JPS59118709A - 効力を増強しかつ低毒化せしめた抗腫瘍組成物 - Google Patents
効力を増強しかつ低毒化せしめた抗腫瘍組成物Info
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- JPS59118709A JPS59118709A JP57229322A JP22932282A JPS59118709A JP S59118709 A JPS59118709 A JP S59118709A JP 57229322 A JP57229322 A JP 57229322A JP 22932282 A JP22932282 A JP 22932282A JP S59118709 A JPS59118709 A JP S59118709A
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- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
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- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、抗腫瘍性を有する化合物の活性の増強及び副
作用を軽減せしめるだめの組成物に関する。
作用を軽減せしめるだめの組成物に関する。
背景技術
現在、癌治療薬としては、細胞内ＤＮＡに反応する薬剤
が主流である。しかし、こうしたＤＮＡをアタックする
制癌剤は、６毒性、肝参性、腎毒性、造血障害などの副
作用を併い、壕だこれら制癌剤自身、突然変異原性を有
し、発癌性の証明されている薬剤（例えば、アドリアマ
イシン（Ｊｄｒｉ−ａｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシンＣ
Ｄａｕｎｏｍ’／ｃｉｎ） ）もあり、治療後の二次的
発癌が問題とされている。従って、突然変異性を含む副
作用の軽減は、制癌剤開発、癌治療の主要な課題となっ
ている。
が主流である。しかし、こうしたＤＮＡをアタックする
制癌剤は、６毒性、肝参性、腎毒性、造血障害などの副
作用を併い、壕だこれら制癌剤自身、突然変異原性を有
し、発癌性の証明されている薬剤（例えば、アドリアマ
イシン（Ｊｄｒｉ−ａｍｙｃｉｎ）、ダウノマイシンＣ
Ｄａｕｎｏｍ’／ｃｉｎ） ）もあり、治療後の二次的
発癌が問題とされている。従って、突然変異性を含む副
作用の軽減は、制癌剤開発、癌治療の主要な課題となっ
ている。
本発明者のひとりである諏訪は、コーヒーをはじめとす
る嗜好品中の突然変異性の不活性化に関する研究を行な
い、不活性化因子の発見とその応用として安全な嗜好品
、飲食品を提供する発明を開示した（特願昭５６−１４
４２７２）。ここでは、亜硫酸イオンもしくは、亜硫酸
水素イオンが、コーヒー、タバコタール、蒸留酒の突然
変異性を不活性化せしめる事実が開示されている。
る嗜好品中の突然変異性の不活性化に関する研究を行な
い、不活性化因子の発見とその応用として安全な嗜好品
、飲食品を提供する発明を開示した（特願昭５６−１４
４２７２）。ここでは、亜硫酸イオンもしくは、亜硫酸
水素イオンが、コーヒー、タバコタール、蒸留酒の突然
変異性を不活性化せしめる事実が開示されている。
本発明者らは、抗癌剤の突然変異原性の不活性化を目指
して研究を進め、アドリアマイシン、ダウンマイシンを
活性成分とする、突然変異原性を減少せしめた制癌剤組
成物の開発に成功した。更に、本発明によれば、突然変
異原性の軽減ばかりでなく、急性毒性の低下、抗癌活性
の著しい増強を認めるに至った。その結果、アドリアマ
イシンオたはダウンマイシン単独の場合に比べて有効投
与量減が拡大され、より効果的な癌治療を可能なものと
しだ。
して研究を進め、アドリアマイシン、ダウンマイシンを
活性成分とする、突然変異原性を減少せしめた制癌剤組
成物の開発に成功した。更に、本発明によれば、突然変
異原性の軽減ばかりでなく、急性毒性の低下、抗癌活性
の著しい増強を認めるに至った。その結果、アドリアマ
イシンオたはダウンマイシン単独の場合に比べて有効投
与量減が拡大され、より効果的な癌治療を可能なものと
しだ。
発明の構成
本発明は、アドリアマイシンおよびダウノマイシンよシ
選択した制癌剤の抗腫瘍活性を増強せしめ、かつ毒性を
低下させる方法及び治療剤に関し、亜硫酸塩、酸性亜硫
酸塩、ピロ亜硫酸塩、亜ニチオン酸塩又は無水亜硫酸（
以下これらを亜硫酸化合物と称す）の群よシ選択した効
力増強・毒性軽減用化合物とあわせて投与することを包
含している。
選択した制癌剤の抗腫瘍活性を増強せしめ、かつ毒性を
低下させる方法及び治療剤に関し、亜硫酸塩、酸性亜硫
酸塩、ピロ亜硫酸塩、亜ニチオン酸塩又は無水亜硫酸（
以下これらを亜硫酸化合物と称す）の群よシ選択した効
力増強・毒性軽減用化合物とあわせて投与することを包
含している。
アドリアマイシンは、ドキソルビシンとも呼ばれ（米国
特許３，５９０，０２８）、筐だ、ダウンマイシンはダ
ウノルビシンとモ呼ばれ（Ｇ ＢＩ、（ＸＪ３，３８８
）、いずれもアントラサイクリン系の抗生物質である。
特許３，５９０，０２８）、筐だ、ダウンマイシンはダ
ウノルビシンとモ呼ばれ（Ｇ ＢＩ、（ＸＪ３，３８８
）、いずれもアントラサイクリン系の抗生物質である。
ターウノマイシンはストレプ・トマイセス・ビューセテ
イクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ１／ｃｅｓ ｐｅｔｂｃｅｔ
ｉｃｒｂｓ）の培養液から分離され（Ａｆ；ｒｅｉｎ、
Ｃ，５ｐａｔｌａ、Ａ 。
イクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍ１／ｃｅｓ ｐｅｔｂｃｅｔ
ｉｃｒｂｓ）の培養液から分離され（Ａｆ；ｒｅｉｎ、
Ｃ，５ｐａｔｌａ、Ａ 。
ＤｉＭａｒｃｏ ＆ Ｇ、Ｃａｎｅｖａｚｚｉ：Ｇｉｏ
ｒｎ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ＋ＩＶｏ１．１１，１０９，
１９６８）ｏアドリアマイシンは、最初ダウンマイシン
から合成され、引き続いてストレプトマイセス・ピュー
セテイクス（Ｓ、ｐｅｕｃ ｅ ｔ ｉ ｃｕｓ）のミ
ニータント（変異株）であるストレプトマイセス・ピュ
ーセテイクス・パル・カニシラス（Ｓ。
