CN101180062A

CN101180062A - 防治糖尿病的复方制剂

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Publication number: CN101180062A
Application number: CNA200580049346XA
Authority: CN
Inventors: 叶红平; 朱作霖; 孙萌
Original assignee: PFICKER PHARMACEUTICALS Ltd
Current assignee: PFICKER PHARMACEUTICALS Ltd
Priority date: 2005-03-30
Filing date: 2005-09-23
Publication date: 2008-05-14
Anticipated expiration: 2025-09-23
Also published as: CN101180062B; US20080268066A1; CN1686547A; CN1320925C; WO2006102804A1

Abstract

本发明公开了一种防治糖尿病的复方制剂，主要成分为口服降糖药、维生素E、吡啶甲酸铬、硒、叶黄素、叶酸、维生素C、硫辛酸、西红柿红素、辅酶Q10以及复合维生素和矿物质。本发明制剂通过补充糖尿病患者体内缺乏的矿物质、维生素和其它物质，降低体内氧化应激，提高机体免疫力，修复体内重要器官如胰腺等，从而达到预防和治疗糖尿病的作用。

Description

防治糖尿病的复方制剂发明领域：

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种防治糖尿病的复方制剂。发明背景- 糖尿病按胰岛素缺乏分为两种：一是胰岛素绝对缺乏导致的 I型糖尿病，二是胰岛素相对缺乏、或者胰岛素不缺乏但是其作用减弱导致的 II型糖尿病。这两种情况均造成血糖升高。

糖尿病是一种难以根治的终身性疾病，常见、多发，病程长，容易并发全身神经、微血管、大血管病变。随着人类饮食习惯的改变，过多地摄入高热量的食物和运动量的减少，越来越多的人易患上糖尿病，其发病率无论在发达国家或发展中国家，都呈日益上升趋势，已成为继心脑血管病、癌症之后，严重威胁人类健康的三大非感染性疾病之一。中国目前己经确诊的糖尿病患者有 5000万，另外还有约 3000万的人表现较轻或没有明显的症状，因此被忽略和延误了诊断。而在美国，估计有 1820万的糖尿病患者，即大约占全体人口的 6. 3% 其中 1300万的患者被确诊，还有 520万的患者没有被发现和诊断。

糖尿病作为一种慢性病，对人体的真正危害是因患者的糖大量从尿中排出，并出现多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状，因此体内重要物质出现不同程度的缺乏而造成整个内分泌系统的紊乱，进一步发展会引起全身各种严重的急、慢性并发症，威胁身体健康和生命。

1921 年，发明胰岛素之后，糖尿病的各种急性并发症不再成为威胁患者生命的主要病症，而慢性并发症则渐渐成为了威胁患者健康的主要病症。

糖尿病慢性并发症是患者血糖长期控制不佳和整个内分泌系统紊乱的一种日积月累的结果，是造成糖尿病患者日后致残、生活质量下降、丧生的主要原因，糖尿病慢性并发症发生的早晚和严重程度与血糖控制好坏、血脂、血压等有直接关系。其包括糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病心脑肢体血管病变、糖尿病足部及皮肤病变，癌症等。

糖尿病眼病是最为常见的慢性并发症之一，也是世界上引起双目失明最重要的原因之一。糖尿病可以引起各种各样的眼部疾病，如角膜溃疡、青光眼、玻璃体出血等等，但最常见而且对视力影响最大的是糖尿病视网膜病变和白内障两种。

糖尿病肾病是糖尿病最严重的慢性并发症之一，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。据报道， I型糖尿病患者中有 50%死于慢性肾功能衰竭' 而 II型糖尿病也有 5%〜10% 死于肾功能衰竭。

糖尿病对神经的损害很大，神经病变是糖尿病慢性并发症中发生率最高的一种。糖尿. 病的神经病变可以累及人体神经系统的每个部分，如中枢神经系统的脑和脊髓，周围神经系统的颅神经，感觉、运动周围神经和植物神经等。但其中最常见的主要是周围神经病变和植物神经病变两类。糖尿病周围神经病变表现形式是病人手脚发麻、疼痛，有感觉障碍，肌电图检查显示神经传导速度减慢。心脏植物神经病变，即表现心电图的心率在平卧和站立时的明显变化，以及心率在呼气和吸气时的明显差异、和男性阳痿等。

糖尿病足部病变是指糖尿病患者因血管病变造成供血不足，因神经病变造成感觉缺失并伴有感染的足部改变。因糖尿病足部病变而截肢的患者要比非糖尿病患者高 5 10倍。糖尿病和肥胖造成癌症是早就己知的问题 [美国卫生部， National Institutes of Health (NIH) , (http : //www. nih. gov) , Title : Molecular Approaches to Diet and Pancreatic Cancer Prevention, Program Announcement (PA) Number： PA- 05- 040]。而癌症和心血管疾患是医学上的两大难关，并且是疾病导致死亡原因的头两位。迄今为止，虽然人们已经认识到遗传因素的自身免疫系统缺陷,氧化应激，和环境因素如肥胖和缺少体育锻炼等是患者患病的重要原因，现在比较普遍被接受的理论认为糖尿病慢性并发症是体内氧化应激 (oxidative stress)为最主要外因，伴随体重过重和忧郁症的原因造成的免疫力低下，凡此种种通过遗传因子的作用而造成糖尿病，且在该理论的指导下取得了不少治疗成果。例如，以降低氧化应激为手段,使用一系列抗氧化剂的治疗如维生素 C和 E，微量元素硒和锌，以及辛伐他汀，阿托伐他汀，非诺贝特，依拉普利等来治疗糖尿病慢性并发症 [Am J Kidney Di s. 1999, Sep. , 34 (3), 445-55 ; J Intern Med. 2005 May, 257(5), 438- 45和 Eur J Pharmacol. 2004, Jun. 16, 493(1-3), 183- 9等] , 取得了一定的效果。现有的普遍使用的一般常见治疗方法均是采取不同方法来控制血糖浓度从而避免糖尿病的急、慢性并发症，但整体疗效也不理想。另外，虽然胰岛素能够维持基本正常的血液葡萄糖浓度，但是对造成糖尿病慢性并发症最重要的原因之一的体内氧化应激，和葡萄糖能量利用率低等，没有治疗作用 [Am J Cl in Nutr. 2002, Apr. , 75 (4) , 728-33] , 使用胰岛素的 I-型糖尿病人和严重的 Π-型糖尿病人,必须加上辅助治疗糖尿病慢性并发症的有效药，而一般程度的 Π-型糖尿病人更需要一个有效的全面治疗手段。

