CN105228633A - 用于由氧化应激和/或氧化还原失衡产生的病理状态的全身治疗的组合物 - Google Patents

用于由氧化应激和/或氧化还原失衡产生的病理状态的全身治疗的组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105228633A
CN105228633A CN201480018525.6A CN201480018525A CN105228633A CN 105228633 A CN105228633 A CN 105228633A CN 201480018525 A CN201480018525 A CN 201480018525A CN 105228633 A CN105228633 A CN 105228633A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
disease
acid
compositions
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480018525.6A
Other languages
English (en)
Inventor
G.戈弘罗马尼罗斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NUEVAS ALTERNATIVAS NATURALES SAP I DE CV
Original Assignee
NUEVAS ALTERNATIVAS NATURALES SAP I DE CV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/751,429 external-priority patent/US20130136725A1/en
Application filed by NUEVAS ALTERNATIVAS NATURALES SAP I DE CV filed Critical NUEVAS ALTERNATIVAS NATURALES SAP I DE CV
Publication of CN105228633A publication Critical patent/CN105228633A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/737—Sulfated polysaccharides, e.g. chondroitin sulfate, dermatan sulfate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/04—Sulfur, selenium or tellurium; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

哺乳动物中氧化还原稳态的改变是大量症状、综合征和疾病(包括艾滋病和癌症)的原因，所述症状、综合征和疾病可通过向哺乳动物施用治疗有效量的硫化物化合物和/或硫代硫酸盐化合物和/或硫代亚硫酸盐化合物和/或连多硫酸盐化合物，和/或任何能够向有需要的对象提供硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物或连多硫酸盐化合物的化学种类成功地治疗。本发明独特的组合物含有一种或更多种活性硫物质，所述活性硫物质互相组合或与其它治疗剂组合。本发明还涉及施用治疗物质的可变模式。具体而言，本发明涉及活性成分与湿纤维素组合的新颖的方法，所述方法允许所述湿纤维素用作肠载体。

