CN106659739B - 维生素d和锌的组合产品及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种锌和维生素D的组合，其用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症。

Description

维生素D和锌的组合产品及其用途
技术领域
本发明涉及维生素D和锌的组合产品，其用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病和/或妊娠期糖尿病和/或预防与前述任何一种相关的病症。
背景技术
葡萄糖是一种为我们器官内的活细胞提供生命能量的关键营养物质。葡萄糖可来源于食物，也可在空腹条件下由肝脏和肾脏从头合成。在消化过程中，来自糖类食物的碳水化合物被转化为葡萄糖，而葡萄糖则通过肠壁进入血流。葡萄糖流入血流导致血糖水平升高。
血糖水平由激素、胰岛素严格调控。当血糖水平升高时，胰腺分泌胰岛素。胰岛素是负责将葡萄糖带至胰岛素敏感性组织诸如肝脏、肌肉和脂肪组织的激素，从而降低血液中的血糖水平。然而，一些个体并不对胰岛素充分应答。这些个体具有胰岛素抗性或低胰岛素敏感性。这可能是因为胰岛素敏感组织中的胰岛素受体不能对胰岛素产生充分应答。响应于对胰岛素的不充分应答，胰腺可分泌更多胰岛素来进行补偿。这些个体可能被认为是具有葡萄糖耐量受损(下文称为IGT)。最终，胰腺可能无法与身体对胰岛素的增加需求保持一致，从而导致II型糖尿病。根据世界卫生组织，全世界至少1.71亿人患有II型糖尿病。该病的发病率正在快速增长，估计到2030年这一数字几乎将翻倍。葡萄糖耐量受损(也称为前驱糖尿病)甚至更普遍，并且在美国三个成人中就有多于一个被估计为“糖尿病前期的”或患有IGT。
胰岛素抗性(低胰岛素敏感性)在怀孕个体中发生。这是因为激素改变有助于确保将营养物质从怀孕个体传输至胎儿。如上所述，响应于胰岛素抗性，胰腺可分泌更多的胰岛素，并且如上所述，最终胰腺可能不能满足身体对胰岛素的增加需求。在怀孕过程中开始发作或最初识别的任何程度的葡萄糖耐受不良被称为妊娠期糖尿病(下文称为GDM)。GDM影响全世界多至15％的孕妇，并且单独在印度就估计有4百万妇女患有GDM。
葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病与多种疾病例如心血管疾病(下文称为CVD)风险增加相关。CVD占每年全球死亡总人数的大约20％，并且一直是发达国家和发展中国家死亡的首要原因之一。GDM是可增加许多母体-胎儿病症风险的怀孕紊乱。
改变饮食和生活方式(包括使饮食习惯更健康和增加运动)可以非常有效地改善IGT并预防II型糖尿病，但患者依从性可能存在问题。诸如双胍类和噻唑烷二酮类的药物可用于改善胰岛素敏感性或II型糖尿病。然而，这些药物许多具有不期望的副作用并且不能用于孕期。而且，没有用此类药物预防IGT的实践。
因此，需要寻找用于改善个体的胰岛素敏感性以及治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症的替代方式。
发明人惊讶地发现，维生素D和锌的组合产品可用于增强哺乳动物细胞中的葡萄糖摄取。出乎意料的是，已发现当维生素D和锌组合使用时，对增强哺乳动物细胞尤其是哺乳动物肌细胞中的葡萄糖摄取的影响大于累加效应或协同效应。
发明内容
发明内容在权利要求书中陈述。锌和维生素D的组合产品或包含维生素D和锌的组合物可用于改善个体(例如哺乳动物，诸如人、猫或狗)的胰岛素敏感性和/或治疗或预防葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症。就GDM而言，个体可为怀孕哺乳动物或怀孕哺乳动物的后代。
低胰岛素敏感性、IGT、II型糖尿病和/或GDM与多种病症的风险增加相关。低胰岛素敏感性、葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病可例如与以下一种或多种病症相关：CVD、中风、在极端情况下可导致截肢的循环系统问题、糖尿病视网膜病变、肾衰竭、听力损失和认知能力受损。
GDM可例如与以下状况相关：早产和剖腹产、对母亲或婴儿的出生创伤、肩难产、巨大胎儿、后代血糖浓度过高(excessive offspring blood glucose concentration)、超重/肥胖和相关代谢紊乱例如II型糖尿病、后代刚出生和在后来生活中出现的脂肪肝疾病和肥胖症，以及在后代刚出生和在后来生活中母亲患有或发展2型糖尿病的风险增加。
通过改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM，锌和维生素D的组合或包含维生素D和锌的组合物还可用于治疗或预防个体的相关病症，诸如本文列出的这些。
当与肌醇(顺式-1,2,3,5-反式-4,6-环己六醇)和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合使用时，锌和维生素D的组合可甚至更有效改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM。因此，包含锌和维生素D的组合物可任选地还包含肌醇(顺式-1,2,3,5-反式-4,6-环己六醇)和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种。所述组合物可更有效改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM。