临床研究表明，患者如果能长期有效的控制血糖，确实能延缓慢性并发症的发生和发展，但是无法解决整个内分泌系统紊乱的问题。基本上现有的药物均是或者着重于刺激胰腺分泌胰岛素而强化血糖的代谢，或者是胰岛素本身的替代物质，仅仅只能延缓而无法阻止慢性并发症的发生和发展，也没有预防糖尿的功能。虽然增高胰岛素活性是最理想的降糖手段，但是市场上的吡格列酮和罗格列酮等会造成糖尿病患者体内总胆固醇和低密度胆固醇双双升高许多，吡袼列酮和罗格列酮还会造成肝脏的损伤。二甲双胍毒副作用是升高体内同半胱氨酸的水平，而升高的同半胱氨酸水平意味着中风和心肌梗塞的风险升高。所以长久使用现有的药物最终将导致糖尿病患者的身体虚弱且免疫力下降。事实证明，单独地注重于某一种慢性并发症的治疗仅仅会有很少的作用，如果不能进行全面的兼顾治疗，就有可能产生糖尿病的急、慢性并发症，进而威胁糖尿病患者的生命安全。而全面有效的控制血糖和慢性并发症需要从多方面着手，因为仅高血糖的产生因素就包括许多方面和多种器官，如葡萄糖的利用率低，肝糖元的分解加快，葡萄糖的代谢慢等等。复方制剂技术是中医学中经过上千年形成的非常有效的新药品制备方法，虽然西药的开发工作还没有系统的研究复方技术的优势,但是在西药研究工作中也零零星星的发现了复方的独特用处。比如美国营养协会杂志 2004年发表的一篇临床试验结果（ J Am Coll Nutr. 2004, Jun, 23 (3) , 272-9)。该临床试验的目标是评估镁 (M_g) +锌（Zn)，维生素 C+E, 和它们复合在一起的组合对 Π-型糖尿病患者血压的影响。临床试验使用的物质与方法为：随机，双盲，安慰剂对照的临床试验， 69个 II-型糖尿病患者被随机的分成四组，每组分别使用下列物质共三个月。 M组：每天 200毫克的镁 +30毫克的锌 (共十六人）， V组：每天 200毫克维生素 C+150毫克的维生素 E (共十八人）， MV组：同时使用维生素和矿物质 (共十七人）， P组：安慰剂 (共十八人）。测定试验前和试验后的血压，治疗效果用一般线性模型分析。临床试验的结果显示 MV组的病人其收缩压，舒张压，和平均血压均下降最明显，分别为 8 隱 Hg (122 +/- 16 vs. 130 +/- 19 mmHg) , 6 mmHg (77 +/- 9 vs. 83 +/- 11 mmHg) , 和 7 mmHg (92 +/- 9 vs. 99 +/- 13 mmHg)。并且使用复合组的病人同时明显提高了血液中钾的浓度，并明显降低了丙二醛的浓度，而其它组的病人均没有明显的效果。临床试验得出的结论是，对 Π-型糖尿病患者只有将四种成份复合在一起的用法才能有效的降低血压，单独使用或仅使用维生素或矿物质没有明显效果。类似的研究维生素和矿物质对 II-型糖尿病患者血脂组合影响的临床试验也已经完成，临床试验结果和前一个临床试验结果相同，试验结果指出对 II-型糖尿病患者只有四种成份复合在一起的治疗用法才能有效的提高血液中平均高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白 A1水平，单独使用或仅使用维生素或矿物质没有明显的治疗效果（Diabetes Res Cl in Pract. 2004, Jul, 65(1) , 21-8)。两个临床试验均证明合理的复方制剂的优点非常明显。现代医药学研究发现许多人体内已有的物质或常见食物中的有效成份对糖尿病有着不错的疗效，合理的使用人体内已有的物质或常见食物中的有效成份复方制剂，基本上能够达到 1+1 >2的效果，如有初步证据显示某些大麦麦芽里的化合物有二甲双胍相似的活性，但却没有二甲双胍的副作用。在超生理水平的浓度下，维生素 H直接地激活可溶性肽鸟苷酸环化酶：这表示，在充足的用量下，维生素 H对 β细胞，肝脏，和骨骼肌施加有利于耐糖量和维护 3细胞有效功能的作用。在最近流行病学方面发现，好的镁状态同被减少的糖尿病风险和优越胰岛素敏感性相联系;足量的吡啶甲酸铬促进糖尿病患者的胰岛素敏感性并帮助糖血症的控制；钙 /维生素 D 组合通过防止次级甲状旁腺功能亢进症帮助保存胰岛素敏感性等等 [Med Hypotheses. 2005, 64(1), 151-8]。发明内容：

本发明要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计一种标本兼治的防治糖尿病复方制剂。

本发明提供了一种防治糖尿病的复方制剂。

本发明制剂含有维生素 E，吡啶甲酸铬、硒、叶黃素、叶酸、维生素 (、硫辛酸，锌以及药学上可接受的载体；还可含有谷胱甘肽、西红柿红素、烟酰胺、 L一精氨酸和钒；还可含有辅酶 Q10、复合维生素和矿物质；还可含有其它降糖药如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪或 /和二甲双胍。

所述的有效成份降低血糖的能力和对某单一一种糖尿病的慢性并发症的预防和治疗作用已经在各种文献中发表。但是当单独使用时，它们无法起到本发明所指出的控制血糖和预防、治疗所有糖尿病的慢性并发症的作用，均没有表现出可以和本发明相比的对糖尿病的全面的保健控制治疗的效果。

在本发明的每个单剂中，可以同时含有以下所有成分，也可以只含有几种成分。每一成分含量如下所示：

格列美脲含量一般介于 2毫克到 10毫克之间，格列本脲含量一般介于 2. 5毫克到 15 毫克之间，格列吡嗪含量一般介于 2. 5毫克到 30毫克之间；

二甲双胍含量一般介于 200毫克到 1000毫克之间；

维生素 E的含量一般介于 50国际单位 (IU)到 3000国际单位（IU)之间，常用剂量介于 100国际单位到 1200国际单位之间，最合适剂量介于 150国际单位到 600国际单位之间；铬的含量一般介于 1. 0微克到 1000微克之间，常用剂量介于 10微克到 500微克之间，最合适剂量介于 50微克到 380微克之间；

硒的含量一般介于 1. 0微克到 1000微克之间，常用剂量介于 10微克到 680微克之间，最合适剂量介于 50微克到 380微克之间；

• 叶黄素的含量一般介于 0. 1毫克到 100毫克之间，常用剂量介于 0. 2毫克到 80毫克之间，最合适剂量介于 0. 5毫克到 30毫克之间；

叶酸的含量一般介于 50微克到 2000微克之间，常用剂量介于 100微克到 1000微克之间，最合适剂量介于 200微克到 900微克之间；

维生素 C的含量一般介于 10毫克到 2000毫克之间，常用剂量介于 50毫克到 800毫克之间，最合适剂量介于 100毫克到 700毫克之间；

硫辛酸的含量一般介于 1. 0毫克到 3000毫克之间，常用剂量介于 5. 0毫克到 1200 毫克之间，最合适剂量介于 ⁴0毫克到 700毫克之间；或者说，有效硫辛酸的用量应当达到 1. 0毫克 /千克体重到 60毫克 /千克体重的水平，最好是达到 1. 2毫克 /千克体重到 14 毫克 /千克体重的水平；

西红柿红素的含量一般介于 0. 1毫克到 300毫克之间，常用剂量介于 0. 3毫克到 200 毫克之间，最合适剂量介于 0· 4毫克到 100毫克之间；烟酰胺的含量一般介于 10毫克到 1800毫克之间；

L-精氨酸的含量一般介于 100毫克到 3000毫克之间；

锌的含量一般介于 10毫克到 300毫克之间；

钒的含量一般介于 2微克到 300微克之间；

谷胱甘肽的含量一般介于 10毫克到 800毫克之间；

辅酶 Q10的含量介于 40毫克到 400毫克之间。本发明的复方制剂包括速降型和康复型两种剂型。

康复型的有效成份主要是维生素 E，铬，硒，叶黃素，叶酸，维生素 C，硫辛酸，锌，并可以含有谷胱甘肽、西红柿红素、烟酰胺、 L-精氨酸、钒，还可以含有辅酶 Q10、复合维生素和矿物质。

速降型的有效成份主要是磺酰脲类降糖药选自格列美脲，格列本脲，格列吡嗪三种之一、二甲双胍、维生素 E、铬、硒、叶黄素、叶酸、维生素 (、硫辛酸、锌、西红柿红素和其它类胡萝卜素等，还含有常见的复合维生素和矿物质。也可以通过提高康复型的铬、硒含量来实现。 1997年在糖尿病杂志上发表的临床试验结果（ Anderson RA, et al., Diabetes, 1997, 46(11), 1786-91.)和 2000年 6月在美国马里兰召开的美国卫生部年度大会中发表的临床试验结果显示，即使对于非常严重的需要使用胰岛素的 II-型糖尿病患者，在使用足够的铬治疗的情况下，两个星期后，病人不再需要使用其它降糖药或胰岛素。本发明中的复方制剂和胰岛素是相容的，没有交叉毒副作用，对于非常严重的糖尿病患者和 I-型糖尿病患者，康复型制剂可以和胰岛素一起使用。下面分别阐述上述有效成份的作用机理。

格列美脲格列美脲是人工合成的第二代磺酰脲类降糖药，由德国 Hochst Mariom Roussel (HMR)公司二十世纪七十年代开发， 1995年 9月首次在瑞典以商品名 Amaryl上市， 1996年经 FDA批准进入美国市场。格列美脲通过刺激胰脏 β细胞释出胰岛素，降低胰岛素抗性，以达到降血糖之效果。格列美脲主要用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的 II型糖尿病，它是 FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰脲类降糖药，由于该药与受体的作用时间较短，使胰岛素分泌时间缩短，因此具有较强的节省胰岛素作用，在一定程度上可克服胰岛细胞继发性衰竭，格列美脲具有高效、长效，可与胰岛素或双胍类药物合用，用药量少（2-10mg/d) 副作用小等优点，是目前临床评价很好的磺酰脲类降糖药。

格列本脲格列本脲也是人工合成的第二代磺酰脲类降糖药，为磺酰脲类降血糖药，主要作用于胰岛 β-细胞，使胰岛素释放增加，并增强胰岛素的作用。降糖作用快而持久。临床适用于成年后发病的轻中型及稳定型患者，可与胰岛素或双胍类药物合用。