Description

用于由氧化应激和/或氧化还原失衡产生的病理状态的全身治疗的组合物
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年1月28号提交的美国申请系列号13/751,429的部分继续申请的权益，所述美国申请系列号13/751,429是2009年8月18号提交的美国申请系列号12/543,407的部分继续申请，所述美国申请系列号12/543,407是2009年3月16号提交的美国申请系列号12/405,165的部分继续申请，所述美国申请系列号12/405,165是2003年6月18号提交的美国申请系列号10/463,765的一部分，所述美国申请系列号10/463,765要求2002年6月19号提交的美国临时申请系列号60/389,491的权益。这些申请经此引用以其全文并入本文。
发明背景
本发明涉及用于治疗由氧化应激介导的症状、综合征、病理状态和疾病相关的问题的新颖的组合物和治疗由氧化应激介导的症状、综合征、病理状态和疾病相关的问题的方法。这些病症包括癌症、AIDS、糖尿病、心血管疾病、唐氏综合征、慢性炎性疾病、神经变性疾病、继发于HIV-1感染的恶病质、继发于癌症和AIDS相关性综合征(ARC)的恶病质、和高胆固醇血症。还包括具有肠载体(entericcarrier)的活性成分的新颖的制剂。
已发现无机硫代硫酸盐和亚硫酸盐在药理学中和/或在最终剂型的制剂中作为防腐剂、抗氧化剂、或生物杀灭剂的广泛用途。因此，发现硫代硫酸盐在氰化物中毒、过敏病症和由在人中的金、砷、汞或铋制剂引起的药物致敏的治疗中、及在兽医学中作为氰化物解毒药、作为“一般解毒剂”及还在胃气胀中,和外用地在癣或兽疥癣的治疗中的应用。据称注射硫代硫酸钠和L-半胱氨酸或其钠盐的水溶液通常有效对抗“细菌和病毒”。授予Renoux等人的美国专利No.4,148,885公开了硫代硫酸钠和焦亚硫酸钠作为免疫刺激剂的用途，但是严格地在“用于刺激活的有机体免疫力的方法”的情况下，尽管仅提到了小鼠且仅采用了皮下施用。
亚硫酸盐也显示一些对抗造成某些寄生虫病症和感染病症的药剂的药理学活性。另外德国专利DE3419686公开了亚硫酸盐或亚硫酸氢盐溶液用于治疗关节炎或癫痫。WO8402527声称对于添加亚硫酸盐、酸式亚硫酸盐、焦亚硫酸盐和/或连二亚硫酸盐的阿霉素和道诺霉素增加的抗肿瘤活性。授予Kaplan的美国专利No.5,045,316声称离子钒化合物、硫代硫酸盐或亚硫酸盐，和任选地硒的组合物可用于治疗恶性肿瘤、动脉粥样硬化和老人的精神综合征。但是，应清楚在现有技术中没有声称当向有需要的哺乳动物输送时，硫代硫酸盐或亚硫酸盐通过它们自身或以彼此一起的混合物和/或与硫化物化合物、硫代亚硫酸盐(thionite)化合物、或连多硫酸盐(thionate)化合物的混合物如在此公开般起作用。
应当意识到当在胃中释放时，硫代硫酸盐和亚硫酸盐二者均快速分解，以致于口服含有亚硫酸盐或硫代硫酸盐的水溶液、片剂或胶囊不能用于将它们向哺乳动物的肠输送，除非使用肠溶衣、肠载体或其它点对点输送系统。对于连二亚硫酸盐适用完全相同的考虑，其已与阿霉素和道诺霉素组合使用(见上)。另一方面，据本申请人所尽知，当向哺乳动物输送时，硫化物化合物和硫代硫酸盐化合物既未被声称如在此公开般起作用，也未被假设能够起到此类作用。
无意受限于任何特别的假说或理论，将对于癌症、AIDS、心血管疾病、糖尿病、唐氏综合征、慢性炎性疾病和神经变性失调的病因学的现时思考进行综述，试图理解在此公开的治疗方法的令人惊喜的成功的基础。因为由本申请人发现为药理学活性的各种含硫物质都具有还原性，将特别关注两组性质之间存在关联的可能性及特别关注与细胞中的氧化-还原过程有关的研究，特别是若其集中在氧化应激或其病理表现上。
在健康的人组织中存在细胞增殖和细胞死亡之间的微妙的平衡(delicatebalance)，在早熟细胞丢失的情况中，当所述平衡被破坏时可导致变性疾病(糖尿病及其血管并发症、贫血、关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、亨廷顿病、肌营养不良、强直性肌营养不良、慢性疲劳综合征、弗里德赖系共济失调、晶状体浑浊(ocularlensopacification)、肾病、肝坏死、皮炎、肺免疫缺陷、肝性脑病、黄斑变性、年龄相关的记忆力衰退、克罗伊茨费尔特-雅各布病、中风、癫痫、周围神经病、视神经病、解剖神经病(anatomicneuropathy)、神经源性肠病、感音神经性聋、神经源性膀胱功能障碍、偏头痛、肾小管性酸中毒、扩张型心肌病、肝衰竭、高乳酸血症、砷中毒、硅沉着病、醋氨酚中毒、石棉沉着病、哮喘、风湿性多关节炎、成人型呼吸窘迫综合征)。类似地，在细胞过度聚集的情况下，该平衡的破坏可导致过度增殖病(癌症、AIDS、1型单纯疱疹病毒感染、巨细胞病毒诱导的血管病理学状态(vascularpathology)、动脉硬化、ARC、肝炎、锥虫病、血管再狭窄、银屑病、肾小球肾炎、移植物排斥等)。必须指出线粒体功能对于该平衡是至关重要的，因为线粒体调节凋亡—以受控且及时的方式进行细胞消除的生理机制。
哺乳动物的防御机制(由非吞噬细胞的淋巴细胞、吞噬多形核白细胞及贪婪吞噬单核细胞/巨噬细胞介导的体液/细胞免疫)消除异物例如微生物(细菌、立克次氏体、病毒、真菌、原生动物或后生动物)和异常细胞，包括能够通过过度增殖变成癌性肿瘤例如癌、肉瘤、肌瘤或淋巴瘤的新生细胞。
癌性肿瘤和血液恶性肿瘤常常是致命的。在人中，它们包括，其中，前列腺癌、结肠癌、乳房癌、肺癌、肾癌、肝癌、中枢神经系统(CNS)的淋巴瘤、白血病、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、子宫癌、睾丸癌和皮肤癌。大多数人和动物的癌症涉及上皮来源的细胞，其恶性转化引起癌，即上皮细胞来源的肿瘤。
健康哺乳动物中的细胞增殖和细胞死亡之间的平衡关键取决于完整的免疫系统和精细协调的抗氧化剂和氧化剂之间的全身平衡二者，所述全身平衡将在下文被指定为“氧化还原稳态”。另外，氧化还原稳态对于免疫系统的组分充分起作用是必要的。
在哺乳动物胞内将分子氧(二氧)的逐步还原(stepwisereduction)成水是细胞所需的ATP源，为其多种活动提供动力。但是，在该过程期间形成的部分还原的中间产物(超氧化物自由基阴离子、过氧化氢、氢过氧自由基和羟自由基)是高度反应性的，且它们的泄漏可能成为对于生物分子和复杂细胞结构例如膜和线粒体的炎症、氧中毒、氧化应激、和/或氧化损伤的原因；这些部分还原的种类共同被称为“反应性氧中间产物”(ROI)。另外，一些属于免疫系统的细胞产生次氯酸或ROI(“呼吸爆发”)以将它们用作对抗异物的武器。外源物(包括药物)的解毒，还有源自上皮细胞中的多不饱和脂肪酸的前列腺素、血栓烷和白三烯的酶催合成是ROI的另一普通来源。
在过去十年期间，已变得明显的是ROI在信号转导中起到了极其重要的直接作用。涉及信号转导的大多数ROI的来源似乎起初产生超氧化物，所述超氧化物的歧化作用随后产生过氧化氢。正如由Powis等人所指出的(“氧化还原信号传导和细胞生长和死亡的控制”("Redoxsignalingandthecontrolofcellgrowthanddeath"),inHelmutSies(编辑)“疾病机理和治疗中的抗氧化剂”("Antioxidantsindiseasemechanismsandtherapy,")AcademicPress,1997)，胞内氧化还原信号传导是胞内氧化还原状态受控改变的结果。该信号传导可调节细胞周期，包括控制DNA合成、酶活化和基因表达。所述氧化还原信号传导通过改变关键蛋白的构象运行，所述蛋白的构象改变通过改变这些蛋白中的半胱氨酸残基的氧化态进行。这些构象的改变影响所述蛋白的生物学功能。这些构象敏感的蛋白直接影响细胞生长和分化，还有细胞的凋亡。
1994年和2000年之间报道的各种各样的实验结果说明氧化还原状态/ROI在细胞的信号传导系统和哺乳动物健康中的重要性。金属硫蛋白-III(MT-III)是脑特异性金属硫蛋白，其在阿尔茨海默病(AD)和其它变性疾病患者的脑部显著减少。氧化应激似乎是调节MT-IIImRNA(信使核糖核酸)表达的主要因素之一。肺表面活性物质，一种磷脂和表面活性物质蛋白(SP-A和SP-B)的混合物，减小空气-液体界面处的表面张力并保护肺的大片上皮细胞表面免于感染性生物之害。细胞氧化剂减少表面活性物质蛋白表达。抗氧化剂也减少在结肠直肠癌中的环氧化酶-2表达、前列腺素产生和增殖。
mdr-1型转运蛋白在肿瘤细胞中的超量表达引起多药抗性。通过反应性氧种类胞内水平升高的mdr-1mRNA和功能性活性mdr1-P型-糖蛋白诱导和通过抗氧化剂的内在mdr-1mRNA和P-糖蛋白超量表达阻抑支持了mdr-1bP-糖蛋白的表达是以氧化还原敏感的方式来调节的结论。
氧化应激影响各种调节基因在兔晶体状上皮细胞中的表达，其可能影响细胞增殖、分化和存活力，并因此影响正常的细胞功能。
在培养角化细胞中，丁羟甲苯过氧化物(BHTOOH)刺激鸟氨酸脱羧酶(ODC)酶活性时间依赖性的增加，伴随ODCmRNA(指导ODC合成的mRNA)的诱导，表明ODC通过BHTOOH的转录调节。胞内谷胱甘肽的缺失引起5倍增强的角化细胞对于BHTOOH的敏感性并因此引起肿瘤促进。
通过改变一氧化氮(NO)的生物利用度，ROI也可间接用作信号转导物。因此，炎性细胞因子例如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL)诱导NO(一氧化氮)超量产生。NO是由各种各样的哺乳动物细胞包括神经元、平滑肌细胞、巨噬细胞、嗜中性粒细胞和血小板内源合成的信使。实际上ROI和NO之间存在交叉对话(cross-talk)，因为后者对于由巯基(thiolic)氧化还原状态调节的信号传导通道的作用是有影响的。
但是，若超氧化物和NO与强大的非自由基氧化剂相互作用，则容易形成过氧亚硝酸盐(PN)。PN能够氧化许多生物分子和复杂细胞结构包括酶例如过氧化氢酶和谷氨酰胺合成酶、含有酪氨酸残基的蛋白、DNA、脑线粒体和膜脂质例如突触小体膜。
NO本身已牵涉到各种各样的神经变性失调中，且其为对神经元的兴奋性神经毒性损伤和低氧后损伤中的介体。DNA链断裂由NO和儿茶酚胺协同诱导。
大多数活的有机体已包括整合良好的抗氧化剂防御机制，其包括抗氧化酶例如过氧化氢酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、醌还原酶、心肌黄酶及血浆铜蓝蛋白,和低分子量抗氧化剂(LMWAO)例如丙酮酸、谷胱甘肽(GSH)、二氢硫辛酸(DHLA)、β-胡萝卜素、维生素C、维生素E及硫氧还蛋白(TRX，一种普遍存在的、相对小的、二巯基(dithiolic)、氢载体蛋白)。
尽管抗氧化维生素和β-胡萝卜素必需通过食物摄取(如以水果和蔬菜)来供给，巯基三肽谷胱甘肽和DHLA二者还有丙酮酸均为内源抗氧化剂。
丙酮酸为正常的组织代谢物，可能是无毒的且其作为“过氧化物清除剂”的高效率经充分记录；此外，在清除过氧化氢或有机过氧化物之后，它转化成醋酸，其表示它本质上不能充当促氧化剂。尽管具有这些属性，丙酮酸作为内源抗氧化剂的作用还是被广泛低估：它可能是对于血清的“氧化还原缓冲”能力的重要却被低估的贡献者。
谷胱甘肽(L-γ-谷氨酰-L-半胱氨酰甘氨酸)是普遍存在的胞内硫醇，其存在于几乎所有的哺乳动物组织中的；肝脏具有非常高的GSH的胞内水平。
除了通过增强还原环境来维持细胞完整性外，GSH具有多重功能，包括外源物的解毒；通过其作为辅酶的作用合成蛋白、核酸、白三烯、前列腺素和血栓烷；及防止其它抗氧化剂变成促氧化剂。
GSH通过用作氧中心和氮中心自由基(反应性氮中间产物，RNI)二者的杰出的清除剂及通过易于将非自由基氧化剂(PN，过氧化物、氢过氧化物)转化成无害化合物来增强还原胞内环境。在用作辅酶或或清除ROI或PN之后，GSH被氧化成GSSG(谷胱甘肽二硫化物)，从GSSG酶促再生GSH。GSH的氧化还原系统由第一和第二抗氧化剂构成，包括谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽-S-转移酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。
GSH在其中起作用的氧化还原反应包括蛋白质折叠、核糖核苷酸至脱氧核糖核苷酸的转化及维生素C和E的还原池(reducedpools)的维持；GSH也可与含有氧化半胱氨酸(即胱氨酸)残基的蛋白经历可逆硫醇-二硫化物互变。
尽管在组织和红细胞中(CA131:156247v)，GSH是最重要的“氧化还原缓冲剂，”在血浆中该功能已分配给白蛋白，虽然申请人相信丙酮酸在两个环境中也是关键的抗氧化剂。
如上所述，DHLA和硫氧还蛋白发挥补充GSH的那些作用的作用；它们的氧化形式也可通过酶作用容易地被还原。维生素C和E，其可易于并也可逆地用作氢供体，还有助于维持胞内氧化-还原平衡(氧化还原稳态)。
通过以一致且通常协同的方式起作用，氧化还原介体GSH、DHLA、TRX、维生素C、维生素E和抗氧化酶帮助维持还原胞内环境。该还原环境发挥各种各样的重要的细胞功能。首先，它帮助保持生物活性的醌在还原态。例如，强心泛醌和维生素K被维持在它们的还原态(二氢泛醌/氢醌)，以使芳基化DNA的可能性和在厌氧或需氧条件下产生ROI的可能性最小化。它还保持儿茶酚胺(肾上腺素、多巴胺等)在还原(氢醌)状态，预防它们不可逆氧化为肾上腺素红类型的醌亚胺。还原胞内环境也防止血管活性的5-羟色胺被氧化成反应性醌亚胺。
还原胞内环境防止心脏二氢硫辛酰胺脱氢酶和其它氧化剂敏感性酶例如谷氨酰胺合成酶的失活。所述还原环境减弱由酚半抗原的氧化激活作用诱导的超敏性应答，并保存血脑屏障、肠上皮和心内皮的功能完整性。它还帮助保存细胞骨架完整性。所述还原环境保护突触小体膜免于氧化，并防止海马神经元死亡。它对于吞噬细胞同样是重要的，因其支持它们的随机迁移、趋化性、摄食和超氧化物产生。
特别重要的是还原环境在保存线粒体的功能完整性中的作用。GSH和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)在此发挥关键性作用，因为线粒体缺乏过氧化氢酶，一种降解过氧化氢的酶。“线粒体病”是线粒体呼吸链活性不足导致的失调。该类别包括线粒体呼吸链组分的活性缺乏。典型地，这些缺乏由细胞暴露于一氧化氮和组织上的低氧或局部缺血或氧化应激引起。这些抗氧化剂或抗氧化酶的缺乏可导致或加剧线粒体变性。必须指出，氧化还原稳态也需要细胞中微妙的抗氧化酶平衡：相对于GPx或过氧化氢酶，太多的超氧化物歧化酶(SOD)导致过氧化氢的聚集，其反过来，通过Fenton反应，导致羟自由基的产生和伴随的细胞损伤。但是，太少的SOD酶也是不利的，因为它们自身中的超氧化物自由基对于细胞是毒性的。因此，若细胞要在富氧环境中成功地发挥功能，抗氧化酶(与非酶抗氧化剂一起)的精细协调变得必不可少。
唐氏综合征被认为是抗氧化酶平衡中的先天性干扰的结果，伴随对于由高度促氧化胞内环境引起的重要生物分子的损伤。
面对应激例如受伤或感染，有机体迅速汇集大量应答：免疫细胞被募集且各种基因迅速被活化。在该活化中关键的协调因子是核转录因子NF-κB，其在生长和发育期间调节基因表达中也发挥重要作用。
在由NF-κB调节的基因中的是编码细胞因子(TNF-α、ILs等)和生长因子的那些、免疫受体(immunoreceptors)、黏着分子、急性期蛋白、其它转录因子和调节子、NO-合酶和病毒基因。NF-κB的大多数靶基因本质上与协调炎性应答相关。
NF-κB对于各种各样的病理状态具有深远的意义，其中发生慢性炎症、生长或病毒活化，例如肿瘤发生、HIV感染(AIDS)、动脉粥样硬化、糖尿病、类风湿性关节炎、慢性支气管炎、囊性纤维化、特发性肺纤维化、ARDS、脓毒性休克、肝硬化、溃疡性结肠炎、再灌注损伤、炎性肠病、肺气肿、神经变性失调(阿尔茨海默病、帕金森病等)、骨质疏松、哮喘、肾病、类风湿性滑膜炎和多发性硬化的动物模型、实验性变应性脑脊髓炎。
重要的NF-κB调节的基因是编码细胞因子TNF-α的那种，所述TNF-α在数种炎性病症中发挥主要作用。因为TNF-α本身是NF-κB的活化剂，可以预见具有灾难性结果的炎性正反馈循环(positiveinflammatoryfeedbackcycle)的潜在可能。
如上所述，NF-κB的活化已在宽范围的疾病中涉及，在所述疾病中存在炎性和/或过度增殖组分，包括AIDS，其中HIV的表达是NF-κB依赖性的。现在清楚ROI/RNI是NF-κB活化的介体，且该过程也可被抗氧化剂阻断。
抗氧化剂也可抑制TNF-α的产生。过量的或未调节的TNF-α产生介导或加重许多疾病，包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节病、痛风性关节炎、脓毒症、脓毒性休克、内毒素休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、ARDS、脑型疟、慢性肺炎性疾病(chronicpulmonaryinflammatorydisease)、硅沉着病、石棉沉着病、肺结节病、骨吸收病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、异体移植物排斥、继发于感染或恶性肿瘤(malignancy)的恶病质、继发于获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质、AIDS相关性综合征、瘢痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、克罗恩病、溃疡性结肠炎、归因于感染的胃灼热和发热和肌痛。
尽管大多数专家将承认疾病的时间进程及甚至最终结果可通过加强促氧化剂和抗氧化剂之间平衡的抗氧化侧来关键调节的可能性，但不幸正确的是单一抗氧化剂作为药理学上的活性剂未被发现展现极其强大的治疗效果。例如，关于维生素C作为治疗剂的有效性尚未定论。尽管如此，维生素C可在阻碍糖尿病、白内障、心脏病、癌症、衰老和各种各样的其它病状的进展中发挥作用。用于调节在与GSH缺乏和氧化应激相关的人疾病中的细胞GSH水平的数种方法仍在评估之中。DHLA，在某些领域被当作独特的“理想的”抗氧化剂，其保持用于与氧化应激相关的病症(尤其是AIDS、动脉粥样硬化和糖尿病)治疗的吸引人的可能性。