任选地包含在组合物中的锌和维生素D的组合，以及任选地肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种可经肠施用至个体。
锌和维生素D的组合，以及任选地肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种可以任何适于个体摄取的形式被施用或利用。其可被包含在以下组合物中，所述组合物包含锌和维生素D，以及一种或多种如本文列出的其他任选的成分。所述组合物可例如为营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品或宠物食物产品。
锌和维生素D的组合产品和/或包含维生素D和锌的组合物可用于生产用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症。
维生素D和锌的组合产品和/或包含维生素D和锌的组合物可连同指示剂量要求的标签一起提供在试剂盒中，所述试剂盒用于改善个体的葡萄糖敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症。
附图说明
图1-示出了在培养2小时后的L6分化型肌细胞中，在不存在胰岛素的情况下，氯化锌对葡萄糖摄取的影响的图。
图2-示出了在培养2小时后的L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，1,25-二羟基维生素D3对葡萄糖摄取的影响的图。
图3-示出了在培养2小时后的L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，氯化锌和1,25-二羟基维生素D3的组合对葡萄糖摄取的影响的图。
图4-示出了在培养2小时后的胰岛素抗性L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，氯化锌对葡萄糖摄取的影响的图。
图5-示出了在培养2小时后的胰岛素抗性L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，1,25-二羟基维生素D3对葡萄糖摄取的影响的图。
图6-示出了在培养2小时后的胰岛素抗性L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，氯化锌和1,25-二羟基维生素D3的组合对葡萄糖摄取的影响的图。
图7-示出了在培养24小时后的L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，氯化锌对葡萄糖摄取的影响的图。
图8-示出了在培养24小时后的L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，1,25-二羟基维生素D3对葡萄糖摄取的影响的图。
图9-示出了在培养24小时后的L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，氯化锌和1,25-二羟基维生素D3的组合对葡萄糖摄取的影响的图。
图10-示出了在培养24小时后的胰岛素抗性L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，氯化锌对葡萄糖摄取的影响的图。
图11-示出了在培养24小时后的胰岛素抗性L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，1,25-二羟基维生素D3对葡萄糖摄取的影响的图。
图12-示出了在培养后的胰岛素抗性L6分化型肌细胞中，在存在和不存在胰岛素的情况下，氯化锌和1,25-二羟基维生素D3的组合对葡萄糖摄取的影响的图。
具体实施方式
在本发明的第一方面，提供了锌和维生素D的组合，其用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症。
如本文所用的术语“个体”是指哺乳动物，更具体地讲是指猫、狗或人。人可以是成年人、儿童或婴儿(包括早产儿)。就GDM而言，术语哺乳动物指怀孕哺乳动物和/或所述怀孕哺乳动物的后代，例如怀孕猫、狗或人，或所述怀孕猫、狗或人的后代。
通过测量哺乳动物的空腹血糖和/或HbA1c浓度，或通过进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)可确定哺乳动物是否患有IGT或患有II型糖尿病。技术人员将熟悉这些试验以及用于诊断IGT或II型糖尿病的标准。对于人类而言，美国糖尿病学会(American DiabetesAssociation)在《糖尿病医学诊疗标准(2014)》(Standards of medical care indiabetes)中阐述了用于诊断IGT或II型糖尿病的标准。如果人类个体的空腹血浆葡萄糖浓度等于5.6mmol/L或更高，或如果其空腹HbA1C水平在5.7％至6.4％之间，或75克葡萄糖饮用后2小时血糖水平范围在7.8mmol/L至11.0mmol/L之间，则该人类个体被认为患有IGT(糖尿病前期病症)。如果人类个体的空腹血糖浓度等于7.0mmol/L或更高，或者如果空腹HbA1c高于6.5％，或者在饮用75g葡萄糖2小时后的血糖水平高于11.1mmol/L，则认为该人类个体患有II型糖尿病。
如本文所用，术语“GDM”指在怀孕过程中开始发作或被首次识别的任何程度的葡萄糖耐量受损。
