CN111217937B - 一种制备胶体果胶铋的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备胶体果胶铋的方法，是将硝酸铋加入到山梨糖醇水溶液中溶解后，以氢氧化钾溶液调节溶液的pH值为7～8，静置分离出沉淀，以水充分洗涤得到膏状的铋碱沉淀；在铋碱沉淀中加入果胶胶浆，再加入氢氧化钾溶液进行成盐反应，制备得到胶体果胶铋，先加入氢氧化钾‑乙醇溶液并离心脱除水分后，再加入乙醇搅拌洗涤，离心脱除溶液，干燥得到胶体果胶铋成品。本发明以铋碱沉淀与果胶胶浆进行反应，解决了助溶剂山梨糖醇作为外加杂质在胶体果胶铋成品中存留过多的问题，制备的胶体果胶铋成品山梨糖醇含量小于3.5%，游离铋含量小于0.8%。

Description

一种制备胶体果胶铋的方法
技术领域
本发明属于胶体果胶铋制备技术领域，涉及一种胶体果胶铋的制备方法，特别是涉及一种能够有效去除助溶剂山梨糖醇的胶体果胶铋制备方法。
背景技术
胶体果胶铋及其胶囊剂是山西振东安特生物制药有限公司前身太原市红星制药厂的首创药品。该药品于1992年7月经原国家卫生部首先批准太原市红星制药厂生产上市。
胶体果胶铋是由天然高分子化合物果胶取代无机酸根(次硝酸根、偏铝酸根)、小分子有机酸根(次枸橼酸根)而形成的新的铋盐类化合物。相较于传统的碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、水杨酸铋、枸橼酸铋钾等其他铋制剂，胶体果胶铋的胶体特性更显著、黏膜保护作用更强，且人体几乎不吸收，广泛应用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎等肠胃类疾病的治疗。
胶体果胶铋与溃疡面的亲和力较强，通过铋与溃疡面的粘蛋白形成螯合物。这种螯合物仍然不吸收，但可覆盖于胃黏膜表面，起到促进上皮细胞分泌黏液、抑制胃蛋白酶活性等作用，从而保护胃黏膜。铋还具有杀灭幽门螺杆菌的作用。
与其它胶态铋制剂比较，胶体果胶铋或其药物组合物的胶体特性好，在人工胃液中的特性黏数可以达到126，是胶体碱式枸橼酸铋钾的7.4倍。胶体果胶铋或其药物组合物较其它胶态铋制剂的临床疗效好，与其特性黏数高有关。
CN 1088437A涉及一种胶态果胶铋药物，其制备方法是在果胶中加入水和30～50%氢氧化钾，升温至60～95℃使果胶溶解成胶浆；常压室温下向硝酸铋中加入水和山梨糖醇溶解，以氢氧化钾溶液调节pH=9～12得到铋盐溶液；接着将铋盐溶液加入到胶浆中，20～50℃下反应形成果胶铋胶浆；最后向果胶铋胶浆中加入等体积的乙醇，沉淀出水溶性果胶铋盐，精制得到胶态果胶铋。
CN 105461823A“一种胶体果胶铋的制备方法及其药物组合物黏附性的控制方法”中提供的胶体果胶铋制备方法是对CN 1088437A方法的改进。其与CN 1088437A的不同是将硝酸铋加入水中，以氢氧化钾溶液调节pH=6～8得到氢氧化铋沉淀，将沉淀加入到山梨糖醇水溶液中，以氢氧化钾溶液溶解得到铋盐溶液；最后再将果胶软材加入到铋盐溶液中进行反应，反应产物经精制制备得到胶体果胶铋。其中，硝酸铋加入水中会产生溶于水的Bi6O4(OH)4和BiONO3、Bi2O2(OH)NO3、Bi6O4(OH)4(NO3)6·H2O等不溶于水的碱式盐，加入氢氧化钾溶液会使溶于水的Bi6O4(OH)4变为沉淀析出。
山梨糖醇能参与酐化、酯化、醚化、氧化、还原和异构化等反应，并能与多种金属形成络合物。山梨糖醇内服过量会引起腹泻和消化紊乱。因此，山梨糖醇作为一种食品添加剂，虽然可以适当使用，但需要尽可能控制其含量。
上述两种胶体果胶铋的制备方法中，虽然在制备铋盐溶液中山梨糖醇的加入方式有所不同，但山梨糖醇在成盐的过程中并未被去除，因此必然会与铋盐形成络合物。成盐过程中，山梨糖醇的存在会增加氢氧化钾溶液的投加量，形成强碱性环境，而碱性过强又会造成反应液中游离铋难于控制，使胶体果胶铋中的游离铋增加，键合铋减少。