使用适当的维生素补充剂治疗严重的维生素E缺乏症可至少暂停特有的神经病学特征的进展，但是在大多数临床神经病学病症中，抗氧化补充的治疗益处仍需待证实。另一方面，维生素E已被报道消退口腔白斑(一种癌前病变)。补充β-胡萝卜素显著减小“口腔微核”的频率(对口腔上皮的遗传毒性损伤的一种指示物)；它还有效对抗口腔白斑。对于前恶病质的(pre-cachectic)和恶病质的HIV感染患者研究的初步结果表明血浆胱氨酸、谷氨酰胺和精氨酸水平的减少可通过N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)修正。零星数据(anecdotaldata)也暗示该策略可减缓或甚至阻止疾病的进展。
初步报道指出相比于对照组(n=20;65%死亡率)，在诊断的24小时内、持续三天接受NAC(经口)、α-生育酚(经口)、硒(iv)和抗坏血酸(iv)的ARDS患者经历了死亡率的显著降低(n=25;20%死亡率)；但是，这些结果需要证实。
最后，采用活检确认的移行细胞膀胱癌患者的随机试验(n=65)产生有希望的结果：在“RDA组”(以RDA(推荐每日许可量)水平接受多种维生素的患者)中的5年肿瘤复发估计为91%，而在“大剂量组”(以RDA水平接受多种维生素加40,000IU视黄醇加100mg吡哆醇加2000mg抗坏血酸加4000IUα-生育酚加90mg锌的患者)中为41%。
该相当有限的成功最初可能看上去令人惊喜，鉴于在许多病状中一贯发现的所选的主要抗氧化剂的水平下降(AIDS、丙型肝炎、II型糖尿病、溃疡性结肠炎、ARDS、特发性肺纤维化和神经变性综合征中的GSH；动脉粥样硬化、ARDS、唐氏综合征和阿尔茨海默病中的维生素E；ARDS中的抗坏血酸；囊性纤维化中的β-胡萝卜素；唐氏综合征和阿尔茨海默病中的维生素A等)。但是，通过唤起哺乳动物具有高度进化和整合良好的抗氧化机制，该“有魔法的单一抗氧化剂途径”的有限的成功可被合理化，所述抗氧化机制需要抗氧化酶和低分子量抗氧化剂二者的一致和协同的作用，不同的抗氧化剂于胞外和/或在特定的细胞小室中起作用(水性微环境与脂质微环境比较)并具有有限的功能重叠。一些抗氧化剂破坏过氧化物种类和/或PN，其它氧化剂打断自由基链，还有其它氧化剂淬灭单线态氧。
“单一抗氧化剂”的治疗途径的方式中存在其它可预见的障碍。数种抗氧化剂已显示能够用作促氧化剂或在相当具体的条件下用作“体外”和/或“体内”NF-κB活化剂，包括抗坏血酸、β-胡萝卜素、谷胱甘肽、类黄酮化合物、NAC和L-半胱氨酸。有限的证据暗示单一抗氧化剂的施用可对于其它抗氧化剂的血浆水平具有不利影响(一种或更多种)。
在对于癌症、AIDS、心血管疾病、糖尿病、唐氏综合征、神经变性失调和慢性炎性疾病的病因学的当今生物化学研究的该评价之后，以下假说可帮助解释在此描述的治疗系统的显著成功：
(i)由在此公开的治疗系统包含的含硫物质充当抗氧化酶的诱导物，由此增强免疫系统和/或再活化线粒体和/或增加GSH水平，即它们的作用与1,2-二硫杂环戊二烯-3-硫酮的那些类似。(ii)在此公开的含硫物质充当强大的抗氧化酶活化剂。具体地，它们作为还原剂与含有二硫键的灭活酶进行化学相互作用，所述二硫键由此裂解并转化成硫醇基，伴随酶功能的恢复。在该情况中，它们的作用将类似于硫化氢对于灭活的(氧化的)木瓜蛋白酶的作用。(iii)在此描述的“活性硫物质”(直接或间接)充当转录因子NFkB和TNFα的强大的抑制剂。(iv)本发明所基于的含硫物质通过向经受氧化应激的细胞输送“还原当量(reducingequivalents)”来间接发挥它们恢复氧化还原稳态和免疫功能的作用。介体很可能是丙酮酸(见上)，因为已知当被输送至肠时，丙酮酸可全身作用；即它可易于从肠转运到其它组织。此外，丙酮酸盐已显示增强内源GSH系统。还存在锻炼前、锻炼期间和锻炼后人血液中的GSSG-比-GSH和乳酸盐-比-丙酮酸盐的比例之间的线性关系。
在对于人肠硫酸盐还原菌的营养需要量(nutritionalrequirements)的研究中，发现短链脂肪酸例如丁酸、乳酸和其它有机酸、醇和氨基酸(但不是糖类或芳香族化合物)刺激硫酸盐还原作用。使用分离自人粪便的脱硫弧菌(Desulfovibriodesulfuricans)中的两种菌株的实验证明在硫酸盐的缺失下，二者均能够还原亚硫酸盐、硫代硫酸盐或硝酸盐。
因此，尽管本发明不欲受限于任何假说，但是可能的是丙酮酸盐，其通过细菌群从乳酸盐和亚硫酸盐或硫代硫酸盐(或能够经历还原的一些其它硫种类)在肠中合成，随后被转运至哺乳动物的组织，其中它主要在线粒体水平充当过氧化物清除剂和NADH和能量二者的来源(通过乙酰辅酶A)。NADH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)可随后将硫辛酸(LA)酶促还原成DHLA，DHLA又可将GSSG还原成GSH。
考虑到AIDS大流行病的严重性、癌症的全球性负担(每年接近一千万的新诊断例)和诸如糖尿病、慢性炎性疾病、神经变性病理学状态和唐氏综合征之类疾病的毁灭性的影响，人们清楚存在用于与氧化应激相关和/或由NF-κB/TNF-α加重或介导的病理学状态(例如以上提到的那些)的有效治疗的迫切需要。当我们考虑到在大多数发达国家，心血管疾病(和动脉粥样硬化，其被认为是它们潜在的主因)是死亡的主要原因的事实，这就变得甚至更加清楚。
发明概述
本发明以用于口服施用的单位剂量形式的药物组合物为特征，所述组合物包括活性硫物质，其中所述活性硫物质能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物；和任选地肠载体。
本发明还以用于胃肠外施用的药物组合物为特征，所述组合物包括活性硫物质，其中所述活性硫物质是能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，和混合物的化学种类，和一种或更多种药学上可接收的载体、稀释剂和佐剂。
在某些方面，所述药物组合物包括选自以下的活性硫物质：硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物；及胶囊形式的肠载体，其能够在摄食的情况下将所述活性硫物质输送至对象的下胃肠道，而活性硫物质在所述对象的胃中没有大量释放。
在其它方面，所述组合物包括第三种药剂且所述第三种药剂选自维生素、微量营养素、辅酶Q10、葡糖胺、硫酸软骨素、三碘甲腺原氨酸、长春西汀、普拉西坦、吡拉西坦、氢化麦角碱、胆碱、niar、没食子酸、二烯丙基硫醚、抗癌剂、免疫刺激剂、抗生素、激素拮抗剂、抗病毒剂、抗高血压剂、胰岛素和抗炎剂。
在具体的实施方案中，所述活性硫物质以从约50mg至约1500mg的量存在。在其它实施方案中，所述单位剂量形式是硬明胶胶囊。在其它实施方案中，所述单位剂量形式是选自以下的耐酸胶囊：酸防护胶囊(acid-armorcapsules?)和DRcaps耐酸胶囊(DRcapsacid-resistantcapsules?)。
在一个具体的实施方案中，所述组合物包括约214重量份的硫氢化钠(NaSH)、约640重量份的蒸馏水和约2000重量份的食品级微晶纤维素。
在第二个具体的实施方案中，所述组合物包括约372重量份的硫代硫酸钠(Na2S2O3)、约640重量份的蒸馏水和约2000重量份的食品级微晶纤维素。
在本发明的所有实施方案中，所述肠载体选自：湿微晶纤维素、湿粉状纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、结冷胶、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(hydroxylpropylmethylcellulosephthalate)、醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxylpropylmethylcelluloseacetatesuccinate)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。
本发明进一步以治疗或预防与氧化应激相关的疾病的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象施用用于口服的单位剂量形式的药物组合物，所述组合物包括活性硫物质，其中所述活性硫物质能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物，和任选地肠载体。
在一方面，本发明以治疗与氧化应激相关的疾病的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象提供治疗有效量的活性硫物质，所述活性硫物质选自：硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物。
在另一方面，本发明以预防与氧化应激相关的疾病的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象提供预防有效量的活性硫物质，所述活性硫物质选自：硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物。
在另一方面，本发明以克服在遭受硫缺乏的对象中发现的营养缺乏的方法为特征，所述方法包括向有需要的对象提供有效量的活性硫物质，所述活性硫物质选自：硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物。
在又一方面，本发明以通过将活性硫物质与肠载体配制成胶囊形式向有需要的对象施用活性硫物质的方法为特征，其中所述活性硫物质选自：硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物、其水合物、盐和混合物，其中所述肠载体能够在摄食的情况下将所述活性硫物质输送至对象的下胃肠道，而活性硫物质在所述对象的胃中没有大量释放。
在最后一方面，本发明以通过引起所述活性硫物质与其在对象体内作用部位接触的任何方式向有需要的对象输送活性硫物质的方法为特征。
在优选的实施方案中，所述硫化物化合物是硫化氢。在本发明的所有实施方案中，所述对象是哺乳动物。
定义
“活性硫物质”，如在本发明中所定义，包含：1)硫化物化合物，2)硫代硫酸盐化合物，3)连多硫酸盐化合物，4)硫代亚硫酸盐化合物和5)能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物或连多硫酸盐化合物的化学种类。此类化学种类的非限制性实例包括元素硫，其已知经生物转化成硫化物化合物(即硫化氢)和/或共轭物(conjugates)，其已知经化学和/或酶促转化成硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物和/或连多硫酸盐化合物。
在此使用的“硫化物化合物”是形式上含有二价Sn部分(S=硫;n=1,2,3...)的化合物，所述Sn部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种多原子阳离子)化学键合，例如硫化氢、二硫化二氢、四硫化二氢、氢硫化钠、二水合氢硫化钠、硫化钠、九水合硫化钠、硫化钾、硫化钙、硫化铁(II)、硫化硅(IV)、硫化锌、硫化铋(III)、二硫化二钠、二硫化镁、二硫化铁(II)、四硫化二钠、四硫化钡、五硫化二钾、六硫化二铯、硫化钾铁(III)(potassiumiron(III)sulfide)、硫化铵、二硫化二铵(ammoniumdisulfide)、四硫化二铵(ammoniumtetrasulfide)等等。
在此使用的“硫代硫酸盐化合物”是形式上含有二价硫代硫酸盐部分(S2O3)的化合物，所述部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种多原子阳离子)化学键合，例如硫代硫酸钠(Na2S2O3)、硫代硫酸钾(K2S2O3)、五水合硫代硫酸钠(Na2S2O3·5H2O)、硫代硫酸镁(MgS2O3)、硫代硫酸银(Ag2S2O3)、硫代硫酸铵((NH4)2S2O3)等等。
在此使用的“连多硫酸盐化合物”是形式上含有二价SnO6(其中n>1)部分的化合物，所述部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种多原子阳离子)化学键合，例如连二硫酸钙(CaS2O6)、二水合连二硫酸钡(BaS2O6·2H2O)、连三硫酸钠、连四硫酸钠等等。
在此使用的“硫代亚硫酸盐化合物”是形式上含有二价SnO2n(其中n=1或2)部分的化合物，所述部分与氢和/或一种金属(或多种金属)和/或一种多原子阳离子(或多种阳离子)化学键合，例如次硫酸锌、连二亚硫酸锌、连二亚硫酸钠、二水合连二亚硫酸钠等等。
“膳食补充剂”是指药剂、物质和/或物质的混合物，其为意欲补充饮食和提供营养的食物补充剂或营养补充剂，例如在人的饮食中可能缺失的或可能未以充足的量消耗的维生素、矿物质、纤维、脂肪酸、或氨基酸。
“促进或维持总体健康”是指协助实现人健康的状态，所述状态以稳态平衡为特征，具有诸如温度、pH、电解质和/或代谢物之类的性质的稳定状态。
“药物组合物”是指包含在此描述的物质的系统，其任选地使用可接受的赋形剂配制，并在政府监管机构的批准下制备或销售，作为治疗方案的一部分用于哺乳动物中疾病的治疗或用以促进和维持总体健康。药物组合物可配制成，例如，用于口服的单位剂量形式(如片剂、胶囊，如由ArthurAndrewMedical,Inc销售的酸防护胶囊(acid-armorcapsules?)，和/或从CapsulgelInc.可获得的DRcaps耐酸胶囊(DRcapsacid-resistantcapsules?)、囊片、软胶囊或糖浆剂)；用于局部施用(如作为霜剂、凝胶剂、洗剂或软膏剂)；用于静脉内施用(如作为无菌溶液或胶体分散液，其不含颗粒栓子并在适合用于静脉内使用的溶剂系统中)；或任何其他在此描述的制剂。
在此使用的“治疗有效量”是指每天必须向患者(人或非人哺乳动物)施用的量，以获得抗肿瘤效果；以调节免疫应答；以调节基因表达；以改善唐氏综合征；以治疗高胆固醇血症；以治疗炎性胃肠失调；以治疗除癌症以外的过度增殖病；以治疗代谢综合征；以治疗白血病；以消退炎症；以治疗糖尿病或以治疗心血管疾病。确定治疗有效量的方法已被熟知。
在此使用的“预防有效量”是指可向患者(如人或非人哺乳动物)施用的量，以延迟或优选预防临床疾病的发生。可向患者施用预防有效量，所述患者具有对于心血管疾病、癌症、糖尿病、神经变性疾病、AIDS和与氧化应激相关的其它病理状态、慢性炎症、氧化还原稳态不平衡和/或免疫功能障碍进展的临床确定的易染病体质或增加的易感性。
“安全且有效的量”是指组合物的量，所述量足够引出所需的治疗和/或预防应答，没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激性或过敏性应答)，当以本发明的方式使用时，与合理的效益/风险比相称。
在此使用的“药学上可接受的组分”是适合人和/或非人哺乳动物使用，没有过度不利的副作用(例如毒性、刺激性和过敏性应答)的物质，与合理的效益/风险比相称。药学上可接受的组分是除在此描述的物质以外的任何成分(例如，能够悬浮或溶解所述活性物质和/或多种活性物质的赋形剂，如凡士林油和聚乙二醇)，所述成分具有在患者中无毒性和非炎性的性质。赋形剂可包括，例如：抗粘附剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩辅助剂(compressionaids)、崩解剂、染料(色料(colors))、软化剂(emollients)、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、香料、芳香剂、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、胶体稳定剂、甜味剂和水。赋形剂包括，但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸（氢）钙、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交聚维酮、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露醇、甲基纤维素、羟苯甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、预胶化淀粉、羟苯丙酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、淀粉甘醇酸钠、山梨醇、淀粉(玉米)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛和木糖醇。赋形剂也可包括稀释剂(如盐水和水性缓冲剂溶液)、水性载体和非水性载体，例如水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等等)及其合适的混合物、植物油，例如橄榄油和可注射的有机酯，例如油酸乙酯。
“肠载体”是指向在此描述的制剂添加的药剂或化合物，所述药剂或化合物允许在此描述的活性成分(一种或更多种)(如活性硫物质)经过胃并在下胃肠道中被吸收。肠载体是保护免于胃液作用的药剂或化合物，所述胃液可与在此描述的活性成分(一种或更多种)相互作用、对其进行破坏或分解。肠载体的实例包括但不限于：湿微晶纤维素、湿粉状纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、结冷胶、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。
