JP2016508996A - 酸化ストレス及び／又は酸化還元不均衡の結果生じる病的状態の全身的治療のための組成物 - Google Patents

Abstract

哺乳動物における酸化還元ホメオスタシスの改変は、AIDS及び癌を含む多くの症候、症候群、及び疾患の基礎を形成し、これらは、治療的に効果的な量の硫化物化合物、及び/又はチオ硫酸塩化合物、及び/又は亜チオン酸塩化合物、及び/又はチオン酸塩化合物、及び/又はそれを必要とする対象に硫化物化合物、チオ硫酸塩化合物、亜チオン酸塩化合物、若しくはチオン酸塩化合物を提供し得る化学種を哺乳動物に投与することによって成功裏に治療され得る。本発明の固有の組成物は、1つ以上の活性硫黄物質を互いに又は他の治療物質と組み合わせて含有する。本発明はまた、治療物質の様々な投与態様に関する。特に、本発明は、湿潤セルロースが腸溶性担体として機能することを可能にする、活性成分と湿潤セルロースとを組み合わせるための新規な方法に関する。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本願は、2002年6月19日に出願された米国仮出願第60/389,491号の利益を請求する、2003年6月18日に出願された米国出願第10/463,765号の分割出願である、2009年3月16日に出願された米国出願第12/405,165号の一部継続出願である、2009年8月18日に出願された米国出願第12/543,407号の一部継続出願である、2013年1月28日に出願された米国出願第13/751,429号の一部継続出願の利益を請求するものである。これらの出願は、参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明は、酸化ストレスが介在する症候、症候群、病的状態、及び疾患に関連する問題を治療するための新規な組成物及び方法に関する。これらの状態には、癌、AIDS、糖尿病、心血管疾患、ダウン症候群、慢性炎症性疾患、神経変性疾患、HIV-1感染に続発する悪液質、癌及びAIDS関連症候群(ARC)に続発する悪液質、並びに高コレステロール血症が含まれる。活性成分と腸溶性担体との新規な調製物もまた含まれる。

無機のチオ硫酸塩及び亜硫酸塩は、薬理学において、且つ/又は防腐剤、抗酸化剤、若しくは殺生物剤としての最終投薬形態の製剤において、広い使用が見出されている。したがって、チオ硫酸塩は、ヒトにおける、金、ヒ素、水銀、又はビスマス調製物により生じる、シアン化物中毒、アレルギー状態、及び薬剤感作の治療において、並びに、「一般解毒剤」としてのシアン化物の毒消しとして獣医学用医薬において、並びにまた鼓脹症において、並びに外用的には、白癬又は疥癬の治療において、適用される。チオ硫酸ナトリウム及びL-システイン又はそのナトリウム塩の水溶液の注射は、通常、「細菌及びウイルス」に対して効果的であると主張されている。Renouxらに発行された米国特許第4,148,885号は、チオ硫酸ナトリウム及びメタ重亜硫酸ナトリウムを免疫刺激剤として使用することを開示している、しかし、マウスのみが言及され且つ皮下投与のみが採用されており、厳密に言えば「生物の免疫性を刺激するためのプロセス」の文脈の範囲内である。

亜硫酸塩はまた、特定の寄生状態及び感染状態の原因となる作用物質に対していくつかの薬理学的活性を示す。さらに、ドイツ特許DE3419686は、関節炎又はてんかんを治療するための亜硫酸塩又は重亜硫酸塩の溶液を開示している。WO8402527は、亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、及び/又は亜ジチオン酸塩を添加することでアドリアマイシン(adriamycin)及びダウノマイシン(daunomycin)の抗腫瘍活性が増大したことを主張している。Kaplanに付与された米国特許第5,045,316号は、イオン性バナジウム化合物、チオ硫酸塩又は亜硫酸塩、及び場合によってセレンの組み合わせが、高齢者における悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、及び精神症候群の治療に有用であることを主張している。しかし、先行技術において、チオ硫酸塩も亜硫酸塩も、それを必要とする哺乳動物に送達された場合に、それ自体で、又は、互いに及び/若しくは硫化物化合物、亜チオン酸塩(thionite)化合物、若しくはチオン酸塩化合物と組み合わせて、本明細書において開示されるように作用することは主張されていないことは明らかである。

チオ硫酸塩及び亜硫酸塩は共に、胃の中に放出されると迅速に分解されるため、亜硫酸塩又はチオ硫酸塩を含有する水性溶液、錠剤、又はカプセルの経口投与は、腸溶性被覆剤、腸溶性担体、又は他のアドホック送達系が採用されない限り、哺乳動物の消化管にそれらを送達するためには用いられ得ないことも理解されている。全く同一の考察が、アドリアマイシン及びダウノマイシンと組み合わせて用いられている(上記を参照されたい)亜ジチオン酸塩に適用される。他方で、硫化物化合物及びチオン酸塩化合物は、本出願人の知る限りでは、哺乳動物に送達された場合に、本明細書において開示されるように作用することは主張されておらず、このような作用をし得ると仮定されてもいない。

いかなる特定の仮説又は理論にも縛られることを意図していないが、癌、AIDS、心血管疾患、糖尿病、ダウン症候群、慢性炎症性疾患、及び神経変性障害の病因についての現在の考え方は、本明細書において開示される治療方法の驚くべき成功の基礎を理解しようと試みる際に再検討されよう。本出願人によって薬理学的に活性であることが見出された様々な硫黄含有物質は全て、還元特性を有するため、2つのセットの特性の間に関連が存在する可能性と、特に酸化ストレス又はその病理学的兆候に焦点を当てる場合の、細胞における酸化還元プロセスに関連するリサーチとに、特別な注目が向けられよう。

健康なヒト組織において、細胞増殖と細胞死との間に微妙なバランスが存在し、これが崩れると、早期の細胞消失のケースでは、変性疾患(糖尿病及びその血管合併症、貧血、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン病、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、慢性疲労症候群、フリードライヒ失調症、眼の水晶体混濁、ネフローゼ、肝臓壊死、皮膚炎、肺免疫不全、肝性脳症、黄斑変性、加齢による記憶障害、クロイツフェルト・ヤコブ病、脳卒中、てんかん、末梢神経障害、視神経症、解剖学的神経障害、神経性腸疾患、感音性難聴、神経性膀胱機能障害、片頭痛、尿細管性アシドーシス、拡張型心筋症、肝不全、乳酸血症、ヒ素中毒、珪肺症、アセトアミノフェン中毒、石綿症、喘息、リウマチ性多発関節炎、成人呼吸窮迫症候群)が生じ得る。同様に、このバランスが崩れると、細胞の過剰蓄積のケースでは、過剰増殖性疾患(癌、AIDS、単純ヘルペスウイルス-1感染、サイトメガロウイルス誘発性の血管病理、動脈硬化、ARC、肝炎、トリパノソーマ症、血管再狭窄、乾癬、糸球体腎炎、移植片拒絶など)が生じ得る。ミトコンドリアの機能がこのバランスにとって鍵であることが指摘されるべきであり、それは、ミトコンドリアが、アポトーシス、すなわち、制御され且つ適時の様式で細胞を除去するための生理学的メカニズムを調節するためである。

哺乳動物の防御メカニズム(非貪食リンパ球、貪食多形核白血球、及び貪欲貪食単球/マクロファージが介在する液性/細胞性免疫)は、微生物(細菌、リケッチア、ウイルス、真菌、原生動物、又は後生動物)などの異物、及び過剰増殖を介して癌腫、肉腫、筋腫、又はリンパ腫などの癌性腫瘍になり得る新形成細胞を含む異常細胞を排除する。

癌性腫瘍及び血液学的悪性腫瘍は、通常、命に関わるものである。ヒトにおいて、それらには、とりわけ、前立腺腫瘍、結腸腫瘍、乳房腫瘍、肺腫瘍、腎臓腫瘍、肝臓腫瘍、中枢神経系(CNS)のリンパ腫、白血病、膵臓腫瘍、胃腫瘍、食道腫瘍、卵巣腫瘍、子宮腫瘍、精巣腫瘍、及び皮膚腫瘍が含まれる。ほとんどのヒト及び動物の癌は上皮由来の細胞が関与し、その悪性形質転換の結果、癌腫、すなわち上皮細胞由来の腫瘍が生じる。

健康な哺乳動物における細胞増殖と細胞死との間のバランスは、主に、インタクトな免疫系と、以下「酸化還元ホメオスタシス」と呼ぶ、抗酸化剤と酸化剤との間の良好に調整された全身バランスとの両方に依存する。さらに、酸化還元ホメオスタシスはまた、免疫系の構成要素が適切に機能するために必須である。

哺乳動物細胞内部での分子酸素(二原子酸素)の水への段階的な還元は、細胞がその複数の活性に力を与えるために必要なATPの源である。しかし、このプロセスの間に形成される部分的に還元された中間体(スーパーオキシドラジカル陰イオン、過酸化水素、ヒドロペルオキシラジカル、及びヒドロキシラジカル)は、反応性が高く、それらの漏出は、生体分子並びに膜及びミトコンドリアなどの複雑な細胞構造に対する炎症、酸素毒性、酸化ストレス、及び/又は酸化ダメージの原因となり得、これらの部分的に還元された種は、まとめて「反応性酸素中間体」(ROI)として知られている。さらに、免疫系に属するいくつかの細胞は、次亜塩素酸又はROIを生じさせ(「呼吸バースト」)て、これらを異物に対する武器として用いる。生体異物(薬剤を含む)の解毒、並びに上皮細胞におけるポリ不飽和脂肪酸からのプロスタグランジン、トロンボキサン、及びロイコトリエンの酵素合成は、ROIの別の一般的な源である。

ここ10年の間に、ROIがシグナル伝達において非常に重要な直接的役割を行うことが明らかになっている。シグナル伝達に関与するROIのほとんどの源は、スーパーオキシドを最初に生成すると考えられ、その不均化は次いで過酸化水素を生じさせる。Powisらによって述べられているように(「Redox signaling and the control of cell growth and death」、Helmut Sies(編)「Antioxidants in disease mechanisms and therapy」、Academic Press、1997)、細胞内の酸化還元シグナル伝達は、細胞内の酸化還元状態における制御された変化の結果である。このシグナル伝達は、DNA合成、酵素活性化、及び遺伝子発現の制御を含む、細胞サイクルの調節をし得る。酸化還元シグナル伝達は、鍵となるタンパク質におけるシステイン残基の酸化状態を変化させることによってこれらのタンパク質の立体構造を変化させることによって行われる。これらの立体構造の変化は、タンパク質の生物学的機能に影響する。これらの立体構造的に感受性のタンパク質は、細胞の成長及び分化、並びに細胞のアポトーシスに直接的に影響する。

1994年と2000年との間に報告された様々な実験結果は、細胞のシグナル伝達系及び哺乳動物の健康における酸化還元状態/ROIの重要性を説明している。メタロチオネイン-III(MT-III)は、脳特異的なメタロチオネインであり、アルツハイマー病(AD)及び他の変性疾患を有する患者の脳においては顕著に還元されている。酸化ストレスは、MT-III mRNA(メッセンジャーリボ核酸)の発現を調節する主要な因子の1つであると考えられる。肺表面活性剤、すなわち、リン脂質と表面活性剤タンパク質(SP-A及びSP-B)との混合物は、空気-液体界面の表面張力を低減させ、肺の広い上皮表面を感染性生物から保護する。細胞酸化剤は、表面活性剤タンパク質の発現を低減させる。また、抗酸化剤は、シクロオキシゲナーゼ-2の発現、プロスタグランジンの生産、及び結腸直腸癌における増殖を低減させる。

腫瘍細胞におけるmdr-1型輸送体の過剰発現は、多剤耐性に寄与する。抗酸化剤による、反応性酸素種の細胞内レベルの上昇、並びに固有のmdr-1 mRNA及びP-糖タンパク質の過剰発現の抑制による、mdr-1 mRNA及び機能的に活性なmdr1型P-糖タンパク質の誘発は、mdr-1b P-糖タンパク質の発現が酸化還元感受性の様式で調節されるという結論を裏付ける。

酸化ストレスは、細胞の増殖、分化、及び生存能力に影響する可能性のある、したがって正常な細胞機能に影響する、ウサギ水晶体上皮細胞における様々な調節遺伝子の発現に影響する。

培養されたケラチン生成細胞において、ブチル化型ヒドロキシトルエンヒドロペルオキシド(BHTOOH)は、オルニチンデカルボキシラーゼ(ODC) mRNA(ODCの合成を指示するmRNA)の誘発と平行して起こる、ODC酵素活性の時間依存性の増大を刺激し、このことは、BHTOOHによるODCの転写調節を示唆する。細胞内グルタチオンの枯渇によって、BHTOOHに対するケラチン生成細胞の感受性が5倍増強し、結果として腫瘍の促進が5倍増強した。

ROIはまた、一酸化窒素(NO)の生物学的利用能を変更することによって、シグナル伝達物質として間接的に作用し得る。したがって、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)及びインターロイキン(IL)などの炎症性サイトカインは、NO(一酸化窒素)の過剰生産を誘発する。NOは、ニューロン、平滑筋細胞、マクロファージ、好中球、及び血小板を含む様々な哺乳動物細胞によって内因的に合成されるメッセンジャーである。実際、ROIとNOとの間にはクロストークが存在し、それは、後者の影響が、チオール性の酸化還元状態によって調節されるシグナル伝達経路に対して影響力を有しているためである。

しかし、スーパーオキシド及びNOが相互作用する場合、強力な非ラジカル酸化剤であるペルオキシ亜硝酸(PN)が容易に形成される。PNは、多くの生体分子、並びに、カタラーゼやグルタミン合成酵素などの酵素、チロシン残基を含有するタンパク質、DNA、脳ミトコンドリア、及びシナプトソーム膜などの膜脂質を含む、複雑な細胞構造を酸化し得る。