可通过测量哺乳动物的空腹血浆葡萄糖浓度，或通过进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)确定其是否患有GDM。技术人员将熟悉这些试验和用于诊断葡萄糖耐量受损进而诊断GDM的标准。根据美国临床化学协会(American Association for clinical chemistry(AACC))发布的美国临床生化科学院(National Academy of clinical biochemistry(NACB))和国际糖尿病与妊娠研究组(International Association of Diabetes andPregnancy Study Group(IADPSG))指南中所示的标准，如果怀孕人类个体的空腹血浆葡萄糖浓度等于5.1mmol/L或更高，或者如果75克葡萄糖饮用后1小时其血糖浓度高于10mmol/L，或75克葡萄糖饮用后2小时血糖浓度高于8.5mmol/L，则所述怀孕人类个体被认为患有GDM。
如本文所用，术语“治疗”还涵盖病症的改善和/或减轻，即，病症的症状的改善和/或减轻。其可例如涵盖降低个体的病症严重程度。
如本文所用的术语“预防”是指预防个体发生病症或降低个体发生病症的风险。
如本文所用，术语“维生素D”指维生素D、其前体和/或其代谢物。
如本文所用，术语“前体”指被施用(例如，被个体摄取和被所述个体的身体使用)以产生和/或形成特定化合物的任何物质。
如本文所用，术语“代谢物”指在特定化合物施用(例如摄取)后通过个体的身体由所述特定化合物产生和/或形成的任何物质。其包括化合物的活性形式和分解代谢物。
适于由个体摄取的任何来源或形式的维生素D可用于本发明。
具体地讲，维生素D可以是维生素D2，维生素D3，维生素D的选自7-脱氢胆钙化醇的前体，维生素D的选自25-羟基维生素D3、1,25-二羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、1,25-二羟基维生素D2的代谢物，以及前述任何物质的组合。
更具体地讲，维生素D是维生素D3，维生素D的选自25-羟基维生素D3、1,25-二羟基维生素的代谢物，以及前述任何物质的组合。甚至具体地讲，维生素D3是胆钙化醇。
可使用适于由怀孕个体摄取的任何来源或形式的锌。具体地讲，锌可以是锌盐，诸如氯化锌、吡啶甲酸锌、硫酸锌、氧化锌、乙酸锌、碳酸锌，以及前述物质的组合。
更具体地讲，锌是氯化锌。
在一个实施方案中，锌和维生素D的组合与肌醇和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种和/或一种或多种益生菌组合使用。
锌和维生素D以及肌醇(顺式-1,2,3,5-反式-4,6-环己六醇)和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种可特别有效地改善个体的胰岛素敏感性和治疗和/或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症。维生素D和锌的组合产品以及这些列出的成分中的一种或多种可相比于单独锌和维生素D的组合产品提供改善的效果。
适于由个体摄取的任何来源或形式的肌醇可用于本发明。
如本文所用，术语肌醇指肌醇(顺式-1,2,3,5-反式-4,6-环己六醇)和/或其代谢物。
肌醇的代谢物可选自D-手性肌醇和L-手性肌醇。具体地讲，代谢物是D-手性肌醇。
适于由个体摄取的任何来源或形式的维生素B2、B6和B12可用于本发明。
如本文所用的术语“维生素B12”是指维生素B12和/或其代谢物。
如本文所用的术语“维生素B6”是指维生素B6和/或其代谢物。
如本文所用的术语“维生素B2”是指维生素B2和/或其代谢物。
具体地讲，维生素B6可以是盐酸吡多醇和/或选自5'-磷酸吡哆醛(下文称为PLP)的维生素B6代谢物。
具体地讲，维生素B12可以是氰钴胺和/或维生素B12的选自羟钴胺素、甲基钴胺素、腺苷钴胺素的代谢物，以及前述任何物质的组合。
具体地讲，维生素B2可以是核黄素(例如以商标Riboflavin Universal销售的核黄素和/或维生素B2的选自黄素单核苷酸(下文称为FMN)、黄素腺嘌呤二核苷酸(下文称为FAD)的代谢物，及其盐例如核黄素-5′-磷酸钠盐，以及前述任何物质的组合。
如本文所用的术语“益生菌”是指活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌、益生菌的片段如DNA、益生菌的代谢物、益生菌的细胞质化合物、益生菌的细胞壁材料、益生菌的培养上清液以及任何前述物质的组合。
具体地讲，益生菌是活益生菌、非复制型益生菌、死益生菌、无活力益生菌以及它们的任何组合。更具体地讲，益生菌是活益生菌。
一种或多种益生菌可以是任何乳酸菌、双歧杆菌(Bifidobacteria)或它们的组合，其中已经确定了所述乳酸菌和双歧杆菌的益生特性。乳酸菌菌株的非限制性实例包括：尤其是可从芬兰维利奥公司(Valio Oy,Finland)购得的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC53103，以及由雀巢研发上海有限公司(NestléR&Dcentre Shanghai Ltd)(中国上海市嘉定区曹安路13号桥南，邮编201812)在中国普通微生物菌种保藏管理中心(China General Microbiological Culture Collection Centre(CGMCC))并且可以保藏号CGMCC 1.3724获得。双歧杆菌菌株的非限制性实例包括：在德国微生物菌种保藏中心(Collection Nationale de Cultures De Microorganismes(CNCM))以CNCM I-3446保藏，尤其由丹麦科汉森集团公司(Christian Hansen company ofDenmark)以商标Bb12销售的乳双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)、由日本的森永乳业株式会社(Morinaga Milk Industry Co.Ltd.of Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、由Danisco以商标Bb-03销售的短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)的菌株、由森永乳业株式会社(Morinaga)以商标M-16V销售的短双歧杆菌的菌株和由Rosell生物研究所(Institut Rosell(Lallemand))以商标R0070销售的短双歧杆菌的菌株。