在此使用的“组合治疗”表示根据本发明需要治疗的患者(或非人哺乳动物)被给予除在此公开的那种之外未在此考虑的药物。组合治疗可为顺序治疗，其中患者或非人哺乳动物首先使用一种或更多种药物治疗，随后使用其它药物(一种或更多种)治疗，或同时治疗，那时所有药物被共施用。
“治疗”是指使患者经受管理方案用于抗击疾病或失调和获得有益的或需要的结果(例如临床结果)的目的。有益的或需要的结果可包括，但不限于，炎症的消退、生活质量改进、一种或更多种症状或病症的减轻或改善；疾病、失调或病症程度的减轻；疾病、失调或病症状态的稳定(即不恶化)；疾病、失调或病症传播的预防；疾病、失调或病症进展的延迟或减慢；疾病、失调或病症的改善或缓和；和缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。
术语“哺乳动物”意欲表示人和非人哺乳动物两类。
在此使用的“肠”表示由下胃肠道包围的区域，其包括小肠及其部分(如十二指肠、空肠和回肠)，大肠及其部分(如盲肠、结肠和直肠)，和/或肛门。下胃肠道不包括上胃肠道的部分，所述部分包括食管、胃、和部分十二指肠。
“输送”是指采用以下方式提供和/或施用在此描述的活性成分(一种或更多种)：(a)作为活性成分(一种或更多种)的溶液或分散液，通过灌肠法、血管内、静脉内、肌内、鞘内或皮下；(b)肠溶衣片剂、颗粒剂、胶囊等的口服，所述肠溶衣片剂、颗粒剂、胶囊等含有活性成分(一种或更多种)和(任选地)一种或更多种载体和/或稀释剂和/或佐剂。组合物可以以下形式施用：包有肠溶衣的片剂；具有壳、包含活性成分的填料和在壳上的肠溶衣的胶囊；或包含所述活性硫物质的肠溶衣颗粒剂。肠溶衣颗粒剂可包括在片剂中，或作为胶囊中的填料；(c)通过非肠溶衣胶囊的口服，所述胶囊含有所述活性成分(一种或更多种)和(任选地)一种或更多种载体和/或稀释剂和/或佐剂，其与肠载体(例如湿微晶纤维素)密切混合，和/或被吸收进入肠载体(例如湿微晶纤维素)中，和/或被吸收到肠载体(例如湿微晶纤维素)上；(d)通过延迟释放制剂的口服，所述制剂含有所述活性成分(一种或更多种)和(任选地)一种或更多种载体、稀释剂和佐剂；(e)经直肠给药，其通过使用含有所述活性成分(一种或更多种)和(任选地)一种或更多种载体、稀释剂和佐剂的栓剂；(f)经皮；(g)经粘膜；或(h)通过活性成分(一种或更多种)与其它任何药理学活性剂的共施用，所述活性剂例如维生素、微量营养素、辅酶Q10、葡糖胺、硫酸软骨素、三碘甲腺原氨酸、长春西汀、普拉西坦、吡拉西坦、氢化麦角碱、胆碱、niar、没食子酸、二烯丙基硫醚、抗癌剂(一种或更多种),免疫刺激剂(一种或更多种)、抗生素(一种或更多种)、激素拮抗剂(一种或更多种)、抗病毒剂(一种或更多种)、抗高血压剂(一种或更多种)、胰岛素和抗炎剂(一种或更多种)，任选地包括一种或更多种口服(如以上(b),(c)或(d))或通过灌肠法(如以上(a))或经直肠(如以上(e))的赋形剂、载体、稀释剂和佐剂。
向患者(或非人哺乳动物)“胃肠外施用”包括但不限于：a)含有至少一种在此公开的物质和，任选地，其它活性剂和/或一种或更多种佐剂的溶液/分散液的血管内施用；b)含有至少一种在此公开的物质和，任选地，其它活性剂和/或一种或更多种佐剂的溶液/分散液的肌内施用；c)含有至少一种在此公开的的物质和，任选地，其它活性剂和/或一种或更多种佐剂的溶液/分散液的皮下施用；d)含有至少一种在此公开的物质和，任选地，其它活性剂和/或一种或更多种佐剂的溶液/分散液的鞘内施用；e)含有至少一种在此公开的物质和，任选地，其它活性剂和/或一种或更多种佐剂的适当制剂的经皮施用；f)含有至少一种在此公开的物质和，任选地，其它活性剂和/或一种或更多种佐剂的适当制剂的经粘膜施用；g)含有至少一种在此公开的物质和，任选地，其它活性剂和/或一种或更多种佐剂的适当制剂的舌下施用。
“疾病相关的问题”是指源自具体疾病的健康问题，所述疾病例如“继发于癌症的恶病质”或“继发于AIDS的肌肉变性”。
在此使用的“由氧化应激介导的疾病”表示与细胞维持氧化还原稳态失败有关的健康状态，其通过ROI(反应性氧中间产物)和RNI(反应性氮中间产物)导致氧化损伤。当抗氧化剂和氧化剂之间精细协调的平衡有利于后者倾斜时，生物分子、细胞膜和线粒体被破坏，免疫系统受到危害，细胞信号传导和炎症出错且因为线粒体调节(细胞)凋亡，结果常常是变性疾病(糖尿病及其血管并发症、贫血、关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、肌营养不良、强直性肌营养不良、慢性疲劳综合征、弗里德赖系共济失调、晶状体浑浊、肾病、肝坏死、肺免疫缺陷、肝性脑病、黄斑变性、年龄相关的记忆力衰退、克罗伊茨费尔特-雅各布病、中风、癫痫、周围神经病、视神经病、解剖神经病、神经源性肠病、感音神经性聋、神经源性膀胱功能障碍、偏头痛、肾小管性酸中毒、扩张型心肌病、肝衰竭、高乳酸血症、砷中毒、硅沉着病、醋氨酚中毒、石棉沉着病、哮喘、风湿性多关节炎、成人型呼吸窘迫综合征等)或过度增殖病例如癌症、AIDS、1型单纯疱疹病毒感染、巨细胞病毒诱导的血管病理学、动脉硬化、ARC、肝炎、锥虫病、血管再狭窄、银屑病、肾小球肾炎和/或移植排斥反应。由氧化应激介导的疾病还包括在此定义为失调的线粒体病，所述线粒体病以线粒体呼吸链活性不足为特征。该类别包括：a)线粒体呼吸链的一种或更多种组分活性的先天性遗传缺陷和b)线粒体呼吸链的一种或更多种组分活性的获得性缺陷，其中此类缺陷特别由衰老期间的氧化损伤和/或受影响细胞暴露于NO引起。
在此使用的术语“大约”表示所记载的值的±20%。
最后，本申请中使用了许多缩写。在此使用的缩写ASK涉及蛋白凋亡信号调节激酶。缩写IU指国际单位。缩写LTR涉及短语长末端重复序列，而mdr涉及多重抗药性。
详述
本申请人偶然且意想不到地发现用于治疗癌症、AIDS、心血管疾病、唐氏综合征、慢性炎性疾病、糖尿病、神经变性疾病和其它由氧化应激介导或加重的病状的治疗系统。该系统包含向哺乳动物的肠输送治疗有效量的一种或更多种以下活性剂：硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物和能够向有需要的对象提供硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物、或连多硫酸盐化合物的任何化学种类。
本申请人发现，在使用具有组织学证实的恶性肿瘤的极晚期人癌症患者的初步评估临床试验中，发生显著的肿瘤尺寸减小的速率和程度，常常随后是完全缓解，所述恶性肿瘤代表宽范围的癌症类型(白血病、乳房(癌)、结肠(癌)、肺(癌)、前列腺(癌)、喉(癌)、睾丸(癌)、子宫(癌)、胰腺(癌)、肌肉淋巴瘤，包括在腿部的淋巴瘤和臀肌淋巴瘤、癌、肉瘤)。本发明的治疗系统基本上避免数个常规癌症化疗熟知的问题和限制，例如抗恶性细胞变异的发展、过度的伴发毒性、对于细胞周期相位的依赖性和诱变副作用。
在其它初步临床试验中，本申请人惊讶地发现，当向受唐氏综合征、高胆固醇血症和心血管疾病折磨的患者应用时，基本相同的治疗系统有效性的清楚的证据。
病症和失调
本发明涉及可用于预防和治疗癌症、AIDS、ARC(AIDS相关性综合征)、继发于AIDS的恶病质、继发于癌症的恶病质、糖尿病、唐氏综合征、心血管疾病、高胆固醇血症、炎性胃肠失调、除癌症以外的过度增殖病、关节炎、代谢综合征和神经变性疾病的新颖的方法。用于治疗所述疾病状态的该新颖的方法包括以单独或混合的方式向有需要的哺乳动物的肠输送治疗有效量的以下化合物：硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物和能够向有需要的对象提供硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物或连多硫酸盐化合物的任何化学种类。
本发明进一步包含向所述受癌症、AIDS、ARC、继发于癌症的恶病质、继发于AIDS的恶病质、糖尿病、唐氏综合征、心血管疾病、炎性胃肠失调、除癌症以外的过度增殖病、关节炎、代谢综合征或神经变性疾病折磨的患者(或非人哺乳动物)通过硫代硫酸盐化合物和/或连多硫酸盐化合物和/或硫代亚硫酸盐化合物和/或硫化物化合物和/或能够向有需要的对象提供硫化物化合物、硫代硫酸盐化合物、硫代亚硫酸盐化合物或连多硫酸盐化合物的任何化学种类的“胃肠外施用”的治疗。
本发明进一步包含受癌症、AIDS、ARC、继发于癌症的恶病质、继发于AIDS的恶病质、糖尿病、唐氏综合征、心血管疾病、炎性胃肠失调、除癌症以外的过度增殖病、关节炎、代谢综合征或神经变性疾病折磨的患者(或非人哺乳动物)的治疗，所述治疗通过借助引起一种活性剂或更多种活性剂与其在哺乳动物体内作用部位接触的任何方式来施用治疗有效量的至少一种在此公开的物质。
癌症
可使用本发明的组合物治疗的病症包括癌症(实体瘤和血液恶性肿瘤二者)。癌症通常以未调节的细胞生长、恶性肿瘤的形成和对身体附近部分的侵袭为特征。癌症也可通过淋巴系统或血流扩散到身体更远的部分。癌症可为基因损伤的结果，所述基因损伤归因于烟草使用、某些感染、辐射、身体活性不足、肥胖和/或环境污染。癌症也可为细胞内存在的基因缺陷引起归因于基因遗传的疾病的结果。在任何显著的症状出现之前可使用筛查来检测癌症及可给予处于发展为癌症的较高风险的那些(如具有家族癌症史的人)以治疗。用于癌症的筛查技术的实例包括但不限于身体检查、验尿或验血、医学成像和/或基因检测。癌症的非限制性的实例包括：膀胱癌、乳腺癌、结肠和直肠癌、子宫内膜癌、肾或肾细胞癌、白血病、肺癌、黑素瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、消耗病(即继发于癌症的恶病质，如体重下降、肌肉萎缩、疲劳、虚弱和食欲显著下降)、和甲状腺癌。
AIDS和ARC
本发明的组合物还可用于治疗获得性免疫缺陷综合征(AIDS)/人免疫缺陷病毒感染(HIV)和AIDS相关性综合征(ARC)。ARC的特征是与阻抑(depressed)抗体或正常抗体在AIDS中的反应性相比升高的或高活性的B-细胞体液免疫应答，ARC淋巴结中的滤泡增生或混合增生，其导致AIDS更加典型的淋巴细胞变性和缺失，及发展组织病理学损伤的演替(succession)，例如卡波西肉瘤的局限化(localization)。这些症状指示对象从遭受ARCS向AIDS的转变。
本发明的组合物可包括由HIV感染产生的机会性感染的预防性治疗以及积极治疗并也可用于治疗继发于AIDS的恶病质(如体重下降、肌肉萎缩、疲劳、虚弱和食欲显著下降)。
糖尿病
本发明的组合物也可用于治疗和预防糖尿病及其并发症。糖尿病可为任何代谢病，其中人具有高血糖，因为人体不产生足够的胰岛素，或因为细胞不对产生的胰岛素产生应答。糖尿病的非限制性实例包括，1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、先天性糖尿病、囊性纤维化相关糖尿病、甾体性糖尿病、成人隐性自身免疫糖尿病和单基因糖尿病。与糖尿病相关的并发症包括但不限于低血糖症、糖尿病酮症酸中毒、非酮症高渗性昏迷、心血管疾病、慢性肾衰竭、糖尿病肾病、糖尿病神经病、糖尿病相关的足部问题(如糖尿病足部溃疡)和糖尿病视网膜病。
心血管疾病
本发明的组合物也可用于治疗和预防心血管疾病。在此使用的心血管疾病包括，但不限于，动脉硬化、心律失常、冠心病、局部缺血、局部缺血-再灌注损伤、内皮功能障碍，特别是那些影响血管弹性的功能障碍、再狭窄、血栓形成、心绞痛、高血压、心肌病、高血压性心脏病、心力衰竭、肺心病、心脏节律失常、心内膜炎、炎性心肥大、心肌炎、心肌梗死、心脏瓣膜病、中风和脑血管疾病、主动脉瓣狭窄、充血性心力衰竭和外周动脉疾病。在一方面，本发明包括施用所述组合物用于慢性治疗的方法。在另一方面，本发明还包括施用所述组合物用于急性治疗的方法。
神经变性疾病
本发明的组合物也可用于治疗和预防神经变性疾病。神经变性疾病是以神经元结构或功能的逐步丧失(包括神经元死亡)为特征的任何疾病。神经变性疾病可由以下原因引起：基因突变(如CAG核苷酸三连体突变)、蛋白质错折叠(如α-突触核蛋白、过度磷酸化(hyperphosphorylated)tau蛋白的聚集和β淀粉状蛋白的聚集)、蛋白质降解途径(如泛素-蛋白酶体途径和自体吞噬-溶酶体途径)的误调节、膜损伤、线粒体功能障碍、轴突运输缺陷和程序性细胞死亡途径(如(细胞)凋亡、自体吞噬的和胞质的)的误调节。神经变性疾病的实例包括，但不限于阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、克罗伊茨费尔特-雅各布病、原发性进行性失语症(primaryprogressiveaphasia)、进行性核上性麻痹、脊髓小脑性共济失调3型、额颞型痴呆(frontotemporaldementia)、路易体痴呆(dementiawithLewybodies)、皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)、朊病毒障碍(priondisorders)、多系统性萎缩、遗传性痉挛性轻截瘫、弗里德赖系共济失调、童年期神经发育障碍(childhoodneurodevelopmentaldisorders)和淀粉样变性(amyloidoses)。
其它疾病和病症
本发明的治疗物质还用于治疗其它病症例如：炎性胃肠失调(如肠易激病)、除癌症以外的过度增殖病(如肝病、肺病，特别地，肺水肿和肺纤维化、银屑病)、代谢综合征、焦虑、良性前列腺增生(BPH)、腕管综合征、双相型障碍、白内障、乳糜泻(CeliacsDisease)、慢性疲劳综合征、COPD、抑郁、纤维肌痛、GERD、青光眼、高血压、甲状腺功能亢进、流行性感冒、肾结石、莱姆病、睡眠呼吸暂停、系统性红斑狼疮(SLE)、耳鸣、肝硬化。
本发明的治疗物质还在预防脱发、在促进头发生长、在增加头发宽度、在减少皱纹、作为一般抗衰老药物、作为一般健康药物、在伤口愈合、在神经病、在阻止纤维化和硬茧形成(callousformation)、在指甲生长、作为局部抗炎性、保护性内耳纤毛、在肌肉和软骨生长、在自身免疫病的改善、抑制和逆转、在由于其抗氧化作用而增加一氧化氮产生、在增加胶原产生、在神经保护、在肾保护、在减少自身免疫病中的抗体产生中是有用的。
一般而言，所述治疗物质可用于预防和治疗与炎症的抑制和促生存途径(prosurvivalpathway)的上调相关的疾病。所述治疗物质还用于预防或使来自引起自由基产生的药物的损伤(即副作用)最小化。所述治疗物质对于绝大部分正常细胞的强大的抗炎性、细胞保护的、免疫调节的和营养的作用似乎主要由其作为极其多用途的直接和间接的抗氧化剂和自由基清除剂的作用来介导。
医疗食品
本发明还涉及在此描述的治疗物质作为医疗食品用于每日摄入和用于维持并促进总体健康。在一方面，本发明的治疗物质用作类维生素(paravitamin)以提供半胱氨酸及其衍生物的补充源。半胱氨酸及其衍生物(如谷胱甘肽、牛磺酸、牛磺酸与胆汁酸的共轭物、硫化氢和硫酸根离子)发挥与维生素类似的作用。如同抗氧化的维生素一样，半胱氨酸及其衍生物在氧化剂/抗氧化剂平衡中发挥作用并间接地在代谢过程的调节中发挥作用。除正常饮食的之外补充半胱氨酸可具有各种有益的作用，例如半胱氨酸补充可引起肌肉功能增强、免疫功能增强、血浆白蛋白浓度增加和TNF-α浓度降低。补充也可恢复身体半胱氨酸和谷胱甘肽水平的储蓄池(reservoirs)，其为多种衰老相关过程后的驱动力。
另一方面，所述类维生素是医疗食品，其提供最小量的卡路里和最大量的生物可利用形式的硫，所述硫意欲用于在他们的饮食中未接受足够的硫的人们。
药物组合物和治疗方法
本发明还涉及药物组合物，其包含一种或更多种上述的物质并-任选地-和一种或更多种药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂或佐剂。
可通过本领域已知的各种方法施用本发明的组合物。如本领域技术人员将意识到的，施用的途径和/或模式将取决于所需的结果而变化。所述药物组合物可配制用于胃肠外施用、鼻内施用、外用(topical)、口服或局部施用，例如通过经皮方式，用于预防性和/或治疗性治疗。所述药物组合物可胃肠外施用(如通过静脉内、肌内或皮下注射)，或通过口腔摄取，或通过在受血管病症或癌症病症影响的区域的局部(topical)应用或关节内注射。另外的施用途径包括血管内施用、动脉内施用、瘤内施用、腹膜内施用、心室内施用、硬膜内(intraepidural)施用，还有鼻腔施用、眼部施用、巩膜内施用、眶内施用、直肠施用、外用、或雾化吸入施用。缓释施用也被特别包括在本发明中，通过诸如贮存注射剂(depotinjections)或易蚀植入物(erodibleimplants)或组分之类的方式。因此，本发明提供用于“胃肠外施用”的组合物，其包含溶解于、胶体分散于或悬浮于可接受的载体中的上述药剂，所述可接受的载体可为非水性或水性的，如水、缓冲水、盐水、PBS等等。所述组合物可含有为接近生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，例如pH调节剂和缓冲剂、渗透性调节剂、润湿剂、去垢剂等等。
所述治疗和/或预防组合物可为溶液、胶体分散液、混悬剂、乳液、灌输设备，或用于植入的输送设备的形式，或其可作为干粉呈现以就此使用，或在使用之前用水或另一合适的赋形剂使之复原。所述组合物可为用于口服的小药囊、片剂、胶囊(如硬明胶胶囊和软明胶胶囊)、液体制剂、或缓释片剂的形式；或用于静脉内施用、鞘内施用、皮下施用或“胃肠外施用”的液体制剂形式；或用于外用的霜剂或软膏剂形式，或包含用于局部(local)施用的聚合物或其它缓释赋形剂。
