CN102391389B

CN102391389B - 一种胶体果胶铋化合物和其药物组合物及制备方法和应用

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Publication number: CN102391389B
Application number: CN 201110230600
Authority: CN
Inventors: 于学敏; 王振南; 韩琴; 于洋
Original assignee: 于学敏
Current assignee: Yu Xuemin
Priority date: 2011-08-12
Filing date: 2011-08-12
Publication date: 2013-06-12
Anticipated expiration: 2031-08-12
Also published as: CN102391389A

Abstract

本发明公开一种胶体果胶铋化合物及其药物组合物，包括化合物及其组合物的制备方法和应用。该化合物的化学名为低甲氧基多聚D-半乳糖醛酸铋钾复盐，其结构中含有D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段。本发明化合物及其药物组合物可用于治疗胃及十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎、慢性糜烂性胃炎，腹痛、腹胀、腹泻，消化道粘膜出血，特别是幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃疡或炎症，阻止萎缩性胃炎的癌变；与抗生素、质子泵抑制剂或H₂受体拮抗剂联用，或者与其他铋盐类化合物联用，或者在铋剂三联疗法后继续单独服用，或按常规剂量的1-2倍加大剂量，用于幽门螺旋杆菌的根除治疗。

Description

一种胶体果胶铋化合物和其药物组合物及制备方法和应用

技术领域

本发明涉及一种胶体果胶铋化合物和其药物组合物及制备方法和应用。属于医药领域。

背景技术

自1983年澳大利亚科学家巴里·马歇尔、罗宾·沃伦发现幽门螺旋杆菌(Hp)是胃肠疾病的致病菌后，在体内杀灭Hp的药物研究有了新的突破。开始试用于临床的药物主要有吡唑酮、甲硝唑、阿莫西林、克拉霉素等抗生素，但流行病学的研究不支持抗生素能在体内根除Hp，理由是人类使用抗生素已有70多年历史，但胃肠疾病的发病率并没有下降，反而有逐年上升的趋势，且Hp对抗生素易产生耐药性。H₂受体拮抗剂及质子泵抑制剂抑制胃酸分泌，不利于慢性萎缩性胃炎的治疗。此后，铋盐类药物应运而生，主要有荷兰乐得公司研发的次硝酸铋及其复方制剂乐得胃(Doten)，德国中央大药厂的偏铝酸铋及其复方制剂胃必治(Bisnc)，荷兰Gist-Brocades公司研发的胶态次枸橼酸铋钾，简称CBS，商品名为De-Nol，国内珠海丽珠制药公司仿制荷兰专利产品商品名为得乐冲剂。NethAppl 660915702，Inorg Chim Acta，1983，80(67273-8)公开了一种果胶酸铋铝复盐的制备方法，该化合物铋含量23-25％、铝含量0.5-1.5％。

胶体果胶铋是我国研发的一个新的铋盐类化合物，是使用大分子有机酸根取代上述无机酸根或小分子有机酸根形成的铋盐。1998年5月6日，由国家专利局授予大同药物研究所于学敏等人发明专利权，专利号：ZL92114663.9，授权公告号：CN1038226C。该项专利公开的是化学结构式为：

2005年7月6日，国家知识产权局公开了“胶体果胶铋分散片”专利(申请号：200310120821.0，公开号：CN1634132A)，内容涉及上述于学敏等人专利的胶体果胶铋原料与辅料形成的分散片剂及制备方法。

2007年2月28日，国家知识产权局公开了“胶体果胶铋干混悬剂及其制造方法”(申请号：200610126993.2，公开号：CN1919170A)，内容涉及上述于学敏等人专利的胶体果胶铋原料与辅料形成的干混悬剂及制备方法。

2007年10月3日，国家知识产权局公开了“一种口服复方胶体果胶铋制剂及制造方法”(专利号：ZL200510080105.3，授权公告号100340295C)，该专利使用上述于学敏等人专利的原料药胶体果胶铋与抗生素和抗菌剂形成的药物组合物及制备方法。