在一个具体实施方案中，一种或多种益生菌是鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724和乳双歧杆菌CNCM I-3446的混合物。
鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724和乳双歧杆菌CNCM I-3446可以1:99至99:1的比例使用，但更具体地讲，它们将以1:2至2:1、甚至更具体地以1:1的比例使用。
维生素D和锌的组合产品以及与其任选地组合的任何成分，例如肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种可以任何有效剂量被采用，所述有效剂量提供关于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症的益处。
有效剂量可以是以任何程度改善个体的胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病和/或GDM的任何剂量。
确定有效剂量完全在本领域技术人员的能力范围内。有效剂量可例如通过测试一定剂量对个体的空腹血浆葡萄糖浓度或空腹HbA1c浓度的影响，或通过进行OGTT来确定。有效剂量应改善个体的空腹血糖浓度和/或HbA1c浓度和/或减少个体的血糖应答。
通常，有效剂量将取决于个体的类型、年龄、体型和健康状态，取决于个体的生活方式，以及取决于个体的遗传基因。
维生素D的特别有用的剂量是1.5μg至100μg，或10μg。
锌的特别有用的剂量是1.1mg至40mg，或10mg。
肌醇(如果存在)的特别有用的剂量是0.2mg至5mg、1.5mg至5mg、2g至4g。
特别有用的一种或多种益生菌(如果存在)剂量是10e5至10e12个菌落形成单位(cfu)，或10e7至10e11个cfu。
特别有用的维生素B6(如果存在)剂量是0.19mg至19mg，或2.6mg。特别有用的维生素B12(如果存在)剂量是0.26μg至26μg，或5.2μg。
特别有用的维生素B2(如果存在)剂量可以是0.14mg至14mg、1mg至2.5mg、1.5mg至2mg，或1.8mg。
如本文所用的术语“剂量”是指施用于个体的每日量。每日量或剂量可一次性全部施用，或者可在一天内分若干次施用。剂量可通过任何已知的方法施用，尤其是经肠施用，例如口服。
一种或多种剂量可在任何时间施用，例如白天或夜间。如果在个体食用食物或饮用饮料(例如，食用正餐或零食)之前施用，则剂量可特别有效。
在一个实施方案中剂量分2次施用，具体地讲，剂量分2次施用，早上一次，晚上一次，具体为在早餐前和晚餐前。
如本文所用的术语“早餐”是指当天的第一餐。
如本文所用的术语“晚餐”是指当天的最后一餐。
在本发明的另一方面，提供用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或预防GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症的试剂盒，所述试剂盒包括：
a.维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6、B12和D中的一种或多种组合
b.指示对于个体的剂量要求的标签。
剂量需求可以是每天施用2次，具体地讲，每天在食用任何食物或饮用任何饮料之前施用2次。更具体地讲，每天施用2次，其中早上一次，晚上一次。甚至更具体地讲，每天施用2次，其中早上早餐前一次，晚上晚餐前一次。
对于治疗和/或预防怀孕个体和/或其后代的GDM以及预防与其相关的病症，锌和维生素D的组合，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合，预期用于向希望怀孕的个体、怀孕个体和/或哺乳个体施用。具体地讲，其向希望怀孕和/或怀孕个体施用。更具体地讲，其用于向怀孕个体施用。
如果将锌和维生素D的组合，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合向希望怀孕的个体施用，那么其可例如在怀孕或希望怀孕前至少1、2、3或4个月期间施用。如果将锌和维生素D的组合，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合向怀孕个体施用，那么其可根据个体的妊娠期，在整个孕期或部分孕期施用例如持续至少4周、至少8周、至少12周、至少16周、至少20周、至少24周、至少28周或至少36周。施用还可在所述个体的整个哺乳期或部分哺乳期继续。
因为在怀孕的妊娠中期和妊娠晚期GDM的风险增加，所以在怀孕的妊娠中期和妊娠晚期施用可特别有利。
维生素D和锌，以及肌醇、一种或多种益生菌和维生素B2、B6和B12中的一种或多种可都以提供所述维生素或一种或多种益生菌的持续释放的形式提供。这种方式，使用这些化合物的频率可降低，同时身体仍能持续获得足够量的这些化合物供应。