格列吡嗪格列吡嗪也是人工合成的第二代磺脲类口服降血糖药，主要作用于胰岛 β 细胞，促进内源性胰岛素分泌；抑制肝糖原分解并促进肌肉利用葡萄糖。此外，还可能通过胰腺外的作用，改变胰岛素靶组织对胰岛素的反应性，增强胰岛素作用，可与胰岛素或双胍类药物合用。

二甲双胍二甲双胍如盐酸二甲双胍是人工合成的第二代双胍（biguanide)类的口服降血糖药物，主要用来治疗第二型糖尿病，它可增加胰岛素的敏感性 (insulin-sensitivity), 減少空腹时血糖和胰岛素的浓度，主要作用机理是通过减少肝脏对肝糖元分解，因此减少肝脏释放葡萄糖，却能增加末梢细胞对葡萄糖的吸收，可增加细胞胰岛素接受器数目，却不会增加血清胰岛素浓度，因此在正常血糖患者，不会产生低血糖症。在 1994年、 1996 年及 1997年，有学者研究以每天口服. 1500毫克盐酸二甲双胍来治疗约 20位肥胖多囊性卵巢症候群揚（PCOS)之妇女， 8周后有 86.7 %妇女月经恢复正常，血清黃体素亦恢复至排卵期值，而 LH、和血清中胰岛素的浓度皆呈统計上有意义的下降，连续治疗六个月后能改善月经周期和生育能力。并且盐酸二甲双胍通过减少血中雄性素 (Androgen)度和减少胰岛素阻抗 (Insulin-resistance)和减少 PAI-1, 从而达到可减少流产。并且发现复方使用盐酸二甲双胍和格列本脲，降糖效果高于单独使用任何一种药物。另外，临床试验结果发现， II-型糖尿病患者使用二甲双胍治疗 16个星期后导致血中的叶酸和维生素 B12的浓度减少，而同半胱氨酸浓度有一定的增加。同半胱氨酸浓度的升高是造成中风等心脑血管疾病的重要原因，而同半胱氨酸浓度的增加可能是由于叶酸和维生素 B12浓度的减少所造成的后果 [J Intern Med. 2003 Nov., 254(5), 455-63]。这结果从另外一个方面证明使用二甲双胍治疗的 II-型糖尿病患者需要补充叶酸和维生素 B12。

维生素 E 维生素 E对动物的生殖、发育有明显的影响，缺乏时会使动物的生殖机能受损，而补充它则可恢复其生育机能。维生素 E对氧敏感，易被氧化，故在体内可保护其他可被氧化的物质（如不饱和脂肪酸，维生素 A等）；又可以促进维生素 A的吸收、利用和肝脏贮存，防止维生素 A过多症。

自由基是广泛存在于各种化学反应中的活泼基团，对人体正常生理代谢具有重要的功能，倘若自由基过量，从而引起自由基链式反应，则将导致细胞膜不饱和脂肪酸的脂质过氧化，新产生的大量脂质过氧化物会损伤细胞膜及细胞内的大分子蛋白质与核酸，对机体造成损伤。当自由基进入脂相，发生链式反应时，维生素 E起到捕捉自由基作用。维生素 E对抗自由基脂质过氧化作用的效率很高。维生素 E降低糖尿病患者和正常人血栓形成标志物纤溶酶原激活因子抑制剂 -1和 P-选择素的水平，所以它可以用来作为动脉粥样硬化血栓形成的辅助治疗药 [Diabetes Care. 2002, Mar. , 25(3), 524-9]。在研究中发现，维生素 E的缺乏对人类或动物的免疫功能均有影响，不仅是体能免疫力降低，而且对细胞免疫也有很大影响。

新西兰（New Zealand )的科学家在 2004年九月二十四号发表的临床试验结果表明维生素 E能够提高胰岛素的活性和增强肝脏的功能

二十世纪 80年代的研究还阐明了维生素 E是肝细胞生长的重要保护因子之一。研究发现，肝细胞死亡的最后途径之一是肝细胞中维生素 E的耗竭。维生素 E对多种急性肝损伤具有保护作用，对慢性肝纤维化有延缓作用。所有糖尿病患者体内的维生素 A和 E的水平远远低于正常人 [Gen Physiol Biophys. 2003， Mar. , 22(1), 15-27]，糖尿病患者必须补充维生素 A和 E，糖尿病患者摄取足够的维生素 E能够提高患者的体能免疫力，预防和治疗糖尿病的心、病脑血管病变和糖尿病肾肝病变等慢性并发症。糖尿病的神经病变可以累及人体神经系统的每个部分，如对中枢神经系统的脑和脊髓破坏，并可能因此造成痴呆症。

美国卫生部专文指出：缺少维生素 E是造成糖尿病患者神经系统遭到破坏的重要原因之一。 http : //www. nlm. nih. gov/medlineplus/ency/article/001161. htm。另夕卜，美国卫生部 2004年 2月的一篇专文讨论中指出：在两个单独的临床试验中显示，维生素 E 能增长痴呆症的寿命，提高日常活动量。

铬铬是人体内基本代谢元素之一。铬已经被证实它可以帮助在减少脂肪的同时增加肌肉，又能帮助机体维持正常血糖水平。最好的含铬产品是吡啶甲酸铬 (Chromium Picolinate)。二十世纪 50年代，医学界曾对小白鼠喂食啤酒酵母以改善其糖代谢异常并观察其治疗效果，这些小白鼠因食用不含铬的饲料出现了糖代谢异常。目前人们已经把铬看成了一种调节糖代谢所必须的微量元素。铬聚合而成的寡肽（Oligopeptide )与胰岛素受体（Insulin Receptor) 聚合后，参与胰岛素的刺激和传导。糖尿病患者特别是 II型糖尿病，其分泌胰岛素的能力或 /和所分泌的胰岛素的功能都有缺陷。

(http://www. clevelandclinic. orR/heartcenter/pub/news/archive/2003/chromium4 0 2. asp) ,美国克里富心脏中心 2003年四月三号报道指出，铬提高胰岛素功能，降低胰岛素阻抗性疾病的一些风险因子，譬如肥胖病，心血管疾病， II-型糖尿病，多囊性卵巢综合症状（PC0S)，和非典型忧郁症等。所以，补充适量的微量元素铬可以提高糖尿病患者的糖代谢能力，强化 II-型糖尿病患者对葡萄糖的利用 [Orv Hetil. 2003, 144(42), 2073-6] , 起到控制糖尿病患者血糖的作用，并且同时达到阻止或延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展这个目的。不少临床试验结果显示，需要使用胰岛素的严重糖尿病患者，服用足量的微量元素铬后，两个星期以后就可以不需要再使用胰岛素 [Diabetes, 1997， 46(11), 1786- 91和 J Trace Elem Exp Med, 1995, 8, 183- 90等]。铬和其它成份的组合成份治疗效果优于单独使用，如很早以前的研究就发现铬和维生素 B3共用可以减低空腹血糖浓度并提高葡萄糖耐糖量 (Metabolism 1987 ; 36, 896-99)。微量元素铬对糖尿病患者血糖的控制机理类似二甲双胍，但是没有二甲双胍的毒副作用。

硒硒是人类近二十年來才发现的对人体的健康状况有重大影响的物质。动物实验发现，饮水中添加硒能使老鼠体内的天然杀手细胞活性增强，并经体外实验证实造成肿瘤细胞凋亡 (apoptosis)，由此可知硒可提高免疫力具有防癌的效果。

维生素 E和硒是两种协同作用的物质，同时服用效力较強，分別服用效力相对较差。硒和维生素 E都是抗氧化的物质，可以防止或减缓人体组织因氧化而造成的老化及硬化现象。硒能够保持人身体组织的年轻活力，减轻火伤、烫伤的痛苦，减少停经期的痛苦。根据 C刚 98/ 8/22 的报导，被医学界发现有抗癌抗氧化力的硒 (Selenium)对于男性的摄护腺癌的发生可以減少 1/2到 2/3。美国每年有超过 40， 000名男性死于摄护腺癌 (prostate cancer) , 成了头号男性杀手。这是由 National Cancer Institute (国家癌症中心）比较高硒与低硒饮食的美国男性所作的研究所发现。男性需要较多的硒，硒由精液中排出体外，造成消耗。如果人体内缺乏硒，男性的性能力会提早消失。硒不仅能够治疗糖尿病以及慢性并发症 [Biomedicine & Pharmacotherapy, 1998, Vol 52, 89-95和 Journal of Endocrinology, 2005, 184、 455-465] , 它还对糖尿病有预防作用，并且研究成果显示硒对血糖的调节作用与胰岛素相似。硒的类似胰岛素作用包括糖解作用，磷酸五碳糖代谢途径，和脂肪酸的合成过程 [Biomed. Pharmacother. 1998, 52, 89-95]。硒还能减低氧化应激 (减低因氧化剂、抗氧化剂的不平衡对细胞的破坏损伤）。由此可见补充硒对糖尿病患者非常重要，它可以提高糖尿病患者身体的免疫力，特别是对男性糖尿病患者非常重要。