本领域熟知的用于制备制剂方法可在，例如，“雷明顿：药学科学与实践”(“Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy”)(第20版,ed.A.R.GennaroAR.,2000,LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,PA)中找到。用于“胃肠外施用”的制剂可，例如，含有赋形剂、灭菌水、盐水、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇，植物来源油、或氢化萘。生物相容的、生物可降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物，或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可用于控制物质的释放。纳米微粒制剂(如,生物可降解的纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、脂质体)可用于控制物质的生物分布。其它潜在有用的输送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、鞘内泵、可植入的灌输系统，和脂质体。所述物质在制剂中的浓度取决于许多因素而变化，包括欲施用的药物剂量和施用途径。
治疗和/或预防组合物在制备和储存条件下，典型地必须为无菌和稳定的。所述组合物可配制成混悬剂、微乳剂、脂质体，或适合配制成高药物浓度的其它有序结构。所述载体可为溶剂或分散介质，其含有，例如，水、乙醇、凡士林油(如Vaseline?)、多元醇(如丙三醇、丙二醇，和液态聚乙二醇等等)，和它们的合适的混合物，以不同的百分比配制(如在此描述的分散介质中的5、10、15、20、25、30、35、40、45，或50重量%)。适当的流动性可通过以下方式维持：例如，通过包衣例如卵磷脂的使用、在分散液的情况中通过所需颗粒尺寸的维持和通过表面活性剂的使用。在许多情况下，将优选在组合物中包括等渗剂(isotonicagents)，例如，糖、多元醇例如甘露醇、山梨醇，或氯化钠。可通过在组合物中包括延迟吸收的药剂(例如硬脂酸盐和明胶)实现可注射的组合物的延长吸收。可通过添加本领域熟知的药剂稳定胶体分散液。
可通过常规的灭菌技术对本发明的组合物进行灭菌，或可将其进行无菌过滤。可将得到的水分散液包装就此使用或将其冻干，将冻干的制剂在施用之前与无菌水性载体组合。制剂的pH典型地将介于3和11之间，更优选介于5和9之间或介于6和8之间，及最优选介于7和8之间，例如7至7.5。可将得到的固体或半固体形式的组合物包装在多个单剂量单元中，其各自含有固定量的组合物，例如在片剂或胶囊的密封包装中。所述固体形式的组合物也可包装在小药囊或用于灵活定量的容器中，例如在为可外部应用的霜剂或软膏剂所设计的可挤压的管中。
无菌的、可注射的胶体混悬剂可通过以下方式制备：以所需的量将活性化合物与以上所列举成分中的一种或更多种的组合，如所需，并入适当溶剂中，任选地随后进行无菌微滤。一般而言，分散液通过以下方式制备：将所述活性化合物并入无菌赋形剂中，所述无菌赋形剂含有基础分散介质和所需的来自以上所列举的那些的其它成分。调整给药方案以提供最佳的所需应答(如治疗和/或预防应答)。例如，可施用单次推注(singlebolus)，可随时间推移施用数次均分剂量或根据治疗或预防情况的迫切需要所示，可按比例减少或增加剂量。例如，可每周一次或两次通过皮下注射或每月一次或两次通过皮下注射来施用本发明的组合物。
以剂量单元形式配制胃肠外组合物对于施用的便利和剂量的均一性是特别有利的。在此使用的剂量单元形式是指物理离散的单元，其适合作为用于要治疗的对象的单一剂量；各单元含有经计算以产生所需的治疗或预防效果的预定量的活性化合物，所述化合物任选地与所需的药物载体相结合。本发明的剂量单元形式的说明书由(a)活性物质独特的特征和要达到的具体治疗或预防效果，和(b)合成此类活性物质用于个体中敏感性治疗的技术中固有的限制所规定并直接取决于上述二者。
当本发明的物质作为药物向人和动物施用时，它们可被单独给药或作为药物组合物给药，所述药物组合物含有，例如，1至100%(更优选10至100%，例如90至100%)的活性成分，任选地与一种或更多种药学上可接受的载体或赋形剂组合。为通过某些施用途径施用本发明的组合物，有必要用材料包衣所述组合物，或与材料一起共施用所述组合物，以预防其失活可能。例如，可向对象施用在适当载体中的组合物，所述载体例如脂质体、肠载体或稀释剂。药学上可接受的稀释剂包括盐水和水性缓冲溶液。脂质体包括水包油包水CGF乳剂以及常规脂质体(Strejan等人,J.Neuroimmunol. 7:27-41,1984)。药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于无菌可注射胶体溶液或分散液的临时制备的无菌粉末。用于药学活性物质的此类介质和药剂的使用在本领域中已知并被包括在本发明中，与所述活性物质不相容的任何常规的介质或药剂除外。肠载体的实例可包括，但不限于，湿微晶纤维素、湿粉状纤维素、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。补充活性物质也可并入所述组合物中。
因此，本发明涉及用于制备药学上可接受的剂型的方法，所述剂型含有前述成分并能够在有需要的哺乳动物肠内释放一种药理学活性成分或更多种药理学活性成分。本发明进一步包含用于口服的活性硫物质的新颖的制剂，所述制剂通过将活性成分与肠载体(如在此描述的那些)组合。缺乏肠载体时，所公开的活性化合物中的一些与在胃中的酸反应时，产生几乎无法忍受的胃痛和伴随的大量气态(和有毒的)硫化氢的释放。一种新颖的肠载体为湿微晶纤维素或粉状纤维素，其之前已知作为崩解剂。不希望受限于理论，我们认为将高度反应性硫化物和湿纤维素(或其它具有相同特征的材料)混合防止硫化物在它们可产生损伤的地方快速释放，以及防止它们在胃中与酸几乎瞬间的反应，所述反应伴随大量气态硫化氢的释放。否则(情况经常如此)当含有药物和MCC的普通明胶胶囊到达胃和胃液(其主要含水)、接触干燥的MCC时，该高度多孔的材料(通过“毛细作用”)迅速吸收胃液，崩解(如所预期的)且胶囊的内容物在胃中快速释放。相比之下，湿纤维素已经是湿的，其吸收显著较少的水，因此直到它到达肠之前都保持完整。
本发明进一步包括向非人哺乳动物施用在此描述的制剂中的一种，即作为兽药用于所述有需要的非人哺乳动物的治疗，以及用于预防目的。
申请人已证明向受癌症、高胆固醇血症/心血管疾病、或唐氏综合征折磨的患者(或非人哺乳动物)输送安全且有效量的在此公开的组合物构成有效的治疗方法。
在癌症患者中，根据本发明的治疗将经常引起肿瘤尺寸的快速和显著减小：此类尺寸减小是恶性细胞死亡和变性(瘤细胞溶解)的特征性临床证据；含有分散的(非聚集的)恶性细胞的组织的恶性细胞含量的类似减少也将经常由如本发明中所规定进行的治疗产生。实际上，剂量应当密切监控以避免任何由于药物毒性或由恶性细胞的溶解引起的毒素大量释放的副作用；可优选数天的短期治疗，在中间间隔几天。
可施用有效量的在此描述的组合物，用于预防治疗或治疗性治疗。在预防应用中，可向对象施用组合物，所述对象具有对于心血管疾病、癌症、糖尿病、神经变性疾病、AIDS、炎性胃肠失调、除癌症以外的过度增殖病、代谢综合征、和与氧化应激相关的其它病理状态、氧化还原稳态不平衡、慢性炎症，和/或免疫功能障碍发展的临床确定的易染病体质或增加的易感性。可以足够延迟、减少或优选预防临床疾病发生的量向患者(如哺乳动物，人或非人)施用本发明的组合物。在治疗应用中，以足够治愈或至少部分阻止病症及其并发症的症状的量向患者(如人)施用组合物，所述患者已遭受心血管疾病、癌症、糖尿病、神经变性疾病、AIDS、炎性胃肠失调、除癌症以外的过度增殖病、代谢综合征、和与氧化应激相关的其它病理状态、氧化还原稳态不平衡、和/或慢性炎症、和/或免疫功能障碍。将足以实现该目的的量定义为“治疗有效剂量”，即足以基本上改善一些与疾病或医学病症相关的症状的化合物的量。例如，在心血管疾病、癌症、糖尿病、神经变性疾病、AIDS、炎性胃肠失调、除癌症以外的过度增殖病、代谢综合征、和与氧化应激相关的其它病理状态、氧化还原稳态不平衡、和/或慢性炎症、和/或免疫功能障碍的治疗中，减少、预防、延迟、抑制或阻止疾病或病症的任何症状的药剂或物质将是治疗有效的。不要求药剂或物质的治疗有效量来治愈疾病或病症但将提供用于疾病或病症的治疗，使得延迟、阻碍或预防疾病或病症的发生，或改善疾病或病症的症状，或改变疾病或病症的期限或，例如，在个体中严重程度降低或恢复加速。
在急性情形中，可给予患者或非人哺乳动物高的初始“负荷剂量”，随后给予降低50%的“维持剂量”。
在每种情况下，有必要密切监控患者或非人哺乳动物，特别基于在此公开的任何制剂的初始施用，因为轻度或严重的过敏性反应(包括过敏性休克)可在易感个体中相继发生。尽管此类过敏性反应未在任何迄今经治疗的众多患者中观察到，但是熟知的事实是亚硫酸盐和焦亚硫酸盐的口服已在易感个体中引起了此类反应(例如哮喘发作)。
幸运地是，亚硫酸盐在一般人群中的易感性可能很低，因为“亚硫酸盐化合物”在用于口服的许多类型的剂型中被广泛用作“药物助剂”(抗氧化剂)(“TheMerckIndex”12.sup.thEdition,monograph#8784,MerckandCo.,1996)。但是，也已知亚硫酸盐在哮喘患者中的易感性流行高于在一般人群中；因此建议确保在治疗开始之前，该“高风险”组中的患者经筛查并声明对口服亚硫酸盐不易感。
本发明的组合物和制剂可与常规的治疗方法或疗法组合使用，或可与常规的治疗方法或疗法分开使用。当本发明的物质和制剂以具有其它药剂的组合治疗施用时，它们可向个体按顺序施用或同时施用。或者，根据本发明的药物组合物包括本发明的物质或制剂的组合，任选地与如在此描述的药学上可接受的赋形剂，和本领域已知的另一治疗剂或预防剂结合。
可将制剂包装在一起作为试剂盒。非限制性实例包括以下试剂盒，其含有，如，两份丸剂、一份丸剂和一份粉剂、在小瓶中的一份栓剂和一份液体制剂、两份外用霜剂等。所述试剂盒可包括协助向患者施用单位剂量的任选的组分，例如用于使粉末形式复原的小瓶、用于注射的注射器、定制IV输送系统、吸入器等。另外，所述单位剂量试剂盒可含有用于组合物的配制和施用的说明书。所述试剂盒可制造成用于一位患者单次使用的单位剂量，用于具体患者多次使用(以恒定的剂量或其中个体化合物随治疗进展而在效能上可能发生变化)；或所述试剂盒可含有适合用于向多位患者施用的多剂量(“大量包装”)。所述试剂盒组分可在纸盒、泡罩包装、瓶、管等等中组装。
剂量
本领域技术人员将设想要向患者或向非人哺乳动物施用的前述组合物的实际的每日剂量将完全在于医生或兽医的自行判断中，视具体情况而定。因此，若其它因素均等同的话，用于平均重量(即约70kg)的成年男人的每日剂量应当高于用于儿童(或用于重量比所述平均男人轻的非人哺乳动物)的每日剂量，但是当处理如比平均男人重的人或非人哺乳动物时，将预期相反的结论。
另外，当然，在任何给定的情况中施用的适当剂量将随着年龄、总体健康状况、症状的性质和程度以及共存的治疗(如果有的话)的性质而改变。此外，所选的剂量水平将取决于各种各样的药代动力学因素，包括所使用的本发明的具体组合物的活性、施用途径、施用时间、使用的具体药剂的吸收速率、治疗的持续时间、与所使用的具体组合物组合使用的其它药物、物质和/或材料。
例如，医生或兽医可以比为达到所需治疗效果所要求的水平低的水平开始将本发明的物质的剂量用于药物组合物中，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。一般而言，本发明组合物的合适的每日剂量将为有效产生治疗效果的最低剂量的物质的量。此类有效剂量将通常取决于上述因素。优选地，治疗和/或预防组合物的有效每日剂量可作为二、三、四、五、六或更多子剂量(sub-doses)施用，所述剂量贯穿一天以适当间隔单独施用，任选地，以单位剂量形式施用。在优选的实施方案中，单位剂量形式为耐酸胶囊例如由ArthurAndrewMedical,Inc.销售的酸防护胶囊(acid-armorcapsules?)或从CapsugelInc.可获得的DRcaps耐酸胶囊(DRcapsacid-resistantcapsules?)。
在所有的情况中，治疗必须如所要求的调整，其基于频繁的个体临床评估，充分考虑到适当测试结果。
优选的治疗剂量水平为每天向平均重量的受大部分在此描述的症状、综合征和病理状态折磨的成人口服介于约75mg至约2500mg之间(如80、90、100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、550、575、600、625、650、675、700、725、750、775、800、825、850、875、900、925、950、975、1000、1025、1050、1075、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、或1750、1800、1900、2000、2100、2200、2300、2400、或2500mg)的活性成分(一种或更多种)(如任一种在此描述的活性硫物质)。优选的预防剂量水平为介于约75mg至约800mg之间(如100、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、650、700、或750mg)。在癌症、AIDS和一些慢性或顽固性病理中，对于平均重量的成人，优选的口服剂量水平为每天2000mg或更高(如2450、2500、3000、3500、4000、8000mg、或10g)。对于受癌症折磨的儿童，剂量可经滴定(如所述剂量可逐步提高直至出现胃肠毒性征兆，例如腹泻或恶心)。在优选的实施方案中，本发明的药物组合物用于口服是极其安全的且大多数患者可随治疗进展忍受更高的剂量。
组合治疗
本发明也包含包括前述活性成分与以下活性剂和/或化合物一起施用的组合治疗的用途。
用于心血管疾病的预防药物
本发明的组合物可与一种或更多种用作心血管疾病的第二线预防药物的药物一起组合施用。预防性药物的实例包括，但不限于，β-阻滞剂(如非选择性药剂，如阿普洛尔、卡替洛尔、氧烯洛尔、索他洛尔、噻吗洛尔、如β1-选择性药剂，如醋丁洛尔、倍他洛尔(betaxolol)、塞利洛尔、美托洛尔、如β2-选择性药剂，如布他沙明、如β3-选择性药剂，如SR59230A)、他汀类(如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、和罗苏伐他汀)、贝特类(如苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、吉非贝齐、和非诺贝特)、双胍类(如二甲双胍、苯乙双胍、丁双胍、和氯胍)、抗高血压剂、和/或ACE抑制剂(如含巯基的剂，如卡托普利、佐芬普利、如含二羧酸根的药剂，如依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、咪达普利、如含磷酸根的药剂，如福辛普利)。
抗神经变性药物
本发明的组合物可与一种或更多种抗神经变性药物组合施用。抗神经变性药物的实例包括，但不限于，乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、加兰他敏、和利凡斯的明)、抗谷氨酸剂(如金刚烷胺、GABA-能的、丙戊酸)、利血平、丁苯那嗪、典型的/非典型的神经安定药、三环类抗抑郁药、SSRI、卡马西平、巴氯芬、替扎尼定、氢化麦角碱、胆碱、吡拉西坦、和拉莫三嗪。
抗炎性药物
本发明的组合物可与一种或更多种抗炎性药物组合施用。抗炎性药物的实例包括，但不限于，类固醇(如糖皮质激素，如皮质类固醇),非类固醇抗炎性药物(NSAID)(如阿司匹林、二氟尼柳、双水杨酯、布洛芬、萘普生、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、甲芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔、艾托考昔、非罗考昔,尼美舒利、和利考非隆)、免疫选择性抗炎性衍生物(ImSAID)(如苯丙氨酸-谷氨酰胺-甘氨酸(FEG)及其D-同分异构形式(feG))，和/或草药(如魔鬼爪(Harpagophytum)、海索草、姜、姜黄、蒙大拿山金车(ArnicaMontana)、和柳皮)。
膳食补充剂
本发明的组合物可与一种或更多种膳食补充剂组合施用以促进和/或维持总体健康。膳食补充剂的实例包括，但不限于，维生素(如维生素A，维生素B1、B2、B3、B5、B6、B7、B9、B12，维生素C、维生素D、辅酶Q、维生素E和维生素K)、矿物质(如钾、氯、钠、钙、镁、磷、锌、铁、锰、铜、碘、硒和钼)、草药或植物性药材(如圣约翰草、卡瓦胡椒(kava)、喜来芝(Shilajit)、和中国草药)、氨基酸(如甘氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、色氨酸和苯丙氨酸)、葡糖胺、硫酸软骨素、长春西汀、普拉西坦、二烯丙基硫醚、浓缩物、成分、提取物和/或以上任意组合，和/或微量营养素。
抗癌症/抗增殖药物
本发明的组合物可与一种或更多种抗癌药物组合配制或施用。抗癌剂的实例包括，但不限于：化学治疗剂(如三氧化二砷、顺铂、卡铂、苯丁酸氮芥、美法兰、奈达铂、奥沙利铂、四硝酸三铂、赛特铂、伊马替尼、尼罗替尼、达沙替尼、和根赤壳菌素)、免疫调节剂(如甲氨蝶呤、来氟米特、环磷酰胺、环孢素A、米诺环素、硫唑嘌呤、抗生素(如他克莫司)、甲泼尼龙、皮质类固醇、类固醇、麦考酚蒜酯、雷帕霉素、咪唑立宾、脱氧精胍菌素、布喹那、T细胞受体调节剂，和细胞因子受体调节剂)、抗血管生成剂(antiangiogenicagents)(如贝伐珠单抗、苏拉明、和四硫代钼酸盐(etrathiomolybdate))、有丝分裂抑制剂(如紫杉醇、长春瑞滨、多西他赛、卡巴他赛(abazitaxel)、伊沙匹隆、拉罗他赛、奥他赛、替司他赛、长春碱、长春新碱、长春氟宁、和长春地辛)、核苷类似物(如吉西他滨、阿扎胞苷、卡培他滨、卡莫氟、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷、地西他滨、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、巯嘌呤、喷司他丁、替加氟、和硫鸟嘌呤)、DNA插入剂(如多柔比星、放线菌素、博来霉素、丝裂霉素、和普卡霉素)、拓扑异构酶抑制剂(如伊立替康、阿柔比星、氨柔比星、贝洛替康、喜树碱、柔红霉素、表柔比星、依托泊苷、伊达比星、米托蒽醌、吡柔比星、匹蒽醌、卢比替康、替尼泊苷、托泊替康、戊柔比星、和佐柔比星)、叶酸抗代谢药(如培美曲塞、氨蝶呤、甲氨蝶呤、普拉曲沙、和雷替曲塞)、mitocans(如二氯乙酸钠和3-溴丙酮酸)、和其它靶向剂(如，靶向癌症涉及的具体的酶或蛋白的药剂或靶向具体器官或癌症类型的药剂)，和它们的组合。