2009年12月29日，国家知识产权局受理了“一种胶体果胶铋微囊的制备方法”的专利申请(申请号：200910157021.3)，该项专利申请涉及上述于学敏等人专利的胶体果胶铋原料与辅料形成的微型胶囊的制备方法。

发明内容

本发明目的之一在于提供一种新的胶体果胶铋化合物。本发明技术方案如下：

一种胶体果胶铋化合物，其特征在于其化学名为低甲氧基多聚D-半乳糖醛酸铋钾复盐，按照日内瓦国际命名原则，英文名为low methoxylpoly-D-galacturonic acid bismuth potassium double salt。其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物，且其结构中所含的D-半乳糖醛酸铋结构片段为三价金属铋离子与D-半乳糖醛酸中的羧基形成(COO)Bi(OH)₂、(OH)Bi(COO)₂和Bi(COO)₃的结构片段。并且该化合物是通过包括如下步骤的方法制成：(1)将偏铋酸钾悬浮在水中，加氢氧化钾使溶解形成偏铋酸钾溶液；(2)将果胶加入水中形成果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到所述的胶体果胶铋化合物。或将柑橘皮、橙皮或柚皮等富含果胶的果皮粉碎，水洗(优选水温20-80℃)至水溶液几乎无色，用酸溶液加热提取，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物。

本发明所述的胶体果胶铋化合物，其波谱特征如下：

质谱图谱的高质量区有意义的高质量数峰为688和653，分别对应于[M+3H]⁺和[M+K]⁺；在中等质量数区，质量数为315和353分别对应于[M-CO₂Bi-CO₂K+H]⁺和[M-CO₂Bi-CO₂K+K]⁺，表示裂解后的碎片中含有羧酸酯的结构。在低质量数区，质量数为207和245分别对应于[315-6H₂O]⁺和[353-6H₂O]⁺。羟基化合物在质谱图中裂解失水数与羟基数一致，图谱显示碎片315和353中含有6个羟基，均提示与半乳糖醛酸分子中的的羟基数(含羧基上的羟基)一致，分子结构中存在半乳糖醛酸酯

的结构。

红外光谱(KBr压片)在3600cm^-1和3000cm^-1处有最大吸收峰，明确给出该化合物分子中含有羧基与羟基缔合的峰，提供了分子中存在羧酸酯的信息。在1600cm^-1处有很强的不对称羧酸盐的阴离子羰基峰，在1400cm^-1至1340cm^-1处有对称的羧酸盐阴离子峰，可确定该化合物分子中存在含有羟基的羧酸盐。红外光谱图亦提示该化合物分子中存在：

的结构。

紫外光谱(水溶液)在220nm处有一肩峰，对应于羧酸盐的n-π跃迁，同样提供了该化合物分子中存在上述羧酸铋盐及钾盐的结构。

综合分析的结论为：本发明胶体果胶铋化合物为低甲氧基多聚D-半乳糖醛酸铋钾复盐，其分子由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物，且其结构中所含的D-半乳糖醛酸铋结构片段为三价金属铋离子与D-半乳糖醛酸中的羧基形成(COO)Bi(OH)₂、(OH)Bi(COO)₂和Bi(COO)₃的结构片段。前述对比专利(即专利号ZL92114663.9)所公开的药物分子组成为D-半乳糖醛酸氢氧化铋与D-半乳糖醛酸钾通过糖苷键连接的双糖的聚合物，化学结构式如下，与本发明化合物的化学结构不同：

本发明所述的胶体果胶铋化合物，理化常数及特性：不溶于有机溶媒，在水中分散为胶体分散系，无明显的熔点和分解点，在水中形成的胶体溶液显碱性，pH与分子中钾离子含量有关，可以在8-10之间变动(中国药典2010年版二部附录VI H pH值测定法测定)，在水中形成的胶体分散系的特性粘数[η]为157(中国药典2010年版二部附录VI G粘度测定法测定)，胶体稳定性(沉降体积比)≥98％。在水中形成的胶体溶液中加入少量酸，形成不脱水、不流动、无断层、无气泡的凝胶。铋含量≥10％，钾含量≥4％，半乳糖醛酸含量≥70％，甲氧基含量≤半乳糖醛含量的50％。