NO自体は、様々な神経変性障害に関与し、ニューロンに対する興奮毒性のダメージ及び低酸素後のダメージにおけるメディエーターである。DNA鎖の破損は、NO及びカテコールアミンによって相乗的に誘発される。

ほとんどの生物は、良く統合された抗酸化剤防御メカニズムを進化させており、これには、カタラーゼ、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、キノン還元酵素、ジアフォラーゼ、及びセルロプラスミンなどの抗酸化酵素と、ピルビン酸、グルタチオン(GSH)、ジヒドロリポ酸(DHLA)、ベータカロテン、ビタミンC、ビタミンE、及びチオレドキシン(TRX、遍在的な、比較的小さい、ジチオール性の、水素-担体タンパク質)などの低分子量抗酸化剤(LMWAO)との両方が含まれる。

抗酸化剤ビタミン及びベータカロテンは食物摂取を介して(例えば、果物及び植物内の)供給されなくてはならない一方で、チオール性のトリペプチドグルタチオンとDHLAとの両方は、ピルビン酸と同様に、内因性抗酸化剤である。

正常な組織代謝産物であるピルビン酸は、恐らく無毒であり、「ペルオキシドスカベンジャー」としてのその高い有効性は詳細に記載されている。さらに、過酸化水素又は有機ヒドロペルオキシドをスカベンジングした後、ピルビン酸は酢酸に変換され、このことは、ピルビン酸が酸化促進剤として作用することが本質的に不可能であることを意味する。これらの試みにもかかわらず、内因性抗酸化剤としてのピルビン酸の役割は、広く過小評価されており、ピルビン酸は恐らく、血清の「酸化還元緩衝」能力に対する、重要であるが過小評価されている寄与因子である。

グルタチオン(L-ガンマ-グルタミル-L-システイニルグリシン)は、ほぼ全ての哺乳動物組織内に存在する、遍在的な細胞内チオールであり、肝臓は、非常に高い細胞内レベルのGSHを有する。

還元環境を強化することによって細胞の完全性を維持する他に、GSHは、生体異物の解毒、補酵素としてのその作用を介するタンパク質、核酸、ロイコトリエン、プロスタグランジン、及びトロンボキサンの合成、並びに他の抗酸化剤が酸化促進剤になることの予防を含む、複数の機能を有する。

GSHは、酸素中心フリーラジカルと窒素中心フリーラジカル(反応性窒素中間体、RNI)との両方の優れたスカベンジャーとして作用することによって、及び非ラジカル酸化剤(PN、ペルオキシド、ヒドロペルオキシド)を無害の化合物に容易に変換することによって、還元細胞内環境を強化する。補酵素として作用した後、又はROI若しくはPNをスカベンジングした後、GSHは、GSSG(グルタチオンジスルフィド)に酸化され、これからGSHが酵素的に再生される。GSHの酸化還元系は、グルタチオンペルオキシダーゼ、グルタチオン還元酵素、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ、及びグルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼを含む第1及び第2の抗酸化剤からなる。

GSHが役割を担っている酸化還元反応には、タンパク質のフォールディング、リボヌクレオチドのデオキシリボヌクレオチドへの変換、及びビタミンC及びEの還元型プールの維持が含まれ、GSHはまた、酸化型システイン(すなわちシスチン)残基を含有するタンパク質との可逆的なチオール-ジスルフィド交換を受け得る。

組織及び赤血球(CA 131:156247v)において、GSHは一番の「酸化還元緩衝剤」である一方で、血漿においてこの機能はアルブミンが有しているが、出願人は、ピルビン酸もまた、両環境において鍵となる抗酸化剤であると確信している。

上述したように、DHLA及びチオレドキシンは、GSHの役割を補う役割を行っており、それらの酸化型形態はまた、酵素作用によって容易に還元され得る。水素ドナーとしても容易に且つ可逆的に作用し得るビタミンC及びEはまた、細胞内の酸化剤-還元剤バランス(酸化還元ホメオスタシス)の維持に寄与する。

協調した且つしばしば相乗的な様式で作用することによって、酸化還元メディエーターGSH、DHLA、TRX、ビタミンC、ビタミンE、及び抗酸化酵素は、還元細胞内環境の維持を助ける。この還元環境により、様々な重要な細胞機能が行われる。第1に、還元環境は、生物活性キノンを還元状態に維持することを助ける。例えば、強心性のユビキノン及びビタミンKは、その還元状態(ユビキノール/ヒドロキノン)に維持され、その結果、嫌気性条件又は好気性条件におけるDNAのアリール化及びROIの生成の可能性を最小にする。また、還元環境は、カテコールアミン(アドレナリン、ドーパミンなど)を還元(ヒドロキノン)状態に維持し、それらがアドレノクロム型のキノンイミンに不可逆的に酸化されることを予防する。還元細胞内環境はまた、血管作動性のセロトニンが反応性キノンイミンに酸化されることを予防する。

還元細胞内環境は、心臓のジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼ、及びグルタミン合成酵素などの他の酸化剤感受性酵素の不活化を予防する。還元環境は、フェノール性ハプテンの酸化的活性化によって誘発される過敏性応答を弱め、血液脳関門、腸上皮、及び心臓内皮の機能的完全性を保つ。還元環境はまた、細胞骨格の完全性を保つのを助ける。還元環境は、シナプトソーム膜を酸化から保護し、海馬ニューロンの死滅を予防する。還元環境はまた食細胞にも重要であり、それは、還元環境が、食細胞のランダムな移動、走化性、摂取、及びスーパーオキシド産生をサポートするためである。

特に重要なものは、ミトコンドリアの機能的完全性を保つことにおける還元環境の役割である。GSH及びグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)はミトコンドリアにおいて重要な役割を果たしており、それは、ミトコンドリアが、過酸化水素を分解する酵素であるカタラーゼを欠いているためである。「ミトコンドリア病」は、ミトコンドリア呼吸鎖の活性の欠損が関与する障害である。このカテゴリーには、ミトコンドリア呼吸鎖の構成要素の活性の欠乏が含まれる。典型的には、これらの欠乏は、細胞が一酸化窒素に暴露されること、及び組織に対する低酸素症又は虚血又は酸化ストレスによって生じる。抗酸化剤又は抗酸化酵素におけるこれらの欠乏によって、ミトコンドリアの変性が生じ得るか、又はミトコンドリアの変性が悪化し得る。酸化還元ホメオスタシスがまた細胞における微妙な抗酸化酵素バランスを要することも指摘され、GPx又はカタラーゼに対して多すぎるスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)は、過酸化水素の蓄積を生じさせ、これは次いで、フェントン反応を介して、ヒドロキシルラジカルの生産及びそれに付随する細胞ダメージをもたらす。しかし、少なすぎるSOD酵素もまた好ましくなく、それは、スーパーオキシドラジカル自体が細胞に対して毒性であるためである。したがって、抗酸化酵素(非酵素性の抗酸化剤と共に)の微調整は、細胞が酸素に富んだ環境においてうまく機能するために不可欠となる。

ダウン症候群は、酸化促進剤が多い細胞内環境によってもたらされる重要な生体分子に対するダメージを伴う、抗酸化酵素のバランスにおける先天的な攪乱の結果であると考えられている。

損傷又は感染などのストレスにさらされると、生物は迅速に多大な応答を先導して、免疫細胞が集められ、様々な遺伝子が迅速に活性化される。この活性化における鍵となる協調因子は核転写因子NF-κBであり、これが成長及び発生の間の遺伝子発現の調節においても重要な役割を果たしている。

NF-κBによって調節される遺伝子の中には、サイトカイン(TNF-α、ILなど)及び増殖因子、免疫受容体、接着分子、急性期タンパク質、他の転写因子及び調節因子、NO合成酵素、並びにウイルス遺伝子をコードする遺伝子がある。NF-κBについてのほとんどの標的遺伝子は、協調した炎症性応答に本質的に関連する。

NF-κBは、慢性的炎症、成長、又はウイルス活性化が生じる様々な病的状態、例えば、腫瘍形成、HIV感染(AIDS)、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、関節リウマチ、慢性的気管支炎、嚢胞性線維症、特発性肺線維症、ARDS、敗血性ショック、肝硬変、潰瘍性大腸炎、再かん流障害、炎症性腸疾患、肺気腫、神経変性障害(アルツハイマー病、パーキンソン病など)、骨粗しょう症、喘息、腎臓疾患、リウマチ性滑膜炎、及び多発性硬化症の動物モデル、すなわち実験的アレルギー性脳脊髄炎に対して、広範囲に及ぶ重要性を有する。

重要なNF-κB調節型遺伝子は、いくつかの炎症状態において中心的な役割を果たしているサイトカインTNF-αをコードする遺伝子である。TNF-αはそれ自体がNF-κBの活性化剤であるため、悲惨な結果を伴う正の炎症性フィードバックサイクルの可能性が想像され得る。

上述したように、NF-κBの活性化は、HIVの発現がNF-κB依存性であるAIDSを含む、炎症性及び/又は過剰増殖性の構成要素が存在する広範な疾患に関与している。ROI/RNIがNF-κB活性化のメディエーターであること、及び、このプロセスが抗酸化物質によって遮断され得ることも、今や明らかである。

抗酸化物質はまた、TNF-αの生産を阻害し得る。過剰な又は調節されていないTNF-α生産は、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性敗血症、毒素性ショック症候群、ARDS、脳マラリア、慢性的肺炎症性疾患、珪肺症、石綿症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再かん流障害、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、感染又は悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群(AIDS)に続発する悪液質、AIDS関連症候群、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、胸焼け、並びに感染に起因する発熱及び筋肉痛を含む、多くの疾患を仲介するか又は悪化させる。

ほとんどの専門家が、疾患の経時的変化及びさらには最終的な結果が、酸化促進剤と抗酸化剤との間のバランスの抗酸化剤側を強めることによって顕著に調節され得るという可能性を認めるであろうが、残念ながら、薬理学的活性物質としての単一の抗酸化剤が非常に強力な治療効果を示すことは見出されていないのが事実である。例えば、治療物質としてのビタミンCの有効性に関して、判定はいまだ下されていない。それにもかかわらず、ビタミンCは、糖尿病、白内障、心疾患、癌、加齢、及び様々な他の病状の進行を妨げることにおいて役割を有し得る。GSHの欠乏及び酸化ストレスに関連するヒト疾患における細胞GSHレベルを調節するためのいくつかの方法は、依然として評価されている。地域によっては固有の「理想的な」抗酸化剤と考えられているDHLAは、依然として、酸化ストレスに関連する状態(特に、AIDS、アテローム性動脈硬化症、及び糖尿病)の治療のための興味深い可能性である。

ビタミンの適切な補充で重篤なビタミンE欠乏を治療することより、特徴的な神経学的特徴の進行を少なくとも中断させられ得るが、臨床的な神経学的状態の大部分において、抗酸化剤の補充の治療上の利益は依然として証明されていない。他方で、ビタミンEは、口腔白板症(前癌病変)を退縮させることが報告されている。補充的ベータカロテンは、「口腔小核」(口腔上皮に対する遺伝毒性ダメージの指標)の頻度を顕著に低減させ、これはまた、口腔白板症に対しても効果的である。悪液質前の及び悪液質のHIV-感染患者に対する研究の予備結果は、血漿のシスチン、グルタミン、及びアルギニンのレベルの低下が、N-アセチル-L-システイン(NAC)によって修正され得ることを示す。事例的データはまた、この戦略が疾患の進行を遅らせ得るか、又はさらに予防し得ることを示唆する。

予備報告は、NAC(経口)、アルファ-トコフェロール(経口)、セレン(iv)、及びアスコルビン酸(iv)を診断の24時間以内に投与されたARDS患者において3日間にわたり、対照群(n=20、65%の死亡率)と比較して死亡率(n=25、20%の死亡率)が顕著に低減したことを示しているが、これらの結果には検証が必要である。

最後に、生検で確認された移行細胞膀胱癌腫患者での無作為化試験(n=65)は、有望な結果を示し、腫瘍再発の5年推定率が、「大量投与治療群」(RDAレベルのマルチビタミンと、40,000 IUのレチノールと、100mgのピリドキシンと、2000mgのアスコルビン酸と、4000 IUのアルファトコフェロールと、90mgの亜鉛とを投与された患者)において41%であったのに対し、「RDA治療群」(RDA(1日当たりの推奨許容量)レベルのマルチビタミンを投与された患者)においては91%であった。

このかなり限定的な成功は、多くの病状において一貫して見られる、選択される主な抗酸化剤(AIDS、C型肝炎、II型糖尿病、潰瘍性大腸炎、ARDS、特発性肺線維症、及び神経変性症候群におけるGSH、アテローム性動脈硬化症、ARDS、ダウン症候群、及びアルツハイマー病におけるビタミンE、ARDSにおけるアスコルビン酸、嚢胞性線維症におけるベータカロテン、ダウン症候群及びアルツハイマー病におけるビタミンAなど)のレベルの低下を考慮して、まず驚くべきことと考えられ得る。しかし、この「素晴らしい単一抗酸化剤アプローチ」の限定的な成功は、哺乳動物が、抗酸化酵素及び低分子量抗酸化剤の両方と、細胞外で及び/又は特異的細胞区画(水性対脂質性の微小環境)において作用し且つ機能的オーバーラップが限定されている異なる抗酸化剤との、協調し且つ相乗的な作用を要する、高度に進化し良く統合された抗酸化剤メカニズムを有していることを想起することによって、合理化され得る。いくつかの抗酸化剤は過酸化物種及び/又はPNを破壊し、他の抗酸化剤はフリーラジカル鎖を破断し、さらに他の抗酸化剤は一重項酸素をクエンチする。