用于代谢综合征的药物
本发明也包含与用于治疗或预防代谢综合征的药物一起的组合治疗的用途。该种类中的药物应当适应以靶向存在于患者中的代谢综合征的具体成分。例如，胆固醇降低的药物类别包括他汀类和贝特类。也可使用各种类别的血压药物(如用以降低心脏风险的阿司匹林和补充剂例如ω3-脂肪酸和鱼油)。在具有代谢综合征的人中已发现用于治疗2型糖尿病的药物例如二甲双胍预防糖尿病的发作。
用于AIDS治疗和其它组合疗法的药物
本发明也包含与以下物质一起的组合治疗的用途：免疫刺激剂(一种或更多种)(如促乳素、生长激素、维生素D、脱氧胆酸)、激素拮抗剂(一种或更多种)和激动剂(一种或更多种)(如三碘甲腺原氨酸、胰岛素)、抗病毒剂(一种或更多种)(如没食子酸)、在AIDS治疗中使用的药物(如组合产品，如依法韦仑(efavirenze)、替诺福韦、恩曲他滨、利匹韦林、可比司他(cobicistat)；核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)，如拉米夫定、阿巴卡韦、扎西他滨、替诺福韦酯(disoproxil)、富马酸盐（fumarate)、去羟肌苷、ddC、AZT、ZDV；非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)，如利匹韦林、依曲韦林、地位韦啶、奈韦拉平；蛋白酶抑制剂，如氨普那韦、替拉那韦、沙奎那韦；融合抑制剂；CCR5共同受体拮抗剂；和HIV整合酶链转移抑制剂)和抗生素。
实施例
本发明可通过以下非限制性实施例来说明。这些实施例仅用于说明性目的来阐明且可使用许多其它的变型。
制剂实施例1
在室温下充分混合二百一十四(214)重量份的硫氢化钠(NaSH)、六百四十(640)重量份的蒸馏水和两千(2000)重量份的食品级微晶纤维素。最终的粉状混合物用于填充标准两粒硬明胶胶囊，每粒胶囊1,000毫克。
制剂实施例2
在室温下充分混合三百七十二(372)重量份的硫代硫酸钠(Na2S2O3)、六百四十(640)重量份的蒸馏水和两千(2000)重量份的食品级微晶纤维素。得到的粉状混合物用于填充标准两粒硬明胶胶囊，每粒胶囊1,000mg。
制剂实施例3
在室温下充分混合四百六十四(464)重量份的焦亚硫酸钾(K2S2O5)、六百四十(640)重量份的蒸馏水和2,000重量份的食品级微晶纤维素。得到的粉状混合物用于填充标准两粒硬明胶胶囊，每粒胶囊1,000mg。
制剂实施例4
在室温下充分混合一千五百三十二(1532)重量份的硫代硫酸钠(Na2S2O3)、二百三十二(232)重量份的焦亚硫酸钾、二百一十二(212)重量份的焦亚硫酸钠、四百一十八(418)重量份的九水合硫化钠、一千零九十(1090)重量份的蒸馏水和两千(2000)重量份的食品级微晶纤维素。得到的粉状混合物用于填充标准两粒硬明胶胶囊，每粒胶囊1,000mg。
应用实施例1
患者：男性，74岁；
基线情况：与严重坏死相关的几乎不分化的表皮样喉癌。由于患者明显的恶病质和严重的心血管病症，肿瘤不能手术。患者的状态诊断为终末期；
治疗方案：每天施用24粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例1”中制备的制剂(近75mg的活性成分和925mg的惰性成分)；
治疗结果：第一周结束时，肿瘤尺寸减半；第三周结束时，肿瘤尺寸为原始尺寸的四分之一。
应用实施例2
患者：男性，15岁；
基线情况：常规化疗难以医治的急性淋巴细胞性白血病。患者的状态诊断为终末期；
治疗方案：每天施用18粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例2”中制备的混合物(近125mg的活性成分和875mg的惰性成分)；
治疗结果：第二周结束时，患者的血细胞计数(白细胞、红细胞和血小板)表现出令人担忧的减少，其与需要数次输血的紧急情况相关。第三周结束时，患者情况稳定，表现出正常的血细胞计数和未成熟细胞(blast)计数从90%减少至38%。第四周结束时，所有血液参数都是正常的(包括未成熟细胞零计数)。患者状态诊断为正常，伴随完全缓解。
应用实施例3
患者：男性，38岁；
基线情况：放射疗法和常规化疗难以医治的精原细胞瘤；
治疗方案：每天施用30粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例3”中制备的混合物(近150mg的活性成分和850mg的惰性成分)；
治疗结果：第一周结束时，剩余睾丸中的持续性疼痛消失且睾丸的协调性(consistency)几乎正常。第六个月结束时，患者状态诊断为正常，伴随完全缓解。
应用实施例4
患者：男性，63岁；
基线情况：结肠癌。肿瘤尺寸使得不能进行手术。患者的状态诊断为终末期；
治疗方案：每天施用24粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂(近280mg的硫代硫酸钠、42mg的焦亚硫酸钾、39mg的焦亚硫酸钠、76mg的九水合硫化钠和563mg的惰性成分)；
治疗结果：第二个月结束时，肿瘤已消失。患者状态诊断为正常，伴随完全缓解。缓解之后六个月，患者的健康状况依然良好。
应用实施例5
患者：男性，15岁；
基线情况：睾丸癌，伴随骨(脊柱)转移。患者的状态诊断为终末期；
治疗方案：每天施用18粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂(近280mg的硫代硫酸钠、42mg的焦亚硫酸钾、39mg的焦亚硫酸钠、76mg的九水合硫化钠和563mg的惰性成分)；
治疗结果：第二周结束时，所有的主观症状(疼痛、慢性疲劳等)已消失。第六周结束时，脊柱肿瘤已消失。患者(自己)决定停止治疗并在第七、第八和第九周期间这样做。第九周结束时，令人担忧的症状迫使患者再次寻求帮助：CAT扫描显示两个新肿瘤的存在(一个在不同的脊柱位置，另一个在之前未受影响的睾丸中)并重新建立治疗，伴随主观癌症症状的明显减轻。当患者面对需要手术切除之前未受影响的睾丸时，他拒绝并再次停止治疗。在停止治疗后两周，患者死亡。
应用实施例6
患者：男性，4岁；
基线情况：鼻咽部横纹肌肉瘤，4期，放射疗法和常规化疗难以医治。患者的状态诊断为终末期；
治疗方案：每天10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第二周结束时，CAT扫描显示肿瘤尺寸减半。第一个月结束时，CAT扫描显示肿瘤尺寸减小75%。第二个月结束时，CAT扫描显示肿瘤尺寸减小85%。目前患者无症状。
应用实施例7
患者：男性，68岁；
基线情况：肺癌(4期)，伴随骨(锁骨)转移，常规化疗难以医治。患者的状态诊断为终末期，预期寿命最多两周；
治疗方案：每天16粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：在第12周结束时，CAT扫描显示无肿瘤生长。此后，患者持续5个月无症状。
应用实施例8
患者：女性，44岁；
基线情况：乳腺癌，转移至骨和淋巴结，患者拒绝接受手术或常规化疗；
治疗方案：每天20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第二周结束时，CAT扫描显示肿瘤尺寸减小50%。第一个月结束时，CAT扫描显示肿瘤尺寸减小90%。第二个月结束时，患者状态诊断为正常，伴随完全的癌症缓解。
应用实施例9
患者：女性，55岁；
基线情况：子宫体癌，4期。患者的状态诊断为终末期；
治疗方案：每天40粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第三个月结束时，患者状态诊断为正常，伴随完全的癌症缓解。
应用实施例10
患者：男性，75岁；
基线情况：前列腺癌；
治疗方案：每天20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第六周结束时，患者状态诊断为正常，伴随完全的癌症缓解。
应用实施例11
患者：女性，26岁；
基线情况：臀肌癌，4期，放射疗法和常规化疗难以医治。在五次通过手术移除肿瘤的不成功的尝试之后，患者的状态诊断为终末期。患者投诉持续性的极其痛苦的疼痛，不服从使用镇痛药的治疗；
治疗方案：每天18粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第三天结束时，极其痛苦的疼痛减退，留下不适感。第一周结束时，疼痛和不适二者均已完全消失。第6周结束时，存在大量肿瘤坏死和伴随的肿瘤尺寸减小的证据。
应用实施例12
患者：女性，49岁；
基线情况：腿部脂肪肉瘤，其在通过手术移除肿瘤的数次不成功的尝试之后仍然存在；
治疗方案：每天20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第六个月结束时，患者状态诊断为正常，伴随完全的癌症缓解。
应用实施例13
患者：男性，42岁；
基线情况：胰腺癌，4期。患者状态诊断为终末期；
治疗方案：每天25粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第二个月结束时，患者状态诊断为正常，伴随完全的癌症缓解。
应用实施例14
患者：女性，34岁；
基线情况：多发性骨髓瘤；
治疗方案：每天18粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的制剂；
治疗结果：第二个月结束时，观察到完全的缓解。
应用实施例15
患者：男性，58岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇900mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为200mg/dL。
应用实施例16
患者：男性，63岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇700mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为248mg/dL。
应用实施例17
患者：男性，74岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇490mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为215mg/dL。
应用实施例18
患者：男性，76岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇618mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为195mg/dL。
应用实施例19
患者：女性，56岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇514mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为202mg/dL。
应用实施例20
患者：男性，50岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇883mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为206mg/dL。
应用实施例21
患者：女性，58岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇300mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊天，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为200mg/dL。
应用实施例22
患者：男性，63岁；
基线情况：高胆固醇血症(总血清胆固醇472mg/dL)；
治疗方案：每天施用20粒胶囊天，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第六周结束时，总血液胆固醇水平为218mg/dL。
应用实施例23
患者：女性，3岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第十天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第六个月结束时，认知发展已达到类似于正常两岁女孩的水平。
应用实施例24
患者：女性，3岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓和关节过度屈曲性(jointhyperflexibility)；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加硫酸氨基葡萄糖(口服，每天1500毫克)，加硫酸软骨素(口服，每天1200毫克)；
治疗结果：第十四天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第六个月结束时，认知发展已达到类似于正常两岁女孩的水平。另外，观察到关节过度屈曲性减少。
应用实施例25
患者：女性，3岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加辅酶Q10(口服，每天300毫克)；
治疗结果：第十天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第五个月结束时，认知发展已达到类似于正常两岁半女孩的水平。
应用实施例26
患者：女性，4岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物；
治疗结果：第10天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第12个月结束时，认知发展已达到类似于正常4岁女孩的水平。
应用实施例27
患者：女性，4岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加多种维生素；
治疗结果：第10天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第10个月结束时，认知发展已达到类似于正常4岁女孩的水平。
应用实施例28
患者：女性，4岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加胆碱(口服，每天1000毫克)加吡拉西坦(口服，每天1000毫克)加普拉西坦(口服，每天600毫克)加司立吉林(口服，每天1毫克)，加长春西汀(口服，每天5毫克)，加氢化麦角碱(口服，每天5毫克)；
治疗结果：第10天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第七个月结束时，认知发展已达到类似于正常4岁女孩的水平。
应用实施例29
患者：女性，4岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓和甲状腺功能减退；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加三碘甲腺原氨酸(口服，每天10mcg)；
治疗结果：第10天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第十一个月结束时，认知发展已达到类似于正常4岁女孩的水平。
应用实施例30
患者：女性，4岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加三碘甲腺原氨酸(口服，每天10mcg)；
治疗结果：第10天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第10个月结束时，认知发展已达到类似于正常4岁女孩的水平。
应用实施例31
患者：女性，4岁；
基线情况：唐氏综合征，伴随严重的精神发育迟缓；
治疗方案：每天施用10粒胶囊，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加辅酶Q10(口服，每天300毫克)加三碘甲腺原氨酸(口服，每天10mcg)加胆碱(口服，每天1000毫克)加吡拉西坦(口服，每天1000毫克)加普拉西坦(口服，每天600毫克)加niar(口服，每天1毫克)加氢化麦角碱(口服，每天5毫克)加长春西汀(口服，每天5毫克)；
治疗结果：第10天结束时，认知能力已显著改善，如由增加的注意力持续时间和语言技能的发展所证明。另外存在括约肌控制和肌张力的改善。第五个月结束时，认知发展已达到类似于正常4岁女孩的水平。
应用实施例32
患者：男性，68岁；
基线情况：患者在数次急性心肌梗死发作之后只能卧床。患者状态诊断为终末期；
治疗方案：每天施用20粒胶囊天，其各自含有1000mg的如在“制剂实施例4”中制备的混合物加辅酶Q10(口服，每天1000毫克)；
治疗结果：第三个月结束时，患者血压正常，且他能够走路和进行适度锻炼。
其它实施方案
虽然本发明已关于其具体实施方案进行描述，但是将理解能够对其进行进一步修改，且本专利申请意欲覆盖任何变型、用途或修改，其一般遵循本发明的原理，并包括在本发明的精神范围内的偏离于本公开的此类，其在本发明所属领域的普通技术人员的范围内，并可应用于上文所述的主要特征。
要求保护的权利如下。