以上理化常数及特性与前述对比专利中的化合物比较，其理化常数及特性如pH、特性粘数、胶体稳定性、铋含量、钾含量、半乳糖醛酸含量及其中的甲氧基含量等均不同。

作为本发明的另一发明目的，还提供了以本发明化合物为活性成分制备的药物组合物，本发明提供的药物组合物，包括治疗有效量的所述化合物以及药学上可接受的辅料。其中，所述的药物组合物，例如可以是胶囊剂(含微囊、肠溶胶囊、缓控释胶囊)、片剂(含糖衣片、肠溶片、缓控释片)、颗粒剂(含缓控释颗粒、泡腾颗粒、混悬颗粒、肠溶颗粒)、栓剂、丸剂、散剂、溶液剂、胶浆剂、糖浆剂、混悬剂(含干混悬剂)等剂型。

本发明的第三个发明目的，提供了一种本发明化合物的制备方法，其包括以偏铋酸钾和果胶或柑橘皮等富含果胶的果皮为主要原料制备上述化合物的方法。对比文献采用以硝酸铋为起始原料，经水解、离心、洗涤、溶解后，加入果胶胶浆中的制备方法。本专利制备方法(一)分以下几个步骤进行：(1)将偏铋酸钾悬浮在水中，加氢氧化钾使溶解形成偏铋酸钾溶液；(2)将果胶加入水中形成果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，制得所述的胶体果胶铋化合物胶浆，测含量加入药用辅料，直接用于制备各种药物组合物；或把胶浆干燥制成干粉后再加入药用辅料，制成各种药物组合物。本专利制备方法(二)是以柑橘皮、橙皮或柚皮等富含果胶的果皮为原料，增加以下过程：将干橘皮等果皮粉碎，水洗(优选水温20-80℃)至水溶液几乎无色，用酸溶液加热提取，制得果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，经精制得到所述的胶体果胶铋化合物胶浆，或经干燥制得胶体果胶铋化合物干粉

作为本发明的第四个发明目的，提供了包括治疗有效剂量的本发明化合物作为活性成份与药学上可接受的辅料制备药物组合物的方法。在胶体果胶铋胶浆中，按含量和重量加入计算量的药用辅料混合均匀，加入与水互溶的有机溶剂，过滤，制粒，烘干，压片、装囊或装袋制成各种药物制剂，或在胶体果胶铋干粉中加入药用辅料，制成片剂、胶囊剂、颗粒剂等药物制剂。

作为本发明的第五个发明目的，提供了本发明化合物及其药物组合物的应用。具体来说，上述所述的胶体果胶铋化合物及其药物组合物作为胃肠粘膜保护剂和杀灭幽门螺旋杆菌的用途，可用于治疗胃及十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎、慢性糜烂性胃炎，腹痛、腹胀、腹泻，消化道粘膜出血，特别是幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃疡或炎症，阻止萎缩性胃炎的癌变；与抗生素、质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂联用，或者与其他铋盐类化合物联用，或者在铋剂三联疗法后继续单独服用，或按常规剂量的1-2倍加大剂量，用于幽门螺旋杆菌的根除治疗。与前述胶体果胶铋药物及其制剂比较，本发明胶体果胶铋药物对幽门螺旋杆菌的根除率明显高于对比专利药物，对临床上难医、且有癌变倾向的慢性萎缩性胃炎的有效率明显高于对比专利中的药物。对比试验结果如表。

