaria del corazón, isquemia, lesión por isquemia-reperfusión, disfunción del endotelio, en particular aquellas disfunciones afectando la elasticidad de los vasos sanguíneos, restenosis, trombosis, angina, presión sanguínea alta, cardiomiopatía , enfermedad hiper-tensa del corazón, falla cardiaca, cor pulmonale, disritmias cardiacas, endocarditis, cardiomegalia inflamatoria, miocarditis, infarto de miocardio, enfermedad valvular del corazón, apoplejía y enfermedad cerebrovascular , estenosis de válvula aórtica, falla congestiva del corazón, y enfermedad arterial periférica. En un aspecto, la invención incluye métodos para administrar las composiciones para tratamiento crónico. En otro aspecto, la invención también incluye métodos para administrar las composiciones para tratamiento agudo.
Enfermedades neurodegenerativas
Composiciones de la invención también pueden usarse para tratar y prevenir enfermedades neurodegenerativas. Enfermedades neurodegenerativas son cualquier enfermedad que se caracteriza por la pérdida progresiva de estructura o función de neuronas, incluyendo muerte de neuronas. Enfermedades neurodegenerativas puederi ser ocasionadas por mutaciones genéticas (v.gr., mutación de triplete de nucleótido CAG) , mal pliegue de proteína (v.gr., aglomeración de alfa-sinucleína, proteína tau hiper-fosforilada, y aglomeración de beta amiloi- de) , mala regulación en trayectorias de degradación de proteína (v.gr., trayectoria ubiquitina-proteasoma y trayectorias autofagia-lisosoma) , daño de membrana, disfunción mitocondrial , defectos en transporte axonal, y mala regulación de trayectorias de muerte celular programada (v.gr., apóptosis, autofági- ca, y citoplásmíca) . Ejemplos de enfermedades neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Alzheímer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS) , enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, afasia progresiva primaria, palsia supranuclear progresiva, ataxia espinocerebelar tipo 3, demencia f onto-temporal , demencia con cuerpos de Lewy, degeneración corticobasal , trastornos de priones, atrofia de múltiples sistemas, parapare- sis espástica hereditaria, ataxia de Friedriech, trastornos de neuro-desarrollo de la infancia, y amiloidosis.
Otras enfermedades y condiciones
Las sustancias terapéuticas de la invención también son útiles para tratar otras condiciones tales como: enfermedades gastrointestinales inflamatorias (v.gr., enfermedad de intestinos irritables) , enfermedades hiper-proliferativas diferentes a cáncer (v.gr., enfermedad hepática, enfermedades pulmonares, en particular, edema pulmonar y fibrosis, psoriasis) , síndrome metabólico, ansiedad, Hiperplasia Prostática Benigna (BPH) , Síndrome de Túnel Capral, trastorno bipolar, cataratas, Enfermedad Celiaca, Síndrome de Fatiga Crónica, COPO, depresión, fibromialgia, GERD, glaucoma, hipertensión, hipertiroidismo, influenza, piedras renales, enfermedad de Lyme, apnea del sueño, lupus eritematoso sistémico (SLE) , tinnitus, cirrosis.
Las sustancias terapéuticas de la invención también son útiles para prevenir la pérdida del cabello, en promover crecimiento del cabello, en incrementar la anchura del cabello, en reducir arrugas, como un fármaco anti -envej ecimiento general, como un fármaco de bienestar general, en sanado de heridas, en neuropatía, en detener fibrosis y formación de callos, en crecimiento de uñas, como un anti -inflamatorio tópico, proteger cilios del oído interno, en crecimiento de músculo y cartílago, en mejora, inhibición, y reversión de enfermedades auto- inmunológicas , en incrementar producción de óxido nítrico debido a su acción antioxidante, en incrementar producción de colágeno, en neuroprotección, en protección de ríñones, en disminuir producción de anticuerpos en enfermedades auto- inmunológicas .
En general, las sustancias terapéuticas pueden usarse para prevenir y tratar enfermedades relacionadas con inhibición de inflamación y regulación a la alza de trayectorias prosupervivencia. Las sustancias terapéuticas también son útiles en prevenir o minimizar daño (es decir, efectos secundarios) a partir de medicamentos que ocasionan producción de radicales libres. Los poderosos efectos anti-inflamatorios, citoprotecto- res, inmunomoduladores, y tróficos de las sustancias terapéuticas en la vasta mayoría de células normales parecen ser regulados principalmente por sus acciones como un antioxidante directo e indirecto extremadamente versátil y despojador de radicales libres.
Alimento Médico
La presente invención también se refiere a las sustancias terapéuticas descritas en la presente como alimento médico para consumo diario y para mantener y promover la salud general. En un aspecto, las sustancias terapéuticas de la invención se usan como una paravitamina para producir una fuente suplemental de cisteína y sus derivados. Cisteína y sus derivados (v.gr., glutationa, taurina, conjugados de taurina con ácidos biliares, sulfuro de hidrógeno, y iones de sulfato) juegan un rol similar a aquel de vitaminas. Como vitaminas anti-oxidativas, cisteína y sus derivados juegan un rol en el equilibrio oxidante/antioxidante e indirectamente en la regulación de procesos metabólicos. Suplementación de cisteína además de la dieta normal puede tener varios efectos benéficos, por ejemplo, suplementación de cisteína puede llevar a un incremento en la función muscular, función inmunológica, concentración de albúmina en plasma y una disminución en la concentración de TNF- . Suplementación puede también restablecer las reservas de cisteína y niveles de glutationa del cuerpo los cuales son fuerzas de potencia detrás de múltiples procesos relacionados con el envejecimiento.
En otro aspecto, las paravitaminas son alimentos médicos proporcionando una cantidad mínima de calorías y cantidad máxima de una forma bio-disponible de azufre pretendido para humanos no recibiendo suficiente azufre en sus dietas. Composicion.es f rmacéuticas y métodos de tratamiento
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas comprendiendo una o más de las sustancias anteriormente mencionadas y - opcionalmente - uno o más excipientes, vehículos, diluyentes o adyuvantes farmacéuticamente aceptables.