ｒｎ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ＋ＩＶｏ１．１１，１０９，
１９６８）ｏアドリアマイシンは、最初ダウンマイシン
から合成され、引き続いてストレプトマイセス・ピュー
セテイクス（Ｓ、ｐｅｕｃ ｅ ｔ ｉ ｃｕｓ）のミ
ニータント（変異株）であるストレプトマイセス・ピュ
ーセテイクス・パル・カニシラス（Ｓ。
ｐｅｒｂｃｅｔｉｃｒｂｓ ｃａｅｓｉｕｓ）から分離
された（Ｆ。
された（Ｆ。
Ａｒｃａｍｏｎｅ、Ｇ、 Ｃａ５ｓｉｎｅｌｌｉ、Ｇ、
Ｆａｎｔｉｎｉ、 Ａ 。
Ｆａｎｔｉｎｉ、 Ａ 。
Ｇｒｅｉｎ、Ｐ、０ｒｅｚｚｉ、Ｃ，Ｐｏｌ ＆ Ｃ，
５ｐａｌｌａ：Ｂｉｏｔｅｃｈ−ｎｏｌ、Ｂｉｏｅｎｇ
、、ＶｏｌＪｌ、 １１０１ 、１９６９ ）。副剤と
も、ＤＮＡと８塩基対に１分子の割合で結合しく １ｎ
ｔｅｒｃａｌａｔｉｏｎ）、ＤＮＡを鋳型とするＲＮＡ
およびＤＮＡポリメラーゼ反応を阻害することが主な作
用機作と考えられている。寸だ、アグリコン部分のキノ
ンの還元酸化によって生ずるキノン・ラジカル（’ＡＨ
）や０；、’ＯＲなどのフリーラジカル発生によるＤＮ
Ａ鎖切断も抗腫瘍性に寄与するとの報告もある。適応症
としては、急性あるいは慢性白血病、癌腫、肉腫、悪性
リンパｊ座などがある。しかし、副作用として、悪心、
嘔吐、発熱、脱毛、骨髄抑制などがあり、殊に心身性は
重篤な症状を呈するため、副剤に於いては副作用の軽減
が切望されている。
５ｐａｌｌａ：Ｂｉｏｔｅｃｈ−ｎｏｌ、Ｂｉｏｅｎｇ
、、ＶｏｌＪｌ、 １１０１ 、１９６９ ）。副剤と
も、ＤＮＡと８塩基対に１分子の割合で結合しく １ｎ
ｔｅｒｃａｌａｔｉｏｎ）、ＤＮＡを鋳型とするＲＮＡ
およびＤＮＡポリメラーゼ反応を阻害することが主な作
用機作と考えられている。寸だ、アグリコン部分のキノ
ンの還元酸化によって生ずるキノン・ラジカル（’ＡＨ
）や０；、’ＯＲなどのフリーラジカル発生によるＤＮ
Ａ鎖切断も抗腫瘍性に寄与するとの報告もある。適応症
としては、急性あるいは慢性白血病、癌腫、肉腫、悪性
リンパｊ座などがある。しかし、副作用として、悪心、
嘔吐、発熱、脱毛、骨髄抑制などがあり、殊に心身性は
重篤な症状を呈するため、副剤に於いては副作用の軽減
が切望されている。
一方、亜硫酸イオン及び亜硫酸水素イオンは、生体内で
は言値アミノ酸の異化によっても生じ、ヒトが尿中に１
日に排泄する量は大人で約２ｇに及んでいるＣＩｎＣｌ
ｎ５ｔｉｔ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓ
ｔｓａｎｄ Ｃｏｔｎｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｐｕ、ｂｌ
ｉｃ Ｉｎｆｏｒｍｏｔｉｏｎ。
は言値アミノ酸の異化によっても生じ、ヒトが尿中に１
日に排泄する量は大人で約２ｇに及んでいるＣＩｎＣｌ
ｎ５ｔｉｔ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｓ
ｔｓａｎｄ Ｃｏｔｎｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｐｕ、ｂｌ
ｉｃ Ｉｎｆｏｒｍｏｔｉｏｎ。
Ｎｕｌｒ、Ｒｅｖ、、Ｖｏｌ、８４ 、５８ 、 ｌ
９７６ ）。丑だ、主に肝臓に存在するサルファイド・
オキシダーゼによる生体内の解毒機構が機能し、発癌性
のないことも度々証明されている（例、 Ｉｌ、Ｐ、Ｔ
ｉｌ、Ｖ、Ｊ。
９７６ ）。丑だ、主に肝臓に存在するサルファイド・
オキシダーゼによる生体内の解毒機構が機能し、発癌性
のないことも度々証明されている（例、 Ｉｌ、Ｐ、Ｔ
ｉｌ、Ｖ、Ｊ。
Ｆａｒｏｎ ＆ Ａ、Ｐ、Ｄｅ Ｇｒｏｏｔ：Ｆｏｏｄ
Ｃｏｓｍｅｔ、Ｔｏｘｉｃｏｌ。
Ｃｏｓｍｅｔ、Ｔｏｘｉｃｏｌ。
Ｖｏｊｌｏ、２９１，４６３．１９７２）。壕だ、亜硫
酸化合物は、古来よシ飲食品中に添加されてきたが、１
９８１年に国立衛生試験所から発表された「染色体異常
を伴う食品添加物」のリストに含まれておらず、安全な
物質としての評価が高い。
酸化合物は、古来よシ飲食品中に添加されてきたが、１
９８１年に国立衛生試験所から発表された「染色体異常
を伴う食品添加物」のリストに含まれておらず、安全な
物質としての評価が高い。
本発明者らは、この安全性が実証されている亜硫酸化合
物を用いることによって、抗癌剤の突然変異原性、毒性
を低下せしめさらに抗腫瘍作用をも増強せしめたもので
ある。
物を用いることによって、抗癌剤の突然変異原性、毒性
を低下せしめさらに抗腫瘍作用をも増強せしめたもので
ある。
アントラサイクリン系制癌剤と亜硫酸化合物を混合せし
める場合は、重量比で制癌剤１に対して、亜硫酸として
２以上９００未満で混合することが好せしい。才だ、投
与する場合も同程度で良い。
める場合は、重量比で制癌剤１に対して、亜硫酸として
２以上９００未満で混合することが好せしい。才だ、投
与する場合も同程度で良い。
これによって延命率（ＩＬＳ ；％）は、アドリアマイ
シンまたはダウンマイシン単独に比べ著しく増加する。
シンまたはダウンマイシン単独に比べ著しく増加する。
本発明の最良の態様
実 施 例 １ 抗癌剤の突然変異原性（以下、変異
原性と称す）の不活性化 変異原性及び変異原性抑制効果の測定方法（１）方法ｉ
、エームス法（Ａｍｅｓ ｔｅｓｔ：Ｂ、Ｎ、Ａｙｎｅ
ｓ。
原性と称す）の不活性化 変異原性及び変異原性抑制効果の測定方法（１）方法ｉ
、エームス法（Ａｍｅｓ ｔｅｓｔ：Ｂ、Ｎ、Ａｙｎｅ
ｓ。
Ｊ、Ｍｅ Ｃｏｎｎ ａｎｄ Ｅ、Ｙａｍａｓａｋｉ：
ＭｕｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａ？Ｊｃｈ、Ｖｏｌ、８１
、３４７−３６４ 、７．５ ）による。本実験では、
エームス法の改良法であるブレインキュベーション法（
杉材、長屋；ケミカルミュータジエンス、第６巻李］９
頁、１９８１）を採用した。使用した菌株はヒスチジン
要求性のサルモネラタイフイミュリウム（Ｓａｌｍｏｎ
ｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）７’ＡｌＵＯ株及
びｉ’ＡＩ’ｊ８株を用いた（以下”Ｓｔ ’ｒ１１
００″″’５ｔＴＡ９８″と略す）方法１１．インダク
テストｍ ＣＩｎｃｈｂｃｔｅｓｔ １１ ：Ｐ。
ＭｕｔａｔｉｏｎＲｅｓｅａ？Ｊｃｈ、Ｖｏｌ、８１
、３４７−３６４ 、７．５ ）による。本実験では、
エームス法の改良法であるブレインキュベーション法（