维生素D和锌可分开、依序或同时施用。
当与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合使用时，维生素D和锌可与所述肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种在相同的组合物中施用。或者，一种或多种所述肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种可与所述维生素D和/或锌分开施用，例如维生素D和锌(任选地与肌醇，以及维生素B2、B6和B12中的一种或多种)可与所述一种或多种益生菌分开施用。分开施用可为同时但分开的施用，例如维生素D和锌(任选地与肌醇，以及维生素B6、B12和D中的一种或多种)可同时施用，但与所述一种或多种益生菌分开施用，例如在两个分开的片剂中。维生素D和锌(任选地与肌醇，以及维生素B2、B6和B12中的一种或多种)可与所述一种或多种益生菌例如分开并紧接地连续施用，例如在5分钟、4分钟、3分钟、2分钟、1分钟内。
维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种以及任何其他任选成分的组合可以适于由个体摄取的任何形式被施用或利用。它们可例如以组合物的形式利用，所述组合物为例如营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品、饲料或宠物食物产品。
如本文所用的术语“食物产品”是指可供人类或动物安全食用的任何种类的产品。所述食物产品可以是固体、半固体或液体形式，并且可包含一种或多种营养物质、食物或营养补充剂。例如，食物产品可另外包含以下营养物质和微量营养物质：蛋白质来源、脂质来源、碳水化合物来源、维生素和矿物质。该组合物还可包含抗氧化剂、稳定剂(以固体形式提供时)或乳化剂(以液体形式提供时)。
如本文所用的术语“功能性食物产品”是指为个体提供额外的健康促进或疾病预防功能的食物产品。
食物产品和功能性食物产品包括例如：基于谷类的产品、酸奶或其他乳制品和棒。
如本文所用的术语“老年保健产品”可以指旨在作为延长个体寿命的手段的饮食或营养补充剂。此类产品可另外含有抗氧化剂或其他化合物，所述其他化合物为例如催产素、胰岛素、人绒毛膜促性腺激素(hCG)、促红细胞生成素(EPO)、膳食纤维、植物甾醇、PUFA以及它们的组合。
如本文所用的术语“抗氧化剂”是指能够减缓或防止其他分子氧化的分子。优选地，抗氧化剂选自β-胡萝卜素、维生素C、维生素E、硒、类胡萝卜素、辅酶Q10、黄酮类、谷胱甘肽、叶黄素、番茄红素、多酚类、维生素A、维生素B1、维生素B6、维生素B12、维生素C、维生素D、维生素E、玉米黄质、硫辛酸、肌肽、N-乙酰半胱氨酸或它们的组合。
如本文所用的术语“营养补充剂”或“饮食补充剂”是指为个体提供所述个体可能无法以其他方式足量消耗的营养物质的营养产品。例如，营养补充剂可包括维生素、矿物质、纤维、脂肪酸或氨基酸。营养补充剂可例如以以下形式提供：丸剂、片剂、锭剂、耐嚼胶囊或片剂、片剂或胶囊、或可例如溶解于水性介质(例如水或汁)或撒在食物上的粉末补充剂。此类补充剂通常提供所选择的营养物质，而不占个体的总体营养需求的大部分。通常它们占个体的日常能量需求的不大于0.1％、1％、5％、10％或20％。具体类型的营养补充剂是怀孕前和/或怀孕和/或哺乳(母乳喂养)补充剂。
粉末营养补充剂当前被消费者广泛接受，所述粉末营养补充剂可例如撒在食物上或溶解于水性介质，例如水、汁或奶中。
如本文所用的术语“乳制品”是指由动物如牛、山羊、绵羊、牦牛、马、骆驼以及其他哺乳动物生产的食物产品。乳制品的示例是低脂乳(例如，0.1％、0.5％或1.5％的脂肪)、无脂乳、乳粉、全脂乳、全脂乳制品、黄油、酪乳、酪乳制品、脱脂乳、脱脂乳制品、高乳脂产品、炼乳、鲜奶油、奶酪、冰淇淋和甜食产品、益生菌饮料或益生菌酸奶型饮料。
如本文所用的术语“药物制剂”是指包含至少一种药物活性剂、化学物质或药物的组合物。药物制剂可以是固体或液体形式，并且可包含至少一种本领域技术人员可识别的附加活性剂、载剂、溶媒、赋形剂或助剂。
如本文所用的术语“饮料产品”是指可以由个体安全食用的液体或半液体形式的营养产品。
如本文所用的术语“宠物食物产品”是指旨在由宠物食用的营养产品。如本文所提及的宠物或伴侣动物，应理解为选自狗、猫、鸟、鱼、啮齿类动物(例如，小鼠、大鼠和豚鼠、兔子)等的动物。
维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种的组合，还可与其他维生素和矿物质组合使用，例如钙、镁、磷、铁、铜、碘、硒、维生素A或视黄醇活性等效物(RAE)，例如β胡萝卜素或类胡萝卜素、维生素C、维生素B1、烟酸、叶酸、生物素、维生素E的混合物。
如果维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种的组合与以下量的一种或多种以下微量营养物质组合使用，则可为特别有益的：100mg至2500mg钙、35mg至350mg镁、70mg至3500mg磷、2.7mg至45mg铁、0.1mg至10mg铜、22μg至1,100μg碘、6μg至400μg硒、77μg至3000μg维生素A或视黄醇活性等效物(RAE)，例如呈β胡萝卜素或类胡萝卜素的混合物的形式、8.5mg至850mg维生素C、0.14mg至14mg维生素B1、1.8mg至5mg烟酸、60μg至1000μg叶酸、3μg至300μg生物素、1.9μg至109μg维生素E。
在具体的实施方案中，维生素D和锌与肌醇、一种或多种益生菌、维生素B2、B6和B12、-胡萝卜素、叶酸、铁、钙和碘组合使用。