Una composición de la presente invención puede administrarse por una. variedad de métodos conocidos en la materia. Como se apreciará por los técnicos en la materia, la ruta y/o modo de administración variará dependiendo de los resultados deseados. Las composiciones farmacéuticas pueden formularse para administración parentérica, intranasal, tópica, oral, o local, tal como por medios trans-dérmicos, para tratamiento profiláctico y/o terapéutico. Las composiciones farmacéuticas pueden ser administradas de manera parentérica (v.gr., por inyección intravenosa, intramuscular, o subcutánea), o por ingestión oral, o por aplicación tópica o inyección intra-articular en áreas afectadas por la condición vascular o de cáncer. Rutas de administración adicionales incluyen administración intravascular, intra-arterial , intratu- moral, intraperitoneal , intraventricular, intraepidural , así como nasal, oftálmica, intraescleral , intraorbital , rectal, tópica, o de inhalación de aerosol. Administración de liberación sostenida también se incluye de manera específica en la invención, por medios tales como inyección de depósito o implantes o componentes erosionables . Por ende, la invención proporciona composiciones por "administración parentérica" que comprende los agentes anteriormente mencionados disueltos, dispersos coloidalmente, o suspendidos en un vehículo aceptable, el cual puede ser no acuoso o acuoso, v.gr., agua, agua regulada, solución salina, PBS, y similares. Las composiciones pueden contener sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables según se requiere para aproximar condiciones fisiológicas, tales como ajuste de pH y agentes reguladores, agentes de ajuste de tonicidad, agentes de humectación, detergentes y similares.
La composición terapéutica y/o profiláctica puede estar en la forma de una solución, dispersión coloidal, una suspensión, una emulsión, un dispositivo de infusión, o un dispositivo de entrega para implante o puede presentarse como un polvo seco para ser usado como tal o para ser reconstituido con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. La composición puede estar en la forma de un saquillo, tableta, cápsula (v.gr., cápsula de gelatina dura y cápsula de gelatina suave), líquido, tableta de liberación sostenida para administración oral; o un líquido para administración intravenosa, intratecal, sub-cutánea o "parentérica" ; o una crema o ungüento para administración tópica, o comprender un polímero u otro vehículo de liberación sostenida para administración local.
Métodos bien conocidos en la materia para hacer formulaciones se encuentran, por ejemplo, en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (20a. ed. , ed. A.R. Gennaro AR., 2000, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia , PA) . Formulaciones para "administración parentérica" pueden, por ejemplo, contener excipientes, agua estéril, solución salina, polialquileno glicoles tales como polietileno glicol, aceites de origen vegetal, o naftálenos hidrogenados. Polímero de láctido biocompatible, biodegradable, co-polímero de lácti- do/glicólido, o co-polímeros de polioxietileno-polioxipropileno pueden usarse para controlar la liberación de las sustancias. Formulaciones de nano-partículas (v.gr., nano-partículas biodegradables , nano-partículas de lípidos sólidos, liposomas) pueden usarse para controlar la bio-distribución de las sustancias. Otros sistemas de entrega potencialmente útiles incluyen partículas de co-polímero de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, bombas intratecales , sistemas de infusión implantables, y liposomas. La concentración de la sustancia en la formulación varía dependiendo de un número de factores, incluyendo la dosificación del fármaco a ser administrado, y la ruta de administración.
Composiciones terapéuticas y/o profilácticas típicamente deben ser estériles y estables bajo las condiciones de manufactura y almacenamiento. La composición puede ser formulada como una suspensión, micro-emulsión, liposoma, u otra estructura ordenada adecuada para alta concentración de fármaco. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión conteniendo, por ejemplo, agua, etanol, jalea de petróleo
(v.gr., Vaseline) , poliol (v.gr., glicerol, propileno glicol, y polietileno glicoles líquidos, y similares) , y mezclas adecuadas de los mismos, formuladas en diferentes porcentajes
(v.gr., 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, o 50% por peso en un medio de dispersión descrito en la presente) . La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensoactivos . En muchos casos, sería preferible para incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoho- les tales como manitol, sorbitol, o cloruro de sodio en la composición. Absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ocasionarse mediante incluir en la composición un agente que retrasa absorción, por ejemplo, sales de ácido esteárico y gelatina. Dispersiones coloidales pueden estabilizarse a través de la adición de agentes bien conocidos en la materia .
Las composiciones de la invención pueden esterilizarse por técnicas de esterilización convencional, o pueden ser filtradas estériles. La dispersión acuosa resultante puede empaquetarse para uso como es, o liofilizarse , la preparación liofilizada estando combinada con un vehículo acuoso estéril previo a administración. El pH de las preparaciones típicamente será entre 3 y 11, más preferentemente entre 5 y 9 o entre 6 y 8, y lo más preferible entre 7 y 8, tal como 7 a 7.5. Las composiciones resultantes en forma sólida o semi-sólida pueden ser empaquetadas en múltiples unidades de una sola dosis, cada una conteniendo una cantidad fija de la composición, tal como en un paquete sellado de tabletas o cápsulas. La composición en forma sólida también puede empaquetarse en un saquillo o un recipiente por una cantidad flexible, tal como en un tubo susceptible de ser apretado diseñado para una crema o ungüento aplicable de manera tónica.
Suspensiones coloidales inyectables estériles pueden prepararse mediante incorporar el compuesto activo en la cantidad requerida en un solvente apropiado con uno o una combinación de ingredientes enumerados anteriormente, según se requiere, opcionalmente seguido por micro-filtración de esterilización. Generalmente, dispersiones son preparadas mediante incorporar el compuesto activo en un vehículo estéril que contiene un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos a partir de aquellos enumerados anteriormente. Regímenes de dosificación se ajustan para proporcionar la respuesta deseada óptima (v.gr., una respuesta terapéutica y/o profiláctica) . Por ejemplo, un solo bolo puede ser administrado, varias dosis divididas pueden ser administradas con el tiempo o la dosis puede ser reducida o incrementada proporcio- nalmente según se indica por las exigencias de la situación terapéutica o profiláctica. Por ejemplo, las composiciones de la invención pueden ser administradas una vez o dos veces a la semana por inyección sub-cutánea o una vez o dos veces mensual - mente por inyección sub-cutánea.
Es especialmente ventajoso formular composiciones parentéricas en forma de dosis unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. Forma de dosis unitaria como se usa en la presente se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosificaciones unitarias para los sujetos siendo tratados; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculado para producir el efecto terapéutico o profiláctico deseado, opcionalmente en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Las especificaciones para las formas de dosis unitaria de la invención son dictadas por y directamente dependientes de (a) las características únicas de la sustancia activa y el efecto terapéutico o profiláctico particular a ser logrado, y (b) las limitaciones inherentes en la materia de componer tal una sustancia activa para el tratamiento de sensibilidad en individuos .