杉材、長屋；ケミカルミュータジエンス、第６巻李］９
頁、１９８１）を採用した。使用した菌株はヒスチジン
要求性のサルモネラタイフイミュリウム（Ｓａｌｍｏｎ
ｅｌｌａ ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）７’ＡｌＵＯ株及
びｉ’ＡＩ’ｊ８株を用いた（以下”Ｓｔ ’ｒ１１
００″″’５ｔＴＡ９８″と略す）方法１１．インダク
テストｍ ＣＩｎｃｈｂｃｔｅｓｔ １１ ：Ｐ。
Ｍｏｒｅａｕ、Ａ、Ｂａ１ｌｏｎｅ ａｎｄ Ｒ，Ｄｅ
ｖｏｒｅｔ：Ｐｒｏｃ、Ｎａ１ｌ Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、
ＵＳＡ 、 Ｖｏｌ、Ｉ’ｉ！ｒ 。
ｖｏｒｅｔ：Ｐｒｏｃ、Ｎａ１ｌ Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、
ＵＳＡ 、 Ｖｏｌ、Ｉ’ｉ！ｒ 。
Ａ１０．８７００−３７０４−７６）による。不法はプ
ロファージλ銹導を指標とする変異原性試験である。使
用菌株は大腸菌（Ｉｌｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）
Ｋ’Ｊ、２ｒ ｅｎｖＡｕｖｒＢ（λ）、ＧＹ５０２
７株及びλインジケーター（１ｎｄｉｃａｔｅｒ’Ｊ１
してＧＹ４０１５株（ＡｍｐＲ）である。なお、本実験
では、再現性をよくするためインキュベーション時間を
速決の２０分間から４０分間に変えている。
ロファージλ銹導を指標とする変異原性試験である。使
用菌株は大腸菌（Ｉｌｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃｏｌｉ）
Ｋ’Ｊ、２ｒ ｅｎｖＡｕｖｒＢ（λ）、ＧＹ５０２
７株及びλインジケーター（１ｎｄｉｃａｔｅｒ’Ｊ１
してＧＹ４０１５株（ＡｍｐＲ）である。なお、本実験
では、再現性をよくするためインキュベーション時間を
速決の２０分間から４０分間に変えている。
（２）試料の調製
アドリアマイシン又はダウンマイシンは無菌蒸留水に溶
かした。一方、所定量の亜硫酸す） ＩＪウム、亜硫酸
水素ナトリウム（酸性亜硫酸ナトリウム）、ヒロ亜硫酸
す） ＩＪウム、亜ニチオン酸ナトリウム及び無水亜硫
酸を各々無菌蒸留水（以下同じ）に溶解し、両液を等量
混合した。混合液を直接又は蒸留水又は５０％Ｉ）ＭＳ
Ｏ水溶液で希釈調製した後、総量１００μｌの試料とし
てテストした。
かした。一方、所定量の亜硫酸す） ＩＪウム、亜硫酸
水素ナトリウム（酸性亜硫酸ナトリウム）、ヒロ亜硫酸
す） ＩＪウム、亜ニチオン酸ナトリウム及び無水亜硫
酸を各々無菌蒸留水（以下同じ）に溶解し、両液を等量
混合した。混合液を直接又は蒸留水又は５０％Ｉ）ＭＳ
Ｏ水溶液で希釈調製した後、総量１００μｌの試料とし
てテストした。
なお、対照としては、蒸留水５０％ＤＭＳＯ水溶液、亜
硫酸化合物無添加の制癌剤を用いた。
硫酸化合物無添加の制癌剤を用いた。
（８）変異原性の測定
方法１．エームス法二前記（２）により得られた各試料
１００μｌに０．１ Ｍ ＩＪン酸す） ＩＪウム緩衝
液（ｐＨ７，４）及び１００μβのサルモネラ菌前記Ｔ
ＡＩ００株あるいはＴＡ９８株菌液全菌液る。
１００μｌに０．１ Ｍ ＩＪン酸す） ＩＪウム緩衝
液（ｐＨ７，４）及び１００μβのサルモネラ菌前記Ｔ
ＡＩ００株あるいはＴＡ９８株菌液全菌液る。
この混合液を８７℃で２０分間振盪後、カリ熱溶解ｔ、
７’ｖ２５ｄの軟寒天と混ぜ、０．１％ダルコー、ｙ［
天プレートに拡げる。なお、本プレートにはあらかじめ
菌をプレート上で数回分裂させるのに必要な０．１μｍ
ｏ ｌ ｅ ／プレートのヒスチジンを加えておく。３
７℃で４８時間静置後、プレート上の生存菌数当りのコ
ロニー数を復帰突然変異株として数える。この方法はサ
ルモネラ菌の栄養要求性を指標とする方法である。
７’ｖ２５ｄの軟寒天と混ぜ、０．１％ダルコー、ｙ［
天プレートに拡げる。なお、本プレートにはあらかじめ
菌をプレート上で数回分裂させるのに必要な０．１μｍ
ｏ ｌ ｅ ／プレートのヒスチジンを加えておく。３
７℃で４８時間静置後、プレート上の生存菌数当りのコ
ロニー数を復帰突然変異株として数える。この方法はサ
ルモネラ菌の栄養要求性を指標とする方法である。
方法１１． イングクテスト■二前（２）にょ勺得ら
れた各試料１００蛯に０．ＩＭＩＪン酸すトリウム緩衝
液（ｐＨ”７−４）及びＩＵＯμＥの大腸菌に１２（前
記ＧＹ５ Ｕ ２７株）菌液を加える。この混合液を遮
光して３７℃で４０分間振盪後、２００μｐのＧＹ４０
１５株菌液及びｇ、５ｄの加熱溶解した軟寒天を加えよ
く混ぜてＧ １’ −ａ、ｍｐプレート（前ｉｅ Ｍｏ
ｒ ｅ ａｕ呟 ７６）に１く。８７℃で一晩静置後
、プレート上の溶菌理数を数えプロファージλ訪導活性
を測った。この方法は大腸菌のファージ誘導活性を指標
とする方法である。
れた各試料１００蛯に０．ＩＭＩＪン酸すトリウム緩衝
液（ｐＨ”７−４）及びＩＵＯμＥの大腸菌に１２（前
記ＧＹ５ Ｕ ２７株）菌液を加える。この混合液を遮
光して３７℃で４０分間振盪後、２００μｐのＧＹ４０
１５株菌液及びｇ、５ｄの加熱溶解した軟寒天を加えよ
く混ぜてＧ １’ −ａ、ｍｐプレート（前ｉｅ Ｍｏ
ｒ ｅ ａｕ呟 ７６）に１く。８７℃で一晩静置後
、プレート上の溶菌理数を数えプロファージλ訪導活性
を測った。この方法は大腸菌のファージ誘導活性を指標
とする方法である。
結果と考察
寸ず、アドリアマイシンのサルモネラ・タイフィミュリ
ウム（Ｓ、ｔｙｐｈｉｎｕｔｒｉｕｍ）Ｔ Ａ ９８株
に対する変異原性が亜硫酸化合物の添加によってどう変
化するかを８９ミツクス（ｍｊｘ）（ラット肝ホモジネ
ート）との関係でしらべた。その結果、Ｓ９ミツクス（
ｍｊｚ）非存在下では効果がない（第１図）が、Ｓ９ミ
ツクス（ｍｊｚ）存在下では変異原性が約半分となった
（第２図）。このことは、亜硫酸化合物添加によシ肝ｊ
臓における代謝群青化が促進されたことを意味するもの
である。
ウム（Ｓ、ｔｙｐｈｉｎｕｔｒｉｕｍ）Ｔ Ａ ９８株
に対する変異原性が亜硫酸化合物の添加によってどう変
化するかを８９ミツクス（ｍｊｘ）（ラット肝ホモジネ
ート）との関係でしらべた。その結果、Ｓ９ミツクス（
ｍｊｚ）非存在下では効果がない（第１図）が、Ｓ９ミ
ツクス（ｍｊｚ）存在下では変異原性が約半分となった
（第２図）。このことは、亜硫酸化合物添加によシ肝ｊ
臓における代謝群青化が促進されたことを意味するもの