维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种的组合，还可有利地与至少一种寡糖和/或至少一种长链多不饱和脂肪酸组合使用，所述长链多不饱和脂肪酸诸如花生四烯酸(ARA)、二十碳五烯酸(EPA)和/或二十二碳六烯酸(DHA)。寡糖和长链多不饱和脂肪酸可以对个体施用安全的任何浓度使用。
维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种的组合，还可与其他成分组合使用，所述其他成分通常以其中利用所述组合的组合物的形式使用，所述组合物例如为粉末营养补充剂、食物产品或乳制品。此类成分的非限制性示例包括：其他营养物质，例如选自脂质(除DHA和ARA之外的任选脂质)、碳水化合物和蛋白质、微量营养素(除了上面列出的那些之外)或药物活性剂；常规的食品添加剂，诸如抗氧化剂、稳定剂、乳化剂、酸化剂、增稠剂、缓冲剂或pH调节剂、螯合剂、着色剂、赋形剂、调味剂(例如可可粉或蜂蜜)、渗透剂、药学上可接受的载体、防腐剂、糖、甜味剂、调质剂、乳化剂、水和其任何组合。
然而尽管上文有所描述，但高脂肪摄入可能是不期望的并且与超重和肥胖的风险增加相关。因此，在具体的实施方案中，维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种的组合，不与长链多不饱和脂肪酸和/或动物脂肪和/或植物油组合使用。
在另一个具体的实施方案中，维生素D和锌，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种的组合，不与寡糖组合使用。
在具体的实施方案中，锌和维生素D的组合仅与肌醇组合使用。
在具体的实施方案中，锌和维生素D的组合仅与维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合使用。
在具体的实施方案中，锌和维生素D的组合仅与一种或多种益生菌组合使用。
在具体的实施方案中，锌和维生素D的组合仅与肌醇和维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合使用。
在具体的实施方案中，锌和维生素D的组合仅与肌醇和与一种或多种益生菌组合使用。
在具体的实施方案中，锌和维生素D的组合仅与维生素B2、B6和B12中的一种或多种和与一种或多种益生菌组合使用。
在具体的实施方案中，锌和维生素D的组合仅与肌醇、一种或多种益生菌、维生素B2、B6和B12、-胡萝卜素、叶酸、铁、钙和碘组合使用。
在一个实施方案中，维生素D和锌不与任何其他化合物组合使用。
如上文所述，个体的低胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病与影响个体的多种病症例如CVD相关。如果低胰岛素敏感性和/或II型糖尿病增加个体在其生命过程中患有或发展某一病症的风险，则认为其与该病症相关。
与低胰岛素敏感性和/或IGT和/或II型糖尿病相关的病症的非限制性示例包括：CVD、中风、在极端情况下可导致截肢的循环问题、糖尿病性视网膜病、肾衰竭、听力丧失以及认知能力受损。
如果GDM增加个体在怀孕过程中、出生过程中、出生后或所述个体的后来生活中患有或发展某一病症的风险，则认为其与该病症相关，所述个体为怀孕个体或其后代。
与GDM相关的影响怀孕个体和/或其后代的病症的非限制性示例包括：早产和剖腹产、对母亲或婴儿的出生创伤、肩难产、巨大胎儿、后代血糖浓度过高、超重/肥胖和相关代谢紊乱例如II型糖尿病、后代刚出生和在后来生活中出现的脂肪肝疾病和肥胖症，以及在后代刚出生和在后来生活中母亲患有或发展2型糖尿病的风险增加。
在本发明的另一方面，提供维生素D和锌的组合产品，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合，用于生产用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症，其中向所述个体施用所述药物。
在另一方面，提供改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT、II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症的方法，所述方法包括：向所述个体施用维生素D和锌的组合产品，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合。
在超重或肥胖或如果存在II型糖尿病的家族史的个体中，低胰岛素敏感性、IGT和II型糖尿病更普遍。
因此，维生素D和锌的组合产品，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合，可特别有益于改善个体的一个或多个这些亚组的低胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT、II型糖尿病和/或预防与前述任何一种相关的病症。
在怀孕前罹患GDM、如果个体超重或肥胖、如果存在GDM或II型糖尿病的家族史的个体中，GDM更普遍。如果个体是人并且超过25岁，并且如果个体是人并且是黑种人、西班牙人、美洲印第安人或亚洲人。
因此，锌和维生素D的组合，任选地与肌醇和/或一种或多种益生菌，和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种组合，可特别有益于治疗和/或预防个体的一个或多个这些亚组的GDM。
本发明的另一方面，提供了包含维生素D和锌的组合物。