Cuando las sustancias de la presente invención se administran como farmacéuticos, a humanos y animales, pueden ser dadas solas o como una composición farmacéutica conteniendo, por ejemplo, 1 a 100% (más preferentemente, 10 a 100%, tal como 90 a 100%) de ingrediente activo, opcionalmente en combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Para administrar una composición de la invención por ciertas rutas de administración, puede ser necesario revestir la composición con, o co-administrar la composición con un material para prevenir su desactivación. Por ejemplo, la composición puede ser administrada a un sujeto en un vehículo apropiado, por ejemplo, liposomas, un vehículo entérico, o un diluyente. Diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones reguladoras salina y acuosa. Liposomas incluyen emulsiones CGF de agua en aceite en agua así como liposomas convencionales (Strejan et al., J. Neuroimmunol . 7:27-41, 1984) . Vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersión coloidal inyectable estéril. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas se conoce en la materia y se incluye en la invención excepto donde cualquier medio o agente convención es incompatible con la sustancia activa. Ejemplos de vehículos entéricos pueden incluir pero no se limitan a celulosa micro-cristalina húmeda, celulosa en polvo húmeda, co-pol£meros de acrilato de metilo-ácido metacrí- lico, acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxil propil metil celulosa, acetato succinato de hidroxil propil metil celulosa, ftalato de poli (acetato de vinilo, co-polímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, alginato de sodio, y ácido esteárico. Sustancias activas suplementarias también pueden incorporarse en las composiciones.
De manera acorde, esta invención se refiere a un método para preparar formas de dosificación farmacéuticamente aceptables conteniendo los ingredientes anteriormente mencionados y capaces de liberar al ingrediente o ingredientes farmacológicamente activos en las entrañas de un mamífero en necesidad de ello. Esta invención además comprende la formulación novedosa de sustancias de azufre activo para uso oral, mediante combinar los ingredientes activos con vehículos entéricos (v.gr., aquellos descritos en la presente) . En ausencia de un vehículo entérico, algunos de los compuestos activos divulgados producen aflicción gástrica casi insoportable ante reaccionar con ácido en el estómago y liberación concurrente de grandes volúmenes de sulfuro de hidrógeno gaseoso (y tóxico) . Un vehículo entérico novedoso es celulosa micro-cristalina o en polvo húmeda, la cual previamente había sido conocida como un desintegrante. Sin desear limitarse por teoría, se cree que mezclar sulfuros altamente reactivos con celulosa húmeda (u otros materiales con las mismas características) previene la liberación rápida de sulfuros en las áreas donde pueden producir daño así como su reacción casi instantánea con ácido en el estómago con liberación concurrente de grandes volúmenes de sulfuro de hidrógeno gaseoso. De otra manera (como usualmente es el caso) cuando una cápsula de gelatina ordinaria conteniendo fármaco y MCC alcanza al estómago y jugo gástrico, el cual contiene principalmente agua, hace contacto con la MCC seca, este material altamente poroso (por "acción de absorción") rápidamente absorbe jugo gástrico, se desintegra (según se pretende) y los contenidos de la cápsula se liberan rápidamente en el estómago. La celulosa húmeda, en contraste, estando ya húmeda absorbe significativamente menos agua, por ende permaneciendo intacta hasta que alcanza las entrañas.
La presente invención además comprende administrar una de las formulaciones descritas en la presente a mamíferos no humanos, es decir, como medicamento veterinario para tratamiento de dichos mamíferos no humanos en necesidad de ello, así como para propósitos profilácticos.
El solicitante ha demostrado que entrega a un paciente (o mamífero no humano) afligido on cáncer, hiper- colesterolemia/enfermedad cardiovascular, o síndrome de Down de cantidades seguras y efectivas de las composiciones presentes divulgadas constituye un método de tratamiento efectivo.
En pacientes con cáncer, tratamiento de acuerdo con esta invención usualmente traerá una reducción rápida y marcada de tamaño de tumores: tal reducción de tamaño es evidencia clínica característica para muerte de células malignas y degeneración (oncolisís) ; una reducción similar en contenido de células malignas de tejidos conteniendo células malignas dispersas (no aglomeradas) usualmente resultará también de tratamiento llevado a cabo según se prescribe en esta invención. De hecho, dosificación debe monitorizarse de manera cercana para evitar cualquier efecto secundario debido a ya sea toxicidad de medicamento o liberación masiva de toxinas por lisis de células malignas; puede ser preferible tratar en cursos cortos de varios días, dejando unos días entre ellos.
Una cantidad efectiva de las composiciones descritas en la presente puede administrarse para tratamientos profilácticos o terapéuticos. En aplicaciones profilácticas, composiciones pueden administrarse a un sujeto con una predisposición clínicamente determinada o susceptibilidad incrementada a desarrolló de enfermedades cardiovasculares, cáncer, diabetes, enfermedades neurodegenerativas, SIDA, enfermedades inflamatorias gastrointestinales, enfermedades hiper-proliferativas diferentes a cáncer, síndrome metabólico, y otras condiciones patológicas asociadas con estrés oxidativo, un desequilibrio en homeostasis redox, inflamación crónica, y/o disfunción inmuno- lógica. Composiciones de la invención pueden ser administradas a un paciente (v.g., un mamífero, humano o no humano) en una cantidad suficiente para retrasar, reducir, o de preferencia prevenir el establecimiento de la enfermedad clínica. En aplicaciones terapéuticas, composiciones se administran a un paciente (v.gr., un humano) que ya sufre de una enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes, una enfermedad neurodegenerativa, SIDA, enfermedades inflamatorias gastrointestinales, enfermedades hiper-proliferativas diferentes que cáncer, síndrome metabólico, y otras condiciones patológicas asociadas con estrés oxidativo, un desequilibrio en homeostasis redox, y/o inflamación crónica, y/o disfunción inmunológica, en una cantidad suficiente para curar o por lo menos parcialmente detener los síntomas de la condición y sus complicaciones. Una cantidad adecuada para cumplir este propósito se define como una "dosis terapéuticamente efectiva" , una cantidad de un compuesto suficiente para sustancialmente mejorar algún síntoma asociado con una enfermedad o una condición médica. Por ejemplo, en el tratamiento de una enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes, una enfermedad neurodegenerativa, SIDA, enfermedades inflamatorias gastrointestinales, enfermedades hiper-proliferativas diferentes que cáncer, síndrome metabóli- co, y otras condiciones patológicas asociadas con estrés oxidativo, un desequilibrio en homeostasis redox, y/o inflamación crónica, y/o disfunción inmunológica, un agente o sustancia que disminuye, previene, retrasa, suprime, o detiene cualquier síntoma de la enfermedad o condición sería terapéuticamente efectiva. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente o sustancia no se requiere para curar una enfermedad o condición pero proporcionaría un tratamiento para una enfermedad o condición tal que el establecimiento de la enfermedad o condición se retrase, obstruya, o prevenga, o los síntomas de la enfermedad o condición se mejoran, o el término de la enfermedad o condición se cambia o, por ejemplo, es menos severo o la recuperación se acelera en un individuo.