である。
次に、アドリアマイシンの、ファージ誘導活性について
は、亜硫酸化合物添加によりＳ９ミツクス（ｍｊｚ）の
存在を問わずこれを完全に不活性化した（第３図および
第４図）。エームスーテストとインダクテストにおける
結果の差は、両試験方法における突然変異機構の差によ
るものと考えられる。
は、亜硫酸化合物添加によりＳ９ミツクス（ｍｊｚ）の
存在を問わずこれを完全に不活性化した（第３図および
第４図）。エームスーテストとインダクテストにおける
結果の差は、両試験方法における突然変異機構の差によ
るものと考えられる。
第５図にアドリアマイシンの変異原性を低下させるに要
する亜硫酸水素イオンの量（アドリアマイシン対亜硫酸
水素ナトリウムのモル比）を示した。それによると、Ｓ
’９ミックスＣｍ１ｘ）非存在下に亜硫酸水素イオンは
アドリアマイシンｌに対し、０．２ですでに変異原性に
対する不活性化効果を示した。しかし、完全な不活性化
のためには少なくとも１０（＠濃度（Ｍ／Ｍ ）の亜ｖ
Ｌ？Ｒ水素イオンが必要であることがわかった。
する亜硫酸水素イオンの量（アドリアマイシン対亜硫酸
水素ナトリウムのモル比）を示した。それによると、Ｓ
’９ミックスＣｍ１ｘ）非存在下に亜硫酸水素イオンは
アドリアマイシンｌに対し、０．２ですでに変異原性に
対する不活性化効果を示した。しかし、完全な不活性化
のためには少なくとも１０（＠濃度（Ｍ／Ｍ ）の亜ｖ
Ｌ？Ｒ水素イオンが必要であることがわかった。
次にダウノマイシンの変異原性に対する亜硫酸化合物の
効果を示した。ツルモイ・う・タイフィミュリウム（Ｓ
、 ｔ’／ｐｈ、ｉｍｕｒｉｕｍ）Ｔ Ａ ９８株を
用いたニームステストでは、Ｓ９ミツクス（４＋ｚｉπ
）非存在下では約５０％、Ｓ９ミツクス（ｒｒｔｉ ｘ
）存在下では約８５チの変異原性を不活性化した（第
６図及び第７図）。また、インダクテストにおいては、
アドリアマイシンの場合と同様、亜硫酸化合物はダウン
マイシンのファージ誘導活性を８９ミツクス（ｍｊ幻の
存在の有無を問わず完全に不活性化した（第８図及び第
９図）。
効果を示した。ツルモイ・う・タイフィミュリウム（Ｓ
、 ｔ’／ｐｈ、ｉｍｕｒｉｕｍ）Ｔ Ａ ９８株を
用いたニームステストでは、Ｓ９ミツクス（４＋ｚｉπ
）非存在下では約５０％、Ｓ９ミツクス（ｒｒｔｉ ｘ
）存在下では約８５チの変異原性を不活性化した（第
６図及び第７図）。また、インダクテストにおいては、
アドリアマイシンの場合と同様、亜硫酸化合物はダウン
マイシンのファージ誘導活性を８９ミツクス（ｍｊ幻の
存在の有無を問わず完全に不活性化した（第８図及び第
９図）。
上記実験において、亜硫酸塩は試験に用いた菌の生育を
実験した濃度では阻害しておらず、変異原性の減少は試
験菌株の死滅によるものではない。
実験した濃度では阻害しておらず、変異原性の減少は試
験菌株の死滅によるものではない。
他方、第１図、第３図及び第４図、第６図及び第７図に
見される、アントラキノン不払、癌剤自体の変異原性が
高投与量で低下しているように見えるが、これは両制癌
剤が試験菌株に細胞毒性を有していることによる菌の生
存個数減少のための見かけ上の変異原性低下である。
見される、アントラキノン不払、癌剤自体の変異原性が
高投与量で低下しているように見えるが、これは両制癌
剤が試験菌株に細胞毒性を有していることによる菌の生
存個数減少のための見かけ上の変異原性低下である。
なお、上記の変異原性不活性化作用は硫酸イオンにはみ
とめられない。
とめられない。
実 施 例 ２ 抗癌剤の毒性の低下毒性の測定
実験動物としては、雄のＣＤ−１（ＩＣＲ）マウス、１
２週令命用いた。動物飼育室の温度は、２３℃（±８℃
）で相対湿度は３０〜７０チである。照明は人工照明に
て１２時間間隔で点滅を行なった。給餌はＣＥ−２（日
本タレア＠）を与え水は自由に摂取させた。
２週令命用いた。動物飼育室の温度は、２３℃（±８℃
）で相対湿度は３０〜７０チである。照明は人工照明に
て１２時間間隔で点滅を行なった。給餌はＣＥ−２（日
本タレア＠）を与え水は自由に摂取させた。
投与方法は被験物質を蒸留水に溶解し、腹腔内投与した
。投与用量はｌＯｄ／にｇである。
。投与用量はｌＯｄ／にｇである。
結果と考察
（１） まｆ、２０ｍｙ／ｑのアドリアマイシンを８
日間連続して腹腔内投与した雄のＣＤ−’Ｊ−マウス１
２頭を対照群として、アドリアマイシン投与前８０分、
投与後１時間に亜硫酸水素ナトリウム（５８，８１ｎ９
７に９ ）水溶液を投与した群（１２頭）の生存曲線を
第１Ｏ図に示した。
日間連続して腹腔内投与した雄のＣＤ−’Ｊ−マウス１
２頭を対照群として、アドリアマイシン投与前８０分、
投与後１時間に亜硫酸水素ナトリウム（５８，８１ｎ９
７に９ ）水溶液を投与した群（１２頭）の生存曲線を
第１Ｏ図に示した。
第１０図に示した各群のマウスの生存日数から、即値酸
水素ナトリウムの効果をｔ検定Ｖこて判定したところ、
信頼度９０％て有意に毒性を低下させた。
水素ナトリウムの効果をｔ検定Ｖこて判定したところ、
信頼度９０％て有意に毒性を低下させた。
すなわち、上記を検定は次のように行なった二呼ず各マ
ウスの生存日数を次表に−まとめた。
ウスの生存日数を次表に−まとめた。
Ｂ−Ａは正規分布Ｎ（μ、σ２）に従うと考えられる。
仮説をＡＸ Ｂが同じとすれば Ｈ：μ−〇σ２は不明
であるから、を検定方式を用いる。
であるから、を検定方式を用いる。
：ｃ＝Ｕ、４１ｔ５７ ５＝ＩＪ、７６３８ シ＝１
２−１＝１１であるから よって、違いがあるとは言えない。
２−１＝１１であるから よって、違いがあるとは言えない。
（シー１１のとき ｔ。ｏ５＝２．２０１ ）は棄却
され、さもなければ棄却されない）ｔｏ、、＝ １−７
９６であるので信頼度９０％では有意差がある。
され、さもなければ棄却されない）ｔｏ、、＝ １−７
９６であるので信頼度９０％では有意差がある。
（ｎ） 次に、（Ｉ）と同様にしてアドリアマイシン
（２ｔＪ習／に、９）と亜硫酸水素ナトリウム（１（Ｊ
０１ψ／に、９）を混合後腹腔内投与した。第１１図
に示した如く亜硫酸水素ナトリウムによる毒性の低下は
有意である（信頼度９９％：を検定方式）。なお、を検
定は次のように行なった： 。
（２ｔＪ習／に、９）と亜硫酸水素ナトリウム（１（Ｊ
０１ψ／に、９）を混合後腹腔内投与した。第１１図
に示した如く亜硫酸水素ナトリウムによる毒性の低下は
有意である（信頼度９９％：を検定方式）。なお、を検
定は次のように行なった： 。