因此，上述方法未能从本质上解决山梨糖醇作为助溶剂大量加入后变为胶体果胶铋中杂质的问题。
山梨糖醇作为助溶剂，理论上是不参与胶体果胶铋的合成反应的，其在后续的精制工序中应该会被洗涤除去。然而在实际生产中，精制过程并不能有效去除产品中所含的山梨糖醇及其络合物，胶体果胶铋中山梨糖醇及山梨糖醇与铋的络合物的残留在3%以上。特别是按照CN 105461823A方法制备的胶体果胶铋中，山梨糖醇含量达到6.65～7.55%。
现有胶体果胶铋制备方法均对山梨糖醇问题避而不谈，没有从实质上将山梨糖醇从胶体果胶铋终产品中去除。虽然目前的药典尚未规定要求检测胶体果胶铋中的山梨糖醇与山梨糖醇铋，但质量源于设计，从设计的角度看，应该予以否定。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备胶体果胶铋的方法，采用本发明制备方法，可以有效减少胶体果胶铋中的山梨糖醇含量以及山梨糖醇与铋形成的络合物含量，并降低胶体果胶铋的游离铋含量。
本发明所述的制备胶体果胶铋的方法是将硝酸铋加入到山梨糖醇水溶液中溶解后，以氢氧化钾溶液调节溶液的pH值为7～8，静置分离出沉淀，以水充分洗涤沉淀，得到膏状的铋碱沉淀；向所述铋碱沉淀中加入果胶胶浆，再加入氢氧化钾溶液进行成盐反应，以制备胶体果胶铋。
进一步地，本发明所述制备胶体果胶铋的方法还包括在上述制备得到的胶体果胶铋的反应体系中加入氢氧化钾-乙醇溶液，离心脱除水分以得到胶体果胶铋粗品。
其中，所述的氢氧化钾-乙醇溶液是由质量百分含量40%的氢氧化钾溶液与乙醇以体积比1∶150～600混合得到的溶液。
更进一步地，本发明所述制备胶体果胶铋的方法还包括对上述得到的胶体果胶铋粗品进行精制，具体是将胶体果胶铋粗品加入乙醇中搅拌洗涤，离心脱除溶液后，干燥得到胶体果胶铋。
其中，本发明是将所述胶体果胶铋在不高于90℃的温度下进行干燥的。
本发明所述制备胶体果胶铋的方法中，优选是按照所述硝酸铋与山梨糖醇的物质的量比为1∶0.7～1.9，将硝酸铋加入到山梨糖醇水溶液中溶解。
本发明在山梨糖醇铋盐溶液中加入氢氧化钾溶液析出沉淀后，可以向溶液中再次加入6～10倍量的水，进行静置以助于沉淀的充分析出。
本发明方法中使用的果胶可以是柑橘果胶、葵花果胶、苹果果胶等各种植物果胶，将所述果胶加入水中，加入氢氧化钾溶液以得到均一稳定的果胶胶浆。
进一步地，所述果胶胶浆是将果胶加入水中加热溶解后，降至室温，再加入氢氧化钾溶液制备得到的pH=6.5～7.5的果胶胶浆。
更进一步地，所述的加热溶解温度优选为55～95℃。
具体地，本发明是按照每1kg果胶对应1.0～1.2mol金属Bi的比例关系，由所述铋碱沉淀与果胶胶浆进行反应制备胶体果胶铋的。
进而，本发明需要在所述铋碱沉淀与果胶胶浆的反应体系中加入足够的氢氧化钾溶液，以保证反应体系的碱度。具体地，是按照每1kg果胶使用0.7～0.9mol氢氧化钾的比例加入氢氧化钾溶液进行成盐反应的。
本发明所述的制备胶体果胶铋的方法中，所使用的氢氧化钾水溶液优选为氢氧化钾质量分数40%的水溶液。
本发明的特点之一是以山梨糖醇为助溶剂，快速将硝酸铋固体溶解，使之成为酸性的澄清铋液，而后加入碱液调节溶液的pH值为7～8析出铋碱沉淀。硝酸铋从固态转变为液态，极大的增加了其水解速率；酸性铋液中加入适量的碱液，能够生成膏状的白色铋碱沉淀。
本发明的特点之二是有效解决了山梨糖醇作为外加杂质的问题。加水洗涤铋碱，可以有效去除铋碱沉淀中的山梨糖醇、硝酸根和游离态铋离子，使胶体果胶铋成品中的山梨糖醇及其与铋的络合物的量有效降低。同时，由碱液所带来的少量无机盐、金属离子等，也可以通过水洗得到有效剔除。