En situaciones agudas el paciente o mamífero no humano puede ser dado una "dosis de carga" inicial alta, seguida por una "dosis de mantenimiento" 50% menor. En cada instancia monitorización cercana del paciente o mamífero no humano es necesaria, especialmente ante administración inicial de cualquiera de las formulaciones divulgadas en la presente, dado que una reacción alérgica suave o severa (incluyendo choque anafiláctico) puede seguir en individuos susceptibles. Aunque tal reacción alérgica no se observó en cualquiera de los numerosos pacientes tratados hasta ahora, es un hecho bien conocido que administración oral de sulfitos y metabisulfitos ha provocado este tipo de reacción (episodios asmáticos, por ejemplo) en individuos susceptibles.
Afortunadamente, susceptibilidad a sulfito entre la población general es probablemente muy baja, dado que "compuestos de sulfito" son ampliamente usados como "adyuvantes farmacéuticos" (antioxidantes) en muchos tipos de formas de dosificación para administración oral ("The Merck Index" 12a Edición, monografía #8784, Merck and Co . , 1996). Sin embargo, también se conoce que la preponderancia de susceptibilidad a sulfito entre pacientes asmáticos es mayor que entre la población general; por lo tanto es aconsejable asegurar que pacientes en este grupo de "alto riesgo" pueda clasificarse y declararse no susceptible a sulfitos administrados oralmente antes de que se instituya tratamiento.
Las composiciones y formulaciones de la presente invención pueden usarse en combinación con ya sea métodos de tratamiento o terapia convencionales o pueden usarse por separado de métodos de tratamiento o terapia convencionales. Cuando las sustancias y formulaciones de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, pueden administrarse secuencialmente o concurrentemente a un individuo. Alternativamente, composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención incluyen una combinación de una sustancia o formulación de la presente invención opcional - mente en asociación con un excipiente farmacéuticamente aceptable, como se describe en la presente, y otro agente terapéutico o profiláctico conocido en la materia.
Los agentes formulados pueden ser empaquetados juntos como un kit . Ejemplos no limitativos incluyen kits que contienen, v.gr., dos pildoras, una pildora y un polvo, un supositorio y un líquido en un frasco, dos cremas tópicas, etc. El kit puede incluir componentes opcionales que ayudan en la administración de la dosis unitaria a pacientes, tales como frascos para reconstituir formas de polvo, jeringas para inyección, sistemas de entrega IV a la medida, inhaladores, etc. Adicio- nalmente, el kit de dosis unitaria puede contener instrucciones para preparación y administración de las composiciones. El kit puede ser fabricado como una dosis unitaria de un solo uso para un paciente, usos múltiples para un paciente particular (a una dosis constante o en el cual los compuestos individuales pueden variar en potencia como progresos de terapia; o el kit puede contener múltiples dosis adecuadas para administración a múltiples pacientes ("empaquetado en volumen") . Los componentes del kit pueden ser ensamblados en cartones, envases de ampolla, botellas, tubos, y similares.
Dosis
Será concebido por los técnicos en la materia que las dosificaciones diarias actuales de las composiciones anteriores a ser administrados a un paciente o a un mamífero no humano dependerá por completo dentro de la discreción del médico o veterinario, según pueda ser el caso. Por ende, la dosificación diaria para un macho humano adulto de peso promedio (es decir, alrededor de 70 kg) debe ser mayor que para un niño (o para un mamífero no humano de peso menor que el macho humano promedio) si otros factores son iguales, pero lo contrarío sería esperado cuando se trata con, v.gr., ya sea humanos o mamíferos no humanos más pesados que el macho humano promedio.
Adicionalmente, por supuesto, la dosificación apropiada administrada en cualquier caso variará con la edad, condición de salud general, naturaleza y grado de síntomas y naturaleza de tratamiento concurrente (si lo hubiera) . Además, el nivel de dosificación seleccionado dependerá de una variedad de factores farmacocinéticos incluyendo la actividad de las composiciones particulares de la presente invención empleadas, la ruta de administración, el tiempo de administración, la tasa de absorción del agente particular siendo empleada, la duración del tratamiento, otros fármacos, sustancias y/o materiales usados en combinación con las composiciones particulares empleadas .
Por ejemplo, el médico o veterinario puede comenzar dosis de las sustancias de la invención empleadas en la composición farmacéutica en niveles menores que los requeridos de modo de lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosificación hasta que el efecto deseado se logre. En general, una dosis diaria adecuada de una composición de la invención será esa cantidad de la sustancia la cual es la dosis más baja efectiva para producir un efecto terapéutico. Tal una dosis efectiva generalmente dependerá de los factores descritos anteriormente. De preferencia, la dosis diaria efectiva de una composición terapéutica y/o profiláctica puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco, seis o más sub- dosis administradas por separado en intervalos apropiados a través del día, opcionalmente , en formas de dosis unitaria. En formas de realización preferidas, la forma de dosis unitaria es una cápsula resistente a ácido tal como la cápsula acid-armor, comercializada por Arthur Andrew Medical, Inc. o cápsula resistente a ácido DRcaps, disponible de Capsugel Inc.
En todos los casos, tratamiento debe ser ajustado según se requiere en la base de evaluaciones clínicas individuales frecuentes, con consideración debida de resultados de prueba apropiados.
Niveles de dosificación terapéutica preferidos son entre alrededor de 75 mg a alrededor de 2,500 mg (v.gr., 80, 90, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 575, 600, 625, 650, 675, 700, 725, 750, 775, 800, 825, 850, 875, 900, 925, 950, 975, 1,000, 1,025, 1,050, 1,075, 1,100, 1,150, 1,200, 1,250, 1,300, 1,350, 1,400, 1,450, 1,500, 1,550, 1,600, 1,650, 1,700, o 1,750, 1,800, 1,900, 2,000, 2,100, 2,200, 2,300, 2,400, or 2,500 mg) de ingrediente (s) activo (v.gr., cualquiera de las sustancias de azufre activo descritas en la presente) por día administrado oralmente a adultos de peso promedio afligidos con la mayoría de los síntomas, síndromes y condiciones patológicas descritos en la presente. Niveles de dosificación profiláctica preferidos son entre alrededor de 75 mg y alrededor de 800 mg (v.gr., 100, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 525, 550, 575, 600, 650, 700, o 750 mg) . En cáncer, SIDA, y algunas patológicas crónicas o refractarias, los niveles de dosificación oral preferidos son 2,000 mg por día o mayor (v.gr., 2,450, 2,500, 3,000, 3,500, 4,000, 8,000 mg, o 10 g) para un adulto de peso promedio. Para niños afligidos con cáncer, la dosis puede ser titulada (v.gr., la dosis puede ser escalada gradualmente hasta que signos de toxicidad gastrointestinal aparezcan, tales como diarrea o nausea) . En formas de realización preferidas, las composiciones farmacéuticas de la invención son extremadamente seguras para administración oral y la mayoría de los pacientes pueden tolerar dosis más altas conforme el tratamiento progresa.