治療法のための「単一抗酸化剤」アプローチを妨げる、他の予測し得る障害が存在する。アスコルビン酸、ベータカロテン、グルタチオン、フラボノイド、NAC、及びL-システインを含む、いくつかの抗酸化剤は、かなり特異的な条件下で、「インビトロ」及び/又は「インビボ」で、酸化促進剤として、又はNF-κB活性化剤として作用し得ることが示されている。限定的な証拠によって、単一抗酸化剤の投与が他の抗酸化剤の血漿レベルに対して副作用を有し得ることが示唆されている。

癌、AIDS、心血管疾患、糖尿病、ダウン症候群、神経変性障害、及び慢性炎症性疾患の病因に対する現在の生化学的リサーチのこの評価の後、以下の仮説が、本明細書において記載される治療系の顕著な成功の説明を助けるであろう。

(i)本明細書において開示される治療系に含まれる硫黄含有物質は、抗酸化酵素の誘導因子として作用し、それによって、免疫系を増強し、且つ/又はミトコンドリアを再活性化し、且つ/又はGSHレベルを増大させる、すなわち、それらの影響は、1,2-ジチオール-3-チオンの影響に類似している。(ii)本明細書において開示される硫黄含有物質は、強力な抗酸化酵素活性化剤として作用する。具体的には、これらは、還元剤として、ジスルフィド結合を含む不活化型酵素と化学的に相互作用し、それによって切断され、チオール基に変換され、それに付随して酵素機能が回復する。このケースにおいて、それらの影響は、不活化型(酸化型)パパインに対する硫化水素の影響に類似しているであろう。(iii)本明細書において記載される「活性硫黄物質」は、転写因子NFkB及びTNFアルファの強力な阻害剤として(直接的に又は間接的に)作用する。(iv)本発明の基礎となる硫黄含有物質は、酸化ストレスに晒されている細胞への「還元同等物」の送達を介して間接的に作用する、それらの影響は、酸化還元ホメオスタシス及び免疫機能の回復である。メディエーターはピルビン酸であると考えられ(上記を参照されたい)、それは、ピルビン酸が消化管に送達された場合に全身的に作用し得ること、すなわち、ピルビン酸が消化管から他の組織に容易に輸送され得ることが知られているためである。さらに、ピルビン酸塩は、内因性GSH系を増強させることが示されている。また、運動前、運動中、及び運動後の、ヒト血液におけるGSSG対GSHの比と乳酸塩対ピルビン酸塩の比との間に線形関係が存在する。

ヒト消化管硫酸塩還元細菌の栄養要求についての研究において、酪酸、乳酸、及び他の有機酸などの短鎖脂肪酸、アルコール、並びにアミノ酸(しかし、糖又は芳香族化合物ではない)が、硫酸塩の還元を刺激することが見出された。ヒトの糞便から単離された2株のデスルホビブリオ・デスルフリカンス(Desulfovibrio desulfuricans)での実験は、両者が硫酸塩の不存在下で亜硫酸塩、チオ硫酸塩、又は硝酸塩を還元し得ることを実証した。

したがって、本発明はいかなる仮説にも制限されないが、乳酸塩及び亜硫酸塩又はチオ硫酸塩(又は還元を受け得るいくつかの他の硫黄種)から細菌叢によって消化管において合成されたピルビン酸塩が、次いで、哺乳動物の組織に輸送され、そこでそれが、主にミトコンドリアレベルで、ペルオキシドスカベンジャーとして、並びにNADH及びエネルギーの源として(アセチル補酵素Aを介して)作用するという可能性がある。NADH(還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)は、次いで、リポ酸(LA)をDHLAに酵素的に還元し得、DHLAは次に、GSSGをGSHに還元し得る。

AIDSの世界的流行、癌の世界的負担(毎年1000万に近い、新たに診断されたケースを伴う)、並びに、糖尿病、慢性炎症性疾患、神経変性病理、及びダウン症候群などの疾患の壊滅的な影響が深刻であることを考慮すると、上記で言及したものなどの、酸化ストレスに関連する、及び/又はNF-κB/TNF-αが悪化させるか若しくは仲介する病理学的状態の効果的な治療が喫緊に必要とされていることは明らかである。このことは、心血管疾患(及び心血管疾患の根底にある主な原因であると考えられているアテローム性動脈硬化症)がほとんどの先進国における死亡の主な原因であるという事実を考慮すると、さらに明らかとなる。

本発明は、活性硫黄物質及び場合によって腸溶性担体を含む、経口投与のための単位投薬形態の医薬組成物を特徴とし、ここで、活性硫黄物質は、それを必要とする対象に、治療上効果的な又は予防上効果的な量の硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、又はその水和物、塩、若しくは混合物を提供し得る。

本発明はまた、活性硫黄物質及び1つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤、及びアジュバンを含む、非経口投与のための医薬組成物を特徴とし、ここで、活性硫黄物質は、それを必要とする対象に、治療上効果的な又は予防上効果的な量の硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、又はその水和物、塩、及び混合物を提供し得る化学種である。

特定の態様において、医薬組成物は、硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、又はその水和物、塩、若しくは混合物からなる群から選択される活性硫黄物質と、摂取されると、対象の胃において活性硫黄物質を実質的に放出することなく、活性硫黄物質を対象の下部消化管に送達し得る、カプセル形態の腸溶性担体とを含む。

他の態様において、組成物は第3の作用物質を含み、第3の作用物質は、ビタミン、微量栄養素、補酵素Q10、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、トリヨードサイロニン、ビンポセチン(vinpocetine)、プラミラセタム(pramiracetam)、ピラセタム(piracetam)、ヒデルギン(hydergine)、コリン、ニアー(niar)、没食子酸、硫化ジアリル、抗癌剤、免疫刺激剤、抗生物質、ホルモンアンタゴニスト、抗ウイルス剤、降圧剤、インスリン、及び抗炎症剤からなる群から選択される。

特定の実施形態において、活性硫黄物質は、約50mgから約1500mgまでの量で存在する。他の実施形態において、単位投薬形態は、硬ゼラチンカプセルである。他の実施形態において、単位投薬形態は、acid-armor capsules(商標)及びDRcaps acid-resistant capsules(商標)からなる群から選択される、耐酸性のカプセルである。

一つの特定の実施形態において、組成物は、約214重量部の硫化水素ナトリウム(NaSH)、約640重量部の蒸留水、及び約2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを含む。

第2の特定の実施形態において、組成物は、約372重量部のチオ硫酸ナトリウム(Na₂S₂O₃)、約640重量部の蒸留水、及び約2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを含む。

本発明の全ての実施形態において、腸溶性担体は、湿潤微晶質セルロース、湿潤粉末セルロース、ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース、ジェランガム、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸からなる群から選択される。

本発明はさらに、酸化ストレスに関連する疾患を治療又は予防する方法を特徴とし、本方法は、それを必要とする対象に、活性硫黄物質及び場合によって腸溶性担体を含む、経口投与のための単位投薬形態の医薬組成物を投与することを含み、ここで、活性硫黄物質は、それを必要とする対象に、治療上効果的な又は予防上効果的な量の硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、又はその水和物、塩、若しくは混合物を提供し得る。

一つの態様において、本発明は、酸化ストレスに関連する疾患を治療する方法を特徴とし、本方法は、それを必要とする対象に、治療上効果的な量の、硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、その水和物、塩、及び混合物からなる群から選択される活性硫黄物質を提供することを含む。

別の態様において、本発明は、酸化ストレスに関連する疾患を予防する方法を特徴とし、本方法は、それを必要とする対象に、予防上効果的な量の、硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、その水和物、塩、及び混合物からなる群から選択される活性硫黄物質を提供することを含む。

別の態様において、本発明は、硫黄が欠乏している対象において見られる栄養欠損を克服する方法を特徴とし、本方法は、それを必要とする対象に、効果的な量の、硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、その水和物、塩、及び混合物からなる群から選択される活性硫黄物質を提供することを含む。

さらに別の態様において、本発明は、活性硫黄物質とカプセル形態の腸溶性担体とを製剤化することによって、それを必要とする対象に活性硫黄物質を投与する方法を特徴とし、ここで、活性硫黄物質は、硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、その水和物、塩、及び混合物からなる群から選択され、且つ、腸溶性担体は、摂取されると、対象の胃において活性硫黄物質を実質的に放出することなく、活性硫黄物質を対象の下部消化管に送達し得る。

最後の態様において、本発明は、活性硫黄物質と対象の身体におけるその作用部位との接触をもたらすあらゆる手段によって、活性硫黄物質を、それを必要とする対象に送達する方法を特徴とする。

好ましい実施形態において、硫化物化合物は、硫化水素である。本発明の全ての実施形態において、対象は、哺乳動物である。

定義
本発明において定義される「活性硫黄物質」は、1)硫化物(sulfide)化合物、2)チオ硫酸塩(thiosulfate)化合物、3)チオン酸塩(thionate)化合物、4)亜チオン酸塩(thionite)化合物、及び5)それを必要とする対象に、治療上効果的な又は予防上効果的な量の硫化物化合物、チオ硫酸塩化合物、亜チオン酸塩化合物、又はチオン酸塩化合物を提供し得る化学種、を包含する。このような化学種の非限定的な例には、硫化物化合物(すなわち硫化水素)に生体内変換されることが知られている元素硫黄、並びに/又は、硫化物化合物、チオ硫酸塩化合物、亜チオン酸塩化合物、及び/若しくはチオン酸塩化合物に化学的に及び/若しくは酵素的に形質転換されることが知られているコンジュゲートが含まれる。

本明細書において用いられる場合、「硫化物化合物」は、水素及び/又は金属及び/又は多原子陽イオンに化学的に結合した二価のS_n部分(S=硫黄、n=1、2、3・・・)を形式的に含有する化合物、例えば、硫化水素、二硫化水素、四硫化水素、水硫化ナトリウム、水硫化ナトリウム二水和物、硫化ナトリウム、硫化ナトリウム九水和物、硫化カリウム、硫化カルシウム、硫化鉄(II)、硫化ケイ素(IV)、硫化亜鉛、硫化ビスマス(III)、二硫化ナトリウム、二硫化マグネシウム、二硫化鉄(II)、四硫化ナトリウム、四硫化バリウム、五硫化カリウム、六硫化セシウム、硫化鉄(III)カリウム、硫化アンモニウム、二硫化アンモニウム、四硫化アンモニウムなどである。

本明細書において用いられる場合、「チオ硫酸塩化合物」は、水素及び/又は金属及び/又は多原子陽イオンに化学的に結合した二価のチオ硫酸塩部分(S₂O₃)を形式的に含有する化合物、例えば、チオ硫酸ナトリウム(Na₂S₂O₃)、チオ硫酸カリウム(K₂S₂O₃)、チオ硫酸ナトリウム五水和物(Na₂S₂O₃・5H₂O)、チオ硫酸塩マグネシウム(MgS₂O₃)、チオ硫酸銀(Ag₂S₂O₃)、チオ硫酸アンモニウム((NH₄)₂S₂O₃)などである。

本明細書において用いられる場合、「チオン酸塩化合物」は、水素及び/又は金属及び/又は多原子陽イオンに化学的に結合した二価のS_nO₆(式中、n>1)部分を形式的に含有する化合物、例えば、ジチオン酸カルシウム(CaS₂O₆)、ジチオン酸バリウム二水和物(BaS₂O₆・2H₂O)、トリチオン酸ナトリウム、テトラチオン酸ナトリウムなどである。

本明細書において用いられる場合、「亜チオン酸塩化合物」は、水素及び/又は金属及び/又は多原子陽イオンに化学的に結合した二価のS_nO_2n(式中、n=1又は2)部分を形式的に含有する化合物、例えば、スルホキシル酸亜鉛、亜ジチオン酸亜鉛、亜ジチオン酸ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム二水和物などである。

「食餌補助食品」は、食餌を補充すること、及びある人の食餌において欠いている可能性があるか又は十分な量で吸収され得ない、ビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸、又はアミノ酸などの栄養を提供することを意図した、食品補助食品又は栄養補助食品である作用物質、物質、及び/又は物質の混合物を意味する。

「全体的健康を促進する又は維持する」は、温度、pH、電解質、及び/又は代謝産物などの特性の安定な状態を伴う恒常性バランスによって特徴付けされるヒトの健康の状態の実現に役立つことを意味する。

「医薬組成物」は、許容可能な賦形剤と共に場合によって製剤され、且つ、哺乳動物における疾患の治療のための、又は全体的健康を促進及び維持するための治療レジメンの一部として政府規制当局の認可を受けて製造又は販売される、本明細書において記載される物質を含む系を意味する。医薬組成物は、例えば、単位投薬形態での経口投与のために(例えば、錠剤、カプセル、例えば、Arthur Andrew Medical, Incによって販売されているacid-armor capsule(商標)、及び/又はCapsulgel Inc.から入手可能なDRcaps acid-resistant capsule(商標)、カプレット、ジェルキャップ、又はシロップ)、局所的投与のために(例えば、クリーム、ジェル、ローション、又は軟膏剤として)、静脈内投与のために(例えば、微粒子状の塞栓を有さず、且つ、静脈内での使用に適した溶媒系内の、無菌の溶液又はコロイド分散として)、又は本明細書において記載されるあらゆる他の製剤内に、製剤され得る。