Claims (10)

1.用于口服的单位剂量形式的药物组合物，所述组合物包含活性硫物质，其中所述活性硫物质能够向有需要的对象提供治疗有效量或预防有效量的硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物；和任选地肠载体。
2.权利要求1所述的组合物，所述组合物包含：
活性硫物质，选自硫化物化合物、硫代亚硫酸盐化合物、连多硫酸盐化合物、硫代硫酸盐化合物，或其水合物、盐，或混合物，和
胶囊形式的肠载体，其能够基于摄食将所述活性硫物质输送至对象的下胃肠道，而所述活性硫物质在所述对象的胃中没有实质释放。
3.权利要求1所述的组合物，其中所述活性硫物质以约50mg至约1500mg的量存在。
4.权利要求1所述的组合物，其中所述肠载体选自：湿微晶纤维素、湿粉状纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、结冷胶、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、醋酸琥珀酸纤维素、羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟基丙基甲基纤维素琥珀酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、海藻酸钠和硬脂酸。
5.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约214重量份的硫氢化钠(NaSH)、约640重量份的蒸馏水，和约2000重量份的食品级微晶纤维素。
6.权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含约372重量份的硫代硫酸钠(Na2S2O3)、约640重量份的蒸馏水和约2000重量份的食品级微晶纤维素。
7.权利要求1所述的组合物，其中所述单位剂量形式是硬明胶胶囊。
8.权利要求1所述的组合物，其中所述单位剂量形式是耐酸胶囊，选自：酸防护胶囊(acid-armorcapsules?)和DRcaps耐酸胶囊(DRcapsacid-resistantcapsules?)。
9.权利要求1所述的组合物，进一步包含第三种药剂。
10.权利要求9所述的组合物，其中所述第三种药剂选自维生素、微量营养素、辅酶Q10、葡糖胺、硫酸软骨素、三碘甲腺原氨酸、长春西汀、普拉西坦、吡拉西坦、氢化麦角碱、胆碱、niar、没食子酸、二烯丙基硫醚、抗癌剂、免疫刺激剂、抗生素、激素拮抗剂、抗病毒剂、抗高血压剂、胰岛素和抗炎剂。
CN201480018525.6A 2013-01-28 2014-01-28 用于由氧化应激和/或氧化还原失衡产生的病理状态的全身治疗的组合物 Pending CN105228633A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/751429 2013-01-28
US13/751,429 US20130136725A1 (en) 2002-06-19 2013-01-28 Compositions for systemic treatment of pathological conditions resulting from oxidative stress and/or redox imbalance
PCT/MX2014/000029 WO2014116097A2 (es) 2013-01-28 2014-01-28 Composiciones para tratamiento sistémico de condiciones patológicas resultantes de estrés oxidativo y/o desequilibrio redox