Terapia de combinación
La presente invención también comprende el uso de terapias de combinación involucrando administración de los ingredientes activos anteriormente mencionados con los siguientes agentes activos y/o compuestos.
Fármacos de prevención para enfermedades cardiovasculares
Composiciones de la invención pueden ser administradas en combinación con uno o más fármacos que se usan como fármacos de prevención secundarios para enfermedades cardiovasculares. Ejemplos de fármacos preventivos incluyen, pero no se limitan a, bloqueadores β (v.gr., agentes no selectivos, v.gr., alprenolol, carteolol, oxprenolol, sotalol, timolol, v.gr., agentes βχ-βεΙθθ νθΞ , v.gr., acebutolol, betaxolol, celiprolol, metoprolol, v.gr., agentes 2-selectivos, v.gr., butaxamina, v.gr., agentes β3 -selectivos , v.gr. , SR 59230A) , estatinas (v.gr., atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastati- na, mevastatina, pravastatina, simvastatina, y rosuvastatina) , fibratos (v.gr., bezafibrato, ciprofibrato , clofibrato, gemfibrozil, y fenofibrato) , biguanidas (v.gr., metformina, fenformina, buformina, y proguanila) , agentes anti -hipertensión, y/o inhibidores de ACE (v.gr., agentes conteniendo sulfhidrilo, v.gr., captopril, zofenopril, v.gr., agentes conteniendo dicarboxilato, v.gr., enalapril, ramipril, quina- pril, perindopril, imidapril, v.gr., agentes conteniendo fosfato, v.gr., fosinopril) .
Fármacos anti-neurodegenerativos
La composición de la invención puede ser administrada en combinación con uno o más fármacos anti-neurodegenerativos. Ejemplos de fármacos anti-neurodegenerativos incluyen, pero no se limitan a, inhibidores de acetilcolinesterasa (v.gr., donepezil, galantamina, y rivastigmina) , agente anti-glutamato (v.gr., amantadina, GABA-érgico, ácido valproico) , reserpina, tetrabenazina, neurolépticos típicos/atípicos , anti-depresivos tricíclicos, SSRIs, carbamazepina, baclofeno, tizanidina, hidergina, colina, piracetam, y lamotrigina.
Fármacos anti-infla atorios
La composición de la invención puede ser administrada en combinación con uno o más fármacos anti-inflamatorios. Ejemplos de fármacos anti-inflamatorios incluyen, pero no se limitan a, esteroides (v.gr., glucocorticoides , v.gr., corti- coesteroides) , fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAIDs) (v.gr., aspirina, diflunisal, salsalato, ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, sulindac, etodolac, cetorolac, nabumetona, piroxicam, meloxicam, tenoxi- cam, ácido mefenámico, ácido flufenámico, ácido tolfenámico, celecoxib, rofecoxib, parecoxib, etoricoxib, firocoxib, nimesulida, y licofelona) , derivados ant i -inflamatorios selectivos inmunológicos (ImSAIDs) (v.gr., fenilalanina- glutamina-glicina (FEG) y su forma D-isomérica (feG) ) y/o hierbas Harpagophytum, hisopo, jengibre, cúrcuma, Arnica montana, y corteza de sauce)
Suplementos Dietarios
La composición de la invención puede ser administrada en combinación con uno o más suplementos dietarios para promover y/o mantener salud general. Ejemplos de suplementos dietarios incluyen, pero no se limitan a, una vitamina (v.gr., Vitamina Ά, Vitamina Bx, B2, B3, B5, B6, B7, B9, B12, Vitamina C, Vitamina D, Co-enzima Q, Vitamina E, y Vitamina K) , un mineral (v.gr., potasio, cloro, sodio, calcio, magnesio, fósforo, zinc, iron, manganeso, cobre, yodo, selenio, y molibdeno) , una hierba o botánico (v.gr., hierba de San Juan, kava, Shilajit, y medicinas herbales chinas), un aminoácido (v.gr., glicina, serina, metionina, cisteína, ácido aspártico, ácido glutámico, glutamina, triptofano, y fenilalanina) , glucosamina, sulfato de condroitina, vinpocetina, pramiracetam, sulfuro de dialilo, un conccentrado, constituyente, extracto, y/o una combinación de cualquiera de los anteriores, y/o micro-nutrientes.
Fármacos anti-cáncer/anti-proliferativos
La composición de la invención puede formularse o administrarse en combinación con uno o más fármacos anti- cáncer. Ejemplos de agentes anti -cáncer incluyen, pero no se limitan a: agentes quimioterapéuticos (v.gr., trióxido de arsénico, cisplatina, carboplatina, clorambucilo, melfalano, nedaplatina, oxaliplatina, tetranítrato de triplatina, satra- platina, imatinib, nilotinib, dasatinib, y radicicol) , agentes inmunomodulatorios (v.gr., metotrexato, leflunomida, ciclofos- famida, ciclosporina A, minociclina, azatioprina, antibióticos
(v.gr., tacrolimus) , metilprednisolona, corticoesteroides, esteroides, micofenolato, mofetil, rapamicina, mizoribina, desoxiespergualina, brequinar, moduladores de receptor de células T, y moduladores de receptor de citoquina) , agentes anti-angiogénicos (v.gr., bevacizumab, suramina, y etratiomo- libdato) , inhibidores de mitosis (v.gr., paclitaxel, vinorelbi- na, docetaxel, abazitaxel, ixabepilona, larotaxel, ortataxel, tesetaxel, vinblastina, vincristina, vinfluinina, y vindesina) , análogos de nucleósido (v.gr., gemcitabina, azacitidina, capecitabina, carmofur, cladribina, clofarabina, citarabina, decitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, mercapto- purina, pentostatina , tegafur, y tioguanina) , agentes interca- ladores de ADN (v.gr., doxorubicina, actinomicina, bleomicina, mitomicina, y plicamicina) , inhibidores de topoisomerasa
(v.gr., irinotecano, aclarubicina, amrubicina, belotecano, camptotecina, daunorubiciña, epirubicina, etopósido, idarubici- na, mitoxantrona, pirarubicina, pixantroria, rubitecano, tenipósido, topotecano, valrubicina, y zorubicina) , anti- metabolitos de folato (v.gr., pemetrexed, aminopterina, metotrexato, pralatrexato, y raltitrexed) , mitocanos (v.gr., dicloroacetato de sodio y ácido 3 -bromopirúvico) , y otros agentes de dirección (v.gr. , agentes que se dirigen a enzimas o proteínas particulares involucradas en cáncer o agentes que apuntan a órganos o tipos de cáncer particulares) , y combinaciones de los mismos.