まず、第１１図から各マウスの生存日数をしらべて下表
にまとめた： Ｂ−Ａは正規分布Ｎ（μ、σ２）に従うと考えられる。
にまとめた： Ｂ−Ａは正規分布Ｎ（μ、σ２）に従うと考えられる。
仮説をＡ、Ｂが同じとすれば Ｈ：μ＝０σ２は不明で
あるから を検定方式を用いる。
あるから を検定方式を用いる。
１１−１であるから ｌｔｌ中８３１６６となる。
これは、自由度シーｌＯのときのｔ Ｏ，０１イ直８．
１６９を上回る。
１６９を上回る。
却される。
従って、ＡＭＢＳの急性毒性は信頼度９９チで有意に低
い。
い。
実 施 例 ３ インビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）抗癌性
の増強 抗癌性の測定法 実験動物としては、雄のＢＤＦマウスＣ−５１ＢＬ／
６ Ｘ ＤＢＡ／２）、体重１９〜２２．９を用いた。
の増強 抗癌性の測定法 実験動物としては、雄のＢＤＦマウスＣ−５１ＢＬ／
６ Ｘ ＤＢＡ／２）、体重１９〜２２．９を用いた。
飼料（ＣＡ−１，日本タレア■）と水は自由に摂取させ
た。
た。
マウス６頭を１群として、細胞数ｌＸｌ０’のＬ１２１
０細胞を腹腔内移植した。被験物質１誌１２１０投与２
４時間後より日１回５日間にわたり腹腔内投与した。そ
の後マウス全類の生存日数を記録し、対照群に対する延
命率ＣＩＬＳ％）によって抗癌効果を測定した。
０細胞を腹腔内移植した。被験物質１誌１２１０投与２
４時間後より日１回５日間にわたり腹腔内投与した。そ
の後マウス全類の生存日数を記録し、対照群に対する延
命率ＣＩＬＳ％）によって抗癌効果を測定した。
結果と考察
アドリアマイシン単独投与及びアドリアマイシンと亜硫
酸水素ナトリウム混合液を、Ｌ１２１Ｏ移植マウスに腹
腔内投与した。表１に示した様に、アドリアマイシンは
１ａ２／Ａ９／日、８ｍｙ／ｉｃｙ／日の投与量ではＩ
ＬＳはそれぞれ〉１９４％、７１チでちゃ、投与６０日
後の生存頭数は６頭中それぞれ１頭、０頭であった。こ
れに対し、亜硫酸水素す） ＩＪウムを同時投与した群
では、アドリアマイシン投与量が１ｍｇ／ｊＧ９／日の
場合、亜硫酸水素ナトリウムを５４ｍｇ／ｋｇ７日、１
００ｍ９／にｇ／日だけ併用すると、ＩＬＳはそれぞれ
〉２４５％、〉８７４％と上昇した。また、アドリアマ
イシンが３１ψ／に９７日の投与量では、亜硫酸水素す
） ＩＪラムを５．４Ｉｎ１２／ｌｃ９／日、３ ［Ｊ
０ｍ９７智７日だけ併用すルト、ＩＬＳはそれぞれ＞
１２７ ％、＞３８０チと増加した。葦だ、担癌マウス
の生存＠故もアドリアマイシン１ ｍ９ ／ ｋｇ ７
日＋亜硫酸水素ナトリウム５．４ ｍ９あるいは１００
ｍｇ／匈／日ではそれぞれ６頭中２頭あるいは３頭と増
えている。アトリアーフィシン投与量が３η／Ｉｃ９７
日の場合でモ、亜硫酸水素す） ＩＪウムとの混合は生
存頭数を増やすことが明らかとなった。
酸水素ナトリウム混合液を、Ｌ１２１Ｏ移植マウスに腹
腔内投与した。表１に示した様に、アドリアマイシンは
１ａ２／Ａ９／日、８ｍｙ／ｉｃｙ／日の投与量ではＩ
ＬＳはそれぞれ〉１９４％、７１チでちゃ、投与６０日
後の生存頭数は６頭中それぞれ１頭、０頭であった。こ
れに対し、亜硫酸水素す） ＩＪウムを同時投与した群
では、アドリアマイシン投与量が１ｍｇ／ｊＧ９／日の
場合、亜硫酸水素ナトリウムを５４ｍｇ／ｋｇ７日、１
００ｍ９／にｇ／日だけ併用すると、ＩＬＳはそれぞれ
〉２４５％、〉８７４％と上昇した。また、アドリアマ
イシンが３１ψ／に９７日の投与量では、亜硫酸水素す
） ＩＪラムを５．４Ｉｎ１２／ｌｃ９／日、３ ［Ｊ
０ｍ９７智７日だけ併用すルト、ＩＬＳはそれぞれ＞
１２７ ％、＞３８０チと増加した。葦だ、担癌マウス
の生存＠故もアドリアマイシン１ ｍ９ ／ ｋｇ ７
日＋亜硫酸水素ナトリウム５．４ ｍ９あるいは１００
ｍｇ／匈／日ではそれぞれ６頭中２頭あるいは３頭と増
えている。アトリアーフィシン投与量が３η／Ｉｃ９７
日の場合でモ、亜硫酸水素す） ＩＪウムとの混合は生
存頭数を増やすことが明らかとなった。
表 １
］ ｘ ５ （，１イ 〉］９４］Ｘ
５ ５．４×５ Ｋ 〉２４５１Ｘ
５ １ＵＵＸ５ ’／’ ）３７４
１Ｘ５ ３（ＪＯＸ５ イ 〉１５８
８×５ ０ × ７１３ｘ５
５．＋Ｘ５ イ 〉］２７３ｘ５
３ＵＯｘ５ イ 〉８８０８×５
９ＵＯＸ５ ％ ７７（アドリ
アマイシンおよび亜硫酸水素ナトリウムとも滅菌した生
理食塩水に溶解後、１１Ｊｍ／！／に９の投与用量にて
腹腔内投与した。）このように、亜硫酸水素ナトリウム
とアドリアマイシン混合剤はアドリアマイシン単独に比
べ、制癌効果の顕著な上昇を示した。
５ ５．４×５ Ｋ 〉２４５１Ｘ
５ １ＵＵＸ５ ’／’ ）３７４
１Ｘ５ ３（ＪＯＸ５ イ 〉１５８
８×５ ０ × ７１３ｘ５
５．＋Ｘ５ イ 〉］２７３ｘ５
３ＵＯｘ５ イ 〉８８０８×５
９ＵＯＸ５ ％ ７７（アドリ
アマイシンおよび亜硫酸水素ナトリウムとも滅菌した生
理食塩水に溶解後、１１Ｊｍ／！／に９の投与用量にて
腹腔内投与した。）このように、亜硫酸水素ナトリウム
とアドリアマイシン混合剤はアドリアマイシン単独に比
べ、制癌効果の顕著な上昇を示した。
実施例４
実施例１に述べた方法に従って、アドリアマイシンの変
異原性に対する亜硫酸塩および酸性亜硫酸塩の用量と効
果の関係をインダクテスト■によりしらべた。亜硫酸塩
または理性亜硫酸塩対アドリアマイシンのモル比ヲｌ
：１．２ 二Ｌ ４ ：Ｌｌｏ：１．２０：１．８０：
ｌとして、アドリアマイシンの変異原性（ファージ誘導
活性）１００条に対するＳ９ミツクス不存在下の変異原
性のパーセンテージを第１２図に示した。
異原性に対する亜硫酸塩および酸性亜硫酸塩の用量と効
果の関係をインダクテスト■によりしらべた。亜硫酸塩
または理性亜硫酸塩対アドリアマイシンのモル比ヲｌ
：１．２ 二Ｌ ４ ：Ｌｌｏ：１．２０：１．８０：
ｌとして、アドリアマイシンの変異原性（ファージ誘導
活性）１００条に対するＳ９ミツクス不存在下の変異原
性のパーセンテージを第１２図に示した。
なお、亜硫酸塩としては亜硫酸カリウムを使用し、酸性
亜硫酸塩としては水に＠解したとき２当貴の亜硫酸水素
イオンを生成するピロ亜硫酸（メタ重亜硫酸）カリウム
を使用した。第１２図中・−−−−・はアドリアマイシ
ン＋亜硫酸カリウムを、○□○はアドリアマイシン＋ピ
ロ亜硫＃塩を示す。
亜硫酸塩としては水に＠解したとき２当貴の亜硫酸水素
イオンを生成するピロ亜硫酸（メタ重亜硫酸）カリウム
を使用した。第１２図中・−−−−・はアドリアマイシ