本发明的特点之三是合理制备所需的果胶胶浆。果胶本身具有黏度，搅拌下先使较大结块分散，而后果胶颗粒先溶胀再裂解，升温过程为均分分散的过程，粒径不一的果胶颗粒在较高温度下溶为均一的整体。调节降温后的果胶胶浆pH值在6.5～7.5之间，偏多或偏少都会影响成品胶体果胶铋的含量，偏少则碱度偏低，胶体果胶铋含量低，而偏多又会导致胶体果胶铋中的游离铋含量偏高。
本发明的特点之四是胶体果胶铋制备全程在相对较低的碱性环境下进行。本发明制备方法的溶胶、成盐等过程均在中性或弱碱性体系中进行，可以有效避免铋碱制备过程中产生的铋碱发黄、变质等异常情况。在相对较低的碱性环境中，还可以使胶体果胶铋中的游离铋极大降低，增加其用药安全性。
本发明提供了一种稳定可靠的胶体果胶铋制备方法，采用本发明方法制备的胶体果胶铋成品各项检测指标符合《中华人民共和国药典(2015年版)》第二部“胶体果胶铋”规定要求，且其山梨糖醇含量小于3.5%，游离铋含量小于0.8%。
具体实施方式
下述实施例仅为本发明的优选技术方案，并不用于对本发明进行任何限制。对于本领域技术人员而言，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
本发明以下各实施例中，所使用的山梨糖醇液是由山东天力药业有限公司生产的、执行标准为GB 1886.187的食品添加剂山梨糖醇液，浓度70wt%。
所使用的碱液均是指40wt%氢氧化钾水溶液，统一简称为“碱液”。
实施例1。
称取10g五水合硝酸铋，加入到7.8ml山梨糖醇液中搅拌均匀。加入20ml纯化水，持续搅拌1.5h至成为清液。
搅拌下，向上述清液中逐滴加入碱液，至pH=5.0时清液开始变为浑浊，继续滴加碱液不断产生白色絮状沉淀，至pH=7.0时，白色沉淀完全析出，总计加入7.5ml碱液。
继续加入100ml纯化水，搅拌5min，静置2h分层。吸除上清液，下层白色沉淀中加入100ml纯化水，搅拌，静置2h，除去上清液，得到白色膏状的铋碱。
在200ml水中加入20g柑橘果胶，搅拌加热至95℃溶解均匀，降至室温，加入7.5ml碱液，搅拌0.5h使分散均匀，制备得到果胶胶浆，pH=7.0。
将上述白色膏状的铋碱加入到果胶胶浆中，搅拌下缓慢加入1.85ml碱液，搅拌反应3h，测得反应液的pH值为8.5～9.0。
向230ml乙醇中加入0.4ml碱液，混合得到乙醇-碱混液。将该混液加入到上述反应液中，致使反应液迅速粘稠。将粘稠状的反应液于离心机中3000r/min离心收集滤饼。再将滤饼挤压通过20目筛，制成米粒状颗粒，得到胶体果胶铋粗品湿颗粒。
把上述得到的胶体果胶铋粗品湿颗粒逐渐加入到持续搅拌的120ml乙醇中，搅拌5min后，再次于离心机中3000r/min离心并收集滤饼。将滤饼挤压通过20目筛，制得米粒状颗粒，得到精制胶体果胶铋湿颗粒。
将精制胶体果胶铋湿颗粒平铺置于鼓风干燥箱中，70℃鼓风干燥0.5h，升温至75℃干燥0.5h，再升温至85℃干燥0.5h，最后升温至90℃恒温干燥3h，得到黄褐色疏松状的胶体果胶铋固体，取出，粉碎过100目筛，得到胶体果胶铋原料药成品。
检测成品的各项性能指标，结果见表1。
实施例2。
称取10g五水合硝酸铋，加入到4.5ml山梨糖醇液中搅拌均匀。加入20ml纯化水，持续搅拌1h至成为清液。
搅拌下，向上述清液中逐滴加入碱液，至pH=5.0时清液开始变为浑浊，继续滴加碱液不断产生白色絮状沉淀，至pH=7.0时，白色沉淀完全析出，总计加入7.3ml碱液。
继续加入100ml纯化水，搅拌5min，静置2h分层。吸除上清液，下层白色沉淀中加入100ml纯化水，搅拌，静置2h，除去上清液，得到白色膏状的铋碱。
在200ml水中加入20g葵花果胶，搅拌加热至80℃溶解均匀，降至室温，加入7.5ml碱液，搅拌0.5h使分散均匀，制备得到果胶胶浆，pH=7.0。