Fármacos para Síndrome Metabólico
La presente invención también comprende el uso de terapias de combinación con fármacos usados para tratar o prevenir síndrome metabólico. Fármacos en esta categoría deben ser diseñados para dirigirse a los componentes específicos del síndrome metabólico que están presentes en el paciente. Por ejemplo, clases de fármacos reductores de colesterol incluyen estatinas y fibratos. Medicamentos de presión sanguínea de varia clases pueden también usarse (v.gr., aspirina para reducir riesgo cardiaco y suplementos tales como ácidos graos omega 3 y aceites de pescado) . Fármacos usados para tratar diabetes tipo 2 tales como Metformina también han sido encontrados para prevenir establecimiento de diabetes en gente con síndrome metabólico.
Fármacos para tratamiento de SIDA y otras terapias de combinación
La presente invención también comprende el uso de terapias de combinación con inmunoestimulante (s) (v.gr., prolactina, hormona de crecimiento, vitamina D, ácido desoxicó- lico) , antagonista (s) y agonista(s) de hormonas (v.gr., triyodotironina, insulina), agente (s) anti-viral (v.gr., ácido gálico), fármacos usados en el tratamiento de SIDA (v.gr., productos de combinación, v.gr., efavirenza, tenofovir, emtricitabina, rilpivirina, cobicistat; inhibidores de trans- criptasa inversa de nucleósido (NRTIs) , v..gr.( lamivudina, abacavir, zalcitabina, disoproxil, fumarato, didanosina, ddC, AZT, ZDV; inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido ( NRTls) , v.gr., rilpivirina, etravirina, delavirdina, nevira- pina; inhibidores de proteasa, v.gr., amprenavir, tipranavir, saquinavir; inhibidores de fusión; antagonistas de co-receptor CCR5; e inhibidores de transferencia de cadena de VIH integra- sa) , y antibióticos.
Ejemplos
La invención puede ser ilustrada por los siguientes ejemplos no limitativos. Estos ejemplos se mencionan meramente para propósitos ilustrativos y muchas otras variaciones pueden usarse .
Ejemplo de Formulación 1
Doscientas catorce (214) partes por peso de hidrosul- furo de sodio (NaSH) , seiscientas cuarenta (640) partes por peso de agua destilada y dos mil (2,000) partes por peso de celulosa micro-cristalina de grado alimenticio se mezclaron físicamente minuciosamente a temperatura ambiente. La mezcla en polvo final se usó para llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas, estándar, con 1,000 miligramos por cápsula.
Ejemplo de Formulación 2
Trescientas setenta y dos (372) partes por peso de tiosulfato de sodio (Na2S03) , seiscientas cuarenta (640) partes por peso de agua destilada y dos mil (2,000) partes por peso de celulosa micro-cristalina de grado alimenticio se mezclaron físicamente minuciosamente a temperatura ambiente. La mezcla en polvo final se usó para llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas, estándar, con 1,000 miligramos por cápsula.
Ejemplo de Formulación 3
Cuatrocientas sesenta y cuatro (464) partes por peso de metabisulfito de potasio (K2S205) , seiscientas cuarenta (640) partes por peso de agua destilada y dos mil (2,000) partes por peso de celulosa micro-cristalina de grado alimenticio se mezclaron físicamente minuciosamente a temperatura ambiente. La mezcla en polvo final se usó para llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas, estándar, con 1,000 miligramos por cápsula. Ejemplo de Formulación 4
Mil quinientas treinta y dos (1,532) partes por peso de tiosulfato de sodio (Na2S203) , doscientas treinta y dos (232) partes por peso de metabisulfito de potasio, doscientas doce (212) partes por peso de metabisulfito de sodio, cuatrocientas dieciocho (418) partes por peso de sulfuro de sodio nonahidra- tado, mil noventa (1,090) partes por peso de agua destilada y dos mil (2,000) partes por peso de celulosa micro-cristalina se mezclaron físicamente minuciosamente a temperatura ambiente. La mezcla en polvo resultante se usó para llenar cápsulas de gelatina dura de dos piezas, estándar, con 1,000 miligramos por cápsula .
Ejemplo de Utilidad 1
Paciente: Hombre, 74 años de edad.
Condición de línea de base: Carcinoma de laringe epidermoide escasamente diferenciado con necrosis severa. El tumor no es operable debido a la caquexia marcada y condición cardiovascular crítica del paciente. El estado del paciente fue diagnosticado como terminal. Régimen de tratamiento: Administración de 24 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 1" (aproximadamente 75 mg de ingrediente activo y 925 mg de ingredientes inertes) .
Resultado de tratamiento: Al final de la primera semana, el tamaño de tumor se redujo a la mitad; al final de la tercera semana, el tamaño de tumor fue una cuarta parte del tamaño original .
Ejemplo de Utilidad 2
Paciente: Hombre, 15 años de edad.
Condición de línea de base: Leucemia linfocítica aguda refractaria a quimioterapia convencional . El estado del paciente fue diagnosticado como terminal .
Régimen de tratamiento: Administración de 18 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 2" (aproximadamente 125 mg de ingrediente activo y 875 mg de ingredientes inertes) .
Resultado de tratamiento: Al final de la segunda semana, el conteo sanguíneo del paciente (leucocitos, eritrocitos y plaquetas) presentó una reducción alarmante, asociada con una condición crítica que requirió varias transfusiones sanguíneas. Al final de la tercera semana la condición del paciente fue estable, presentando un conteo sanguíneo normal y una reducción en conteo de blastos de 90% a 38%. Al final de la cuarta semana, todos los parámetros sanguíneos fueron normales (incluyendo un conteo de blastos de cero) . El estado del paciente se diagnosticó como normal con remisión total. Ejem lo de Utilidad 3
Paciente: Hombre, 38 años de edad.
Condición de línea de base: Seminoma refractario a radioterapia y a quimioterapia convencional .
Régimen de tratamiento: Administración de 30 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 3" (aproximadamente 150 mg de ingrediente activo y 850 mg de ingredientes inertes) .
Resultado de tratamiento: Al final de la primera semana, el dolor persistente en el testículo restante desapareció y la consistencia del testículo fue casi normal. Al final del sexto mes el estado del paciente se diagnosticó como normal con remisión total.
Ejemplo de Utilidad 4
Paciente: Hombre, 63 años de edad.
Condición de línea de base: Carcinoma de colon. El tamaño del tumor impide cirugía. El estado del paciente fue diagnosticado como terminal .
Régimen de tratamiento: Administración de 24 cápsulas por día, cada una conteniendo 1, 000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4" (aproximadamente 280 mg de tiosulfato de sodio, 42 mg de metabisulfito de potasio, 39 mg de metabisulfito de sodio, 76 mg de sulfuro de sodio nonahidratado y 563 mg de ingredientes inertes) .
Resultado de tratamiento: Al final del segundo mes, el tumor había desaparecido. El estado de paciente se diagnosticó como remisión total. El paciente aún está con buena salud 6 meses después de remisión. Ejemplo de Utilidad 5
Paciente: Hombre, 15 años de edad.