本明細書において用いられる場合、「治療的に効果的な量」は、抗腫瘍効果を達成するため、免疫応答を調節するため、遺伝子発現を調節するため、ダウン症候群を改善するため、高コレステロール血症を治療するため、炎症性胃腸障害を治療するため、癌以外の過剰増殖性疾患を治療するため、代謝症候群を治療するため、白血病を治療するため、炎症を消散させるため、糖尿病を治療するため、又は心血管疾患を治療するために、患者(ヒト又は非ヒト哺乳動物)に1日当たりに投与されなくてはならない量を指す。治療上効果的な量を決定する方法は、周知である。

本明細書において用いられる場合、「予防上効果的な量」は、臨床的疾患の発病を遅延させるため、又は好ましくは予防するために患者(例えば、ヒト又は非ヒト哺乳動物)に投与され得る量を指す。予防上効果的な量は、心血管疾患、癌、糖尿病、神経変性疾患、AIDS、及び酸化ストレスに関連する他の病的状態、慢性的炎症、酸化還元ホメオスタシスにおける不均衡、並びに/又は免疫機能障害を発症しやすい傾向にあること又は発症に対する感受性が増大していることが臨床的に決定された患者に投与され得る。

「安全且つ効果的な量」は、本発明の様式において用いた場合に、合理的なベネフィット/リスク比に見合う、不必要な有害な副作用(毒性、刺激、又はアレルギー応答など)を伴わない所望の治療的及び/又は予防的応答を引き起こすために十分な組成物の量を意味する。

本明細書において用いられる場合、「薬学的に許容可能な構成要素」は、合理的なベネフィット/リスク比に見合う、不必要な有害な副作用(毒性、刺激、又はアレルギー応答など)を伴わない、ヒト及び/又は非ヒト哺乳動物での使用に適した構成要素である。薬学的に許容可能な構成要素は、本明細書において記載される物質以外の(例えば、活性物質を懸濁又は溶解し得る媒体、例えば、ワセリン及びポリエチレングリコール)、患者において無毒で非炎症性である特性を有する、あらゆる成分である。賦形剤には、例えば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、被覆剤、圧縮補助剤、崩壊剤、染料(着色剤)、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤(希釈剤)、フィルム形成剤又は被覆剤、香料、芳香剤、流動促進剤(流動増強剤)、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤又は分散剤、コロイド安定剤、甘味料、及び水が含まれ得る。賦形剤には、限定はしないが、ブチル化型ヒドロキシトルエン(BHT)、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム(二塩基)、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋型ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチルセルロース、メチルパラベン、微晶質セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファデンプン、プロピルパラベン、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン(トウモロコシ)、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、及びキシリトールが含まれる。賦形剤にはまた、希釈剤(例えば、生理食塩水及び水性緩衝溶液)、水性担体、及び非水性担体、例えば、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、及び適切なその混合物、オリーブオイルなどの植物油、並びに、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが含まれ得る。

「腸溶性担体」は、本明細書において記載される活性成分(例えば、活性硫黄物質)が胃を通過し、下部消化管において吸収されることを可能にする、本明細書において記載される製剤に添加される作用物質又は化合物を意味する。腸溶性担体は、本明細書において記載される活性成分と相互作用し得るか、活性成分を破壊し得るか、又は活性成分を分解し得る胃酸の影響から保護する作用物質又は化合物である。腸溶性担体の例には、限定はしないが、湿潤微晶質セルロース、湿潤粉末セルロース、ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース、ジェランガム、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸が含まれる。

本明細書において用いられる場合、「組み合わせ療法」は、本発明による治療を必要とする患者(又は非ヒト哺乳動物)に、本明細書において開示される薬物に加えて、本明細書において検討されていない薬物が投与されることを意味する。組み合わせ療法は、患者又は非ヒト哺乳動物がまず1つ以上の薬剤で治療され、次いで他の薬剤で治療される、連続的な治療法、又は全ての薬剤が同時投与される同時治療法であり得る。

「治療する」は、疾患又は障害と戦う目的で、及び有利な又は望ましい臨床結果などの結果を得る目的で、患者に管理レジメンを施すことを意味する。有利な又は望ましい結果には、限定はしないが、検出可能であっても検出不可能であっても、炎症の消散、生活の質の向上、1つ以上の症候又は状態の軽減又は改善、疾患、障害、又は状態の程度の低下、疾患、障害、又は状態の状況の安定化(すなわち悪化しない)、疾患、障害、又は状態の拡張の阻止、疾患、障害、又は状態の進行の遅延又は減速、疾患、障害、又は状態の改善又は緩和、及び寛解(部分又は完全)が含まれ得る。

用語「哺乳動物」は、ヒトと非ヒト哺乳動物との両方を意味するものである。

本明細書において用いられる場合、「消化管」は、小腸及びその部分(例えば、十二指腸、空腸、及び回腸)、大腸及びその部分(例えば、盲腸、結腸、及び直腸)、並びに/又は肛門を含む下部消化管に包含される領域を意味する。下部消化管は、食道、胃、及び十二指腸の部分を含む上部消化管の構成要素を含まない。

「送達する」は、本明細書において記載される活性成分を、経口的に(下記の(b)、(c)、又は(d)におけるように)又は注腸によって(下記の(a)におけるように)又は直腸で(下記の(e)におけるように)、(a)注腸によって、血管内で、静脈内で、筋肉内で、髄腔内で、若しくは皮下で、活性成分の溶液若しくは分散として、(b)活性成分並びに(場合によって)1つ以上の担体及び/若しくは希釈剤及び/若しくはアジュバントを含有する、腸溶的に被覆された錠剤、顆粒、カプセルなどの経口投与によって(組成物は、腸溶性被覆剤で被覆された錠剤、殻を有するカプセル、活性成分を含む充填剤、及び殻上の腸溶性被覆剤、若しくは活性硫黄物質を含む腸溶的に被覆された顆粒の形態で投与され得る。腸溶的に被覆された顆粒は、錠剤内に、若しくはカプセル内の充填剤として含まれ得る)、(c)湿潤微晶質セルロースなどの腸溶性担体と良く混合された、及び/若しくは腸溶性担体内に吸収された、及び/若しくは腸溶性担体上に吸着された、活性成分並びに(場合によって)1つ以上の担体及び/若しくは希釈剤及び/若しくはアジュバントを含有する、非腸溶的に被覆されたカプセルの経口投与によって、(d)活性成分及び(場合によって)1つ以上の担体、希釈剤、及びアジュバントを含有する遅延放出製剤の経口投与によって、(e)活性成分及び(場合によって)1つ以上の担体、希釈剤、及びアジュバントを含有する坐剤を用いることによる直腸投与によって、(f)経皮的に、(g)経粘膜的に、又は(h)1つ以上の媒体、担体、希釈剤、及びアジュバントを場合によって含む、活性成分と、あらゆる他の薬理学的活性物質、例えば、ビタミン、微量栄養素、補酵素Q10、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、トリヨードサイロニン、ビンポセチン、プラミラセタム、ピラセタム、ヒデルギン、コリン、ニアー、没食子酸、硫化ジアリル、抗癌剤、免疫刺激剤、抗生物質、ホルモンアンタゴニスト、抗ウイルス剤、降圧剤、インスリン、及び抗炎症性作用物質との、同時投与によって、提供及び/又は投与することを意味する。

患者(又は非ヒト哺乳動物)への「非経口投与」には、限定はしないが、a)本明細書において開示される物質の少なくとも一つ、並びに場合によって他の活性物質及び/又は1つ以上のアジュバントを含有する溶液/分散の血管内投与、b)本明細書において開示される物質の少なくとも一つ、並びに場合によって他の活性物質及び/又は1つ以上のアジュバントを含有する溶液/分散の筋肉内投与、c)本明細書において開示される物質の少なくとも一つ、並びに場合によって他の活性物質及び/又は1つ以上のアジュバントを含有する溶液/分散の皮下投与、d)本明細書において開示される物質の少なくとも一つ、並びに場合によって他の活性物質及び/又は1つ以上のアジュバントを含有する溶液/分散の髄腔内投与、e)本明細書において開示される物質の少なくとも一つ、並びに場合によって他の活性物質及び/又は1つ以上のアジュバントを含有する適切な製剤の経皮投与、f)本明細書において開示される物質の少なくとも一つ、並びに場合によって他の活性物質及び/又は1つ以上のアジュバントを含有する適切な製剤の経粘膜投与、g)本明細書において開示される物質の少なくとも一つ、並びに場合によって他の活性物質及び/又は1つ以上のアジュバントを含有する適切な製剤の舌下投与が含まれる。

「疾患に関連する問題」は、「癌に続発する悪液質」又は「AIDSに続発する筋肉変性」などの、特異的な疾患に由来する健康問題を意味する。

本明細書において用いられる場合、「酸化ストレスが介在する疾患」は、ROI(反応性酸素中間体)及びRNI(反応性窒素中間体)による酸化ダメージをもたらす、細胞が酸化還元ホメオスタシスを維持できないことに関連する健康状態を意味する。抗酸化剤と酸化剤との間の良好に調整されたバランスが酸化剤側に傾いている場合、生体分子、細胞膜、及びミトコンドリアがダメージを受け、免疫系に支障を来し、細胞-シグナル伝達及び炎症がうまくいかず、且つ、ミトコンドリアがアポトーシスを調節するため、転帰は通常、変性疾患(糖尿病及びその血管合併症、貧血、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、筋ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、慢性疲労症候群、フリードライヒ失調症、眼の水晶体混濁、ネフローゼ、肝臓壊死、肺免疫不全、肝性脳症、黄斑変性、加齢による記憶障害、クロイツフェルト・ヤコブ病、脳卒中、てんかん、末梢神経障害、視神経症、解剖学的神経障害、神経性腸疾患、感音性難聴、神経性膀胱機能障害、片頭痛、尿細管性アシドーシス、拡張型心筋症、肝不全、乳酸血症、ヒ素中毒、珪肺症、アセトアミノフェン中毒、石綿症、喘息、リウマチ性多発関節炎、成人呼吸窮迫症候群など)、又は過剰増殖性疾患、例えば、癌、AIDS、単純ヘルペスウイルス-1感染、サイトメガロウイルス誘発性の血管病理、動脈硬化、ARC、肝炎、トリパノソーマ症、血管再狭窄、乾癬、糸球体腎炎、及び/若しくは移植片拒絶のいずれかである。酸化ストレスが介在する疾患にはまた、ミトコンドリア呼吸鎖活性の欠損によって特徴付けされる障害として本明細書において規定されるミトコンドリア病が含まれる。このカテゴリーには、a)ミトコンドリア呼吸鎖の1つ以上の構成要素の活性における先天的な遺伝的欠乏、及びb)ミトコンドリア呼吸鎖の1つ以上の構成要素の活性における後天的欠乏が含まれ、このような欠乏は、とりわけ、加齢の間の酸化ダメージ及び/又はNOへの罹患細胞の暴露によって生じる。

本明細書において用いられる場合、用語「約」は、言及された値の±20%を意味する。

最後に、多くの略記が本願において用いられる。本明細書において用いられる略記ASKは、タンパク質アポトーシスシグナル調節キナーゼに関する。略記IUは、国際単位を指す。略記LTRは、長い末端反復という表現に関連し、一方、mdrは多剤耐性に関連する。

本出願人は、思いがけなくも、且つ予想外に、癌、AIDS、心血管疾患、ダウン症候群、慢性炎症性疾患、糖尿病、神経変性疾患、及び酸化ストレスが介在するか又は悪化させる他の病状を治療するために有用な治療系を発見した。この系は、活性物質、すなわち、硫化物化合物、チオ硫酸塩化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、及びそれを必要とする対象に硫化物化合物、チオ硫酸塩化合物、亜チオン酸塩化合物、又はチオン酸塩化合物を提供し得るあらゆる化学種の1つ以上の治療上効果的な量を、哺乳動物の消化管に送達することを含む。

本出願人は、広範な癌型(白血病、乳癌、結腸癌、肺癌、前立腺癌、喉頭癌、精巣癌、子宮癌、膵臓癌、脚部又は臀部の筋肉におけるリンパ腫を含む筋肉のリンパ腫、癌腫、肉腫)を表す組織学的に検証された悪性腫瘍を有する非常に進行したヒト癌患者での予備評価臨床試験において、腫瘍サイズの顕著な速度及び程度の低減が生じ、完全寛解がそれに続くことが多いことを見出した。本発明の治療系は、耐性悪性細胞バリエーションの発生、それに付随する過剰な毒性、細胞サイクルのフェーズへの依存性、及び突然変異誘発性の副作用などの、従来の癌化学療法の周知の問題及び制限のいくつかを実質的に避けるものである。

他の予備臨床試験において、本出願人は、驚くべきことに、ダウン症候群、高コレステロール血症、及び心血管疾患に罹患している患者に適用された場合の、本質的に同一の治療系の有効性の明らかな証拠を見出した。

状態及び障害
本発明は、癌、AIDS、ARC(AIDS関連症候群)、AIDSに続発する悪液質、癌に続発する悪液質、糖尿病、ダウン症候群、心血管疾患、高コレステロール血症、炎症性胃腸障害、癌以外の過剰増殖性疾患、関節炎、代謝症候群、及び神経変性疾患を予防及び治療するために有用な新規な方法に関する。前記疾患状態を治療するために有用なこの新規な方法は、治療的に効果的な量の化合物、すなわち、硫化物化合物、チオ硫酸塩化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、及びそれを必要とする対象に硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、又はチオン酸塩化合物を提供し得るあらゆる化学種を、それを必要とする哺乳動物の消化管に個別に又は混合して送達することを含む。