将上述白色膏状的铋碱加入到果胶胶浆中，搅拌下缓慢加入1.85ml碱液，搅拌反应4h。
向230ml乙醇中加入0.4ml碱液，混合得到乙醇-碱混液。将该混液加入到上述反应液中，致使反应液迅速粘稠。将粘稠状的反应液于离心机中3000r/min离心收集滤饼。将滤饼搓碎，得到胶体果胶铋粗品湿颗粒。
把上述得到的胶体果胶铋粗品湿颗粒逐渐加入到持续搅拌的150ml乙醇中，搅拌3min后，再次于离心机中3000r/min离心并收集滤饼。将滤饼搓碎，得到精制胶体果胶铋湿颗粒。
将精制胶体果胶铋湿颗粒平铺置于鼓风干燥箱中，70℃鼓风干燥0.5h，升温至75℃干燥0.5h，再升温至80℃干燥0.5h，最后升温至90℃恒温干燥4h，得到黄褐色疏松状的胶体果胶铋固体，取出，粉碎过100目筛，得到胶体果胶铋原料药成品。
检测成品的各项性能指标，结果见表1。
实施例3。
称取10g五水合硝酸铋，加入到5.8ml山梨糖醇液中搅拌均匀。加入20ml纯化水，持续搅拌1h至成为清液。
搅拌下，向上述清液中逐滴加入碱液，至pH=5.0时清液开始变为浑浊，继续滴加碱液不断产生白色絮状沉淀，至pH=7.0时，白色沉淀完全析出，总计加入7.5ml碱液。
继续加入100ml纯化水，搅拌5min，静置2h分层。吸除上清液，下层白色沉淀中加入100ml纯化水，搅拌，静置2h，除去上清液，得到白色膏状的铋碱。
在200ml水中加入20g苹果果胶，搅拌加热至60℃溶解均匀，降至室温，加入7.5ml碱液，搅拌0.5h使分散均匀，制备得到果胶胶浆，pH=7.0。
将上述白色膏状的铋碱加入到果胶胶浆中，搅拌下缓慢加入1.85ml碱液，搅拌反应4h。
向230ml乙醇中加入0.4ml碱液，混合得到乙醇-碱混液。将该混液加入到上述反应液中，致使反应液迅速粘稠。将粘稠状的反应液于离心机中3000r/min离心收集滤饼。将滤饼搓碎，得到胶体果胶铋粗品湿颗粒。
把上述得到的胶体果胶铋粗品湿颗粒逐渐加入到持续搅拌的120ml乙醇中，搅拌5min后，再次于离心机中3000r/min离心并收集滤饼。将滤饼搓碎，得到精制胶体果胶铋湿颗粒。
将精制胶体果胶铋湿颗粒平铺置于鼓风干燥箱中，70℃鼓风干燥0.5h，升温至75℃干燥0.5h，再升温至85℃干燥0.5h，最后升温至90℃恒温干燥3h，得到黄褐色疏松状的胶体果胶铋固体，取出，粉碎过100目筛，得到胶体果胶铋原料药成品。
检测成品的各项性能指标，结果见表1。
实施例4。
称取10g五水合硝酸铋，加入到7.8ml山梨糖醇液中搅拌均匀。加入20ml纯化水，持续搅拌1h至成为清液。
搅拌下，向上述清液中逐滴加入碱液，至pH=5.0时清液开始变为浑浊，继续滴加碱液不断产生白色絮状沉淀，至pH=7.0时，白色沉淀完全析出，总计加入7.5ml碱液。
继续加入100ml纯化水，搅拌5min，静置2h分层。吸除上清液，下层白色沉淀中加入100ml纯化水，搅拌，静置2h，除去上清液，得到白色膏状的铋碱。
在200ml水中加入13g柑橘果胶、7g苹果果胶，搅拌加热至80℃溶解均匀，降至室温，加入7.5ml碱液，搅拌0.5h使分散均匀，制备得到果胶胶浆，pH=7.0。
将上述白色膏状的铋碱加入到果胶胶浆中，搅拌下缓慢加入1.85ml碱液，搅拌反应5h。
向230ml乙醇中加入0.4ml碱液，混合得到乙醇-碱混液。将该混液加入到上述反应液中，致使反应液迅速粘稠。将粘稠状的反应液于离心机中3000r/min离心收集滤饼。将滤饼搓碎，得到胶体果胶铋粗品湿颗粒。
把上述得到的胶体果胶铋粗品湿颗粒逐渐加入到持续搅拌的120ml乙醇中，搅拌5min后，再次于离心机中3000r/min离心并收集滤饼。将滤饼搓碎，得到精制胶体果胶铋湿颗粒。