Condición de línea de base-. Carcinoma de testículo con metástasis de hueso (espina) . El estado del paciente es diagnosticado como terminal.
Régimen de tratamiento: Administración de 18 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4" (aproximadamente 280 mg de tiosulfato de sodio, 42 mg de metabisulfito de potasio, 39 mg de metabisulfito de sodio, 76 mg de sulfuro de sodio nonahidratado y 563 mg de ingredientes inertes) .
Resultado de tratamiento: Al final de la segunda semana todos los síntomas subjetivos (dolor, fatiga crónica, etc.) habían desaparecido. Al final de la sexta semana el tumor de espina había desaparecido. El paciente decidió (por si mismo) descontinuar tratamiento y lo hizo durante la séptima, octava, y novena semanas. Al final de la novena semana, síntomas alarmantes forzaron al paciente a buscar ayuda de nuevo: una exploración CAT mostró la presencia de dos nuevos tumores (uno en una ubicación espinal diferente y el otro en el testículo previamente no afectado) y el tratamiento se re- instituyó con abatimiento marcado de síntomas de cáncer subjetivos. Cuando el paciente fue confrontado con la necesidad de extirpar qui úrgicamente el testículo previamente no afectado, se rehusó y de nuevo descontinuó el tratamiento. El paciente murió dos semanas después de descontinuar el tratamiento.
Ejemplo de Utilidad 6 Paciente: Hombre, 4 años de edad.
Condición de línea de base: Rabdomiosarcoma de la nasofaringe, fase 4, refractario a radioterapia y quimioterapia convencional. El estado del paciente fue diagnosticado como terminal .
Régimen de tratamiento: 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la segunda semana una exploración CAT mostró una disminución a la mitad del tamaño del tumor. Al final del primer mes, una exploración CAT mostró una disminución de 75% del tamaño del tumor. Al final del segundo mes, una exploración CAT mostró una disminución de 85% del tamaño del tumor. El paciente ahora está asintomático .
Ejemplo de Utilidad 7
Paciente: Hombre, 68 años de edad.
Condición de línea de base: Carcinoma de pulmón (fase 4) con metástasis de hueso (clavícula) , refractario a quimioterapia convencional. El estado del paciente se diagnosticó como terminal, con una esperanza de vida de cuando mucho dos semanas .
Régimen de tratamiento: 16 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la décimo segunda semana, una exploración CAT mostró no crecimiento de tumor. Desde entonces, el paciente ha estado asintomático por 5 meses.
Ejemplo de Utilidad 8
Paciente: Mujer, 44 años de edad.
Condición de linea de base: Adenocarcinoma de pecho, metastasizado a hueso y nodos linfáticos con el paciente rehusándose a ya sea cirugía o quimioterapia convencional .
Régimen de tratamiento: 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final de la segunda semana, una exploración CAT mostró una reducción de 50% en el tamaño del tumor. Al final del primer mes, una exploración CAT mostró una reducción de 90% en el tamaño del tumor. Al final del segundo mes, el estado del paciente fue diagnosticado como normal con remisión de cáncer completa.
Ejemplo de Utilidad 9
Paciente: Mu er, 55 años de edad.
Condición de línea de base: Carcinoma de cuerpo uterino, fase 4. El estado del paciente fue diagnosticado como terminal .
Régimen de tratamiento: 40 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final del tercer mes, el estado del paciente fue diagnosticado como normal con remisión completa del cáncer.
Ejemplo de Utilidad 10
Paciente: Hombre, 75 años de edad. Condición de línea de base: Adenocarcinoma prostético.
Régimen de tratamiento: 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana, el estado del paciente fue diagnosticado como normal con remisión completa del cáncer.
Ejemplo de Utilidad 11
Paciente: Mujer, 26 años de edad.
Condición de línea de base: Cáncer de glúteos, fase , refractario a radioterapia y a quimioterapia convencional . El estado del paciente fue diagnosticado como terminal después de cinco intentos no exitosos de remoción de tumor por cirugía. El paciente se quejó de dolor insoportable, no dispuesto a tratamiento con analgésicos.
Régimen de tratamiento: 18 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final del tercer día el dolor insoportable se aquietó, dejando atrás una sensación de molestia. Al final de la primera semana, tanto el dolor y la molestia habían desaparecido por completo. Al final de la sexta semana hubo evidencia de necrosis de tumor masiva y reducción concurrente del tamaño del tumor.
Ejemplo de Utilidad 12
Paciente: Mujer, 49 años de edad.
Condición de línea de base: Liposarcoma de pierna, aún presente después de varios intentos no exitosos de remoción de tumor por cirugía.
Régimen de tratamiento: 20 cápsulas por dia, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final del sexto mes, el estado del paciente fue diagnosticado como normal con remisión completa del cáncer.
Ejemplo de Utilidad 13
Paciente: Hombre, 42 años de edad.
Condición de línea de base: Adenocarcinoma del páncreas, fase 4. El estado del paciente fue diagnosticado como terminal .
Régimen de tratamiento: 25 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final del segundo mes, el estado del paciente fue diagnosticado como normal con remisión completa del cáncer.
Ejemplo de Utilidad 14
Paciente: Mujer, 34 años de edad.
Condición de línea de base: Mieloma múltiple.
Régimen de tratamiento: 18 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una formulación preparada como en el "ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final del segundo mes, se observó remisión completa.
Ejemplo de Utilidad 15 Paciente: Hombre, 58 años de edad.
Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 900 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 200 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 16
Paciente: Hombre, 63 años de edad.
Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 700 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 248 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 17
Paciente: Hombre, 74 años de edad.
Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 490 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 215 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 18
Paciente: Hombre, 76 años de edad. Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 618 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 195 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 19
Paciente: Mujer, 56 años de edad.
Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 514 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 202 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 20
Paciente: Hombre, 50 años de edad.
Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 883 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el ^ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 206 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 21
Paciente: Mujer, 58 años de edad.
Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 300 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 200 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 22
Paciente: Hombre, 63 años de edad.
Condición de línea de base: Hipercolesterolemia (colesterol en suero total 472 mg/dL) .
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final de la sexta semana el nivel de colesterol sanguíneo total fue 218 mg/dL.
Ejemplo de Utilidad 23
Paciente: Mujer, 3 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo.
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del sexto mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 2 años de edad.
Ejemplo de Utilidad 24
Paciente: Mujer, 3 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo e hiper-flexibilidad de articulaciones.
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más sulfato de glucosami- na (oral, 1,500 miligramos por día), más sulfato de condroitina (oral, 1,200 miligramos por día) .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo cuarto día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubo mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del sexto mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 2 años de edad. Adicionalmente, una reducción en la hiper-flexibilidad de articulaciones se observó .