表1 本发明胶体果胶铋与对比专利(专利号ZL92114663.9，下同)胶体果胶铋对实验性大鼠胃溃疡的疗效。

试验组与对照组比较P＜0.01，差别有显著性。

表2 本发明胶体果胶铋与对比专利胶体果胶铋对实验性兔慢性胃炎的疗效。

试验组与对照组比较P＜0.01，差别有显效性。

表3本发明胶体果胶铋与对比专利胶体果胶铋对消化性溃疡的临床疗效观察。

试验组与对照组比较P＜0.01，差别有显效性。

表4本发明胶体果胶铋与对比专利胶体果胶铋对慢性萎缩性胃炎的临床疗效观察。

续表4

试验组与对照组比较：症状及炎症显效率P＜0.01，症状总有效率及炎症总有效率P＜0.01，试验组均明显好于对照组。

表3、表4剂量与疗程均为：每次服用150mg，一日3次，4周为一个疗程。

表5本发明专利胶体果胶铋与对比专利胶体果胶铋在Hp根除率及“三联”疗法中Hp根除率的临床疗效比较。

以上试验用药均为胶囊剂，单独使用铋制剂两药物对比P＜0.01，本发明药物在根除Hp治疗中疗效明显好于对比专利药物；在铋制剂加阿莫西林、奥美拉唑根除Hp治疗中，本发明药物与对比专利药物比较P＜0.01，本发明药物明显好于对比专利药物。以上对比专利药物均为专利号为：ZL92114663.9的胶体果胶铋。

具体实施方式

以下实施例是为了进一步理解和说明本发明技术方案，但不构成对发明权利范围进行限制。

实施例1

将15g偏铋酸钾加入到50ml水中，搅拌使分散均匀，搅拌下将15mlKOH(40％)加入到偏铋酸钾悬浮液中，充分搅拌使完全溶解。将22.5g果胶在搅拌下加入到250ml的80℃热水中，制成果胶胶浆。将偏铋酸钾溶液在搅拌下加入到胶浆中，反应0.5-1.0h，冷却至20℃，测定含量，直接用于制备其药物组合物，或经喷雾干燥制成干粉，用于制备其药物组合物。

实施例2

称取150g干橙皮(约相当于22.5g果胶)，粉碎，多次水洗至几乎无色，甩干，加入到稀盐酸溶液500ml中，调节pH为2-2.5，加热至温度85℃，保温0.5h，挤出胶浆，浓缩至200ml，加入偏铋酸钾溶液80ml(30％)，搅拌，加入适量碱(KOH)搅拌调节pH为10-10.5，降温，测定含量，直接用于制备其药物组合物，或经喷雾干燥制成干粉，用于制备其药物组合物。

实施例3

万粒胶体果胶铋胶囊(规格50mg/粒)处方及制备方法。处方：相当于胶体果胶铋干粉3334g的胶浆或干粉，微晶纤维素200g，淀粉200g，糊精200g，淀粉糊适量。将微晶纤维素、淀粉、糊精混合均匀，加入到胶浆中，充分搅拌混合均匀，加入5000g与水互溶的有机溶剂，充分搅拌，脱水，制粒，沸腾床干燥，测定含量，计算粒重，装囊。或将药用辅料加入到果胶铋干粉中，混合均匀，加入适量粘合剂(2％淀粉糊∶95％乙醇＝4∶1)制成软材，制粒，沸腾床干燥，测定含量，计算粒重，装囊。

实施例4

万袋胶体果胶铋颗粒(规格150mg/袋)处方及制备方法。处方：相当于胶体果胶铋干粉10000g的胶浆或干粉，淀粉2000g，海藻酸钠1000g，糊精1000g，糖粉1000g，糊精糊适量。将原辅料充分搅拌混合均匀，按实施例3中由胶浆制粒的方法制备颗粒，测定含量，计算装量，装袋。或将胶体果胶铋干粉用球磨机粉碎至1000nm以下，与药用辅料混合均匀，加入适量2％糊精糊搅拌制成软材，制粒，烘干。检查不能通过1^#筛及能通过5^#筛的总和不超过总量的15％，测定含量，计算装量，装袋。