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105228633A true CN105228633A (zh) 2016-01-06

Family

ID=51228167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480018525.6A Pending CN105228633A (zh) 2013-01-28 2014-01-28 用于由氧化应激和/或氧化还原失衡产生的病理状态的全身治疗的组合物

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP2949332A4 (zh)
JP (1) JP2016508996A (zh)
KR (1) KR20160140331A (zh)
CN (1) CN105228633A (zh)
AU (1) AU2014210447A1 (zh)
BR (1) BR112015017440A2 (zh)
CA (1) CA2898596A1 (zh)
HK (1) HK1217175A1 (zh)
MX (1) MX2015009403A (zh)
WO (1) WO2014116097A2 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113347950A (zh) * 2019-01-19 2021-09-03 红婴生物科技股份有限公司 眼用透镜、药学组合物及其用途

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200083509A (ko) 2017-10-25 2020-07-08 4틴4 파마슈티컬스 게엠베하 특이적 dpp3-에피토프에 대하여 지시되고 이에 결합하는 dpp3 결합제 및 산화적 스트레스와 연관되는 질환 / 급성 병태의 예방 또는 치료에서의 그의 용도
WO2021185786A1 (en) 2020-03-16 2021-09-23 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH Dpp3 in patients infected with coronavirus
EP3922993A1 (en) 2020-06-12 2021-12-15 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH Dpp3 in patients infected with coronavirus
WO2024126793A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 4TEEN4 Pharmaceuticals GmbH Dpp3 inhibitor for improvement of pulmonary function in critically ill patients

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090304819A1 (en) * 2002-06-19 2009-12-10 Gabriel Gojon-Romanillos Systemic Treatment of Pathological Conditions Resulting from Oxidative Stress and/or Redox Imbalance

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148885A (en) 1973-09-25 1979-04-10 Institut Merieux Immunostimulant medicine
JPS59118709A (ja) 1982-12-27 1984-07-09 Suntory Ltd 効力を増強しかつ低毒化せしめた抗腫瘍組成物
DE3419686A1 (de) 1983-05-26 1984-11-29 T and R Chemicals, Inc., Clint, Tex. Verwendung einer zusammensetzung mit therapeutischer wirksamkeit
IL81166A (en) 1987-01-05 1990-03-19 Kaplan Ephraim Pharmaceutically active combination comprising an ionic vanadium compound and thiosulfate or sulfite compound and optionally selenium
JP5063878B2 (ja) * 2005-08-30 2012-10-31 扶桑薬品工業株式会社 硫化水素塩を含有する消化器系疾患の予防／治療用組成物
CA2767168C (en) * 2009-07-08 2019-04-09 Hope Medical Enterprises, Inc. D.B.A. Hope Pharmaceuticals Sodium thiosulfate-containing pharmaceutical compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090304819A1 (en) * 2002-06-19 2009-12-10 Gabriel Gojon-Romanillos Systemic Treatment of Pathological Conditions Resulting from Oxidative Stress and/or Redox Imbalance

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JENNIFER GREBOW: "Tablets and Capsules:Special Delivery", 《HTTP://WWW.PHYSICIANSPRACTICE.COM/MAGAZINE/TABLETS-AND-CAPSULES-SPECIAL-DELIVERY 》 *
无: "Acid Armor", 《HTTPS://WWW.ARTHURANDREW.COM/BLOGS/NEWS/57279685-ACID-ARMOR》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113347950A (zh) * 2019-01-19 2021-09-03 红婴生物科技股份有限公司 眼用透镜、药学组合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015009403A (es) 2017-07-04
WO2014116097A2 (es) 2014-07-31
JP2016508996A (ja) 2016-03-24
AU2014210447A1 (en) 2015-08-20
WO2014116097A3 (es) 2014-12-04
EP2949332A4 (en) 2016-07-27
BR112015017440A2 (pt) 2017-07-11
HK1217175A1 (zh) 2016-12-30
CA2898596A1 (en) 2014-07-31
EP2949332A2 (en) 2015-12-02
KR20160140331A (ko) 2016-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yeom et al. Changes of terminal cancer patients' health-related quality of life after high dose vitamin C administration
US8771755B2 (en) Preparation and compositions of highly bioavailable zerovalent sulfur and uses thereof
CN105228633A (zh) 用于由氧化应激和/或氧化还原失衡产生的病理状态的全身治疗的组合物
CN101384295B (zh) 含铁的肠胃外营养组合物
US20080305096A1 (en) Method and composition for providing controlled delivery of biologically active substances
CN107847475A (zh) 补充n‑乙酰半胱氨酸和甘氨酸以改善谷胱甘肽水平的有益效果
Menon et al. Chemopreventive mechanism of action by oxidative stress and toxicity induced surface decorated selenium nanoparticles
CN101180062A (zh) 防治糖尿病的复方制剂
US8361514B2 (en) Systemic treatment of pathological conditions resulting from oxidative stress and/or redox imbalance
US20130136725A1 (en) Compositions for systemic treatment of pathological conditions resulting from oxidative stress and/or redox imbalance
US20070218126A1 (en) Compositions and Methods for Reducing Inflammation and Pain Associated with Acidosis
Gani et al. Encapsulation of vitamin D3 into β-glucan matrix using the supercritical carbon dioxide
RU2410085C2 (ru) Композиция для перорального применения с регулируемым высвобождением биологически активных веществ
Wang et al. Amelioration of Acute Alcoholic Liver Injury via Attenuating Oxidative Damage and Modulating Inflammation by Means of Ursodeoxycholic Acid–Zein Nanoparticles
JP2008285463A (ja) 関節症・リウマチ・膠原病の治療薬
CN115120611A (zh) 一种no供体型胶束组合物及其制备方法与应用
WO2021240293A1 (en) Combination of active ingredients, compositions containing it and their use to sustain and strengthen the immune system
CN109663123A (zh) 一种改善肝损伤及机体疲劳的胶囊及其制备方法
Tarmizi et al. The Ameliorative Effects of Selenium Nanoparticles (SeNPs) on Diabetic Rat Model: A Narrative Review
Sahu et al. A Review of the Novel Drug Delivery System used in the Treatment of Cancer
US20140294799A1 (en) Use of compositions having a low polyamine content in the prevention or treatment of adverse effects linked to cancer treatment
US20230338408A1 (en) Compositions Containing Adenosine Triphosphate (ATP) and Methods of Use
Upadhyay et al. Inflammatory bowel diseases (IBDs)
AU5778801A (en) Improvements in effervescent tablet manufacture
WO2021260671A1 (fr) Extrait d'un champignon de la famille des boletus fungi pour son utilisation notamment dans la prévention de la maladie covid 19

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1217175

Country of ref document: HK

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20160106

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1217175

Country of ref document: HK