本発明はさらに、チオ硫酸塩化合物、及び/又はチオン酸塩化合物、及び/又は亜チオン酸塩化合物、及び/又は硫化物化合物、及び/又はそれを必要とする対象に硫化物化合物、チオ硫酸塩化合物、亜チオン酸塩化合物、若しくはチオン酸塩化合物を提供し得るあらゆる化学種を、癌、AIDS、ARC、癌に続発する悪液質、AIDSに続発する悪液質、糖尿病、ダウン症候群、心血管疾患、炎症性胃腸疾患、癌以外の過剰増殖性疾患、関節炎、代謝症候群、又は神経変性疾患に罹患している前記患者(又は非ヒト哺乳動物)に「非経口投与」することによる治療を含む。

本発明はさらに、活性物質と哺乳動物の身体におけるその作用部位との接触をもたらすあらゆる手段によって、本明細書において開示される物質の少なくとも一つの治療上効果的な量を投与することによる、癌、AIDS、ARC、癌に続発する悪液質、AIDSに続発する悪液質、糖尿病、ダウン症候群、心血管疾患、炎症性胃腸疾患、癌以外の過剰増殖性疾患、関節炎、代謝症候群、又は神経変性疾患に罹患している患者(又は非ヒト哺乳動物)の治療を含む。

癌
本発明の組成物を用いて治療され得る状態には、癌(固形腫瘍と血液学的悪性腫瘍との両方)が含まれる。癌は、通常、調節されていない細胞の成長、悪性腫瘍の形成、及び身体の近隣部分への浸潤によって特徴付けされる。癌はまた、リンパ系又は血流を介して身体のさらに遠位の部分に広がり得る。癌は、タバコの摂取、特定の感染、放射線照射、身体的活動の不足、肥満、及び/又は環境汚染物質に起因する遺伝的ダメージの結果であり得る。癌はまた、遺伝的な継承(genetic heredity)に起因する疾患を生じさせる、細胞内の既存の遺伝子異常の結果であり得る。スクリーニングは、何らかの目立つ症候が現れる前に癌を検出するために用いられ得、癌を発症するリスクが高い者(例えば、癌の家族歴のある人)が治療を受けることができる。癌のためのスクリーニング技術の例には、限定はしないが、身体検査、血液若しくは尿の検査、医療画像、及び/又は遺伝子検査が含まれる。癌の非限定的な例には、膀胱癌、乳癌、結腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓又は腎細胞癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、胃癌、消耗性疾患(すなわち、癌に続発する悪液質、例えば、体重減少、筋萎縮、疲労、虚弱、及び顕著な食欲減退)、及び甲状腺癌が含まれる。

AIDS及びARC
本発明の組成物はまた、後天性免疫不全症候群(AIDS)/ヒト免疫不全ウイルス感染(HIV)、及びAIDS関連症候群(ARC)を治療するために有用である。ARCは、AIDSにおける低下した又は正常な抗体反応性と比較して上昇した又は過剰活性なB細胞液性免疫応答、AIDSにさらに典型的なリンパ球の変性及び枯渇をもたらす、ARCリンパ節における濾胞過形成又は混合過形成、並びにカポジ肉腫の局在化などの一連の組織病理学的病変の進行によって特徴付けされる。これらの症候は、ARCSに罹患している患者の、AIDSへの移行の前兆である。

本発明の組成物は、HIV感染の結果生じる日和見感染の予防的並びに積極的な治療を含み得、AIDSに続発する悪液質(例えば、体重減少、筋萎縮、疲労、虚弱、及び顕著な食欲減退)を治療するためにも用いられ得る。

糖尿病
本発明の組成物はまた、糖尿病及びその合併症を治療及び予防するために有用であり得る。糖尿病は、身体がインスリンを十分に生産しないため、又は細胞が生産されたインスリンに応答しないため、人の血糖値が高くなるあらゆる代謝疾患であり得る。糖尿病の非限定的な例には、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、先天的糖尿病、嚢胞性線維症関連糖尿病、ステロイド糖尿病、成人の潜在的自己免疫性糖尿病、及び単一遺伝子の糖尿病が含まれる。糖尿病に伴う合併症には、限定はしないが、低血糖、糖尿病性ケトアシドーシス、非ケトン性高浸透圧性昏睡、心血管疾患、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病に関連する足部の問題(例えば、糖尿病性の足部潰瘍)、及び糖尿病性網膜症が含まれる。

心血管疾患
本発明の組成物はまた、心血管疾患の治療及び予防において有用である。本明細書において用いられる場合、心血管疾患には、限定はしないが、動脈硬化、不整脈、冠動脈性心疾患、虚血、虚血再かん流障害、内皮機能障害、特に血管の弾力性に影響するこれらの機能障害、再狭窄、血栓症、狭心症、高血圧、心筋症、高血圧性心疾患、心不全、肺性心、心律動異常、心内膜炎、炎症性心肥大、心筋炎、心筋梗塞、心臓弁膜症、脳卒中及び脳血管疾患、大動脈弁狭窄、鬱血性心不全、並びに末梢動脈疾患が含まれる。一つの態様において、本発明には、長期的な治療のために組成物を投与する方法が含まれる。別の態様において、本発明にはまた、急性治療のために組成物を投与する方法が含まれる。

神経変性疾患
本発明の組成物はまた、神経変性疾患を治療及び予防するために用いられ得る。神経変性疾患は、ニューロンの死滅を含む、ニューロンの構造又は機能の進行性の喪失によって特徴付けされる、あらゆる疾患である。神経変性疾患は、遺伝子突然変異(例えば、CAGヌクレオチドトリプレット突然変異)、タンパク質のミスフォールディング(例えば、アルファ-シヌクレインの凝集、高リン酸化型タウタンパク質、及びベータアミロイドの凝集)、タンパク質分解経路(例えば、ユビキチン-プロテアソーム経路及び自食作用-リソソーム経路)における調節異常、膜のダメージ、ミトコンドリアの機能障害、軸索輸送の不良、並びにプログラム細胞死経路(例えば、アポトーシス、自食作用の、及び細胞質の)の調節異常によって生じ得る。神経変性疾患の例には、限定はしないが、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、クロイツフェルト・ヤコブ病、原発性進行性失語症、進行性核上麻痺、脊髄小脳失調症3型、前頭側頭認知症、レビー小体を伴う認知症、大脳皮質基底核変性症、プリオン病、多系統萎縮症、遺伝性痙性対麻痺、フリードライヒ失調症、小児の神経発達障害、及びアミロイドーシスが含まれる。

他の疾患及び状態
本発明の治療物質はまた、他の状態、例えば、炎症性胃腸疾患(例えば、過敏性腸疾患)、癌以外の過剰増殖性疾患(例えば、肝臓疾患、肺疾患、特に肺水腫及び線維症、乾癬)、メタボリック症候群、不安神経症、良性前立腺過形成(BPH)、手根管症候群、双極性障害、白内障、セリアック病、慢性疲労症候群、COPD、鬱病、線維筋痛、GERD、緑内障、高血圧、甲状腺機能亢進症、インフルエンザ、腎臓結石、ライム病、睡眠時無呼吸、全身性エリテマトーデス(SLE)、耳鳴り、肝硬変を治療することにおいて有用である。

本発明の治療物質はまた、脱毛の予防において、毛髪の成長の促進において、毛髪の太さの増大において、皺の低減において、一般的な老化防止薬として、一般的な健康薬として、創傷治癒において、神経障害において、線維症及びタコの形成の停止において、爪の成長において、局所的抗炎症剤として、内耳繊毛の保護において、筋肉及び軟骨の成長において、自己免疫疾患の改善、阻害、及び逆転において、その抗酸化作用に起因する一酸化窒素生産の増大において、コラーゲン生産の増大において、神経保護において、腎臓の保護において、自己免疫疾患における抗体生産の減少において有用である。

通常、治療物質は、炎症の阻害及び生存促進性経路の上方制御に関連する疾患を予防及び治療するために用いられ得る。治療物質はまた、フリーラジカルの生産を生じさせる薬物からのダメージ(すなわち副作用)を予防する又は最小にすることにおいて有用である。正常細胞の大部分に対する治療物質の強力な抗炎症性の影響、細胞保護的影響、免疫調節的影響、及び栄養的影響は、非常に多用途の直接的及び間接的な抗酸化剤及びフリーラジカルスカベンジャーとしてのその作用が主に介在すると考えられる。

医療食品
本発明はまた、1日に1回摂取するための、並びに全体的健康を維持及び促進するための医療食品としての、本明細書において記載される治療物質に関する。一つの態様において、本発明の治療物質は、システイン及びその誘導体の補充源を提供するためのパラビタミン(paravitamin)として用いられる。システイン及びその誘導体(例えば、グルタチオン、タウリン、胆汁酸、硫化水素、及び硫酸イオンとのタウリンコンジュゲート)は、ビタミンの役割と類似の役割を果たしている。抗酸化ビタミンのように、システイン及びその誘導体は、酸化剤/抗酸化剤バランスにおいて、及び代謝プロセスの調節において間接的に役割を果たしている。普通の食餌の最初にシステインを補充することは、様々な有利な影響を有し得、例えば、システインの補充は、筋肉機能、免疫機能、血漿アルブミン濃度の増大、及びTNF-α濃度の低下をもたらし得る。補充はまた、複数の加齢関連プロセスの原動力である、システインレベル及びグルタチオンレベルの身体蓄積を回復させ得る。

別の態様において、パラビタミンは、食餌において十分な硫黄を摂取していないヒトを対象とした、最小量のカロリー及び最大量の生物学的に利用可能な形態の硫黄を提供する医療食品である。

医薬組成物及び治療方法
本発明はまた、上記の物質の1つ以上、及び場合によって1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、担体、希釈剤、又はアジュバントを含む、医薬組成物に関する。

本発明の組成物は、当技術分野において知られている様々な方法によって投与され得る。当業者には良く理解されるように、投与の経路及び/又は態様は、所望の結果に応じて変化する。医薬組成物は、予防的及び/又は治療的処置のための、非経口投与、鼻腔内投与、局所的投与、口腔投与、又は経皮手段によるものなどの局部投与のために、製剤化され得る。医薬組成物は、非経口的に(例えば、静脈内注射、筋肉内注射、又は皮下注射によって)、又は口腔摂取によって、又は局所的適用によって、又は血管若しくは癌の状態に罹患している区域での関節内注射によって、投与され得る。さらなる投与経路には、血管内投与、動脈内投与、腫瘍内投与、腹腔内投与、脳室内投与、硬膜内投与、及び鼻投与、眼投与、強膜内投与、眼窩内投与、直腸投与、局所的投与、又はエアロゾル吸入投与が含まれる。蓄積注射又は受食性のインプラント若しくは構成要素などの手段による、持続放出投与もまた、本発明に具体的に含まれる。したがって、本発明は、非水性又は水性であり得る許容可能な担体、例えば、水、緩衝水、生理食塩水、PBSなどに溶解した、コロイド状に分散した、又は懸濁した上記の作用物質を含む、「非経口投与」のための組成物を提供する。組成物は、生理学的状態に近付けるために必要な薬学的に許容可能な補助物質、例えば、pH調整剤及び緩衝剤、張性調整剤、湿潤剤、洗剤などを含有し得る。

治療的及び/又は予防的組成物は、移植のための溶液、コロイド分散、懸濁液、エマルジョン、注入装置、若しくは送達装置の形態であり得るか、或いは、治療的及び/又は予防的組成物は、そのままで用いられるか又は使用前に水若しくは別の適切な媒体で再構成される、乾燥粉末として存在し得る。組成物は、経口投与のための小袋、錠剤、カプセル(例えば、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル)、液体、若しくは持続放出錠剤、又は静脈内投与、髄腔内投与、皮下投与、若しくは「非経口投与」のための液体、又は局所的投与のためのクリーム若しくは軟膏剤の形態であり得るか、或いは、局部投与のためのポリマー又は他の持続放出媒体を含み得る。

製剤を作製するための当技術分野において周知の方法は、例えば、「Remington: The Science and Practice of Pharmacy」(第20版、A.R. Gennaro AR.編、2000、Lippincott Williams & Wilkins、Philadelphia、PA)に見出される。「非経口投与」のための製剤は、例えば、賦形剤、滅菌水、生理食塩水、ポリエチレングリコールなどのポリアルキレングリコール、植物由来の油、又は水素化型ナフタレンを含有し得る。生体適合性の、生分解性のラクチドポリマー、ラクチド/グリコリドコポリマー、又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーを用いて、物質の放出を制御することができる。ナノ粒子製剤(例えば、生分解性のナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、リポソーム)を用いて、物質の生体分布を制御することができる。他の潜在的に有用な送達系には、エチレン酢酸ビニルコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、髄腔内ポンプ、移植可能な注入系、及びリポソームが含まれる。製剤における物質の濃度は、投与される薬剤の投薬量及び投与経路を含む多くの要素に応じて変化する。

治療的及び/又は予防的組成物は、典型的には、製造及び保存の条件下で無菌且つ安定でなくてはならない。組成物は、懸濁液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高薬剤濃度に適した他の要求された構造として製剤され得る。担体は、異なるパーセンテージ(例えば、本明細書において記載される分散媒質において5、10、15、20、25、30、35、40、45、又は50重量%)で製剤化された、例えば水、エタノール、ワセリン(例えば、Vaseline(登録商標)、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど)、及び適切なその混合物を含有する、溶媒又は分散媒質であり得る。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆剤の使用によって、分散のケースでは所要の粒子サイズの維持によって、及び表面活性剤の使用によって、維持され得る。多くのケースにおいて、組成物内に等張剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール、又は塩化ナトリウムを含めることが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、組成物内に、吸収を遅延させる作用物質、例えば、ステアリン酸塩及びゼラチンを含めることによってもたらされ得る。コロイド分散は、当技術分野において周知の作用物質の添加を介して安定化され得る。