实施例5

万袋干混悬剂(规格150mg/袋)处方及制备方法。处方：相当于胶体果胶铋干粉10000g的胶浆或干粉，羧甲基纤维素钠250g，海藻酸钠250g，糊精500g，糖精钠适量。将原辅料充分搅拌混合均匀，按实施例3中由胶浆制粒的方法制备颗粒，粉碎过80目筛，测定含量，计算装量，装袋。或将药用辅料加入到果胶铋干粉中，混合均匀，测定含量，计算装量，装袋。

实施例6

万片胶体果胶铋片(规格50mg/片)处方及制备方法。处方：相当于胶体果胶铋干粉3334g的胶浆或干粉，微晶纤维素833.5g。将原辅料充分搅拌混合均匀，按实施例3中由胶浆制粒的方法制备颗粒，测定含量，计算片重，压片。或将辅料加入到果胶铋干粉中，混合均匀，加入适量粘合剂(2％糊精糊∶95％乙醇＝4∶1)制成软材，制粒，烘干，测定含量，计算片重，压片。

Claims

1.一种胶体果胶铋化合物，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物，其中化合物结构中所含的D-半乳糖醛酸铋结构片段为三价金属铋离子与D-半乳糖醛酸中的羧基形成(COO)Bi(OH)₂、(OH)Bi(COO)₂和Bi(COO)₃的结构片段，并且该化合物是通过包括如下步骤的方法制成：(1)将偏铋酸钾悬浮在水中，加氢氧化钾使溶解形成偏铋酸钾溶液；(2)将果胶加入水中形成果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到所述的胶体果胶铋化合物。

2.一种胶体果胶铋药物组合物，其特征在于由权利要求1所述的胶体果胶铋化合物和药学上可接受的辅料组成。

3.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物，其中所述的辅料为淀粉、糊精、糖粉、微晶纤维素、海藻酸钠或者白陶土。

4.根据权利要求2所述的药物组合物，其为胶囊剂、片剂、颗粒剂、混悬剂、口服液、丸剂或者散剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的混悬剂为干混悬剂。

6.一种制备权利要求1所述胶体果胶铋化合物的方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将偏铋酸钾悬浮在水中，加氢氧化钾使溶解形成偏铋酸钾溶液；(2)将果胶加入水中形成果胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物胶浆，或经干燥制得胶体果胶铋化合物干粉。

7.根据权利要求6所述的方法，其中步骤(2)中所述的果胶替换为由果皮经提取得到的果胶胶浆，提取过程为：将富含果胶的柑橘皮、橙皮或柚皮粉碎，水洗至水溶液几乎无色，用酸溶液加热提取，制得果胶胶浆，搅拌下加入步骤(1)所制得的偏铋酸钾溶液，充分搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物。

8.根据权利要求7所述的方法，其中的水洗的水温为20-80℃。

9.根据权利要求7所述的方法，其中还包括如下分离和提纯所制得的胶体果胶铋化合物的步骤：将所制成的胶体果胶铋稀溶液经喷雾干燥制得胶体果胶铋干粉粗品，再加水溶解，加入与水互溶的有机溶剂进行沉淀，收集沉淀物后除去有机溶剂，加水搅拌，经精制得到胶体果胶铋化合物胶浆，或经干燥制得胶体果胶铋化合物干粉。

10.一种制备权利要求2所述药物组合物的方法，其特征在于：在所述胶体果胶铋化合物胶浆中，按含量或重量加入计算量的药用辅料混合均匀，加入与水互溶的有机溶剂，过滤，制粒，烘干，压片、装囊或装袋制成各种药物制剂，或在胶体果胶铋干粉中加入药用辅料，制成片剂、胶囊剂或者颗粒剂。

11.权利要求1所述的胶体果胶铋化合物在制备胃肠粘膜保护剂或者杀灭幽门螺旋杆菌药物中的用途。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述的药物用于治疗胃及十二指肠溃疡，慢性萎缩性胃炎，慢性糜烂性胃炎，腹痛，腹胀，腹泻，消化道粘膜出血，或者阻止萎缩性胃炎的癌变。

13.根据权利要求11所述的用途，其中所述的药物用于治疗幽门螺旋杆菌相关性胃肠溃疡或炎症。