叶黄素叶黄素是人类视网膜最重要的营养成份。在眼睛视网膜的黃斑部 (视力中心），以及水晶体都含有高量的叶黄素。而叶黄素无法由人体自行合成，必需从外部摄收。

视觉及眼科研究协会的年会（Association for Research in Vision and

Ophthalmology, 简称 ARV0)上发表的研究结果显示，叶黄素能夠改善干性老年黄斑病变 (AMD)对视力所造成的损伤。 AMD在西方国家是主要导致失明的疾病，约有 3千万人受该疾病影响，估計 2030年罹患人数将成长为两倍。研究发现服用纯化的叶黄素营养补充品或是叶黄素与其他抗氧化剂混合 (如 vit A、 vit c, vit E或是 e -类胡萝卜素）补充品，

AMD症状明显改善。美国国家眼科部门支持的一项研究工作显示，食用富含类胡萝卜素包括叶黄素的物质能够降低患上老年黄斑病变的危险 [JAMA, 1994, 272, 1413-1420]。

另外，叶黄素己被证实是一个重要的天然抗氧化剂。夏威夷癌症中心研究发现，叶黄素是抑制脂肪过氧化作用的最有效成份之一，这种氧化发生于血与眼睛。叶黄素能够抵挡这些氧化后自由基的破坏，特別是在眼睛的视网膜及水晶体区域。

"国际视网膜病变协会" （Retina International ) 最近向其所属组织发出一则来自美国的报道，显示叶黄素有助视网膜色素变性及其他视网膜退化病患者改善视力。这是国际性视网膜退化病人组织对叶黄素的功效发报的首个消息。美国约翰*霍普金斯大学医学院曾发表过一篇题为 "叶黄素补充剂可以改善视力" 的报导（Lutein Supplements May Improves Vision) 。这项研究的参加者，每天服用叶黄素的补充剂，连续服用六个月以上。在参与此项研究的十六位视网膜退化病患者中，有十二位显示视力有明显改善。糖尿病眼病是糖尿病患者的最普遍的慢性并发症其中之一，为糖尿病患者补充足量的叶黄素，可以提高糖尿病患者眼睛的抗氧化能力，预防和治疗糖尿病眼病。

叶酸叶酸天然存在于动物的肝、肾内。叶酸是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸残基组成的一种水溶性 B族维生素，为机体细胞生长和繁殖所必需的物质，是对红细胞发育成熟起辅助作用的水溶性维生素。动物试验显示，孕母糖尿病或将胚胎置于类似的葡萄糖浓度的环境下，幼儿出现百分之七十一到百分之八十八 (88%)的发育不全。喂食糖尿病孕母叶酸或在胚胎存在的类似葡萄糖浓度的环境中加入叶酸，幼儿发育不全的机率下降到百分之三（3%)或百分之五（五 %) [Diabetes, 2005, 54, 546-553]。 2004年 4月 27 曰，美国 FDA强制生产厂家向加工的白面粉内加入叶酸使之能够预防心脏病和中风，因为白面粉的加工过程会破坏其中的叶酸。新的研究工作结果显示叶酸不仅能防止新生儿先天缺陷，它还能够预防中风。

发表于 1 of the American Medical Association, 1998， Vol279， P359-364 的一篇文章，由美国哈佛大学公共卫生学院所进行了 14年的长期研究，样本高达 80， 000 个，是罕见的大规模临床研究。研究比较摄取高量叶酸和维生素 B6的族群与低摄取量的族群。高摄取群每天摄取 700毫克叶酸与 4. 5毫克的维生素 B6，而低摄取群每日摄取 US RDA (美国每日建议量)或更低的剂量。结果发现，高摄取群的心脏病发生率少了 45%。

另外，叶酸和维生素 B12被发现可治疗和预防心脏病（Fol ic acid and Vitamin B12 for heart disease treatment , September 2001) 。这项研究是由美国三藩市力口州大学 (University of Cal ifornia, San Francisco)负责的，研究结果在当年美国医学协会期刊（Journal of American Medical Association)发表，显示叶酸和维生素 B12能有效地预防心脏病。同半胱氨酸 (homocysteine)的水平是显示心脏病风险的重要指标，如果水平较正常的高，发生中风（stroke) , 心脏病发 (heart attack)和由此所引起的死亡的风险会大大提高。三藩市加州大学的研究发现，随机的临床试验资料显示，叶酸能显著地降低同半胱氨酸的水平达 25%，如果添加了维他命 B12，效力更高，可以多降低 7%。补充足量的叶酸可以提高患者肌体细胞的生命力，很好的预防和治疗糖尿病心脑血管病变。 . 谷胱甘肽谷胱甘肽（L-谷胱氨酸- L-半胱氨酸-甘氨酸)存在于所有动物细胞中，正常环境下以其硫醇还原型 (GSH)存在，是细胞内主要的非蛋白质巯基化合物。在许多生命活动中起着直接或间接的作用，包括基因表达调控、酶活性和代谢调节、对细胞的保护、氨基酸转运、免疫功能调节等。氧化应激或亲电化合物攻击可使细胞内 GSH含量下降，或使其转变为双硫氧化型 (GSSG) , 后者又可通过以 NADPH 为辅酶的谷胱甘肽还原酶转变为 GSHo 临床上用于解毒、抗过敏和治疗白内障等。近年来发现，谷胱甘肽除具有抗氧化和调节机体巯基平衡的作用外，在中枢神经系统中也有神经递质或神经调质样作用。谷胱甘肽在临床主要作为解毒、抗氧化作用的药物。蔡卫平等 [蔡卫平,瘳履坦，谷胱甘肽治疗药物性急性肾损害 [JL中国新药与临床杂志, 2000, 19 (4) : 291 ] 应用谷胱甘肽治疗各种药物性急性肾衰竭，并以传统用药复方氨基酸和金水宝胶囊为对照，结果谷胱甘肽组和对照组对急性肾功能衰竭总有效率分别为 92%和 64% (P<0. 05=，对血尿、蛋白尿总有效率分别为 89%和 85%， 57%和 50% (Ρ<0· 01和卩<0. 05= , 显示谷胱甘肽有助于肾功能恢复，肾功能恢复时间也可缩短，对无肾功能损害的血尿、蛋白尿也有明显疗效，用药过程中不良反应少而轻。当复方制剂中硒和硫辛酸的含量达到本发明中下列表格中所列的量时，不需要另外加入谷胱甘肽。维生素 c 维生素 c是人体必需的维生素，一般认为在细胞呼吸的氧化还原作用上有重要的角色。细胞间基质及胶原蛋白的形成及维护、类固醇的合成、叶酸的转化及酪氨酸

(tyrosine)的代谢都需要维生素 (：。维生素 C 是组织生长及修补健康牙龈必需的抗氧化剂，具有促进血液循环、消除疲老、改善白血球机能、增强免疫力、保护神经系统、改善新陈代谢、预防坏血病、骨折等多种功能，并能降低胆固醇及高血压、预防动脉硬化。

研究发现糖尿病性心脏病与体內维生素 C过低有关（Journal of Diabetes and Its Complications 1998 ; 12 : 259-263) , 美国哈佛医学院在一个包括八万五千名女性，历时十六年的临床试验中发现，每日使用 400毫克或以上维生素 C的糖尿病患者，其发生致命和非致命冠心病的机率大大降低 [J Am Coll Cardiol. 2003, 42(2), 246-252]。糖尿病病人通常多会有肾病变的现象，而肾病变所引起最严重的疾病就是心脏病。研究人员由 37个糖尿病例中发现，糖尿病发展至肾病变 (nephropathy)的病人，其体内的维生素 C浓度比尚未发展成肾病变的糖尿病人低，而其肾脏清除维生素 C的速率 (clearance rate) 也比较快，这可能是因为肾病使维生素 C容易由肾脏流失，因此体內浓度下降。研究人員大胆地推论，缺乏这种抗氧化维生素的保护，是导致肾病变肾病病人的心脏病机会增高的主要原因。所以，在复方制剂中建议糖尿病患者多服用维生素 C，以补充其肾脏加速流失的损失。如此则可以提高糖尿病患者体内组织的抗氧化能力，很好的预防和治疗糖尿病肾病变 [Diabet Med. 2001, 18(9), 756- 60]和心脑血管病变。同时也发现维生素 C通过刺激糖尿病患者的胰岛素机制帮助糖尿病患者控制血糖 [In Vivo. 1993, 7(6A), 535-42]。