在一个实施方案中，所述组合物还包含一种或多种益生菌和/或肌醇，和/或维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、B-胡萝卜素、叶酸、铁、钙、碘中的一种或多种。在具体的实施方案中，一种或多种益生菌是鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724和乳双歧杆菌CNCM I-3446的混合物。
在具体的实施方案中，组合物包含维生素D和锌、肌醇、一种或多种益生菌、维生素B2、B6和B12、-胡萝卜素、叶酸、铁、钙和碘，并且一种或多种益生菌优选地是鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724和乳双歧杆菌CNCM I-3446的混合物。
上文示出了这些成分在组合物中可使用或利用的有用浓度。
上文还示出了可与锌和维生素D组合使用，因而包含在所述组合物中的其他成分。
组合物可为营养产品、食物产品、功能性食物产品、老年保健产品、乳制品、营养补充剂、药物制剂、饮料产品、饮食或宠物食物产品。在具体的实施方案中，组合物是用于怀孕前和/或怀孕和/或哺乳过程中的母体补充剂。
如技术人员将清楚的，本发明的组合物可用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病和/或妊娠期糖尿病和/或预防与前述任何一种相关的病症。
如技术人员将清楚的，与用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防IGT和/或II型糖尿病和/或GDM和/或预防与前述任何一种相关的病症的锌和维生素D的组合相结合公开的所有特征和实施方案都相对于所述组合物同等有效，例如所述组合物可包含如本文所述的可与锌和维生素D一起使用的任何成分。如技术人员将理解的，在本文所述的任何方法或用途中，包含锌和维生素D的组合物可代替锌和维生素D的组合。
本领域的技术人员将理解，他们可以自由地组合本文所公开的本发明的所有特征。具体地讲，可将针对本发明不同实施例所描述的特征进行组合。对于具体的特征如果存在已知的等同物，则这些等同物被纳入，如同在本说明书中明确提到这些等同物。根据附图和非限制性实施例，本发明的其他优点和特征将显而易见。
现在将通过以下实施例更详细地描述本发明。
实施例
实施例1
包含锌和维生素D的组合，与肌醇、维生素B2、B6和B12以及鼠李糖乳杆菌GG1和乳双歧杆菌BB122组合的示例性组合物示出在表1中。
表1中的组合物用于粉末形式的营养补充剂，该粉末形式的营养补充剂旨在喷洒到食物上。
表1：实施例1的组合物
成分 每日剂量中的含量
肌醇 4g
维生素D 10μg
维生素B6 2.6mg
维生素B12 5.2μg
维生素B2 1.8mg
锌 10mg
β-胡萝卜素 720μg
叶酸 400μg
铁 12μg
钙 150μg
碘 150μg
鼠李糖乳杆菌GG<sup>1)</sup> 1×10<sup>9</sup>cfu
乳双歧杆菌BB12<sup>2)</sup> 1×10<sup>9</sup>cfu
1)以名称CGMCC 1.3724保藏的菌株
2)以名称CNCM I-3446保藏的菌株
该组合物可以作为套装产品提供，该套装产品包含在一个小袋中的益生菌粉末和在第二小袋中的所有其他成分。
实施例2
提供用于孕妇的待在水中复水的奶粉饮品，其由每份30g奶粉与表1中所列的成分以表1中提及量的一半量混合所组成。所述组合物在怀孕的至少妊娠晚期过程中，每天向孕妇施用两次。
实施例3
短期(2小时)和长期(24小时)培养后，测量L6分化型肌细胞中锌和维生素D对葡萄糖摄取的影响。
成分J指氯化锌，并且成分K指1,25-二羟基维生素D3。
以10μM和20μM测试成分J。
以1nM和10nM测试成分K。
在水中制备成分J并储存在-20℃(母液为2M)下，并且在DMSO中制备成分K并且储存在-20℃(母液为0.01mM)下。实验当天，将成分在含有5.5mM D-葡萄糖的无血清培养基(DMEM)中稀释以达到最终的测试浓度和0.1％的DMSO。
使L6成肌细胞保持在补充有10％胎牛血清(FBS)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的生长培养基或DMEM 25mM葡萄糖中。对于葡萄糖摄取研究，使细胞在24孔板上以1000-1500个细胞/孔的密度在0.5mL生长培养基中生长。铺板后五天，在含有2％FBS、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM 25mM葡萄糖中，并且在37℃下在5％CO2气氛下进行分化诱导为肌管。每隔一天更换培养基。
对于短期培养(2小时)，在测试前一天，将培养基替换为含有0.25％BSA、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM 25mM D-葡萄糖。在测试后和测试前一天，洗涤细胞，并在有和没有胰岛素(100nM)的情况下，在所述成分的存在下，在含有5.5mM D-葡萄糖、0.34％BSA的DMEM中孵育2小时。为模拟生理条件和产生胰岛素抗性，在葡萄糖摄取测量前，将一些细胞暴露于游离脂肪酸棕榈酸酯(PALM)持续6小时。
对于长期培养(24小时)，在测试前一天，在不存在胰岛素的情况下，将细胞在所测试成分(成分J、K或其组合)的存在下在含有0.25％BSA、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的DMEM 25mM D-葡萄糖中预培养18小时。在测试后和测试前一天，洗涤细胞，并在没有胰岛素的情况下，在所测试成分的存在下，在含有5.5mM D-葡萄糖、0.34％BSA的DMEM中将细胞再培养6小时。添加胰岛素(100nM)持续最后2小时。