本発明の組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌され得るか、又は無菌濾過され得る。その結果生じる水性分散は、そのままで使用するために包装され得るか、又は凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物は、投与前に無菌の水性担体と組み合わされる。調製物のpHは、典型的には、3と11との間、さらに好ましくは5と9との間、又は6と8との間、最も好ましくは7と8との間、例えば7から7.5である。その結果生じる固体又は半固体形態の組成物は複数の単回用量単位に包装され得、各単位は錠剤又はカプセルの密封包装内などの固定量の組成物を含有する。固体形態の組成物はまた、変動可能な量のための小袋又は容器内に、例えば、局所的に適用可能なクリーム又は軟膏剤のために設計された絞ることのできるチューブなどに包装され得る。

無菌の注射可能なコロイド懸濁液は、所要の量の活性化合物を、必要に応じて、上記に列挙された成分の1つ又は組み合わせを有する適切な溶媒内に組み込み、場合によってその後、滅菌微細濾過(sterilization microfiltration)を行うことによって調製され得る。通常、分散は、活性化合物を、基本的な分散媒質及び上記に列挙されたもののうちの所要の他の成分を含有する無菌媒体内に組み込むことによって調製される。投薬レジメンは、最適な所望の応答(例えば、治療的及び/又は予防的応答)をもたらすように調整される。例えば、単回ボーラスが投与され得るか、複数回の分割用量が経時的に投与され得るか、又は用量は治療的若しくは予防的状況の緊急の要求によって指示されるように比例的に低減若しくは増大し得る。例えば、本発明の組成物は、皮下注射によって週に1回若しくは2回、又は皮下注射によって月に1回若しくは2回投与され得る。

投与の容易性及び投薬量の均一性のために、非経口組成物を投薬単位形態で製剤することが特に有利である。本明細書において用いられる投薬単位形態は、治療される対象への単位投薬量として適した物理的に個別の単位を指し、各単位は、所望の治療的又は予防的影響をもたらすように計算された所定量の活性化合物を、場合によって所要の薬学的担体と組み合わせて含有する。本発明の投薬単位形態についての仕様は、(a)活性物質の固有の特徴、及び達成されるべき特定の治療的又は予防的影響、並びに(b)個体における感受性の治療のためのこのような活性物質の化合の分野における固有の制限によって決定され、且つそれに直接的に依存する。

本発明の物質がヒト及び動物に医薬品として投与される場合、物質は、単独で、又は、例えば1から100%(さらに好ましくは10から100%、例えば90から100%)の活性成分を、1つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と場合によって組み合わせて含有する、医薬組成物として投与され得る。本発明の組成物を特定の投与経路によって投与するために、組成物をその不活化を防ぐための材料で被覆するか、又は組成物を該材料と同時投与することが必要であり得る。例えば、組成物は、適切な担体、例えば、リポソーム、腸溶性担体、又は希釈剤内で対象に投与され得る。薬学的に許容可能な希釈剤には、生理食塩水及び水性緩衝溶液が含まれる。リポソームには、水中油中水型CGFエマルジョン、及び従来のリポソーム(Strejanら、J. Neuroimmunol. 7:27-41、1984)が含まれる。薬学的に許容可能な担体には、無菌の水溶液又は分散、及び無菌の注射可能なコロイド溶液又は分散を即時調製するための無菌粉末が含まれる。薬学的に活性な物質のためのこのような媒質及び作用物質の使用は、当技術分野において知られており、且つ、あらゆる従来の媒質又は作用物質が活性物質と不適合である場合を除き、本発明に含まれる。腸溶性担体の例には、限定はしないが、湿潤微晶質セルロース、湿潤粉末セルロース、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸が含まれ得る。補足的な活性物質もまた、組成物内に組み込まれ得る。

したがって、本発明は、前述の成分を含有し、薬理学的に活性な成分をそれを必要とする哺乳動物の消化管内に放出し得る、薬学的に許容可能な投薬形態を調製するための方法に関する。本発明はさらに、活性成分と腸溶性担体(例えば、本明細書において記載されるもの)とを組み合わせることによる、口腔使用のための活性硫黄物質の新規な製剤を含む。腸溶性担体の不存在下では、開示される活性化合物のいくつかは、胃内の酸との反応、及びそれに付随する大量の気体(及び毒性)硫化水素の放出で、ほとんど耐え難い胃の苦痛感を生じさせる。1つの新規な腸溶性担体は、湿潤微晶質セルロース又は粉末セルロースであり、これは以前から崩壊剤として知られている。理論に拘束されることは望まないが、本発明者らは、高反応性の硫化物と湿潤セルロース(又は同一の特徴を有する他の材料)とを混合することによって、硫化物がダメージをもたらし得る区域における硫化物の迅速な放出、並びに、その胃内の酸とのほぼ即時の反応、及びそれに付随する大量の気体硫化水素の放出が予防されると考える。さもなければ(通常そうであるように)、薬剤及びMCCを含有する通常のゼラチンカプセルが胃に達し、主に水を含有する胃酸が乾燥MCCに接触すると、この高度に多孔質の材料は(「ウィッキング作用」によって)迅速に胃酸を吸収し、分解し(意図したように)、カプセルの内容物は胃内に迅速に放出される。既に湿潤している湿潤セルロースは、逆に、吸収する水が顕著に少なく、したがって、消化管に達するまでインタクトなままである。

本発明はさらに、本明細書において記載される製剤の1つを非ヒト哺乳動物に、すなわち、それを必要とする前記非ヒト哺乳動物の治療のための及び予防目的の、獣医学用薬剤として、投与することを含む。

出願人は、癌、高コレステロール血症/心血管疾患、又はダウン症候群に罹患している患者(又は非ヒト哺乳動物)への、安全且つ効果的な量の本明細書において開示される組成物の送達が、効果的な治療方法を構成することを実証した。

癌患者において、本発明に従った治療は、通常、腫瘍サイズの迅速且つ顕著な低減をもたらし、このようなサイズの低減は、悪性細胞の死滅及び変性(腫瘍崩壊)の特徴的な臨床的証拠であり、分散(非凝集)悪性細胞を含有する組織の悪性細胞含有量における類似の低減もまた、通常、本発明において規定されたように実施される治療の結果生じるであろう。実際、投薬量は、薬物毒性、又は悪性細胞の溶解による毒素の大量放出のいずれかに起因するいかなる副作用も避けるために詳しくモニタリングされるべきであり、間に数日しかあけない、数日間の短い過程で治療することが好ましい場合がある。

効果的な量の本明細書において記載される組成物は、予防的又は治療的処置のために投与され得る。予防的適用において、組成物は、心血管疾患、癌、糖尿病、神経変性疾患、AIDS、炎症性胃腸疾患、癌以外の過剰増殖性疾患、メタボリック症候群、及び酸化ストレスに関連する他の病的状態、酸化還元ホメオスタシスにおける不均衡、慢性的炎症、並びに/又は免疫機能障害を発症しやすい傾向にあること又は発症に対する感受性が増大していることが臨床的に決定された対象に投与され得る。本発明の組成物は、患者(例えば、哺乳動物、ヒト、又は非ヒト)に、臨床的疾患の発病を遅延、低減、又は好ましくは予防するために十分な量で投与され得る。治療的適用において、組成物は、心血管疾患、癌、糖尿病、神経変性疾患、AIDS、炎症性胃腸疾患、癌以外の過剰増殖性疾患、メタボリック症候群、及び酸化ストレスに関連する他の病的状態、酸化還元ホメオスタシスにおける不均衡、並びに/又は慢性的炎症、並びに/又は免疫機能障害に既に罹患している患者(例えばヒト)に、状態及びその合併症の症候を治癒するか又は少なくとも部分的に停止させるために十分な量で投与される。この目的を達成するために適切な量は、疾患又は医学的状態に関連するいくつかの症候を実質的に改善するために十分な化合物の量である、「治療上効果的な用量」と規定される。例えば、心血管疾患、癌、糖尿病、神経変性疾患、AIDS、炎症性胃腸疾患、癌以外の過剰増殖性疾患、メタボリック症候群、及び酸化ストレスに関連する他の病的状態、酸化還元ホメオスタシスにおける不均衡、並びに/又は慢性的炎症、並びに/又は免疫機能障害の治療において、疾患又は状態のあらゆる症候を減少、予防、遅延、抑制、又は停止させる作用物質又は物質は、治療上効果的であろう。作用物質又は物質の治療上効果的な量は、疾患又は状態を治癒するために必要ではないが、個体において、疾患若しくは状態の発病が遅延するか、妨げられるか、若しくは予防されるか、又は疾患若しくは状態の症候が改善するか、又は疾患若しくは状態の期間が変化するか若しくは例えば短くなるか、又は回復が早まるような、疾患又は状態のための治療が提供されよう。

急性の状況において、患者又は非ヒト哺乳動物に、高い初回「負荷用量」を投与し、その後、50%低い「維持用量」を投与することができる。

全ての場合において、患者又は非ヒト哺乳動物の詳しいモニタリングが、特に本明細書において開示される製剤のいずれかの初回投与の際には、必要であり、それは、軽度の又は重篤なアレルギー反応(アナフィラキシーショックを含む)が感受性のある個体において引き続き生じ得るためである。このようなアレルギー反応は、これまで治療された多くの患者のいずれにおいても観察されなかったが、亜硫酸塩及びメタ重亜硫酸塩の経口投与が感受性のある個体においてこの種の反応(例えば喘息の発作)を引き起こしてきたことは周知の事実である。

幸運にも、一般集団の間の亜硫酸塩の感受性は恐らく非常に低く、それは、「亜硫酸塩化合物」が経口投与のための多くのタイプの投薬形態における「医薬品補助剤」(抗酸化剤)として広く用いられているためである(「The Merck Index」12.sup.th Edition、monograph #8784、Merck and Co.、1996)。しかし、喘息患者の間の亜硫酸塩の感受性の罹患率が一般集団の間より高いことも知られており、したがって、この「ハイリスク」群の患者を、治療が開始される前にスクリーニングし、経口的に投与される亜硫酸塩に対して感受性がないことを申告することを確実にすることが望ましい。

本発明の組成物及び製剤は、従来の治療方法若しくは療法と組み合わせて用いられ得るか、又は従来の治療方法若しくは療法と分離して用いられ得る。本発明の物質及び製剤が他の作用物質との組み合わせ療法で投与される場合、それらは、連続的に又は同時に個体に投与され得る。或いは、本発明による医薬組成物には、本明細書において記載される薬学的に許容可能な賦形剤及び当技術分野において知られている別の治療的又は予防的作用物質を場合によって伴う、本発明の物質又は製剤の組み合わせが含まれる。

製剤された作用物質は、キットとして共に包装され得る。非限定的な例には、例えば、2つのピル、ピル及び粉末、バイアル内の坐剤及び液体、2つの局所的クリームなどを含有する、キットが含まれる。キットには、患者への単位用量の投与に役立つ最適な構成要素、例えば、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射のためのシリンジ、カスタマイズされたIV送達系、吸入器などが含まれ得る。さらに、単位用量キットは、組成物の調製及び投与についての指示を含有し得る。キットは、1人の患者のための使い捨ての単位用量、特定の患者のための多重使用(一定の用量で、又は治療法が進むにつれて個々の化合物の強度が変わり得るもの)として製造され得るか、又はキットは、複数の患者への投与に適した複数回用量(「大量包装」)を含有し得る。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどにまとめられ得る。

用量
当業者には、患者又は非ヒト哺乳動物に投与される前述の組成物の実際の1日投薬量は、場合によっては完全に医師又は獣医師の裁量の範囲内であることが予想されよう。したがって、もし他の要素が等しければ、平均体重(すなわち約70kg)の成人男性の1日投薬量は、子供(又は平均的な男性よりも体重の低い非ヒト哺乳動物)の1日投薬量よりも多くなるが、例えば平均的な男性よりも重いヒト又は非ヒト哺乳動物を扱う場合には、その逆が予想される。

さらに、当然のことながら、あらゆる所与のケースにおいて投与される適切な投薬量は、年齢、全体的健康状態、症候の性質及び程度、並びに同時の治療(もしあれば)の性質で変化する。さらに、選択された投薬量レベルは、採用される本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の作用物質の吸収速度、治療の期間、採用される特定の組成物と組み合わせて用いられる他の薬剤、物質、及び/又は材料を含む、様々な薬物動態学的要素に依存する。

例えば、医師又は獣医師は、医薬組成物内の採用される本発明の物質の用量を、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで開始し、所望の影響が達成されるまで投薬量を徐々に増大させることができる。通常、本発明の組成物の適切な1日用量は、治療的影響をもたらすために効果的な最低用量である物質の量である。このような効果的用量は、通常、上記の要素に依存する。好ましくは、治療的及び/又は予防的組成物の効果的な1日用量は、1日を通して適切な間隔で分離して投与される、2回、3回、4回、5回、6回、又はそれより多い回数の副用量(sub-doses)として、場合によって単位投薬形態で、投与され得る。好ましい実施形態において、単位投薬形態は、Arthur Andrew Medical, Inc.によって販売されているacid-armor capsule(商標)又はCapsugel Inc.から入手可能なDRcaps acid-resistant capsule(商標)などの耐酸性のカプセルである。