Ejemplo de Utilidad 25
Paciente: Mujer, 3 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo.
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más co-enzima Q10 (oral, 300 miligramos por día) .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del quinto mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 2 y medio años de edad.
Ejemplo de Utilidad 26
Paciente: Mujer, 4 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo.
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4".
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del décimo segundo mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 4 años de edad.
Ejemplo de Utilidad 27
Paciente: Mujer, 4 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo.
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más multi-vitaminas .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del décimo mes, el desarrollo cognitívo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 4 años de edad.
Ejemplo de Utilidad 28
Paciente: Mujer, 4 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo.
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más colina (oral, 1,000 miligramos por día) más piracetam (oral, 1,000 miligramos por día) más pramiracetam (oral, 600 miligramos por día) más selegilina (oral, 1 miligramo por día), más vinpocetina (oral, 5 miligramos por día), más hidergina (oral, 5 miligramos por día) .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del séptimo mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 4 años de edad.
Ejemplo de Utilidad 29
Paciente: Mujer, 4 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo e hípotiroidismo .
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más triyodotironina (oral, 10 mcg por día) .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del décimo primero mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 4 años de edad.
Ejemplo de Utilidad 30
Paciente: Mujer, 4 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo .
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más triyodotironina (oral, 10 mcg por día) .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del décimo mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 4 años de edad.
Ejemplo de Utilidad 31 Paciente: Mujer, 4 años de edad.
Condición de línea de base: Síndrome de Down con retraso mental severo .
Régimen de tratamiento: Administración de 10 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más co-enzima Q10 (oral, 300 miligramos por día) más triyodotironina (oral, 10 mcg por día) más colina (oral, 1,000 miligramos por día) más piracetam (oral, 1,000 miligramos por día) más pramiracetam (oral, 600 miligramos por día) más niar (oral, 1 miligramo por día) más hidergina (oral, 5 miligramos por día) más vinpocetina (oral, 5 miligramos por día) .
Resultado de tratamiento: Al final del décimo día, la habilidad cognitiva había mejorado significativamente según fue evidente por un lapso de atención incrementado, y desarrollo de habilidades verbales. Adicionalmente hubieron mejoras en control de esfínter y tono muscular. Al final del quinto mes, el desarrollo cognitivo había alcanzado un nivel similar a aquel de una niña normal de 4 años de edad.
Ejemplo de Utilidad 32
Paciente: Hombre, 68 años de edad.
Condición de línea de base: Paciente confinado a cama después de varios episodios de infarto de miocardio agudo. El estado del paciente fue diagnosticado como terminal.
Régimen de tratamiento: Administración de 20 cápsulas por día, cada una conteniendo 1,000 mg de una mezcla preparada como en el "ejemplo de formulación 4" más co-enzima Q10 (oral, 1,000 miligramos por día). Resultado de tratamiento: Al final del tercer mes la presión sanguínea del paciente fue normal y fue capaz de caminar y ejercitarse de manera moderada.
Otras Formas de Realización
Aunque la invención ha sido descrita en conexión con formas de realización específicas de la misma, se entenderá que es capaz de modificación adicional , y que esta solicitud de patente tiene la intención de cubrir cualquier variación, uso o adaptaciones que siguen, en general, los principios de la invención e incluyendo tales salidas de la presente divulgación como vengan dentro del estado de la técnica a la cual pertenece la invención, y según puedan aplicarse a las características esenciales señaladas anteriormente en la presente, dentro del espíritu de la invención.

Claims

REIVI DICACIONES
1. Una composición farmacéutica en forma de dosis unitaria para administración oral, dicha composición comprendiendo una sustancia de azufre activo, en donde dicha sustancia de azufre activo es capaz de proporcionar a un sujeto en necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva o profilácticamente efectiva de un compuesto de sulfuro, compuesto de tionita, compuesto de tionato, compuesto de tiosulfato, o un hidrato, sal, o mezcla de los mismos; y opcionalmente un vehículo entérico.
2. La composición de la reivindicación 1, dicha composición comprendiendo:
una sustancia de azufre activo seleccionada a partir del grupo que consiste en un compuesto de sulfuro, compuesto de tionita, compuesto de tionato, compuesto de tiosulfato, o un hidrato, sal, o mezcla de los mismos; y
un vehículo entérico en forma de cápsula capaz de entregar dicha sustancia de azufre activo al tracto gastrointestinal inferior de un sujeto ante ingestión sin liberación sustancial de dicha sustancia de azufre activo en el estómago de dicho sujeto.
3. La composición de la reivindicación 1, en donde dichas sustancias de azufre activo están presentes en una cantidad de alrededor de 50 mg a alrededor de 1,500 mg.
4. La composición de la reivindicación 1, en donde dicho vehículo entérico se selecciona a partir del grupo que consiste en: celulosa micro-cristalina húmeda, celulosa en polvo húmeda, hipromelosa, acetato- ftalato de celulosa, goma gelana, co-polímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico, acetato succinato de celulosa, ftalato de hidroxil propil metil celulosa, acetato succinato de hidroxil propil metil celulosa, ftalato de poli (acetato de vinilo) , co-polímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico, alginato de sodio, y ácido esteárico.
5. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende alrededor de 214 partes por peso de hidrosulfuro de sodio (NaSH) , alrededor de 640 partes por peso de agua destilada, y alrededor de 2, 000 partes por peso de celulosa micro-cristalina de grado alimenticio.
6. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha composición comprende alrededor de 372 partes por peso de tiosulfato de sodio (Na2S203) , alrededor de 640 partes por peso de agua destilada, y alrededor de 2,000 partes por peso de celulosa micro-cristalina de grado alimenticio.
7. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosis unitaria es una cápsula de gelatina dura.
8. La composición de la reivindicación 1, en donde dicha forma de dosis unitaria es una cápsula resistente a ácido seleccionada a partir del grupo que consiste en: cápsulas acid- armor y cápsulas resistentes a ácido DRcaps.
9. La composición de la reivindicación 1, comprendiendo además un tercer agente .
10. La composición de la reivindicación 9, en donde dicho tercer agente se selecciona a partir del grupo que consiste en vitaminas, micro-nutrientes, co~enzima Q10, glucosamina, sulfato de condroitina, triyodotironina, vinpoce- tina, pramiracetam, piracetam, hidergina, colina, niar, ácido gálico, sulfuro de dialilo, agentes anti-cáncer, inmuno- estimulantes, antibióticos, antagonistas de hormonas, agentes anti-virales, agentes anti-hipertensión, insulina, y agentes anti-inflamatorios .
PCT/MX2014/000029 2013-01-28 2014-01-28 Composiciones para tratamiento sistémico de condiciones patológicas resultantes de estrés oxidativo y/o desequilibrio redox WO2014116097A2 (es)

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