将精制胶体果胶铋湿颗粒平铺置于鼓风干燥箱中，70℃鼓风干燥0.5h，升温至75℃干燥0.5h，再升温至85℃干燥0.5h，最后升温至90℃恒温干燥3h，得到黄褐色疏松状的胶体果胶铋固体，取出，粉碎过100目筛，得到胶体果胶铋原料药成品。
检测成品的各项性能指标，结果见表1。
比较例。
按照《中华人民共和国药典(2015年版)》第二部“胶体果胶铋”规定，分别检测实施例1～4制备胶体果胶铋原料药的各项性能指标，并增加检测原料药的游离铋含量和山梨醇含量。同时以厂家A生产批号为160310和厂家B生产批号为1512088的胶体果胶铋原料药作为对照药进行相同检测。
具体检测结果列于表1中。
Figure 809185DEST_PATH_IMAGE001
从表1的检测结果可以看出，按照本发明方法制备的胶体果胶铋成品与对照药均完全符合《中华人民共和国药典(2015年版)》第二部“胶体果胶铋”规定的指标要求。
但比较后发现，本发明制备胶体果胶铋成品的山梨醇含量不高于3.5%，平均不到对照药山梨醇含量的40%，山梨醇含量显著降低。同时，本发明制备胶体果胶铋成品的游离铋含量相对于对照药也有一定程度的降低。

Claims (10)

1.一种制备胶体果胶铋的方法，是将硝酸铋加入到山梨糖醇水溶液中溶解后，以氢氧化钾溶液调节溶液的pH值为7～8，静置分离出沉淀，以水充分洗涤沉淀，得到膏状的铋碱沉淀；向所述铋碱沉淀中加入果胶胶浆，再加入氢氧化钾溶液进行成盐反应，以制备胶体果胶铋。
2.根据权利要求1所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是还包括在所述制备的胶体果胶铋的反应体系中加入氢氧化钾-乙醇溶液，离心脱除水分以得到胶体果胶铋粗品。
3.根据权利要求2所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是还包括将所述胶体果胶铋粗品加入乙醇中搅拌洗涤，离心脱除溶液后，干燥得到精制的胶体果胶铋。
4.根据权利要求3所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是将胶体果胶铋在不高于90℃的温度下进行干燥。
5.根据权利要求1、2或3所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是按照硝酸铋与山梨糖醇的物质的量比为1∶0.7～1.9，将硝酸铋加入到山梨糖醇水溶液中溶解。
6.根据权利要求1、2或3所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是所述果胶胶浆是将果胶加入水中加热溶解后，降至室温，再加入氢氧化钾溶液制备得到的pH=6.5～7.5的果胶胶浆。
7.根据权利要求6所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是所述的果胶是柑橘果胶、葵花果胶或苹果果胶。
8.根据权利要求1、2或3所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是按照每1kg果胶对应1.0～1.2mol金属Bi和0.7～0.9mol氢氧化钾，向所述铋碱沉淀中加入果胶胶浆，再加入氢氧化钾溶液进行成盐反应制备胶体果胶铋。
9.根据权利要求1、2或3所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是所述氢氧化钾溶液的质量分数为40%。
10.根据权利要求2所述的制备胶体果胶铋的方法，其特征是所述氢氧化钾-乙醇溶液是由质量百分含量40%的氢氧化钾溶液与乙醇以体积比1∶150～600混合得到的溶液。
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