硫辛酸硫辛酸 (alpha— lipoic acid)是存在于人体内的天然抗氧化剂，由细胞的线粒体产生。它能使水溶性维生素 C和脂溶性维生素 E在细胞内外的浓度同时提高，而且通过硫辛酸的氧化还原特性，可使维生素 C和维生素 E再生。硫辛酸能在其他抗氧化剂短缺时成为 "替身" 。是目前人类所知的天然抗氧化剂中效果最强的一种。

硫辛酸能够治疗肝坏死及乙肝、丙肝。美国医师曾对 3名食用毒蘑菇造成肝坏死的患者，采用硫辛酸治疗。结果 3名患者的病情在短时间内得到控制，肝功能均恢复正常。硫辛酸可结合并分解肝内毒素，减轻肝炎症状，恢复肝功能。硫辛酸还可消灭数种不同的自由基，并可使其他的抗氧化剂再生，帮助消除自由基。艾滋病（HIV) 患者的抗氧化防御系统通常较薄弱，由于抗氧化剂缺乏，所以在氧化剂刺激病毒时无法防止病毒繁殖。硫辛酸可刺激患者血液中维生素 (：、总谷光甘肽、总硫化物浓度增加，改善 T4 / T8淋巴细胞比例，从而降低自由基对患者的损伤。

美国目前正在研究其用于治疗人免疫缺陷病毒 HIV感染、 Parkinson氏症、 Alzheimer 氏症和其它一些疾病的作用。美国梅欧医院将 120例患者随机分成两组，每周分别接受 5 次 600毫克的硫辛酸或无效安慰剂静脉注射。结果仅仅两周半后即发现硫辛酸组患者的症状得到了明显的改善，例如疼痛感降低了六个点，而同期对照组只降低了两个点。研究还发现硫辛酸的作用并不仅仅是缓解疼痛和其它一些症状，因为治疗组患者同时还表现出神经或其血管的新陈代谢状况得到了相应的改善。

此外，硫辛酸与脂溶性的维生素 E不同的是，它既可溶于脂肪又可溶于水，使它可以进入体内所有细胞。这项研究证明，硫辛酸有很强的抑制蛋白氧化作用，而蛋白氧化与人体老化及阿尔茨海默病有密切关系。硫辛酸这一抗氧化剂有助于防止心脏病，它还可以防止卒中，它可能提高糖尿病患者循环中胰岛素的作用及降低血糖。

经过近年来的研究发现，硫辛酸还有多种对人体有益的作用，如辅助治疗 II型糖尿病改善胰岛功能与葡萄糖代谢。补充硫辛酸可改善 II型糖尿病患者的胰岛功能，提高胰岛素敏感性, 增强葡萄糖代谢 [Free Radic Biol Med. 1999 Aug.， 27(3-4), 309-14]。它可使葡萄糖的燃烧利用增加，从而降低血糖 [Drug Dev Ind Pharm. 2004 Jan. , 30(1), 35 - 42]。同时，它还能改善糖尿病患者的血糖控制，使患者减少使用胰岛素或降糖药物。糖尿病的一大并发症就是神经组织病变，硫辛酸可使糖尿病患者的神经病变明显减轻，对尚未出现神经病变的糖尿病患者有预防保护作用 [Diabet Med. 2004 Feb. , 21 (2), 114-21]。另外预防白内障的谷光甘肽是一种由三个氨基酸组成的重要抗氧化剂，而硫辛酸则具有谷光甘肽的数种生化功能，如维持维生素 C的血中浓度，确保维生素 Ε的再循环等，硫辛酸可预防白内障。

西红柿红素西红柿红素是类胡萝卜素的一种。西红柿红素 (Lycopene)与氧气接触后，会树脂化形成 lycopene印 oxide (西红柿红素环氧化物）而增量 40%，是一种抗氧化剂。对于清除体内脂溶性部份的自由基（维生素 C可清除水溶性部份的自由基），西红柿红素的抗氧化性最强。西红柿红素能抑制过氧化脂质的生成，可以预防成人病，包括：预防心血管疾病及前列腺或消化道癌症，抑制大肠结肠癌、膀胱癌，预防高血压、降低血脂，对抗细胞伤害，保护人体细胞中的 DNA、蛋白质、脂肪及脂质等。流行病学之调査亦指出，西红柿红素浓度低者，胰脏癌及膀胱癌的罹患率高。西红柿红素在睪丸、肾上腺、前列腺中的浓度比较高。西红柿红素调节肿瘤抑制基因，降低肿瘤的发生率，体外实验显示可抑制肿瘤细胞之增殖作用。西红柿红素单独使用对于抑制前列腺癌的增殖并不强，但与 a -tocopherol (维生素 E)并用，则可有效抑制前列腺癌的增殖。在美国的临床实验指出，前列腺癌（摄护腺癌）患者在动手术前 3周开始服用西红柿抽出物，结果有 67%患者的癌细胞停止扩散，. 而没有服用者只有 44%患者停止扩散，而且 85%服用者的肿瘤大小未超过 4立方公分，未服用者则占 55%。此外，对肺癌、结肠癌、胰脏癌也有效。小剂量即可预防结肠癌。在欧洲多医学中心所做的临床试验显示，西红柿红素可以减少心肌梗塞的危险。一个 400人的临床试验显示，西红柿红素可以预防胃部伤口转化为癌前症状。而在曰本五个城市多个医学中心所做的试验显示，血中西红柿红素的浓度可用来预测胃癌。所以西红柿红素可以提高糖尿病患者的抗氧化性能力和预防糖尿病患者因免疫力下降而可能产生的各种癌变。 u 其它有效成份包括 B族维生素， L-精氨酸，微量元素锌、钒 L-精氨酸主要用来治疗糖尿病的血液微循环困难慢性并发症，并提高胰岛素敏感性； B族维生素如烟酸用来治疗糖尿病的脂质异常造成的慢性并发症，并提高糖尿病患者的免疫力；微量元素锌和钒用来治疗糖尿病的氧化应激，增强血糖代谢，和提高糖尿病患者的免疫力。使用烟酰胺中添加维生素 E和只使用烟酰胺，外加强化胰岛素治疗，可以保持基础 C-多酞水平两年不变。本结果对青春期前的 I-型糖尿病患者非常重要，并且是最新的发现 [Eur J Endocrinol. 2004, May, 150(5), 719-24]。 L_精氨酸 ( L- arginine ) 氨基酸被科学家誉为 "神奇分子" ，及由于它的强力康复元素，是当今被发现最丰富的天然品。 1998年诺贝尔医药奖认同了 L-精氨酸的功效，因而引起药剂界和天然物品界的兴趣。诺贝尔奖标志出一氧化氮 (Nitric Oxide - NO)是人类生命的必需，而 L-精氨酸是体内一氧化氮的主要来源。口服 L-精氨酸能改善 Π-型糖尿病患者的内皮细胞扩张功能 [Vase Med. 2003, 8(3), 169-75]。

• 复合维生素和矿物质已是公知的保健物质。

本发明除了上述的有效成分外，还含有药学上可接受的载体。

基本上所有的复合维生素使用的赋型剂均可以用在本发明中作为赋型剂。比如- (Corn starch) 玉米淀粉作为填充剂和崩解剂；（Cel lulose gel) 纤维素胶作为增塑剂和粘合剂；（Gelatin) 明胶作为乳化剂，粘合剂和崩解剂；（Glycerin) 甘油作为矫味剂； (Hydroxypropyl cellulose) 轻丙纤维素作为水分散性材料； (Magnesium/Zinc stearate) 硬脂酸镁或锌作为润滑剂；（Croscarmellose sodium) 交联羧甲纤维素钠作为粘合剂和崩解剂；（Lactose) 乳糖作为填充剂和粘合剂；（Acacia) 阿拉伯胶作为乳化剂和粘合剂；（Stearic acid) 硬脂酸作为乳化剂和粘合剂；（Hydroxypropyl methylcellulose) 甲基化羟丙纤维素作为粘合剂和崩解剂；（Sugar) 蔗糖作为矫味剂；（Polyethylene glycol) 聚乙二醇作为填充剂、乳化剂、和崩解剂；（Modified food starch) 作为填充剂和崩解剂；以及 (Soybean oil) 豆油和 (Lecithin) 卵磷脂等作为脂溶性的辅助性物质；和（Titanium dioxide)二氧化钛用作着色剂等。