全てのケースにおいて、治療は、適切な試験結果を十分に考慮した上での、頻繁な個体の臨床的評価に基づいて、必要に応じて調整されなくてはならない。

好ましい治療用投薬量レベルは、約75mgから約2500mgの間(例えば、80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、又は1750、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、又は2500mg)の、本明細書において記載される症候、症候群、及び病的状態のほとんどに罹患している平均体重の成人に1日当たりに経口的に投与される活性成分(例えば、本明細書において記載される活性硫黄物質のいずれか)である。好ましい予防的投薬量レベルは、約75mgから約800mgの間(例えば、100、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、650、700、又は750mg)である。癌、AIDS、及びいくつかの慢性的又は難治性の病理において、好ましい口腔投薬量レベルは、平均体重の成人で1日当たり2000mg以上(例えば、2450、2500、3000、3500、4000、8000mg、又は10g)である。癌に罹患している子供では、用量は滴定され得る(例えば、用量は、下痢又は吐き気などの胃腸の毒性の兆候が現れるまで徐々に上げることができる)。好ましい実施形態において、本発明の医薬組成物は、経口投与に非常に安全であり、ほとんどの患者は、治療が進むにつれてより高い投薬量を許容し得る。

組み合わせ療法
本発明はまた、前述の活性成分と以下の活性物質及び/又は化合物との投与を伴う組み合わせ療法の使用を含む。

心血管疾患の予防薬
本発明の組成物は、心血管疾患の第2の予防薬として用いられる1つ以上の薬剤と組み合わせて投与され得る。予防薬の例には、限定はしないが、βブロッカー(例えば、非選択的作用物質、例えば、アルプレノロール(alprenolol)、カルテオロール(carteolol)、オクスプレノロール(oxprenolol)、ソタロール(sotalol)、チモロール(timolol)、例えば、β₁選択的作用物質、例えば、アセブトロール(acebutolol)、ベタキソロール(betaxolol)、セリプロロール(celiprolol)、メトプロロール(metoprolol)、例えば、β₂選択的作用物質、例えば、ブタキサミン(butaxamine)、例えば、β₃選択的作用物質、例えば、SR 59230A)、スタチン(例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチン(lovastatin)、メバスタチン(mevastatin)、プラバスタチン(pravastatin)、シンバスタチン(simvastatin)、及びロスバスタチン(rosuvastatin))、フィブラート(例えば、ベザフィブラート(bezafibrate)、シプロフィブラート(ciprofibrate)、クロフィブラート(clofibrate)、ゲムフィブロジル(gemfibrozil)、及びフェノフィブラート(fenofibrate))、ビグアニド(例えば、メトホルミン(metformin)、フェンホルミン(phenformin)、ブホルミン(buformin)、及びプログアニル(proguanil))、降圧剤、及び/又はACE阻害剤(例えば、スルフヒドリル含有作用物質、例えば、カプトプリル(captopril)、ゾフェノプリル(zofenopril)、例えば、ジカルボン酸塩含有作用物質、例えば、エナラプリル(enelapril)、ラミプリル(ramipril)、キナプリル(quinapril)、ペリンドプリル(perindopril)、イミダプリル(imidapril)、例えば、リン酸塩含有作用物質、例えば、フォシノプリル(fosinopril))が含まれる。

抗神経変性薬
本発明の組成物は、1つ以上の抗神経変性薬剤と組み合わせて投与され得る。抗神経変性薬の例には、限定はしないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤(例えば、ドネペジル(donepezil)、ガランタミン(galantamine)、及びリバスチグミン(rivastigmine))、抗グルタミン酸塩作用物質(例えば、アマンタジン(amantadnie)、GABA作動性薬、バルプロ酸)、レセルピン(reserpine)、テトラベナジン(tetrabenazine)、典型的な/非典型的な神経遮断薬、三環系抗鬱剤、SSRI、カルバマゼピン(carbamazepine)、バクロフェン(baclofen)、チザニジン(tizanidine)、ヒデルギン、コリン、ピラセタム、及びラモトリジン(lamotrigine)が含まれる。

抗炎症薬
本発明の組成物は、1つ以上の抗炎症薬と組み合わせて投与され得る。抗炎症薬の例には、限定はしないが、ステロイド(例えば糖質コルチコイド、例えばコルチコステロイド)、非ステロイド抗炎症薬(NSAID)(例えば、アスピリン(aspirin)、ジフルニサル(diflunisal)、サルサレート(salsalate)、イブプロフェン(ibuprofen)、ナプロキセン(naproxen)、フェノプロフェン(fenoprofen)、ケトプロフェン(ketoprofen)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、スリンダク(sulindac)、エトドラク(etodolac)、ケトロラック(ketorolac)、ナブメトン(nabumetone)、ピロキシカム(piroxicam)、メロキシカム(meloxicam)、テノキシカム(tenoxicam)、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ(celecoxib)、ロフェコキシブ(rofecoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、エトリコキシブ(etoricoxib)、フィロコキシブ(firocoxib)、ニメスリド(nimesulide)、及びリコフェロン(licofelone))、免疫選択的な抗炎症性誘導体(ImSAID)(例えば、フェニルアラニン-グルタミン-グリシン(FEG)及びそのD-異性体形態(feG))、並びに/又はハーブ(例えば、ハルパゴフィツム属(Harpagophytum)、ヒソップ、ショウガ、ターメリック、アルニカ・モンタナ(Arnica Montana)、及び柳の樹皮)が含まれる。

食餌補助食品
本発明の組成物は、全体的健康を促進及び/又は維持するために、1つ以上の食餌補助食品と組み合わせて投与され得る。食餌補助食品の例には、限定はしないが、ビタミン(例えば、ビタミンA、ビタミンB₁、B₂、B₃、B₅、B₆、B₇、B₉、B₁₂、ビタミンC、ビタミンD、補酵素Q、ビタミンE、及びビタミンK)、ミネラル(例えば、カリウム、塩素、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、亜鉛、鉄、マンガン、銅、ヨウ素、セレン、及びモリブデン)、ハーブ若しくは植物(例えば、セイヨウオトギリソウ、カヴァ、シラジット、及び漢方薬)、アミノ酸(例えば、グリシン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、トリプトファン、及びフェニルアラニン)、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、ビンポセチン、プラミラセタム、硫化ジアリル、上記のいずれかの濃縮物、構成要素、抽出物、及び/若しくは組み合わせ、並びに/又は微量栄養素が含まれる。

抗癌薬/抗増殖薬
本発明の組成物は、1つ以上の抗癌薬と組み合わせて製剤化又は投与され得る。抗癌剤の例には、限定はしないが、化学療法剤(例えば、三酸化ヒ素、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、クロラムブシル(chlorambucil)、メルファラン(melphalan)、ネダプラチン(nedaplatin)、オキサリプラチン(oxaliplatin)、トリプラチン(triplatin)四硝酸塩、サトラプラチン(satraplatin)、イマチニブ(imatinib)、ニロチニブ(nilotinib)、ダサチニブ(dasatinib)、及びラジシコール(radicicol))、免疫調節剤(例えば、メトトレキサート(methotrexate)、レフルノミド(leflunomide)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、シクロスポリン(cyclosporine)A、ミノサイクリイン(minocycline)、アザチオプリン(azathioprine)、抗生物質(例えば、タクロリムス(tacrolimus))、メチルプレドニゾロン(methylprednisolone)、コルチコステロイド、ステロイド、ミコフェノール酸モフェチル(mycophenolate mofetil)、ラパマイシン(rapamycin)、ミゾリビン(mizoribine)、デオキシスペルグアリン、ブレキナル(brequinar)、T細胞受容体調節物質、及びサイトカイン受容体調節物質)、抗血管新生剤(例えば、ベバシズマブ(bevacizumab)、スラミン(suramin)、及びテトラチオモリブデート(etrathiomolybdate))、有糸分裂阻害剤(例えば、パクリタキセル(paclitaxel)、ビノレルビン(vinorelbine)、ドセタキセル(docetaxel)、アバジタキセル(abazitaxel)、イクサベピロン(ixabepilone)、ラロタキセル(larotaxel)、オルタタキセル(ortataxel)、テセタキセル(tesetaxel)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビンクリスチン(vincristine)、ビンフルニン(vinflunine)、及びビンデシン(vindesine))、ヌクレオシド類似体(例えば、ゲムシタビン(gemcitabine)、アザシチジン(azacitidine)、カペシタビン(capecitabine)、カルモフール(carmofur)、クラドリビン(cladribine)、クロファラビン(clofarabine)、シタラビン(cytarabine)、デシタビン(decitabine)、フロキシウリジン(floxuridine)、フルダラビン(fludarabine)、フルオロウラシル(fluorouracil)、メルカプトプリン(mercaptopurine)、ペントスタチン(pentostatin)、テガフール(tegafur)、及びチオグアニン(thioguanine))、DNA挿入剤(例えば、ドキソルビシン(doxorubicin)、アクチノマイシン(actinomycin)、ブレオマイシン(bleomycin)、マイトマイシン(mitomycin)、及びプリカマイシン(plicamycin))、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン(irinotecan)、アクラルビシン(aclarubicin)、アムルビシン(amrubicin)、ベロテカン(belotecan)、カンプトセシン(camptothecin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、エピルビシン(epirubicin)、エトポシド(etoposide)、イダルビシン(idarubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、ピラルビシン(pirarubicin)、ピキサントロン(pixantrone)、ルビテカン(rubitecan)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、バルルビシン(valrubicin)、及びゾルビシン(zorubicin))、葉酸代謝拮抗物質(例えば、ペメトレキセド(pemetrexed)、アミノプテリン(aminopterin)、メトトレキサート、プララトレキサート(pralatrexate)、及びラルチトレキセド(raltitrexed))、マイトカン(mitocans)(例えば、ジクロロ酢酸ナトリウム及び3-ブロモピルビン酸)、及び他の標的化剤(例えば、癌に関与する特定の酵素若しくはタンパク質と標的化する作用物質、又は特定の器官若しくは癌のタイプを標的化する作用物質)、及びその組み合わせが含まれる。

メタボリック症候群のための薬剤
本発明はまた、メタボリック症候群を治療又は予防するために用いられる薬剤を用いる組み合わせ療法の使用を含む。このカテゴリーの薬剤は、患者内に存在するメタボリック症候群の特異的構成要素を標的化するように作られるべきである。例えば、コレステロールを低下させる薬剤のクラスには、スタチン及びフィブラートが含まれる。様々なクラスの血圧薬物もまた使用され得る(例えば、心臓のリスクを低減させるためのアスピリン、並びにオメガ3-脂肪酸及び魚油などの補助食品)。メトホルミン(Metformin)などの、2型糖尿病を治療するために用いられる薬剤もまた、メタボリック症候群を有する人々における糖尿病の発病を予防することが見出されている。

AIDSの治療のための薬剤及び他の組み合わせ療法
本発明はまた、免疫刺激剤(例えば、プロラクチン、成長ホルモン、ビタミンD、デオキシコール酸)、ホルモンアンタゴニスト及びアゴニスト(例えば、トリヨードサイロニン、インスリン)、抗ウイルス剤(例えば没食子酸)、AIDSの治療において用いられる薬剤(例えば、組み合わせ生成物、例えば、エファビレンツ(efavirenze)、テノフォビル(tenofovir)、エムトリシタビン(emtricitabine)、リルピビリン(rilpivirine)、コビシスタット(cobicistat)、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NRTI)、例えば、ラミブジン(lamivudine)、アバカビル(abacavir)、ザルシタビン(zalcitabine)、ジソプロキシル(disoproxil)、フマル酸塩、ジダノシン(didanosine)、ddC、AZT、ZDV、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(NNRTI)、例えば、リルピビリン、エトラビリン(etravirine)、デラビルジン(delavirdine)、ネビラピン(nevirapine)、プロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル(amprenavir)、チプラナビル(tipranavir)、サキナビル(saquinavir)、融合阻害剤、CCR5共受容体アンタゴニスト、及びHIVインテグラーゼ鎖転移阻害剤)、及び抗生物質との組み合わせ療法の使用を含む。

[実施例]
本発明は、以下の非限定的な実施例によって説明され得る。これらの実施例は、例示的な目的のために記載されるにすぎず、多くの他の変形も使用され得る。

[製剤例1]
214重量部の硫化水素ナトリウム(NaSH)、640重量部の蒸留水、及び2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを、室温で完全に混合した。最終粉末混合物を用いて、標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルをカプセル当たり1000ミリグラムで充填した。

[製剤例2]
372重量部のチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)、640重量部の蒸留水、及び2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを、室温で完全に混合した。得られた粉末混合物を用いて、標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルをカプセル当たり1000ミリグラムで充填した。

[製剤例3]
464重量部のメタ重亜硫酸カリウム(K2S2O5)、640重量部の蒸留水、及び2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを、室温で完全に混合した。得られた粉末混合物を用いて、標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルをカプセル当たり1000ミリグラムで充填した。

[製剤例4]
1532重量部のチオ硫酸ナトリウム(Na2S2O3)、232重量部のメタ重亜硫酸カリウム、212重量部のメタ重亜硫酸ナトリウム、418重量部の硫化ナトリウム九水和物、1090重量部の蒸留水、及び2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを、室温で完全に混合した。得られた粉末混合物を用いて、標準的なツーピースの硬ゼラチンカプセルをカプセル当たり1000ミリグラムで充填した。

[実用例1]
患者:男性、74歳。

基本状態:ほとんど分化していない、重篤な壊死を伴う表皮喉頭癌腫。腫瘍は、患者の顕著な悪液質及び重篤な心血管状態の理由から、手術不可能である。患者の状況は末期であると診断された。

治療レジメ:1日当たり24カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例1」のように調製された製剤を1000mg(およそ75mgの活性成分及び925mgの不活性成分)含有している。

治療転帰:1週目の終わりに、腫瘍サイズは半分になっており、3週目の終わりに、腫瘍サイズは元のサイズの4分の1であった。

[実用例2]
患者:男性、15歳。

基本状態:従来の化学療法では難治性の急性リンパ性白血病。患者の状況は末期であると診断された。

治療レジメ:1日当たり18カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例2」のように調製された混合物を1000mg(およそ125mgの活性成分及び875mgの不活性成分)含有している。