ン＋亜硫酸カリウムを、○□○はアドリアマイシン＋ピ
ロ亜硫＃塩を示す。
す１１４メを酸堰丘たは岐性亜偏を酸塩の比率が旨くな
るに従って顕著に変異原性を不活性化している。
るに従って顕著に変異原性を不活性化している。
実施例５
ダウノマイシンの変異原性を亜ニチオン酸塩によって不
活性化する実験を８９ミツクス不存在下および存在下に
おいてインダクテスト■（ファージ誘導試験）により行
なった。亜ニチオン酸塩は水に溶解したとき２当量の亜
偵り酸水素イオンを生成する。
活性化する実験を８９ミツクス不存在下および存在下に
おいてインダクテスト■（ファージ誘導試験）により行
なった。亜ニチオン酸塩は水に溶解したとき２当量の亜
偵り酸水素イオンを生成する。
亜二チオン酸ナトリウム対ダウンマイシンのモル比１５
：１を使用して実験した。Ｓ９ミックス不存在丁の結果
を第１３図に示し５．Ｓ’９ミックス存在存在結果を第
１４図に示した。第１３図及び第１４図において拳−・
はダウノマイシン単独を示し、○−−−−０はダウノマ
イシン＋亜二チオン酸ナトリウムを示す。
：１を使用して実験した。Ｓ９ミックス不存在丁の結果
を第１３図に示し５．Ｓ’９ミックス存在存在結果を第
１４図に示した。第１３図及び第１４図において拳−・
はダウノマイシン単独を示し、○−−−−０はダウノマ
イシン＋亜二チオン酸ナトリウムを示す。
第１３図および第１４図から、亜ニチオン酸ナトリウム
はダウノマイシンとのモル比１５：１において８９ミツ
クスの存在、不存在にかかわらずダウンマイシンの変異
原性を完全に不活性化していることが明らかである。
はダウノマイシンとのモル比１５：１において８９ミツ
クスの存在、不存在にかかわらずダウンマイシンの変異
原性を完全に不活性化していることが明らかである。
実施例６
ダウンマイシンの変異原性を亜硫酸塩によって不活性化
する実験を８９ミツクス不存在下甘たは存在下にインダ
クテスト■（ファージ誘導活性〕（実施例１に記載）に
より行なった。亜硫酸塩としては亜硫酸ナトリウムをダ
ウンマイシンに対して８０：１０モル比で使用した。結
果はＳ９ミツクス不存在下について第１５図に、Ｓ９ミ
ックス存在丁について第１６図に示した。第１５図およ
び第１６図において・−・はダウノマイシン単独を示し
、〇−−−〇はダウノマインン＋亜硫酸ナトリウムを示
す。
する実験を８９ミツクス不存在下甘たは存在下にインダ
クテスト■（ファージ誘導活性〕（実施例１に記載）に
より行なった。亜硫酸塩としては亜硫酸ナトリウムをダ
ウンマイシンに対して８０：１０モル比で使用した。結
果はＳ９ミツクス不存在下について第１５図に、Ｓ９ミ
ックス存在丁について第１６図に示した。第１５図およ
び第１６図において・−・はダウノマイシン単独を示し
、〇−−−〇はダウノマインン＋亜硫酸ナトリウムを示
す。
第１５図および第１６図から、ダウンマイシンの変異原
性を亜硫酸す） ＩＪウムが完全に不活性化しＣいるこ
とが明らかである。
性を亜硫酸す） ＩＪウムが完全に不活性化しＣいるこ
とが明らかである。
以上酸性亜硫酸塩、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、４Ｅニチ
刀−ン酸塩について試験したが、ピロ亜硫酸塩および穐
ニチオン酸塩は水に溶解すると即値酸水素イオンを２当
量生成するので本質的には酸性亜硫酸塩と同じである。
刀−ン酸塩について試験したが、ピロ亜硫酸塩および穐
ニチオン酸塩は水に溶解すると即値酸水素イオンを２当
量生成するので本質的には酸性亜硫酸塩と同じである。
父、無水覗硫酸は水に溶解すると亜硫酸となるので唾硫
酸塩と本質的に（オ同じである。
酸塩と本質的に（オ同じである。
よって、以上の結果から、上記各種亜硫酸化合物がアン
トラキノン系制癌剤の突然変異原性をｉまじ、めとする
毒性を低下せしめ、かつ制癌作用を増強させることによ
って制癌剤の副作用軽減、効果増強の同時実現を可能な
らしめることが実証された。
トラキノン系制癌剤の突然変異原性をｉまじ、めとする
毒性を低下せしめ、かつ制癌作用を増強させることによ
って制癌剤の副作用軽減、効果増強の同時実現を可能な
らしめることが実証された。
第１図はサルモネラ・タイフイミュリウム（Ｓ。
ｔ ｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、） Ｔ Ａ ９８株に対す
るアドリアマイシンの変異原性が亜硫酸水素す） ＩＩ
ウムの添カロによってどう変化づるかをラット肝ホモジ
ネート（Ｓ９ミツクス（ｍｉｘ）非存在下にしらべたグ
ラフであり、第２図は上記ラット肝ホモジネート（Ｓ９
ミンクス）存在下における変異原性を同様にしてしらべ
たグラフである。 第８図および第４図はアドリアマイシンのファージ誘導
活性に対する亜硫酸水素ナトリウムの作用を８９ミツク
スとの関係てしらべたグラフである。第８図はＳ９ミツ
クス非存在下、第４図はＳ９ミツクス存在下のグラフで
ある。 各図中・−・はアドリアマイシン単独であり、〇−−−
−〇はアドリアマイシン＋亜硫酸水素ナトリウムを表わ
す。 第５図はＳ９ミツクス非存在下にアドリアマイシンの変
異原性を低下させるに要するアドリアマイシン対亜硫酸
水素ナトリウムのモル比を示すグラフである。図中ム、
マ、■、△、、口および○は各々該モル比ｌ：Ｑ、２、
］−：０．５．１：ｌ、に２、■＝３．１：４．１：１
０を示す。・はアドリアマイシン単独を示す。 第６図はダウノマイシンの変異原性に対する亜硫酸水素
ナトリウムの効果をサルモネラ・タイフィミュリウム（
Ｓ、ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）Ｔ Ａ ９８株を用いた
ニームステストによって８９ミツクス非存在下にしらべ
だ結果を示すグラフ−Ｃあり、第７図は同じ＜、Ｓ’９
Ｓ９ミツクス存在下ラフである。 第８図はダウンマイシンの変異原性に対する亜硫酸水素
ナトリウムの効果をインダクテストによって８９ミック
ス非存在丁にしらべたグラフであり、第９図は同じくＳ
９ミツクス存在下にしらべたグラフである。 各図中・□・はダウノマイシン単独であり、０−−−−
○はダウノマイシン＋亜硫酸水素ナトリウムである。 第１０図はマウスに対するアドリアマイシン２１１ ｍ
ｇ／に９ Ｂ日間腹腔内投与による毒性に対する亜硫酸
水素す） ＩＪウム（５８，８■／１ｃ９）の効果を示
す生存曲線である。図中・□・はアドリアマイシン単独
投与であシ、○−０はアドリアマイシン＋亜硫酸水素す