本发明的复方制剂可以是片剂，药丸，胶囊，包衣片，气溶胶，或液体制剂。液体制剂可以是酒溶液或者水溶液，或者是悬浮液和乳胶液等。在选用液体制剂的情况下，所有的有效成份将尽可能使用它们相应的盐。对于固体制剂，所有的有效成份可以在同一个成型剂内，也可以是不同有效成份在各个自己的成型剂内。

本发明的复方制剂给药方式：

片剂，药丸，胶囊，包衣片等制剂每日口服一次，治疗具体病症时的每次用量取决于多种因素，包括体重、年龄、性别、必然的医学症状、疾病轻重、给药途径等。

本发明中的固体制剂剂型生产可以采用现有的各种生产技术。如果所有的有效成份在同一个成型剂内，一般先将配方的有效成份和一种或两种赋形剂采用湿法生产工艺，或干法生产工艺混合成混合物，再加入其它有效成份和赋形剂混合均匀。混合过程可以是制粒混合 (granulating)、腾涌混合（slugging)、掺合混合 (blend)等。混匀的混合物经压片或滚丸而成片剂或药丸。

当植物油作为脂类或脂溶性辅助性物质时，如棕榈油、椰籽油、棕榈果油、大豆油、红花油、坎劳勒 (Canola)油、葡萄子油、棉籽油等等，采用软胶囊制剂。

本发明中的软胶囊生产采用现有的各种生产技术。一般先将配方的有效成份、脂类或脂溶性辅助性物质、和一种或多种赋形剂混合成混合物，再加入其它有效成份和赋形剂混合均匀，混匀的混合物制成软胶囊。

本发明通过补充糖尿病患者因糖尿病而造成的体内缺乏的矿物质，维生素和其它必需的非营养成份物质，来协助糖尿病患者保持自身体内物质平衡，降低体内氧化应激，提高机体免疫力，修复与保护人体内的重要器官，从而达到预防和治疗糖尿病慢性并发症并预防急性并发症的保健控制治疗目的，而胰岛素和传统的人工合成的小分子药均无调节身体内分泌系统平衡的能力。本发明可维护糖尿病患者高质量的正常生活，并且防止糖尿病患者可能出现的急慢性并发症。

本发明的复方制剂不需要医生的监察，糖尿病患者可以自己在家长期使用，可以极大的降低医疗费用，并免除糖尿病患者因抵抗力较弱而在医院可能造成感染其它疾病的危险。该制剂耐受性良好而且没有抗药性。

另外， HIV患者的抗氧化防御系统通常较薄弱，由于抗氧化剂缺乏，所以在氧化剂刺激病毒时无法防止病毒繁殖。维生素 E，叶黃素，叶酸，维生素 C，硫辛酸，西红柿红素，矿物质硒和锌等，以及辅酶 Q10均是人体内很好的抗氧化剂，同时，硫辛酸和维生素 E 被发现有很好的抑制逆转录酶病毒的作用。本发明中的复方制剂又可以用来作为艾滋病患者的保健治疗药品，从而提高艾滋病患者的生活质量水平。本发明中的配方中所用的有效成份之间没有不良的交叉副作用，具体实施方式

以下的实施实例仅仅是用来说明本发明，并不等于本发明仅限于以下这些实例。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。

实施例 1

一、有效成分根据男女性别的差异，组成略有不同，详见下面表格 1。

表 1

用量

有效成份

女性男性

维生素 A (Vitamin A) 5000 I. U. 5000 I. U.

维生素 C (Vitamin C) 500 毫克 580 毫克

维生素 D (Vitamin D) 400 I. U. 400 I. U. 维生素 E (Vitamin E) 440 I. U. 460 I. U. 维生素 (Vitamin K) 20 微克 20 微克维生素 Bl (Thiamin) 1. 5 毫克 1. 5 毫克

½¾B2 (Riboflavin) 1. 7 毫克 1. 7 毫克维生素 B3 (Niacin) 20 毫克 20 毫克维生素 B6 3 毫克 3 毫克维生素 B12 25 微克 25 微克维生素 H (Biotin) 20 微克 30 微克 ^^ 5 (J¾ntotiBTic d) 10 毫克 10毫克叶酸（Folic Acid) 800微克 800微克钙 (Calcium) 400毫克 200毫克磷 (Phosphorus) 48毫克 48毫克碘 (Iodine) 150微克 150 微克镁 (Magnesium) 100毫克 120毫克锌 (Zinc) 15毫克 15 毫克硒 (Selenium) 200微克 220微克铜 (Copper) 2毫克 2 毫克猛 (Manganese) 2毫克 2毫克络 (Chromium) 350微克 350微克锂 (Molybdenum) 75微克 75微克氯 (Chloride) 70毫克 70毫克钾 (Potassium) 80毫克 120毫克硼 (Boron) 150微克 150微克镍（Nickel) 5微克 5微克铁 (Iron) 18毫克

娃 (Silicon) 2毫克 2毫克机 (Vanadium) 10微克 10微克叶黄素 (Lutein) 2400微克 2600微克

(Alpha Lipoic Acid) 60毫克 60毫克西红航素 (Lycopene) 400微克 800微克

L -精氨酸 100毫克 100毫克表中： I. U.是维生素 A和维生素 D的计量单位，国际单位。二、固体剂型的一般生产方法如下所示- 1、配方的有效成份和赋形剂在一起混合均匀。

2、步骤 1得到的均匀物进一步压紧成小颗粒。

3、把润滑剂如硬脂酸镁等和上述步骤 2所得的小颗粒混合几分钟。

4、步骤 3的混匀物压制成片剂或者其它固体剂型。

5、需要的话，将包衣液喷成雾状液滴覆盖在步骤 4得到的片剂上。若采用软胶囊制剂时，则把步骤 1得到的均匀物直接进行软胶囊成型。实施例 2

按实施例 1的相同程序，得试样 2，不同点在于采用表 2所示的配方。

表 2

用量

有效成份

女性男性维生素 A (Vitamin A) 5000 I. U. 5000 I. U. 维生素 C (Vitamin C) 500 毫克 580 毫克维生素 D (Vitamin D) 400 I. U. 400 I. U. 维生素 E (Vitamin E) 440 I. U. 460 I. U. 维生素 K (Vitamin K) 20 微克 20 微克维生素 Bl (Thiamin) 1. 5 毫克 1. 5 毫克

½¾B2 (Riboflavin) 1. 7 毫克 1. 7 毫克维生素 B3 (Niacin) 20 毫克 20 毫克维生素 B6 3 毫克 3 毫克维生素 B12 25 微克 25 微克维生素 H (Biotin) 20 微克 30 微克

^^^5 d¾TtDtte c D 10 毫克 10毫克叶酸（Folic Acid) 800微克 800微克 f丐 (Calcium) 400毫克 200毫克憐 (Phosphorus) 48毫克 48毫克碘 (Iodine) 150微克 150 微克镁 (Magnesium) 100毫克 120毫克锌 (Zinc) 15毫克 15 毫克硒 (Selenium) 200微克 220微克铜 (Copper) 2毫克 2 毫克猛 (Manganese) 2毫克 2毫克铬 (Chromium) 350微克 350微克钼 (Molybdenum) 75微克 75微克

氯 (Chloride) 70毫克 70毫克

钾 (Potassium) 80毫克 120毫克

硼 (Boron) 150微克 150微克

镍（Nickel) 5微克 5微克

铁 (Iron) 18毫克

¾ (Silicon) 2毫克 2毫克

钒 (Vanadium) 10 微克 10微克

叶黄素（Lutein) 2400微克 2600微克

5iM( lpteLi oic Acid) 60毫克 60毫克

Μ^ϋ ί (Lycopene) 400微克 800微克

辅酶 Q10 50毫克 60毫克实施例 3

按实施例 1的相同程序，制得试样 3，不同点在于采用表 3所示的配方。本配方是为糖尿病较严重的患者使用。

表 3

用量

有效成份

女性男性

维生素 A (Vitamin A) 3800 I. U. 4000 I.U.

维生素 C (Vitamin C) 580 毫克 620 毫克

维生素 D (Vitamin D) 400 I.U. 400 I.U.

维生素 E (Vitamin E) 460 I.U. 490 I.U.