在正常条件和生理条件下，通过将细胞与放射性标记的2-脱氧-D-[1,23H]葡萄糖一起孵育15分钟来测量葡萄糖摄取。通过在冰冷的PBS 1X中进行两个洗涤步骤来抑制葡萄糖摄取。然后使细胞在0.1N NaOH中增溶30分钟。然后计数与射性相关的细胞，并且使用Lowry比色法(coloric Lowry method)确定蛋白质定量。
每种条件进行三次平行实验。胰岛素(100和1000nM/2小时)和二甲双胍(1.5mM/24小时)用作阳性对照。
结果表示为并入的葡萄糖的pmol/min/mg蛋白质，和对照或基础条件或胰岛素0nM(100％)的百分比。
进行允许多重比较的统计分析(单因素ANOVA，随后Dunnett t检验；相比于对照条件，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001)。与对照或基础条件相比，显示葡萄糖摄取显著增加的所有成分被认为是有活性的。
结果示于图1至图12中。
如从图1和/或图4可见，在存在或不存在胰岛素的情况下，用成分J在短期培养(2小时)后观察到，在L6分化型肌细胞或胰岛素抗性L6分化型肌细胞中葡萄糖摄取没有增加或只有轻微但不显著的增加。
如从图2和/或图5可见，在不存在胰岛素的情况下，用成分K在短期孵育(2小时)后，在L6分化型肌细胞和胰岛素抗性L6分化型肌细胞中观察到葡萄糖摄取显著增加。在胰岛素(100nM)的存在下，成分K不增加胰岛素诱导的葡萄糖摄取。
如从图3和/或图6可见，在不存在胰岛素的情况下，用成分K和成分J的组合在短期培养(2小时)后，在L6分化型肌细胞和胰岛素抗性L6分化型肌细胞中观察到葡萄糖摄取显著增加。用成分K和成分J的组合观察到的葡萄糖摄取的增加大于单独测试的每种成分的相加值。
如从图7可见，在存在或不存在胰岛素的情况下，用成分J在长期培养(24小时)后观察到，在L6分化型肌细胞中葡萄糖摄取没有增加或只有轻微但不显著的增加。如从图10可见，在存在或不存在胰岛素的情况下，用成分J在长期培养(24小时)后观察到，在胰岛素抗性L6分化型肌细胞中葡萄糖摄取没有增加或只有轻微但不显著的增加。
如从图8和图11可见，在不存在胰岛素的情况下，用成分K在长期培养(24小时)后观察到，在L6分化型肌细胞和胰岛素抗性L6分化型肌细胞中葡萄糖摄取没有增加或只有轻微但不显著的增加。在存在胰岛素的情况下，用成分K在长期培养(24小时)后观察到，在L6分化型肌细胞和胰岛素抗性L6分化型肌细胞中葡萄糖摄取没有增加或只有轻微但不显著的增加。
如从图9和/或图12可见，在不存在胰岛素的情况下，用成分K和成分J的组合在长期培养(24小时)后，在L6分化型肌细胞和胰岛素抗性L6分化型肌细胞中观察到葡萄糖摄取显著增加。在存在胰岛素的情况下，用成分K和成分J的组合在长期培养(24小时)后，在胰岛素抗性L6分化型肌细胞中观察到葡萄糖摄取有轻微但不显著的增加。
用成分K和成分J的组合观察到的葡萄糖摄取的增加大于单独测试的每种成分的相加值。
Figure BDA0001221501960000221

Claims (9)

1.锌和维生素D的组合产品在制备用于改善个体的胰岛素敏感性和/或治疗或预防葡萄糖耐量受损和/或II型糖尿病和/或妊娠期糖尿病的产品中的用途，其中所述锌和维生素D同时或单独且任选地依序施用。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述锌和维生素D的组合产品与肌醇和/或维生素B2、B6和B12中的一种或多种和/或一种或多种益生菌组合使用，所述一种或多种益生菌选自：乳杆菌、双歧杆菌及其组合。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述一种或多种益生菌选自鼠李糖乳杆菌GGCGMCC 1.3724、乳双歧杆菌BB-12CNCMI-3446及其组合。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述锌以每日剂量1.1mg至40mg的浓度使用，并且所述维生素D以1.5μg至100μg的浓度使用。
5.根据权利要求2或3所述的用途，其中所述锌以每日剂量1.1mg至40mg的浓度使用，并且所述维生素D以1.5μg至100μg的浓度使用，肌醇如果使用则以每日剂量2g至4g的浓度使用，维生素B6如果使用则以每日剂量0.14mg至14mg的浓度使用，B12如果使用则以每日剂量0.26μg至26μg的量使用，B2如果使用则以每日剂量0.14mg至14mg的量使用，并且其中所述一种或多种益生菌如果使用则以每日剂量10e5至10e12个菌落形成单位(cfu)的浓度使用。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述个体是选自以下的哺乳动物：猫、狗、人，并且其中如果所述用途是用于治疗或预防妊娠期糖尿病，则所述个体是怀孕哺乳动物，并且其中所述锌和维生素D的组合产品经肠内施用。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中所述锌和维生素D的组合产品经口服施用。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，所述产品呈药物制剂的形式。
9.一种用于在个体中治疗或预防妊娠期糖尿病的试剂盒，所述试剂盒包括：
a.根据权利要求1至8中任一项所定义的维生素D和锌的组合产品，
b.指示对于个体的剂量要求的标签。
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