ｌ−リウム投与を示す。 第１１図はマウスでのアドリアマイシン２０ｍＱ／に９
投与による毒性に対する亜硫酸水素ナトリウムＣ１００
ｍＱＣ１０Ｏの効果をしらべたグラフである。図中・−
・はアドリアマイシン単独であり、△−−−−△はアド
リアマイシン＋亜硫酸水素ナトリウムである。 第１２図は亜硫酸塩又は酸性亜硫酸塩によるアドリアマ
イシンの変異原性不活性化について円滑と効果の関係を
、Ｓ９ミツクス不存在下にインダクテストＩＴＩ Ｋよ
ってしらべたグラフである。第１２図中・−ｍ−−・は
アドリアマイシン＋亜硫酸塩を、○−Ｏはアドリアマイ
シン＋酸性亜硫酸塩を示す。 第１８図および第１４図は、ダウンマイシンの変異原性
に対する亜ニチオン酸ナトリウムによる不活性化を各々
Ｓ９ミツクス無冷加あるいは添加してインダクテストＩ
ｎによシ試験した結果を示すグラフである。第１８図及
び第１４図中・−・はダウノマイシン単独であり、■−
−−○はダウノマイシン＋亜二チオン酸ナトリウムを示
す。 第１５図および第１６図は、ダウノマイシンの変異原性
に対する亜硫酸す） ＩＪウムによる不活性化を各々Ｓ
９−、マウス不存在下および存在下にインダクテスト世
によってしらべた結果を示すクラフである。図中・−・
はダウノマイシン単独を示し、〇−−−−〇はグウノマ
イシン＋亜硫酸ナトリウムを示す。 特許出願人 サン） ＩＪ−株式会社 （外４名） ３７図 アドリアフイノノはノール／グレートン豐勘艷ｉ蕃７に
左ナトリウム（ナノモ９し°レート）ｔ３ 図 ｏＦ アドリアマイノソ （ナノモル’／ブｖ−リ巻３図 本４（２１ ＃４図 第−７［１２＋ 会を懐芝水１ｋ・ツートリウム （１′切り９°レート
）ニ５；ミ２ノ、２ し？］ 櫃見蚤ｄ邸乏Ｉ已２スＩ寸＠セし立睦／アドリアマイン
ソ （’ｈ−ｔ）葬、ｔ３Ｉ２１ 葛、／４Ｃ２＋ グウノマイノソ （ｆ）石ｋｑ’プレーリ葬、７５図 ノモノダ、・１ 纂／ろ 図 り ・−リ 手 続 補 正 書 １事件の表示 昭和５７年特許願第２２９６２２ 号 ２発明の名称 効力を増強しかつ低重化せしめた抗腫瘍組成物ろ補正を
する者 事件との関係 特許出願人 住所 名称（１９０）サントリー株式会社 ４代理人 （１）明細書を次のように訂正する。 頁 行 誤
正２ １０ 突然変異性 突然変異原性２
１５ 突然変異性 突然変異原性ろ
５ 力量域 力量域６ １７ Ｊ。 Ｍｅ Ｃｏｎｎ Ｊ、ＭｃＣａｎｎｌ ８Ｒｅｓ
ｅ？−ｖｃｈ Ｒｅ５ｅａ、ｒｃｈ〃７．５
’７５ ７ ６ ザルモイ・ラタイ サルモイ・ラ タ
イ９Ｖｏ１，７ろ ■○］、７ム１０ ３７
０４．７６ ３７０４．’７６１５ ｉｒ＋ｄ、
１ｃａｔｅｒ １ｎｄｉｃａｔｏｒ８ １７
２５ｍ１ ２５ｍｅ９ １２ ７
６ ’７６２０ １５ ミック
ス不存在 ミックス非存在２１ ８ ミックス不
存在 ミックス非存在２２ ２ 不存在
Ｊ（・存在７ ミックス不存在 ミックス非存
在１２ クス不存在 クス非存在以 上 手 続 補 正 書 １事件の表示 昭和５７年特許願第２２９３２２号 ２、発明の名称 ６、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名 称 （１９０）ザントリー株式会社４、代理人 明細店の〔発明の詳細な説明〕の欄 ｉ＆≧＼６補正の
内容 以 上 手 続 補 正 書 昭和５９年７月１２日 特許庁長官 若杉和夫 殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２２９３２２ 号２、発明の名称 効力を増強しかつ低毒化せしめた抗腫瘍組成物６、補正
をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名称（１９０）サントリー株式会社 ４、代理人 明細書の〔発明の詳細な説明〕の欄 ６、補正の内容 昭和５８年１２月２８日付手続補正書２頁２行口及び３
行目に「１」とあるのを「１」に訂正する。 以 上
るアドリアマイシンの変異原性が亜硫酸水素す） ＩＩ
ウムの添カロによってどう変化づるかをラット肝ホモジ
ネート（Ｓ９ミツクス（ｍｉｘ）非存在下にしらべたグ
ラフであり、第２図は上記ラット肝ホモジネート（Ｓ９
ミンクス）存在下における変異原性を同様にしてしらべ
たグラフである。 第８図および第４図はアドリアマイシンのファージ誘導
活性に対する亜硫酸水素ナトリウムの作用を８９ミツク
スとの関係てしらべたグラフである。第８図はＳ９ミツ
クス非存在下、第４図はＳ９ミツクス存在下のグラフで
ある。 各図中・−・はアドリアマイシン単独であり、〇−−−
−〇はアドリアマイシン＋亜硫酸水素ナトリウムを表わ
す。 第５図はＳ９ミツクス非存在下にアドリアマイシンの変
異原性を低下させるに要するアドリアマイシン対亜硫酸
水素ナトリウムのモル比を示すグラフである。図中ム、
マ、■、△、、口および○は各々該モル比ｌ：Ｑ、２、
］−：０．５．１：ｌ、に２、■＝３．１：４．１：１
０を示す。・はアドリアマイシン単独を示す。 第６図はダウノマイシンの変異原性に対する亜硫酸水素
ナトリウムの効果をサルモネラ・タイフィミュリウム（
Ｓ、ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）Ｔ Ａ ９８株を用いた
ニームステストによって８９ミツクス非存在下にしらべ
だ結果を示すグラフ−Ｃあり、第７図は同じ＜、Ｓ’９
Ｓ９ミツクス存在下ラフである。 第８図はダウンマイシンの変異原性に対する亜硫酸水素
ナトリウムの効果をインダクテストによって８９ミック
ス非存在丁にしらべたグラフであり、第９図は同じくＳ
９ミツクス存在下にしらべたグラフである。 各図中・□・はダウノマイシン単独であり、０−−−−
○はダウノマイシン＋亜硫酸水素ナトリウムである。 第１０図はマウスに対するアドリアマイシン２１１ ｍ
ｇ／に９ Ｂ日間腹腔内投与による毒性に対する亜硫酸
水素す） ＩＪウム（５８，８■／１ｃ９）の効果を示
す生存曲線である。図中・□・はアドリアマイシン単独
投与であシ、○−０はアドリアマイシン＋亜硫酸水素す
ｌ−リウム投与を示す。 第１１図はマウスでのアドリアマイシン２０ｍＱ／に９
投与による毒性に対する亜硫酸水素ナトリウムＣ１００
ｍＱＣ１０Ｏの効果をしらべたグラフである。図中・−
・はアドリアマイシン単独であり、△−−−−△はアド
リアマイシン＋亜硫酸水素ナトリウムである。 第１２図は亜硫酸塩又は酸性亜硫酸塩によるアドリアマ
イシンの変異原性不活性化について円滑と効果の関係を
、Ｓ９ミツクス不存在下にインダクテストＩＴＩ Ｋよ