维生素 K (Vitamin K) 20微克 20 微克

维生素 Bl (Thiamin) 1.5 毫克 1.5 毫克

^»B2 (Riboflavin) 1.7 毫克 1.7 毫克

维生素 B3 (Niacin) 20 毫克 20 毫克

维生素 B6 4 毫克 4 毫克

维生素 B12 25 微克 25 微克

维生素 H(Biotin) 20 微克 30 微克

(I¾Ttot aTic cD 10 毫克 10毫克

叶酸（Folic Acid) 840微克 870微克

钙（Calcium) 400毫克 200毫克

磷 (Phosphorus) 48毫克 48毫克碘 (Iodine) 150微克 150 微克镁 (Magnesium) 100毫克 120毫克锌 (Zinc) 15毫克 15 毫克硒 (Selenium) 320微克 380微克铜 (Copper) 2毫克 2 毫克猛 (Manganese) 2毫克 2毫克络 (Chromium) 460微克 480微克钼 (Molybdenum) 75微克 75微克氯（Chloride) 70毫克 70毫克钾 (Potassium) 80毫克 120毫克硼（Boron) 150微克 150微克镍（Nickel) 5微克 5微克铁 (Iron) 18毫克

娃 (Silicon) 2毫克 2毫克凡 (Vanadium) 20 微克 20微克叶黄素（Lutein) 20毫克 30毫克 liiM (AlplH Lipoic Acid) 160毫克 200毫克西红 (Lycopene) 600微克 900微克实施例 4速降型复方制剂

表 4

用量

有效成份

女性男性格列美脲 5 毫克 5 毫克维生素 C (Vitamin C) 500 毫克 580 毫克维生素 D (Vitamin D) 400 I. U. 400 I. U. 维生素 E (Vitamin E) 440 I. U. 460 I. U. 维生素 K (Vitamin ) 20微克 20 微克维生素 Bl (Thiamin) 1. 5 毫克 1. 5 毫克维生素 B2 (Riboflavin) 1. 7 毫克 1. 7 毫克维生素 B3 (Niacin) 20 毫克 20 毫克维生素 B6 3 毫克 3 毫克维生素 B12 25 微克 25 微克维生素 H (Biotin) 20微克 30 微克 ^MBS (Pantothenic Acid) 10毫克 10毫克叶酸（Folic Acid) 800微克 800微克 ¾ (Calcium) 400毫克 200毫克磷 (Phosphorus) 48毫克 48毫克碘 (Iodine) 150微克 150 微克碰二甲應 (Metformin HCl) 500毫克 500毫克锌 (Zinc) 15毫克 15 毫克铜 (Copper) 2毫克 2 毫克猛 (Manganese) 2毫克 2毫克硒 (Selenium) 200微克 250微克钼 (Molybdenum) 75微克 75微克氯 (Chloride) 70毫克 70毫克钾 (Potassium) 80毫克 120毫克硼 (Boron) 150微克 150微克镍（Nickel) 5微克 5微克娃 (Silicon) 2毫克 2毫克 K (Vanadium) 10 微克 10 微克叶黄素（Lutein) 2400微克 2600微克硫$¾ (Alpha Lipoic Acid) 60毫克 60毫克施例 5 速降型复方制剂

表 5

用量

有效成份

女性男性格列本脲（Glyburide) 6 毫克 6 毫克维生素 C (Vitamin C) 500 毫克 580 毫克维生素 D (Vitamin D) 400 I. U. 400 I. U. 维生素 E (Vitamin E) 440 I. U. 460 I. U. 维生素 K (Vitamin K) 20 微克 20 微克维生素 Bl (Thiamin) 1. 5 毫克 1. 5 毫克维生素 B2 (Riboflavin) 1. 7 毫克 1. 7 毫克维生素 B3 (Niacin) 20 毫克 20 毫克维生素 B6 3 毫克 3 毫克维生素 B12 25 微克 25 微克维生素 H (Biotin) 20微克 30 微克

¾^B5 (Pantothenic Acid) 10 毫克 10毫克叶酸（Folic Acid) 800微克 800微克钙 (Calcium) 400毫克 200毫克磷 (Phosphorus) 48毫克 48毫克碘 (Iodine) 150微克 150 微克鍵二甲麵 (Metfomin HCl) 500毫克 500毫克锌 (Zinc) 15毫克 15 毫克铜 (Copper) 2毫克 2 毫克猛 (Manganese) 2毫克 2毫克硒 (Selenium) 200微克 250微克

S (Molybdenum) 75微克 75微克氯 (Chloride) 70毫克 70毫克钾 (Potassium) 80毫克 120毫克硼 (Boron) 150微克 150微克镍（Nickel) 5微克 5微克硅 (Silicon) 2毫克 2毫克钒 (Vanadium) 10微克 10 微克叶黄素 (Lutein) 2400微克 2600微克硫^^ (Alpha Lipoic Acid) 60毫克 60毫克实施例 6速降型复方制剂

表 6

用量、有效成份

女性男性 . 格列吡嗪 5 毫克 5 毫克维生素 C (Vitamin C) 500 毫克 580 毫克维生素 D (Vitamin D) 400 I. U. 400 I. U. 维生素 E (Vitamin E) 440 I. U. 460 I. U. 维生素 K (Vitamin K) 20微克 20 微克维生素 Bl (Thiamin) 1. 5 毫克 1. 5 毫克维生素 B2 (Riboflavin) 1. 7 毫克 1. 7 毫克维生素 B3 (Niacin) 20 毫克 20 毫克维生素 B6 3 毫克 3 毫克维生素 B12 25 微克 25 微克

维生素 H (Biotin) 20微克 30 微克

^E ^ (Pantothenic Acid) 10 毫克 10毫克

叶酸（Folic Acid) 800微克 800微克

钙（Calcium) 400毫克 200毫克

磷 (Phosphorus) 48毫克 48毫克

碘 (Iodine) 150微克 150 微克

鍾二甲麵 (Metfonnin HC1) 500毫克 500毫克

锌 (Zinc) 15毫克 15 毫克

铜 (Copper) 2毫克 2 毫克 .

猛 (Manganese) 2毫克 2毫克

¾ (Selenium) 200微克 250微克

§ (Molybdenum) 75微克 75微克

氯（Chloride) 70毫克 70毫克

钾 (Potassium) 80毫克 120毫克

硼 (Boron) 150微克 150微克

镍（Nickel) 5微克 5微克

娃 (Si licon) 2毫克 2毫克

ί凡 (Vanadium) 10微克 10 微克

叶黄素 (Lutein) 2400微克 2600微克

硫^^ (Alpha Lipoic Acid) 60毫克 60毫克实施例 7 动物试验

用链脲佐菌素诱导雌鼠成为糖尿病鼠 (体重 180-220 克)，然后喂食不同物质来检测它们的降糖效果，监测的主要参数为 G6PDH 活性 (葡萄糖六磷酸去氢酶)水平，和血糖水平。分别喂食 Metaglip (中文译名二甲双胍格列吡嗪片)，表 1和表 5中的女性复方糖尿康制剂，和安慰剂，喂食量是人用量的十倍 [Metaglip (格列吡嗪 /盐酸二甲双胍）： 1毫克 /100毫克 /千克体重，复方制剂是 720毫克 /千克体重]。血液采样取自鼠尾的静脉，各组均是使用八只鼠，各种指数和健康鼠对比。结果见表 7-1 和表 7-2 (数据是所有值的平均数）：表 7—1 血糖水平起始值第 1周第 2周第 4周 (毫克 /升）

Metaglip 270.11 ±18.42 170.11土 140.69±9.44 88.83±5.14

11.66

表 1制剂 268.83±19.61 210.71 + 170.38±13.36 108.16±5.89

16.11

表 5制剂 269.33±20.16 168.31土 128.44±9.19 85.51±5.41

11.09

安慰剂 269.97±19.12 284.33土 331.11±20.63 366.31±21.79

19.92

健康鼠 81.87±4·92 83.87 ±5.42 85.09 ±5.72 83.63±4.81 使用安慰剂的组第九周有两只死亡，所以没有列出第十周的数据。血糖水平 (毫克 / 升，在第十周）： Metaglip: 86.77 ±5.01; 表 1制剂： 85.78 ±5.09。表 7-2

说明:

1、在降糖能力上，本发明的康复型复方糖尿制剂（表 1制剂）在使用到第十周时，效果和 Metaglip达到同样效果。而且，本发明的速降型复方糖尿制剂（表 5制剂）从开始就稍稍优于 Metaglip所能达到的降糖效果。

2、恢复 G6PDH活性来说，本发明的复方糖尿制剂最好，第四周时两者就可以使其活性恢复超过 90% (以健康鼠为 100%)。实施例 8 临床病例总结：

选定五例糖尿病病人追踪使用本发明康复型新制剂的健康状况，时间为九个月——三年。服用量为每天一次，每次用量为表 1所示。

8-1、糖尿病病人 JSJ:

女性， II-型糖尿病，年龄 63岁，体育锻炼较少，正常饮食习惯。追踪监测采用患者自己使用尿糖试纸测试方法另加每六个月的空腹全血血糖浓度测定。糖尿病病人 JSJ在使用本发明的复方制剂前，已经被确诊糖尿病九年。在追踪监测之前，尿糖含量为三个加号，空腹全血血糖浓度为 14. 3mmol/L，尿酮体测定为阴性。

糖尿病病人 JSJ全部使用本发明中的复方制剂，保持正常饮食习惯。在使用三个月后，尿糖含量测定为阴性，空腹全血血糖浓度为 7. lmmol/ 在使用本发明中复方制剂的过去三年内，血糖水平基本上完全维持在正常值范围内（5. 8-7. lmmol/L) , 尿糖含量和尿酮体测定在绝大多数时候全为阴性。仅有一次在参加亲戚的喜宴后，被检查出尿糖含量为两个加号，三天后回复正常。在这过去的三年中，基本上没有出现较明显的多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状，也没有出现任何糖尿病慢性并发症的症状，享受着和正常人一样的生活。

8-2、糖尿病病人 DJ:

女性， II -型糖尿病，年龄 61岁，不从事体育锻炼，正常饮食习惯。追踪监测采用患者自己使用尿糖试纸测试方法另加每六个月的空腹全血血糖浓度测定。糖尿病病人 DJ在使用本发明的复方制剂前，已经被确诊糖尿病十一年。在追踪监测之前，尿糖含量为三个加号，空腹全血血糖浓度为 13. 9mmol/L，尿酮体测定为阴性。

糖尿病病人 DJ在第一年内仅使用一般的复合维生素。在此期间，尿糖含量基本上始终介于 2- 4加号之间。在第一年快结束时，因不明原因，出现较严重的头晕、乏力等症状。当时立即送医院检査，血糖水平达到 18. 6隱 ol/L，尿酮体测定为阳性。马上采取注射胰岛素治疗并开始使用本发明中的复方制剂。在两个月后尿糖含量测定为阴性，尿酮体测定为阴性，五个月后，尿糖含量测定为阴性，空腹全血血糖浓度为 6. 9mmol/L。从那时起到现在，一直使用本发明中的复方制剂。这两年中，糖尿病病人 DJ的尿糖含量和尿酮体测定均为阴性，基本上没有出现较明显的多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状，也没有出现任何糖尿病慢性并发症的症状，享受着和正常人一样的生活。

8-3、糖尿病病人 LXJ:

男性， Π -型糖尿病，年龄 45岁，每周慢跑体育锻炼至少三次，每次至少三十分钟，正常饮食习惯，无慢性并发症。追踪监测采用患者自已使用尿糖试纸测试方法另加空腹全血血糖浓度测定。糖尿病病人 LXJ在使用本发明的复方制剂前，已经被确诊糖尿病三年半。在追踪监测之前，尿糖含量为三个加号，空腹全血血糖浓度为 13. 3mm₀l/L, 尿酮体测定为阴性。

糖尿病病人 LXJ全部使用本发明中的复方制剂，保持正常饮食习惯。在使用两个半个月后，尿糖含量测定为阴性，空腹全血血糖浓度为 8. lmmol/L。在使用本发明中复方制剂的其后五个月内，血糖水平基本上完全维持在正常值范围内，第八个月的空腹全血血糖浓度为 7. lmmol/L，尿糖含量和尿酮体测定全为阴性。在这过去的九个月中，没有出现较明显的多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状，也没有出现任何糖尿病慢性并发症的症状，享受着和正常人一样的生活。

8-4、糖尿病病人 ZXD:

女性， II -型糖尿病，年龄 51岁，不从事体育锻炼，正常饮食习惯，无慢性并发症。追踪监测采用患者自已使用尿糖试纸测试方法另加每六个月的空腹全血血糖浓度测定。糖尿病病人 ZXD在使用本发明的复方制剂前，已经被确诊糖尿病六年。在追踪监测之前，尿糖含量为三个加号，空腹全血血糖浓度为 14. lmmol/L, 尿酮体测定为阴性。

糖尿病病人 ZXD在使用本发明中的复方制剂三个月后血糖水平恢复正常，空腹全血血糖浓度为 7. 8mmol/L, 尿酮体测定为阴性，六个月后，尿糖含量测定为阴性，空腹全血血糖浓度为 6. 3mmol/L。在这过去的九个月中，尿糖含量和尿酮体测定均为阴性，没有出现较明显的多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状，也没有出现任何糖尿病慢性并发症的症状，享受着和正常人一样的生活。

8 - 5、糖尿病病人 LDW:

男性， II -型糖尿病，年龄 56岁，体育锻炼较少，正常饮食习惯，有轻度眼底视网膜病变、和神经病变造成的恶心、呕吐等慢性并发症。追踪监测釆用患者自己使用尿糖试纸测试方法另加六个月的空腹全血血糖浓度测定。糖尿病病人 LDW在使用本发明的复方制剂前，已经被确诊糖尿病九年。在追踪监测之前，尿糖含量为三个加号，空腹全血血糖浓度为 15. 3瞧 ol/L, 尿酮体测定为阳性。

糖尿病病人 LDW全部使用本发明中的复方制剂，保持正常饮食习惯。在使用四个半月后，尿糖含量测定转为阴性，空腹全血血糖浓度降低为 8. 4mmol/L。在使用本发明中复方制剂的六个月后，血糖水平完全维持在正常值范围内（6. 9mmol/L, 第六个月），尿糖含量和尿酮体测定六个月后全为阴性。眼底视网膜病变没有进一步恶化， .因神经病变造成的恶心、呕吐等症状消失，也没有出现任何其它的糖尿病慢性并发症的症状。

Claims

权利要求

1、一种防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂含有维 ^£素 E、铬、硒、叶黄素、叶酸、维生素 (：、硫辛酸、锌以及药学上可接受的载体。
2、如权利要求 1所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂还含有谷胱甘肽、西红柿红素、烟酰脍、 L-精氨酸和钒。
3、权利要求 1所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂还含有辅酶 Q10 复合维生素和矿物质。
4、如权利要求 1所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂还含有其它降糖药二甲双胍或 /和磺酰脲类降糖药如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪。

5、如权利要求 1所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的每个单剂中：维生素 E的含量为 50国际单位一 3000国际单位，铬的含量为 1. 0微克一 1000微克，硒的含量为 1. 0微克一 1000微克，叶黃素的含量为 0. 1毫克一 100毫克，叶酸的含量为 50微克一 2000微克，维生素 C的含量 10毫克一 2000毫克，硫辛酸的含量为 1. 0毫克一 3000毫克，锌的含量为 10毫克一 300毫克。

6、如权利要求 1所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的每个单剂中：维生素 E的含量为 100国际单位一 1200国际单位，铬的含量为 10微克一 500微克，硒的含量为 10微克一 680微克，叶黃素的含量为 0. 2毫克一 80毫克，叶酸的含量 100微克一 1000微克，维生素 C的含量为 50毫克一 800毫克，硫辛酸的含量为 5. 0毫克一 1200 毫克。

7、如权利要求 1所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的每个单剂中：维生素 E的含量为 150国际单位一 600国际单位，铬的含量为 50微克一 380微克，硒的含量为 50微克一 380微克，叶黃素的含量为 0. 5毫克一 30毫克，叶酸的含量为 200微克一 900微克，维生素 C的含量为 100毫克一 700毫克。

8、如权利要求 2所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的每个单剂中：谷胱甘肽的含量为 10毫克一 800毫克，西红柿红素的含量为 0. 1毫克一 300毫克，烟酰胺的含量为 10毫克一 1800毫克， L-精氨酸的含量为 100毫克一 3000毫克，钒的含量为 2微克一 300微克。

9、如权利要求 2或 8所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的每个单剂中：西红柿红素的含量为 0. 3毫克一 200毫克。
10、如权利要求 3所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的每个单剂中：辅酶 Q10的含量为 40毫克一 400毫克。

11、如权利要求 4所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制剂的每个单剂中：格列美脲含量为 2毫克一 10毫克，或格列本脲含量为 2. 5毫克一 15毫克，或格列吡嗪含量为 2. 5毫克一 30毫克；二甲双胍含量为 200毫克一 1000毫克。 12、如权利要求 1、 2、 3或 4所述的防治糖尿病的复方制剂，其特征在于该复方制的每个单剂为片剂、药丸、胶囊、包衣片、气溶胶或液体制剂。