治療転帰:2週目の終わりに、患者の血球数(白血球、赤血球、及び血小板)は、数回の輸血を必要とする重篤な状態を伴う、憂慮すべき低減を示した。3週目の終わりに、患者の状態は安定であり、正常な血球数、及び芽球数の90%から38%への低減を示した。4週目の終わりに、全ての血液パラメータは正常であった(芽球数ゼロを含む)。患者の状況は、完全寛解を伴う正常であると診断された。

[実用例3]
患者:男性、38歳。

基本状態:放射線療法及び従来の化学療法では難治性のセミノーマ。

治療レジメ:1日当たり30カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例3」のように調製された混合物を1000mg(およそ150mgの活性成分及び850mgの不活性成分)含有している。

治療転帰:1週目の終わりに、残っている睾丸の持続的な痛みが消え、睾丸の硬さはほぼ正常であった。6ヶ月目の終わりに、患者の状況は、完全寛解を伴う正常であると診断された。

[実用例4]
患者:男性、63歳。

基本状態:結腸癌腫。腫瘍のサイズにより外科手術は不可能である。患者の状況は末期であると診断された。

治療レジメ:1日当たり24カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg(およそ280mgのチオ硫酸ナトリウム、42mgのメタ重亜硫酸カリウム、39mgのメタ重亜硫酸ナトリウム、76mgの硫化ナトリウム九水和物、及び563mgの不活性成分)含有している。

治療転帰:2ヶ月目の終わりに、腫瘍は消えた。患者の状況は、完全寛解を伴う正常であると診断された。患者は、寛解の6ヶ月後も依然として良好な健康状態である。

[実用例5]
患者:男性、15歳。

基本状態:骨(脊椎)転移を伴う精巣癌腫。患者の状況は末期であると診断された。

治療レジメ:1日当たり18カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg(およそ280mgのチオ硫酸ナトリウム、42mgのメタ重亜硫酸カリウム、39mgのメタ重亜硫酸ナトリウム、76mgの硫化ナトリウム九水和物、及び563mgの不活性成分)含有している。

治療転帰:2週目の終わりに、全ての自覚症候(痛み、慢性疲労など)は消えていた。6週目の終わりに、脊椎腫瘍は消えていた。患者は、治療を中断することを(自ら)決定し、7週目、8週目、及び9週目の間に中断した。9週目の終わりに、憂慮すべき症候によって、患者は再び助けを求めざるを得なくなった。CATスキャンは、2つの新たな腫瘍(1つは異なる脊椎位置に、もう1つは以前に罹患していない精巣内に)の存在を示し、治療が再開されて、自覚的な癌の症候が顕著に軽減した。患者が、以前に罹患していない精巣を外科的に除去する必要性に直面した際、患者は拒否し、治療を再び中断した。患者は治療を中断した2週間後に死亡した。

[実用例6]
患者:男性、4歳。

基本状態:放射線療法及び従来の化学療法では難治性の、第4期の、鼻咽頭の横紋筋肉腫。患者の状況は末期であると診断された。

治療レジメ:1日当たり10カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:2週目の終わりに、CATスキャンは、腫瘍サイズが半減していることを示した。1ヶ月目の終わりに、CATスキャンは、腫瘍サイズが75%減少していることを示した。2ヶ月目の終わりに、CATスキャンは、腫瘍サイズが85%減少していることを示した。患者は現在、無症候である。

[実用例7]
患者:男性、68歳。

基本状態:従来の化学療法では難治性の、骨(鎖骨)転移を伴う肺癌腫(第4期)。患者の状況は、最長で2週間の余命の末期であると診断された。

治療レジメ:1日当たり16カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:12週目の終わりに、CATスキャンは、腫瘍の成長を示さなかった。それ以来、患者は5ヶ月間にわたり無症候である。

[実用例8]
患者:女性、44歳。

基本状態:骨及びリンパ節に転移した乳腺腺癌で、患者は、外科手術も従来の化学療法も受けることを拒否した。

治療レジメ:1日当たり20カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:2週目の終わりに、CATスキャンは、腫瘍サイズが50%低減していることを示した。1ヶ月目の終わりに、CATスキャンは、腫瘍サイズが90%低減していることを示した。2ヶ月目の終わりに、患者の状況は、癌の完全寛解を伴う正常と診断された。

[実用例9]
患者:女性、55歳。

基本状態:第4期の子宮体癌腫。患者の状況は末期であると診断された。

治療レジメ:1日当たり40カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:3ヶ月目の終わりに、患者の状況は、癌の完全寛解を伴う正常と診断された.

[実用例10]
患者:男性、75歳。

基本状態:前立腺腺癌。

治療レジメ:1日当たり20カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、患者の状況は、癌の完全寛解を伴う正常と診断された。

[実用例11]
患者:女性、26歳。

基本状態:放射線療法及び従来の化学療法では難治性の、第4期の臀部癌。患者の状況は、外科手術による腫瘍の除去の試みが5回失敗した後に、末期であると診断された。患者は、鎮痛剤での治療が効かない連続的な強い痛みを訴えた。

治療レジメ:1日当たり18カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:3日目の終わりに、強い痛みは治まり、不快な感覚はなくなった。1週目の終わりに、痛みと不快感との両方は完全に消えた。6週目の終わりに、大きな腫瘍壊死の痕跡、及びそれに付随する腫瘍サイズの低減があった。

[実用例12]
患者:女性、49歳。

基本状態:外科手術による腫瘍の除去の試みが数回失敗した後に依然として存在する脚部の脂肪肉腫。

治療レジメ:1日当たり20カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:6ヶ月目の終わりに、患者の状況は、癌の完全寛解を伴う正常と診断された。

[実用例13]
患者:男性、42歳。

基本状態:第4期の膵臓の腺癌。患者の状況は末期と診断された。

治療レジメ:1日当たり25カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:2ヶ月目の終わりに、患者の状況は、癌の完全寛解を伴う正常と診断された。

[実用例14]
患者:女性、34歳。

基本状態:多発性骨髄腫。

治療レジメ:1日当たり18カプセルで、各カプセルは「製剤例4」のように調製された製剤を1000mg含有している。

治療転帰:2ヶ月目の終わりに、完全寛解が観察された。

[実用例15]
患者:男性、58歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール900mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは200mg/dLであった。

[実用例16]
患者:男性、63歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール700mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは248mg/dLであった。

[実用例17]
患者:男性、74歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール490mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは215mg/dLであった。

[実用例18]
患者:男性、76歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール618mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは195mg/dLであった。

[実用例19]
患者:女性、56歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール514mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは202mg/dLであった。

[実用例20]
患者:男性、50歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール883mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは206mg/dLであった。

[実用例21]
患者:女性、58歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール300mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは200mg/dLであった。

[実用例22]
患者:男性、63歳。

基本状態:高コレステロール血症(総血清コレステロール472mg/dL)。

治療レジメ:1日当たり20カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:6週目の終わりに、総血液コレステロールレベルは218mg/dLであった。

[実用例23]
患者:女性、3歳。

基本状態:重篤な精神遅滞を伴うダウン症候群

治療レジメ:1日当たり10カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。6ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な2歳女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例24]
患者:女性、3歳。

基本状態:重篤な精神遅滞及び関節過度可動性を伴うダウン症候群。

治療レジメ:1日当たり10カプセルと、グルコサミン硫酸塩(口腔、1日当たり1500ミリグラム)と、コンドロイチン硫酸(口腔、1日当たり1200ミリグラム)との投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:14日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。6ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な2歳女児のそれに類似するレベルに達していた。さらに、関節過度可動性の低減が観察された。

[実用例25]
患者:女性、3歳。

基本状態:重篤な精神遅滞を伴うダウン症候群

治療レジメ:1日当たり10カプセルと、補酵素Q10(口腔、1日当たり300ミリグラム)との投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。5ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な2歳半の女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例26]
患者:女性、4歳。

基本状態:重篤な精神遅滞を伴うダウン症候群。

治療レジメ:1日当たり10カプセルの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。12ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な4歳女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例27]
患者:女性、4歳。

基本状態:重篤な精神遅滞を伴うダウン症候群。

治療レジメ:1日当たり10カプセルと、マルチビタミンとの投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。10ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な4歳女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例28]
患者:女性、4歳。

基本状態:重篤な精神遅滞を伴うダウン症候群。

治療レジメ:1日当たり10カプセルと、コリン(口腔、1日当たり1000ミリグラム)と、ピラセタム(口腔、1日当たり1000ミリグラム)と、プラミラセタム(口腔、1日当たり600ミリグラム)と、セレジリン(selegiline)(口腔、1日当たり1ミリグラム)と、ビンポセチン(口腔、1日当たり5ミリグラム)と、ヒデルギン(口腔、1日当たり5ミリグラム)との投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。7ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な4歳女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例29]
患者:女性、4歳。

基本状態:重篤な精神遅滞及び甲状腺機能低下を伴うダウン症候群。

治療レジメ:1日当たり10カプセルと、トリヨードサイロニン(口腔、1日当たり10mcg)との投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。11ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な4歳女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例30]
患者:女性、4歳。

基本状態:重篤な精神遅滞を伴うダウン症候群

治療レジメ:1日当たり10カプセルと、トリヨードサイロニン(口腔、1日当たり10mcg)との投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。10ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な4歳女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例31]
患者:女性、4歳。

基本状態:重篤な精神遅滞を伴うダウン症候群

治療レジメ:1日当たり10カプセルと、補酵素Q10(口腔、1日当たり300ミリグラム)と、トリヨードサイロニン(口腔、1日当たり10mcg)と、コリン(口腔、1日当たり1000ミリグラム)と、ピラセタム(口腔、1日当たり1000ミリグラム)と、プラミラセタム(口腔、1日当たり600ミリグラム)と、ニアー(口腔、1日当たり1ミリグラム)と、ヒデルギン(口腔、1日当たり5ミリグラム)と、ビンポセチン(口腔、1日当たり5ミリグラム)との投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:10日目の終わりに、注意持続時間の増大及び言語能力の発達によって証明されるように、認知能力が顕著に向上していた。さらに、括約筋の制御及び筋緊張が向上していた。5ヶ月目の終わりに、認知の発達は、正常な4歳女児のそれに類似するレベルに達していた。

[実用例32]
患者:男性、68歳。

基本状態:患者は、急性心筋梗塞の複数回の発作の後に寝たきりになった。患者の状況は末期と診断された。

治療レジメ:1日当たり20カプセルと、補酵素Q10(口腔、1日当たり1000ミリグラム)との投与で、各カプセルは「製剤例4」のように調製された混合物を1000mg含有している。

治療転帰:3ヶ月目の終わりに、患者の血圧は正常であり、患者は歩くこと及び軽く運動することが可能であった。

他の実施形態
本発明はその具体的な実施形態に関連して記載されてきたが、さらなる変更が可能であること、及び、この特許出願が、通常は本発明の原理に従うあらゆる変形、使用、又は適用をも網羅するものであり、本開示からのこのような逸脱を、本発明が関係する技術分野の通常の技術の範囲内として、且つ、本発明の趣旨の範囲内で、先に記載された基本的な特徴に適用され得るとして含むことが理解されよう。

Claims (10)

1. 活性硫黄物質及び場合によって腸溶性担体を含む、経口投与のための単位投薬形態の医薬組成物であって、前記活性硫黄物質が、それを必要とする対象に、治療上効果的な又は予防上効果的な量の硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、又はその水和物、塩、若しくは混合物を提供し得る、医薬組成物。
2. 硫化物化合物、亜チオン酸塩化合物、チオン酸塩化合物、チオ硫酸塩化合物、又はその水和物、塩、若しくは混合物からなる群から選択される活性硫黄物質と、
   摂取されると、対象の胃において前記活性硫黄物質を実質的に放出することなく、前記活性硫黄物質を前記対象の下部消化管に送達することができる、カプセル形態の腸溶性担体と
   を含む、請求項1に記載の組成物。
3. 前記活性硫黄物質が、約50mgから約1500mgまでの量で存在する、請求項1に記載の組成物。
4. 前記腸溶性担体が、湿潤微晶質セルロース、湿潤粉末セルロース、ヒプロメロース、酢酸フタル酸セルロース、ジェランガム、アクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、酢酸コハク酸セルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチル酢酸コハク酸セルロース、ポリ酢酸ビニルフタレート、メタクリル酸メチル-メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウム、及びステアリン酸からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
5. 約214重量部の硫化水素ナトリウム(NaSH)、約640重量部の蒸留水、及び約2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを含む、請求項1に記載の組成物。
6. 約372重量部のチオ硫酸ナトリウム(Na₂S₂O₃)、約640重量部の蒸留水、及び約2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを含む、請求項1に記載の組成物。
7. 前記単位投薬形態が、硬ゼラチンカプセルである、請求項1に記載の組成物。
8. 前記単位投薬形態が、acid-armor capsules(商標)及びDRcaps acid-resistant capsules(商標)からなる群から選択される、耐酸性のカプセルである、請求項1に記載の組成物。
9. 第3の作用物質をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
10. 前記第3の作用物質が、ビタミン、微量栄養素、補酵素Q10、グルコサミン、コンドロイチン硫酸、トリヨードサイロニン、ビンポセチン、プラミラセタム、ピラセタム、ヒデルギン、コリン、ニアー、没食子酸、硫化ジアリル、抗癌剤、免疫刺激剤、抗生物質、ホルモンアンタゴニスト、抗ウイルス剤、降圧剤、インスリン、及び抗炎症剤からなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。