ってしらべたグラフである。第１２図中・−ｍ−−・は
アドリアマイシン＋亜硫酸塩を、○−Ｏはアドリアマイ
シン＋酸性亜硫酸塩を示す。 第１８図および第１４図は、ダウンマイシンの変異原性
に対する亜ニチオン酸ナトリウムによる不活性化を各々
Ｓ９ミツクス無冷加あるいは添加してインダクテストＩ
ｎによシ試験した結果を示すグラフである。第１８図及
び第１４図中・−・はダウノマイシン単独であり、■−
−−○はダウノマイシン＋亜二チオン酸ナトリウムを示
す。 第１５図および第１６図は、ダウノマイシンの変異原性
に対する亜硫酸す） ＩＪウムによる不活性化を各々Ｓ
９−、マウス不存在下および存在下にインダクテスト世
によってしらべた結果を示すクラフである。図中・−・
はダウノマイシン単独を示し、〇−−−−〇はグウノマ
イシン＋亜硫酸ナトリウムを示す。 特許出願人 サン） ＩＪ−株式会社 （外４名） ３７図 アドリアフイノノはノール／グレートン豐勘艷ｉ蕃７に
左ナトリウム（ナノモ９し°レート）ｔ３ 図 ｏＦ アドリアマイノソ （ナノモル’／ブｖ−リ巻３図 本４（２１ ＃４図 第−７［１２＋ 会を懐芝水１ｋ・ツートリウム （１′切り９°レート
）ニ５；ミ２ノ、２ し？］ 櫃見蚤ｄ邸乏Ｉ已２スＩ寸＠セし立睦／アドリアマイン
ソ （’ｈ−ｔ）葬、ｔ３Ｉ２１ 葛、／４Ｃ２＋ グウノマイノソ （ｆ）石ｋｑ’プレーリ葬、７５図 ノモノダ、・１ 纂／ろ 図 り ・−リ 手 続 補 正 書 １事件の表示 昭和５７年特許願第２２９６２２ 号 ２発明の名称 効力を増強しかつ低重化せしめた抗腫瘍組成物ろ補正を
する者 事件との関係 特許出願人 住所 名称（１９０）サントリー株式会社 ４代理人 （１）明細書を次のように訂正する。 頁 行 誤
正２ １０ 突然変異性 突然変異原性２
１５ 突然変異性 突然変異原性ろ
５ 力量域 力量域６ １７ Ｊ。 Ｍｅ Ｃｏｎｎ Ｊ、ＭｃＣａｎｎｌ ８Ｒｅｓ
ｅ？−ｖｃｈ Ｒｅ５ｅａ、ｒｃｈ〃７．５
’７５ ７ ６ ザルモイ・ラタイ サルモイ・ラ タ
イ９Ｖｏ１，７ろ ■○］、７ム１０ ３７
０４．７６ ３７０４．’７６１５ ｉｒ＋ｄ、
１ｃａｔｅｒ １ｎｄｉｃａｔｏｒ８ １７
２５ｍ１ ２５ｍｅ９ １２ ７
６ ’７６２０ １５ ミック
ス不存在 ミックス非存在２１ ８ ミックス不
存在 ミックス非存在２２ ２ 不存在
Ｊ（・存在７ ミックス不存在 ミックス非存
在１２ クス不存在 クス非存在以 上 手 続 補 正 書 １事件の表示 昭和５７年特許願第２２９３２２号 ２、発明の名称 ６、補正をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名 称 （１９０）ザントリー株式会社４、代理人 明細店の〔発明の詳細な説明〕の欄 ｉ＆≧＼６補正の
内容 以 上 手 続 補 正 書 昭和５９年７月１２日 特許庁長官 若杉和夫 殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第２２９３２２ 号２、発明の名称 効力を増強しかつ低毒化せしめた抗腫瘍組成物６、補正
をする者 事件との関係 特許出願人 住所 名称（１９０）サントリー株式会社 ４、代理人 明細書の〔発明の詳細な説明〕の欄 ６、補正の内容 昭和５８年１２月２８日付手続補正書２頁２行口及び３
行目に「１」とあるのを「１」に訂正する。 以 上
Claims (1)
- 亜硫酸塩、酸性亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、亜ニチオン酸
塩よ・、よ、゛び゛無水亜硫酸の群よシ選択した１つま
たは２つ以上の効力増強改善用化合物とアドリアマイシ
ンおよびダウノマイシンよシ選択されたうちのひとつと
を混合せしめることを特徴とする副作用を軽減せしめ、
薬効を増強した抗腫瘍組成物。
Priority Applications (6)
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|---|---|---|---|
| JP57229322A JPS59118709A (ja) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | 効力を増強しかつ低毒化せしめた抗腫瘍組成物 |
| US07/070,155 US4900538A (en) | 1982-12-27 | 1983-12-27 | Composition for increasing potency of adriamycin or daunomycin and reducing toxicities thereof |
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| EP84900300A EP0129606B1 (en) | 1982-12-27 | 1983-12-27 | Adriamycin or daunomycin composition having increased activity and decreased toxicity |
| DE8484900300T DE3377870D1 (en) | 1982-12-27 | 1983-12-27 | Adriamycin or daunomycin composition having increased activity and decreased toxicity |
| AT84900300T ATE36858T1 (de) | 1982-12-27 | 1983-12-27 | Adriamycin- oder daunomycinzusammensetzung mit erhoehter aktivitaet und erniedrigter toxikologie. |
Applications Claiming Priority (1)
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| JP57229322A JPS59118709A (ja) | 1982-12-27 | 1982-12-27 | 効力を増強しかつ低毒化せしめた抗腫瘍組成物 |
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Family Applications (1)
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